글리코겐 저장 질병 타입 I

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GSD Type I
기타 이름	폰 기에르케 병
글리코겐 저장 질병 유형 I의 기호
발음	/ˈglaɪkədʒən ˈstoʊrɪdʒ dɪˈziz/
전문	내분비학, 유전학, 혈액학, 면역학
합병증	젖산증, 고지혈증, 비알코올성 지방간질환, 간세포선종, 염증성 장질환
기간	라이프타임
종류들	Ia 유형, Ib 유형
원인들	자동 열성 상속
진단법	유전자 검사, 저혈당, 간질유형 Ib: 중성미자
치료	콘스타치, 다이어트
약물	필그래스팀
빈도	10만 명 중 1명 살아 있는 출생아

글리코겐 저장성 질환 1형(GSD I)은 간에서 저장된 글리코겐을 제대로 분해하지 못하는 유전성 질환이다. 이 장애는 적절한 혈당 수치를 유지하는 데 필요한 저장된 글리코겐을 분해하는 간 기능을 방해한다. GSD I는 GSD Ia와 GSD Ib의 두 가지 주요 유형으로 나뉘는데, 원인과 발표, 치료가 다르다. GSD Ia는 효소 포도당-6-인산염의 결핍에 의해 발생하며, GSD Ib는 효소 포도당-6-인산염 반투명효소에 결핍을 일으킨다. 글리코겐 분해는 간에서 금식 기간 동안 포도당을 신체에 공급하는 주요 대사 메커니즘이기 때문에, 두 가지 결핍 모두 심각한 저혈당을 유발하고, 시간이 지남에 따라 간 및 (어떤 경우에는) 신장에 글리코겐을 과도하게 저장하게 된다.

GSD I 환자들은 일반적으로 이 글리코겐 증식의 결과로 비알코올성 지방간 질환에서 나온 확대된 간을 가지고 있다.^[1] 간과 신장의 다른 기능들은 처음에는 GSD I에서 온전하지만, 다양한 다른 문제들에 취약하다.^[vague] 적절한 치료를 받지 않으면 만성 저혈당이 생기게 되는데, 이로 인해 유산의 과다한 수치와 혈류 내 비정상적으로 높은 수준의 지질을 포함한 변이가 발생할 수 있다. 콘스타치나 다른 탄수화물을 자주 섭취하는 것이 모든 형태의 GSD I의 주요 치료법이다.

GSD Ib는 골수에서 중성미자 생산의 기능장애로 만성 중성미자도 특징으로 한다. 이 면역결핍은 치료하지 않으면 GSD Ib 환자가 감염되기 쉽다.^[2] GSD Ib의 이러한 특징에 대한 주된 치료법은 filgrastim이지만, 환자들은 여전히 빈번한 감염에 대한 치료를 필요로 하는 경우가 많고, 만성적으로 확대된 비장이 일반적인 부작용이다.^[3] GSD Ib 환자들은 염증성 장질환을 가지고 있는 경우가 많다.^[4]

글리코겐 저장성 질환 중 가장 흔하다. GSD 1세는 미국 인구에서 약 10만 명 중 1명, 아슈케나지 유태인 중 약 2만 명 중 1명의 출생률을 보인다.^[5] 이 병은 1929년에 처음 설명한 독일의 의사 에드거 폰 기에르케의 이름을 따서 명명되었다.^[6][7]

징후 및 증상

GSD에 대한 초기 연구에서는 유전 질환의 주요 특징으로 잘못 생각되는 수많은 임상 징후를 확인했다. 그러나 지속적인 연구에 따르면 이러한 임상적 특성은 (GSD Ia) 또는 (GSD Ib)의 근본적인 이상에 의한 결과일 뿐이다.

• 간에서 글리코겐 분해를 통해 저장된^[8] 글리코겐을 포도당으로 변환하는 능력상의 장애
• GSD Ib에서는 중성미자의 포도당 섭취 능력이 손상되어 중성미자 기능장애와 중성미자^[9] 발생

이러한 근본적인 이상은 소수의 1차 임상 징후를 발생시키며, 이는 GSD I의 진단에서 고려된 특징들이다.

• 저혈당(저혈당), 글리코겐 분해(글리코겐 분해)의 손상으로 인해 부족한 단식 혈당^[10]
• 간에서^[1] 글리코겐 축적을 유발하는 글리코겐 분해의 손상으로 인한 비염색 지방 간 질환의 간 분석
• GSD Ib에서, 중성미자와 중성미자로^[2] 인한 감염 위험 증가

일반적으로 2차 임상 징후가 나타나는 영향을 받는 사람은 하나 이상의 주요 임상 징후와 연계된다.

