Farmakokinetika

Farmakokinetika, skraćeno PK, (od starogrčkog pharmakon "lek" i kinetikos "vezano za kretanje") je grana farmakologije koja se bavi izučavanjem promena supstanci doziranih u žive organizme. Reč farmakokinetika prvi put uveo je Friedrich Hartmut Dost 1953. godine u Nemačkoj i disciplinu definisao kao nauku kvantitativne analize odnosa između organizma i leka. Supstance od interesa su farmaceutski agensi, hormoni, nutrijenti, i toksini. Ona pokušava da otkrije sudbinu leka od momenta njegovog unosa do tačke u kojoj je kompletno eliminisan iz tela.

Farmakokinetika opisuje kako telo deluje na specifični lek nakon doziranja putem mehanizama apsorpcije i distribucije, kao i hemijske promene supstane u telu (e.g. posredstvom metaboličkih enzima kao što su enzimi citohrom P450 ili glukuronoziltransferaza), i efekte i puteve izlučivanja metabolita leka.^[2] Farmakokinetička svojstva leka mogu da budu uslovljena faktorima poput mesta administriranja i doze leka. Ti faktori mogu da utiču na brzinu apsorpcije.^[3] Farmakokinetika se često studira zajedno sa farmakodinamikom.

Farmakokinetika opisuje kako telo utiče na određeni ksenobiotik/hemikaliju nakon primene kroz mehanizme apsorpcije i distribucije, kao i na metaboličke promene supstance u telu (npr. metaboličkim enzimima kao što su citohrom P450 ili enzimi glukuronoziltransferaze), i efekte i putevi izlučivanja metabolita leka.^[4] Na farmakokinetička svojstva hemikalija utiču način primene i doza primenjenog leka. Ovo može uticati na stopu apsorpcije.^[5]

Modeli su razvijeni da pojednostave konceptualizaciju mnogih procesa koji se odvijaju u interakciji između organizma i hemijske supstance. Jedan od njih, multipregradni model, je najčešće korišćena aproksimacija stvarnosti; međutim, složenost koja je uključena u dodavanje parametara sa tim pristupom modelovanju znači da se najčešće koriste monokompartmentalni modeli i iznad svega dvopartmentalni modeli. Različiti odeljci na koje je model podeljen obično se nazivaju ADME šema (takođe se nazivaju i LADME ako je oslobađanje uključeno kao poseban korak od apsorpcije):

• Liberacija – proces oslobađanja leka iz farmaceutske formulacije.^[6][7] Takođe pogledajte IVIVC.
• Apsorpcija - proces ulaska supstance u krvotok.
• Distribucija – disperzija ili diseminacija supstanci kroz tečnosti i tkiva tela.
• Metabolizam (ili biotransformacija, ili inaktivacija) – prepoznavanje od strane organizma da je prisutna strana supstanca i nepovratna transformacija matičnih jedinjenja u metabolite.
• Ekskrecija – uklanjanje supstanci iz tela. U retkim slučajevima, neki lekovi se nepovratno akumuliraju u tkivu tela.

Sledeće su najčešće merene farmakokinetičke metrike:^[8] Jedinice doze u tabeli su molske (mol) i molarne (M). Da biste izrazili metriku tabele u jedinicama mase, umesto količina supstance, jednostavno zamenite 'mol' sa 'g' i 'M' sa 'g/dm3'. Slično, druge jedinice u tabeli mogu biti izražene u jedinicama ekvivalentne dimenzije skaliranjem.^[9]

