시르투인

Sirtuin
시르2족
1SZD.png
ADP(공간 충만 모델, 탄소 = 흰색, 산소 = 빨간색, 질소 = 파란색, 인 = 오렌지색)와 아세트산 리신 잔여물이 함유된 히스톤 H4 펩타이드(마젠타)의 결정학적 구조(구체로 표시)[1]
식별자
기호SIR2
PfamPF02146
Pfam 씨CL0085
인터프로IPR003000
프로사이트PS50305
SCOP21j8f / SCOPe / SUPFAM

시르투인(sirtuin)은 대사 조절에 관여하는 신호 단백질의 일종이다.[2][3] 그들은 동물의 진화에서 고대로, 모든 생명의 왕국 전체에 걸쳐 보존성이 높은 구조를 가지고 있는 것으로 보인다.[2] 화학적으로 시르투인은 모노-ADP-리보실전달효소 또는 디아실라제 활성을 가진 단백질 종류로, 디아세틸라제, 데스큐비닐라제, 데말라닐라제, 데미리스토일라제, 디팔미토일라제 활성을 포함한다.[4][5][6] Sir2라는 이름은 효모 유전자 '침묵한 짝짓기형 정보조절 2'[7]에서 유래한 것으로 효모세포 조절을 담당하는 유전자다.

체외 연구로부터, 시르투인은 저칼로리 상황에서의 에너지 효율과 경계성뿐만 아니라 노화, 전사, 사멸, 염증[8], 스트레스 저항과 같은 세포 과정에 영향을 미치는 데 관여한다.[9] 2018년 현재, 시르투인(sirtuin)이 인간의 노화에 영향을 미친다는 임상 증거는 없다.[10]

효모 Sir2와 몇몇은, 전부는 아니지만, sirtuins는 단백질 디아세틸라제다. 아세틸-리신 잔류물을 단순히 가수분해하는 것으로 알려진 다른 알려진 단백질 디아세틸라제와는 달리, 시르투인 매개 디아세틸화 반응은 리신 디아세틸화를 NAD+ 가수분해와 결합한다.[11] 이 가수분해효과는 O-acetyl-ADP-리보오스, 탈산성 기질 및 니코틴아미드를 산출하는데, 이는 시르투인 활동 자체를 억제하는 요인이다. 이 단백질들은 NAD+를 이용하여 세포 건강을 유지하고 NAD+를 니코틴아미드(NAM)로 바꾼다.[12] 시르투인의 NAD+에 대한 의존성은 셀룰러 NAD+를 통한 셀의 에너지 상태와 직접 연결된다.NADH 비율, NAD+, NADH 또는 NAM의 절대 수준 또는 이러한 변수의 조합.

탈산성 히스톤이 있는 시르투인은 구조적으로 기계적으로 다른 종류의 히스톤 디아세틸라제(클래스 I, IIA, IIB, IV)와는 구별되는데, 이 히스톤 디아세틸라제들은 단백질 접힘이 다르며 공동 인자로서2+ Zn을 사용한다.[13][14]

작용 및 종 분포

시르투인(sirtuin)은 대사 조절에 관여하는 신호 단백질의 일종이다.[2][3] 그들은 동물의 진화에서 고대로, 모든 생명의 왕국 전체에 걸쳐 보존성이 높은 구조를 가지고 있는 것으로 보인다.[2] 박테리아와 고고학은 하나 또는 두 개의 치르투인 중 하나를 부호화하는 반면, 진핵생물들은 그들의 게놈에 있는 여러 치르투인을 부호화한다. 효모, 회충, 과일파리에서 sir2는 시르투인형 단백질 중 하나의 이름이다(아래 표 참조).[15] 포유류는 서로 다른 아세포 구획을 점유하는 7개의 치르투인(SIRT1–7)을 가지고 있다. SIRT1, SIRT6 및 SIRT7은 주로 핵에, SIRT2는 세포질에, SIRT3, SIRT4 및 SIRT5는 미토콘드리아에 있다.[2]

역사

시르투인 단백질에 대한 연구는 1991년 MIT의 레오나드 과렌테에 의해 시작되었다.[16][17] 2000년 이마이 신이치로와 구아렌테 연구소의 동료들이 시르투인이 NAD+ 의존성 단백질 분해효소라고 밝혀 NAD의+ 신진대사에 대한 관심이 고조되었다.[18]

종류들

첫 번째 시르투인은 효모(하위 진핵생물)에서 확인되었으며 sir2라는 이름이 붙었다. 좀 더 복잡한 포유류에서는 sir2가 효모에서 하는 것처럼 세포 조절에 작용하는 7개의 알려진 효소가 있다. 이들 유전자는 아미노산 염기서열 구조에 따라 다른 등급(I-IV)에 속하는 것으로 지정된다.[19] 몇 그램의 양성 원핵생물뿐만 아니라 그램의 음성 초열성 박테리아 테르모토가 마리티마도 클래스 사이에 중간인 시르투인(sirtuin)을 가지고 있으며, 이것들은 "미분화" 또는 "U" 등급에 배치된다. 또한 포도상구균 아우레우스, 스트렙토코쿠스 피오젠 등 그램 양성균 몇 개뿐 아니라 여러 균류에도 매크로도메인 연계된 시르투인('클래스M' sirtuins')이 있다.[6]

