RUNX1

RUNX1
RUNX1
PDB 1cmo EBI.jpg
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스RUNX1, AML1, AML1-EVI-1, AMLCR1, CBF2alpha, CBFA2, EVI-1, PEBP2aB, PEB2alpha, RUNT 관련 전사 인자 1, RUNX 패밀리 전사 인자 1
외부 IDOMIM: 151385 MGI: 9985 HomoloGene: 1331 GenCard: RUNX1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

861

12394

앙상블

ENSG00000159216

ENSMUSG000022952

유니프로트

Q01196

Q03347

RefSeq(mRNA)

NM_001001890
NM_001122607
NM_001754

NM_001111021
NM_001111022
NM_001111023
NM_009821

RefSeq(단백질)

NP_001001890
NP_001116079
NP_001745

없음

장소(UCSC)Chr 21: 34.79 – 36 MbChr 16: 92.4 ~92.62 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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급성 골수성 백혈병 1 단백질(AML1) 또는 코어결합인자 서브유닛 알파-2(CBFA2)로 알려진 런트 관련 전사인자 1(RUNX1)은 RUNX1 [5][6]유전자에 의해 인체에서 코드되는 단백질이다.

RUNX1은 조혈모세포가 성숙한 혈액세포로 [7]분화하는 것을 조절하는 전사인자다.게다가 [8]그것은 고통을 전달하는 뉴런의 발달에 중요한 역할을 한다.핵심 결합 인자 알파(CBFα)라고도 하는 런트 관련 전사 인자(RUNX) 계열의 유전자에 속합니다.RUNX 단백질은 CBFβ와 헤테로다이머 복합체를 형성하여 복합체에 증가된 DNA 결합과 안정성을 부여한다.

RUNX1 유전자와 관련된 염색체 전위는 M2 AML을 [9]포함한 여러 유형의 백혈병과 관련된다. RUNX1의 돌연변이는 유방암의 [10]경우에 관련된다.

유전자 및 단백질

사람의 경우, RUNX1 유전자는 길이가 260킬로베이스(kb)이며, 21번 염색체(21q22.12)에 위치한다.이 유전자는 프로모터 1(원거리) 또는 프로모터 2(근거리)의 두 가지 대체 프로모터로부터 전사될 수 있습니다.그 결과 대체 스플라이싱에 의해 다양한 RUNX1의 아이소폼을 합성할 수 있다.풀렝스 RUNX1 단백질은 12엑손에 의해 부호화됩니다.엑손 중에는 2개의 정의된 도메인, 즉 런트 호몰로지 도메인(RHD) 또는 런트 도메인(ex 2, 3, 4)과 트랜스액티베이션 도메인(transactivation domain, tad)이 있다(ex 6).이러한 도메인은 RUNX1이 각각 DNA 결합과 단백질-단백질 상호작용을 매개하기 위해 필요하다.RUNX1의 전사는 2개의 강화제(조절 요소 1 및 조절 요소 2)에 의해 조절되며, 이러한 조직 특이적 강화제는 림프성 또는 적혈구 조절 단백질의 결합을 가능하게 하므로 RUNX1의 유전자 활성은 조혈 시스템에서 매우 활발하다.

RUNX1 단백질은 453개의 아미노산으로 구성되어 있습니다.Transcription Factor(TF; 전사 인자)로서 그 DNA 결합 능력은 p53 패밀리와 상동하는 런트 도메인(잔류 50~177)에 의해 부호화됩니다.RUNX1의 런트 도메인은 코어 컨센서스 시퀀스 TGTGNN(여기서 NNN은 TTT 또는 TCA [11]중 하나를 나타낼 수 있습니다)에 바인드됩니다.DNA 인식은 12가닥 β-배럴과 C-말단 "꼬리" (잔류 170–177)의 루프에 의해 달성되며, 이는 당 인산염 골격 주위에 고정되고 DNA의 크고 작은 홈에 들어맞는다.특이성은 염기와 직접 또는 수분으로 접촉함으로써 달성된다.RUNX1은 단량체로서 DNA를 결합할 수 있지만, 핵심 결합 인자 β(CBFβ)와 함께 헤테로다이머화하면 DNA 결합 친화력은 역시 런트 도메인을 통해 10배 향상된다.실제로, RUNX 패밀리는 흔히 α-서브유닛이라고 불리며, 공통의 β-서브유닛 CBFβ의 결합과 함께 RUNX는 집합적으로 핵심 결합 인자(CBFs)라고 불리는 헤테로다이머 전사 인자로 작용할 수 있다.