Farmakokinetičke metrike

Karakteristika	Description	Simbol	Jedinica	Formula	Vrednost radnog primera
Doza	Količina primenjenog leka.	${\displaystyle D}$	${\displaystyle \mathrm {mol} }$	Dizajnirani parameter	500 mmol
Interval doziranja	Vreme između davanja doze leka.	${\displaystyle \tau }$	${\displaystyle \mathrm {h} }$	Dizajnirani parameter	24 h
Cmax	Maksimalna koncentracija leka u plazmi nakon primene.	${\displaystyle C_{\text{max}}}$	${\displaystyle \mathrm {mmol/L} }$	Direktno merenje	60,9 mmol/L
tmax	Vreme da se dostigne Cmax.	${\displaystyle t_{\text{max}}}$	${\displaystyle \mathrm {h} }$	Direktno merenje	3,9 h
Cmin	Najniža koncentracija koju lek dostigne pre primene sledeće doze.	${\displaystyle C_{{\text{min}},{\text{ss}}}}$	${\displaystyle \mathrm {mmol/L} }$	Direktno merenje	27,7 mmol/L
Cavg	Prosečna koncentracija leka u plazmi tokom intervala doziranja u stabilnom stanju.	${\displaystyle C_{{\text{av}},{\text{ss}}}}$	${\displaystyle \mathrm {h\times mmol/L} }$	${\displaystyle {\frac {AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}{\tau }}}$	55,0 h×mmol/L
Zapremina distribucije	Prividna zapremina u kojoj se lek distribuira (tj. parametar koji povezuje koncentraciju leka u plazmi sa količinom leka u telu).	${\displaystyle V_{\text{d}}}$	${\displaystyle \mathrm {L} }$	${\displaystyle {\frac {D}{C_{0}}}}$	6,0 L
Koncentracija	Količina leka u datoj zapremini plazme.	${\displaystyle C_{0},C_{\text{ss}}}$	${\displaystyle \mathrm {mmol/L} }$	${\displaystyle {\frac {D}{V_{\text{d}}}}}$	83,3 mmol/L
Poluvreme apsorpcije	Vreme potrebno da se 50% date doze leka apsorbuje u sistemsku cirkulaciju.[10]	${\displaystyle t_{{\frac {1}{2}}a}}$	${\displaystyle \mathrm {h} }$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{k_{\text{a}}}}}$	1,0 h
Konstanta brzine apsorpcije	Brzina kojom lek ulazi u telo oralnim i drugim ekstravaskularnim putevima.	${\displaystyle k_{\text{a}}}$	${\displaystyle \mathrm {h} ^{-1}}$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}a}}}}$	0,693 h−1
Poluživot eliminacije	Vreme potrebno da koncentracija leka dostigne polovinu prvobitne vrednosti.	${\displaystyle t_{{\frac {1}{2}}b}}$	${\displaystyle \mathrm {h} }$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{k_{\text{e}}}}}$	12 h
Konstanta brzine eliminacije	Brzina kojom se lek uklanja iz tela.	${\displaystyle k_{\text{e}}}$	${\displaystyle \mathrm {h} ^{-1}}$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}b}}}={\frac {CL}{V_{\text{d}}}}}$	0,0578 h−1
Brzina infuzije	Brzina infuzije potrebna za uravnoteženje eliminacije.	${\displaystyle k_{\text{in}}}$	${\displaystyle \mathrm {mol/h} }$	${\displaystyle C_{\text{ss}}\cdot CL}$	50 mmol/h
Površina ispod krive	Integral krive koncentracija-vreme (posle pojedinačne doze ili u stabilnom stanju).	${\displaystyle AUC_{0-\infty }}$	${\displaystyle \mathrm {M} \cdot \mathrm {s} }$	${\displaystyle \int _{0}^{\infty }C\,\mathrm {d} t}$	1.320 h×mmol/L
		${\displaystyle AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}$	${\displaystyle \mathrm {M} \cdot \mathrm {s} }$	${\displaystyle \int _{t}^{t+\tau }C\,\mathrm {d} t}$
Čišćenje	Zapremina plazme očišćene od leka u jedinici vremena.	${\displaystyle CL}$	${\displaystyle \mathrm {m} ^{3}/\mathrm {s} }$	${\displaystyle V_{\text{d}}\cdot k_{\text{e}}={\frac {D}{AUC}}}$	0,38 L/h
Biološka raspoloživost	Sistemski dostupna frakcija leka.	${\displaystyle f}$	Bezjedinično	${\displaystyle {\frac {AUC_{\text{po}}\cdot D_{\text{iv}}}{AUC_{\text{iv}}\cdot D_{\text{po}}}}}$	0,8
Fluktuacija	Vršna fluktuacija unutar jednog intervala doziranja u stabilnom stanju.	${\displaystyle \%PTF}$	${\displaystyle \%}$	${\displaystyle 100{\frac {C_{{\text{max}},{\text{ss}}}-C_{{\text{min}},{\text{ss}}}}{C_{{\text{av}},{\text{ss}}}}}}$ gde je ${\displaystyle C_{{\text{av}},{\text{ss}}}={\frac {AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}{\tau }}}$	41,8%

Bioanalitičke metode su neophodne za konstruisanje profila koncentracija-vreme. Za merenje koncentracije lekova u biološkoj matrici, najčešće plazmi, koriste se hemijske tehnike. Odgovarajuće bioanalitičke metode treba da budu selektivne i osetljive. Na primer, mikroskalna termoforeza može da se koristi da se kvantifikuje kako biološka matrica/tečnost utiče na afinitet leka za njegovu biološku metu.^[11][12]

Farmakokinetika se često proučava korišćenjem masene spektrometrije zbog složene prirode matriksa (često plazme ili urina) i potrebe za visokom osetljivošću za posmatranje koncentracija nakon niske doze i dugog vremenskog perioda. Najčešća instrumentacija koja se koristi u ovom vidu primene je LC-MS sa trostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom. Tandemska masena spektrometrija se obično koristi radi dodatne specifičnosti. Standardne krive i interni standardi se koriste za kvantifikaciju obično pojedinačnog leka u uzorcima. Uzorci predstavljaju različite vremenske tačke dok se farmaceutski lek primenjuje, a zatim metaboliše ili uklanja iz tela. Prazni uzorci uzeti pre davanja su važni u određivanju pozadine i obezbeđivanju integriteta podataka sa tako složenim matricama uzoraka. Velika pažnja se poklanja linearnosti standardne krive; međutim, uobičajeno je koristiti prilagođavanje krive sa složenijim funkcijama kao što su kvadratne, pošto odziv većine masenih spektrometara nije linearan u velikim opsezima koncentracije.^[13][14][15]

Trenutno postoji značajno interesovanje za korišćenje masene spektrometrije veoma visoke osetljivosti za studije mikrodoziranja, koje se vide kao obećavajuća alternativa eksperimentisanju na životinjama.^[16] Nedavne studije pokazuju da se sekundarna elektrosprejna jonizacija (SESI-MS) može koristiti u praćenju lekova, što pruža prednost izbegavanja žrtvovanja životinja.^[17]

• Bioraspoloživost
• Enzimska kinetika
• Farmakodinamika

• https://web.archive.org/web/20070304050519/http://vam.anest.ufl.edu/demos/onecompbolus.html
• http://cti.itc.virginia.edu/~cmg/Demo/scriptFrame.html Архивирано на сајту Wayback Machine (8. март 2007)
• https://web.archive.org/web/20150924105610/http://www.staff.uni-giessen.de/~gi38/publica/pharma/pharma.pdf