선택적 프로게스테론 수용체 변조기

Selective progesterone receptor modulator
선택적 프로게스테론 수용체 변조기
마약류
Ulipristal acetate skeletal.svg
울리프리스탈 아세테이트(Ulipristal acetate)는 자궁 섬유종 치료에 긴급 피임약으로 사용된다.
클래스 식별자
동의어SPRM
사용하다응급피임, 자궁섬유종
ATC 코드G03XB
생물학적 표적프로게스테론수용체
케미컬 클래스스테로이드
위키다타에서

선택적 프로게스테론 수용체 변조기(SPRM)는 프로게스테론 수용체(PR)에 작용하는 제제로 프로게스테론 같은 프로게스테론균의 생물학적 표적이다.그러한 물질과 완전 수용체 작용제(예: 프로게스테론, 프로게스틴) 및 완전 길항제(예: 아글레프리스톤)를 구별하는 특성은 이들의 작용이 조직, 즉 어떤 조직에서는 작용제, 다른 조직에서는 길항제 등에서 다르다는 것이다.이러한 작용의 혼합된 프로파일은 조직 특유의 자극이나 억제로 이어지며, 이는 합성 PR-변조기 약물 후보물질의 개발로 인한 바람직하지 않은 부작용을 분리할 가능성을 더욱 높인다.[1]

역사

1930년대 중반 프로게스테론 호르몬의 발견 이후,[2][3] 특히 1970년[4][5] 프로게스테론 수용체가 발견된 이후, 치료용 대항제 개발에 상당한 관심이 있었다.프로게스테론이라고 알려진 다양한 프로게스테론 아날로그가 합성되었고 1981년에 최초의 프로게스테론 수용체 길항제인 RU 38486(RU 486, mifepristone)이라는 이름으로 도입되었다.[6][7]그러나 프로게스테론 수용체에 비해 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 친화력이 상대적으로 높아 미페프리스톤의 임상적 한계로 인해 부작용의 위험을 최소화하기 위해 보다 선택적인 프로게스테론 길항제 수요가 촉발되었다.[7][8][9]그 공헌으로 이른바 선택적 프로게스테론 수용체 변조기(SPRM)가 개발되었다.이들은 다른 스테로이드 수용체와의 상호작용을 최소화하면서 조직별 방식으로 프로게스테론 수용체에 대한 길항작용과 작용작용이 혼합된 작용제로 설명되어 왔다.[10][11]프로게스테론 길항제 SPRM은 프로게스테론 길항제와는 반대로 내재된 프로게스테론 작용 활동으로 인해 임신 종료에 대한 효과가 없거나 미미하기 때문에 임신 가능성을 배제하지 않고 산부인과 질환 치료에 이상적이다.[12]스테로이드[13] SPRM과 비스테로이드[14] SPRM이 모두 설명되어 있으며, 2008년 임상 3상에 실패한 [15]아소프리스타닐과 시판 [16]중인 최초의 SPRM인 [17]울리프리스타 아세테이트(2009년 유럽[18])가 가장 눈에 띄는 예다.

프로게스테론수용체

수용체

그림 1: 프로게스테론 수용체

단백질로서 프로게스테론 수용체(그림1)는 리간드에 의존하는 핵호르몬 수용체 계열의 일원이다.[19]두 가지 주요한 프로게스테론 수용체 이소 형태 A와 B와 다른 덜 일반적인 이등변형이 확인되었고 그것들은 모두 동일한 8 exons 유전자에 의해 암호화된다.[20][21][22][23]다른 스테로이드 핵수용체와 마찬가지로 전장단백질인 이소폼 B는 4가지 기능 영역, 즉 가변 N-단자 영역으로 나눌 수 있으며, 그 뒤를 고도로 보존된 DNA 결합 영역, 가변 힌지 영역, 그리고 적당히 보존된 리간드 결합 영역으로 나눌 수 있다.[20][21]AF2 도메인으로 알려진 리간드 바인딩 사이트는 253개의 아미노산에 해당하는 엑손 4-8에 의해 표현되며, 그 구조는 SPRM 개발에 큰 관심을 갖고 있다.[24]4 β-시트로 결합된 3겹 다발을 형성하는 10α-헬리케(H1, H3-H12)로 구성되며, H12는 헬리케스 10과 11로 구성된 응축연속 단위로서, 공동활성기 결합 과정에 참여할 것을 제안해 왔다.[25]수용기의 리간드 결합 영역은 두 개의 서로 다른 순응 사이에 평형을 이루고 있다.첫 번째는 유전자 전사의 상향 조절을 선호하는 공동 활성제 단백질의 결합을 선호하는 작용제 순응이다.[25]두 번째는 반대론적 순응으로, 대조적으로 핵심 압착기의 구속력과 유전자 발현에 대한 하향 조절을 선호한다.모든 조직에서 작용제 특성을 나타내는 프로게스테론 같은 완전작용제는 작용제 방향으로 순응 평형을 강하게 이동시킨다.[25]반대로 아글레프리스톤과 같은 완전 적대자들은 반대 방향의 평형을 강하게 이동시킨다.마지막으로, 코어압축기에 대한 공동활성화기 농도의 전체 비율은 셀 유형에 따라 다를 수 있다.[25]

