페닐프로판올아민

Phenylpropanolamine
페닐프로판올아민
RS-Norephedrin
Ball-and-stick model of the phenylpropanolamine molecule
임상 데이터
상호다수[1][2]
AHFS/Drugs.com멀티텀 컨슈머 정보
임신
카테고리
  • AU: B2
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
대사간(CYP2D6)
반감기 제거2.1~3.4시간
식별자
  • (1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로판-1-ol
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.035.349 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C9H13NO
몰 질량151.15g/140g/140−1
3D 모델(JSmol)
  • O[C@H](c1cc1)[C@@H](N)C
  • InChI=1S/C9H13NO/c1-7(10)9(11)8-5-3-2-4-6-8/h2-7,9,11H,10H2,1H3/t7-,9-/m0/s1 checkY
  • 키: DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N checkY
(표준)

페닐프로판올아민(PPA)은 충혈 억제제 [3][1][4]및 식욕 억제제로 사용되는 교감 자극제이다.그것은 처방전, 처방전 없이 살 수 있는 기침, 감기약 등에 흔히 사용되었다.수의학에서는 개의 [5][6]요실금을 억제하기 위해 사용된다.

화학

페닐프로판올아민의 공간 충전 모델.

PPA는 β-히드록시암페타민으로도 알려져 있으며, 페네틸아민과 암페타민 화학 등급의 [3][7][8]구성원이다.그것은 카테논(β-케토암페타민)[7]과 밀접한 관련이 있다.이 화합물은 d- 및 l-노레페드린과 d- 및 l-노르페드린을 [8][4]포함한 4가지 입체 이성질체로 존재한다.d-노르페드린은 카틴이라고도 하며, 카틴([3][8]khat)[9]에서 자연적으로 발견된다.PPA의 의약품 제제는 국가별로 스테레오 이성질체 구성이 다양하여 오남용과 부작용 [4]프로파일의 차이를 설명할 수 있다.PPA의 유사체로는 에페드린, 푸소이드에페드린, 암페타민, 필로폰 및 카시논이 [7]있다.

구조적으로 PPA는 환 벤젠 또는 페닐기, 2개의 탄소 에틸 부분 및 말단 질소로 이루어진 치환 페네틸아민류이다.[10]α탄소(질소기 이전의 첫 번째 탄소)의 메틸기도 이 화합물을 치환된 암페타민 등급의 [10]구성원으로 만든다.에페드린은 PPA의 N-메틸 유사체이다.

이 계열의 외인성 화합물은 모노아민 산화효소에 의해 너무 빨리 분해되어 가장 높은 [10]용량 외에는 전혀 활성화되지 않는다.그러나 α-메틸기를 첨가하면 화합물이 신진대사를 회피하고 효과를 [10]얻을 수 있다.일반적으로 1차 아민의 N-메틸화는 효력을 증가시키는 반면, β-히드록실화는 CNS 활성을 감소시키지만 아드레날린 [10]수용체에 더 많은 선택성을 전달한다.

역사

페닐프로판올아민은 [11]1938년에 특허를 받았다.미국에서는 출혈성 [12]뇌졸중의 위험 증가로 인해 PPA는 더 이상 판매되지 않는다.그러나 유럽의 일부 국가에서는 처방전이나 때로는 처방전 없이 살 수 있습니다.캐나다에서는 2001년 [13]5월 31일에 시장에서 철수했다.2001년 [14]7월까지 호주 시장에서 자발적으로 철수했다.인도에서는 2011년 [15]2월 10일 PPA와 그 제제의 인간 사용이 금지되었지만, 2011년 [16]9월 사법부에 의해 금지 조치가 뒤집혔다.

약리학

작용 메커니즘

원래 아드레날린 수용체의 직접 작용제로 작용한다고 생각되었지만, PPA는 그 후 이들 수용체에 대해 약하거나 무시할 수 있는 친화력만을 보이는 것으로 발견되었고, 대신 노르에피네프린 방출을 유도하여 아드레날린 [17]수용체를 활성화함으로써 작용하는 간접 교감동성으로[4] 특징지어졌다.

약역학

PPA는 주로 선택적 노르에피네프린 방출제로 [17]작용한다.그것은 또한 약 10배 낮은 [17]효력으로 도파민 방출제 역할을 한다.약물의 입체 이성질체는 α 및 β-아드레날린 수용체에 [17]대해 약하거나 무시할 수 있는 친화력만을 가진다.

