Aula 9 e 10

https://s3-us-west-2.amazonaws.com/secure.notion-static.com/47f34cb7-a9f1-45
3a-a04d-f0b98bdf8603/introduo-sinapses_med_2022_(1).pdf

https://s3-us-west-2.amazonaws.com/secure.notion-static.com/1874d529-f63f-49
d0-aca9-bae97d679cab/6._Transmisso_Sinptica_-_Matheus_Augusto.pdf

https://s3-us-west-2.amazonaws.com/secure.notion-static.com/cf7932be-5cbb-4
6d2-8dc8-7aea987e58f8/Resumo_aula_4_Neurobio_(2).pdf

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57f-ade2-601776bc5986/7._Neurotransmissores_-_Matheus_Augusto.pdf

Transmissão sináptica

Tipos de sinapses

Sinapse elétrica

As sinapses elétricas são relativamente simples em estrutura e função

Permitem a transferência direta da corrente iônica de uma célula para outra

As sinapses elétricas ocorrem em sítios especializados, denominados

junções comunicantes

Junções comunicantes contêm canais nas membranas pré e pós-

sinápticas precisamente pareados e alinhados, de tal maneira que

Aula 9 e 10 1
 cada par
de canais forma um poro

Essas junções são formadas por conjuntos de proteínas específicas

denominadas conexinas

Seis subunidades de conexina juntam-se para formar um canal,

denominado conéxon, e dois conéxons (um de cada membrana)
combinam-se para formar o canal da junção comunicante

Quando as concentrações de cálcio intracelular estão baixas, as

junções se abrem. Quando elas estão altas, as junções se fecham (por
quê?)

A transmissão pode ser bidirecional → A corrente pode fluir em qualquer

direção através da junção comunicante

A transmissão extremamente rápida → O fluxo da corrente passiva através

da junção comunicante é praticamente instantâneo, sem atrasos na
comunicação

Quando dois neurônios estão acoplados eletricamente, o potencial de

ação no neurônio pré-sináptico induz um pequeno fluxo de corrente
iônica para o outro neurônio através da junção comunicante → Essa
corrente causa um potencial pós-sináptico (PPS)

O PPS produzido por uma única sinapse elétrica pode não ser grande
o suficiente para desencadear um PA na célula pós-sináptica.
Entretanto, um neurônio geralmente faz sinapses elétricas com muitos
outros neurônios, de forma que vários PPS ocorrendo simultaneamente
podem excitar fortemente um neurônio. Esse é um exemplo de
integração sináptica

Aula 9 e 10 2
 Quando dois neurônios se conectam por junções comunicantes, suas
oscilações e potenciais de ação são sincronizados. Por outro lado, sem
junções comunicantes as células geram oscilações e potenciais de ação
que são completamente descoordenados

Aula 9 e 10 3
 Junções comunicantes e o coração → A rapidez das sinapses elétricas é
importante para garantir a sincronização das respostas aos estímulos
durantes os movimentos de contração e relaxamento do músculo cardíaco

Sinapse química

A maioria da transmissão sináptica no sistema nervoso humano maduro é

química → Evidências sugerem que durante o desenvolvimento pré e pós-
natal do sistema nervoso, as junções comunicantes permitem que as
células vizinhas compartilhem sinais elétricos que podem contribuir na
coordenação do crescimento e da maturação dessas células

O espaço entre os neurônios pré e pós-sinápticos é muito maior nas

sinapses químicas
e é chamado de fenda sináptica

O conteúdo das vesículas - pequenas esferas envoltas por membrana que

armazenam neurotransmissores e outras substâncias - é liberado na fenda
e vai estimular o neurônio pós-sináptico