• 장기간 저혈당 상태에서 혈청 인슐린 수치가 낮아 혈액 내 요산 수치가 높고 통풍이나 신장 손상의 위험이 동반됨
• 혈액 내 높은 수치의 젖산, 극단적인 경우 저혈당^[10] 장기화로 인한 젖산증으로 이어진다.
• 성인기에^[11] 발병하는 간 아데노마스와 빈혈의 동반 위험성, 비파괴성 지방간 질환이 있는 경우 혈당조절곤란으로 의심된다.^[12]
• GSD Ib에서 염증성 장질환과 빈혈의 동반 위험은 ^[12]중성미자 기능장애에 의해 발생하며 저혈당증^[2] 예방에 필요한 탄수화물 섭취 증가로 악화된다.

또한 주요 임상 징후의 치료에서 종종 발생하는 몇 가지 임상 징후가 있다.

• 췌장 비대증, 탄수화물 섭취 증가로 인슐린 반응의^[13] 빈번한 관여
• GSD Ib에서, 비장의^[3] 혈액 인자의 격리 작용을 유발하는 중성미자를 치료하기 위해 필라심(filgrastim)을 장기간 사용했기 때문에 비장 Ib에서, 비장(splenomegaly)
• GSD Ib에서는 혈소판의 비정상적으로^[14] 적은 수가 비장의 혈소판 분열을 유발하는 필그라스트림 사용으로 인해 혈소판의 수가 발생할 수 있다.
• GSD Ib에서 빈혈은 비장의 헤모글로빈 분비를 유발하는 필그라스틴의 장기간 사용으로 인해 잠재적으로 제어되지 않은 염증성 장 질환으로^[15] 악화된다.

저혈당.

저혈당(저혈당)은 GSD Ia와 GSD Ib 모두에게 공통적으로 나타나는 1차 임상 증상이며, 초기 진단을 유도하는 경우가 가장 많다. 자궁에서 태아가 발달하는 동안 태반을 가로질러 전달되는 모성 포도당은 저혈당을 예방한다. 그러나 생후 간에 저장된 글리코겐으로부터 혈당을 유지할 수 없게 되면 먹이를 먹은 지 1~2시간도 지나지 않아 측정 가능한 저혈당증을 유발하게 된다. 출산 후 적절한 식이 요법을 하지 않으면 저혈당증이 장기화되면 신생아의 1차 호흡곤란을 유발할 수 있는 갑작스러운 젖산증, 케토아시드증 등으로 이어지는 경우가 많다.^{[citation needed]}

저혈당증의 신경학적 징후는 GSD I에서 다른 경우보다 덜 심각하다. GSD I 환자들은 급성 저혈당보다는 지속적인 경미한 저혈당을 경험한다. 신경학적 발현 가능성이 줄어든 것은 뇌가 경미한 저혈당증에 익숙해져 있기 때문이다. 혈당 수치가 감소하면 뇌는 젖산염과 같은 대체 연료를 사용하는 것에 적응한다. 유아기의 이러한 점진적인 대사 적응은 진단 전에 무의식이나 발작과 같은 심각한 증상을 흔치 않게 만든다.^{[citation needed]}

생후 몇 주 동안 GSD I로 진단되지 않은 유아들은 증상 없이 사료 사이에 지속적인 저혈당증과 보상된 젖산증을 견뎌낸다. 일정한 탄수화물 섭취가 없으면 유아 혈당 수치는 일반적으로 25~50mg/dL(1.4~2.8mmol/L)로 측정된다. 일관된 구강 탄수화물로 치료하지 않고 몇 주 내지 몇 달 후에, 유아들은 저혈당과 젖산증의 분명한 증상을 보여 줄 것이다. 유아들은 인생의 2년차에도 창백함, 조마조마함, 자극성, 호흡곤란, 그리고 밤새도록 잠을 자지 못하는 무능함으로 나타날 수 있다. 발달지연은 GSD I의 본질적인 영향이 아니라 초기 유아기에 진단이 이뤄지지 않으면 일반적이다.^{[citation needed]}

유전학

GSD I는 자동 열성적으로 유전된다. 결함이 있는 유전자를 한 부 복사한 사람은 그 병의 매개자일 뿐 아무런 증상이 없다. 다른 자가용 열성 질환과 마찬가지로, 이 병의 두 보균자로부터 태어난 각각의 아이는 결함이 있는 유전자의 두 복제본을 모두 물려받아 병을 나타낼 확률은 25%이다. GSD를 앓고 있는 아이의 영향을 받지 않은 부모는 내가 보균자라고 가정할 수 있다. 임신 18~22주 동안 태아 간 생체검사에 의해 태아 진단이 이루어졌지만, 태아 치료는 제안되지 않았다. 산전 진단은 태아가 위험하다고 알려졌을 때 초리오닉 빌루스 샘플링으로 얻은 태아 DNA로 가능하다.^{[citation needed]}

GSD I의 가장 일반적인 형태는 GSD Ia와 GSD Ib로 지정되며, 전자는 진단 사례의 80% 이상을, 후자는 20% 미만으로 지정된다. 몇몇 희귀한 형태들이 묘사되었다.