많은 교감 호르몬과 신경전달물질은 페네틸아민 골격에 기초하고 있으며, 일반적으로 심장 박동수, 혈압, 동공 확장, 에너지 증가, 점막 건조, 땀 증가, 그리고 상당한 수의 추가 [citation needed]효과와 같은 "싸움 또는 도주" 유형의 반응에서 기능합니다.

이성질체 활동 프로파일

PPA 이성질체, 모노아민 유리(EC50, nM)[17][18]
컴파운드 NE DA 5-HT
노르에페드린 ND ND ND
디노레페드린 42.1 302 >외부
L-노레페드린(페닐프로판올아민) 137 1371 >외부
노르푸세도에페드린 ND ND ND
D-노르프사이에페드린(카틴) 15.0 68.3 >외부
L-노르푸사드에페드린 30.1 294 >외부

약동학

노르에페드린은 아래와 같이 암페타민의 대사물이다.

사람의[sources 1] 암페타민 대사 경로
Graphic of several routes of amphetamine metabolism
패러-
히드록실화
패러-
히드록실화
패러-
히드록실화
신원 불명의
베타판
히드록실화
베타판
히드록실화
산화적
탈아미네이션
산화
신원 불명의
글리신
활용
The image above contains clickable links
인간에게서 노르에페드린은 암페타민의 대사물로 발생한다.암페타민의 β-히드록실화는 도파민β-히드록실화효소에 의해 매개된다.

약물 상호작용

특정 약물은 사용자에게 데자뷰가 발생할 가능성을 증가시켜 현재 경험 중인 사건이나 경험이 과거에 이미 경험되었다는 강한 느낌을 준다.일부 약물은 함께 복용할 때 데자뷰의 원인과 관련이 있다.타이미넨과 예스켈래이넨(2001)[30]은 독감 증상을 완화하기 위해 아만타딘과 페닐프로판올아민을 함께 복용했을 때 데자뷰의 강렬하고 반복적인 감각을 경험하기 시작한 건강한 남성의 사례를 보고했다.그는 그 경험이 너무 흥미로워서 치료의 전 과정을 마치고 사례 연구로 쓰기 위해 심리학자들에게 보고했다.약물의 도파민 작용과 뇌의 전극 자극(예: Bancaud, Brunet-Bourgin, Chauvel, & Halgren, 1994)[31]의 이전 발견으로 인해 Taiminen과 Jéskelaeinen은 데자뷰가 뇌전증의 측두엽 영역에서 하이퍼도파민 작용의 결과로 발생한다고 추측한다.

사회와 문화

법적 상태

스웨덴에서는 PPA를 처방전 [32]디콘게스탄트에서 사용할 수 있으며 독일에서도 PPA를 사용할 수 있습니다.그것은 윅 데이메드 캡슐과 같은 일부 폴리필 약물에 사용된다.

영국에서, PPA는 보통 파라세타몰이나 다른 진통제, 카페인을 특징으로 하며 스스로 구입할 수 있는 많은 '올인원' 기침과 감기약에서 사용 가능했지만, 더 이상 인간의 사용을 위해 승인되지 않았다.PPA를 구입하려면 유럽 카테고리1 라이선스가 필요합니다.

미국에서는 FDA(Food and Drug Administration)가 2000년 11월 이 약물의 사용에 대한 공중 보건[33] 권고안을 발표했다.이 권고에서 FDA는 모든 제약회사에 PPA가 함유된 제품의 판매를 중단할 것을 요청했다.이 기관은 1849세 사용자 중 PPA가 연간 200500건의 뇌졸중을 일으킨 것으로 추산하고 있다.2005년 FDA는 처방전 없이 판매되는 [34]PPA를 없앴다.암페타민 제조에 사용될 가능성이 있기 때문에 2005년 필로폰 퇴치법에 의해 통제되고 있다.그러나 요실금 치료제로는 여전히 개에게 수의학적으로 사용할 수 있다.

국제적으로 2000년 마약위원회의 의제 중 하나는 스테레오 이성질체 노르에페드린(Norepedrine)을 마약 및 향정신성 물질 [35]불법거래 금지 협약의 표 I에 포함시킬 것을 요구했다.

