2,4 Dienoyl-CoA 환원효소

2,4 Dienoyl-CoA reductase
2,4-dienoyl CoA 환원효소 1, 미토콘드리아
1w6u.jpg
DECR1, 호모테트라머, 인간
식별자
기호DECR1
Alt. 기호DECR
엔씨비유전자1666
HGNC2753
오밈222745
PDB1w6u
RefSeqNM_001359
유니프로트Q16698
기타자료
EC 번호1.3.1.34
로커스8번 씨 Q21.3

2,4 DEKR1로도 알려진 Dienoyl-CoA 환원효소는 인간에게 8번 염색체에 존재하는 DECR1 유전자에 의해 암호화되는 효소다. 이 효소는 다음과 같은 반응을[1][2][3] 촉진한다.

Dienoyl-CoA reductase reaction cis-trans.svg

DECR1은 다불포화지방 에노일-CoA 에스테르의 베타 산화와 신진대사에 참여한다. 구체적으로는 NADPH 공동요인에 의한 다양한 길이의 디에노일-코아 2,4명의 디에노일-코아 테스터를 동등한 길이의 3-트랜스-에노일-코아로 감소시키는 촉매제다. 포화지방의 분해와 달리 시스와 트랜스폴리불포화지방산 분해는 표준 베타 산화 경로와 호환되는 제품을 생성하기 위해 3개의 추가 효소가 필요하다. DECR은 두 번째 그러한 효소(다른 효소는 에노일 CoA 이소머라아제와 디에노일 CoA 이소머라아제)이며, 이 보조 흐름에서 속도 제한 단계다. DECR은 동일한 효율로 2-trans, 4-cis-dienoyl-CoA와 2-trans, 4-trans-dienoyl-CoA 시험관을[4] 모두 줄일 수 있다.[citation needed] 이때 스테레오 특화성이 결여된 것에 대해서는 명확한 설명이 없다.

구조

2,4 Hexadienoyl-CoA 및 NADPH(표시되지 않음)를 사용한 DECR 결정[5]. 효소 활성 부위의 주요 잔류물은 수소 결합 네트워크를 통해 수화 전달을 위한 기질을 향하게 한다.

진핵 DECR은 미토콘드리아(mDECR)와 과록시솜(peroxisome, pDECR, 유전자 DECR2로 부호화)에 모두 존재한다. 각 오르가넬의 효소는 동질성이며 단사슬 탈수소효소/감소효소 SDR 슈퍼 패밀리의 일부. mDECR은 변환 후 수정 전 335개의 아미노산으로 구성된 124 kDa이다.[2] 2차 구조는 강력한 NADPH 바인딩을 위한 로스만 접는 것을 포함하여 SDR의 많은 모티브를 공유한다. 이 단백질은 생리학적 환경에서 호모테트레이머로 존재하지만 용액에서 단량체와 조광기를 형성하는 것으로 나타났다.[6]

mDECR의[5] 결정화는 효소가 활성 부위의 주요 잔류물에서 NADPH 및 2,4-dienoyl-CoA에 수소 결합 네트워크를 제공한다는 것을 보여준다. NADPH는 하이드라이드를 3.4 å에서 CΔ로 위치시키는 2,4-dienoyl-CoA를 Cβ에 4.0 å과 비교한다(표시되지 않음). 앞에서 논의한 에놀레이트 중간은 Tyr166과 Asn148에 추가 수소 결합을 잔류시킴으로써 안정화된다. Lys214와 Ser210(모든 SDR 효소에 보존된 잔류물)은 Tyr166의 pKa를 증가시키고 전환 상태를 안정시키는 것으로 생각된다.[5] 또한 활성 사이트의 한쪽 끝에는 긴 탄소 체인을 위한 충분한 공간을 제공하는 유연한 루프가 있다. 이것은 다양한 길이의 지방산 사슬을 처리하는 효소의 유연성을 줄 것이다. mDECR 카탈루션을 위한 기질 길이는 20개의 탄소로 제한되는 것으로 생각되며, 이 탄소에서 이 매우 긴 체인 지방산은 우선 과산화물에서 pDECR에 의해 부분적으로 산화된다.[7]

효소 메커니즘

진핵 DECR

2,4 NADPH에 의한 Dienoyl-CoA 티오에스터 감소는 에놀레이트 중간을 통한 2단계 순차 메커니즘에 의해 발생한다.[8] DECR은 NADPH와 지방산 티오에스터를 결합하고 탄화수소 체인의 CΔ에 특정 하이드라이드 전달을 위해 이들을 배치한다. Cγ-CΔ 이중 결합에서 나온 전자는 Cβ-C position 위치로 이동하며, Cα-Cβ에서 나온 전자는 에놀레이트를 형성한다. 마지막 단계에서 양성자를 물에서[9] cα로 추상화하고 티오에스터를 개혁하여 하나의 Cβ-Cγ 트랜스 이중 결합을 만든다. 최종 양성자는 물에서 나왔기 때문에 pH는 효소가 최대 활성을 보이는 ~6.0으로 촉매율에 상당한 영향을 미친다. pH < 6.0에서의 활동 감소는 단백질 접힘 또는 기질 결합에 영향을 미치는 적정 잔류물의 디프로토닝을 통해 설명할 수 있다. 주요 산성 아미노산(E154, E227, E276, D300, D117)에서 변형된 돌연변이 단백질은 K의m 크기 증가 및/또는 V의max 감소를 나타낸다.[6]

