그란지메 B

Granzyme B
그란지메 B
식별자
EC 번호3.4.21.79
CAS 번호.143180-74-9
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 입력
엑스퍼시나이스자이메 뷰
케그KEG 입력
메타사이크대사통로
프리암프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum

Granzzyme B(GrB)는 자연 킬러 세포(NK 세포)와 세포독성 T 세포의 과립에서 가장 흔히 발견되는 세린 프로테아제다.대상 세포에서 세포사멸을 중재하기 위해 모공 형성 단백질 천공과 함께 이들 세포에 의해 분비된다.

Granzzyme B는 또한 최근에 기저세포와 돛대 세포에서부터 부드러운 근육 세포에 이르는 광범위한 비 세포독성 세포에 의해 생산된다는 것을 발견했다.[1]Granzyme B의 2차 기능도 많다.그란지메 B는 사이토카인 방출을 자극해 염증을 유도하는 데 관여하는 것으로 나타났으며 세포외 매트릭스 리모델링에도 관여하고 있다.

Granzyme B의 높은 수치는 또한 많은 자가면역질환, 몇몇 피부질환, 그리고 1형 당뇨병과 관련되어 있다.

구조

인간의 경우 Granzyme B는 염색체 14q.11.2에 GZMB로 인코딩되며 길이는 3.2kb이고 5 exon으로 구성되어 있다.[2]그것은 인간에게 5개, 쥐에게 10개가 있는 가장 풍부한 화강암 중 하나이다.[1]Granzyme B는 Granzyme H 관련 전구체에서 진화한 것으로 생각되며 다른 Granzymes보다 낮은 농도에 더 효과적이다.[3]

효소는 초기에는 비활성 전구체형이며 추가적인 아미노 단자 펩타이드 순서가 있다.[3]이 염기서열은 카테핀 C에 의해 분해되어 2개의 아미노산을 제거할 수 있다.[4]카테신 H는 또한 Granzyme B를 활성화하는 것으로 보고되었다.[2]

Granzyme B의 구조는 3개의 트랜스퍼 도메인 세그먼트를 가진 2개의 6개의 좌초된 β 시트로 구성된다.세포독성 림프구의 과립에서 효소는 두 개의 글리코실화 형태로 존재할 수 있다.높은 마노오스 형태는 32kDa, 복잡한 형태는 35kDa이다.[2]

Granzyme B는 활성 부지에 촉매 3ad 히스티딘-aspartic acid-serine을 함유하고 있으며, P1 위치에 있는 아스파르트산 잔류물을 우선 분해한다.분해할 아스파르트산 잔류물은 효소의 결합 주머니에서 아르기닌 잔류물과 연관된다.[5]Granzyme B는 중성 pH에서 활성화되며 따라서 산성 CTL 과립에서 비활성화된다.또한 효소는 세포독성 T세포 자체 내에서 세포사멸 트리거를 피하기 위해 과립에서 세르글리신(serglycin)에 묶였을 때 비활성 상태로 만들어진다.[4]

배달

Granzyme B는 대상 세포의 혈장막에 삽입되어 모공을 형성하는 천공과 함께 방출된다.천공의 반지름은 5.5nm이고 그란자임 B는 2.5nm의 스톡스 반경을 가지고 있으므로 천공을 통과하여 파괴될 대상 속으로 들어갈 수 있다.

대안으로, 일단 방출되면, 그란자임 B는 대상 세포에 수용체를 함유한 음전하 황산염과 결합하여 내포세포가 될 수 있다.그 효소를 안으로 운반하는 베시클레스는 그 후 폭발하여 그란자임 b를 세포질과 기질에 노출시켰다.[3]Hsp-70은 또한 보조 granzyme B 엔트리와도 연결되어 있다.[5][6]

Granzyme B는 또한 대상의 플라즈마 막에 있는 음의 인지질과 결합한 세르글리신(serglycin)을 먼저 교환하여 대상물에 들어가는 것을 제안했다.그런 다음 흡수성 피노시토스의 덜 선택적인 과정에 의해 입력이 발생한다.[2]

