오토파지

Autophagy
Autophagia와 혼동하지 마십시오.
이 기사는 세포 과정에 관한 것이다.다른 용도는 자동 태그(동음이의)를 참조하십시오.
구조체 자동파고솜(AP)과 자동리소솜(AL)을 생성하는 자동파고솜(Autophagy)의 과정도, 초파리 유충의 지방체 내 자동파고솜 AP와 AL의 B전자사진, 굶주린 쥐의 간세포 내 형광표지 자동파고솜 AP.

오토파지(autophagy, 또는 autophagosis; 고대 그리스어 ααααααα , aut, autophagos, "자기 탐욕"[1][2]을 의미하며 kýtos는 리소좀 의존적인 메커니즘을 [3]통해 불필요하거나 문제가 있는 구성 요소를 제거하는 세포의 자연 보존된 분해이다.셀 구성 요소를 [4][5]순차적으로 분해하고 재활용할 수 있습니다.처음에는 기아로부터 보호하기 위해 유도되는 원시 분해 경로로 특징지어졌지만, 자가 파지가 또한 굶주리지 않은 [6]세포의 항상성에 중요한 역할을 한다는 것이 점점 더 명확해지고 있다.자가파지의 결함은 신경퇴화, 암 등 인간의 다양한 질병과 관련이 있으며, 이러한 질환의 잠재적 치료제로서 자가파지를 조절하는 것에 대한 관심이 [6][7]빠르게 증가하고 있다.

자동 식도에는 매크로 자동 식도, 마이크로 자동 식도, 샤페론 매개 자동 식도(CMA),[8] 크리노 식도의 네 가지 형태가 확인되었다.macroautophagy(autophagy의 가장 철저히 조사 형태)에서, 세포질 성분(mitochondria처럼)과 세포의 나머지에서double-membrane 소포 시간에 사용할 수 있는 lysosome로 퓨즈는 autophagosome,[9][10], 폐기물 처리와 처리 전문 과정을 가져오는 것으로 알려진 안에 고립되고, 목표로 한다.행사일반적으로 소포의 내용물은 분해되고 재활용된다.크리노파지(자기파지의 가장 잘 알려져 있고 연구된 형태)에서는 불필요한 분비 과립이 분해되고 [8]재활용됩니다.

질병에서, 자동 파지는 스트레스에 대한 적응 반응으로 보여져 세포의 생존을 촉진합니다; 그러나 다른 경우, 그것은 세포의 죽음과 질병률을 촉진하는 것으로 보입니다.극도의 기아의 경우, 세포 성분의 파괴는 세포 에너지 수준을 유지함으로써 세포 생존을 촉진한다.

"오토파지"라는 단어는 19세기 [11]중반부터 존재했고 자주 사용되었다.오토파지라는 용어는 1963년 벨기에 생화학자 크리스티앙 드 뒤브가 리소좀의 [3]기능을 발견한 것을 바탕으로 만들어졌다.1990년대 효모에서 오토파지 관련 유전자를 확인함으로써 오토파지의 [12][13][14][15][16]메커니즘을 추론할 수 있었고, 이는 결국 2016년 노벨 생리의학상을 일본 연구자인 오스미 [17]요시노리에게 수여하는 계기가 됐다.

역사

오토파지는 록펠러 연구소에서 키스 R. 포터와 그의 제자 토마스 애쉬포드에 의해 처음 관찰되었다.1962년 1월 그들은 글루카곤 첨가 후 쥐 간 세포에서 리소좀의 수가 증가했다고 보고했고, 세포의 중심부로 향하는 일부 치환된 리소좀은 미토콘드리아와 같은 다른 세포 소기관들을 포함하고 있었다.그들은 이것을 크리스티앙 드 뒤브와 알렉스 B의 이름을 따서 자기분해라고 불렀다. 노비코프.그러나 Porter와 Ashford는 그들의 데이터를 리소좀 형성으로 잘못 해석했다(기존의 기관들을 무시했다).리소좀은 세포소기관이 아니라 미토콘드리아와 같은 세포질의 일부일 수 있으며 가수분해효소는 [18]미생물에 의해 생성되었다.1963년 흐루반, 스파르고와 동료들은 "초점 세포질 저하"에 대한 상세한 초미세구조적 기술을 발표했는데, 이는 1955년 독일의 부상 유발 격리 연구를 참조했다.흐루반, 스파르고 및 동료들은 리소좀에 격리된 세포질이 지속적으로 성숙하는 세 단계를 인식했으며, 그 과정은 "세포 물질의 재생"과 [19]분화 중 "소기관 폐기"를 위한 생리 조건 하에서 기능하는 손상 상태에 국한되지 않았다.이 발견에 영감을 받아, de Duve는 그 현상들에 "오토파지"라고 명명했다.포터와 애쉬포드와 달리, de Duve는 글루카곤의 역할을 간에서 세포 분해의 주요 유도인자로 설명하면서 리소좀 기능의 일부로 이 용어를 생각했다.그의 학생인 러셀 디텐더와 함께, 그는 리소좀이 글루카곤에 의해 유도되는 [20][21]자가파지의 원인이라는 것을 밝혀냈다.리소좀이 세포내 자가식세포의 부위라는 사실이 처음으로 [3][22][23]밝혀졌다.

