Цитокин

Цитокини (интерлеукини) су поред молекула антитела, најважнији секрециони производи ћелија имуног система. Реч цитокини је изведена из две речи грчког порекла - „цитос”, што значи ћелија, и „кине“, из речи „кинеин”, што значи мицати се. Овај назив је уведен да би се могла разликовати група имуномодулаторских молекула од хематопоетских фактора ћелијског раста.^[1] Како је већина цитокина продукт леукоцита (макрофага или Т ћелија) и да делују на друге леукоците они се називају и интерлеукини. Цитокини су протеини мале молекулске масе, од 6-70 kDa, који делују као посредници између елемената имуног система.^[2]

Цитокини су по својој структури веома слични, и сви припадају породици гликопротеина, под називом хемопротеини.^[3][4] Цитокини су неопходни за нормално одвијање свих фаза имуног одговора и значајан су фактор регулације типа, јачине и дужине имуне реакције. Нема имуног одговора у организму без продукције цитокина. Цитокине излучују различите ћелије као што су лимфоцити, моноцити, макрофази, фибробласти. Цитокине стварају и на цитокине реагују и друге ћелије организма, ван имуног система. Дејство цитокина је углавном локално аутокрино и паракрино, ређе ендокрино.

Регулацију активности цитокина у организму врше тзв природни инхибитори: цитокини са антагонистичким дејством, растворљиви рецептори и антагонисти рецептора за цитокине.

У аутоимуним болестима цитокини су изузетно важна компонента патогенезе.^[5] Они утичу на сталну стимулацију имуно/имфламаторних ћелија и посредно или непосредно изазивају оштећење циљних ткива.

Већина цитокина је продукт леукоцита (макрофага или Т ћелија) и намењени су да делују на друге леукоците.

Номенклатура односно име цитокина најчешће потиче од врсте ћелије која га продукује, па тако постоје:

Монокини — То су цитокини које продукују мононуклеарни фагоцити

Лимфокини — То су цитокини које продукују лимфоцити Развојем науке постало је јасно да исти протеин може бити синтетисан од стране различитих врста лимфоидних и не лимфоидних ћелија па је отуда генеричко име цитокини можда и најадекватнији за ову групу медијатора.

Интерлеукини — Цитокини са стотину или мање аминокиселина називају и интерлеукини (од IL-1 до IL-29).^[6]

Цитокини делују преко специфичних рецептора у самој ћелији и на ћелијској мембрани. Они могу бити позитивни и негативни регулатори имуног одговора и нека врста преносиоца („гласника“) који, поред хормона и неуротрансмитера, спадају у врло важне чиниоце у комуникацији између људских ћелија у организму. Цитокини предају информацију циљној ћелији, која испољава одговарајући рецептор. Након предаје информације настаје активација гена са последичним фенотипским или функционалним променама циљне ћелије.

Синтезу и отпуштање цитокина могу зауставити разни инхибитори, модулирајући биолошку активност цитокина или инхибирајући способност одговора циљне ћелије.^[1]

Цитокини се у организму понашају као снажне молекуле које се ослобађају из ћелија, и транспортују се у друге делове организма где делују на функције других ћелија што доводи до бројних биолошких ефеката.^[7] Ефекторске функције ових протеина су активација и диференцијација ћелија, хемотаксија и пролиферација широког спектра ћелија. Активност цитокина зависи од њихове концентрације у микроокружењу и јачини експресије специфичних рецептора на површини циљне ћелија. Свака жива ћелија са једром у људском организму ствара цитокини, чија врста и количина секреције, зависи од типа, стадијума диференцијације ћелије и њеног активацијског стадијума. Стварање цитокина је стимулисано антиген специфичном активацијом Т4 лимфоцита.

У цитокине спада група интерлеукина, туморских фактора раста и интерферона. Оваква подела одговара биолошким и структуралним разликама, али и сличностима ових медијатора. Израз интерлеукин је прихваћен за групу медијатора одговорних за међусобно комуницирање леукоцита. Данас познајемо 29 врста интерлеукина, који се називају од (IL-1 до IL-29), али и преко 30 различитих цитокина. Многи од њих су фактори раста ћелија, неки су хематопоетске фактори раста, док неки имају антивирусну активност и називамо их интерфероном (IFN). Регулишу раст и диференцијацију ћелија имуног система, Т и Б лимфоцита и макрофага, а исто тако обим и дужину запаљењског одговора. Модификују биолошки одговор и међусобно су повезани у цитокинску регулациону мрежу. Повећано излучивање цитокина није удружено само са инфекцијама него и са аутоимуним и неуродегенеративним болестима.

