Medicinska genetika

Dio članaka o
Genetici
Ključne komponente
Hromosom DNK RNK Genom Nasljeđivanje Mutacija Nukleotid Varijacija
Pregled Indeks
Historija i teme
Uvod Historija Evolucija (molekularna) Populacijska genetika Mendelovi zakoni Kvantitativna genetika Molekularna genetika
Istraživanje
DNK sekvenciranje Genetičko inženjerstvo Genomika ( šablon) Medicinska genetika
Podjela genetike
Personalizovana medicina
Personalizovana medicina
Portal biologija Portal molekularne i ćelijske biologije
p r u

Medicinska genetika je istovremeno specijalno područje medicine i genetike koje uključuje dijagnozu i upravljanje nasljednim poremećajima . Medicinska genetika se razlikuje od genetike čovjeka po tome što je u ovoj drugoj polje naučnog istraživanja ono koje se može ili ne može primijeniti u medicini, a medicinska genetika se odnosi na primjenu genetike u zdravstvenoj zaštiti. Na primjer, istraživanja o uzrocima i nasljeđivanju genetičkih poremećaja će se razmatrati unutar i genetike čovjeka i medicinske genetiku, dok se dijagnoza, upravljanje i savjetovanje osoba u vezi s genetičkim poremećajima područje djelovanje medicinske genetike.

Genetika medicine je noviji termin za medicinsku genetiku i inkorporirana područjima kao što su genska terapija, personalizirana medicina i brzo nastajuća novea medicinska specijalnost, prediktivna medicina.

Dana 19. marta 2015. godine, naučnici su pozvali na zabranu širom svijeta nekih metoda, posebno postupaka Crispr-Cas9 i cinkov prst, za korištenje u uređivanje ljudskog genoma na način na koji se može naslijediti^[1]

Medicinska genetika obuhvata mnogo različitih područja, uključujući i kliničku praksu ljekara, genetičku konsiltaciju i nutrologiju, kliničku dijagnostiku laboratorijskih aktivnosti u istraživanju uzroka i nasljeđivanja genetičkih poremećaja. Najčešći primjeri koje uključuje medicinska genetika su:

• urođene mane i
• morfološke promjene,
• mentalna retardacija,
• autizam i
• mitohondrijski poremećaji,
• skeletna displazija ,
• poremećaj vezivnog tkiva ,
• genetike raka,
• teratogeni i
• prenatalna dijagnostika.

Medicinska genetika sve više postaje važna i u tretmanu mnogih uobičajenih bolesti. U sve širem obimu se preklapa sa drugim medicinskim specijalnostima, kao što je nedavni napredak genetike u otkrivaju etiologije neuroloških, endokrinih, kardiovaskularnih, plućnih, oftalmoloških, bubregžih, psihijatrijskik i dermatoloških genetički uvjetovanih simptoma, promjena i bolesti.

Na neki način, mnoga od pojedinačnih polja u okviru medicinske genetike su hibridi između kliničke njege i istraživanja. To je dijelom zbog nedavnih napredaka u znanosti i tehnologiji (na primjer, pogledajte projekata ljudskog genoma) koji su omogućili razumijevanje genetičkih poremećaja. bez presedana.

Klinička genetika je praksa kliničke medicine sa posebnim osvrtom na nasljedne poremećaje. Preporuke za uvođenja kliničke genetike su bile iz mnoštva razloga, uključujući i urođene mane, zaostajanje u razvoju, autizam, epilepsiju, niski rast, i mnoga druge pojave. Primjeri genetičkih uvjetovanih sindroma koji su česti u kliničkoj genetici uključuju hromosomske abnormalnosti, kao što su Down sindromom, DiGeorge sindrom (sindrom delecije 22q11.2 ), sindrom fragilnog X , Marfan sindrom, neurofibromatoza, Turner sindrom i Williams sindrom.

Metabolička (ili biohemijska) genetika uključuje dijagnozu i upravljanje urođenim greškama metabolizma zbog nedostatka određenih enzima što dovodi do poremećaja u biohemijskim putevima u netabolizmu ugljikohidrata, aminokiselina i lipida. Primjeri takvih poremećaja su:

• galaktozemija,
• bolest nakupljanja glikogena,
• poremećaji nakupljanja lizosoma,
• metabolička acidoza,
• peroksisomski poremećaji
• fenilketonurija, i
• poremećaji ciklusa ureje.