Como esse processo ocorre

1. O transmissor é sintetizado e armazenado em vesículas

2. Um potencial de ação invade o neurônio pré-sináptico

3. A despolarização do terminal axonal do neurônio pré sináptico causa a

abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem

4. Ocorre um influxo de cálcio pelos canais

5. O cálcio estimula a fusão das vesículas com a membrana pré-sináptica

6. O transmissor permanece na fenda sináptica por exocitose. Para que a

sinapse cesse, é preciso retirar esse transmissor da fenda. Além disso,
se o neurotransmissor fica muito tempo na fenda sináptica, a célula
passa a ficar adaptada a ele (uma forma de dessensibilização). Na
junção neuromuscular, por exemplo, uma ininterrupta exposição a altas
concentrações de acetilcolina leva, após vários segundos, a um
processo denominado dessensibilização, no qual os canais ativados
pelo neurotransmissor se fecham, apesar da contínua presença de

Aula 9 e 10 4
 acetilcolina. Esse estado dessensibilizado pode persistir por muitos
segundos, mesmo depois de o neurotransmissor ser removido.

7. O transmissor é recebido pelos receptores de membrana

(metabotrópicos ou ionotrópicos) do neurônio pós-sináptico e gera um
sinal → O sinal pode ser inibitório ou excitatório

8. As vesículas - agora sem um transmissor - voltam para o citoplasma do

neurônio

Curiosidade

Neurotransmissores são sintetizados a partir de precursores na fenda

sináptica, enquanto os neuropeptídios são sintetizados no corpo
celular.

Neurotransmissores são armazenados em vesículas, enquanto

neuropeptídios são
armazenados em grânulos (que são um pouco mais denso e maiores),
ambos são armazenados por transporte ativo secundário, onde uma
bomba de prótons aumenta o gradiente do H+ na vesícula e esse
gradiente faz um antiporte com a molécula sinalizadora.

As vesículas de neurotransmissores já estão bem próximas da

membrana onde se encontra a fenda sináptica, enquanto os
neuropeptídios se deslocam do corpo celular para o terminal com o
auxílio de proteínas motoras (cinesinas) sobre microtúbulos, com o
gasto de ATP. Por essa razão, os grânulos estão mais distantes da
fenda sináptica

A sinapse química tem um intervalo de comunicação um pouco maior do

que a elétrica, já que o conteúdo das vesículas precisa encontrar os
receptores e, esses receptores,
desencadearão uma resposta na membrana de seu neurônio

Essas sinapses realizam um transporte unidirecional

Aula 9 e 10 5
 Diferenças entre os dois tipos

Aula 9 e 10 6
 As junções GAP das sinapses elétricas permitem a sincronização das
sinapses, enquanto as sinapses químicas podem gerar maior variabilidade
de respostas - não é só despolarização e hiperpolarização, mas podem
gerar transcrições gênicas, estímulos inibitórios, excitatórios….

Junções neuromusculares

Aula 9 e 10 7
 Sinapses químicas que ocorrem entre axônios de neurônios motores da
medula espinhal e o músculo esquelético, ou seja, fora do sistema nervoso
central

A transmissão sináptica neuromuscular é rápida e confiável → Essa

infalibilidade é justificada, em parte, por especializações estruturais da junção
neuromuscular

tamanho – é uma das maiores sinapses no corpo

grande número de zonas ativas

a membrana pós-sináptica, também chamada de placa motora terminal,

contém uma série de dobras na superfície, além de uma grande densidade
de receptores

possui zonas ativas pré-sinápticas precisamente alinhadas com essas

dobras nas junções (simetria)

A análise quântica da transmissão na junção neuromuscular revela que um

único potencial de ação no terminal pré-sináptico desencadeia uma exocitose
de cerca de 200 vesículas sinápticas, causando um PEPS de 40 mV ou mais.
Em muitas sinapses do SNC, em um impressionante contraste, o conteúdo de
uma única vesícula é liberado em resposta a um potencial pré-sináptico,
causando um PEPS de apenas alguns décimos de mV

Neurotransmissor Acetilcolina (ACH)

Sintetizada nos terminais axonais a partir da acetil-coenzima A (Acetil-CoA,

que é sintetizada a partir da glicose) + colina, em uma reação catalisada
pela enzima colina-acetiltransferase

Aula 9 e 10 8
 Após liberação na fenda, sua ação é encerrada por hidrólise, catalisada
pela enzima
acetilcolinesterase (CAT). Nesse processo a ACH é transformada em
acetato e colina. E a colina é absorvida (simporte com o sódio) novamente
pelo terminal pré-sináptico para produzir mais ACH.

