258 BJHR

Brazilian Journal of Health Review 7720
ISSN: 2595-6825
Fatores genéticos e epigenéticos do Transtorno De déficit de Atenção e

Hiperatividade: uma revisão integrativa de literatura
Genetic and epigenetic factors of Attention Deficit Hyperactivity Disorder:

an integrative literature review
DOI:10.34119/bjhrv6n2-258
Recebimento dos originais: 17/03/2023

Aceitação para publicação: 18/04/2023
Gabriel Milton de Modesti

Graduando em Medicina pela Faculdade Cesumar (UNICESUMAR)
Instituição: Faculdade Cesumar (UNICESUMAR)
Endereço: Av. Guedner, 1610, Bloco 6, Jardim Aclimação, Maringá - PR, CEP: 87050-900
E-mail: gabriel.modesti@hotmail.com
Rafael Leite de Medeiros

Graduando em Medicina pela Faculdade Cesumar (UNICESUMAR)
E-mail: Rafaelj4p@hotmail.com
Sandra Cristina Catelan-Mainardes

Mestra em Biologia Celular pela Universidade Estadual de Maringá (UEM)
E-mail: sandra.mainardes@unicesumar.edu.br
RESUMO
O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) acomete cerca de 5 a 7.5% das
crianças e adolescentes e 2.5% dos adultos no mundo todo, gerando prejuízos em diversos
âmbitos da vida destes indivíduos quando não diagnosticado precocemente e acompanhado.
Apesar de nomenclaturas diversas conforme a época, esse transtorno vem sendo estudado e
decifrado pelo meio científico há mais de cem anos e sabe-se hoje que sua etiologia
neurobiológica e ambiental é muito complexa e heterogênea. Assim, essa pesquisa teve como
objetivo reunir as principais descobertas recentes acerca dos fatores genéticos e epigenéticos
que estão presentes no TDAH. O presente estudo utilizou como método a revisão integrativa
de literatura, com finalidade de reunir e resumir o conhecimento científico produzido sobre
este tema. A busca ocorreu na base de dados PUBMED, usando os seguintes descritores de
saúde: TDAH, genética; genoma; epigenética; ambiente. O recorte temporal utilizado foi dos
últimos 5 anos, a partir de 2017. Espera-se que seja um incentivo à produção científica
brasileira no nicho do TDAH, agregando informações relevantes acerca deste tema ainda
mitificado em nosso país. O conhecimento gera mudanças e almeja-se que as informações que
foram aqui obtidas aumentem o reconhecimento deste transtorno nos meios sociais e
profissionais, facilitando o diagnóstico e consequente tratamento precoce, visando a qualidade
de vida destes indivíduos.
Palavras-chave: genética, epigenética, TDAH.
Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

ISSN: 2595-6825
ABSTRACT
The attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) affects about 5 to 7.5% of children and
adolescents and 2.5% of adults worldwide, causing damage in various areas of life of these
individuals when not diagnosed early and followed early diagnosis and follow-up. Despite
different nomenclatures according to the time, this disorder has been studied and deciphered
by the scientific community for more than a hundred years, and today it is known that its
neurobiological and environmental etiology is very complex and heterogeneous. Thus, this
research aimed to bring together the recent discoveries about thegenetic and epigenetic factors
that are present in ADHD. This study integrative literature review method was used to gather
and summarize the scientific knowledge produced on this topic. The search was conducted in
the PUBMED database, using the following health descriptors ADHD, genetics, genome,
epigenetics, environment. The time frame used was the last 5 years, starting in 2017. It is
expected to be an incentive to the Brazilian scientificproduction in the ADHD niche, adding
relevant information information about this mythologized theme in our country. Knowledge
generates change, and it is hoped that the information obtained here will increase the
recognition of this disorder in social and professional circles, facilitating the diagnosis and
consequent early treatment, aiming at the quality of life of these individuals.
Keywords: epigenetics, genetics, ADHD.
1 INTRODUÇÃO
O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), segundo DSM-V (APA,
2014), caracteriza-se por um nível elevado e prejudicial de desatenção e/ou hiperatividade-
impulsividade. Este transtorno começa na infância e persiste até a vida adulta em até dois terços
dos casos (KOOIJ et al., 2019), podendo resultar em vários prejuízos para estes indivíduos,
como no convívio social, no âmbito acadêmico e profissional.
Ainda de acordo com DSM-V, a desatenção mostra-se nos indivíduos com a
desorganização, dificuldade de persistência e de foco em tarefas, a origem desses déficits é a
atração por estímulos externos e predileção por atividades novas e agradáveis, sendo mais
expressiva no ensino fundamental. Enquanto a hiperatividade se caracteriza por atividade
excessiva, incapacidade de permanecer sentado, quieto ou aguardar por muito tempo,
manifestando-se, principalmente, na pré-escola. Por fim a impulsividade associa- se a tomada
de ações precipitadas sem prévio cuidado, sendo consequência, geralmente, do desejo de
recompensas rapidamente, podendo resultar em intromissão social exacerbada ou mesmo
escolhas errôneas de decisões.
O TDAH, desde 1865, já era descrito em poesias do médico Heinrich Hoffman, nas
quais contava sua experiência clínica relacionada as doenças da infância, porém, apenas em
1902, o transtorno foi classificado cientificamente como defeito na conduta moral
acompanhado de inquietação, desatenção e dificuldades diante de regras e limites, pelos