Citogenetika – u medicinskoj genetici – je proučavanje hromosoma i hromozomskih abnormalnosti. Dok se citogenetika historijski oslanjala na mikroskopsku za analizu hromosoma, nove molekularne tehnologije kao što su komparativne genomska hibridizacija sada postaju u širokoj upotrebi. Primjeri hromosomskih abnormalnosti uključuju aneuploidije, hromosomske abnormalnosti, uključujući strukturne i numeričke i genomske poremećaje, kao što su

• Delecija.
• Duplikacija
• Inverzija
• Translokacija
• Insercija
• Transpozicija

Molekulska genetika u medicinskoj genetici uključuje otkrivanje i laboratorijska ispitivanja mutacija DNK koje su u osnovi mnogih poremećaja jednog gena. Takvi rimjeri poremećaja uključuju bolesti i stanja kao što su:

• Ahondroplazija,
• Cistična fibroza,

Duchenne mišićna distrofija,

• Nasljedni rak dojke (BRCA1 / 2),
• Huntingtonova bolest,
• Marfan sindrom,
• Noonan sindrom i
• Rett sindroma.

Molekulski testovi se koriste u dijagnostici sindroma koji uključuju i epigenetičke abnormalnosti, kao što su Angelman sindrom, Beckwith-Wiedemann sindrom, Prader-Willi sindrom i uniparentalna disomija. Mnoge druge bolesti također imaju molekulske osnove ali često rezultiraju kao biokemijske abnormalnosti zbog manjkavosti proizvodnje energije. Kao iu svim drugim slučajevima interdisciplinarno-sinergističkih nauka, postoje i izvjesna preklapanja između interesa medicinskih genetičkih dijagnostičkih laboratorija i molekulske patologije.

Genetička konsultacija je prihvatljiviji termin koji se poklapa sa još uvijek rašitrenijim nazivom genetičko savjetovanje, iako medicinska etika ne dozvoljava eksplicitan savjet pacijentu, nego njemu prepušta izbor, nakon genetičkog konsultiranja. U oba slučaja, dakle, to je je proces pružanja informacija o genetičkim uvjetima, dijagnostičkih testiranja i rizici mau drugih članova porodice, u okviru kojih savjeti nisu direktive. Genetički konsultanti su ne-liječnički timovi medicinskih genetičara, biologa, etičara, pravnika i psihologa – specijalisti u procjeni rizika u porodici i savjetovanja bolesnika u vezi genetičkim poremećajima. Precizna uloga genetičkog savjetnika/konsultanta varira ovisno o prirodi i prognozi poremećaja.

Iako genetika ima svoje korijene još u 19. Stoljeću, od istraživanja Gregora Mendela i drugih pionirskih naučnika, genetika čovjeka se pojavila kasnije. Iako sporo, počela je da se razvija, u prvoj polovini 20. stoljeća. Mendelovsko (jednofaktorsko) nasljeđivanja je studirano u nizu važnih poremećaja kao što su albinizam, brahidaktilija (kratki prsti na rukama i nogama), i hemofilija. Matematički pristupi su također osmišljeni i primijeni u čenetici čovjeka. Tako je nastala opulacijska genetika.

Medicinska genetika se razvila relativno kasno, nastajući u velikoj mjeri tek nakon završetka Drugog svjetskog rata (1945.), kada je eugenički pokret došao na zao glas. Nacistička zloupotreba eugenike zvučala je posmrtna ceremonijai. Ogoljena esencija eugenike, s naučnim pristupom, može se koristiti i primijenjena je i u medicinskoj genetici. Medicinska genetika se ubrzano razvija drugoj polovini 20. Stoljeća, a zatim dobija još veće ubrzanje početkom 21.