2011년 [36]1월 27일 인도에서는 PPA가 함유된 약물이 금지되었다.2011년 9월 13일 마드라스 고등법원은 소아약 PPA와 니메술라이드의 [37]제조 및 판매 금지를 취소했다.

메모들

  1. ^ 4-히드록시암페타민은 시험관내 도파민 베타-히드록실라아제(DBH)에 의해 4-히드록시노레페드린으로 대사되는 것으로 나타났으며 마찬가지로 [20][25]생체내 대사되는 것으로 추정된다.연구에서 혈청 DBH 농도를 인체에4-hydroxyamphetamine 신진대사에 효과를 측정했습니다 증거는 다른 효소 4-hydroxyamphetamine의 4-hydroxynorephedrine로 변환하는 것이 중재할 수도 있고[25][27] 하지만, 동물 연구로 다른 증거는 이 반응 DBH에 의해 시냅스 소포에 촉매 작용이 있음을 의미한다.이내에뇌 [28][29]속 노르아드레날린 신경세포가 있어요

레퍼런스 노트

  1. ^ [19][20][21][22][23][24][25][26]

레퍼런스

  1. ^ a b Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. pp. 828–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  2. ^ "Phenylpropanolamine Uses, Side Effects & Warnings".
  3. ^ a b c Elks J (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 70–71. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  4. ^ a b c d Morton IK, Hall JM (6 December 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. pp. 219–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  5. ^ Gupta RC (23 April 2012). Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles. Academic Press. pp. 458–. ISBN 978-0-12-385927-3.
  6. ^ Riviere JE, Papich MG (17 March 2009). Veterinary Pharmacology and Therapeutics. John Wiley & Sons. pp. 1309–. ISBN 978-0-8138-2061-3.
  7. ^ a b c Lemke TL, Williams DA (2008). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 643–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  8. ^ a b c King LA (2009). Forensic Chemistry of Substance Misuse: A Guide to Drug Control. Royal Society of Chemistry. pp. 53–. ISBN 978-0-85404-178-7.
  9. ^ Balint EE, Falkay G, Balint GA (2009). "Khat – a controversial plant". Wien. Klin. Wochenschr. 121 (19–20): 604–14. doi:10.1007/s00508-009-1259-7. PMID 19921126. S2CID 22816940.
  10. ^ a b c d e Westfall DP, Westfall TC (2010). "Chapter 12: Adrenergic Agonists and Antagonists: CLASSIFICATION OF SYMPATHOMIMETIC DRUGS". In Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (eds.). Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). New York: McGraw-Hill. ISBN 9780071624428. CHEMISTRY AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP OF SYMPATHOMIMETIC AMINES
    β-Phenylethylamine (Table 12–1) can be viewed as the parent compound of the sympathomimetic amines, consisting of a benzene ring and an ethylamine side chain. The structure permits substitutions to be made on the aromatic ring, the α- and β-carbon atoms, and the terminal amino group to yield a variety of compounds with sympathomimetic activity. ...N-methylation increases the potency of primary amines ...
    Substitution on the α-Carbon Atom
    This substitution blocks oxidation by MAO, greatly prolonging the duration of action of non-catecholamines because their degradation depends largely on the action of this enzyme. The duration of action of drugs such as ephedrine or amphetamine is thus measured in hours rather than in minutes. Similarly, compounds with an α-methyl substituent persist in the nerve terminals and are more likely to release NE from storage sites. Agents such as metaraminol exhibit a greater degree of indirect sympathomimetic activity.
    Substitution on the β-Carbon Atom
    Substitution of a hydroxyl group on the β carbon generally decreases actions within the CNS, largely because it lowers lipid solubility. However, such substitution greatly enhances agonist activity at both α- and β- adrenergic receptors. Although ephedrine is less potent than methamphetamine as a central stimulant, it is more powerful in dilating bronchioles and increasing blood pressure and heart rate.
  11. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 541. ISBN 9783527607495.
  12. ^ Yoon, et al. (2007). "Phenylpropanolamine contained in cold remedies and risk of hemorrhagic stroke". Neurology. 9 (68): 146–149. doi:10.1212/01.wnl.0000250351.38999.f2. PMID 17210897. S2CID 211233331. Retrieved 30 September 2020.
  13. ^ "Advisories, Warnings and Recalls – 2001". Health Canada. 7 January 2009. Archived from the original on 3 May 2010.
  14. ^ "Alert Phenylpropanolamine". Therapeutic Goods Administration. 7 March 2006. Retrieved 31 December 2018.
  15. ^ "Drugs Banned In India". Dte.GHS, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India. Central Drugs Standard Control Organization. Archived from the original on 13 October 2013. Retrieved 7 January 2014.