ISSN: 2595-6825
pediatras ingleses George Still e Alfred Tredgold (BARKLEY et al., 2008; ROHDE;
HALPERN, 2004). Desde então, avanços significativos foram feitos no sentido de compreender
o transtorno e esse passou por diversas alterações na nomenclatura devido as diferentes
explicações para o transtorno (ROHDE et al., 2000), até ser classificado pelaOMS (1992) como
transtorno hipercinético e posteriormente publicado no Brasil a versão revisada do DSM 4
(APA, 2002), inseriu aspectos cognitivos como o déficit de atenção e a falta de autocontrole ou
impulsividade.
Sobre a epidemiologia, Willcutt (2012) fez uma revisão abrangente de literatura
abordandoa prevalência do TDAH, utilizando os critérios diagnósticos do DSM-IV, utilizou 86
artigos para chegar ao resultado de que, em crianças e adolescentes, esse valorvaria entre 5,9%
e 7,1%. Além disso, no Brasil, um estudo com amostra alvo de 1.830 crianças com idade entre
5 e 13 anos identificou uma taxa de prevalência de 5,1% (intervalo de confiançade 95% [IC] =
[4,2, 6,2]) (ARRUDA et al., 2015), e no mundo uma taxa de 2,5% em adultos (FARAONE et
al, 2015). Então, o TDAH acaba se apresentando como um problema de saúde pública
considerável (REINHARD M; REINHARD C., 2013), gerando, apenas nos EUA, uma perda de
produtividade estimada entre US $ 67 bilhões e US $ 116 bilhões por ano (BIEDERMAN;
FARAONE, 2006).
Este transtorno apresenta uma etiologia neurobiológica heterogênea e complexa, sendo
muito estudado nas últimas décadas, estando profundamente relacionado com fatores
ambientais, caracterizando a epigenética e, também, com fatores genéticos (APA, 2014;
ARCHER; BERMAN, 2011).
A epigenética é um elemento fundamental para compreender a etiologia dos transtornos,
ela se caracteriza como um modelo que busca explicá-los de uma maneira fundamentalmente
biológica, descrevendo sua origem a nível molecular, sendo o elo entrea genética e as alterações
intracelulares que determinam como será a expressão ou não dos genes, resultando no fenótipo
do indivíduo (SILVA et al., 2014). Alguns fatores ambientaisque podem alterar a epigenética
do indivíduo se relacionando com o TDAH são a nicotina e álcool na gestação, ambiente
familiar estressante e muitos outros (ALEXANDER, FARRELLY, 2018; HE et al., 2020).
A respeito da genética, é a base de um indivíduo e se trata fundamentalmente da
sequência dos nucleotídeos presentes no DNA, determinando, aliado a epigenética como
vistoacima,a expressão dos genes que irão configurar o fenótipo. A relação da genética como
TDAH vem sendo estudada há décadas e cada vez mais compreendida, ela é comprovada com
diversos estudos que demonstraram, por exemplo, que indivíduos com pais ou irmãos com
TDAH apresentam risco aumentado de cinco a dez vezes de desenvolvê-lo (FARAONE et al.,

ISSN: 2595-6825
2015) ou no maior estudo sobre genética do TDAH, com 20.183 indivíduos com o transtorno e
35.191 como controle, que identificou os primeiros 12 loci no genoma significativos para a
etiologia (DEMONTIS et al., 2019).
Porém, apesar de todos esses avanços sobre a etiologia do TDAH e ser considerado um
problema de saúde pública relevante, ainda há uma desconsideração das características
biológicas desse transtorno entre profissionais e estudantes que poderiam fazer uma primeira
identificação dos sintomas ainda na escola (MEDEIROS; GAMA; FERRACIOLI, 2018), e
também temos uma escassez de conteúdo científico atualizado no Brasil, levando a falta de
conhecimento da população sobre.
Consequentemente, há falta de diagnóstico e tratamento precoce, os quais seriam
fundamentais para interferir de maneira positiva na vida desses indivíduos, visto que, apesar de
não ter cura para o TDAH, ele pode ser monitorado e então seus prejuízos controlados
(SAFREN et al., 2013), além de que um fator preditor para a não adesão do tratamento éa idade
mais avançada (CHARACH, FERNANDEZ, 2013), sendo assim, quanto mais precoce o
diagnóstico, melhor o prognóstico.
Portanto, essa revisão de literatura teve como objetivo reunir as principais evidências
científicas dos últimos 5 anos que comprovem a característica genética e epigenética deste
transtorno. Desta forma, atingindo esse objetivo, esperamos desmistificar o TDAH, fazendo
com que as pessoas entendam que tem, de fato, etiologia genética e ambiental, agregando com
o conhecimento científico brasileiro em prol dos afetados com esse transtorno.
2 METODOLOGIA
Este trabalho científico se caracteriza como uma revisão integrativa de literatura, com
caráter descritivo e explicativo, tendo como objetivo mapear as principais descobertas genéticas
e epigenéticas que se relacionam ao TDAH. Entre agosto de 2021 e julho de 2022foi realizado
um levantamento bibliográfico com os seguintes descritores em ciências da saúde (DeCS),
inseridos no título/resumo da obra, se adaptando a língua utilizada nas publicações:
1. ''Genética e TDAH/Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade''.
2. ''Genoma e TDAH/Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade''.
3. ''Epigenética e TDAH/Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade''.
4. ''Ambiente e TDAH/Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade''.
A priori, foram filtradas as publicações científicas que incluíram estudos
observacionais, meta-análises e revisões sistemáticas nos diferentes idiomas que se