CBF의 컨센서스 결합 부위는 7bp 배열 PyGPyGGTPy로 확인되었으며, Py는 시토신 또는 티민 [12]중 하나일 수 있는 피리미딘을 나타낸다.

RUNX1의 검출과 특성화

Nusslein-Volhard와 Wieschaus는 Drosophila에서 [13]세그먼트 번호와 극성에 영향을 미치는 돌연변이를 식별하기 위해 수행된 화면에서 전사 인자 RUNX를 발견했다.분절 전 패턴 형성 결함 및 런트 배아를 초래한 돌연변이는 런트라고 이름 붙여졌다.이 발견에 따라, 드로소필라 분할 유전자 런트는 Gergen 등에 의해 복제되었다.런트에 의해 암호화된 단백질은 핵 전이를 나타내는 것으로 입증되었지만, 이 단백질이 전사 인자라는 [14]것은 아직 확인되지 않았다.그 후 1991년 오키 등은 인간 RUNX1 유전자를 복제했다. RUNX1은 백혈병 세포 DNA에서 t(8;21)(q22;q22) AML [15]환자로부터 재배열된 것으로 밝혀졌다.그러나 인간 RUNX1의 기능은 확립되지 않았다.드로소필라 런트 단백질과 인간 RUNX1 단백질의 발견 직후, RUNX1의 기능이 발견되었다.Runx1은 몰로니 쥐 백혈병 [16]바이러스의 질병 특이성을 조절하는 배열 특이적 DNA 결합 단백질로 정제되었다.또한 Runx1의 [17]상동어인 정제 Runx2.정제된 전사 인자는 DNA 결합 CBFα 사슬(RUNX1 또는 RUNX2)과 코어 결합 인자 β(CBFβ)라고 불리는 비 DNA 결합 서브유닛의 두 가지 서브유닛으로 구성되었으며, RUNX1과 RUNX2의 결합 친화력은 [17][18][19]CBFβ와 관련됨으로써 유의하게 증가했다.

마우스 녹아웃

RUNX1에서 동종 접합 돌연변이를 가진 생쥐 배아는 약 12.5일에 죽었다.배아는 태아 간 [20]조혈이 부족한 것으로 나타났다.

다른 연구 그룹의 유사한 실험은 녹아웃 배아가 중추신경계 [21]출혈로 인해 태아 11.5일에서 12.5일 사이에 죽는다는 것을 보여주었다.

조혈 참여

RUNX1은 배아 발달 중 성인(확정적) 조혈에 중요한 역할을 한다.노른자낭, 알란토이스, 태반, 파라피질 비장피질층(P-Sp; 내장 중배엽층), 대동맥-고나드메손(AGM) 및 탯줄기를 포함한 조혈줄기세포(HSPC) 형성에 기여하는 모든 조혈부위에서 발현된다.HSPC는 조혈세포로 분화할 수 있는 혈관 내에 흩어져 있는 내피세포의 특별한 부분 집합인 혈류원성 내피를 통해 생성된다.HSPC의 출현은 종종 쥐와 제브라피쉬 동물 모델에서 연구됩니다. HSPC는 등대동맥의 복벽에 달라붙는 "대동맥 내" 클러스터로 나타납니다.RUNX1 또는 CBF는 내피세포가 조혈세포가 되는 전이를 매개함으로써 이 과정에 관여한다.원시 조혈 중에 RUNX1도 중요할 수 있다는 증거가 증가하고 있다.이는 RUNX1 녹아웃 마우스에서 초기 적혈구가 형태학적으로 결함이 나타났고 HSPC가 없는 것을 제외하고, 배아일(E) 11.5 – 12.5에 의해 배아 치사율이 발생할 수 있는 블라스트 세포군의 크기가 상당히 감소했기 때문이다.

