Hematologia – Rosivania Mota

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Maria Eugênia Rosado de Medeiros

Anemias Hemolíticas – Hemoglobinopatias

DEFINIÇÃO

São anemias decorrentes da diminuição acentuada da

sobrevida dos glóbulos vermelhos, a qual é de,
normalmente, 120 dias. A medula óssea, apesar de tentar
compensar essa destruição a partir do aumento da
produção, não consegue sucesso em tal objetivo e, assim,
surge a anemia. Podem ser classificadas em AH hereditárias
ou adquiridas e passam a ser sintomáticas quando
ultrapassam a capacidade compensatória da eritropoiese
medular. Adiante, será discutido acerca de anemia hemolítica
intracorpuscular associada a defeitos na proteína
Dividem-se em: transportadora de oxigênio – a hemoglobina.

FUNÇÃO DAS HEMOGLOBINAS

1) intrínsecas (intracorpuscular): o defeito está na
hemácia (1. em sua membrana; 2. na estrutura A hemoglobina é um tetrâmero de globina, ou seja, é
interna de transporte, ou seja, na hemoglobina; ou formada por 4 cadeias de globinas. A Hb que tem a maior
3. no processo enzimático plasmático responsável capacidade de transporte e a que possui afinidade ideal com
pela produção de energia para a hemácia).
o oxigênio e consegue liberá-lo nos tecidos desoxigenados é
a hemoglobina A, formada por duas cadeias alfa e duas
Decorrem, sobretudo, da hemólise extravascular (é
um processo que ocorre fisiologicamente, uma vez cadeias beta.
que as células devem sofrer apoptose quando
 A estrutura tetramérica da hemoglobina confere à
envelhecem - 1% do nosso sangue vai ser renovado
molécula maior controle da afinidade por oxigênio;
por dia), realizado pelo sistema retículo-endotelial,
cujo principal órgão é o baço (além dele, o fígado e  A Hemoglobina, composta por quatro cadeias
a medula óssea também são constituintes desse polipeptídicas (dois dímeros αβ), é uma PROTEÍNA
sistema, tanto é que a destruição de hemácias na TRANSPORTADORA de O2 que apresenta
anemia megaloblástica se dá, majoritariamente, na AFINIDADE VARIÁVEL por O2.
MO).
Toda globina, para se estabilizar, tende a de tetramizar. Ou
OBS: apenas 10-30% da hemólise vai ocorrer no seja, tende a formar ligações covalentes para unir-se a
meio intravascular. Nesse caso, há: a formação de outras, seja ela qual for (em outras Hb, existem outros tipos
metahemoglobina (hemoglobina livre + óxido de globina além das globinas alfa e beta), formando
nitroso), a qual é tóxica para o organismo, de modo acotovelamentos para criar estabilidade para a
que deve estar encapsulada por uma membrana; a hemoglobina.
liberação de hemoglobina na urina
(hemoglobinúria); e a descamação dos túbulos A HbA é a proteína transportadora ideal, pois consegue
renais, local em que está sendo acumulado o incorporar perfeitamente 4 grupamentos heme, os quais
excesso de ferro na forma de hemossiderina, transportam, cada um, um íon de ferro. Então, é necessário
gerando hemossiderinúria. que a hemácia mantenha esse formato perfeito, para que o
sangue consiga exercer suas principais funções:
Ex.:
defeito na membrana → esferocitose hereditária 1. Transportar oxigênio através da corrente sanguínea
defeito nas enzimas → deficiência de glicose-6- e disponibilizá-lo às células de todo o organismo;
fosfato desidrogenase (defeitos na via das 2. Remover o dióxido de carbono resultante do
pentoses) e de piruvato-quinase (defeitos da via de catabolismo;
Embden-Meyerhof). 3. Colaborar com a manutenção do equilíbrio ácido-
base.
2) extrínsecas (extracorpuscular): hemácia sofre uma
agressão química, física ou por autoanticorpos. OBS: A mioglobina também possui afinidade por O2, assim
Ex.: anemia hemolítica autoimune. como outras hemoglobinas, mas apenas a A possui afinidade
variável. Ou seja, apenas ela consegue liberar facilmente
oxigênio para os tecidos desoxigenados. Para que isso
aconteça, é necessário que essa proteína receba influência
do pH do meio sanguíneo, da 2,3-BIFOSFOGLICERATO, do
efeito BOHR, da PCO2 e da temperatura.
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(a regulação da afinidade da hemoglobina pelo O 2 é um Assim, há várias variações possíveis referentes aos
SOMATÓRIO do efeito Bohr e do 2,3 –bifosfoglicerato, além heterozigotos para o cromossomo 16 (um ou mais
da cooperatividade positiva) cromossomos podem ser afetados). No entanto,
heterozigotos para o cromossomo 11 necessariamente terão
 A ligação de uma molécula de 2,3- apenas um dos cromossomos afetados.
BIFOSFOGLICERATO (2,3 BPG) à hemoglobina reduz
a sua afinidade por O2, facilitando a desoxigenação. OBS: É importante ter em mente que, em cada um desses
clusters, quando um gene silencia, um outro vai acordar.
 O EFEITO BOHR é a modulação da afinidade da Hb Além disso, como foi dito, outras globinas são formadas no
por O2 pelo pH do meio, facilitando a cluster de cada cromossomo. Desse modo, caso o gene de
desoxigenação da Hb a nível tecidual. produção da globina beta seja silenciado, por exemplo, os
genes das globinas delta, épsilon e gama vão ser expressos,
GENES DAS GLOBINAS - DISTRIBUÍDOS EM DOIS
já que estão presentes no mesmo cromossomo.
CROMOSSOMOS
GENES DAS HEMOGLOBINAS E EXPRESSÃO DAS
Os genes da globina estão distribuídos em dois HEMOGLOBINAS NAS FASES EMBRIONÁRIA, FETAL E
cromossomos. ADULTA
 genes da cadeia α: cromossomo 16 ⇒ ζ (zeta); α2; As globinas zeta e épsilon (hemoglobinas embrionárias) são
α1 esboços de hemoglobina que nosso corpo vai formando. De
 genes da cadeia β: cromossomo 11 ⇒ ε (épsilon); acordo com a Lei de Darwin, permanecem funcionando
γG; γA; δ (delta); β aqueles que têm maior funcionalidade. Como essas
hemoglobinas têm péssima capacidade de transporte, os
genes que as produzem são silenciados após a vida
embrionária, a fim de que seja predominante a produção da
hemoglobina alfa2beta2 (HbA), que é fundamental ao ser
humano.