Granzyme B 매개 변성증

일단 대상 셀 안으로 들어가면, Granzyme B는 초기자 캐스페이즈 8과 10을 분해하고 활성화할 수 있고, 실행자는 세포사멸을 유발하는 3과 7을 캐스페싱할 수 있다.[1]Caspase 7은 granzyme B에 가장 민감하며, 3, 8, 10은 중간 조각으로만 쪼개져 완전한 활성화를 위해서는 추가 갈라짐이 필요하다.[7]

Granzyme B는 또한 BAX/BAC 과점화와 미토콘드리아로부터의 시토크롬 c를 방출하는 BAX/BAC 과점화로 이어지는 BID를 분리할 수 있다.Granzyme B는 DNA 조각화와 사멸과 관련된 래더링 패턴으로 이어지는 ICAD를 분리할 수 있다.[1]

Granzyme B는 300개 이상의 기질 잠재력을 가지고 있으며 외부 미토콘드리아 막에 Mcl-1을 절개하여 Bim의 억제를 완화시킬 수 있다.Bim은 BAX/BAC 과점화, 미토콘드리아 막 투과성 및 사멸을 자극한다.Granzyme B는 또한 미토콘드리아 분극화를 촉진하기 위해 HAX1(Hs-1 관련 단백질 X-1)을 분해할 수 있다.[2]

Granzyme B는 세포독성 수준의 미토콘드리아 반응산소종(ROS)을 생성해 세포사멸을 중재할 수도 있다.[8]세포사멸의 캐스파제 독립경로는 캐스파제를 억제하고 세포사멸을 예방할 수 있는 바이러스를 극복하기 위해 생겨난 것으로 생각된다.[4]

대상

핵

Granzyme B는 핵에 많은 기판을 가지고 있다.Granzyme B는 PARP(폴리 ADP 리보오스 중합효소)와 DNA PK(DNA 단백질 키나제)를 분해해 DNA 수리와 레트로바이러스 DNA 통합을 방해할 수 있다.Granzyme B는 또한 바이러스 복제를 막기 위해 뉴클레오포스민, 토포아세머레이스 1 및 뉴클레올린을 분쇄할 수 있다.

Granzyme B는 유전자 변형에 사용되는 필수 단백질인 HSV 1 바이러스에서 ICP4를 분리할 수 있고, NUMA(핵 미토틱 기구 단백질)를 분해해 유사분열을 예방할 수 있다.[1]

Granzyme B는 또한 DBP(DNA Binding 단백질)를 50 kDa 조각으로 분리한 다음, 그것이 활성화하는 캐스페이스를 통해 간접적으로 60 kDa 추가적으로 분쇄할 수 있다.[9]

세포외 매트릭스

Granzyme B는 섬유질, 유리질, 아그레칸을 포함한 세포외 매트릭스(ECM)에서 많은 단백질을 분해할 수 있다.갈라지는 아노이키스에 의한 세포사멸을 유발할 수 있으며 염증을 유발하는 ECM으로부터 알라민을 방출할 수 있다.[1]섬유소세포의 파편들은 중성미자를 유인할 수 있고 연골세포로부터 MMP표현을 자극할 수 있다.[5]바소필은 내피세포 접점을 저하시키기 위해 Granzyme B를 분비하여 염증이 있는 부위로 가외수정을 한다.[6]

그란지메 B도 사이토카인 IL-1α와 IL18을 가공하여 염증을 유발할 수 있다.또한 PAR1(단백질활성화 수용체 1)의 활성화를 통해 IL6와 IL8의 방출을 촉발할 수 있다.[10]

세포 성장 신호 전달 경로를 방해하는 RGD 통합 결합 사이트에서 바이트로넥틴의 갈라짐 현상이 발생한다.라미닌과 피브로네테틴의 갈라진 틈은 피부-피피더 접합부 부착과 교차 대화를 방해하는 반면, 그란자임 B에 의한 장식 파괴는 콜라겐 분열, 피부 얇아지고 노화를 일으킨다.케라틴세포는 UVA와 UVB에 노출된 후 그란지메 B를 표현할 수 있으며, 이는 피부의 광택화와 관련이 있다.[10]