ISSN: 2595-6825
enquadraram nos descritores mencionados acima, entre o período de 2017 a 2022, na base de
dadosPubmed.
A posteriori, foram lidos os títulos e resumos dos mesmos e então exclusos aqueles
estudosque apresentaram um ou mais dos seguintes critérios de exclusão:
1. Estudos não conclusivos.
2. Estudos com texto completo não disponível
3. Estudos que não abordem novidades no campo da genética ou epigenética
doTDAH.
Nos casos em que a leitura do título e resumo não foram suficientes para estabelecer se
o estudo se encaixa nos critérios mencionados acima, eles foram lidos na íntegra para decisão.
A partir da exclusão de artigos o restante foi examinado a fim de se verificar a paridade de
objetivos com a desta revisão. Com base no fluxograma do PRISMA (Preferred Reporting
Items for Sytematic Reviews and Meta-Analysis) se expõe o resumo da fase de seleção (Figura
1).
Figura 1: Fluxograma adaptado de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis
(PRISMA) com o algoritmo de seleção dos estudos (Moher et al., 2009).
Considerando os aspectos éticos e a Lei no 9.610, de 19 de fevereiro de 1998, que trata

dos Direitos Autorais, conforme Brasil (1998) esta revisão cita todos os autores e obras
consultadas com referentes datas de publicação ao longo do estudo.

ISSN: 2595-6825
4 RESULTADOS
Seguindo a metodologia adotada para esta revisão integrativa, a busca inicial na
plataforma PubMed resultou na localização de 230 resumos. Em primeira análise, 215 foram
excluídospor estarem duplicados, sem disponibilidade na íntegra ou ainda, em linguagem fora
do determinado para o estudo. Em seguida, 15 tiveram o resumo e títulos verificados e foram
selecionados para a revisão por se adequarem aos critérios estabelecidos. Os estudos elegidos
foram publicados entre 2017 e 2022 com predomínio da língua inglesa e produção europeia. A
figura 2 apresenta os anos das publicações admitidas.
Figura 2. Demonstração em gráfico das publicações obtidas entre os anos de 2017 a 2022.
Os estudos incluídos na pesquisa estão apresentados na tabela 01. A mesma está

organizada pelo título do artigo, a autoria, o ano de publicação e o tipo de estudo.

ISSN: 2595-6825
Tabela 01 – Estudos incluídos considerando o título, a autoria, o ano de publicação e o tipo de estudo.

ISSN: 2595-6825
Dentro desses 15 artigos selecionados para esta revisão, verificou-se que, como
mostrado na figura 3, 12 deles são estudos de meta-análise (WETHERILL et al., 2018;
PINEDA- CIRERA; DEMONTIS; GRUNBLATT; KLEIN, 2019; ROVIRA; DARK;
CHANG;BONVICINI; NEUMANN, 2020; YAO et al., 2021; CABANA-DOMÍNGUEZ et
al., 2022). Destes, em relação ao foco do estudo, 9 exploraram alterações genéticas e sua relação
com o TDAH (PINEDA- CIRERA; DEMONTIS; GRUNBLATT, 2019; ROVIRA; DARK;
CHANG; BONVICINI, 2020; YAO et al., 2021; CABANA-DOMÍNGUEZ et al., 2022),
2 buscaram a relação com a epigenética (WETHERILL etal., 2018; NEUMANN et al, 2020) e
1 analisou a relação anatômica de regiões cerebrais com o transtorno (KLEIN et al., 2019).

ISSN: 2595-6825
Dois são estudos de revisão sistemática (Donzelli et al., 2019; Thompson et al., 2020),
um deles buscou avaliar a relação epigenética com o transtorno (Donzelli et al., 2019) enquanto
outro avaliou a variação anatômica cerebral (Thompson et al., 2020).
Dentro de todos os estudos selecionados apenas um foi enquadrado nos critérios de
estudoobservacional, avaliando a relação epigenética (Leviton et al., 2018).
Figura 3. Gráfico de setores demonstrando os tipos de estudos das publicações científicas selecionadas.
5 DISCUSSÃO
A partir desses estudos conseguimos levantar informações que relacionam o TDAH a
genética e epigenética de diferentes maneiras, como será demonstrado a seguir.
Leviton et al., (2018) afirma que a incidência do TDAH em crianças muito prematuras
aonascer é maior do que a população geral, então realizou um estudo em crianças nascidas antes
de 28 semanas de gestação e com QI acima de 84, analisando alguns fatores de risco
estatisticamente relacionados ao TDAH, sendo eles: Baixa idade materna; obesidade materna;
tabagismo materno, magnésio administrado no parto para profilaxia de convulsões; baixa idade
gestacional; baixo peso ao nascer; sexo masculino; recebimento de um sedativo e
ventriculomegalia.
Wetherill et al., (2018) realizou seis meta-análises individuais analisando as taxas de
TDAH em filhos de alcoolistas e em crianças com exposição pré-natal ao álcool, conseguindo