포유류 DECR에서 NADPH에 의한 2,4-Trans dienoyl-CoA 감소의 제안 메커니즘. 그 메커니즘은 고엽제를 통해 단계별로 진행된다.

원핵 DECR

2,4 대장균의 디에노일-CoA 환원효소는 진핵생물과 매우 유사한 운동 특성을 공유하지만 구조와 메커니즘 모두에서 큰 차이가 있다. NADPH 외에도 대장균 DECR은 전자전자를 완성하기 위해 FAD, FMN, 철-황산군 분자 세트를 요구한다.[10] 또 다른 구별은 E이다. 콜리 DECR은 에노일 CoA 이소머라아제 없이도 최종 2-trans-enoyl-CoA를 생산한다.[9] 활성 사이트에는 CΔ에서 하이드라이드 공격 후 Cγ에 양성자를 기증하는 정확한 위치의 Tyr166이 들어 있어 단 한 번의 협응으로 감소를 완료했다.[11] 놀랍게도, Tyr166의 돌연변이는 효소 활동을 제거하지 않고 대신 제품을 3-trans-enoyl-CoA로 바꾼다. 현재의 설명은 Tyr166이 없을 때 활성 부위의 산성 잔류물인 Glu164가 cα에 양성자 기증자 역할을 한다는 것이다.[12]

함수

DECR은 미토콘드리아에서 불포화 지방산 산화의 속도 제한 단계에 관여하는 세 가지 보조 효소 중 하나이다. 특히 이 효소는 모든 짝수 위치에서 이중 결합을 깨는 데 기여하고, 일부 짝수 위치에서 이중 결합을 깨는 데 기여한다.[6] NADP와 그 기질이 있는 pDCR(peroxisomal 2,4-dienoyl CoA 환원제)의 3차 복합체 구조는 촉매의 메커니즘에 필수적이고 독특한 통찰력을 제공한다.[13] SDR 계열에 속하는 다른 멤버와 달리, pDCR에 의한 카탈루션은 티로신-세린 쌍을 포함하지 않는다.[6] 대신 촉매적으로 중요한 아스파라테와 불변성 리신은 물 분자를 양극화시켜 제품의 형성을 위해 양성자를 기증한다.[7] pDCR은 기질로 2,4헥사디엔오일 CoA를 사용할 수 있지만, 단사슬 지방산의 친화력은 낮다. 미토콘드리온과 과록시솜에서 나오는 DCR의 힌지 운동을 분석하면 매우 긴 체인 지방산을 단축할 수 있는 과록시솜의 독특한 능력을 가진 이유를 알 수 있다.[14]

임상적 유의성

DECR1 유전자의 돌연변이는 희귀하지만 치명적인 질환인 2,4개의 디에노일-CoA 환원효소 결핍증을 유발할 수 있다.[15]

지방산 산화에 대한 역할 때문에 DECR은 지방산 산화의 증가로 고혈당이 특징인 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 치료하는 치료 대상 역할을 할 수도 있다.[6]

녹아웃 생쥐 연구에서 DECR1−/− 피험자는 단식 기간(올레산, 팔미톨레산, 리놀레산, 리놀렌산 등)에 상당한 농도의 모노불포화지방산과 다불포화지방산을 축적한다. 돌연변이 피험자는 추위에 대한 내성이 떨어지고, 주간활동이 감소하며, 대사 스트레스 요인에 대한 적응력이 전반적으로 떨어지는 것으로 나타났다.[16]

