니코틴산아데닌디뉴클레오티드인산

Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate
니코틴산아데닌디뉴클레오티드인산
NAADP+.svg
Ball-and-stick model of the NAADP molecule
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
ECHA 정보 카드 100.164.946 Edit this at Wikidata
  • InChI=1S/C21H27N6O18P3/c22-17-12-18(24-7-23-17)27(8-25)20-16(44-46(33,34)35)14(29)11(43-20)6-41-48(38,39)-47-47-37)
    키: QOTXBMGJKFVZRD-HISDBWNOSA-O ☒N
  • c1cc(c[n+](c1)[C@H]2 [C@H]([C@H])([C@H])(O2) COP(=O)(O)OP(=O)(O)OC[C@H]3[C@H]([C@H])([C@H])(O3)n4cnc5c4nc5N)OP(=O)(O)O)C(=O)O
특성.
[C21H28N6O18P3]+
몰 질량 745.398 g/140
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

니코틴산 아데닌디뉴클레오티드인산염(NAADP)은 세포외 자극에 반응하여 합성되는 Ca-이동화2+ 제2메신저이다.역학적 사촌인 IP3 및 고리형 아데노신 디포스포리보스(Cyclic Adenosine Diphosphoribose, 순환형 ADP-리보스)와 마찬가지로 NAADP는 세포 내 소기관에서 Ca 채널을 결합 및 개방하여2+ 세포2+ 내 Ca 농도를 증가시키고, 결과적으로 잡종 세포 과정을 조절한다(칼슘 시그널링 참조).구조적으로, 그것은 하우스키핑 효소 보조인자 NADP와 수산기(니코틴아미드 아미노기를 대체함)에 의해서만 다른 디뉴클레오티드이지만, 이 작은 수정은 지금까지 설명한 가장 강력한 Ca-이동화2+ 2차 메신저로 변환한다.NAADP는 식물에서 사람까지 식물에 걸쳐 작용한다.

검출

세포 자극은 다른 두 번째 메신저를 합성함으로써 다른2+ Ca 저장소를 선택한다.비교를 위해 표시된 것은 ER 대상 메신저3, IP 및 cADPR입니다.

Hon Cheung Lee와 동료들은 1987년 그들의 획기적인 [1]논문에서 성게알 균질화물질에서 뉴클레오티드가 Ca2+ 방출에 미치는 영향에서 Ca를 이동시키는2+ 두 번째 메신저, 즉 cADPR과 NAADP를 한 개가 아닌 두 개 발견했다.NAADP는 NADP의 상업적 공급원에서 오염물질이었지만 1995년이 되어서야 NADP의 구조가 [2]해결되었다.NAADP가 포유동물 세포에서 작동할 수 있다는 첫 번째 증거는 4년 [3]후에 나왔다.그 후 [4]NAADP는 인간의 정자, 적혈구 및 백혈구, 간, 췌장 등 다양한 공급원에서 검출되었다.

합성 및 열화

NAADP 합성 및 열화를 위한 투기 경로.ADP-리보실 사이클라아제(ARC) 패밀리(CD38 등)는 염기교환반응(NicAcid, 니코틴산, NiAm, 니코틴아미드)을 통해 NAADP를 합성할 수 있다.NAADP는 Ca 감수성2+ 포스파타제를 통해 NAAD로 분해되거나 CD38 자체에 의해 2-포스포아데노신 디포스포리보스(ADPRP)로 분해될 수 있다.단순화를 위해 효소 위상은 무시되었습니다(아래 [citation needed]참조).

동력학 및 변환

NAADP 수치가 세포 외 자극에 반응하여 증가한다는 첫 번째 증거는 성게 수정 연구([5]NAADP는 접촉 시 난자와 정자 모두에서 변화)에서 비롯되었다.그 후, 다른 종류의 세포들이 그 뒤를 따랐고, 이는 췌장, T세포, 평활근으로 대표된다.레벨은 매우 빠르게 증가하고 다른 메신저의3 IP 및 cADPR의[6] 증가에 선행할 수 있지만 매우 일시적인 경우가 있습니다(스파이킹하여 몇 초 이내에 기본 레벨로 돌아갑니다).이러한 NAADP 증가에 세포 자극을 결합하는 전달 메커니즘은 잘못 정의되어 있으며, 주기적[7] AMP 또는 세포성2+ Ca[8] 자체가 합성을 자극한다.