Granzyme B는 상처 치유에도 지장을 줄 수 있다.폰 윌레브란트 인자의 갈라비지는 혈소판 집적을 억제하고 플라스미노겐은 혈관신생을 막는 혈관오스타틴 파편을 생성한다.피브로넥틴과 바이트로넥틴의 절단은 상처 치유를 더욱 손상시키는 잠정적인 매트릭스의 형성을 지연시킨다.[10]

T세포조절

Granzyme B는 규제 T 세포에 의해 분비되어 말초 조직에 제한되어 흉선에 도달할 수 없는 숙주 세포에 노출되지 않은 CD4+ T 세포를 죽인다.이러한 활성화에 의한 세포사멸(AICD)은 FAS 데스 경로 없이도 달성할 수 있으며 자가 항원에 대한 자가면역 반응을 예방한다.[1]

억제제

Granzyme B의 가장 흔한 억제제는 또한 단백질 분해효소 억제제 9(PI-9)로도 알려져 있는데, 이것은 376개의 아미노산이며 핵 및 세포질에서 발견된다.[2]우발적인 Granzyme B 매개 세포 죽음으로부터 자신을 보호하기 위해 여러 종류의 세포에 의해 생성된다.PI-9는 측정이 가능하며 그란자임 B에 묶였을 때 정력적으로 유리한 순응을 형성한다.PI-9 분자의 반응 루프 중심(RCL)은 가성적으로 엎드린 역할을 하며, 처음에는 되돌릴 수 있는 미카엘리스 콤플렉스를 형성한다.RCL의 펩타이드 결합이 위치 P1과 P1' 사이에서 분해되면 granzyme B는 영구적으로 억제된다.그러나 RCL을 효율적으로 쪼개면 PI-9은 1:1 자살 기질로 작용하지 않고 그란지메 B는 억제되지 않은 채 방치된다.[11]Granzyme M은 또한 PI-9를 핵 및 세포질에 절개하여 Granzyme B의 억제를 완화시킬 수 있다.[2]아데노바이러스의 단백질 L4-100K도 엑소사이트와 특정 바인딩 포켓에서 결합해 그란자임 B를 억제할 수 있다.[3]L4-100K는 아데노바이러스의 핵으로 헥손 카피트리스를 운반할 수 있는 조립 단백질이다.100k는 아데노바이러스 5 감염세포에서 중요한 이 억제를 완화하기 위해 granzyme H에 의해 90kDa 파편으로 쪼개질 수 있다.[9]

질병에서의 역할

Granzyme B는 정상 농도의 혈장 내 20-40 pg/ml를 가지고 있으며 70%의 활성도를 유지하고 있으며, 여러 질병 상태에서는 Granzyme B의 높은 농도가 발견된다.[5]Granzyme B는 새로운 형상을 노출하는 항원의 불순지역과 링커 지역에서 갈라져 자가면역질환을 유발할 수 있다.[5][12]

CD8+ T세포에서 천공된 Granzyme B 방출은 동종 내피세포의 살해를 통해 심장과 신장이식 거부반응을 일으킬 수 있다.췌장 섬에서 β 세포를 생성하는 인슐린의 파괴는 T세포와 1형 당뇨병에 기여하는 Granzyme B에 의해 매개된다.Granzyme B는 또한 척수 손상 후 세포의 죽음을 중재할 수 있으며 류머티스 관절염에서 높은 수준에서 발견된다.

COPD(만성폐쇄성폐질환)는 NK세포와 T세포에서 분비된 그란자임 B가 기관지 상피세포의 사멸을 유발하는 원인으로 지목돼 왔다.Granzyme B에 의한 매트릭스 불안정화 및 리모델링도 천식 병원성 발생과 관련이 있다.Granzyme B는 피부 상태를 비틸리고로 유발하는 멜라노사이트를 죽일 수 있으며 Granzyme B는 접촉성 피부염, 이끼 슬러로우스, 이끼 플라누스 환자에서 발견된다.