  16. ^ "Madras High Court revokes ban on manufacture and sale of paediatric drugs nimesulide and PPA – India Medical Times".
  17. ^ a b c d e Rothman RB, Vu N, Partilla JS, Roth BL, Hufeisen SJ, Compton-Toth BA, Birkes J, Young R, Glennon RA (2003). "In vitro characterization of ephedrine-related stereoisomers at biogenic amine transporters and the receptorome reveals selective actions as norepinephrine transporter substrates". J. Pharmacol. Exp. Ther. 307 (1): 138–45. doi:10.1124/jpet.103.053975. PMID 12954796. S2CID 19015584.
  18. ^ Rothman RB, Baumann MH (2006). "Therapeutic potential of monoamine transporter substrates". Current Topics in Medicinal Chemistry. 6 (17): 1845–59. doi:10.2174/156802606778249766. PMID 17017961.
  19. ^ "Adderall XR Prescribing Information" (PDF). United States Food and Drug Administration. Shire US Inc. December 2013. pp. 12–13. Retrieved 30 December 2013.
  20. ^ a b Glennon RA (2013). "Phenylisopropylamine stimulants: amphetamine-related agents". In Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (eds.). Foye's principles of medicinal chemistry (7th ed.). Philadelphia, USA: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. pp. 646–648. ISBN 9781609133450. The simplest unsubstituted phenylisopropylamine, 1-phenyl-2-aminopropane, or amphetamine, serves as a common structural template for hallucinogens and psychostimulants. Amphetamine produces central stimulant, anorectic, and sympathomimetic actions, and it is the prototype member of this class (39). ... The phase 1 metabolism of amphetamine analogs is catalyzed by two systems: cytochrome P450 and flavin monooxygenase. ... Amphetamine can also undergo aromatic hydroxylation to p-hydroxyamphetamine. ... Subsequent oxidation at the benzylic position by DA β-hydroxylase affords p-hydroxynorephedrine. Alternatively, direct oxidation of amphetamine by DA β-hydroxylase can afford norephedrine.
  21. ^ Taylor KB (January 1974). "Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the reaction" (PDF). Journal of Biological Chemistry. 249 (2): 454–458. PMID 4809526. Retrieved 6 November 2014. Dopamine-β-hydroxylase catalyzed the removal of the pro-R hydrogen atom and the production of 1-norephedrine, (2S,1R)-2-amino-1-hydroxyl-1-phenylpropane, from d-amphetamine.
  22. ^ Krueger SK, Williams DE (June 2005). "Mammalian flavin-containing monooxygenases: structure/function, genetic polymorphisms and role in drug metabolism". Pharmacology & Therapeutics. 106 (3): 357–387. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.01.001. PMC 1828602. PMID 15922018.
    표 5: FMO에 의해 산소화된 N함유 의약품 및 이종생물제
  23. ^ Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (March 1999). "N-oxygenation of amphetamine and methamphetamine by the human flavin-containing monooxygenase (form 3): role in bioactivation and detoxication". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 288 (3): 1251–1260. PMID 10027866.
  24. ^ Santagati NA, Ferrara G, Marrazzo A, Ronsisvalle G (September 2002). "Simultaneous determination of amphetamine and one of its metabolites by HPLC with electrochemical detection". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 30 (2): 247–255. doi:10.1016/S0731-7085(02)00330-8. PMID 12191709.
  25. ^ a b c Sjoerdsma A, von Studnitz W (April 1963). "Dopamine-beta-oxidase activity in man, using hydroxyamphetamine as substrate". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 20: 278–284. doi:10.1111/j.1476-5381.1963.tb01467.x. PMC 1703637. PMID 13977820. Hydroxyamphetamine was administered orally to five human subjects ... Since conversion of hydroxyamphetamine to hydroxynorephedrine occurs in vitro by the action of dopamine-β-oxidase, a simple method is suggested for measuring the activity of this enzyme and the effect of its inhibitors in man. ... The lack of effect of administration of neomycin to one patient indicates that the hydroxylation occurs in body tissues. ... a major portion of the β-hydroxylation of hydroxyamphetamine occurs in non-adrenal tissue. Unfortunately, at the present time one cannot be completely certain that the hydroxylation of hydroxyamphetamine in vivo is accomplished by the same enzyme which converts dopamine to noradrenaline.