• GSD Ia는 17q21 염색체에 위치한 포도당-6-인산화효소의 유전자 G6PC의 돌연변이로 인해 발생한다.^[16][17]
• GSD Ib는 SLC37A4 또는 "G6PT1"의 포도당-6인산염 트랜스포터 유전자 돌연변이로 인해 발생한다.^[17][18]
• GSD Ic는 SLC17A3 또는 SLC37A4의 돌연변이로 인해 발생한다.^[19]

포도당-6-인산효소는 내소성 망막의 내막에 위치한 효소다. 촉매단위는 칼슘 결합 단백질과 연관되어 있으며, 포도당-6인산염(G6P), 인산염, 포도당(의존적으로)의 효소 내외 이동을 촉진하는 세 가지 운반 단백질(T1, T2, T3)이 있다.

병리학

탄수화물 정상균형 및 혈당수치 유지

간 및 (낮은 정도로) 콩팥의 글리코겐은 저장되고 빠르게 접근할 수 있는 포도당의 한 형태로 작용하여 식사 사이에 혈당 수치를 유지할 수 있다. 탄수화물 함유 식사 후 약 3시간 동안 인슐린 수치가 높아 간세포가 혈액에서 포도당을 섭취하도록 유도해 글루코키나아제 효소와 함께 포도당-6-인산염(G6P)으로 전환하고 글리코겐(글리코겐 합성) 체인의 끝에 G6P 분자를 첨가한다. 과잉 G6P도 트리글리세라이드 생산으로 전환되어 지방 조직으로 저장하기 위해 수출된다.

식사의 소화가 완료되면 인슐린 수치가 떨어지고, 간세포의 효소계통은 G6P의 형태로 글리코겐의 가닥에서 포도당 분자를 제거하기 시작한다. 이 과정을 글리코겐톨리시스라고 부른다. G6P는 인산염이 포도당-6-인산염에 의해 분해되지 않는 한 간세포 내에 남아 있다. 이 탈인산화 반응은 자유 포도당과 자유 PO
₄ 음이온을 생성한다. 자유 포도당 분자는 뇌와 신체의 다른 장기에 포도당을 적절하게 공급하기 위해 간세포에서 혈액으로 운반될 수 있다. 글리코겐톨리시스(Glycogenolyis)는 성인 신체의 포도당 필요량을 12~18시간 동안 공급할 수 있다.

단식이 몇 시간 이상 계속되면 인슐린 수치가 떨어지면 지방조직에서 근육단백질과 중성지방이 분비된다. 이러한 과정의 산물은 아미노산(주로 알라닌), 자유지방산, 젖산이다. 트리글리세리드로부터의 자유지방산은 케톤으로, 아세틸-CoA로 변환된다. 아미노산과 젖산은 글루코네제네시스 과정에 의해 간세포에서 새로운 G6P를 합성하는데 사용된다. 정상 글루코네제네시스의 마지막 단계는 글리코겐화증의 마지막 단계와 마찬가지로 G6P가 자유 글루코스와 PO에
₄ 의한 인산소화다.

따라서 포도당-6-인산염효소는 단식 중 포도당 생산의 두 주요 공정에서 마지막 단계인 핵심 단계를 매개한다. 그 결과 높은 수준의 포도당-6-인산염은 글리코겐톨리시스(glycogenolyis)와 글루코네제네시스(gluconegenesis)의 초기 주요 단계를 억제하기 때문에 효과가 증폭된다.

병리학

포도당-6-인산효소 결핍에 따른 주요 대사 효과는 저혈당, 젖산증, 고트리글리세리드혈증, 고뇨혈증이다.

GSD I의 저혈당은 보통 식사의 완전한 소화 후 약 4시간 후에 "단식" 즉 "후흡수"라고 불린다. 단식 중에 적절한 혈당 수치를 유지할 수 없는 것은 글리코겐톨리시스(glycogenolyis)와 글루코네제네시스(gluconegenesis)의 복합적인 손상에서 비롯된다. 단식 저혈당은 GSD I에서 가장 중요한 문제인 경우가 많으며, 일반적으로 진단으로 이어지는 문제가 있다. 만성 저혈당증은 만성적으로 낮은 인슐린 수치와 높은 수준의 글루카곤과 코티솔을 포함한 2차 대사 적응을 생성한다.

젖산증은 글루코네제네시스(glukoneogenesis)의 손상에서 발생한다. 젖산은 간과 근육 모두에서 생성되며 NAD에⁺ 의해 피루빅산으로 산화한 후 글루코네제네제닉 경로를 통해 G6P로 변환된다. G6P의 축적은 젖산염의 피루베이트로의 전환을 억제한다. 포도당이 떨어지면서 단식하는 동안 젖산 수치가 상승한다. GSD I을 가진 사람의 경우 정상 포도당 수치가 회복되더라도 완전히 정상으로 떨어지지는 않을 수 있다.