ISSN: 2595-6825
identificar que essas taxas estão aumentadas em ambos os casos, verificando ainda que as
chances são significativamente maiores nas crianças com exposição pré- natalao álcool do que
em comparação com as que são filhos de alcoolistas.
Outro estudo importante a respeito da genética foi uma meta-análise de associação em
todoo genoma de 20.183 casos diagnosticados de TDAH e 35.191 controles, principalmente de
ascendência europeia e norte-americana e uma de ascendência chinesa que identificou 12 locus
independentes associados ao transtorno, sendo eles: Cromossomo 1 (genes ST3GAL3,
KDM4A, KDM4A-AS1, PTPRF, SLC6A9, ARTN, DPH2, ATP6V0B, B4GALT2, CCDC24,
IPO13 e intergênico); cromossomo 2 (gene ESPAG16); cromossomo 3 (intergênico);
cromossomo 4 (genes PCDH7, LINC02497); cromossomo 5 (genes LINC00461, MIR9–2,
LINC02060, TMEM161B-AS1); cromossomo 7 (genes FOXP2, MIR3666); cromossomo 8
(gene LINC01288); cromossomo 10 (gene SORCS3); cromossomo 12 (genes DUSP6,
POC1B); cromossomo15 (gene SEMA6D); cromossomo 16 (gene LINC01572) (Demontis et
al., 2019).
A proteína relacionada ao receptor de lipoproteína (LRP5 e LRP6) é envolvida na via
de sinalização Wnt, a qual regula diversos fenômenos e eventos durante desenvolvimento
embrionários, Grünblatt et al., (2019) investigaram a associação de alterações nos genes LRP5
e LRP6 com o TDAH e os achados sugerem uma ligação sexual do transtorno com as variantes
desses genes, o que poderia levar a uma alteração na maturação cerebral dessesindivíduos. Neste
estudo, observou-se que o LRP5 rs4988319 e LRP5 rs3736228 foram associados ao TDAH no
subgrupo feminino de Budapeste e na amostra de Zurique, respectivamente. Enquanto nos
homens, foi observada relação do LRP6 rs2302685 nas amostras de TDAH de Zurique e
Budapeste.
Yao et al., (2021), para identificar novos fatores genéticos, fizeram uma meta-análise
baseada nas estatísticas resumidas de cinco doenças neuropsiquiátricas incluindo o TDAH.Nesse
estudo foram identificados 5 novos locus significantes a este transtorno, sendo eles:
Cromossomo 3 (gene IP6K1); cromossomo 5 (gene FAM172A); cromomossomo 11 (gene
FOLH1); cromossomo 18 (genes PIK3C3 e KC6); cromossomo20 (gene NCOA5). Além disso,
identificaram também 9 SNP's relacionados ao TDAH: Cromossomo 1 (rs2842198,
rs112361411, rs10789368); cromossomo 2 (rs13023832); cromossomo 4 (rs1484144);
cromossomo 5 (rs349588, rs12658032); cromossomo 6 (rs78648104); cromossomo 10
(rs12265655).

ISSN: 2595-6825
Haplogrupo é um grupo grande de haplótipos, que são uma série de alelos em locais
específicos do cromossomo, em uma meta-análise a respeito da distribuição de haplogrupos de
DNA mitocôndrial em três coortes europeias de pacientes com TDAH e indivíduos controles
saudáveis, foi identificado que os haplogrupos U e K estão associados à redução do risco de
TDAH em pacientes de ascendência europeia, enquanto haplogrupoHHV* foi relacionado com
o aumento do risco de TDAH (Chang et al., 2020).
Rovira et al., (2020) investigaram a contribuição de variantes genéticas comuns para o
riscode TDAH ao longo da vida através da realização de meta-análises de estudos de associação
genômica em TDAH persistente em adultos e TDAH na infância separadamente e em conjunto.
Foram analisados um total de 19 GWAS de TDAH, compreendendo 49.560 indivíduos (17.149
casos e 32.411 controles), sendo a meta- análise sobre TDAH persistente realizada em 22.406
indivíduos (6.532 casos adultos de TDAH e 15.874 controles) e a meta- análise sobre TDAH
na infância incluiu 27.154 indivíduos (10.617 casos e 16.537 controles). Como resultado, a
análise baseada em genesrevelou seis genes em quatro loci (ST3GAL3, FRAT1/FRAT2, CGB1
eRNF225/ZNF584) associados significativamente ao TDAH persistente em adultos, sendo
ST3GAL3 o mais significativo.Enquanto, a análise baseada em genes destacou uma associação
significativa entre FEZF1eTDAH na infância.
Foi feito também um grande estudo conduzido por Dark et al., {2020}, no qual
estudaram a importância do CHMP7 no neurodesenvolvimento do TDAH e demonstraram a
utilidade do peixe- zebra para modelar os efeitos funcionais dos genes que conferem riscoao
TDAH. Para examinar a relevância funcional do CHMP7 para o TDAH, foi gerado uma
linhagem mutante CHMP7 do peixe zebra usando a edição do genoma CRISPR- Cas9 e
hipotetizado que os animais CHMP7 heterozigotos imitaram a redução nas transcrições
correlacionadas com o SNP associado ao TDAH. Com o estudo foi possível concluir que, os
peixes CHMP7heterozigotos são mais ativos do que os do tipo selvagem(CHMP7 homozigotos)
e têm volumes cerebrais totais diminuídos, semelhante ao relatado em casos de TDAH. Além
disso, também foi mostrado que a hiperatividade do CHMP7 heterozigoto pode ser
significativamente reduzido através da aplicação de metilfenidato, que é comumente usadopara
o tratamento de TDAH. No geral, foi fornecido validação experimental para CHMP7como fator
de risco para TDAH.
Thompson et al., {2020}, teve como objetivo resumir a última década de trabalho do
ENIGMA (Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta Analysis) Consortium, uma
aliança global de mais de 1400 cientistas em 43 países, estudando o cérebro humano na saúde
e na doença. O TDAH WG da ENIGMA analisou dados de até 2.264 participantes com TDAH