참고 항목

참조

  1. ^ "Entrez Gene: 2,4-dienoyl CoA reductase 1, mitochondrial".
  2. ^ a b Koivuranta KT, Hakkola EH, Hiltunen JK (December 1994). "Isolation and characterization of cDNA for human 120 kDa mitochondrial 2,4-dienoyl-coenzyme A reductase". The Biochemical Journal. 304 (3): 787–92. doi:10.1042/bj3040787. PMC 1137403. PMID 7818482.
  3. ^ Helander HM, Koivuranta KT, Horelli-Kuitunen N, Palvimo JJ, Palotie A, Hiltunen JK (November 1997). "Molecular cloning and characterization of the human mitochondrial 2,4-dienoyl-CoA reductase gene (DECR)". Genomics. 46 (1): 112–9. doi:10.1006/geno.1997.5004. PMID 9403065.
  4. ^ Cuebas D, Schulz H (December 1982). "Evidence for a modified pathway of linoleate degradation. Metabolism of 2,4-decadienoyl coenzyme A". The Journal of Biological Chemistry. 257 (23): 14140–4. PMID 7142199.
  5. ^ a b c PDB: 1w6u; Alphey MS, Yu W, Byres E, Li D, Hunter WN (January 2005). "Structure and reactivity of human mitochondrial 2,4-dienoyl-CoA reductase: enzyme-ligand interactions in a distinctive short-chain reductase active site". The Journal of Biological Chemistry. 280 (4): 3068–77. doi:10.1074/jbc.M411069200. PMID 15531764.
  6. ^ a b c d e Yu W, Chu X, Chen G, Li D (February 2005). "Studies of human mitochondrial 2,4-dienoyl-CoA reductase". Archives of Biochemistry and Biophysics. 434 (1): 195–200. doi:10.1016/j.abb.2004.10.018. PMID 15629123.
  7. ^ a b Hua T, Wu D, Ding W, Wang J, Shaw N, Liu ZJ (August 2012). "Studies of human 2,4-dienoyl CoA reductase shed new light on peroxisomal β-oxidation of unsaturated fatty acids". The Journal of Biological Chemistry. 287 (34): 28956–65. doi:10.1074/jbc.M112.385351. PMC 3436514. PMID 22745130.
  8. ^ Fillgrove KL, Anderson VE (October 2001). "The mechanism of dienoyl-CoA reduction by 2,4-dienoyl-CoA reductase is stepwise: observation of a dienolate intermediate". Biochemistry. 40 (41): 12412–21. doi:10.1021/bi0111606. PMID 11591162.
  9. ^ a b Mizugaki M, Kimura C, Nishimaki T, Kawaguchi A, Okuda S, Yamanaka H (August 1983). "Studies on the metabolism of unsaturated fatty acids. XII. Reaction catalyzed by 2,4-dienoyl-CoA reductase of Escherichia coli". Journal of Biochemistry. 94 (2): 409–13. doi:10.1093/oxfordjournals.jbchem.a134370. PMID 6355075.
  10. ^ Liang X, Thorpe C, Schulz H (August 2000). "2,4-Dienoyl-CoA reductase from Escherichia coli is a novel iron-sulfur flavoprotein that functions in fatty acid beta-oxidation". Archives of Biochemistry and Biophysics. 380 (2): 373–9. doi:10.1006/abbi.2000.1941. PMID 10933894.
  11. ^ Hubbard PA, Liang X, Schulz H, Kim JJ (September 2003). "The crystal structure and reaction mechanism of Escherichia coli 2,4-dienoyl-CoA reductase". The Journal of Biological Chemistry. 278 (39): 37553–60. doi:10.1074/jbc.M304642200. PMID 12840019.
  12. ^ Tu X, Hubbard PA, Kim JJ, Schulz H (January 2008). "Two distinct proton donors at the active site of Escherichia coli 2,4-dienoyl-CoA reductase are responsible for the formation of different products". Biochemistry. 47 (4): 1167–75. doi:10.1021/bi701235t. PMID 18171025.
  13. ^ Ylianttila MS, Pursiainen NV, Haapalainen AM, Juffer AH, Poirier Y, Hiltunen JK, Glumoff T (May 2006). "Crystal structure of yeast peroxisomal multifunctional enzyme: structural basis for substrate specificity of (3R)-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase units". Journal of Molecular Biology. 358 (5): 1286–95. doi:10.1016/j.jmb.2006.03.001. PMID 16574148.
  14. ^ Emekli U, Schneidman-Duhovny D, Wolfson HJ, Nussinov R, Haliloglu T (March 2008). "HingeProt: automated prediction of hinges in protein structures". Proteins. 70 (4): 1219–27. doi:10.1002/prot.21613. PMID 17847101. S2CID 26975077.
  15. ^ Roe CR, Millington DS, Norwood DL, Kodo N, Sprecher H, Mohammed BS, et al. (May 1990). "2,4-Dienoyl-coenzyme A reductase deficiency: a possible new disorder of fatty acid oxidation". The Journal of Clinical Investigation. 85 (5): 1703–7. doi:10.1172/JCI114624. PMC 296625. PMID 2332510.
  16. ^ Miinalainen IJ, Schmitz W, Huotari A, Autio KJ, Soininen R, Ver Loren van Themaat E, et al. (July 2009). "Mitochondrial 2,4-dienoyl-CoA reductase deficiency in mice results in severe hypoglycemia with stress intolerance and unimpaired ketogenesis". PLoS Genetics. 5 (7): e1000543. doi:10.1371/journal.pgen.1000543. PMC 2697383. PMID 19578400.

외부 링크