Para a formação da hemoglobina ideal, são necessárias duas

cadeias alfa e duas cadeias beta. Nos mesmos cromossomos
em que ocorrem suas produções, também há genes para a
síntese de outras globinas, como pôde ser observado.

Cluster do cromossomo 16: A síntese das cadeias alfa é feita

por 2 genes presentes no mesmo cromossomo (16). Assim,
há 4 locus de síntese para as cadeias alfa (marcado em
vermelho, na imagem. Há dois locus em cada cromossomo, Existem 17 genes para globinas no genoma humano.
totalizando 4). Durante a vida embrionária e fetal, diferentes genes para as
globinas são expressos sucessivamente.
Cluster do cromossomo 11: A síntese das cadeias beta é feita
por 1 gene presente no cromossomo 11, de modo que há Ainda no período embrionário, há a formação de esboços de
apenas dois locus de síntese para as cadeias beta (marcado hemoglobina pelo saco vitelínico (hemoglobinas
em laranja, na imagem. Há um locus em cada cromossomo, embrionárias). Contudo, a síntese delas vai ser silenciada,
totalizando 2). por não serem utilizadas. Então, a partir do 3° ou 4° mês
começa a expressão dos cromossomos 16 e 11 para os genes
OBS: Deve-se lembrar que possuímos um par de cada alfa e beta, respectivamente, mas ainda haverá uma grande
cromossomo, visto que herdamos um paterno e outro quantidade de hemoglobina fetal (HbF). Quando a criança
materno. Ou seja, se há dois genes para produção da globina nasce, ela ainda possui cerca de 80% de HbF. Depois de 6
alfa em um cromossomo, esse valor deve ser duplicado, meses de vida, essa quantidade de HbF vai diminuindo,
devido à existência do par daquele cromossomo, em que chegando até, no máximo, 2%.
haverá os mesmos 2 genes.
Essa hemoglobina tem alta afinidade pelo oxigênio, até mais
alta que a hemoglobina A, mas sua afinidade não é variável.
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Ou seja, por mais que ela transporte o oxigênio, quando ela

passa pelos tecidos desoxigenados, ela não libera a molécula
de O2. Então, é uma hemoglobina que, após o nascimento,
precisa ter seu gene silenciado ou, pelo menos, ter sua
expressão minimizada o máximo possível.

HEMOGLOBINAS HUMANAS
3. Persistência hereditária da hemoglobina fetal (mais
A hemoglobina normal do ser humano é a A, mas deve-se raro): os genes da Hb fetal que deveriam ser
lembrar que existem subfrações dela. No diabético, por silenciados permanecem sendo expressos, de
exemplo, deve-se avaliar a HbA1c (hemoglobina glicada). modo que suprimem a produção de hemoglobinas
Nos seus acotovelamentos, essa hemoglobina possui normais e acabam causando um desequilíbrio na
receptores que conseguem se ligar a molécula de glicose. Por sobrevida das hemácias.
isso que se diz que a hemoglobina glicada é o melhor
As hemoglobinopatias ou doenças da hemoglobina são
parâmetro para avaliar a glicemia dos últimos 3 meses do
condições hereditárias e genéticas caracterizadas por
paciente (devido ao tempo de durabilidade das hemácias).
mutações dos genes das globinas humanas, levando a
A hemoglobina A (HbA), composta pelas cadeias α e β, alterações quantitativas da sua síntese ou à formação de
corresponde a 96-98% da hemoglobina total de um adulto. hemoglobinas estruturalmente anormais, o que
Essa quantidade é variável, pois quando vamos somar à compromete suas funções vitais.
hemoglobina A, os resquícios da HbA2 (alfa2delta2) e da HbF
Hoje, todas as hemoglobinopatias respondem por cerca de
(alfa2gama2), é necessário que o total some 100%.
7% das anemias hemolíticas na população em geral. Há uma
OBS: Tudo o que está contido nessa contagem, além da HbA, grande frequência das variantes hemoglobínicas, então
é chamado de hemoglobinas variantes ou hemoglobinas existem várias anemias associadas. Como as mais
instáveis, pois são hemoglobinas que não têm a mesma prevalentes são as talassemias e as síndromes falciformes,
função de transporte, algumas têm significado clínico e iremos nos ater a elas.
outras não. Hoje, existem certa de 180 tipos de proteínas
TALASSEMIAS
variantes. Uma variante normal da hemoglobina A,
correspondente a 2-3% da hemoglobina total em adultos, é Doença autossômica recessiva decorrente de uma mutação
a HbA2, formada por cadeias α e δ (delta), ou seja, α2δ2. que provoca redução ou ausência na síntese de uma das
cadeias α ou β, sem alterar a sequência de aminoácidos.
No adulto, a Hemoglobina A resulta da expressão co-
dominante de 2 genes que codificam a cadeia β e de 4 genes São divididas em 2 grupos, de acordo com a cadeia cuja
que codificam a cadeia α. Isso é importante para o síntese está afetada.
diagnóstico.
 α talassemias
CLASSIFICAÇÃO DOS DEFEITOS HEREDITÁRIOS DAS  β talassemias
HEMOGLOBINAS

1. Defeitos estruturais ou hemoglobinopatias Hb

com estrutura da cadeia de globina anormal: HbS,
HbC, HbD/E:

Alterações estruturais: quando há mutação da posição de

um aminoácido em uma das cadeias, decorrente da
alteração de uma base nitrogenada do DNA (mutação de
ponto – uma base nitrogenada é substituída por outra),
ocorre uma mutação estrutural. Associa-se às síndromes
falciformes (caracterizadas pela presença de HbS).