합성효소

세부사항과 상관없이, NAADP 합성의 생리학적 경로가 여전히 명확하게 식별되지 않았다는 것이 두드러진 문제이다. 즉, 반응도 효소도 확인되지 않았다.이론적으로는 복수의 합성 경로가 존재할 가능성이 있지만, 이것은 제2의 메신저 세계에서는 전례가 없는 일입니다.현재까지 가장 선호하는 가설은 포유동물(그리고 성게와 아플리스티아 난형동물)에서 CD38과 CD157을 포함하는 효소 계열인 이른바 염기 교환 반응(니코틴산 + NADP → NAADP + 니코틴아미드, ADP-리보실 사이클라아제 촉매)이다.이들은 처음에 cADPR의 합성 효소로 발견되었지만, 나중에 NAADP를 생성할 수 있는 다기능 혼합 효소로 밝혀졌다.확실히 NAADP 생산은 체외에서 발생할 수 있지만 체외에서 발생하는지는 또 다른 의문이다(일부 세포 유형에서 ADP-리보실 사이클라아제의 유전자 녹아웃 또는 녹다운은 NAADP 생산에 영향을 미치지 않기 때문에). 그리고 다른 기질과 [9]효소를 필요로 하는 다른 경로가 있을 수 있다.

또한 SARM1 효소는 NAD+[10]로부터 NAADP의 형성을 촉매한다.

NAADP의 첫 번째 화학적 합성은 2004년에 NADP의 총 화학적 합성, NADP의 효소적 [11]변환이라는 화학 효소적 접근방식을 사용하여 이루어졌다.

분해효소

다른 두 번째 메신저시스템과 마찬가지로 신호는 종료해야 하며 NAADP 삭제 경로가 존재해야 하지만 확실한 것은 거의 알려져 있지 않습니다.Ca에 의해2+ 자극된 2'-3'-인산가수분해효소는 NAAD를 비활성 NAAD로 이화시키는 뇌 및[12] 췌장아시나 세포에서 제안되었다.CD38에서는 NAADP(ADPRP에 대한:[10]인셋 참조)의 해석도 확인되고 있습니다.NAADP는 NAADPH로 [13]환원될 수도 있다.

NAADP 선택생리학

놀랄 것도 없이 세 번째 주요 메신저들은 같은 일을 하지 않으며 항상 서로를 대신할 수는 없다.각 메신저에 의한 Ca 방출의2+ 생리학적 결과는 다를 수 있다.NAADP는 IP3 및 cADPR로 모방할 수 없는 다운스트림 응답에 결합합니다.예를 들어 NAADP는 선택적으로 세포독성 T세포의 [15]신경분화 [14]또는 세포외분화를 자극한다.

표적 소기관

중성적이고 풍부한 소포체(ER) 저장소에서 주로 Ca를 이동시키는2+ IP3 및 순환 ADP-리보스와는 달리 NAADP는 산성2+[16] Ca 저장소를 선택적으로 대상으로 합니다.보통 ER보다는 덜 풍부하지만 크기가 크지 않은 중추적인 역할을 합니다.ER에서 벗어난 이러한 패러다임 변화는 NAADP 매개2+ Ca 방출이 산성 오르가넬(예: 바필로마이신 A1)을 대상으로 하는 약제에는 민감하지만 ER2+ Ca 저장을 방해하는 약제(예: [16]탑시가르진)에는 덜 민감하다는 것을 보여주는 성게알의 정미 연구에서도 비롯되었다.

산성2+ Ca 저장소

이는 엔도솜, 리소좀, 리소좀 관련 소기관, 분비성 소낭 및 산칼시좀을 [17]포함하는 다양한 산성 소포를 포함하는 포괄적인 용어입니다.그것들은 세포에서 다양한 생화학적 역할이 확립된 매우 역동적인 소포의 연속체이며, 이제2+ Ca 저장을 추가할 수 있습니다.이들의 내강 pH는 주어진 소포 클래스를 다른 소포와 구별하는 한 가지 특성입니다. 즉, 엔도솜은 약산성(pH 6-6.5), 리소좀은 일반적으로 가장 산성(pH 4.5-5.0), 분비 소포는 전형적으로 pH 5.5입니다2+. Ca는 내막 이식 및 자가 이식 기능에 점점 더 중요한 것으로 보입니다.Ca 신호의 이상은2+ 니만 픽 C 및 무콜리피도시스 [18]IV와 같은 리소좀 저장 질환을 포함한 병태 생리학적 결과를 초래할 수 있다.