클래스 서브클래스 종 세포내
위치 		활동 함수
박테리아 효모 마우스 인간
I a Sir2 또는 Sir2p,
Hst1 또는 Hst1p		 시르트1 SIRT1 핵, 세포질 디아세틸라아제 대사염증
b Hst2 또는 Hst2p 시르트2 SIRT2 핵 및 세포질 디아세틸라아제 세포주기, 종양세포
시르트3 SIRT3 미토콘드리아 디아세틸라아제 신진대사
c Hst3 또는 Hst3p,
Hst4 또는 Hst4p
II 시르트4 SIRT4 미토콘드리아 ADP-리보실전달효소 인슐린 분비물
III 시르트5 SIRT5 미토콘드리아 데말라닐라제, 데스큐비닐라제, 디아세틸라제 암모니아 해독
IV a 시르트6 SIRT6 핵 Demyristoylase, depalmitoylase, ADP-리보실전달효소 및 디아세틸효소 DNA 회복, 신진대사, TNF 분비
b 시르트7 SIRT7 뉴클레올루스 디아세틸라아제 RRNA 전사
U 거미줄[20] 아세틸-CoA 합성효소[21] 규정 신진대사를 하다
M SirTM[6] ADP-리보실전달효소 ROS 해독

미토콘드리아 단백질 디아세틸라제인 SIRT3는 TCA 사이클의 이소시트레이트 탈수소효소와 같은 다중 대사 단백질의 조절에 역할을 한다. 또한 신진대사 적응반응으로서 골격근육에도 역할을 한다. 글루타민은 TCA 사이클을 보충하는 데 사용되는 a-케토글루타레이트(ketoglutarate)의 공급원이기 때문에 SIRT4는 글루타민 신진대사에 관여한다.[22]

노화

SIRT1과 같은 탈효소 활성제인 resveratrol을 사용한 예비 연구로 일부 과학자들은 [23]resveratrol이 수명을 연장할 수 있다고 추측했지만, 2018년 현재 그러한 효과에 대한 임상 증거는 없었다.[10] 레스베라트롤은 고지방 식이요법으로 비만하게 만든 생쥐의 수명을 연장하는 것으로 나타났지만, 레스베라트롤은 생후 4개월에서 정상적인 생쥐를 먹인 레스베라트롤의 수명을 연장하는 것으로 나타나지는 않았다.[24]

시르투인 활성제가 수명을 연장할 수 있는지 여부는 시르투인 유전자 발현이 강화된 유전자 변형 생쥐의 수명을 연장한 것으로 나타났다.[25]

시험관으로 연구는 칼로리 제한은 원형질 막 산화 환원계, 미토콘드리아 항상성에 연루된과 염증의 SIRT1과AMP-activated 단백질 인산화 효소(AMPK)[26][27][28]사이에 cross-talks을 통해 감축을 규제하지만 sirtuins의 장수의 역할 아직도 칼로리 제한으로에서 unclear,[23][26][28]것으로 나타났다.효모의 수명을 연장할 수 있Sir2 또는 다른 sirtuin이 없는 동안, 수명을 연장하기 위한 칼로리 제한 또는 resveratrol에 의한 Sir2의 체내 활성화가 여러 유기체에서 도전받았다.[29]

조직섬유화

2018년 검토 결과 SIRT 수준은 스크러로더마가 있는 사람의 조직에서 더 낮으며, 그러한 SIRT 수치의 감소는 TGF-β 신호 경로의 변조를 통해 섬유화의 위험을 증가시킬 수 있다.[30]

DNA 수리

SIRT1, SIRT6, SIRT7 단백질이 DNA 수리에 사용된다.[31] SIRT1 단백질은 인간 세포의 동질 재조합을 촉진하고 DNA 파괴의 재조합 수리에 관여한다.[32]

SIRT6는 염색질 관련 단백질이며, 포유류 세포에서는 DNA 손상의 기저 절개 수리를 위해 필요하다.[33] 쥐의 SIRT6 결핍은 퇴행성 노화 같은 표현형으로 이어진다.[33] 또한 SIRT6는 DNA 이중 가닥 파손의 수리를 촉진한다.[34] 또한 SIRT6의 과도한 표현은 동질 재조합 수리를 자극할 수 있다.[35]

SIRT7 녹아웃 생쥐는 조기 노화의 특징을 나타낸다.[36] SIRT7 단백질은 비호몰 엔드 접합에 의한 이중 스트랜드 파손의 수리에 필요하다.[36]

억제제

시르투인 활성은 니코틴아미드에 의해 억제되며, 이는 특정 수용체 부지에 결합된다.[37]

액티베이터

체외에서 알려진 시르투인 활성제 목록
화합물 대상/특정 참조
피사타놀 SIRT1 [38]
SRT1720(패오놀) SIRT1 [38]
SRT2104 SIRT1 [38]
β-라파콘 SIRT1 [38]
실로스타졸 SIRT1 [38]
시아닌 및 올리고메릭 프로안토시아니딘(OPC) SIRT6 [39]
퀘르세틴 및 루틴 파생 모델 SIRT6 [39]
루테롤린 SIRT6 [39]
카테킨과 에피케친 SIRT6 [39]
피셰틴 SIRT6 [39]
페놀산 SIRT6 [39]
후코이단 SIRT6 [40]
쿠르쿠민 SIRT1, SIRT6 [41]
피르페니돈 SIRT1 [42]
마이리케틴 SIRT6 [39]
시아니딘 SIRT6 [39]
델피니딘 SIRT6 [39]
아피게닌 SIRT6 [39]
부틴 SIRT6 [43]
이소퀴리티게나인 SIRT6 [43]
아카데 프렐루리크 SIRT1 [43]
베르베린 SIRT1 [43]
카테킨 SIRT1 [43]
말비딘 SIRT1 [43]
프테에스트로틸벤 SIRT1 [43]
티로솔 SIRT1 [43]

참고 항목

참조

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