2. Desequilíbrio da síntese de cadeias alfa ou beta:

alfa talassemias e beta talassemias

Alterações quantitativas: a síntese de cadeias alfa e beta

deve ser muito semelhante, porque elas tendem a se ligar a
outras cadeias de globina, mesmo que não sejam
adequadas. Então, quando ocorre deficiência ou ausência de
uma dessas cadeias, irá haver alterações quantitativas de
síntese. Associa-se às talassemias.
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OBS: quando há apenas redução da produção de globinas

beta, chama-se beta+. Se o indivíduo for homozigoto e não
produzir globinas beta como um todo, chama-se beta0.

O nosso corpo produz essas cadeias de globinas em

quantidades muito semelhantes, já que os genes se
Lembrando que na hemólise extravascular, a hemácia vai ser
expressam para sintetizar aquilo que é adequado para o
quebrada em seus vários componentes, de modo que:
corpo humano. Contudo, quando há algum defeito genético,
uma cadeia vai prevalecer em relação a outra, devido à  O grupo heme vai ser fragmentado em bilirrubina,
maior produção de uma delas. com formação de monóxido de carbono;
 Haverá quebra das cadeias de globina, as quais são
Então, há a formação da hemoglobina normal, mas quando
proteicas e, portanto, terá seus fragmentos
a globina que está em menor síntese esgota, outros tipos de
reincorporados aos aminoácidos do organismo,
hemoglobina vão ser formados.
para formação de novas proteínas;
No beta 0 (ausência total de produção de uma das cadeias),  O ferro será liberado na forma livre, ligando-se
a situação torna-se ainda mais problemática, porque o alfa novamente à transferrina (proteína
tende a ligar-se a outras cadeias anormais, como a gama e a transportadora) para ser estocada na forma de
delta, desde o princípio, formando apenas hemoglobinas ferritina nos diversos tecidos. Então, como essa
instáveis. hemólise acontece de forma crônica, esse ferro
será constantemente reincorporado, por isso vai
Basicamente, em todas as talassemias (tanto alfa quanto
haver o aumento da absorção e estocagem de ferro
beta) haverá globinas livres que vão se tetramizar com
(hiperferritinemia). Isso está associado, em parte,
outras cadeias, formando hemoglobinas instáveis, que
às alterações laboratoriais e à sintomatologia que
tendem a se precipitar dentro dos eritroblastos. Essa
serão discutidos adiante.
precipitação é tóxica para os eritroblastos, levando à
peroxidação dos lipídios de membrana, o que vai fazer com ALFA TALASSEMIAS
que os canais de potássio e a formação de ATP sejam
prejudicados. Por conta disso, a membrana é lesada pelos Distúrbios genéticos na produção da α-globina que afetam a
macrófagos e o processo de lise é desencadeado. formação das Hb fetal (HbF α2 γ2) e adulta (HbA α2 β2).

A MO tenta compensar essa destruição, mas essa tentativa TIPOS DE ALFA TALASSEMIA
é ineficaz, de modo que a anemia surge. Os indivíduos normais têm quatro genes alfa ativos. As alfa
talassemias classificam-se em quatro quadros clínicos e de
laboratório: portador silencioso (três genes ativos), traço
alfa-talassêmico (dois genes alfa), enfermidade por HbH
(resta apenas um gene alfa ativo). Como há menor síntese
de cadeias alfa, ocorre um excesso de cadeias não alfa que
se tetramerizam formando a HbH (beta4) no adulto ou Hb
Bart’s (gama4) no recém-nascido.

 Deleção 4 genes alfa: formação de γ4 ⇒ Hb Bart’s

⇒ forma major/maior ⇒ hidropisia fetal por Hb
Bart’s:

Forma homozigótica grave de anemia, sendo incompatível

com a vida. As crianças nascem mortas ou morrem poucas
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horas após o nascimento. O diagnóstico é dado ainda na vida Quanto maior a penetrância genética, maior o grau de
intrauterina. Acarreta hidrocefalia, não fechamento da anemia. Por isso que todas as talassemias são classificadas
parede abdominal, hepatoesplonomegalia e edema em maior, intermediária e menor. Ou seja, o grau de anemia
semelhantes aos observados na enfermidade hemolítica do é variável, indo desde formas assintomáticas e que não têm
recém-nascido. No homozigoto de alfa0-talassemia, como anemia, a pacientes que têm uma anemia leve ou uma
não há síntese de cadeias alfa, não há HbA nem HbF; o anemia mais séria.
hemolisado contém unicamente Hb Bart’s e pequenas
Exemplo: se alguém nascer com apenas um traço
quantidades de HbH e Hb Portland (épsilon2gama2), que é
talassêmico não será sequer anêmico, mas um médico
altamente tóxica.
desconfiará dessa mutação porque vai haver uma
 Deleção de 3 genes alfa: tetrâmero β4 ⇒ DOENÇA microcitose persistente com ferro alto no hemograma
DA Hb H ⇒ precipitam na hemácia ⇒ destruição e daquele paciente.
anemia hemolítica:
BETA TALASSEMIAS
NA vida adulta predomina a HbA, acompanhada de 5-30% de
O indivíduo afetado pode ser heterozigoto (tem somente um
HbH. No período neonatal predomina a HbF com 10-20% de
gene beta-talassêmico) ou homozigoto (tem dois genes
Hb Bart’s e pouca quantidade de HbH. O quadro clínico é de
beta-talassêmicos).
uma talassemia maior ou intermediária: anemia hemolítica
crônica de gravidade variada, esplenomegalia e alterações A doença apresenta-se sob três formas clínicas:
ósseas. O esfregaço sanguíneo mostra hipocromia e
poiquilocitose.  Beta Talassemia maior: forma grave (que se
denominava anemia de Cooley), dependente de
 Deleção de 2 genes alfa: ANEMIA LEVE (traço α- transfusões, correspondente a homozigotos ou
talassêmico): heterozigotos compostos (dois genes beta-
talassêmicos).
Corresponde aos heterozigotos de alfa0-talassemia ou
 Beta Talassemia intermediária: forma sintomática
homozigotos alfa+ talassemia. São clinicamente normais,
menos grave, com níveis de hemoglobina 8-10 g/dL,
porém apresentam microcitose e hipocromia no sangue, e
em geral não dependente de transfusão.
no período neonatal têm cerca de 5-10% de Hb Bart’s. Na
vida adulta têm hipocromia e ferro sérico normal;  Beta Talassemia menor: heterozigotos clinicamente
assintomáticos, que podem ser detectados por
 Deleção de 1 gene alfa: PORTADOR SILENCIOSO: alterações laboratoriais.

Os heterozigotos de alfa+ talassemia podem ter 1-2% de Hb Resumidamente:

Bart’s no período neonatal e na vida adulta podem ter ligeira
hipocromia de detecção difícil, ou o sangue periférico pode  Indivíduos homozigotos para β-talassemia ⇒
ser perfeitamente normal. talassemia major (maior) ⇒ talassemia β0 ⇒
Ausência de cadeia β ⇒ os dois genes foram
afetados e não sintetizam as cadeias β
 Indivíduos heterozigotos para β-talassemia ⇒
talassemia minor (menor) ⇒ talassemia β+ ⇒
Redução de cadeia β ⇒ há uma redução na
produção, mas ela ainda existe, pois só um dos
genes está acometido

Todas as formas de alfa talassemias, exceto a hidropisia Em todos os casos, em razão da produção reduzida ou
fetal, são diagnosticadas pela presença de HbH que se ausente de β-globina, haverá anemia microcítica
precipita muito rápido e se desnatura a 37 graus. Então, hipocrômica, de modo que vão estar presentes as mesmas
muitas vezes é difícil dar o diagnóstico, sendo necessário características das anemias ferroprivas. Além disso, o
pedir exames mais específicos para confirmá-lo. Mas, diante diagnóstico é bem mais fácil que os das alfa talassemias.
de uma microcitose persistente que o clínico não consegue OBS:
fechar o diagnóstico, será feito o encaminhamento para o
hematologista para que haja a confirmação. - A cadeia β é importante no período pós-natal ⇒ síntese
após o nascimento (β-globina substituiria a γ, de modo que
O traço alfa-talassêmico pode ser variável em sua a síntese de HbF seria reduzida, enquanto a produção de
penetrância genética: pode haver defeito em 1 gene de um HbA aumentaria).
cromossomo; 2 genes de um mesmo cromossomo; 1 gene
de cada cromossomo; 3 genes ao todo, acometendo os 2 de - A maioria das β-talassemias são decorrentes de mutações
um cromossomo e 1 do outro. pontuais: síntese de HbF reduz a gravidade da doença.
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 β0: aumento de HbF (20-100%) comHbA2

 β+: aumento de HbA2 e HbF não tão expressivo
quanto na β0 e presença de HbA normal

OBS: são anemias microcíticas, com distribuição de

hemoglobinas diminuída, os alos são maiores e as células são
pequenas, igual ao aspecto morfológico com as anemias
ferropênicas. O que diferencia as duas é a cinética do ferro.

Frente à microcitose, minha primeira suspeita, enquanto

clínico, são anemias ferropênicas. Mas, então, deve-se pedir
a cinética do ferro e, se ao resultado ver-se ferritina elevada,
não é anemia ferropênica. Então, em segundo lugar, pensa-
se em uma talassemia, sendo necessário encaminhar o
paciente ao hematologista.

Na talassemia beta+, em algum momento a cadeia alfa vai se

associar a uma outra globina. A redução pode ser moderada
ou mais intensa, o que causa formação de hemoglobinas
diferentes. Vai haver produção de HbA, mas também
ocorrerá a síntese aumentada de HbA2 e de HbF. Na
talassemia beta0, haverá o aumento exorbitante de HbF e
nenhuma produção de HbA.

DIAGNÓSTICO Normal Hipocrômica e microcítica

Expressão eletroforética ANEMIA DE COOLEY

Os heterozigotos (indivíduos com apenas um gene do

cromossomo 11 afetado) vão desde indivíduos
assintomáticos até com formas leves de anemia. Mas a
forma maior/major é importante porque produz um quadro
chamado de anemia de Cooley.

Na anemia de Cooley, os quadros são muito sintomáticos, de

modo que as crianças que a possuem são anêmicas desde
muito pequenas e têm alterações anatômicas importantes,
decorrentes dessa anemia intensa (hemoglobina abaixo de 7
g/dL). Se essa anemia não for diagnosticada precocemente,
essas crianças vão ter uma série de deformidades que não
são passíveis de serem revertidas na vida adulta.

Desse modo, caso se descubra algum adulto portador, deve-

se procurar as crianças daquela família, nas quais é possível
intervir para modificar o prognóstico de vida.