NAADP가 이들 저장소에서 Ca를 이동하면2+ 저장소의 pH가 동시에 증가(알칼리성이 더 높아짐)하고 성게알,[19] 포유류의 심장 및 췌장에 대한 연구에서 입증된다.이것이 소포(또는 NAADP) 기능에 영향을 미치는지 여부는 두고 봐야 하지만, 내강 pH는 일반적으로 상주 단백질 [citation needed]활동에 중요하다.

Ca흡수2+

산성 오르간에서 내강2+ Ca(왼쪽)와 pH(오른쪽)를 조절하는 단순화된 경로.Ca2+ 흡수는 Ca/H+ 교환기2+(CHX, pH 구배를 이용하는 것) 또는 Ca 펌프2+(ATP 가수분해로 구동)에 의해 매개될 수 있다.낮은 내강 pH는 H 펌프인+ V-ATPase에 의해 구동되며, 최적의 양성자 [citation needed]흡수에 필수적인 전하 분로 역할을 하는 염화물 흡수에 의해 필수적인 대립 이온 이동에 의해 보조된다.

소포체 또는 골지 등의 다른2+ Ca기억소기관에서 저장소는 각각 SERCA 또는 SPCA(분비경로 Ca-ATPase)2+ 패밀리의 유비쿼터스 멤버로 대표되는 칼슘 ATPase 펌프에 의해 채워진다.산성2+ 저장에 의한 Ca 흡수는 다른 단백질을 통해 일어난다. 효모와 식물(가장 잘 알려진 시스템)에서 산성 액포는 두 가지 흡착 경로, 즉 고친화성 Ca-ATPase와 저친화성2+ Ca/H+ 대향성 물질(또는 일반적으로 CHX로 표시됨)을 호스트한다.펌프는 SERCA 제품군과는 다르다(그리고 중요한 것은 펌프의 억제제인 탑시가르긴에 둔감함). 반면 교환기는 농도 구배에 대해 Ca 흡수를 유도하기2+ 위해+ H 구배를 이용한다.이 단백질을 코드하는 유전자들은 잘 [citation needed]정의되어 있다.

고등 생물에서는 상황이 덜 명확하다.Ca2+ 흡수는 일반적으로 탭시가르진 비감응성 경로(따라서 SERCA 관여를 배제)를 통해 발생하며 H 구배에+ 따라 달라지는 것으로 보인다. 단일(알 수 없는) CHX를 통해 발생하는지 또는 직렬 교환기를 통해 발생하는지(예+: Na/Ca2+ 교환기에+ 결합된 Na/H+ 교환기)는 입증되지 않았다.일부 세포 유형의 산성 소포는 효모/식물에서 잎을 떼어내 두 개의 흡수 경로를 숙주할 수 있지만, 이것이 널리 퍼져있는 템플릿인지는 [citation needed]불분명하다.

선택적2+ Ca 흡수 억제제가 없는 경우(종종 단백질/경로를 모르기 때문에), 열역학 드라이브(H+ 구배)를 붕괴시킴으로써 Ca 흡수를 간접적으로 억제하는2+ 것이 일반적이다.H+ 구배는 니게리신 또는 모노센과 같은 H 이오노포어(프로토노포어)에+ 의해 제거되거나 바필로마이신 A1 또는 [citation needed]콘카마이신과 같은 화합물에 의해+ H 구배를 생성하는 V-ATPase를 억제함으로써 제거될 수 있다.