Os receptores nicotínicos e muscarínicos são ambos receptores de

acetilcolina (ACH). O mesmo neurotransmissor se liga a eles, mas seu
mecanismo de ação difere devido à singularidade de cada um → Os
receptores nicotínicos são ionotrópicos e os receptores muscarínicos são
metabotrópicos

Receptor para Acetilcolina: Nicotínico

Receptores nicotínicos são sempre excitatórios

O receptor de ACh do músculo esquelético é composto de 5 polipeptídios

transmembrana (2 subunidades alfa, uma beta, uma gama e outra
delta).

Aula 9 e 10 9
 Existe um sítio de ligação para a ACh em cada uma das subunidades a; a
ligação simultânea de ACh em ambos os sítios é necessária para a
abertura do canal

Quando duas moléculas de ACh ligam-se ao complexo, elas induzem uma

mudança conformacional → Elas provocam uma rotação para o exterior
das hélices que revestem o poro, rompendo assim, um anel de
aminoácidos hidrofóbicos que bloqueia o fluxo de íons no estado fechado.

Os grupos de aminoácidos carregados negativamente em ambas as

extremidades do poro auxiliam na exclusão de íons negativos e favorecem
a passagem de íons positivos com menos de 0,65nm de diâmetro (Na+, K+
e Ca2+)

A abertura dos canais leva a um grande influxo líquido de Na+ que induz
despolarização da membrana, a qual, por sua vez abre mais canais de
sódio dependentes de voltagem (o que despolariza ainda mais a
membrana)

Como consequência, os canais de Na+ controlados por voltagem

adjacentes abrem-se, e é provocada uma despolarização autopropagada
(um potencial de ação) que se
espalha, envolvendo a membrana plasmática inteira

Aula 9 e 10 10
 Obs.: Quanto maior o número de receptores, maior o fluxo de íons e maior será
a variação na polaridade da célula. Na placa neuromuscular por exemplo, há
uma enorme densidade de receptores nicotínicos, logo poucas concentrações
de acetilcolina na fenda já é o suficiente para abrir seus canais e fazer com que
uma grande quantidade de íons sódio adentrem para a célula, levando a
despolarização

Integração sináptica

Potencial Miniatura (Liberação Quântica)

Em muitas sinapses, a exocitose de vesículas ocorre em uma taxa

muito reduzida mesmo na ausência de estimulação pré-sináptica →
Essa pequena resposta pós-sináptica a essa liberação espontânea de
neurotransmissores é chamada de potencial pós-sináptico em
miniatura, frequentemente chamado de mini

Cada mini é gerado pelo conteúdo de transmissor de uma vesícula! →

Em cada vesícula há uma quantidade aproximadamente fixa de
neurotransmissores

A amplitude do PEPS pós-sináptico é um número inteiro múltiplo da

amplitude do mini → As respostas sinápticas são proporcionais ao
número de vesículas (e do número de neurotransmissores) e ao
número de receptores disponíveis

Liberação quântica?