Лимфоцити Т4 или помоћни Т лимфоцити и њихови цитокини су главни регулатори имунолошке реакције. Хумани имуни одговор на инфекцију регулисан је равнотежом између Th1 цитокина (IL-2, IFN-γ) и Th2 цитокина (IL-4, IL-5, IL-10). Лимфоцити Т4 специјализовани су у препознавању интрацелуларних патогена или њихових продуката, активацији макрофага, осталих Т лимфоцита, лимфоцита Б и NK ћелија. Могу уништити циљне ћелије као што су инфицирани моноцити и макрофази, помоћу Fas-Fas лиганада (FasL)

У данашњој медицинској пракси, разликујемо проинфламаторне и антиинфламаторне цитокине. Инфламаторни цитокини укључујући (TNF-α, IL-1β i IL-6), активирају коагулацију и инхибирају Фибринолизу што може изазвати дифузна оштећења ендотела капилара, с последичном дисфункцијом бројних органа и смрћу^[8] Данас је познато да постоји интеракција између хемостазе, упалних реакција и имуног система, а исто тако знамо да имунокомпетентне ћелије и ендотел крвних судова међусобно утичу једно на друго. Имуни одговор почиње фазом препознавања антигена и завршава фазом одбране организма од патогена. У овој реакцији поред имуних ћелија учествују и цитокини које оне луче.^[1]

• Цитокини углавном делују локално аутокрино и паракрино, ретко ендокрино
• Своју активност испољавају везујући се за специфичне рецепторе на површини циљних ћелија или ткива
• Једна ћелија може да производи више цитокина
• Различити типови ћелија могу да произведу исти цитокин
• Један цитокин може да делује на више различитих типова ћелија
• Више различитих цитокина може да испољи исту активност
• Један цитокин може да индукује или инхибира продукцију других цитокина
• Један цитокин може да потенцира (синергизам) или инхибира дејство (антагонизам) другог цитокина

Цитокини се према њиховим функцијама (односно биолошким особинама) деле на три групе:

• Медијатори и регулатори неспецифичне (урођене) имуности
• Медијатори и регулатори стечене имуности
• Стимулатори хематопоезе (продукују их стромалне ћелије костне сржи, леукоцити и друге ћелије, и стимулишу раст и диференцијацију незрелих леукоцита).

Цитокине из ове групе продукују углавном макрофаги и дендритичне ћелије као одговор на инфективни агенс (продукте бактерија - LPS и бактеријску ДНК, или вирусну дволанчану РНК).

• Проинфламаторни цитокини (TNF, IL-1, IL-6) стимулишу експресију адхезивних молекула на ендотелним ћелијама инфицираног ткива, продукцију хемокина, као и реакцију акутне фазе (IL-6)
• Интерферон тип I (IFN-α, IFN-β) инхибирају репликацију вируса, активирају NK ћелије и експресију MHC молекула I класе

• 
  IFN-α
• 
  IFN-α

• Активатори NK и Т ћелија (IL-12, IL-18) стимулишу активност NK ћелија и Тh1 диференцијацију
• Хемокини привлаче леукоците у жариште запаљења, (нпр. IL-8 значајан је фактор хемотаксе неутрофила).

• 
  Хемокин CCL2
• 
  IL-8 фактор хемотаксе неутрофила

Продукују их првенствено Т лимфоцити. Они утичу на активацију, пролиферацију и диференцијацију Т и Б лимфоцита (након препознавања антигена), као и на ефекторску фазу специфичног имуног одговора.

• IL-2 је фактор раста активисаних Т ћелија, као и фактор диференцијације цитотоксичних Т лимфоцита
• IFN-γ активира макрофаге и Б лимфоците на продукцију IgG антитела и уз IL-2 учествује у диференцијацији цитотоксичних Т лимфоцита
• IL-4 учествује у диференцијацији и расту Тh2 ћелија, као и у активацији продукције IgE антитела
• IL-5 активира еозинофиле и стимулише пролиферацију Б ћелија.
• IL-10 и TGF-β су негативни регулатори урођне и стечне имуности који блокирају активирање и функцију макрофага и дендритичних ћелија, као и пролиферацију и ефекторске функције Т лимфоцита.

У групу цитокина који стимулишу хематопоезу спадају;

• IL-3 и фактори раста колонија (GMCSF, GCSF, MCSF), луче га Т лимфоцити и стимулише пролиферацију матичних, стем ћелија коштане сржи.

• Cytokines and Cells Online Pathfinder Encyclopaedia
• Innovationsreport: Zytokin