(2015) Consolidado - COFID - V
(2015) Consolidado - COFID - V
(2015) Consolidado - COFID - V
(Versão V)
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Copyright © 2015. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.
Diretor-Presidente substituto
Jaime Cesar de Moura Oliveira
Diretores
Renato Alencar Porto
Ivo Bucaresky
José Carlos Magalhães Moutinho
Equipe técnica
Ana Cecília Bezerra Carvalho
Camila Miranda Moura
Evelin Elfriede Balbino
João Paulo Silvério Perfeito
Kélia Xavier Resende Vasconcelos
Maíra Ribeiro de Souza
Milena Cassolatti de Barros
Túlio Nader Lana
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INTRODUÇÃO
Com a reestruturação ocorrida na Anvisa em 2014, a antiga COFID se dividiu em duas áreas,
ficando agora apenas com a regulação do registro dos medicamentos fitoterápicos e dinamizados,
enquanto a COGEM ficou com a regulação de medicamentos específicos, notificados e gases
medicinais. Assim, esta 5ª versão do consolidado da COFID tem esta como a principal mudança, a
exclusão destes assuntos que agora estão com a COGEM, mas traz também a atualização do arcabouço
legislativo de fitoterápicos publicado em 2014, juntamente com outras novas normas publicadas pela
Anvisa desde a IV versão deste documento.
a. NORMAS VIGENTES
i. RDC nº 26, de 13/05/2014: Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o
registro e a notificação de produtos tradicionais fitoterápicos.
ii. RDC nº 66, de 26/11/2014: Altera o Anexo IV da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC
nº 26, de 13 de maio de 2014, que dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o
registro e a notificação de produtos tradicionais fitoterápicos.
iii. RDC nº 38, de 18/06/2014: Dispõe sobre a realização de petições pósregistro de
medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos e dá outras providências.
iv. IN nº 02, de 13/05/2014: Publica a "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro
simplificado" e a "Lista de produtos tradicionais fitoterápicos de registro simplificado".
v. IN nº 04, de 18/06/2014: Determina a publicação do Guia de orientação para registro de
Medicamento Fitoterápico e registro e notificação de Produto Tradicional Fitoterápico.
vi. IN nº 05, de 18/06/2014: Dispõe sobre os procedimentos relacionados ao protocolo do
Histórico de Mudanças do Produto e define o prazo de análise das petições pós-registro de
medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos, com base no disposto na
Resolução da Diretoria Colegiada-RDC n° 38, de 18 de junho de 2014, que "Dispõe sobre a
realização de petições pós-registro de medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais
fitoterápicos e dá outras providências".
vii. RDC no 13, de 14/03/2013: Boas Práticas de Fabricação (BPF) para os produtos tradicionais
fitoterápicos
viii. RDC nº 69, de 08/12/2014: Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Insumos
Farmacêuticos Ativos.
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b. TEXTOS ORIENTATIVOS SOBRE FITOTERÁPICOS
i. Posicionamentos da COFID quanto ao registro de fitoterápicos.
2. MEDICAMENTO DINAMIZADO
a. NORMAS VIGENTES
i. RDC nº 26, de 30/03/2007: Dispõe sobre o registro de medicamentos dinamizados
industrializados homeopáticos, antroposóficos e anti-homotóxicos.
ii. IN nº 3, de 11/04/2007: Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e
eficácia de medicamentos dinamizados.
iii. IN nº 4, de 11/04/2007: Guia para a realização de estudos de estabilidade para medicamentos
dinamizados.
iv. IN nº 5, de 11/05/2007: Dispõe sobre os limites de potência para registro e notificação de
medicamentos dinamizados e Tabela da IN nº. 5 de 11/05/2007: Potências para registro e
notificação de medicamentos dinamizados.
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Orientações sobre registro de medicamentos fitoterápicos, produtos tradicionais
fitoterápicos e medicamentos dinamizados
Esse texto traz comentários com o objetivo de esclarecer aspectos da legislação sanitária
referentes ao registro ou pós-registro dos medicamentos fitoterápicos, medicamentos dinamizados e
produtos tradicionais fitoterápicos. Procura esclarecer a conduta da COFID frente a determinados
aspectos ou situações derivados da aplicação da legislação sanitária e sua interpretação. Refere-se
sempre à legislação vigente quando de sua elaboração e será constantemente atualizado, informando-se
a data da última atualização.
Todos os documentos apresentados para o registro ou notificação de medicamentos devem estar
em idioma português, conforme determina a RDC nº 25, de 16 de junho de 2011.
Com a publicação da RDC nº 63, em 31/12/2012, que dispõe sobre as regras utilizadas para a
nomenclatura das Denominações Comuns Brasileiras (DCB), e da RDC nº 64, em 28/12/2012, que
publicou a DCB da Farmacopeia Brasileira, alterada pela RDC nº 1, de 19/01/2015, as DCBs para
fitoterápicos e dinamizados foram publicadas.
Essas listas estão disponíveis na página eletrônica da Anvisa/Farmacopeia por meio do link:
<http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeiabrasileira/conteudo/2013/Lista%20Plantas%20Medicina
is%20RDC%2064-2012_07_01_2013.pdf>. As DCBs devem ser informadas tanto pelo fabricante do
produto acabado, no Formulário de Petição (FP) 1, como pelos fornecedores e distribuidores da
matéria-prima vegetal.
No caso de não constar DCB para o ativo que se pretende registrar, a empresa deve solicitar
inclusão eletronicamente à Anvisa, conforme IN nº 5, de 28 de dezembro de 2012, que dispõe sobre os
procedimentos para solicitar a inclusão, alteração ou exclusão de DCB.