Sinais clínicos

 Anemia intensa antes dos 2 anos (↑Hb F pós-natal);

 Atraso do crescimento neuropsicomotor, somático
e sexual:

Crianças pequenas e magras. Menor crescimento pôndero-

estatural, redução da massa muscular e ausência ou retardo
da maturidade sexual nos pacientes que alcançam a
adolescência.
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 Icterícia (depende do grau de hemólise) e litíase cardíaco, produzindo uma expansão de 70-100% do volume
biliar: circulante e contribuindo para a anemia dilucional; b) um
grande desvio de nutrientes e energia alimentar para a
A icterícia surge quando, no processo de destruição da medula óssea; c) aumento da absorção gastrointestinal de
hemácia, o grupamento heme libera bilirrubina não ferro; d) alterações ósseas. A hiperplasia da medula óssea é
conjugada. Essa bilirrubina vai ser transportada até o fígado ineficaz porque não tem nenhum efeito benéfico, uma vez
por uma proteína chamada haptoglobina. Mas, quando o que a maioria das células proliferantes é destruída na
fígado não consegue produzir haptoglobina na mesma medula óssea. A destruição contínua dessa grande massa de
velocidade que está ocorrendo a hemólise, a bilirrubina precursores eritroides leva à liberação de enzimas
indireta vai começar a se acumular no corpo e se depositar intracelulares (desidrogenase láctica) e ao aumento da
nos tecidos. Essa liberação constante de bilirrubina, durante produção de derivados dos ácidos nucleicos e da
toda a vida, acelera a formação de cálculos biliares. Assim, é hemoglobina (ácido úrico e bilirrubinas).
muito comum a litíase biliar tanto em crianças quanto em
adolescentes.  Alterações endócrinas, cardíacas e hepáticas.

 Hepatoesplenomegalia: OBS: as anemias hemolíticas são hiperproliferativas, ou seja,

o reticulócito aumenta para tentar compensar a destruição
Os órgãos do sistema retículo-endotelial, para continuar exacerbada de hemácias. No entanto, isso faz com que a MO
suprindo a demanda ocasionada pela destruição acentuada sofra hiperplasia. Assim, os ossos chatos vão se alongando e
das hemácias, vão aumentar e causar hepatoesplenomegalia aumentando de espessura para aumentar o espaço da
(sobretudo, esplenomegalia – uma das maiores que podem medula vermelha dentro deles e, consequentemente,
ser vistas em crianças). Na Paraíba, associam muito esse aumentar a produção de sangue (essa eritropoiese é
aumento do baço ao calazar, mas deve-se sim pensar em ineficiente para compensar o grau de hemólise, por isso a
anemia de Cooley. anemia é tão severa). A alteração dos ossos acaba levando a
O aumento do baço nos pacientes que não são alterações esqueléticas, como por exemplo a formação da
adequadamente transfundidos pode ser muito importante, face de guaxinim. Além disso, também ocorre a má formação
chegando a provocar abaulamento do abdome. A dos órgãos (ovários e testículos não amadurecem o
esplenomegalia pode provocar trombocitopenia ou suficiente), uma vez que todos eles precisam de uma certa
neutropenia, como também pode agravar a anemia devido à quantidade de sangue para que tenham o desenvolvimento
expansão do volume plasmático e à diminuição da sobrevida fisiológico normal. Todas essas alterações, quando
das hemácias próprias ou transfundidas. ultrapassam uma determinada fase do crescimento, tornam-
se irreversíveis, por isso que é importante o diagnóstico
O aumento moderado do baço nos primeiros anos de vida precoce.
pode regredir com as transfusões, e muitos pacientes
corretamente tratados não apresentam esplenomegalia. No Tratamento
entanto, as grandes esplenomegalias geralmente não Na década de 50, pacientes talassêmicos sobreviviam no
regridem, e nesses casos pode ser necessária a máximo 30 anos. Atualmente, com a evolução da Medicina,
esplenectomia para reduzir a exigência de transfusões ou a cerca de 70% dos pacientes conseguem ultrapassar os 50
trombocitopenia. anos de idade, a depender de como e de quando é dado o
 Alterações esqueléticas (ósseas, dentárias, faciais e diagnóstico e do tratamento instituído.
articulares): O tratamento busca reduzir o grau da anemia, a fim de
Decorrente da expansão da medula óssea por hiperplasia diminuir a medula hiperplásica e sua ação/produção de
eritróide. A intensidade das anormalidades ósseas reflete, eritropoetina.
em geral, a gravidade da doença ou a eficiência do  Transfusão sanguínea regular
tratamento. São particularmente evidentes no crânio e no
 Administração de agentes quelantes do ferro:
rosto: protuberância da região frontal e das regiões malares;
depressão na ponta do nariz e horizontalização dos orifícios Na talassemia maior ocorre progressivo acúmulo de ferro no
nasais; e hipertrofia dos maxilares, tendendo a expor dentes organismo, que se deve a duas causas principais: transfusões
e gengiva superiores (face de guaxinim). Aumenta a e aumento da absorção intestinal de ferro determinado pela
facilidade de ocorrer fraturas esqueléticas. hiperplasia eritroide da medula óssea. A ferritina é tóxica
para o organismo, podendo causar insuficiência cardíaca,
 Hiperplasia da medula óssea: renal, pancreática, de hipófise, entre outras, como também
Existe uma impressionante hiperplasia eritroide da medula pode até ser incompatível com a vida, a depender da
óssea, aumentada de sete a trinta vezes em relação ao quantidade depositada. Por isso, é necessário colocar as
normal. As principais consequências dessa grande massa de crianças talassêmicas em regime de quelantes de ferro, os
tecido medular são: a) shunt de uma grande fração do débito quais fazem com que o ferro seja excretado ao invés de ser
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reabsorvido, o que não ocorreria fisiologicamente, vez que o

ser humano só perde ferro ao sangrar.