Desenvolvimento da junção neuromuscular → importância para estudos de

regeneração (CONFERIR)

No período embrionário existe o cone de crescimento → terminal do

axônio, ainda imaturo. É uma estrutura sensoriomotora, de modo que o seu
crescimento é direcionado pelo ambiente e pelos seus estímulos

As membranas das células muscoesqueléticas que vão receber os

estímulos já possuem receptores de acetilcolina, mesmo sem nenhum
estímulo recebido propriamente dito

Aula 9 e 10 11
 No início do desenvolvimento embrionário, os núcleos que estão dispersos
na fibra fazem transcrição gênica dos receptores nicotínicos

Além disso, como a membrana é fluida, os receptores podem migrar para a

região sináptica

A estimulação elétrica é essencial para realizar a

A fibra muscular já pode responder a acetilcolina antes mesmo do

motoneurônio chegar. No entanto, o motoneurônio estimula a aglomeração
dos receptores, permitindo uma transmissão sináptica infalível (potencial
suplalimiar)

Se o motoneurônio não chegar (seja por paralisia ou denervação), a fibra

vai expressar receptor nicotínico em todo lugar, pois vai aumentar a
transcrição gênica

Aula 9 e 10 12
 Entender o desenvolvimento ajuda a entender os processos de
regeneração das fibras

No final do desenvolvimento, não ocorre mais a polinervação e sim a

seleção das sinapses

Regeneração

Contração muscular

Potencial da placa motora

A ACh liberada em resposta a um potencial de ação pré-sináptico

causa um
potencial excitatório pós-sináptico (PEPS) na fibra muscular (também

Aula 9 e 10 13
 chamado
de potencial da placa motora) que é intenso o suficiente para
desencadear um
potencial de ação pós-sináptico

Um potencial de ação pós-sináptico provoca uma rápida resposta de

contração seguida de relaxamento da fibra muscular. Já uma contração
sustentada requer uma sequência contínua de potenciais de ação (alta
frequência → somação temporal → resposta prolongada)

O movimento de contração estimula a liberação de acetilcolina pelos

motoneurônios, enquanto o relaxamento do músculo inibe essa
liberação. Na contração muscular não existe um neurotransmissor
inibitório para cessa a contração muscular. A regulação é feita apenas
pela liberação e não liberação da acetilcolina

Resumo do processo

Aula 9 e 10 14
 A contração muscular é iniciada pela liberação de acetilcolina (ACh) a
partir dos terminais axonais dos neurônios motores alfa

ACh produz um grande PEPS na membrana pós-sináptica devido à

ativação de receptores colinérgicos nicotínicos.

Pelo fato de a membrana da célula do músculo conter canais de sódio

dependentes de voltagem, esse PEPS é o suficiente para evocar um
potencial de ação na fibra muscular

Pelo processo de acoplamento excitação-contração, esse potencial de

ação (excitação) desencadeia a liberação de Ca2+ a partir de uma
organela no interior da fibra muscular, o que leva à contração da fibra.

O relaxamento ocorre quando os níveis de Ca2+ são reduzidos por

recaptação para dentro da organela

A Estrutura da Fibra Muscular

Sarcolema → membrana celular excitável que delimita a fibra muscular

Miofibrilas → estruturas cilíndricas localizadas no interior da fibra e que

se contraem em resposta à propagação de um potencial de ação ao
longo do sarcolema

Retículo sarcoplasmático → extenso saco intracelular que armazena

Ca2+

Túbulos T → conduzem a atividade elétrica da superfície da membrana

para o interior da fibra muscular

A despolarização da membrana dos túbulos T provoca alterações

conformacionais em proteínas ligadas a canais de cálcio no RS,
liberando Ca2+ (antes armazenado) para o citosol da fibra muscular,
permitindo a contração das miofibrilas

Aula 9 e 10 15
 A miofibrila é dividida em segmentos por discos denominados linhas Z.
Um segmento composto por duas linhas Z e a porção de miofibrila
entre elas é chamado de sarcômero. Ancorados em cada lado das
linhas Z, há uma série de filamentos, denominados filamentos finos
(actina). Entre dois conjuntos de filamentos finos, há uma série de
fibras, denominadas filamentos grossos (miosina). A contração
muscular ocorre quando os filamentos finos deslizam ao longo
dos filamentos grossos, aproximando as linhas Z adjacentes uma

Aula 9 e 10 16
 ao encontro da outra. Em outras palavras, o sarcômero diminui de
comprimento

Aula 9 e 10 17
 Acoplamento excitação-contração
Contração

1. A despolarização dos túbulos T provocam a liberação de Ca2+ a partir

do RS. O Ca2+ liga-se à troponina C, ativando-a

2. Essa ativação gera uma alteração conformacional na troponina I e T, a

qual se liga com a tropomiosina.