1990년대에 여러 그룹의 과학자들이 발아하는 효모를 사용하여 자가 식도 관련 유전자를 독립적으로 발견했다.특히, 요시노리 오스미와 마이클 툼은 기아 유도 비선택적 자가 포식을 [13][14][15]조사했고, 그 사이 다니엘 J. 클라이온스키는 선택적 [12][16]자가 포식의 일종인 세포질-진공 표적화(CVT) 경로를 발견했다.그들은 곧 그들이 실제로 다른 [24][25]각도에서 같은 경로를 보고 있다는 것을 알게 되었다.처음에 이들 효모군과 다른 효모군에 의해 발견된 유전자는 서로 다른 이름(APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ, PDD)을 받았다.2003년 효모 연구자들은 ATG를 사용하여 자가파지 유전자를 [26]나타내기 위해 통일된 명명법을 제창했다.2016년 노벨 생리의학상은 오스미 [17]요시노리에게 수여되었지만, 일부에서는 좀 더 [27]포괄적일 수 있다는 지적이 있었다.

오토파지 연구 분야는 21세기 초에 가속화된 성장을 경험했다.ATG 유전자에 대한 지식은 과학자들에게 인간의 건강과 질병에서 자동 파지의 기능을 해부하는 더 편리한 도구를 제공했다.1999년, 베스 레빈의 [28]그룹에 의해 자동 파지를 암과 연관짓는 획기적인 발견이 발표되었습니다.오늘날까지, 암과 오토파지의 관계는 오토파지 연구의 주요 주제이다.신경변화와 면역방어에서의 자가파지의 역할 또한 상당한 관심을 받았다.2003년, 최초의 [29]자동 파지에 관한 고든 연구 컨퍼런스가 워터빌에서 열렸습니다.2005년, Daniel J Klionsky는 이 분야에 전념하는 과학 저널인 Autophagy를 창간했다.첫 번째 키스톤 심포지아 컨퍼런스는 2007년 [30]몬테레이에서 열렸다.2008년 Carol A Mercer는 BHMT 융합단백질(GST-BHMT)을 개발하였는데, 이는 세포주 내에서 기아로 인한 부위 특이적 단편화를 보였다.대사 효소인 베타인 호모시스테인 메틸전달효소(BHMT)의 분해는 포유동물 세포의 자가포화 플럭스를 평가하는 데 사용될 수 있다.매크로, 마이크로 및 샤페론 매개형 오토파지는 오토파지 관련 유전자와 그 관련 [9][10][31][32][33]효소에 의해 매개된다.대식세포는 대량식세포와 선택적 자동식세포로 나뉜다.선택적 자기식도에는 세포소기관(mitophagy,[34] lipophagy,[35] pexophagy,[36] 클로로파지,[37] 리보파지[38] 등)의 자가식도 있다.

거시 자동 식도증은 주로 손상된 세포 기관이나 사용되지 않는 [39]단백질을 근절하기 위해 사용되는 주요 경로입니다.먼저, 식세포는 분해가 필요한 물질을 흡수하는데, 이것은 자동고솜으로 알려진 이중막을 형성하고 [32][40]파괴된 세포소기관 주위에 형성한다.오토파고솜은 세포의 세포질을 통해 포유류의 리소좀이나 효모와 [41]식물의 액포까지 이동하며 두 개의 소기관들이 [32]융합된다.리소좀/바쿠올 내에서 오토파고좀의 함량은 산성 리소좀 가수분해효소에 [42]의해 분해된다.

반면에, 마이크로 오토파지는 세포질 물질이 리소좀으로 [43]직접 흡수되는 것을 포함한다.이것은 리소좀막의 안쪽으로 접히는 것, 즉 세포 [40]돌출에 의해 발생합니다.