트리글리세리드 생산량 증폭에 따른 고트리글리세리딘혈증은 만성적으로 낮은 인슐린 수준에 의해 증폭된 글루코네제네시스 장애의 또 다른 간접적인 영향이다. 단식 중에 중성지방의 정상적 전환은 자유지방산, 케톤, 그리고 궁극적으로는 아세틸-CoA가 손상된다. GSD I의 트리글리세리드 수치는 정상의 몇 배에 이를 수 있으며 "메타볼릭 제어"의 임상 지표 역할을 한다.

고뇨혈증은 요산의 생성 증가와 배설 감소의 조합으로 발생하는데, 이는 증가된 G6P 양이 펜토오스 인산염 경로를 통해 대사될 때 발생한다. 그것은 또한 푸린 분해의 부산물이다. 요산은 소변에서의 신장 배설을 위해 젖산과 다른 유기산과 경쟁한다. GSD에서 I는 펜토오스 인산염 경로에 대한 G6P의 가용성을 증가시켰고, 카타볼리즘의 비율을 증가시켰으며, 높은 수준의 젖산으로 인한 소변 배설을 감소시켜 모두 결합하여 요산 수치를 정상의 몇 배로 만들어냈다. 고뇨혈증은 몇 년 동안 증상이 없지만, 신장과 관절 손상이 점차적으로 나타난다.

높아진 젖산염 및 젖산증

혈중 젖산 수치가 높은 것은 글루코네제네시스(Gluconeogenesis) 장애로 인해 GSD I이 있는 모든 사람에게서 관찰된다. 기준선 표고는 일반적으로 4~10 mol/mL로 임상적 영향을 미치지 않는다. 그러나 저혈당 증세가 나타나는 동안과 저혈당 증후군은 젖산증의 문턱인 15 mol/mL 이상으로 갑자기 높아진다. 젖산증의 증상은 구토와 과호흡이 있는데, 둘 다 GSD I의 설정에서 저혈당증을 악화시킬 수 있다.급성 젖산증의 경우 혈액 산소를 안정시키고 혈당을 회복하기 위한 응급 치료가 필요하다. 진단되지 않은 아동에서 젖산증의 적절한 식별은 도전이다. 왜냐하면 첫 번째 증상은 전형적으로 구토와 탈수증이며, 둘 다 위장염이나 폐렴과 같은 소아 감염을 모방하기 때문이다. 게다가, 이러한 흔한 감염은 진단되지 않은 어린이들에게 더 심각한 저혈당증을 유발할 수 있고, 근본적인 원인에 대한 진단을 어렵게 만든다.

높아진 젖산염이 지속되면서 요산, 케토아시스, 유리지방산이 음이온 격차를 더욱 늘린다. 성인과 어린이의 경우, 높은 농도의 젖산염은 근육에 상당한 불편함을 야기한다. 이러한 불편함은 달리기 선수가 단거리 달리기를 한 후 쿼드리스프에서 느낄 수 있는 타는 듯한 느낌의 증폭된 형태인데, 이것은 젖산이 잠깐 축적되어 생기는 현상이다. GSD 1에서 저혈당증을 적절히 조절하면 젖산증의 가능성이 완전히 없어진다.

요산염 증가 및 합병증

높은 수준의 요산은 종종 GSD I 환자들에게 높아진 젖산의 결과로 나타난다. 젖산염 수치가 높아지면 혈액 매개 젖산은 요산염과 동일한 신장관 운반 메커니즘을 경쟁하게 되는데, 이를 통해 소변을 소변으로 제거할 수 있는 비율을 제한한다. 만약 존재한다면, 퍼린 카타볼리즘의 증가가 추가적인 기여 요인이다. 요산 농도는 6~12mg/dl(530~1060 umol/L)으로 GSD I 환자들 사이에서 적절한 치료를 받지 않으면 일반적이다. 일부 환자들의 경우, 혈중 소변 수치를 낮추기 위해 알로푸리놀 약물을 사용해야 한다. GSD I 환자 중 고뇨증 환자의 결과로는 신장결석이 발달하고 관절에 요산결정이 축적돼 각각 신장질환과 통풍으로 이어지는 경우가 있다.

고지혈증 및 혈장 효과

GSD I의 트리글리세리드 상승은 저혈당 장기화가 잦은 환자의 낮은 혈청 인슐린에서 비롯된다. 또한 피루베이트에 대한 이차 션팅과 함께 포도당-6-인산염의 세포내 축적에 의해 발생할 수 있으며, 이것은 아세틸-CoA로 변환되어 지방산과 콜레스테롤의 합성이 발생하는 시토솔로 운반된다. 3.4 mmol/L(300 mg/dL) 범위를 초과하는 트리글리세리드는 혈장의 수분이 감소하여 눈에 보이는 입혈증과 가벼운 사이비혼혈증까지 발생할 수 있다. GSD I에서 콜레스테롤은 일반적으로 다른 지질에 비해 약간만 상승한다.