 Transplante de medula óssea:

Única possibilidade de cura aprovada. Necessário que a

criança tenha familiar HLA-idêntico, o que é raro. Além disso,
o procedimento de transplante de medula óssea tem alta
mortalidade e morbidade. Deve-se suplementar,
complementarmente, ácido fólico e vit. B12, pois, como a
medula está numa ação de produção excessiva, os estoques
dessas vitaminas são depletadas muito rapidamente (com a
renovação celular sendo de 1% ao dia, o estoque de ac.
Fólico, por exemplo, acaba em 6 meses, o que diminui
bastante a uma taxa de renovação de 15-20% ao dia).

 Terapia gênica:

Outra possibilidade de cura que surgiu há cerca de 7 anos.

Consiste em produzir um vírus (chamado de víbrion) que
leva, junto do seu material nucleico, uma área de correção a
ser implantada no cromossomo responsável pela talassemia.
O vírus consegue inserir uma ponte de correção na região do
gene que sofre a mutação que causa a anemia. É bem
experimental e ainda não foi liberado para ser utilizado em
larga escala.

TALASSEMIA MENOR E TRAÇO TALASSÊMICO

 Portadores de um alelo mutante (heterozigoto)

 Geralmente assintomáticos
 Anemia leve (micro) ou sequer tem anemia
 Diagnóstico: eletroforese (↑ Hb A2).

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

O diagnóstico é dado pelo aumento da HbA2 e da HbF. O ser

humano nasce com cerca de 80% de HbF, que vai
desaparecer até por volta dos 6 meses de vida. Isso quer
dizer que não se pode dar o diagnóstico de talassemia ao
nascer, no teste do pezinho. Então, quando há a suspeita de
que aquela criança possa ter talassemia, devido à história
familiar dela, é necessário alertar aos pais que a eletroforese Cadeias α normais em excesso precipitam-se, formando os
de hemoglobinas precisa ser refeita e reavaliada por volta CORPÚSCULOS DE HEINZ na hemácia em forma de lágrima.
dos 6 meses de vida, para que o diagnóstico possa ser
Talassemia menor e traço talassêmico:
fechado.

Eletrofore de hemoglobina: consiste em utilizar a carga  Eletroforese em acetato de celulose (pH alcalino ou
negativa da hemoglobina e colocá-la em um painel de ácido):
migração através de polos opostos. Cada hemoglobina tem Rápida e de baixo custo, mas sensibilidade limitada → Hbs
um peso e uma velocidade de atração para o polo positivo. co-migram na mesma posição (hemoglobinas que correm
Assim, consegue-se determinar a corrida eletroforética e a juntas dificultam o diagnóstico, exigindo que seja feito um
massa eletroforética. outro teste para poder separar bem as hemoglobinas que
tendem a correr juntas). Como é disponibilizado pelo SUS,
 Eletroforese de hemoglobinas em gel de agarose
geralmente se utiliza esse exame, preferencialmente com pH
alcalina: anemia de Cooley
alcalino (as Hb correm melhor nesse pH, sendo mais
recomendado).

 Eletroforese de Focalização isoelétrica:

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Maria Eugênia Rosado de Medeiros

Técnica de alta precisão → identifica Hbs com co-migração. gene falcêmico: alta frequência em certas regiões da África
A Hb migra no gel e se precipita ao encontrar seu ponto ⇒ heterozigotos são mais resistentes ao Plasmodium vivax
isoelétrico (conforme o pH no gradiente do gel). (parte do ciclo evolutivo nas hemácias do hospedeiro).
Pacientes falciformes são resistentes à malária. A maior
parte da população africana é homozigótica para o gene da
HbS.

OBS: Índios tinham os defeitos enzimáticos, europeus

trouxeram a talassemia e os negros trouxeram as síndromes
falciformes. Assim, a miscigenação brasileira faz com que
haja pessoas que apresentam os 3 defeitos ao mesmo
tempo.

ANEMIA FALCIFORME E HEMOGLOBINA S (HbS)

A HbA sempre vai correr no primeiro quadro, pois servirá de Herança autossômica recessiva que faz com que a HbS
exemplo para todas as outras. A HbA2 corre entre a S e a A1. apresente um resíduo de valina na posição 6 da cadeia β, no
lugar do ácido glutâmico presente na HbA. Ou seja, faz com
Diagnóstico diferencial que haja uma mutação no cromossomo 11.
O principal diagnóstico diferencial da anemia ferropriva é Essa troca resulta em alteração da solubilidade da HbS, que
dado através da análise do perfil da cinética do ferro nas apresenta tendência de polimerizar e enrijecer quando
talassemias. Então, espera-se do clínico que ele desconfie desoxigenada, formando fibras que se depositam dentro da
que a microcitose não está sendo causada por deficiência de hemácia, deformando-a.
ferro e, assim, encaminhe o paciente para um
hematologista.

A principal diferença (entre a anemia talassêmica e a

ferropênica) está no estoque, porque como nas talassemias
há sempre liberação de ferro devido à hemólise, de modo
que a ferritina estará normal ou aumentada (na maioria das
vezes é aumentado). Os demais valores vão estar normais.

Deformadas, com forma de foice, essas hemácias são

retiradas de circulação, causando o quadro anêmico, pois
tendem a se ligar umas as outras ou a leucócitos, por
exemplo, formando trombos na microcirculação.

Hemograma indica microcitose e hipocromia → pede-se dois

perfis de cinética de ferro → deve-se olhar a ferritina.