3. Quando a troponina T é ativada, a tropomiosina muda de posição e os

locais de ligação da miosina com a actina ficam expostos. →
CONFERIR

4. As cabeças de miosina conectam-se à actina.

5. As cabeças de miosina fazem um movimento de rotação → Essa

rotação faz o filamento grosso se mover em relação ao filamento fino

6. Um ATP se liga a cada cabeça de miosina e desengata da actina → as

cabeças se desengatam e “desengatilham” para que o processo possa
se repetir

Aula 9 e 10 18
 7. A repetição desse ciclo permite que as cabeças de miosina
“caminhem” ao longo do filamento de actina

8. O ciclo continua enquanto Ca2+ e ATP estão presentes → o

relaxamento ocorre quando o Ca2+ é sequestrado pelo RS. A
recaptação de Ca2+ pelo RS depende da ação de uma bomba de
cálcio e, portanto, também requer ATP

Relaxamento

1. Quando os PEPSs deixam de ocorrer, o sarcolema e os túbulos T

retornam
ao seu potencial de repouso.

2. O Ca2+ é sequestrado pelo RS por uma bomba dependente de ATP.

3. Os locais de ligação da miosina na actina são cobertos pela

tropomiosina

Aula 9 e 10 19
 Curiosidade → Rigor mortis

A morte provoca enrijecimento dos músculos, uma condição

conhecida como rigor mortis. A falta de ATP nas células
musculares impede o desligamento das cabeças de miosina e
deixa os sítios de ligação dos filamentos de actina expostos para a
ligação. O resultado final é a formação de ligações permanentes
entre os filamentos grossos e finos

Miastenia gravis

Condição clínica em que a ACh liberada é muito menos eficaz, e a

transmissão neuromuscular muitas vezes falha. O nome é derivado do
grego, significando “fraqueza muscular grave”.

É uma doença autoimune → humanos com miastenia geram anticorpos

contra seus próprios receptores de acetilcolina nicotínicos

Esse distúrbio se caracteriza pelo enfraquecimento e pela fadiga dos

músculos

Aula 9 e 10 20
 voluntários, o que geralmente inclui os músculos da expressão facial, e
pode ser fatal se a respiração for afetada

Um tratamento eficaz para a miastenia grave é a administração de

fármacos que inibem a enzima acetilcolinesterase (AChE), prolongando
a vida da ACh liberada nas fendas sinápticas. Contudo, o excesso de
ACh na fenda leva a uma dessensibilização dos receptores e a um
bloqueio da transmissão neuromuscular

Aula 9 e 10 21
 Biofísica da contração muscular (NÃO ENTENDI BEM)

Contração isotônica x Contração isométrica

Contração Isométrica → Também conhecida por contração estática, é

a contração muscular que não provoca movimento ou deslocamento
articular, sendo que o músculo exerce um trabalho estático. Não há
alteração no comprimento do músculo, mas sim um aumento na tensão
máxima do mesmo.

Contração Isotônica → Também conhecida por contração dinâmica, é

a contração muscular que provoca um movimento articular. Há
alteração do comprimento do músculo sem alterar sua tensão máxima.
Possui alto consumo calórico e geralmente é de rápida duração.

Vias motoras centrais

Controle central do movimento

Controle Central do Movimento: o motoneurônio alfa

Os neurônios motores alfa são diretamente responsáveis pela geração

de força pelo músculo

Aula 9 e 10 22
 Unidade motora: Componente elementar do controle motor que
engloba um neurônio motor alfa e todas as fibras musculares que ele
inerva coletivamente

Código de frequência

Código de população

Aula 9 e 10 23