U kliničkom okruženju u kojem se ocjenjuje stanje bolesnika i određuje obim posmatranje, dijagnostičke i terapijske intervencije, po potrebi se uključuje i medicinskogenetički aspekt. Za potrebe opće rasprave, tipični susreti između pacijenta i genetičkih praktičara može uključivati:

• Upućivanje u genetičku ambulantu (pedijatrijsku, odraslih, ili kombiniranu) ili na bolničke konsultacije, najčešće za dijagnostičku evaluaciju.
• Specijalisti kliničke genetike se fokusiraju na upravljanje urođenim greškama metabolizma, skeletnim displazijama ili bolesti nakupljanja lizosoma.
• Referentni stručnjak za konsultaciju/savjetovanje iz prenatalne kliničke genetike razgovara o rizicima u trudnoći (majke poodmakle dobi, o izlaganju teratogenima, porodičnoj historiji nasljedne bolesti). Zatimse prikupljju rezultati ispitivanja (abnormalni serum majke, abnormalni ultrazvuk), i / ili opcije za prenatalnu dijagnostiku (obično amniocenteza ili horionske čupice).
• Multidisciplinarni tim specijalista uključuje kliničkog genetičara ili genetičkog savjetnika (genetika raka, kardiovaskularna genetika, kraniofacijalne pomjene ili rascepa usne/nepca, gubitak sluha klinike, mišićna distrofija / neurodegenerativni klinički poremećaji).^[2] da bi se suzila listu hipoteza (poznato kao diferencijalna dijagnoza) i identificirati testove koje su relevantne za određenog pacijenta. Ovi testovi mogu procijeniti da li je pacijent za analizu kromosomskih poremećaja, urođenih grešaka metabolizma ili poremećaja jednog gena.

Hromosomske studije se koriste u općoj kliničkoj genetici, kako bi se utvrdilo uzrok zaostajanja u razvoju / mentalnom retardacijom, pojave urođenih mana, dismorfoloških karakteristika i / ili autizma. Analiza hromosoma se obavlja i u prenatalnom periodu, kako bi se utvrdilo da li je fetus ima aneuploidiju ili neku drugu hromosomsku promjenu. Konačno, hromosomske abnormalnosti su često otkriven u uzorcima karcinoma. Za citogenetičke analize u izradi kariograma, razvijen je veliki broj različitih metoda:

• Analiza kromosoma pomoću kariograma uključuje posebne boje koje stvaraju svijetle i tamne bendova, dopuštajući identifikaciju svakog hromosoma pod mikroskopom.
• Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) uključuje fluorescentno označavanje sondama koje se vežu za specifične DNK sekvence. Koriste se za identifikaciju aneuploidije, genomski delecija ili duplikacija, karakteriziraju hromosomske translokacije i utvrđuju porijeklo prstenastih hromosoma.
• Slikanje hromozoma s je tehnika koja koristi fluorescentne sonde specifične za svaki hromosom da se svaki od njih diferencijalno obilježi. Ova tehnika se češće koristi u citogenetici raka, gdje može doći do složenih hromosomskih rearanžmana.
• Array komparativns genomska hibridizacija je nova molekulska tehnika koja uključuje hibridizaciju pojedinih DNK uzoraka na stakleni slajd ili čip za mikronizove koji sadrži molekulske sonde (u rasponu od velikih ~ 200kb bakterijski veštački hromozom do malih oligonukleotida) koje predstavljaju jedinstvene regije genoma. Ova metoda je posebno osjetljiva za detekciju genomskih povećanja i ili smanjenja, ali ne otkriva uravnotežene translokacije ili razlikovanje lokaciji dupliranog genetičkog materijala (na primjer, tandem umnožavanje u odnosu na inserciono dupliranje).

Biohemijska studije – u medicinskoj genetic – se izvode za kontrolu (ne)ravnoteže metabolita u tjelesnim tekućinama, najčešće u krvi (plazma / serum) ili urinu, ali i u likvoru (CSF). Specifični testovi funkcionalnosti enzima (u leukocitima, fibroblastima kože, jetre ili mišića) su također se izvode pod određenim okolnostima. U SAD-u, skrining novorođenčadi uključuje biokemijske testove kao što su galaktozemija i fenilketonurija (PKU). Pacijenti za koje se sumnja da imaju metaboličke promjene mogu proći sljedeće testove:

• Kvantitativna analiza aminokiselina se obično izvodi pomoću ninhidrinske reakcije i tečne hromatografije - za mjerenje količine aminokiselina u uzorku (ili urina, plazme/seruma ili CSF). Mjerenje aminokiselina u plazmi ili serumu se koristi u procjeni poremećaja metabolizma aminokiselina, kao što su poremećaj ciklusa ureje, bolesti urina javorov sirup, i fenilketonurija (PKU). Mjerenje aminokiselina u urinu može biti korisno i u dijagnostici cistinurije ili bubrežnog Fankonijevog sindroma, koji se ispoljava kao cistinoza.
• Analiza urinskih organskih kiselina se obavlja metodima kvantitativnih ili kvalitativnih procedura, ali u svakom slučaju je test koji se koristi za otkrivanje abnormalnog izlučivanja organskih kiselina. Ovi spojevi obično nastaju tokom metabolizma aminokiselina i čudno-lanca masnih kiselina, ali se akumuliraju kod bolesnika s određenim urođenim greškama prometa materija.
• Profil acilkarnitinske kombinacije otkriva jedinjenja kao što su organske kiseline i masne kiseline, koje su vezane za karnitin. Test se koristi za otkrivanje poremećaja metabolizma, uključuju masne kiseline i lanac nedostatka acil medijum dehidrogenaze (MCAD).
• Piruvat i laktat su proizvod normalnog metabolizma, posebno u anaerobnom metabolizmu. Ovi spojevi se obično akumuliraju tokom vježbe ili ishemije, ali su također povišeni kod bolesnika s poremećajima metabolizma piruvata ili mitohondrijskih poremećaja.
• Amonijak je krajnji proizvod metabolizma aminokiselina i u jetri se pretvara u ureu tokom niza enzimskih reakcija zvanih ciklus ureje. Povišene koncentracije amonijaka se stoga mogu otkriti kod pacijenata sa poremećajuma tog urea ciklusa, kao i druge promjene koji uključuju i otkazivanje jetre.
• Testiranje enzima se izvodi za širok spektar metaboličkih poremećaja za potvrdu sumnjive dijagnoze na osnovu screening testovi.

Enzyme testing is performed for a wide range of metabolic disorders to confirm a diagnosis suspected based on scrining testova.

• Sekvenciranje DNK se koristi za neposrednu analizu genomske sekvence određenog gena. U principu, analiziraju se samo onih dijelove gena koji su ispoljeni u proteinu (egzoni) i male količine bočnih prevedenih regija introna. Stoga, iako su ovi testovi vrlo specifični i osjetljivi, oni nrutinski ne identificiraju sve mutacije koje bi mogle izazvati bolest.
• Analiza metilacije DNK se koristi za dijagnozu određenih genetičkih poremećaja koji su uzrokovani poremećajem epigenetičkih mehanizama, kao što su genomsko utiskivanje i uniparentalna disomija.
• Southern blot je rana osnovna tehnika za otkrivanje fragmenata DNK , koji se, u gel elektroforezi, razdvajaju po veličini i otkrivaju pomoću radioaktivno označene sonde. Ovaj test se koristi rutinski za otkrivanje delecija ili duplikacija u promjenama kao što je [[Duchenne mišićna distrofija, ali je zamijenjen visoko-rezolucijskom tehnikom array komparativne genomske hibridizazije. Southern blott je još upotrebljiv u dijagnozi poremećaja koji su posljedica trinukleotidnih ponavljanja.
• Kratko tandemsko ponavljanje (STR) je jedinstvrn genetički marker koji se primjenjuje za određivanje haplotipova, a upotrebljava se za određivanje kontaminacije materrinskih ćelija.

Svaka tjelesna ćelija sadrži genetičku informaciju (DNK) u nadmolekulskoj strukturi zvanoj hromosom. Iako su, genetičkih sindromi su obično rezultat promjene hromosoma ili gena, ne postoji trenutno dostupan tretman koji može ispraviti genetičke promjene u svakoj ćeliji tijela. Dakle, trenutno ne postoji "lijek" za genetičke poremećaje. Međutim, za mnoge genetičkih sindrome postoje raspoloživi tretmani samo za upravljanje simptomima. U nekim slučajevima, posebno urođenim greškama metabolizma, uzroci bolesti su dobro poznati što je potencijal (npr. za dijabetes) za medicinsko upravljanja za prevenciju ili smanjenje dugoročnih komplikacija. U drugim slučajevima, koristite se infuzijske terapije za zamjenu nedostajućih enzima. Trenutna istraživanja aktivno traže koristi od genske terapije ili drugih novih postupaka za liječenje specifičnih genetičkih poremećaja.