간체질리

간에서 글루코네제네시스(glukoneogenesis)를 수행하는 능력이 손상되면 임상적으로 명백한 간염으로 이어진다. 이 과정이 없으면 우리 몸은 글리코겐을 간에서 해방시켜 혈당 으로 전환시킬 수 없게 되어 간 속에 저장된 글리코겐이 축적되게 된다. 간 내에 저장된 글리코겐이 축적되면서 생기는 간질증은 비알코올성 지방간 질환의 한 형태로 여겨진다. GSD I 환자들은 평생 간염의 정도를 가지고 있지만, 중증도는 종종 과잉 식이 탄수화물 섭취와 관련이 있다. 간 질량 감소가 가능한 것은 대부분의 환자가 제한된 비율로 저장된 글리코겐의 해방을 가능하게 하는 잔류 간기능을 보유하기 때문이다.

GSD I 환자들은 태어날 때부터 간염으로 자주 나타난다. 태아 발달에서 태아에게 전이된 모성 포도당은 저혈당증을 예방하지만, 간에서 글라이코겐으로 포도당을 저장하면 간질증으로 이어진다. 이 간체 분석이 적절한 태아 발육에 어떤 위험을 내포한다는 증거는 없다.

GSD 타입 I의 간측정은 일반적으로 비장의 동정적 확대 없이 발생한다. GSD Ib 환자는 비장전염으로 나타날 수 있으나 이는 필라스트림을 사용하여 이 아형에서 중성미자를 치료하는 것과 연결된다. 간전염은 동반하지 않는다. 간염은 일생 동안 어느 정도 지속되어 복부가 튀어나오는 경우가 많으며, 심한 경우에는 배꼽 아래나 그 아래에서도 잘 보일 수 있다. GSD 관련 비알코올성 지방간 질환에서는 간기능이 보통 유지되며 간 효소와 빌리루빈이 정상 범위 내에 남아 있다. 그러나 간기능은 간 아데노마 발달을 포함한 성인기의 다른 간 합병증에 의해 영향을 받을 수 있다.

간체 아데노마스

GSD 1에서 간 아데노마스의 구체적인 식이론은 현재 진행중인 연구에도 불구하고 여전히 알려져 있지 않다. 적어도 하나의 선종과 함께 나타나는 일반적인 GSD I 환자는 성인이다. 그러나 병변은 14살이나 어린 환자들에게서 관찰되었다. 아데노마스는 이질적인 신엽으로 구성되며 개별적으로 또는 배수로 발생할 수 있다. GSD I에서 간세포 선종에서 간세포암으로의 전환율의 추정치는 0%에서 11%까지이며, 후자의 수치는 보다 최근의 연구를 나타낸다. 추정치가 증가하는 이유 중 하나는 대부분의 아데노마가 발달하는 성인기까지 생존하는 GSD I 환자의 인구가 증가하기 때문이다.

치료기준은 간을 MRI나 CT스캔으로 정기적으로 관찰해 구조적 이상을 감시하도록 한다. 간선암은 드물지만 진단 영상촬영에서 초점 결절 과다증이라고 잘못 식별될 수 있다. 그러나 GSD I의 간성 아데노마에는 고유하게 분산된 말로리 히알린 증착이 포함되며, 이는 초점결절 과다증에서 흔히 관찰된다. 경구 피임과 관련된 일반적인 간성 아데노마와는 달리 GSD I 환자의 출혈은 드물다.

GSD 1에서 아데노마스의 높은 유병 이유는 분명하지 않지만, 1970년대 이후의 연구는 혈청 글루카곤을 잠재적 동인으로 연루시켰다. 연구에서 혈당을 72~108mg/dL(4.0~6.0mmol/L)에 이르는 정상범위에서 유지하기 위해 식이 요법을 시행한 환자들은 아데노마 발생 가능성이 줄어든 것으로 나타났다. 더욱이 혈당 조절이 잘 된 환자들은 간 아데노마스의 크기와 수가 지속적으로 감소하여 아데노마스가 혈청 인슐린, 특히 간에 혈청 글루카곤과 같은 간방성제의 불균형에 의해 발생할 수 있음을 시사하고 있다.^[20]