샤페론 매개 자가파지(CMA)는 매우 복잡하고 특이적인 경로이며, 이는 hsc70 [40][44]함유 복합체에 의한 인식을 수반한다.즉, 단백질은 이 hsc70 복합체에 대한 인식 부위를 포함해야 하며, 이는 단백질이 이 샤페론과 결합하여 CMA-기질/샤페론 [42]복합체를 형성할 수 있음을 의미한다.그런 다음 이 복합체는 리소좀 막 결합 단백질로 이동하여 CMA 수용체를 인식하고 결합한다.인식되면 기질단백질이 펼쳐지고 리소좀 hsc70 샤페론의 [31][32]도움을 받아 리소좀막을 가로질러 전이된다.CMA는 단백질 물질을 한 가지 방식으로 전이시키고 리소좀 [39]장벽을 통과하는 물질에 대해 매우 선택적이기 때문에 다른 형태의 자기파지와는 상당히 다르다.

미토콘드리아는 자가파지에 의한 미토콘드리아의 선택적 분해이다.그것은 종종 손상이나 스트레스에 따른 미토콘드리아 결함으로 발생한다.Mitophagy는 미토콘드리아의 회전을 촉진하고 세포 변성으로 이어질 수 있는 기능성 미토콘드리아의 축적을 막는다.포유동물에서는 Atg32(효모)와 NIX 및 조절제 BNIP3에 의해 매개된다.미토파지는 PINK1과 파킨 단백질에 의해 조절된다.유사분열증의 발생은 손상된 미토콘드리아뿐만 아니라 손상되지 않은 [33]미토콘드리아도 포함한다.

리포파지는 동물 세포와 곰팡이 [45]세포에 모두 존재하는 것으로 나타난 기능인 오토파지에 의한 지질 분해이다.[35]그러나 식물 세포에서 지방흡충의 역할은 여전히 [46]명확하지 않다.지질학에서 표적은 지질 방울(LD), 주로 트리아실글리세롤(TAGs)의 핵심을 가진 구면 "오르간" 및 인지질 및 막 단백질의 단층이다.동물 세포에서 주요 지방흡입 경로는 식세포인 대식세포에 의해 LD를 삼키는 것이다.한편 곰팡이 세포에서는 마이크로플립파지가 주요 경로를 구성하며, 특히 발아 효모인 사카로미세스 세레비시아에서[47] 잘 연구되고 있다.리포파지는 생쥐에게서 처음 발견되었고 [48]2009년에 출판되었다.

세균 병원체와 숙주 자가파지 간의 표적 상호작용

자기파지는 속특이적 단백질을 표적으로 하기 때문에 서로 배열 호몰로지를 공유하는 직교단백질은 특정 자기파지 표적단백질에 의해 기질로 인식된다.돌연변이에 대한 감염 위험을 잠재적으로 증가시키는 표적 단백질의 상호보완성이 존재한다.3가지 자동파지 단백질의 표적 간 중복이 없고 속마다 큰 중복은 자동파지가 동일한 병원체에서 다른 세균성 단백질을 표적으로 삼을 수 있음을 보여준다.한편, 동일한 속들을 대상으로 하는 중복성은 강력한 병원체 인식에 유익하다.그러나 다른 한편으로, 자기식도 표적화 단백질 중 하나를 코드하는 유전자가 변이되어 자기식도 시스템이 과부하되거나 다른 오작동을 겪게 되면 특정 박테리아 단백질의 상보성은 숙주를 만성 질환과 감염에 더 취약하게 만들 수 있다.또한 자가파지 대상 독성인자와 영양소 획득 및 운동성과 같은 보다 일반적인 기능을 담당하는 독성인자는 다중 자동파지 대상 단백질에 의해 인식된다.그리고 오토리신이나 철분 분리 단백질과 같은 특화된 독성 인자는 단백질 표적화 단일 자기파지에 의해 잠재적으로 독특하게 인식된다.자가파지 단백질 CALCCO2/NDP52 및 MAP1LC3/LC3은 자가파지 분해를 위해 병원체 또는 병원성 단백질을 대상으로 특별히 진화했을 수 있다.SQSTM1/p62는 표적 모티브를 포함하지만 독성과는 [49]관련이 없는 보다 일반적인 세균성 단백질을 대상으로 한다.