타깃 채널(TPC)

주요 기사:2구 채널

성게알에 대한 초기 선구적 연구에서도 NAADP가 IP3 수용체 및 리아노딘 수용체와 다른 채널에 작용한다는 것이 약리학적 프로파일에서 분명했으며, 이는 최근 TPC([20][21]두 개의 포어 채널) 패밀리의 일원으로 NAADP 수용체의 분자 식별에 의해 입증되었다.단일 도메인 TRP와 4 도메인 전압의존성 칼슘 채널 사이의 구조적 중간체로서 TPC는 올리고머(아마도 이합체)를 형성하여 기능성2+ Ca [22]채널을 형성한다.적절하게 이러한 채널은 내분체 표적화 [23]배열의 존재로 인해 산성 유기체(다른 등급의 내분체 및 리소좀 포함)에 존재한다.

TPC 수준의 유전자 조작(즉, 과잉 발현, 녹다운 또는 녹아웃)의 영향은 NAADP 게이트 채널인 TPC와 일치한다.게다가 TPCs 그들은,NAADP-binding 사이트 와 관련 있다, 종 모양으로 생긴 NAADP 농도 반응 곡선이 NAADP 길항 물질, Ned-19에 민감하게,을 나타내고 트리거성 칼슘 계속하여 응급실성 칼슘 채널에 의해서 극대화를 제공은 산성점에서 소금 방출을 촉진하다. 예를 들면 NAADP-induced성 칼슘 출시의 특성 중 많은인데.s.

Isoforms

TPC1-3의 3가지 동질 형태를 코드하는 유전자는 1차 배열에서 서로 상당히 다르다(그러나 이러한 차이는 종에 따라 보존되며, 따라서 인간과 성게 TPC1은 인간의 TPC1과 인간의 TPC2보다 더 밀접하게 관련되어 있다).또한, TPC 동질체는 서로 다른 기관별 분포를 나타내며, TPC1은 내이염색체 시스템 전체에서 발견되는 반면, TPC2는 보다 제한적인 말기 내이염색체/[24]리염색체 국소화를 보인다.

논란

NAADP 조절 채널로서 TPC를 지지하는 문헌이 급증했음에도 불구하고, 2012/13년에 TPC가 대신 내리소말 지질, 포스파티딜이노시톨 3,5-비스인산, PI(3,5P) 및2[25] ATP(대사 경로)에 의해 조절된다는+ 보고에 의해 이러한 사실이 입증되었다.

그 결과 여러 그룹이 TPC의 투과성 특성과 NAADP 유도2+ Ca 방출에서의 역할을 재조사했다.그들은 TPC가 실제로 Na에+ 침투할 수 있지만, 2012/13년 [27][28][29][30]연구에서 나타난+ Na 선택성을 반드시 반복할 수는 없다는 데 동의했다.따라서 이들 그룹은 TPC가 (혈장막의+ NMDA 수용체와 유사) Ca와 Na를 모두2+ 전도하는 양이온 채널이라고 결론지었다.

리간드에 의한 활성화에 대해서는 모든 그룹이 TPC가 PI(3,5)P에2 의해 변조된다는 데 동의하지만 일부에서는 TPC의 역할이 급성 신호 그 자체라기보다는 '허용' 인자에 가깝다고 본다.NAADP 자체의 경우, 2012년에 TPC가 NAADP 시그널링에 관여하지 않는다는 결론은 부분적으로 트랜스제닉 마우스(TPC1과 TPC2 모두를 녹아웃하도록 설계; 더블 녹아웃, DKO)가 NAADP에 대한 민감도를 유지한 것으로 보이는 사실에 기인했다.그러나 다른 사람들은 이러한 마우스가 90% 이상의 TPC 단백질 서열을 유지할 것으로 예상될 때(즉, 기능성인 약간 잘린 TPC만 발현) 진짜 DKO인지 의문을 제기하였다.명백히 TPC-null인 다른 DKO 마우스에서는 NAADP 응답이 완전히 [31]폐지됩니다.

결국 논란은 어느 정도 해결됐고 TPC가 NAADP에 절대적으로 필요하다는 것은 분명하다.투과성 특성은 더 모호하다. 왜 일부 그룹은 Na 선택성을+ 관찰하는 반면 다른 그룹은+ 혼합 Na2+/Ca 투과성이 현재 불분명하다고 보는가.단일 라이소좀 패치 클램프와 같은 까다로운 기술과 같은 필수적으로 인위적인 실험 조건은 고유의 생리 조건 하에서 어떤 이온이 침투하는지에 대해 독단적으로 판단하기 어렵게 만든다.TPC가 NAADP 게이트 Ca 투과성2+ 채널로서 기능하는 것은 (및 보다 단순한 모델) 가능성이 높지만, Na 채널로서+ 기능하는 TPC가 NAADP에 의해2+ 유도되는 Ca 릴리스 [1][2]를 지원하는 보다 복잡한 이온 회선에서 허용적인 역할을 하는 것은 공식적으로 배제할 수 없습니다.