골포니아

GSD를 앓고 있는 환자들은 종종 골감소증에 걸릴 것이다. GSD에서 골밀도가 낮은 구체적인 식이학은 알려져 있지 않지만, 신진대사 관리가 제대로 이루어지지 않고 있다. 골감소증은 저혈당증, 즉 그 결과로 생기는 내분비 및 대사 속편에 의해 직접적으로 야기될 수 있다. 대사관리의 개선은 GSD I 환자의 임상적으로 관련된 골감소증을 예방하거나 역행하는 것으로 일관되게 입증되었다.^[21] 나이가 들면서 골감소증이 진행되는 경우, 갈비뼈의 골밀도는 척추보다 일반적으로 더 심하다.^[22] 골밀도 T-점수가 -2.5 이하로 떨어져 골다공증을 나타내는 경우도 있다. 골감소증이 GSD I의 관련 신장 이상, 특히 광섬유 과다출혈과 연관되어 있을 수 있다는 증거가 있다.^[23] 칼슘 보충제에도 반응하는 것 같다. 적절한 대사 조절과 칼슘 보충만으로 골밀도가 높아져 정상 범위로 돌아올 수 있는 경우가 많아 골포니아를 역전시킬 수 있다.

신장효과

신장은 보통 저장된 글리코겐으로 10~20% 확장된다. GSD I이 있는 성인의 경우 당뇨병성 신혈증과 유사한 만성적인 활혈 손상이 신장 기능 부전으로 이어질 수 있다. GSD I은 다양한 신장 합병증을 제시한다. 고액막염과 관련된 신장관 이상 현상은 유년기에 장기간 유산균이 발생할 가능성이 높기 때문에 조기에 발견된다. 이것은 종종 중탄산염과 인산염 낭비를 포함한 신관 재흡수의 다중 변이성을 가진 판코니 증후군으로 나타날 것이다. GSD I의 이러한 관형 이상은 전형적으로 비뇨기 칼슘에 의해 감지되고 감시된다. 장기간의 이러한 약진은 요산신피증을 악화시킬 수 있으며, 그렇지 않으면 고혈당증에 의해 유발된다. 청소년기와 그 이상에서, 글루머 질환은 독립적으로 발병할 수 있으며, 초기에는 비뇨기과잉증상으로 비뇨기과잉증상으로 나타난다.

스플레노메갈리

비장의 확대(splenomegaly)는 GSD I에서 흔히 볼 수 있으며 두 가지 주요 원인이 있다. GSD Ia에서 비장염은 간과 비장 사이의 관계로 인해 발생하며, 이는 다른 비장의 상대적 크기와 일치하도록 성장하거나 축소시켜 감소시킬 수 있다. GSD Ib에서는 중성미자를 치료하기 위해 필그래스팀(filgrastim)을 사용하는 것이 부작용이다.

배변 효과

장내 관여는 기름진 변(조련성 변)으로 가벼운 흡수를 유발할 수 있지만 대개는 치료가 필요 없다.

감염위험

Neutropenia는 GSD Ia에 없는 GSD Ib의 뚜렷한 특징이다. GSD Ib에서 중성미자의 미생물학적 원인은 잘 파악되지 않는다. 대체로 이 문제는 중성미자의 세포대사가 손상되어 중성미자 세포사멸이 가속화되는 데서 발생한다. GSD의 중성미자는 절대 중성미자 수가 감소하고 중성미자 함수가 감소하는 것이 특징이다. 중성미자는 특정 G6P 대사 경로를 사용하며, 이 경로는 G6Pase-β 또는 G6PT의 존재에 의존하여 세포 내 에너지 동점성을 유지한다. GSD Ib에 G6PT가 없는 것은 이 경로를 제한하여 소포체 망막 스트레스, 중성미자 내 산화 응력으로 이어져 조기 사멸을 유발한다.^[24] 필그래스팀으로 이용 가능한 그래눌로시세포 군집 자극 인자(G-CSF)는 감염 위험을 줄일 수 있다. 경우에 따라 느울라스타라는 상표명으로 판매되는 페그필그래스팀으로 공식화된 G-CSF를 느린 동작의 대안으로 사용할 수 있어 복용 빈도가 낮아질 수 있다.

혈소판감소증 및 혈액 응고 문제

혈소판 집적이 손상된 것은 GSD I 환자에게서 볼 수 있는 만성 저혈당증의 흔치 않은 결과다. 프로트롬빈 소비 감소, 비정상적인 집적 반응, 출혈 시간 연장, 낮은 혈소판 접착성 등이 특징인 혈소판 기능 저하를 입증한 연구결과가 나왔다. 혈소판 기능 장애의 심각성은 일반적으로 임상 상태와 관련이 있으며, 가장 심각한 경우는 젖산증 및 심한 지혈증과 관련이 있다.^[25] 임상적으로 유의한 출혈, 특히 경구축의 원인이 될 수 있다. 또한 GSD I 환자는 비장염의 결과로 혈소판감소증이 나타날 수 있다. 비장기의 설정에서 혈액이 장기를 통해 걸러질 때 비장의 조직에서 다양한 혈액적 요인이 격리될 수 있다. 이것은 혈류에서 이용 가능한 혈소판의 수치를 감소시켜 혈소판감소증을 유발할 수 있다.