  26. ^ Badenhorst CP, van der Sluis R, Erasmus E, van Dijk AA (September 2013). "Glycine conjugation: importance in metabolism, the role of glycine N-acyltransferase, and factors that influence interindividual variation". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 9 (9): 1139–1153. doi:10.1517/17425255.2013.796929. PMID 23650932. Figure 1. Glycine conjugation of benzoic acid. The glycine conjugation pathway consists of two steps. First benzoate is ligated to CoASH to form the high-energy benzoyl-CoA thioester. This reaction is catalyzed by the HXM-A and HXM-B medium-chain acid:CoA ligases and requires energy in the form of ATP. ... The benzoyl-CoA is then conjugated to glycine by GLYAT to form hippuric acid, releasing CoASH. In addition to the factors listed in the boxes, the levels of ATP, CoASH, and glycine may influence the overall rate of the glycine conjugation pathway.
  27. ^ Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR (May 1973). "Human serum dopamine-β-hydroxylase. Relationship to hypertension and sympathetic activity". Circulation Research. 32 (5): 594–599. doi:10.1161/01.RES.32.5.594. PMID 4713201. The biologic significance of the different levels of serum DβH activity was studied in two ways. First, in vivo ability to β-hydroxylate the synthetic substrate hydroxyamphetamine was compared in two subjects with low serum DβH activity and two subjects with average activity. ... In one study, hydroxyamphetamine (Paredrine), a synthetic substrate for DβH, was administered to subjects with either low or average levels of serum DβH activity. The percent of the drug hydroxylated to hydroxynorephedrine was comparable in all subjects (6.5-9.62) (Table 3).
  28. ^ Freeman JJ, Sulser F (December 1974). "Formation of p-hydroxynorephedrine in brain following intraventricular administration of p-hydroxyamphetamine". Neuropharmacology. 13 (12): 1187–1190. doi:10.1016/0028-3908(74)90069-0. PMID 4457764. In species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the major metabolic pathway, p-hydroxyamphetamine (POH) and p-hydroxynorephedrine (PHN) may contribute to the pharmacological profile of the parent drug. ... The location of the p-hydroxylation and β-hydroxylation reactions is important in species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the predominant pathway of metabolism. Following systemic administration of amphetamine to rats, POH has been found in urine and in plasma.
    The observed lack of a significant accumulation of PHN in brain following the intraventricular administration of (+)-amphetamine and the formation of appreciable amounts of PHN from (+)-POH in brain tissue in vivo supports the view that the aromatic hydroxylation of amphetamine following its systemic administration occurs predominantly in the periphery, and that POH is then transported through the blood-brain barrier, taken up by noradrenergic neurones in brain where (+)-POH is converted in the storage vesicles by dopamine β-hydroxylase to PHN.
  29. ^ Matsuda LA, Hanson GR, Gibb JW (December 1989). "Neurochemical effects of amphetamine metabolites on central dopaminergic and serotonergic systems". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 251 (3): 901–908. PMID 2600821. The metabolism of p-OHA to p-OHNor is well documented and dopamine-β hydroxylase present in noradrenergic neurons could easily convert p-OHA to p-OHNor after intraventricular administration.
  30. ^ Taiminen T, Jääskeläinen SK (September 2001). "Intense and recurrent déjà vu experiences related to amantadine and phenylpropanolamine in a healthy male". Journal of Clinical Neuroscience. 8 (5): 460–2. doi:10.1054/jocn.2000.0810. PMID 11535020. S2CID 6733989.
  31. ^ Bancaud J, Brunet-Bourgin F, Chauvel P, Halgren E (February 1994). "Anatomical origin of déjà vu and vivid 'memories' in human temporal lobe epilepsy". Brain. 117 (1): 71–90. doi:10.1093/brain/117.1.71. PMID 8149215.
  32. ^ "Rinexin in Farmaceutiska Specialiteter i Sverige" ["Rinexin" from the Pharmaceutical Specialties of Sweden] (drug catalog) (in Swedish). Retrieved 7 January 2014.
  33. ^ "Phenylpopanolamine Advisory" (Press release). US Food and Drug Administration. 6 November 2000. Archived from