PDK4
PDK4| PDK4 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | PDK4, 화농산탈수소효소 키나제 4 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 602527 MGI: 1351481 HomoloGene: 129720 GeneCard: PDK4 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Cr 7: 95.58 – 95.6Mb | Chr 6: 5.48 – 5.5Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
피루베이트 탈수소효소 리포아미드 키나아제 이소자임 4, 미토콘드리아는 인간에서 PDK4 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5][6]그것은 이소자임(Isozyme of Pyruvate detidrogenase kinase)을 코딩한다.
이 유전자는 PDK/BCKDK 단백질 키나아제 계열로 히스티딘 키나제 도메인으로 미토콘드리아 단백질을 인코딩한다.이 단백질은 미토콘드리아의 매트릭스에 위치하며, 서브유닛 중 하나를 인산염화하여 화농산탈수소효소 복합체를 억제하여 포도당과 아미노산의 산화로 생성되는 화농산염의 아세틸-CoA로의 전환을 감소시키고 포도당 대사 조절에 기여한다.이 유전자의 발현은 글루코코르티코이드, 레티노산, 인슐린에 의해 조절된다.[6]PDK4는 동면에서 증가하며 구연산 주기에 들어가 ATP로 전환되는 아세틸-CoA로의 전환을 줄여 신진대사 감소와 포도당 보존에 도움을 준다.[7]
구조
PDK4 유전자에 의해 암호화된 성숙한 단백질은 그 순서에 294개의 아미노산을 포함하고 있다.활성 단백질을 형성하기 위해, 폴리펩타이드 체인 중 두 개가 함께 모여 열린 순응을 형성한다.[6]특히, 두 개의 서브유닛이 합쳐져서 뉴클레오티드 바인딩 포켓을 형성한다; 이 포켓은 억제제에 의해 가장 자주 표적이 된다.[8]
함수
피루베이트 탈수소효소(PDH) 복합체는 일반적인 신진대사에 중심적인 역할을 하기 때문에 엄격하게 규제해야 한다.단지 내에서 E1 성분에 인산화 현장인 세린 잔류물이 3개 있는데, 이 인산화 성분은 콤플렉스를 비활성화시킨다.인간에게 있어서, 이 세 사이트인 PDK1, PDK2, PDK3, PDK4를 인산화시키는 것으로 보이는 4개의 Pyruvate Detidrogenase Kinase의 이소성분: PDK1, PDK2, PDK3, PDK4PDK4는 현장 1과 현장 2만 인산화할 수 있기 때문에 촉매 이벤트당 가장 많은 인산염 그룹을 포함하지 않는다. PDK4의 인산염 비율은 PDK1보다 작고 PDK3와 동일하며 PDK2보다 많다.티아민 피로인산염(TPP) 코엔자임이 결합되면 4개의 이소자성에 의한 인산화율이 급격히 영향을 받는다.사이트 1이 가장 영향을 많이 받는데, 그 비율이 현저하게 감소하고 있다.그러나 PDK4의 전반적인 활동은 영향을 받지 않는다.[9]
규정
중심 대사 경로에서 중요한 단계의 주요 조절자로서, 화농산염 탈수소효소 제품군은 전사 인자 Sp1과 CCAAT 박스 결합 인자(CBF)를 포함한 수많은 요인에 의해 스스로 엄격하게 규제된다.레티노산은 레티노산 수용체 패밀리가 PDK4 프로모터 내 레티노산 반응요소(RARE)에 대한 전사 코액티브를 모집할 수 있도록 하여 PDK4 전사를 강화한다.트리코스타틴 A(TSA)를 사용하여 억제 히스톤 디아세틸라제(HDAC)를 억제함으로써 전사량도 증가한다.[10]글리세롤 바이오제네시스 경로를 활성화하는 것으로 알려진 티아졸리디네디언온인 로지글리타존은 간이나 근육조직이 아닌 흰색 지방조직에서 PDK4 mRNA 전사를 증가시킨다.[11]파네소이드 X 수용체(FXR)는 글리콜리시스(glycolyis)를 억제하고 PDK4 발현을 증가시키고 PDH 콤플렉스를 불활성화하여 지방산 산화를 강화한다.[12]인슐린과 같은 다른 요인은 PDK2와 PDK4 mRNA 전사 모두를 직접적으로 다운규제한다.이것은 제안된 PI3K(인산염 3-키나아제) 의존 경로를 통해 이루어진다.실제로 mRNA 발현을 늘리기 위해 세포가 덱사메타손에 노출돼도 인슐린은 이 효과를 차단한다.[13]과산화지질 증식기 활성 수용체도 발현을 조절한다; PPAR 알파와 델타가 PDK4 mRNA를 상향조정하지만, PPAR 감마선 활성화가 하향조정된 발현이다.[14]
임상적 유의성
PDK4는 다양한 임상 조건과 관련이 있다.단식은 PDK4 전사의 약 10배 증가를 유도한다.[15]참고로, PDK4의 필사본은 더 증가했는데, 단식이 시작되기 전 수준에 비해 약 50배 정도 증가했다는 놀라운 예측이다.[16]이런 효과는 장기적으로 볼 수도 있다.PDK4는 제2형 당뇨병의 골격근육이 과다하게 압박되어 포도당 이용이 저하된다.[17]Obese 후 환자의 경우, 포도당 흡수 증가와 함께 PDK4 mRNA 발현이 크게 감소한다. 이는 인슐린에 의한 PDK4의 하향 조절 때문일 가능성이 높다.이는 유리 지방산의 낮은 가용성이 PDH 복합 규제에 의해 포도당 대사에 영향을 미친다는 개념을 확증한다.[18]실제로 인슐린 내성이 있는 개인에서 PDK mRNA의 다운규제가 불충분하면 PDK 발현이 증가하여 포도당 산화가 저하되고 지방산 산화가 증가하는 원인이 될 수 있는 것으로 나타났다.[19]
운동은 또한 이 유전자의 변화를 유도하고, 일시적인 변화는 많은 운동 세션에 걸쳐 누적된 영향을 줄 수 있다는 것이 증명되었다.PDK4의 mRNA는 PPARGC1A와 함께 운동 후 두 종류의 근육조직에서 모두 증가한다.[20][21]
이러한 대사 효과는 다른 조건에서도 볼 수 있다.저산소증은 ERR 감마 메커니즘을 통해 PDK4 유전자 발현을 유도하는 것으로 나타난다.[22]반대로, PDK4는 심부전 동안 심장근육 조직에서 하향 조절된다.[23]
암