G단백질결합수용체

천년이 바뀔 무렵 프로게스테론 활동은 전사 인자를 통해서만 매개되는 것이 아니라 7TMPR로 지정된 막 결합 G 단백질 결합 수용체에 의해서도 매개되는 것이 분명했다.수용체가 활성화되면 아데닐 사이클라아제를 차단해 세포내 2차 메시징거 cAMP의 생합성 감소로 이어진다.[24]

다운스트림 메커니즘

1990년대 이후 두 가지 주요 수용체 이성질체인 A와 B가 여성 생식계 내에서 기능적으로 구별되는 것이 명백해졌다.이소머의 표현 프로파일을 목표로 한 연구는 이소머가 생리 주기 내내 서로 다른 시간에 다른 조직으로 표현된다는 것을 보여준다.[12]PR-B는 모낭상피에서는 스트로마와 선상피에서 상향조정되지만, 후두상피에서는 양쪽 조직에서 하향조정되는 것으로 밝혀졌다.반대로 PR-A는 엽상 양쪽 조직 유형에서 모두 상향 조정되며 후기 후기 루탈 단계에서 스트롬 조직에서 유지된다.[12]PR-A는 정상적인 생식기능과 배란에서 중요한 역할을 하는 반면, PR-B 활성화는 유선의 성장과 발달을 위해 중요하다는 연구결과가 나왔다.또한, 시험관내 연구는 동일한 조건에서 PR-B가 리포터 유전자의 더 강력한 트랜스액티브로서 작용하는 반면 PR-A는 PR-B와 다른 스테로이드 수용체를 트랜스프레싱할 수 있다는 것을 입증했다.[24]이 등양식들 사이의 이러한 다양한 기능들에 대한 다양한 이유가 발견되었다.[26]먼저 프로게스테론 수용체 이소폼 A는 이소머 B에 비해 164 N단자 아미노산이 부족하여 B업스트림 세그먼트 상실로 AF-3 활성화 기능을 박탈하여 활성화 기능이 2개에 불과하다는 점이다.[27]또한 메커니즘에 대한 연구는 이소 형태들 간의 공동 인자 모집의 차이를 보여주었다.이러한 기능적 차이 때문에 수용체 이소성형을 선택적으로 표적이 될 수 있는 약물을 개발하는 데 관심이 있는 이유를 알 수 있다.SPRM의 개발은, 경우에 따라, 이 두 개의 서로 다른 ISO 형태를 목표로 하는 데 초점이 맞춰져 있다.[24][26][27]

수용체 결합 포켓과 SPRM 상호작용

리간드와 프로게스테론 수용체 사이의 특정 상호작용은 리간드 결합에 중요한 것으로 설명되었다(그림 2).수용체에 묶인 프로게스테론의 결정학적 연구는 프로게스테론 전자-출하 3-케토 그룹과 구조용 물 분자에 의해 제자리에 고정되는 나선-3의 잔류물 Gln과725 나선-5의 Arg 사이의766 중요한 수소 결합 상호작용을 밝혀냈다.[26]이러한 상호작용은 미페프리스톤, 타나프로게트 및 아소프리스닐과 같은 다양한 다른 리간드와의 상호작용에 존재하는 것으로 나타났으며, 따라서 작용제 및 길항제 모두의 기능에 필수적인 상호작용이라고 간주할 수 있다.[28]더욱이 프로게스테론과 타나프로젯은 헬릭스-3에서 Asn과719 수소 결합을 하는 것으로 밝혀져 선택성과 친화력이 더 높은 기회를 제공하지만 SPRM asoprisnil은 이 잔류물과 상호작용하지 않는 것으로 밝혀졌다.[26]극성 잔류물인 Thr은894 프로게스테론의20 C 카보닐 그룹에 가까이 있지만 이들 화학 그룹 사이에 수소 결합이 형성되지 않았다.Thr이894 다른 리간드들과 상호작용하는 것이 발견되었다는 것을 주목하는 것이 중요하다.[26][28]