발달효과

발달지연은 만성 또는 재발 저혈당증의 잠재적인 이차적 영향이지만 적어도 이론적으로는 예방이 가능하다. 정상 뉴런과 근육 세포는 포도당-6-인산화효소를 나타내지 않아 GSD I에 직접 영향을 받지 않는다. 그러나 저혈당증을 적절히 치료하지 않으면 성장 실패는 일반적으로 만성적으로 낮은 인슐린 수치, 지속적인 산도증, 만성적인 카테콜 호르몬의 고도 상승, 그리고 칼로리 부족(혹은 흡수가 잘못됨)에서 기인한다. 가장 극적인 발달 지연은 종종 저혈당증의 심각한 에피소드의 원인이다.

진단

몇 가지 다른 문제가 진단으로 이어질 수 있으며, 보통 2세까지 진단할 수 있다.

• 발작이나 기타 심한 단식 저혈당의 징후
• 복부 팽창을 동반한 간질.
• 대사산증으로 인한 과호흡과 명백한 호흡곤란
• 대사산증으로 인한 구토 증상으로 경미한 질병에 의해 종종 촉진되고 저혈당증을 동반하는 증상

일단 진단이 의심되면, 임상 및 실험실 특성의 다양성은 대개 강력한 상황을 만들어낸다. 간질, 단식 저혈당, 저혈당, 저성장 등이 초음파로 젖산증, 고뇨혈증, 고트리거세리혈증, 신장확대 등을 동반할 경우 GSD 1이 가장 유력한 진단이다. 차등진단 목록에는 글리코겐화 타입 III와 VI, 과당 1,6-비스포스파타아제 결핍, 그 밖의 몇 가지 조건(5페이지)이 포함되지만,^{[citation needed]} GSD I의 모든 특징을 산출하는 것은 없을 것 같다.

다음 단계는 대개 세심하게 감시하는 것이다. 저혈당증은 종종 6시간 이내에 발생한다. 저혈당증 당시 얻은 임계혈액 검체는 일반적으로 경미한 대사산증, 고자유지방산과 베타 히드록시부티레이트, 매우 낮은 인슐린 수치, 글루카곤, 코티솔, 성장호르몬을 나타낸다. 근육내 또는 정맥내 글루카곤(나이에 따라 0.25~1mg) 또는 에피네프린 투여 시 혈당이 거의 상승하지 않는다.

이 진단은 전자 현미경 검사를 통한 간 조직검사와 조직 내 포도당-6-인산염 활성도 분석 및/또는 특정 유전자 검사를 통해 확실히 확인된다.

치료

1차 치료 목표는 포도당이나 전분(당뇨로 쉽게 소화되는)이 많은 식품을 자주 먹임으로써 저혈당 및 2차 대사저하를 예방하는 것이다. 간에서 설탕을 공급할 수 없는 것을 보충하기 위해, 식이 탄수화물의 총량은 24시간 포도당 생산률에 근사해야 한다. 식단은 탄수화물 약 65~70%, 단백질 10~15%, 지방 20~25%를 포함해야 한다. 탄수화물의 3분의 1 이상은 밤까지 공급해야 어린아이가 탄수화물 섭취 없이 3~4시간 이하로 갈 수 있다. 일단 진단이 되면 GSD I 치료의 우선순위는 적절한 혈당을 유지하는 것이다. 환자는 저혈당증에 대해 72mg/dL(4.0mmol/L) 컷오프 이상의 혈당을 유지하는 것을 목표로 한다. GSD Ib 환자들은 중성미자와 관련된 추가적인 치료 우선순위를 가지고 있다. GSD 1에서 혈당 관리를 제대로 하는 것은 혈액 내 젖산과 요산의 높은 레브(lev)의 더 심한 영향과 간 아데노마 발달을 피하는 데 매우 중요하다.

지난 30년 동안, 어린 아이들에게 이 목표를 달성하기 위해 두 가지 방법이 사용되었는데, (1) 포도당이나 전분의 지속적인 야행성 위 주입과 (2) 조리되지 않은 옥수수 녹말의 야간 공급이다. 원소 공식, 포도당 중합체 및/또는 콘스타치는 유아에게 0.5–0.6 g/kg/h의 포도당을 공급하거나, 노아의 경우 0.3–0.4의 포도당을 공급하는 비율로 밤새 지속적으로 주입할 수 있다. 이 방법은 내과성 또는 위 절제술 튜브와 펌프를 필요로 한다. 오작동이나 단절로 인한 저혈당증으로 인한 갑작스러운 사망이 발생했고, 이제 지속적인 주입보다는 주기적인 옥수수 녹말 사료가 선호되고 있다.