한편, 다양한 병원성 속 박테리아 단백질은 자가변조를 할 수도 있다.자동 파지의 단계에는 특정 병원체 그룹에 의해 잠재적으로 조절되는 속 고유의 패턴이 있습니다.일부 자동 파지 단계는 특정 병원체에 의해서만 조절될 수 있는 반면, 일부 단계는 여러 병원체 속에 의해 조절됩니다.상호작용 관련 박테리아 단백질의 일부는 단백질 분해 및 인산화 및 유비퀴티네이션과 같은 번역 후 활성을 가지며, 자동 파지 [49]단백질의 활성을 방해할 수 있다.

분자생물학

오토파지는 오토파지 관련(Atg) 유전자에 의해 실행된다.2003년 이전에는 10개 이상의 이름이 사용되었지만, 이 시점 이후 균류 자가 식도 [50]연구자들에 의해 통일된 명칭이 고안되었다.Atg 또는 ATG는 autophagy 관련을 나타냅니다.그것은 유전자나 [50]단백질을 특정하지 않는다.

첫 번째 자가파지 유전자는 사카로미세스 세레비시아에 [12][13][14][15][16]수행된 유전자 검사에 의해 확인되었다.그들의 식별에 따라, 그 유전자들은 기능적으로 특징지어졌고 다양한 다른 유기체에서의 그들의 맞춤법이 확인되고 [9][51]연구되었다.오늘날, 36개의 Atg 단백질이 오토파지에 특히 중요한 것으로 분류되고 있으며, 그 중 18개는 핵심[52] 기관에 속한다.

포유동물에서 아미노산 감지와 성장인자 및 활성산소종 등의 부가신호는 단백질 키나아제 mTOR 및 AMPK의 [51][53]활성을 조절한다.이 두 가지 키나아제들은 Unc-51 유사 키나제 ULK1과 ULK2(Atg1의 [54]맘말리아 호몰로지)의 억제적 인산화 작용을 통해 자가포기를 조절한다.자가파지의 유도는 ULK 키나아제들의 탈인산화 및 활성화를 초래한다.ULK는 Atg13, Atg101, FIP200을 포함하는 단백질 복합체의 일부입니다.ULK는 단백질 복합체의 일부이기도 한 Beclin-1(Atg6의 [55]맘마리아 호몰로그)을 인산화 및 활성화한다.자가파지 유도성 베클린-1[56] 복합체는 PIK3R4(p150), Atg14L 및 III급 포스파티딜이노시톨 3-인산인산화효소(PI(3)K) Vps34를 [57]포함한다.활성 ULK와 Beclin-1 복합체는 오토파고좀 개시 부위인 식세포에 재국재화되며, 여기서 둘 다 다운스트림 오토파지 [58][59]성분의 활성화에 기여한다.

VPS34는 활성 후 지질 포스파티딜이노시톨을 인산화하여 식세포 표면에 포스파티딜이노시톨 3-인산(PtdIns(3)P)을 생성한다.생성된 PtdIns(3)P는 PtdIns(3)P 결합 모티브를 가진 단백질의 도킹 포인트로 사용됩니다.최근 포스포이노시티드와 상호작용하는 WIPI(WD-반복단백질) 단백질 패밀리의 PtdIns(3)P 결합단백질인 WIPI2가 [60]Atg16L1과 물리적으로 결합하는 것으로 나타났다.Atg16L1은 오토파고좀 형성에 필수적인 2개의 유비퀴틴형 접합계 중 하나에 관여하는 E3형 단백질 복합체의 구성원이다.FIP200 cis-Golgi 유래막은 ATG16L1 양성 내염색체막과 융합하여 Hybrid pre-autophogosomal 구조(하이브리드 프리 오토고솜 구조)[61]라고 하는 프로포고포를 형성한다.ATG16L1과 WIPI2의[62] 바인딩은 ATG16L1의 액티비티를 중개합니다.이것은 유비퀴틴 유사 포합계를 통해 프로파고포어의 ATG8 양성[61] 포자로의 다운스트림 전환으로 이어진다.

오토파지에 관여하는 2개의 유비퀴틴 유사 결합계 중 첫 번째 시스템은 유비퀴틴 유사 단백질 Atg12를 Atg5에 공유 결합시킨다.생성된 결합단백질은 다음으로 E3와 같은 복합체를 형성하기 위해 Atg16L1과 결합하며, E3와 같은 복합체는 두 번째 유비퀴틴과 유사한 결합 시스템의 [63]일부로 기능한다.이 복합체는 유비퀴틴 유사 효모 단백질 ATG8(LC3A-C, GATE16, GABARAPL1-3)의 포유동물 호몰로그를 오토파고스 [64]표면의 지질 포스파티딜타놀아민(PE)에 공유 결합시켜 활성화한다.지방검정 LC3는 오토파고좀의 [65]폐쇄에 기여하며, Sequestosome-1/p62와 [66]같은 특정 화물과 어댑터 단백질의 도킹을 가능하게 한다.완성된 오토파고솜은 SNARE와 [69]UVRAG를 포함한[67][68] 여러 단백질의 작용을 통해 리소좀과 융합하고, 그 후 LC3는 소포의 안쪽에 유지되어 화물과 함께 분해되며, 바깥쪽에 부착된 LC3 분자는 Atg4에 의해 분리되어 [70]재활용됩니다.오토리소좀의 함량은 그 후 분해되어 침투효소의 [71]작용을 통해 소낭에서 구성 블록이 방출됩니다.