Helixes
헬릭스-3는 프로게스테론 수용체에서 헬릭스-12를 안정화시킨다.
Asoprisnil stabilization
아소프리스닐의 작용 작용에 의한 나선-12의 안정화 증가
Mifepristone destabilization
프로게스테론 수용체에 대한 미페프리스톤의 길항제 결합에 의한 헬릭스-12와 헬릭스-3 상호작용의 불안정화
그림 2: 리간드 프로게스테론 수용체 결합 상호작용

다양한 연구에서 17α 포켓으로 불리는 소수성 주머니의 존재를 설명했는데, 이 주머니는 Leu715, Leu718, Peu794, Leu797, Met801, Tyr로890 구성되어 있으며, 작용이나 반목과는 상관없이 리간드 확장을 위한 추가적인 공간을 제공하는 것으로 보인다.17α909 포켓은 메트뿐만 아니라 헬릭스-5 내의 메트756, 메트759 등과 함께 다양한 리간드의 수용에 놀라운 유연성을 보여 프로게스테론 수용체가 결합에 있어서는 매우 적응이 잘 된다.[26]작용 및 길항 효과에 기여하는 나선-12의 순응적 변화를 비교한 연구는 나선-3의 글루723 잔류물과 수소 상호작용에 중요한 것을 보여주었다.비활성 상태에서 글루는723 메트와908 메트의909 메인 체인 아민에 수소 결합을 형성하여 나선-12의 순응을 안정화한다.[26][28]리간드가 작용제 결합주머니와 상호작용하는 아소프리스닐의 옥소임 그룹과 같은 작용제 효과를 수행하면, 앞서 언급한 헬릭스-12와 헬릭스-3의 잔류물들 사이의 수소 결합 상호작용이 강화되어, 공동활성제의 도킹과 채용으로 이어진다.그러나, 미페프리스톤과 같은 적수가 이 수소 결합 시스템과 상호작용할 때, 그 디메틸아민 그룹이909 메트로에서 충돌하여 나선-12를 불안정하게 하여 순응적인 변화를 일으키게 되어 코어 압축기의 채용을 촉진한다.[26][28]

그림 3: SPRM의 작용 메커니즘. 이 그림에서 SPRM은 호르몬으로, 프로게스테론 수용체는 NR(핵수용체)로 지정된다.

작용기전

SPRM이 프로게스테론 수용체와 결합할 때, 두 정합성 상태 사이의 평형은 더 밀접하게 균형을 이루며, 따라서 세포 환경의 차이로 인해 더 쉽게 동요한다.코어압축기보다 공동활성제 농도가 높은 조직에서는 과잉공동활성제가 균형을 작용제 방향으로 유도한다.반대로 코어압축기 농도가 높은 조직에서는 균형이 길항제 방향으로 구동된다.[29][30]따라서 SPRM은 공동활성화기가 선행하는 조직에서 작용제 활성을 나타내며, 코어프레스기가 과다한 경우 길항제 활성을 나타낸다.

다른 스테로이드 수용체와 마찬가지로 프로게스테론 수용체가 비활성 상태일 때 자기 자신, 열충격 단백질(hsp70, hsp90), 면역성 섬유소로 구성된 복합체를 형성한다.[31][32]활성시 리간드 결합주머니에 호르몬 결합으로 인해 수용체 복합체가 분리되어 핵 수입을 촉발하고 수용체에게 조광화 특성을 부여하는 것으로 나타났다(그림 3).핵에서 조광기는 유전자의 상향 조절이나 하향 조절을 유발하는 DNA의 프로게스테론 호르몬 반응 요소와 상호작용한다.[33][34][35][36]수용체 이소머에 따라 최대 100개의 다른 유전자의 발현에 영향을 미친다는 것이 다양한 연구에서 입증되었다.[26]작용 작용에서는 순응적인 변화가 일어나는데, 여기서 알파 나선 3, 4, 12는 수용체와 일반 전사 기계 사이에서 브리징 인자의 역할을 하는 공동 활성제 단백질을 위한 도킹 표면을 만든다.[37][38]그러나 길항제12호는 헬리코 3과 4에 대한 알파나선 12의 적절한 패킹을 방지하여 수용체의 공동활성화기와의 상호작용 능력을 손상시켜 SMRT, NCoR 등 코어압축기 모집을 가능하게 한다.[39]작용제 결합 중 코어 압축기의 최소 모집으로 인해 2002년 류 외 연구진(Rui et al., 2002년)은 화합물이 작용제, 길항제 또는 혼합작용제-길항제 중 하나로 간주되는지를 결정하는 요인이 될 수 있다고 가정했다.[40]선택적 프로게스테론 수용체 조절기는 작용제-길항제 활성이 혼합된 작용제로 설명되어 왔으며, 따라서 작용 메커니즘은 이러한 기능의 균형에 기인해야 한다.