Granzzyme B를 발현하는 세포독성 세포는 탈모에 대한 가능한 역할을 연결하는 모낭에서 가까운 것으로 확인되었다.[5]ECM은 Granzyme B의 리모델링 특성도 좌심실 리모델링에 관여하고 있으며, 이로 인해 심근경색 발생 가능성이 높아진다.평활근 세포의 세포사멸에 의해 무전 혈판의 섬유모자가 약해진 것도 그란자임 B와 연관되어 있다.[13]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c d e f g Afonina IS, Cullen SP, Martin SJ (May 2010). "Cytotoxic and non-cytotoxic roles of the CTL/NK protease granzyme B". Immunological Reviews. 235 (1): 105–16. doi:10.1111/j.0105-2896.2010.00908.x. PMID 20536558.
  2. ^ a b c d e f g Rousalova I, Krepela E (December 2010). "Granzyme B-induced apoptosis in cancer cells and its regulation (review)". International Journal of Oncology. 37 (6): 1361–78. doi:10.3892/ijo_00000788. PMID 21042704.
  3. ^ a b c d Kurschus FC, Jenne DE (May 2010). "Delivery and therapeutic potential of human granzyme B". Immunological Reviews. 235 (1): 159–71. doi:10.1111/j.0105-2896.2010.00894.x. PMID 20536562.
  4. ^ a b c Wowk ME, Trapani JA (July 2004). "Cytotoxic activity of the lymphocyte toxin granzyme B". Microbes and Infection. 6 (8): 752–8. doi:10.1016/j.micinf.2004.03.008. PMID 15207822.
  5. ^ a b c d e f Boivin WA, Cooper DM, Hiebert PR, Granville DJ (November 2009). "Intracellular versus extracellular granzyme B in immunity and disease: challenging the dogma". Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology. 89 (11): 1195–220. doi:10.1038/labinvest.2009.91. PMC 7102238. PMID 19770840.
  6. ^ a b Cullen SP, Brunet M, Martin SJ (April 2010). "Granzymes in cancer and immunity". Cell Death and Differentiation. 17 (4): 616–23. doi:10.1038/cdd.2009.206. PMID 20075940.
  7. ^ Waterhouse NJ, Sedelies KA, Trapani JA (February 2006). "Role of Bid-induced mitochondrial outer membrane permeabilization in granzyme B-induced apoptosis". Immunology and Cell Biology. 84 (1): 72–8. doi:10.1111/j.1440-1711.2005.01416.x. PMID 16405654.
  8. ^ Choy JC (April 2010). "Granzymes and perforin in solid organ transplant rejection". Cell Death and Differentiation. 17 (4): 567–76. doi:10.1038/cdd.2009.161. PMID 19876069.
  9. ^ a b Waterhouse NJ, Trapani JA (September 2007). "H is for helper: granzyme H helps granzyme B kill adenovirus-infected cells". Trends in Immunology. 28 (9): 373–5. doi:10.1016/j.it.2007.08.001. PMID 17766182.
  10. ^ a b c Hiebert PR, Granville DJ (December 2012). "Granzyme B in injury, inflammation, and repair". Trends in Molecular Medicine. 18 (12): 732–41. doi:10.1016/j.molmed.2012.09.009. PMID 23099058.
  11. ^ Kaiserman D, Bird PI (April 2010). "Control of granzymes by serpins". Cell Death and Differentiation. 17 (4): 586–95. doi:10.1038/cdd.2009.169. PMID 19893573.
  12. ^ Darrah E, Rosen A (April 2010). "Granzyme B cleavage of autoantigens in autoimmunity". Cell Death and Differentiation. 17 (4): 624–32. doi:10.1038/cdd.2009.197. PMC 3136751. PMID 20075942.
  13. ^ Saito Y, Kondo H, Hojo Y (March 2011). "Granzyme B as a novel factor involved in cardiovascular diseases". Journal of Cardiology. 57 (2): 141–7. doi:10.1016/j.jjcc.2010.10.001. PMID 21168312.

외부 링크