Nas talassemias haverá: Anemia hipocrômica/ microcítica

em graus variados, com alterações de forma (poiquilocitose,
ovalocitose, pontilhado basófilo, corpúsculos de Heinz – mal
formações da membrana); eritrocitose em relação a Hto e
Hb; reticulocitose (reticulócito aumentado), enquanto o
reticulócito da anemia ferropriva vai estar diminuído, por
faltar ferro; Hb A2 aumentada; e Hb F aumentada

OBS: Através da Hb A2 aumentada e da Hb F que se

determina o diagnóstico. Esses trombos de hemácias são responsáveis por causar a
SÍNDROMES FALCIFORMES principal sintomatologia das síndromes falciformes, que são
os quadros de dor. Como há obstrução de sangue, o local que
Síndromes genéticas em que há presença da hemoglobina S. não o recebeu adequadamente vai ser lesado, dando início
às crises álgicas.
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Diagnóstico  são menos flexíveis, não se comprimem nos

capilares, obstruindo o fluxo sanguíneo ⇒ hipóxia
 Eletroforese ácida de hemoglobinas em gel de
local/ lesão tecidual (irreversível ou não)/ estados
agarose.
anêmicos variáveis;

OBS: os infartos tanto podem ser teciduais, ocasionados

pelos trombos de hemácias, como podem ser trombos
propriamente ditos, formados pelo sistema hemostático do
nosso corpo, caracterizados clinicamente por crises de dor
ou até mesmo lesões crônicas teciduais.

PLEIOTROPIA

Pleiotropia clínica: a doença vai desde sintomas mais leves

até manifestações consideradas agudas e mais graves.

Síndromes falciformes são todas aquelas síndromes de

hemoglobinas anormais que contenham a HbS. A anemia
falciforme é a forma homozigótica das síndromes
falciformes, em que a forma SS predomina, sendo uma
anemia muito intensa (hemoglobina abaixo de 7 g/dL). As
síndromes mistas são associações de defeitos genéticos, mas
a mais grave é a homozigótica.

Chamamos de traço falciforme aquela que vai ter uma parte

da hemoglobina normal e uma parte da hemoglobina S.
Claro que quanto maior for a penetrância genética, maior o
grau de anemia.

AFOIÇAMENTO E SUAS CONSEQUÊNCIAS

São hemoglobinas aparentemente normais, com a cadeia

beta normal, mas que, quando a hemácia perde a molécula
de oxigênio ou ela passa em meios de baixa tensão de
oxigênio e torna-se desoxigenada, ela tende a polimerizar e
enrijecer, fazendo com que haja alteração da sua forma. Se
esse aporte de oxigênio é revertido rapidamente, ela volta a
sua conformação normal. No entanto, quanto mais vezes
essa hemácia se polimeriza, ela vai enrijecendo cada vez
mais, até um ponto em que ela não pode voltar ao seu
formato original, tornando-se completamente insolúvel.

Hb com subunidades β mutantes:

 condições de ⇓ tensão de O2 ⇒ HbS agregam-se em

polímeros que distorcem o eritrócito
(insolubilidade), o que aumenta a hemólise dessa
célula e causa, assim, anemia.  Crises dolorosas:

OBS: Por conta dessa agressão ao endotélio, o indivíduo início súbito da dor. Por exemplo: uma criança está correndo
entra em estado inflamatório crônico. Ou seja, vai estar com seus amigos e, inusitadamente, começa a reclamar de
sempre com plaquetose reacional e leucocitose reacional, dor em algum local, não associada à atividade física, que
pois a inflamação aumenta a hipercoagulabilidade cessa após o indivíduo relaxar por um intervalo de tempo.
sanguínea, levando à formação de trombos. São reversíveis, caso seja feita a oxigenação rapidamente da
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área afetada. São chamadas de crises vaso-oclusivas, porque  Síndrome vaso-oclusiva aguda (AVEI/ AVEH,
a dor é decorrente da oclusão vascular. Síndrome torácica aguda);
 Sequestro esplênico/ hepático;
 Síndrome torácica aguda:
 Cardiopulmonares: ICC, cardiomegalia, HAP
Nada mais é que um quadro de tromboembolismo pulmonar (decorrente do estado hipercinético dos
decorrente do trombo de hemácias. Então, qualquer um dos acometidos, cujo coração precisa estar sempre
vasos pulmonares pode ser trombosado, o que gera um bombeando mais que o normal. Isso acarreta
quadro de dor, dispneia súbita, queda da PO2, hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo e
comprometimento das trocas gasosas e dor torácica insuficiência cardíaca. Pode causar também
associada (geralmente desencadeada por processos hipertensão pulmonar e até cor anêmico);
infecciosos).  Gastrointestinal: litíase biliar, auto esplenectomia/
esplenomegalia (defeitos mistos), hepatopatia,
 Priapismo: hemocromatose.
Consiste na ereção persistente e dolorosa do pênis,  Priapismo;
desencadeada pela obstrução do fluxo de sangue nos corpos  Olhos: retinopatia proliferativa, hemorragia
esponjosos. retiniana ou vítrea;
 Laboratorial:
 AVE o Anemia normo-normo (pode até
 Sequestro esplênico: encontrar anemia microcítica, mas é raro),
o Eritroblastos circulantes (MO em estado
Aumento acentuado e rápido do baço, levando a uma queda
excessivo de produção → não consegue
abrupta do hematócrino e da hemoglobina, o que promove
haver a maturação dos eritrócitos → a MO
crises dolorosas abdominais, com aumento e distensão
coloca o eritroblasto na circulação
abdominal. O baço tende a ir atrofiando ao longo da vida, de
periférica, antes que haja a maturação.
modo que pode até ser grande na fase infantil, mas, à
Isso chama atenção para rápida produção
medida que o indivíduo cresce, esse órgão vai crescendo,
medular, que ocorre em anemias
sofrendo áreas de infarto e atrofiando, o que o faz entrar no
hemolíticas em geral, não somente
quadro de asplenia funcional. Então, a maioria dos
falciforme e talassêmica),
adolescentes e adultos portadores dessa mutação não têm
o Aumento dos reticulócitos e da bilirrubina
mais baço ou o baço residual que possuem não é
indireta,
funcionante, por isso os quadros infecciosos acontecem com
o Presença de hemácias falcizadas em
maior frequência nos pacientes que têm as síndromes
sangue periférico,
falciformes, principalmente na forma homozigótica.
o Corpúsculos de Howell-Jolly,
 Anemia o Diminuição do DHL (caso a hemólise seja
 Úlceras de pernas por isquemia persistente de rápida e acentuada, a DHL aumenta um
regiões inferiores pouco, mas se a hemólise for baixa e
 Icterícia: Presente quando a hemólise é intensa constante, ela não vai alterar),
o Diminuição da haptoglobina sérica (o
OBS: um laboratório que se preze, ao fazer a análise de uma excesso de bilirrubina tende a saturar toda
criança em crise falciforme que deu entrada na emergência, a haptoglobina, na tentativa de ser
no hemograma irá aparecer os trepanócitos ou conjugada à bilirrubina direta),
células/hemácias falciformes. Isso por si só já fecha o o Colelitíase em uma fase precoce da vida,
diagnóstico. o Hematopoiese extramedular (ocorre nos
casos mais grave. O principal órgão que
SINAIS E SINTOMAS
fará isso é o fígado, causando
 Destruição prematura dos eritrócitos afoiçados hepatomegalia).
(anemia hemolítica intra e extravascular);
TRATAMENTO
 Anemia nos dois primeiros anos;
 Atraso no crescimento e atraso da puberdade; As alternativas de cura são as mesmas das talassemias
 Infecções repetidas - PNM (hipofunção esplênica), (Transplante de medula óssea halogênico ou, quem sabe no
 Infartos nos tecidos periféricos (ulceração de futuro, terapia gênica: mesma coisa das anemias
perna); talassêmicas). Pode-se também tratar/controlar a doença:
 Problemas osteoarticulares (osteomielite, necrose
OBS: Toda criança que é politransfundida (que vem em
asséptica da cabeça do fêmur, compressão
regime transfusional) tende a desenvolver, aos poucos,
vertebral) e renais (proteinúria, IRC, hipercalemia);
anticorpos, devido à sensibilização a diversos tipos
sanguíneos diferentes do seu. Quanto mais essa criança for
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transfundida, menor a possibilidade do TMO dar certo, 4. Transfusão sanguínea: caso a anemia seja muito
porque os anticorpos tendem a destruir o enxerto. A intensa e haja uma queda muito rápida da
esperança está quando se utiliza sangue de cordão umbilical, hemoglobina, é necessário ofertar sangue que
o que é extremamente caro. tenha hemoglobina saudável, capaz de transportar
o O2 que está sendo oferecido.
 Evitar fatores precipitantes:
Nas crises graves, deve-se fazer tudo isso junto. As crises
Foi dito que a hipóxia é desencadeada por processos dolorosas em que não há queda importante da hemoglobina
infecciosos. Então, deve-se evitar que as crianças sejam só exigem os primeiros passos.
contaminadas por patógenos que os desencadeiem,
devendo ser submetidas a um programava de vacinação
rigoroso e extensivo, maior até do que aquele fornecido pelo
cartão do SUS. Além disso, deve-se: manter a criança até os
5 anos em uso de antibiótico profilático (prefere-se usar
penicilina oral); e tomar cuidado redobrado em períodos em
que haja muitas alterações de clima (como no inverno, em
que as pessoas são mais acometidas por processos virais, e
no verão, em que as crianças podem desidratar facilmente,
o que provocaria alteração no pH sanguíneo e, assim,
precipitaria as crises de falcização).

 ATB profilático
 Hidroxiuréia:

Medicação que tem ajudado significativamente a reduzir as

crises dolorosas dos falciformes e os quadros mais graves.
Foi criada para tratamento da leucemia mieloide crônica, em
que tinha o objetivo de destruir as células sanguíneas em
excesso, trazendo-as para uma quantidade normal. Na
anemia hemolítica, o ideal seria aumentar a quantidade de
HbA, mas como isso só é possível através da transfusão
sanguínea e de forma temporária (todo sangue que não é
próprio fica no organismo por, no máximo, 15 dias), uma
alternativa é aumentar a HbF, que possui alta afinidade pelo
oxigênio (mas a afinidade não é variável) e aumentar a
tensão de O2. Ou seja, a PO2 se mantém mais ou menos
constante e não baixa tanto. Então, passou-se a usar esse
medicamento nos homozigóticos com o fito de diminuir as
crises álgicas e os eventos mais graves, redução essa que é
bem significativa e, assim, melhorar a sobrevida e a
qualidade de vida dos pacientes. A quantidade usada nas
anemias é diferente daquela usada nas leucemias. Na
anemia, usa-se no máximo 2 cp, enquanto na leucemia usa-
se em torno de 8 (comprimidos de 500mg).

Tratamento das crises

CRISES AGUDAS: podem ter magnitudes diferentes, como já

foi discutido. Quanto menor, mais fácil de reverter.

1. Hiper-hidratação: A primeira coisa que se deve

fazer é acelerar a corrente sanguínea para
desafazer os trombos;
2. Analgesia: para tranquilizar o paciente e evitar que
ele realize respirações de forma errada (quando a
pessoa está ansiosa ela tende a entrar em alcalose,
devido à respiração rápida e superficial)
3. Aumentar o suporte oxigênio (em crises mais
graves, deve-se até sedar e intubar o paciente);