구조-활동 관계

스테로이드 SPRM

SAR of mifepristone analogs
그림 4: 미페프리스톤 아날로그에서의 구조-활동 관계

mifepristone 전후에 대한 연구, 주로antiprogestational/antiglucocorticoid activity,[1][41]의 비율의 개선에 초점을 맞추고 SPRMs.[42]의 코덱의(그림 4)또는 17-alpha propinyl단의 D를 걸다 발견을 위한 프로게스테론 수용체 및/또는 글루코 코르티코이드 수용체와 결합에서 핵심 역할을 하게 되었다.[41][42][43]17-알파 영역의 사소한 변화로 항정신병 활성 감소와 함께 항정신병성 항정신병(Antirogestins)이 발생하며, 여기서 알파는 절대 스테로이드 스테레오디텍터를 가리킨다.[41][42][43][44][45][46]17-알파 에틸과 17-알파(1'-pentyl)와 같은 소수성 17-알파 대체물이 미페프리스톤보다 뛰어난 항정신적 활동을 일으키는 것으로 보인다.[43]파라 포지션에서 F3, CF와 같이 작은 전자 인출 대체물을 가진 페닐 그룹이 포함된 17-알파 포지션을 대체한 결과, 글루코코르티코이드 수용체에 대한 선택성은 물론 결과 화합물의 효력도 크게 증가하는 것으로 나타났다.정형 또는 메타 위치에서 동일한 치환으로 선택성이 감소하였다.이 지역에서 테르트부틸과 같은 부피가 큰 대체물은 프로게스테론 효능을 감소시킨다.[45]

이용 가능한 생물학적 및 X선 데이터는 C11(그림 4) 위치에서 4-(디메틸아미노) 페닐 그룹을 대체하는 것이 작용성 및 길항성 활동의 정도를 결정한다는 것을 시사한다.[41][42]메틸이나 비닐과 같은 작은 대체물은 강력한 프로게스테론 수용체-고형적 특성을[42] 발생시키는 반면 대체 페닐 유도체는 서로 다른 정도의 길항성 활동을 보인다.[42][43][44]에는, 여러가지 질소 heterocycles로 선발, 명확한 최대 아릴 ring[47]의 가장 높은 적대적인 활동이 전기 음성도 이 지역의 중심이 부족한 화합물 반면 meta-과para- 원자의 지역의 부정적인 전기 잠재력에서 가장 부자연스러운 복합물이다.[26][47]

코어 스테로이드 구조의 수정은 프로게스테론 수용체에 대한 결합 방식에 영향을 미친다.[45][48]산소원자에 의한 C7(그림 4)의 치환을 조사하였으며, 이러한 미페프리스톤과 유사한 옥사스테로이드들은 글루코코르티코이드 수용체보다 선택성이 증가하였지만 미페프리스톤보다 덜 강력하였다.[45][49]

비스테로이드 SPRM

독특한 비스테로이드 구조를 가진 프로게스테론 수용체 조절기는 현재 개발 초기 단계에 있다(그림 5-12).효능이 다른 다양한 새로운 형태의 프로게스테론 수용체 길항제들이 보고되었으며 아래 표에서 볼 수 있는 주목할 만한 구조적 다양성을 보여주고 있다.다양한 납 화합물도 새로운 프로게스테론 수용체 작용제로 확인됐다.그것들은 또한 표에서 볼 수 있다.[26]