Sirtuin 1(SIRT1)은 배양 세포와 배아 및 [72]신생아 조직에서 입증되었듯이 자동 파지에 필요한 단백질의 아세틸화를 방지함으로써 자동 파지를 자극한다.이 기능은 시르투인 발현과 열량 [73]제한으로 인한 제한된 영양소에 대한 세포 반응 사이의 연결을 제공합니다.

기능들

영양소 결핍

오토파지는 다양한 세포 기능에서 역할을 한다.한 가지 특별한 예는 영양소 결핍이 높은 수준의 자가파지를 유발하는 효모이다.이것은 불필요한 단백질이 분해되고 [74][75][76]생존에 필수적인 단백질의 합성을 위해 아미노산이 재활용되도록 한다.고등 진핵생물에서는 태반간 먹이 공급을 차단한 후 출생 시 동물에게서 발생하는 영양소 고갈과 영양소 결핍 배양 세포 및 [77][78]조직의 영양소 결핍에 따라 자가파지가 유도된다.자가마법 능력이 저하된 돌연변이 효모세포는 영양 결핍 [79]상태에서 빠르게 소멸한다.APG 돌연변이에 대한 연구는 아사 상태의 포경에서 단백질 분해를 위해 자가식물을 통한 자가식물이 필수적이며 [79]효모에서 적어도 15개의 APG 유전자가 자가식물에 관여한다는 것을 시사한다.ATG7로 알려진 유전자는 atg7 결핍 [78]생쥐에서 기아로 인한 자가파지가 손상되었다는 생쥐 연구가 나왔기 때문에 영양소 매개 자가파지에 관여하고 있다.

감염

소포성 구내염 바이러스는 세포졸로부터 오토파고솜에 의해 흡수되어 톨라이크 수용체 7이라고 불리는 패턴 인식 수용체에 의해 검출되는 엔도솜으로 이행되어 단일 가닥 RNA를 검출한다.톨라이크 수용체의 활성화에 이어 세포 내 신호 캐스케이드가 개시된다.g는 인터페론과 다른 항바이러스 사이토카인의 유도에 대한 것이다.바이러스 및 세균의 서브셋은 [80]자가복제를 촉진하기 위해 자가복제 경로를 파괴합니다.갈렉틴-8은 최근 세포 내 병원체에 대한 자가파지를 시작할 수 있는 세포 내 "위험 수용체"로 확인되었다.갈렉틴-8이 손상된 액포에 결합하면 NDP52와 같은 자가흡착 어댑터를 채용하여 자가흡착체 형성과 [81]세균분해로 이어진다.

수리 메커니즘

자가파지는 손상된 세포소기관, 세포막, 단백질을 분해하며, 불충분한 자가파지는 손상된 세포의 축적과 [82]노화의 주요 원인 중 하나로 생각됩니다.오토파지 및 오토파지 조절제는 리소좀 손상에 대한 반응으로 관여하며, 종종 갈렉틴-3 및 갈렉틴-8과 같은 갈렉틴에 의해 지시된다.

프로그램된 세포사망

프로그램 세포사(PCD)의 메커니즘 중 하나는 오토파고좀의 출현과 관련이 있고 오토파지 단백질에 의존합니다.이러한 세포 사멸의 형태는 형태학적으로 자동 마법 PCD로 정의된 과정에 해당할 가능성이 높습니다.하지만 끊임없이 발생하는 한 가지 의문점은 죽어가는 세포의 자가마법 활동이 죽음의 원인인지 아니면 실제로 그것을 막기 위한 시도인지에 대한 것이다.형태학적, 조직화학적 연구는 아직 자가마법 과정과 세포사이의 인과관계를 증명하지 못했다.사실, 최근 죽어가는 세포에서 자가마법 활동이 실제로 생존 [83][84]메커니즘일 수도 있다는 강력한 주장이 있었다.곤충의 변성에 대한 연구는 세포들이 다른 형태와 구별되는 PCD의 형태를 겪는 것을 보여주었습니다; 이것들은 자가마법 세포 [85]사멸의 예로 제안되었습니다.최근의 약리학적 및 생화학적 연구는 생존과 치사적 자가파지는 특히 바이러스 [86]감염 후 스트레스 중 조절 신호의 유형과 정도에 따라 구별될 수 있다고 제안했다.이러한 연구결과는 유망하지만 비바이러스 시스템에서는 조사되지 않았습니다.