이 유전자의 어디서나 볼 수 있는 역할은 암을 포함한 다양한 질병 병리학에 관여하게 한다.한 대사물인 부티레이트(butyrate)는 PDK4 유전자 주위의 히스톤의 과산화를 유도한다.이는 PDK4 mRNA의 전사 수준이 높아져 대장암 세포에서 PDK4의 하향 조절이 역행하는 것과 관련이 있다.인간 대장암 세포에서는 PDH 복합체를 대상으로 하여 불활성화하면 대사율이 제한되고 글루타민 대사를 조절하여 세포 성장을 부분적으로 억제한다.[24]그러나 PDK4는 다른 경로인 CREB-RHEB-mTORC1 신호 캐스케이드를 통해 종양의 발생과 증식을 촉진하는 것으로도 나타났다.[25]
대화형 경로 지도
각 기사에 연결하려면 아래의 유전자, 단백질, 대사물을 클릭하십시오. [§ 1]
- ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있다."TCACycle_WP78".
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000004799 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000019577 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Gudi R, Bowker-Kinley MM, Kedishvili NY, Zhao Y, Popov KM (Dec 1995). "Diversity of the pyruvate dehydrogenase kinase gene family in humans". The Journal of Biological Chemistry. 270 (48): 28989–94. doi:10.1074/jbc.270.48.28989. PMID 7499431.
- ^ a b c "Entrez Gene: PDK4 pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 4".
- ^ Andrews MT, Squire TL, Bowen CM, Rollins MB (Jul 1998). "Low-temperature carbon utilization is regulated by novel gene activity in the heart of a hibernating mammal". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (14): 8392–7. doi:10.1073/pnas.95.14.8392. PMC 20986. PMID 9653197.
- ^ Kukimoto-Niino M, Tokmakov A, Terada T, Ohbayashi N, Fujimoto T, Gomi S, Shiromizu I, Kawamoto M, Matsusue T, Shirouzu M, Yokoyama S (Sep 2011). "Inhibitor-bound structures of human pyruvate dehydrogenase kinase 4". Acta Crystallographica Section D. 67 (Pt 9): 763–73. doi:10.1107/S090744491102405X. PMID 21904029.
- ^ Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (Aug 2001). "Regulation of pyruvate dehydrogenase activity through phosphorylation at multiple sites". The Biochemical Journal. 358 (Pt 1): 69–77. doi:10.1042/0264-6021:3580069. PMC 1222033. PMID 11485553.
- ^ Kwon HS, Huang B, Ho Jeoung N, Wu P, Steussy CN, Harris RA (2006). "Retinoic acids and trichostatin A (TSA), a histone deacetylase inhibitor, induce human pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4) gene expression". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression. 1759 (3–4): 141–51. doi:10.1016/j.bbaexp.2006.04.005. PMID 16757381.
- ^ Cadoudal T, Distel E, Durant S, Fouque F, Blouin JM, Collinet M, Bortoli S, Forest C, Benelli C (Sep 2008). "Pyruvate dehydrogenase kinase 4: regulation by thiazolidinediones and implication in glyceroneogenesis in adipose tissue". Diabetes. 57 (9): 2272–9. doi:10.2337/db08-0477. PMC 2518477. PMID 18519799.
- ^ Savkur RS, Bramlett KS, Michael LF, Burris TP (Apr 2005). "Regulation of pyruvate dehydrogenase kinase expression by the farnesoid X receptor". Biochemical and Biophysical Research Communications. 329 (1): 391–6. doi:10.1016/j.bbrc.2005.01.141. PMID 15721319.
- ^ Kwon HS, Huang B, Unterman TG, Harris RA (Apr 2004). "Protein kinase B-alpha inhibits human pyruvate dehydrogenase kinase-4 gene induction by dexamethasone through inactivation of FOXO transcription factors". Diabetes. 53 (4): 899–910. doi:10.2337/diabetes.53.4.899. PMID 15047604.
- ^ Abbot EL, McCormack JG, Reynet C, Hassall DG, Buchan KW, Ye