아라비도시스 탈리아나의 TPC1 결정구조는 분자의 이합체를 나타내지만, 아직까지는 양이온 선택성 메커니즘을 [32][33]설명하지 않는다.

NAADP결합단백질

IP3는 진정한 리간드 게이트 이온 채널인 동족 IP3 수용체에 직접 결합합니다.이와는 대조적으로 NAADP는 TPC에 직접 결합하는 것으로 보이지는 않지만 중간 미지의 부가 단백질이 필요하다.성게알 균질화물 및 T세포에서 결합단백질은 [P]azido-NAADP에 32의한 광친화성 라벨에 의해 TPC 자체보다 작을 수 있다.따라서 NAADP 수용체는 산성 소포의 [34][35][36]다단백질 복합체로 생각되었다.

전통적인 생화학적 정화를 사용한 10년간의 이식편에도 불구하고, 이 단백질들은 여전히 찾기 힘든 상태로 남아있었다.최근 TPC 활성화에 필수적인 두 가지 NAADP 결합 단백질인 LSm12와 JPT2가 마침내 확인되었다.

JPT2

20kDa 목성 미세관 관련 호몰로그 2(JPT2)(HN1L로도 알려져 있음)는 NAADP 의존성2+ Ca [37][38]방출의 매개체로 발표된 최초의 보조 단백질이었다.두 연구 모두 동일한 새로운 '클릭 가능한' NAADP 포토프로브를 이용했지만, 다른 혈구 유형에 관계없이 저자들은 동일한 분자 파트너에 수렴했다(활성화된 채널에서 연구는 다르지만).JPT2는 [P]NAADP를 다양한 뉴클레오티드의 [38]스펙트럼에 걸쳐 선택성으로 32결합한다.Ca-release2+ 연구에서 NAADP의존성 신호는 JPT2의 siRNA 녹다운에 의해 억제되었지만, 동질성 JPT1은 Isoform 특이성에 대한 상동성이 억제되지 않았다.흥미롭게도 JPT2는 TPC2보다 [38]TPC1과 우선적인 상호작용을 보였다.TPC가 병원체 세포 흡수를 촉진하는 것으로 알려져 있는 것을 감안할 때, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2(SARS-CoV-2)의 흡수도 마찬가지로 JPT2 유전자 사일링에 의해 감소된 것이 눈에 띄었다.

LSm12

전혀 다른 친화 기술을 사용하여, 다른 근로자들은 예기치 않게 RNA 결합 단백질 LSm 패밀리(LSM12)의 일원을 TPC의 [39]NAADP 의존성 보조 단백질로 식별했다.LSm12는 2개의 도메인(N-terminus LSm 도메인과 C-terminus Anti-odon-Binding(AD) 도메인)으로 구성되어 LSm 도메인을 [39]통해 TPC의 NAADP 액티베이션이 중개됩니다.이 도메인은 NAADP를 NADP보다 적절한 나노몰 친화력과 선택성으로 결합하고 TPC1 또는 TPC2 중 하나의 활성화에 필요한 것으로 보인다(JPT2의 Isoform-selectivity와 대비).다른 LSM 패밀리멤버(5 및 11)는 필요 없습니다.

완전히 다른 두 단백질이 잠재적으로 TPC의 활성화에 수렴한다는 사실은 NAADP 결합 단백질이 공통 복합체 또는 경로의 일부인지에 대한 미래의 의문을 제기한다.

규제 요인

발광 이온

NAADP 게이트와 더불어 루미날 pH가 TPC1 [3]또는 TPC2 [4][5] 중 하나의 TPC 채널액티비티에 영향을 준다는 증거가 있습니다그러나 산성 pH가 TPC1 또는 TPC2 개방을 선호한다는 의견과 더 알칼리성 pH가 TPC2 [40]개방을 선호한다는 의견이 있어 pH 효과에 대한 명확한 합의가 이루어지지 않았다.