운동

오토파지는 기초적인 항상성을 위해 필수적이다; 그것은 또한 신체적인 [87][88]운동 동안 근육 항상성을 유지하는데 매우 중요하다.분자 수준에서 자가파지는 부분적으로만 이해된다.생쥐에 대한 연구는 자동 파지가 특히 단백질 이화작용의 대사 경로를 통해 그들의 영양과 에너지 요구의 끊임없이 변화하는 요구에 중요하다는 것을 보여준다.댈러스에 있는 텍사스 대학 사우스웨스턴 메디컬 센터에서 실시한 2012년 연구에서 돌연변이 생쥐(Buck-in in BCL2 인산화 부위의 돌연변이를 통해 정상 수준의 기초 자가 포식을 보였지만 스트레스 유발 자가 포식이 부족한 자손을 생산)가 이 이론에 도전하기 위해 테스트되었다.그 결과, 대조군과 비교했을 때, 이 쥐들은 급성 [89]운동 중 지구력 저하와 포도당 대사 변화를 보였다.

또 다른 연구에서는 녹아웃 생쥐의 콜라겐 VI의 골격근 섬유가 자가파지 부족으로 퇴화 징후를 보여 미토콘드리아의 축적과 과도한 [90]세포사망으로 이어진 것으로 나타났다.그러나 운동 유도 자가파지는 성공하지 못했지만, 운동 후 인공적으로 자가파지를 유도했을 때 콜라겐 VI 결핍 근육 섬유에서 손상된 소기관 축적을 방지하고 세포 항상성을 유지했다.두 연구 모두 자가파지 유도가 운동의 유익한 대사 효과에 기여할 수 있으며 운동 중 근육 항상성, 특히 콜라겐 VI [89][88][90]섬유에서 필수적이라는 것을 보여준다.

본 대학의 세포생물학 연구소의 연구는 특정 유형의 자가파지, 즉 샤페론 보조 선택 자동파지(CASA)가 수축하는 근육에서 유도되고 기계적 [91]긴장 상태에서 근육 사시(sarcomere)를 유지하기 위해 필요하다는 것을 보여주었다.CASA 샤페론 복합체는 기계적으로 손상된 세포골격 구성요소를 인식하고 유비퀴틴 의존적인 자가마법 분류 경로를 통해 이러한 구성요소를 리소좀으로 유도하여 폐기합니다.이것은 근육 [91][92]활동을 유지하기 위해 필요하다.

골관절염.

나이가 들수록 자가파지가 감소하는 것은 골관절염의 주요 위험 요소이기 때문에, 이 질환의 발생에 있어 자가파지의 역할이 제안된다.자가파지에 관여하는 단백질은 사람과 생쥐의 관절 [93]연골에서 나이가 들수록 감소한다.배양 중인 연골세포의 기계적 손상 또한 자가파지 [94]단백질을 감소시켰다.자가파지는 정상 연골에서 지속적으로 활성화되지만 나이가 들면서 손상되며 연골세포 사멸 및 구조적 [95]손상보다 먼저 발생합니다.따라서 자동 파지는 관절의 정상적인 보호 과정(연골 보호)에 관여합니다.

암

암은 세포 분화를 조절하는 여러 다른 경로들이 교란될 때 종종 발생한다.오토파지는 암을 예방하는 동시에 [83][96]암의 성장에 잠재적으로 기여하는 중요한 역할을 한다.자동 파지는 굶주린 종양 세포의 생존을 촉진하거나 자동 파지를 통해 아포토시스 매개자를 저하시킴으로써 암에 기여할 수 있다: 그러한 경우에, 생존하기 위해 자동 파지를 사용하는 세포에 자동 파지의 말기의 억제제를 사용하는 것은 항종양 약물에 의해 죽은 암 세포의 수를 증가시킨다.를 [97]참조해 주세요.

암에서 자가파지의 역할은 고도로 연구되고 검토되고 있는 것이다.종양 억제제이자 종양 세포 생존의 요소로서 자가파지의 역할을 강조하는 증거가 있다.그러나 최근 연구에 따르면 자가파지는 여러 [96]모델에 따라 종양 억제제로 사용될 가능성이 더 높은 것으로 나타났다.