ISSN: 2595-6825
e 1.934 controles de até 36 locais, em uma análise do córtex cerebral, foram encontrados, em
média, menores valores de área de superfície em crianças com TDAH, principalmente nas
regiões frontal, cingulada e temporal; o maior efeito foi para a área de superfície total. O giro
fusiforme e a espessura cortical do pólo temporal também foram menores em crianças com
TDAH. Todos os efeitos foram mais pronunciados na primeira infância. Ressaltando que muitas
das mesmas características de área de superfície foram associadas a sintomas subclínicos de
TDAH em crianças da população geral que não têm diagnóstico psiquiátrico clínico.
Bonvicini et al., {2020} teve como objetivo fornecer evidências adicionais sobre
biomarcadores para diagnóstico de TDAH e resposta ao tratamento, usando abordagens mais
específicas, como ferramentas de meta-análise e bioinformática, através de abordagens meta-
analíticas, incluindo mais de 3.000 casos e 16.000 controles. O DRD4 (receptor de dopamina
D4) é um receptor acoplado à proteína G pertencente à família de receptores do tipo D2, que
modula a sinalização intracelular inibindo a produção do nível de AMP cíclico de segundo
mensageiro (cAMP) e é responsável pela sinalização no sistema mesolímbico do cérebro. Está
especificamente envolvido na síntese, liberação e disparo neuronal de dopamina. Tem sido
considerado um candidato para a etiologia do TDAH devido à sua alta expressão em regiões do
cérebro implicadas na atenção e inibição, como o córtex orbitofrontal e cingulado anterior.
Através deste estudo, foi possível observar que, entre as diferentes variantes estudadas no gene
DRD4, o par de 48 bases, o polimorfismo de repetição em tandem (VNTR) no exon 3 mostrou
uma especificidade de idade/população e uma heterogeneidade alélica. Em particular, o alelo
7R/“longo” foi identificado como um fator de risco para TDAH em populações europeias-
caucasianas, o alelo 4R/“curto” foi um fator de proteção em populações europeias-caucasianas
e sul- americanas, e também foi associado à resposta MPH positiva. Esses resultados referem-
se a crianças com TDAH. Além disso, uma regulação negativa da expressão de DRD4 foi
encontrada em regiões cerebrais específicas de TDAH (Putamen). Para concluir, os resultados
sugerem que as variantes VNTR DRD4 de 48 pb devem ser consideradas comobiomarcadores
para apoiar o diagnóstico de TDAH e prever a respostado MPH.
Com o objetivo de revisar a literatura epidemiológica atualmente disponível sobre a
relação entre a exposição ao chumbo e o diagnóstico de TDAH, foi feito uma revisão
sistematica por Donzelli et al., {2019} na qual incluíram estudos observacionais (estudos de
coorte, caso- controle e transversais) realizados em crianças nos últimos 5 anos, medindo a
exposição ao chumbo e resultados de saúde relacionados ao TDAH. Os resultados observados
no estudo, revelaram que em 12 dos 17 estudos foi encontrada uma associação significativa
entre a exposição ao chumbo e um dos tipos de TDAH. Além disso, o restante do estudo que

ISSN: 2595-6825
não encontrou associação, considerou o nível de chumbo nas amostras de urina. Este fato pode
representar um viés, devido a uma variação individualna concentração e uma vez que os níveis
urinários de chumbo são menos sensíveis na faixa inferior de exposição, por exemplo, em
concentrações de chumbo no sangue inferiores a 10 µg/dL. Por fim, com base nos resultados
desta revisão, sãonecessários dados adicionais para determinar completamente a natureza da
relação entrea exposição ao chumbo e o TDAH.
Pineda-Cirera et al., {2019} selecionaram neste estudo, 3.896 tagSNPs relatados para
influenciar a metilação em regiões do cérebro humano e realizaram um estudo de associação de
caso-controle usando as estatísticas resumidas da maior meta-análise GWAS de TDAH,
compreendendo 20.183 casos e 35.191 controles. A metilação do DNAé um dos mecanismos
epigenéticos mais estáveis, envolvendo principalmente citosinas de dinucleotídeos CpG. Esse
mecanismo desempenha um papel importante na regulação da neurogênese, diferenciação e
desenvolvimento cerebral. Como resultado do estudo, foi realizado um processo de seleção
terminando com uma lista de 3896 tagSNPs ASM, onde oito tagSNPs ASM foram
significativamente associados ao TDAH após a correção para comparações múltiplas. Esses
oito SNPs se correlacionaram com a metilação diferencial em seis locais CpG em cis (três para
cg20225915, dois para cg22930187 e cg06207804 e um para cada um de cg13047596,
cg11554507 e cg04464446) em diferentes áreas do cérebro. Três dos oito tagSNPs ASM
permaneceram associados ao TDAH após a aplicaçãodas correções, todas correlacionadas com
a metilação diferencial no localcg20225915. Todos os seis sítios CpG estão localizados em
possíveis regiões promotoras, todos expressos no cérebro: ARTN, C2orf82, NEUROD6,
PIDD1, RPLP2 e GAL. Os alelos de risco de TDAH estão associados ao aumento da expressão
de ARTN (no cerebelo e regiãosubcortical) e PIDD1 (no cerebelo e córtex) e à diminuição da
expressãode C2orf82 (nas regiões cortical, subcortical e cerebelar}. A maioria dos SNPs ASM
que se correlacionam com os níveis de metilação de cg13047596, localizados na região
promotora de C2orf82 ,são eQTLs no cérebro para este gene, situam-se em uma região com
marcas de histonas e correlacionam-se com alterações de volume do núcleo accumbens e núcleo
caudado. Todas essas evidências funcionais destacam o gene C2orf82como um bom candidato
a contribuir para o TDAH.
Cabana-Domínguez et al., (2022), demonstrou que a neurotransmissão dopaminérgica
e serotoninérgica desempenha um papel importante em muitos transtornos psiquiátricos. O
presente estudo teve como objetivo avaliar como a neurotransmissão dopaminérgica e
serotoninérgica influenciam em transtornos psiquiátricos como o TDAH. Primeiro, foi obtido
dois conjuntos de genes centrais por meio de curadoria manual (core DA com 12 genes e núcleo