또한, 내강2+ Ca는 TPC1 및 TPC2 개방을 촉진한다(후자의 경우, 내강2+ Ca는 NAADP(IP3Rs 및 RyRs의 내강2+ Ca 조절과 유사함)에 대한 TPC를 감작시키지만, 이는 등소 형태와 [citation needed]종에 걸친 광범위한 연구가 필요하다.이는2+ 산성 Ca 저장소와 ER(즉, ER) 간에 크로스톡이 발생할 수 있는 한 가지 방법입니다.ER로부터의 Ca 방출은 산성2+ Ca를 '주력'으로 저장하고 NAADP의존성2+ Ca 반응을 촉진할 수 있다2+[6].

세포 이온

초기 증거는 NAADP 수용체가 세포질2+ Ca 또는 [41]pH에 의해 조절된다는 것이었다.그 이후로 Ca는2+ 세포질과 내강면 [42][43]모두에서 인간의 TPC1을 자극하는 것으로 나타났다.

약리학

NAADP 억제제

2009년에는 Ca 신호와 [45]분화와 같은 하류 Ca 의존성2+ 과정을 차단하는2+ 선택적 세포 투과 NAADP 길항제 trans-Ned-19가 발견되었다[44].그 이전에는 L형 Ca2+ 채널의 고농도 차단제(예: 딜티아젬, 디히드로피리딘)만 사용할 수 있었다(비 NAADP [46]효과에 대한 명백한 우려 있음).Ned-19의 약간의 수정으로 또 다른 가용성 길항제인 Ned-K가 [47]생성되었다.

NAADP '수용체'는 진정한 길항작용은 아니지만 NAADP 자체의 [48][49]방출되지 않는 농도에 결합하면 자가 불활성화될 수 있다.NAADP의 그러한 불활성화 사전 펄스는 후속 생리 [citation needed]경로에서 NAADP를 포함시키기 위한 첫 번째 전략이었다.

NAADP 액티베이터

NAADP는 충전되어 세포막을 통과할 수 없습니다.따라서 내인성 에스테라아제 [50]작용에 따라 세포에서 막을 교차하고 NAADP를 신속하게 재생하는 비액티브 친유성 에스테르 전구체(NAADP/AM)가 합성되었다.

케이지 NAADP는 NAADP의 비활성 막불투과 유사체로 미세주입 또는 패치피펫에 의해 세포에 도입될 수 있다.UV 광원에 의한 플래시 광분해는 이것을 NAADP로 빠르게 변환하여 실험자가 시공간에서 [51]NAADP 수치를 정밀하게 조작할 수 있게 합니다.

Ca2+ 스토리지

NAADP 작용을 억제하는 간접적인 방법은 표적 Ca2+ 저장소를 고갈시키는 것이다.위에서 설명한 바와 같이, 이는 보통 V-ATPase 억제제(예: 바필로마이신 A1) 또는 프로톤포어(예: 니게리신 또는 모노센) 중 하나로+ H 구배를 붕괴시키는 것을 수반한다.혈소판에서는 tBHQ에 의한 SERCA3 억제가 NAADP의존성 [citation needed]신호도 폐기할 수 있다고 제안되어 왔다.

운송

인간에서 NAADP(및 cADPR)를 생성하는 두 개의 평행 효소인 트랜스막 CD38과 GPI 고정 CD157은 둘 다 엑토도메인에 활성 합성 부위가 있다.이는 소포 합성을 수반할 수 있지만 세포 외 부위에서 생성되며 다른 세포에 의해 생성되거나 외부에서 인공적으로 첨가될 때 작용하기도 한다.따라서 NAADP는 확산 또는 수송을 통해 세포에 들어가야 합니다.NAADP 합성(NADP) 기판 자체가 세포외 배지에 매우 희박하다는 사실을 고려할 때, 핸드 확산 기반 메커니즘은 트랜스포터 매개 경로보다 가능성이 낮은 것으로 의심되어 왔다.이는 캐리어가 디피리다몰과 저온에 [52]의해 부분적으로 차단될 수 있음을 나타내는 최근의 데이터와 호환된다.