U principu, metabolički poremećaji proizlaze iz nedostataka koji ometaju normalne metaboličke puteve enzima. Na primjer, u hipotetičkom primjeru:

A ---> B ---> C ---> D AAAA ---> BBBBBB ---> CCCCCCCCCC ---> (nema D)

       X      Y      Z                   X           Y             (nema  Z)

Složeno "A" se metabolizira na "B" pomoću enzima "X", spoj "B" se metabolizira na "C" od uz katalizu enzima "Y", a spoj "C" se metabolizira u "D" enzimom "Z". Ako nedostaje enzim "Z", nedostajaće i spoj "D", a spojevi "A", "B" i "C" će se izgraditi. Patogeneza ovog stanja može rezultirati iz nedostatka kompleksa "D", ako je kritičan za neke ćelijske funkcije, ili toksičnosti zbog viška "A", "B" i / ili "C".

Tretman metaboličkog poremećaja se može postići u suplementacijskoj ishrani složenim "D" i dijetetskim ograničenjem jedinjenja "A", "B" i / ili "C" ili tretmanom lijekovima koji promoviraju odlaganje viška "A", "B", ili "C". Drugi pristup koji se može uzeti je zamjenska terapija enzima, u kojoj se pacijentudaje infuzija nedostatnih enzima.

• Ishrana

Dijetalna ograničenja i suplementacije su ključne mjere koje se poduzimaju u nekoliko poznatih poremećaja metabolizma, uključujući galaktozemiju, fenilketonuriju (PKU), bolest urina javorov sirup, acidurija organskih kiselina i poremećaj ciklusa ureje. Takve restriktivne dijete, za pacijenta, mogu biti veoma teško i nihovim porodicama, a zahtijevaju i blisku suradnju sa nutricionistom koji ima poseban značaj u kontroli metaboličkih poremećaja. Sastav ishrane će se promijeniti ovisno o potrebama, a posebna pažnja je potrebna za vrijeme trudnoće, ako je pogođena žena sa jednim od ovih poremećaja.

• Lijekovi

Medicinski pristupi uključuju poboljšanje preostalih aktivnosti enzima (u slučajevima u kojima postoje enzimi, ali ne funkcioniraju ispravno), inhibicija drugih enzima u biohemijskm putu za sprečavanje stvaranja toksičnog spoja, ili preusmjeravanje toksičnog spoja u drugi oblik koji može da se izlučuje. Primjeri uključuju korištenje visokih doza piridoksina (vitamin B6) kod nekih pacijenata sa homocistinurijom da poveća aktivnost preostale sintaze enzima cistationina, administracija biotin za vraćanje aktivnost nekoliko enzima pogođene nedostatak biotinidase, tretman sa NTBC u tirozinemmijom da inhibira proizvodnju sukcinilacetona, što uzrokuje trovanje jetre, pa upotreba natrijevog benzoata da se smanji nivo amonijaka u poremećaju urea ciklusa.

• Zamjena enzimske terapije

Određene bolesti nakupljanje lizosoma tretiraju sa infuzijom od rekombinantnih enzima (proizvodi se u laboratoriji), koji može reducirati akumulaciju sastojaka raznih tkiva. Primjeri uključuju više metaboličkih poremećaja, kao što su:

• Gaucherova bolest,
• Fabryjeva bolesti,
• Mukopolisaharidoza i
• Bolest skladištenja glikogena tipa II. Takvi tretmani su ograničeni na sposobnost enzima da postigne pogođena područja (u moždanu krvnu barijeru, koja sprečava enzim da dospije u mozak, na primjer), a ponekad mogu biti povezani sa alergijske reakcije. Dugoročna klinička djelotvornost enzima zamjenske e terapije varira, prema između poremećajima.

• Blokeri angiotenzinskog receptora kod Marfan i Loeys-Dietz sindroma
• Transplantacija koštane srži
• Genska terapija

Postoje razne karijere u oblasti medicinske genetike i ,naravno, a neophodna obuka za svako područje se značajno razlikuje od drugih. Treba napomenuti da su informacije sadržane u ovom poglavlju odnosi na tipične puteve u Sjedinjenim Američkim Državama pa mogu postojati razlike u drugim zemljama. US praktičari u kliničkim, savjetovno-konsultacijskim ili dijagnostičkim subspecijalnostima generalno sertificira odbora American Board of Medical Genetics.

• Genetika čovjeka
• Mutacija
• Genska mutacija
• Hromosomska mutacija
• Genomska mutacija
• Genetička konsultacija

• Genetics home reference
• information center
• Phenomizer Arhivirano 3. 1. 2012. na Wayback Machine