ISSN: 2595-6825
SERT com 23 genes), contendo os conhecidos genes dopaminérgicos ou serotoninérgicos, para

uma ampla seleção de genes que codificam proteínas envolvidasna neurotransmissão de
dopamina e serotonina e vias de sinalização, foi usado dois bancos dedados principais, GO e
KEGG. Em seguida, foi examinado a estrutura de árvorehierárquicado banco de dados GO para
filtrar os termos mais específicos (termos filhos) contidos em termos mais amplos (termos
parentais), assim foi elaborado os conjuntos de genes dopaminérgicos (DA wide, 275 genes) e
serotoninérgicos (SERT wide, 176 genes) com genes humanos pertencentes às categorias finais
de GO mais as vias KEGG selecionadas. Foram encontrados 67 genes de conjuntos de genes
DA e/ou SERT significativamente associados a pelo menos um dos distúrbios estudados, e 309
genes nãoforam associados a nenhum deles. O conjunto de genes amplo DA foi
significativamente associado com TDAH.
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Esta revisão de literatura, buscou explorar as publicações científicas que tiveram como
enfoque os fatores genéticos e epigenéticos do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade.
A pesquisa teve como objetivo, reunir as principais descobertas recentes acerca do assunto, para
assim, extrair os dados de maior relevância a fim de realizar uma discussão acerca desses.
Constatou-se uma grande influência de fatores tanto genéticos quanto epigenéticos
parao desenvolvimento do TDAH, no quais foram identificados 12 loci significativos em todo
o genoma, associados a esse transtorno. Ademais, foi notado a presença de quatro variantes
significativas em todo o genoma associados a dez genes em sete loci's: FEZF1, DUSP6,
ST3GAL3/KDM4A, SEMA6D, C2orf82/GIGYF2, AMN, FBXL17 e DRD4 48 bp VNTR; os
quais aparentam modular o fenótipo de TDAH, bem como a resposta MPH ao longo da vida,
com associações diferenciais dependendo da idade e das populações significativamente
associados ao TDAH ao longo da vida.
Notou-se também que os alelos de risco ao TDAH estão associados com o aumento da
expressão de ARTN no cerebelo e região subcortical; elevação do PIDD1 no cerebelo e córtex;
e diminuição da expressão de C2orf82 nas regiões cortical, subcortical e cerebelar.
Diante de uma análise do córtex cerebral conclui-se que que crianças com TDAH
apresentam áreas de superfície menores nas regiões frontal, cingulada e temporal, giro
fusiforme e a espessura cortical do pólo temporal.

ISSN: 2595-6825
Ainda, a análise do conjunto de genes do sistema Dopamina mostrou associação da

amplaseleção com TDAH, uma vez que relacionou a neurotransmissão dopaminérgica com o
transtorno de déficit de atenção e hiperatividade.

ISSN: 2595-6825
REFERÊNCIAS
AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (APA). DSM IV TR: Manual

Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. 4a Edição Revisada. Porto Alegre: Artmed,
2002.
AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. DSM-5 – Manual Diagnóstico e

Estatístico de TranstornosMentais. Porto Alegre: Artmed, 2014.
ALEXANDER, L.; FARRELLY, N. Attending to adult ADHD: a review of the neurobiology

behind adult ADHD. Irish Journal of Psychological Medicine, v. 35, n. 3, p. 237–244, 2018.
ARCHER, Trevor; OSCAR BERMAN, Marlene. Epigenetics in Developmental Disorder:

ADHD and Endophenotypes. Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy,
v. 2, n. 1, 2011. Disponível em: <https://www.omicsonline.org/epigenetics-in- developmental-
disorder-adhd-and- endophenotypes-2157-
7412.1000104.php?aid=1461>. Acesso em: 11 abr. 2021.
ARRUDA, Marco A.; QUERIDO, Cícero Nardini; BIGAL, Marcelo E.; et al. ADHD and
Mental Health Statusin Brazilian School-Age Children. Journal of Attention Disorders,v. 19,
n. 1, p. 11–17, 2015.
BARKLEY, R. A. et al. Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade-manual para

diagnóstico etratamento associados. 3. ed. Tradução Cataldo Costa. Porto Alegre: Artmed,2008.
BIEDERMAN, Joseph; FARAONE, Stephen V. The effects of attention- deficit/hyperactivity

disorder onemployment and household income. MedGenMed: Medscape General Medicine, v.
8,n. 3, p. 12, 2006.
BONVICINI, C. et al. DRD4 48 bp multiallelic variants as age-population-specific biomarkers

in attention-deficit/hyperactivity disorder. Translational Psychiatry, v. 10, n. 1,p. 70, dez. 2020.
BRASIL. Lei no 9610, de 19 de fevereiro de 1998. Altera, atualiza e consolida a legislaçãosobre

direitosautorais e dá outras providências. : Legislação Federal. Brasília, DF, 19 fev. 1998.
Disponível em: http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l9610.htm. Acesso em: 08 agost.
2022.
CABANA-DOMÍNGUEZ, J. et al. Comprehensive exploration of the genetic contributionof the

dopaminergic and serotonergic pathways to psychiatric disorders. Translational Psychiatry, v.
12, n. 1, p. 11, dez. 2022.
CHANG, X. et al. Mitochondrial DNA haplogroups and risk of attention deficit and
hyperactivity disorder in European Americans. Translational Psychiatry, v. 10, n. 1, p. 370,dez.
2020.
CHARACH, Alice; FERNANDEZ, Rebeca. Enhancing ADHD Medication Adherence:

Challenges and Opportunities. Current Psychiatry Reports, v. 15, n. 7, p. 371, 2013.
DARK, C. et al. Functional validation of CHMP7 as an ADHD risk gene. Translational

Psychiatry, v. 10, n. 1, p. 385, dez. 2020.

ISSN: 2595-6825
DEMONTIS, D. et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention
deficit/hyperactivity disorder. Nature Genetics, v. 51, p. 63-75, 2019.
DONZELLI, G. et al. The Association between Lead and Attention-Deficit/Hyperactivity

Disorder: A Systematic Review. International Journal of Environmental Research and Public
Health, v. 16, n. 3, p. 382, 29 jan. 2019.
FARAONE, Stephen V.; ASHERSON, Philip; BANASCHEWSKI, Tobias; et al. Attention-

deficit/hyperactivitydisorder. Nature Reviews Disease Primers, v. 1, n. 1, p. 15020, 2015.
FREITAS-SILVA, Luna Rodrigues; ORTEGA, Francisco Javier Guerrero; FREITAS- SILVA,

Luna Rodrigues; et al. A epigenética como nova hipótese etiológica no campo psiquiátrico
contemporâneo. Physis: Revistade Saúde Coletiva, v. 24, n. 3, p. 765–786, 2014.
HE, Yan; CHEN, Jian; ZHU, Li-Hua; et al. Maternal Smoking During Pregnancy and ADHD:
Results From aSystematic Review and Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Journal
of Attention Disorders, v.24, n. 12, p. 1637–1647, 2020.
GRÜNBLATT, E. et al. The involvement of the canonical Wnt-signaling receptor LRP5 and
LRP6 gene variants with ADHD and sexual dimorphism: Association study and meta-analysis.
American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, v. 180,n. 6, p. 365–
376, set. 2019.
KLEIN, M. et al. Genetic Markers of ADHD-Related Variations in Intracranial Volume.

American Journal of Psychiatry, v. 176, n. 3, p. 228–238, mar. 2019.
KOOIJ, J.J.S.; BIJLENGA, D.; SALERNO, L.; et al. Updated European Consensus Statement
on diagnosis andtreatment of adult ADHD. European Psychiatry, v. 56, n. 1, p. 14–34, Fevereiro
2019.
LEVITON, A. et al. Antecedents of Screening Positive for Attention Deficit Hyperactivity

Disorder in Ten-Year-Old Children Born Extremely Preterm. Pediatric Neurology, v. 81, p. 25–
30, abr. 2018.
MEDEIROS, Lucas Rawan Ferreira de; GAMA, Daniel Traina; FERRACIOLI, Marcela de
Castro. Transtorno do déficit de atenção e hiperatividade: conhecimento de professores e
estudantes de educação física. Rev. psicopedag., São Paulo , v. 35, n. 107, p. 191-202, ago.
2018.
MOHER, D. et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the
PRISMA statement. PLoS Med, v. 6, n. 7, p. e1000097, Jul 21 2009. ISSN 1549-1676
(Electronic) 1549-1277 (Linking). Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19621072 . Acesso em 08 agosto. 2022
NEUMANN, A. et al. Association between DNA methylation and ADHD symptoms frombirth
to school age: a prospective meta-analysis. Translational Psychiatry, v. 10, n.1, p. 398, dez.
2020.
PINEDA-CIRERA, L. et al. Exploring genetic variation that influences brain methylation in

attention-deficit/hyperactivity disorder. Translational Psychiatry, v. 9, n. 1, p. 242, dez. 2019.

ISSN: 2595-6825
REINHARDT, Marcelo C.; REINHARDT, Caciane A.U. Attention deficit

hyperactivitydisorder,comorbidities, and risk situations. Jornal de Pediatria, v. 89, n. 2, p. 124–
130, 2013.
ROHDE, Luis A.; HALPERN, Ricardo. Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade:

atualização. Jornal de Pediatria, v. 80, n. 2, 2004. Disponível em:
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-
75572004000300009&lng=pt&nrm=iso&tlng=pt>. Acesso em: 11 abr. 2021
ROHDE, Luis Augusto et al . Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade. Rev. Bras.