콘스타치는 점차 소화되는 포도당을 제공하는 값싼 방법이다. 한 큰 술에는 거의 9g의 탄수화물(36칼로리)이 들어 있다. 비록 이것이 더 안전하고, 덜 비싸고, 장비가 필요하지 않지만, 이 방법은 부모들이 옥수수 녹말을 관리하기 위해 매 3~4시간마다 일어나야 한다. 어린아이의 일반적인 요구 조건은 4시간마다 1.6g/kg이다.

장기관리는 저혈당 증상을 없애고 정상적인 성장을 유지해야 한다. 치료는 정상 포도당, 젖산, 전해질 레벨을 달성해야 하며 요산과 트리글리세리드의 가벼운 상승만 달성해야 한다.

다른 당분 기피

활용할 G6P(예: 갈락토스, 과당)로 전환해야 하는 탄수화물의 섭취를 최소화해야 한다. 비록 원소 공식은 유아에게 이용 가능하지만, 많은 식품은 과당이나 갈락토스를 자당이나 유당의 형태로 함유하고 있다. 유아기 이후에는 집착이 논란이 되는 치료 문제가 된다.

기타 치료법

6.5mg/dl 이상의 지속적인 요산 고도는 신장 및 관절에 요산이 침전되지 않도록 알로푸리놀로 치료를 보장한다.

혈소판 기능이 손상될 가능성이 있기 때문에 응고 능력을 점검하고 수술 전에 대사 상태를 정상화해야 한다. 출혈 시간은 1~2일의 포도당 적재를 통해 정상화할 수 있으며 ddavp를 사용하여 개선할 수 있다. 수술 중 IV 액체는 10% 덱스트로스를 함유하고 젖산염이 없어야 한다.

GSD 환자인 1b형은 1993년 UCSF 메디컬 센터에서 간 이식을 통해 치료를 받았으며, 그 결과 저혈당 증후군을 해결하고 자연적인 설탕 공급원을 멀리해야 했다. 다른 환자들도 긍정적인 결과와 함께 이 절차를 거쳤다. 간 이식은 저혈당증을 해결했지만 만성 중성미자와 환자들 사이의 감염 위험은 해결하지 못했다.

급성 대사산증 증상 치료

유년기에 가장 심각한 문제는 경미한 질병에 의해 촉발된 대사산증의 에피소드에 대한 취약성이다. 구토병이 2~4시간 이상 지속되면 아이를 보고 탈수증, 산도증, 저혈당 등을 진단해야 한다. 이러한 유체가 발전하고 있는 경우 정맥주유는 유지보수 이상의 비율로 공급되어야 한다. 경산증의 경우 유효액은 ½ 정상염수에서 덱스트로스 10% 덱스트로스(20mEq/l KCl)이지만 산도가 심할 경우 75–100mEq/l NaHCO와
₃ K 아세테이트 20mEq/l를 NaCl과 KCl로 대체할 수 있다.

대사조절

대사 조절은 종종 사춘기 동안 그리고 사춘기 이후에 감소하는데, 이는 환자가 그들의 식이 요법 계획을 과도하게 성장시킨 결과물이다.^[26]

예후

적절한 대사 치료 없이, GSD I를 가진 환자들은 유아기 또는 유년기에 압도적인 저혈당증과 산도증으로 사망하였다. 생존자들은 만성적으로 낮은 인슐린 수치 때문에 신체적인 성장이 저해되고 사춘기에 지연되었다. 재발, 심각한 저혈당증으로 인한 지적 장애는 적절한 치료로 예방할 수 있는 것으로 간주된다.

간 합병증은 일부 환자들에게 심각하다. 간장의 아데노마스는 2차 10년 이상 후에 발병할 수 있으며, 나중에 간암이나 간암으로 악성변형될 가능성이 적다(알파페토프로테인 검사에 의해 검출된다). 간 이식 수술 후 간 합병증이 진행된 어린이 몇 명이 호전됐다.

GSD를 앓고 있는 청소년과 성인에게 보고된 추가적인 문제들로는 고농도 통풍, 췌장염, 만성 신부전 등이 있다. 고지혈증에도 불구하고, 동맥경화 합병증은 흔치 않다.

심각한 위해가 발생하기 전의 진단, 산성의 에피소드들의 즉각적인 역전, 적절한 장기 치료로 대부분의 아이들은 건강해질 것이다. 비록 1970년대 중반 이전에 효과적인 치료법의 부족은 장기적 효능에 대한 정보가 제한된다는 것을 의미하지만 예외와 자격요건을 가진 성인 건강과 수명 또한 상당히 좋을 수 있다.

역학

미국에서 GSD I은 50,000에서^[27] 10만^[28] 명 중 약 1명의 발병률을 가지고 있다. 글리코겐은 현재 표준 또는 연장 신생아 선별에 의해 검출되지 않는다.

이 병은 아슈케나지 유태인, 멕시코인, 중국인, 일본인 후손들에게 더 흔하다.^[29]

참조