반목자
그림 5: 피라졸 코어에 기초한 프로게스테론 수용체 길항제
그림 6: 효력이 낮은 PR 적대자로 티오페네스를 삼분화했다.
그림 7: 방향족 링에서 전자 인출 그룹을 선호하는 PR 길항제로서의 인도일 파생 모델
그림 8: 6-aryl-1,3dihydrobenzimidazol -2one이 벤지미다졸론의 1-위치에 대체됨
그림 9: 6-위치에서 아미노 그룹을 통해 아릴 그룹이 벤조사진-2-1 코어에 잉크 처리된 PR 길항제
고민자
그림 10: 6-(5-시아노피롤-2-yl) 벤조사진- 2-티온
그림 11: 선택성이 높은 테트라하이드로벤젠돌론 납 화합물
그림 12: PR 변조기로서의 아릴피라졸린 및 아릴디아제핀

마약

구성원은 다음을 포함한다.

SPRM은 피임과 응급피임, 자궁내막증 치료, 자궁내막종 치료, 폐경 후 여성의 호르몬 대체요법 등 여러 가지 체내학 용도에 대해 제안되어 왔다.[50]SPRM 활성은 주로 프로게스테론 수용체를 통해 매개되는데, 여기서 자궁내막은 주요 대상 조직이다.기존의 프로게스테론 적대자들과는 대조적으로, SPRMs는 그들의 길항제/유형주의자들의 혼합된 프로파일로 인해 임신중절의 능력을 제거한다.SPRM은 에스트로겐 수용체에 대한 친화력이 낮기 때문에 폐경 후 관련 골손실을 유도하지 않는 것으로 생각된다.[12]SPRM 사용은 장기적 안전성 평가의 필요성을 요구하는 자궁내막 메타폴라시아와 관련이 있다.[12]

화합물 화학구조
울리프리스탈 아세테이트
Figure 13: Ulipristal acetate skeletal
그림 13
아소프리스닐
Asoprisnil
그림 14
텔라프리스톤
Telapristone
그림 15

울리프리스탈 아세테이트

울리프리스탈 아세테이트(일명 CDB-2914)[51] (그림 13)는 11-β 아릴 대체 SPRM으로 2009년부터 유럽에서 긴급 피임으로 사용할 수 있었으며 2010년 FDA 승인을 받았다.[52]북미와 유럽에서도 자궁근종 치료제로 시판되고 있다.긴급 피임으로 울리프리스탈 아세테이트가 보호받지 못한 성교 후 최대 120h까지 강력한 것으로 나타났으며, 현재 응급 피임의 72h 효력은 이에 비해,[50]폐경 후 자궁내막에서는 이 화합물이 길항작용이나 프로게스테론 수용체를 가지고 있어 갱년기 치료에서 사용될 가능성이 있는 것으로 보이지만, 이것은 아직 확인되지 않았다.[12]

아소프리스닐

아소프리스닐(J867)은 스테로이드 11β-벤잘도타임 대체 SPRM(그림 14)[15]이다.옥사임 그룹의 기하학은 체외 효력에서 중요한 역할을 할 것으로 제안된다.[26]종양 및 자궁내막증[53] 치료제로 제안되어 왔으며, 자궁내막증 치료제의 임상 개발에서 최초로 진보된 단계에 도달한 SPRM이다.[54]

텔라프리스톤

프로엘렉스(그림 15)로도 알려진 텔라프리스톤(CDB-4124)은 2014년[55] 자궁내피부종 치료 임상 2상에 들어갔으며 2016년 초 자궁내막증 증상 완화를 위한 임상 2상을 계획 중이다.[56][57]그것은 또한 화학반응 효과가 있다고 제안되었다.[58]

사용하다

SPRM은 다음과 같은 용도로 개발 중이다.

  • 아소프리스틸과 텔라프리스톤은 모두 자궁내막종 치료로 조사(2005)를 받고 있다.[59][60]
  • 프로엘렉스는 자궁내막증과 자궁섬유종을 치료하기 위한 여러 임상실험을 마쳤다.[61]

이들 SPRM은 자궁 섬유종 치료에 효과가 있었지만 자궁내막두께화 등 부작용의 발달로 투여 기간이 3~4개월 이하로 제한됐다.[60]

미래

미페프리스톤은 항원성 항산화 활성으로 인해 쿠싱 증후군, 알츠하이머병, 정신병과 같은 징후에서 치료 잠재력이 있는 것으로 조사된다.그 외에도 에스트로겐 없는 피임, 자궁근종, 자궁내막증 등 다양한 산부인과 용도를 위해 SPRM이 개발 중이다.[62]

참고 항목

참조

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