분자 수준에서 RUNX1 유전자의 발현이 RUNX1 인트로닉 시스 조절 요소(+23 RUNX1 인핸서)에 의해 업 레귤레이션 된다.이 +23 RUNX1 강화제는 Gata2, ETS 인자(Fli-1, Elf-1, PU.1) 및 SCL / Lmo2 / Ldb1 복합체와 같은 다양한 조혈 관련 조절 인자의 결합을 장려하는 보존 모티브를 포함하고 있으며, 또한 자동 조절 루프에 작용하는 RUNX1 자체도 포함하고 있다.앞서 언급한 바와 같이 RUNX1의 주요 역할은 조혈세포의 운명을 조절하는 것이다.이는 트롬보포이에틴(TPO) 수용체/c-Mpl 프로모터에 결합하고 이어서 HSC로의 혈류 내피 전환을 촉진하기 위해 전사 활성제 또는 억제제를 모집하거나 하위 혈류 계층으로 분화함으로써 달성될 수 있다.RUNX1은 또한 Smad6의 발현을 단백질 분해 대상으로 상향 [22]조절하여 자체 레벨을 조절할 수 있습니다.

돌연변이와 급성 골수성 백혈병

RUNX1에서 광범위한 헤테로 접합 생식선 돌연변이는 높은 골수성 [23]백혈병과 관련된 가벼운 출혈 장애인 가족성 혈소판 장애와 연관되어 왔다.다양한 골수 악성 종양에는 적어도 39가지 형태의 체세포 RUNX1 돌연변이가 관련된다.예는 골수 이형성 신생물 또는 치료 관련 골수성 신생물까지 이어지는 저선량 방사선에서 획득한 RUNX1 포인트 돌연변이부터 염색체 8q22, T(8; 21A)의 단백질 융합을 생성하는 ETO / MTG8 / RUNX1 유전자를 가진 RUNX1 유전자의 염색체 전위까지 다양하다.) M2.

t(8; 21)에서는 중단점이 RUNX1의 인트론 5~6과 ETO의 인트론 1b~2에서 자주 발생하며, RUNX1의 런트 도메인을 상속하는 키메라 트랜스크립트와 ETO의 모든 Nervy Homology Region(NHR) 1-4를 생성한다.그 결과 AML-ETO는 RUNX1 표적 유전자에 결합하는 능력을 유지하면서 코어프레서 및 ETO의 고유 기능인 히스톤탈아세틸화효소의 신병을 통해 전사억제제 역할을 한다.AML-ETO의 발암 잠재력은 AML-ETO가 분화를 차단하고 자기 재생을 촉진하여 골수에 대량으로 축적(>20%)되기 때문에 발휘된다.이는 조직학적으로 Auer 로드가 존재하며 후생학적으로 잔류물 24 및 43에 대한 리신 아세틸화에 의해 더욱 특징지어진다.백혈병을 유발할 수 있는 AML-ETO의 다른 작용으로는 DNA 복구 효소 8-옥소구아닌 DNA 글리코실라아제(OGG1)의 하향 조절과 세포 내 반응성 산소종의 증가가 있어 AML-ETO를 발현하는 세포를 추가적인 유전자 돌연변이에 더 민감하게 만든다.

T세포 급성림프아구성백혈병(T-ALL)의 역할

T-ALL 환자의 약 15%가 RUNX1의 DNA 결합 도메인 주위에 군집화된 RUNX1 돌연변이를 가지고 있다.이러한 돌연변이는 기능 상실을 일으키기 위해 제안되며 종양 억제제 역할을 [24]할 수 있다.

모낭 발달 참여

Runx1은 생쥐의 [25]태아 피부에서 발현되는 것이 최초로 발견되었습니다.Wnt 시그널링과 Lef1 레벨 활성화를 통해 텔로겐에서 아나겐으로의 모낭 활성화를 제어하기 위해 상피 구획에서 발현되며 동시에 모낭과 [27]모낭의 배아 발생 발달을 가능하게 하는 동일한 표적을 억제하는 진피에서 발현된다.사람의 모낭에서 발현 패턴은 생쥐와 유사하며 생쥐가 비슷한 [28]역할을 한다는 것을 나타냅니다.모낭발달 외에도 Runx1은 피부암과 상피암 [28][29]발병에도 관여한다.따라서 Runx1 동작에서는 조직 간에 유사성이 있습니다.

상호 작용

RUNX1은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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