종양 억제제

생쥐와 자동 파지를 조절하는 단백질인 다양한 Beclin1을 대상으로 몇 가지 실험이 수행되었다.Beclin1 유전자가 헤테로 접합(Beclin 1+/-)으로 바뀌었을 때 쥐는 종양에 [98]걸리기 쉬운 것으로 밝혀졌다.그러나 Beclin1이 과압되었을 때 종양 발생이 [28]억제되었다.그러나 베클린 돌연변이의 표현형을 해석하고 관찰 결과를 자가파지의 결함으로 돌릴 때는 주의해야 한다. 단, 베클린1은 일반적으로 포스파티딜이노시톨 3-인산 생성에 필요하며, 따라서 활성 gr의 내구성 및 내구성 저하를 포함한 수많은 리소좀 및 내염색체 기능에 영향을 미친다.owth factor 수용체.Beclin1이 자가 식도 의존 경로를 통해 암 발생에 영향을 미칠 가능성을 뒷받침하는 것은 다른 세포 과정에 영향을 미치는 것으로 알려져 있지 않고 Atg7 또는 Atg5와 같이 세포 증식과 세포 사멸에 영향을 미치는 것으로 확실히 알려져 있지 않은 핵심 자가 식도 인자들이 재스펙될 때 매우 다른 표현형을 나타낸다는 사실이다.타이브 유전자는 종양 형성을 포함하지 않는 녹아웃된다.또한 Beclin1의 완전 녹아웃은 태아 치사성이지만 Atg7 또는 Atg5 녹아웃은 태아 치사성이 없다.

괴사와 만성 염증 또한 종양세포 [99]형성에 도움이 되는 자가파지를 통해 제한되는 것으로 나타났다.

종양세포생존

또한 자가파지는 종양세포의 생존에 큰 역할을 하는 것으로 나타났다.암세포에서 자가파지는 [100]세포에 대한 스트레스를 다루는 방법으로 사용된다.예를 들어 miRNA-4673에 의한 자가파지의 유도는 [101]방사선에 대한 암세포의 저항성을 향상시키는 생존을 위한 메커니즘이다.일단 이러한 자기파지 관련 유전자들이 억제되면, 세포사멸은 [102]강화되었다.신진대사 에너지의 증가는 자가파지 기능에 의해 상쇄된다.이러한 대사 스트레스에는 저산소증, 영양소 결핍, 증식의 증가가 포함됩니다.이러한 스트레스는 ATP를 재활용하고 암세포의 [103]생존을 유지하기 위해 자가파지를 활성화한다.자가파지는 세포 에너지 생산을 유지함으로써 종양 세포의 지속적인 성장을 가능하게 하는 것으로 나타났다.이들 종양세포의 자가파지 유전자를 억제함으로써 종양의 퇴행과 종양의 영향을 받는 장기의 생존 연장을 발견했다.또한 자가파지의 억제도 항암 [103]치료의 효과를 높이는 것으로 나타났다.

세포사 메커니즘

극심한 스트레스를 받는 세포는 세포자멸이나 괴사를 경험한다.장기간에 걸친 자가파지 활성화는 단백질과 소기관 회전율을 높인다.생존 역치보다 높은 비율은 높은 아포토시스 [103][104]역치를 가진 암세포를 죽일 수 있다.이 기술은 암 [83]치료법으로 활용될 수 있다.

치료 대상

연구의 새로운 발전은 표적 자가파지가 암 투병에서 실행 가능한 치료법이 될 수 있다는 것을 발견했다.위에서 논의한 바와 같이, 자가파지는 종양 억제와 종양 세포 생존에 모두 역할을 한다.그러므로, 자동 파지의 특성은 암 예방 전략으로 사용될 수 있다.첫 번째 전략은 자가파지를 유도하고 종양 억제 특성을 강화하는 것이다.두 번째 전략은 자가파지를 억제하여 아포토시스를 [102]유도하는 것이다.

첫 번째 전략은 자가파지 유도 치료 중 용량 반응 항종양 효과를 살펴봄으로써 테스트되었다.이 치료법들은 용량 의존적인 방식으로 자가파지가 증가한다는 것을 보여주었다.이것은 [100][104]또한 용량 의존적인 방식으로 암세포의 성장과 직접적으로 관련이 있다.이러한 데이터는 자가파지를 촉진하는 치료법의 개발을 뒷받침한다.둘째, 자가파지를 유도하는 것으로 직접 알려진 단백질 경로를 억제하는 것도 항암 [102][104]치료제로 작용할 수 있다.