리소좀 Ca신호양식2+

ER 스토어와 산성2+ Ca 스토어에는 유사점과 주요 차이점이 있습니다.두 가지 모두 Ca를 저장되는 루미나로 운반하고2+, 그 후 상주2+ Ca 채널을 열어 자극에 응답하여 방출한다.실제로, 각각의 자유[Ca2+]는 대체로 유사하다(~0.5-1.0mM).그러나 운반체의 코호트, 내강 pH 및 세포당 총 체적에서는 다르다.각각에 저장되는 Ca의2+ 총량은 부피와 농도의 산물이며, [Ca]는2+ 각각 동일하기 때문에 방출 가능한2+ Ca의 총량은 세포별 부피에 정비례하므로 리소좀은 ER과 비교했을 때 의 적은 양의2+ Ca만을 방출할 수 있다.

리소좀으로부터의 최대2+ Ca 방출이 너무 작아서 세포성 형광 리포터 등을 사용하는 등 글로벌2+ Ca 기록에서 자주 '보이지 않음'이기 때문에 이것은 중요하다.반면 ER유래2+ Ca는 전지구적으로 실질적이며 전지구적 기록에서 볼 수 있는 세포내 신호가 지배적이다.

리소좀2+ Ca 방출이 매우 작다면, 세포 생리학에 어떤 영향을 미칠 수 있을까요?답은 설명해야 할 로컬과 글로벌의 두 가지 다른 신호 전달 방식에서 효과를 발휘할 수 있다는 것이다.

그러나 세균 감염에서는 리소좀2+ Ca 유출의 NAADP 유도 및 TFEB 활성화가 염증성 사이토카인의 [53]발현을 증가시킨다.

솔로 및 로컬

셀 내에서의2+ Ca 확산은 공간적으로 제한되기 때문에2+ 채널에 의해 방출되는 Ca는 소스(채널 입구)에서 멀리 이동하지 않습니다.모델 추정치는 50nm 범위입니다.따라서 리소좀 채널에서 방출되는 소량의2+ 총 Ca는 리소좀2+ Ca 채널의 세포면 주위에 국소적으로 높은 [Ca2+] 도메인을 형성한다.이러한 영역 내에2+ Ca 민감 디코딩 단백질을 전략적으로 배치함으로써(예: 채널과의 복합체), 국소2+ Ca 신호는 전역 세포질2+ Ca 신호가 없는 경우에도 결정적으로 Ca 의존성2+ 이벤트를 자극할 수 있다.리소좀이 스스로 작용하고 있을 때의 형태입니다.

NAADP/TPC 축은 서로 다른 생리 환경에서 국소2+ Ca 신호 전달과 같은 신호 구획을 나타내는 것으로 보고되었다.즉, 이 국소적 양식은 일부 프로세스가 다른2+ Ca 신호 전달 경로가 아닌 NAADP/TPC에 의해 고유하게 구동되는 이유를 설명할 수 있다.예를 들어 NAADP/TPC는 세포독성 T세포에 [54]의한 세포사멸의 유일한 동인이다.마찬가지로 대식세포에서 Fc 수용체를 통한 식세포증은 NAADP/TPC에 의해 생성된 고도로 국소적인2+ Ca 도메인(글로벌 ER2+ Ca 신호는 아무런 [55]역할을 하지 않음)에 의해서만 이루어진다.이 독특한 의존성은 면역 세포에 제한되지 않지만, 장기간의 [56]증강과 신경 [57][58]분화 동안 뉴런에서도 관찰된다.혈관신생은 또 다른 NAADP/TPC 의존 [59]경로이다.

통합 및 글로벌

다른 양식은 리소좀이 단독으로 작용하는 것이 아니라 ER과 함께 작용하는 것입니다.이 시나리오에서 리소좀은 먼저 칼슘 유도 칼슘 방출('증폭기')에 의해 ER의 IP3Rs 또는 RyRs를 2차적으로 획득하는 국소 '트리거' Ca2+ 방출을 공급한다.이 모드에서 리소좀은 간접적으로 (실제로 ER에 의해 매개되는) 글로벌 세포질2+ Ca 신호를 유발합니다.이와 같이 리소좀2+ Ca 방출은 '트리거 가설'이라고 불리는 것으로 증폭된다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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