Psiquiatr.,SãoPaulo , v. 22, supl. 2, p. 07-11, Dec. 2000 . Available from
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S151644462000000600003&l
ng=en&nrm=iso>. Access on 11 Apr. 2021. https://doi.org/10.1590/S1516-
44462000000600003.
ROVIRA, P. et al. Shared genetic background between children and adults with attention
deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology, v. 45, n. 10, p. 1617–1626, 1
set. 2020.
SAFREN, Steven A. et al. Dominando o TDAH Adulto - Guia do Terapeuta - Programa de

Tratamento Cognitivo-Comportal. Porto Alegre: Artmed, 2008. 20 - Charach, A., & Fernandez,
R. (2013). Aumentando a adesão à medicação para TDAH: desafios e oportunidades. Relatórios
atuais de psiquiatria , 15 (7), 371.https://doi.org/10.1007/s11920-013-0371-6.
THOMPSON, Paul M et al. ENIGMA and global neuroscience: A decade of large-scale studies
of the brain in health and disease across more than 40 countries. Translational Psychiatry. Çççç,
p. 100-999. Não é um mês valido! 2020.
WETHERILL, L.; FOROUD, T.; GOODLETT, C. Meta-Analyses of Externalizing Disorders:

Genetics or Prenatal Alcohol Exposure? Alcoholism: Clinical and ExperimentalResearch, v. 42,
n. 1, p. 162– 172, jan. 2018.
WILLCUTT, Erik G. The Prevalence of DSM-IV Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A

Meta- Analytic Review. Neurotherapeutics, v. 9, n. 3, p. 490–499, 2012.
WORLD HEALTH ORGANIZATION. The ICD-10 classification of mental and behavioural

disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines. Geneva: World Health Organization,
1992. Disponível em: <http://site.ebrary.com/id/10227094>. Acesso em: 11 abr. 2021.
YAO, X. et al. Integrative analysis of genome-wide association studies identifies novel loci
associated with neuropsychiatric disorders. Translational Psychiatry, v. 11, n. 1, p.

258 BJHR

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

258 BJHR

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

258 BJHR

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Brazilian Journal of Health Review 7720

Fatores genéticos e epigenéticos do Transtorno De déficit de Atenção e

Genetic and epigenetic factors of Attention Deficit Hyperactivity Disorder:

Recebimento dos originais: 17/03/2023

Gabriel Milton de Modesti

Rafael Leite de Medeiros

Sandra Cristina Catelan-Mainardes

Palavras-chave: genética, epigenética, TDAH.

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Keywords: epigenetics, genetics, ADHD.

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Considerando os aspectos éticos e a Lei no 9.610, de 19 de fevereiro de 1998, que trata

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Os estudos incluídos na pesquisa estão apresentados na tabela 01. A mesma está

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

SERT com 23 genes), contendo os conhecidos genes dopaminérgicos ou serotoninérgicos, para

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Ainda, a análise do conjunto de genes do sistema Dopamina mostrou associação da

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (APA). DSM IV TR: Manual

AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. DSM-5 – Manual Diagnóstico e

ALEXANDER, L.; FARRELLY, N. Attending to adult ADHD: a review of the neurobiology

ARCHER, Trevor; OSCAR BERMAN, Marlene. Epigenetics in Developmental Disorder:

BARKLEY, R. A. et al. Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade-manual para

BIEDERMAN, Joseph; FARAONE, Stephen V. The effects of attention- deficit/hyperactivity

BONVICINI, C. et al. DRD4 48 bp multiallelic variants as age-population-specific biomarkers

BRASIL. Lei no 9610, de 19 de fevereiro de 1998. Altera, atualiza e consolida a legislaçãosobre

CABANA-DOMÍNGUEZ, J. et al. Comprehensive exploration of the genetic contributionof the

CHARACH, Alice; FERNANDEZ, Rebeca. Enhancing ADHD Medication Adherence:

DARK, C. et al. Functional validation of CHMP7 as an ADHD risk gene. Translational

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

DONZELLI, G. et al. The Association between Lead and Attention-Deficit/Hyperactivity

FARAONE, Stephen V.; ASHERSON, Philip; BANASCHEWSKI, Tobias; et al. Attention-

FREITAS-SILVA, Luna Rodrigues; ORTEGA, Francisco Javier Guerrero; FREITAS- SILVA,

KLEIN, M. et al. Genetic Markers of ADHD-Related Variations in Intracranial Volume.

LEVITON, A. et al. Antecedents of Screening Positive for Attention Deficit Hyperactivity

PINEDA-CIRERA, L. et al. Exploring genetic variation that influences brain methylation in

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

REINHARDT, Marcelo C.; REINHARDT, Caciane A.U. Attention deficit

ROHDE, Luis A.; HALPERN, Ricardo. Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade:

ROHDE, Luis Augusto et al . Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade. Rev. Bras.

SAFREN, Steven A. et al. Dominando o TDAH Adulto - Guia do Terapeuta - Programa de

WETHERILL, L.; FOROUD, T.; GOODLETT, C. Meta-Analyses of Externalizing Disorders:

WILLCUTT, Erik G. The Prevalence of DSM-IV Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A

WORLD HEALTH ORGANIZATION. The ICD-10 classification of mental and behavioural

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 6, n. 2, p. 7720-7737, mar./apr., 2023

Você também pode gostar