두 번째 전략은 자동 파지가 항상성을 유지하기 위해 사용되는 단백질 분해 시스템이라는 생각과 자동 파지의 억제가 종종 아포토시스로 이어진다는 발견에 기초한다.자가파지의 억제는 원하는 세포사 [100]대신 세포생존으로 이어질 수 있기 때문에 더 위험하다.

자동 파지의 네거티브 조절 장치

mTOR, cFLIP, EGFR, (GAPR-1) 및 Rubicon과 같은 자동 파지의 음성 조절기는 자동 파지의 캐스케이드의 다른 단계에서 기능하도록 조정된다.또한 자가소화의 최종 산물은 장기적인 활동을 [105]멈추기 위한 음의 피드백 조절 메커니즘으로 작용할 수 있습니다.

염증과 자가파지 사이의 경계면

자동 파지의 조절기는 염증의 조절기를 제어하고,[106] 그 반대도 마찬가지입니다.척추동물의 세포는 보통 염증을 활성화시켜 감염을 제거하고 조직 [107]구조와 기능을 회복시키는 과정을 시작하는 면역체계의 능력을 강화한다.따라서 세포 및 세균 부스러기를 제거하기 위한 메커니즘의 조절을 염증을 조절하는 주요 인자와 결합하는 것이 중요하다.오토파지 중에 리소좀에 의한 세포 성분들의 분해는 중요한 분자들을 재활용하고 세포가 변화하는 [108]미세 환경에 반응하는 것을 돕기 위해 블록 풀을 생성하는 역할을 합니다.염증과 자가파지를 조절하는 단백질은 암에서 조절이 잘 안 되는 조직 기능에 중요한 네트워크를 형성합니다.암세포에서, 비정상적으로 발현되고 돌연변이된 단백질은 아포토시스 단백질과 면역 체계에 [109]의한 인식으로부터 악성 세포를 보호하는 단백질 분해 시스템의 "재배선"된 네트워크에 대한 세포 생존의 의존도를 증가시킨다.이것은 암세포를 자가파지의 조절자에 대한 개입에 취약하게 만든다.

파킨슨병

파킨슨병은 흑색핵과 같은 많은 핵에서 뇌와 뇌줄기세포의 세포사망으로 인해 부분적으로 발생하는 신경변성 질환이다.파킨슨병은 영향을 받은 뉴런에 알파시누클린(Lewy body)이라는 단백질이 포함되어 있어 세포가 분해할 수 없는 것이 특징이다.자가파지 경로의 규제완화와 자가파지를 조절하는 대립 유전자의 돌연변이는 신경변성 [citation needed]질환을 일으키는 것으로 여겨진다.자동 파지는 뉴런의 [citation needed]생존에 필수적이다.효율적인 자동 파지가 없으면 뉴런은 유비쿼티화된 단백질 집적물을 모아 [citation needed]분해한다.유비퀴티드 단백질은 유비퀴틴으로 분류되어 분해되는 단백질이다.시뉴클레인 대립 유전자의 돌연변이는 리소좀 pH의 증가와 가수분해효소 억제로 이어진다.그 결과 리소좀 분해능이 저하된다.PINK1과 [111]Parkin의 기능[110] 상실을 포함한 여러 유전자 돌연변이가 그 질병과 관련되어 있다.이러한 유전자의 기능 상실은 세포 변성으로 이어질 수 있는 것보다 미토콘드리아 축적과 단백질 응집 손상으로 이어질 수 있다.미토콘드리아는 파킨슨병과 관련이 있다.특발성 파킨슨병에서, 이 병은 일반적으로 기능하지 않는 미토콘드리아, 세포 산화 스트레스, 자가마법의 변화, 단백질의 집적에 의해 발생한다.이것은 미토콘드리아의 붓기와 [112]탈분극으로 이어질 수 있다.

제2형 당뇨병

인슐린을 생산하는 췌장 베타 세포에서 자가 식도 형태의 크리노파지의 과도한 활동은 분비에 이용 가능한 인슐린의 양을 감소시켜 제2형 [8]당뇨병을 초래할 수 있다.

약물 표적으로서의 자동 파지의 중요성

오토파지의 규제 장애는 광범위한 질병의 병인과 관련되어 있기 때문에,[113] 그것을 규제할 수 있는 작은 합성 또는 천연 분자를 식별하고 특징짓기 위해 많은 노력이 투자된다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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