1.1.1 Documentação
O dossiê de registro é composto por uma parte documental, um relatório técnico, um relatório de
produção e controle de qualidade, e um relatório de segurança e eficácia. Na parte documental, é exigida
a apresentação dos seguintes documentos atualizados: Cópia de licença de funcionamento da empresa
(Alvará Sanitário); Certificado de Responsabilidade Técnica (CRT) emitido pelo Conselho Regional de
Farmácia (CRF); cópia do protocolo da notificação da produção de lotes-piloto; cópia do Certificado de
Boa Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC), atualizado, emitido pela Anvisa para a linha de
produção na qual o medicamento fitoterápico será fabricado; e formulários de petição (FP) preenchidos,
contendo todas as informações sobre a composição do produto (matéria(s)-prima(s) ativa(s), informando
inclusive o teor de marcador(e) e excipiente(s)), nome comercial, forma farmacêutica, embalagens,
restrição de venda, prazo de validade e cuidados de conservação. Informações sobre o correto
preenchimento dos FPs podem ser obtidas no site da Anvisa através do link:
http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/med/registro.htm.
1.1.4 Estabilidade
O estudo de estabilidade foi projetado para verificação das características físicas, químicas,
biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico na validade esperada. Os resultados são
usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de
armazenamento.
A RE n° 01/2005, além de outras informações, preconiza três tipos de estudos para fins de
registro de medicamentos na Anvisa: o acelerado, o de longa duração e o de acompanhamento. No
estudo acelerado, amostras do medicamento acondicionadas em sua embalagem primária devem ser
submetidas, durante seis meses, a condições de 40° C e umidade relativa que pode ser de 75%, caso a
embalagem primária seja constituída de material semipermeável, ou isento de controle de umidade
quando for usado material de embalagem impermeável.
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Já o estudo de longa duração objetiva estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar
as condições de armazenamento. Esse estudo deve ser conduzido em condições de temperatura de 30° C
e de umidade relativa conforme determinado para o estudo acelerado, durante o número de meses que se
deseja atribuir como prazo de validade. Os resultados finais do estudo de longa duração, assim como a
declaração do prazo de validade e cuidados definitivos de conservação devem ser apresentados à Anvisa
logo que concluídos, na forma de complementação das informações ao processo.
O estudo de acompanhamento é realizado para verificar se o medicamento mantém as
características demonstradas no estudo de longa duração. Esse estudo deve ser realizado a cada 12
meses e disponibilizado no momento da inspeção da indústria farmacêutica. O resultado desses testes
pode ser solicitado na renovação do registro do produto, como prova adicional relativa à qualidade dos
componentes de um medicamento.
Os testes a serem realizados abrangem, dentre outros, características físicas do produto, análise
qualitativa e quantitativa de marcadores e controle microbiológico. Conforme orientação da
Farmacopeia Brasileira deve-se avaliar em quaisquer formas farmacêuticas a presença de
microorganismos totais e dos patógenos. Há descrição de metodologia para identificação dos patógenos
na Farmacopeia Brasileira 5ª Ed. Quando não há monografia do produto estipulando os limites máximos
aceitáveis, pode-se considerar os descritos na Farmacopeia Brasileira 5ª Ed.
A metodologia analítica aplicada para verificar o teor de marcador e a análise qualitativa dos
lotes colocados em teste de estabilidade deve ser a avaliada no momento do registro do produto, ou
então, conforme alteração peticionada e deferida.
Para os medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos registrados com base na
lista de registro simplificado, os marcadores a serem utilizados no controle de qualidade e no estudo de
estabilidade devem ser os descritos naquela norma.
1.1.5 Terceirização
A empresa pode optar por terceirizar uma parte da produção ou do controle de qualidade, mas
deverá fazê-lo em laboratórios habilitados pela Rede Brasileira de Laboratórios em Saúde (REBLAS)
ou em outras empresas fabricantes de medicamentos que tenham Certificado de Boas Práticas de
Fabricação e Controle (CBPFC) atualizado. Informações sobre contratos de terceirização podem ser
obtidas nas RDC n° 25/2007, RDC nº 10/2011 e através do link:
http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2003/180703.htm.
1.1.7 Validação
Todas as metodologias analíticas empregadas devem ser oficialmente reconhecidas no país, por
meio de Farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, ou validadas conforme o disposto na RE n°
899/2003. A legislação admite que as metodologias farmacopeicas não precisem ser validadas,
entretanto, de acordo com a RDC no 17/2010, para os métodos analíticos compendiais, antes de sua
implementação, devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições
operacionais do laboratório. São consideradas metodologias farmacopeicas aquelas constantes na
Farmacopeia Brasileira e nas últimas edições das Farmacopeias oficializadas no país, que são,
atualmente: Farmacopeia Alemã, Farmacopeia Americana, Farmacopeia Argentina, Farmacopeia
Britânica, Farmacopeia Europeia, Farmacopeia Francesa, Farmacopeia Internacional (OMS),
Farmacopeia Japonesa, Farmacopeia Mexicana e Farmacopeia Portuguesa, conforme estabelecido na
RDC n° 37/2009.
Em razão das frequentes atualizações de métodos constantes de compêndios oficiais, sempre
que um método assim seja referenciado no certificado de análise da matéria-prima ou do medicamento,
recomenda-se o envio de cópia dessa monografia. A Anvisa deve disponibilizar uma cópia da
monografia aos laboratórios oficiais, sempre que uma análise fiscal for requisitada.
Se o derivado utilizado no produto final tiver sido extraído da planta com o mesmo solvente
utilizado na metodologia farmacopeica e não possua adição de excipientes, não é necessária a
apresentação da validação da metodologia analítica, sendo suficiente a apresentação de evidências
documentadas de sua adequabilidade nas condições operacionais do laboratório. Uma alteração na
obtenção do extrato ou adição de algum excipiente leva a uma composição diferente do extrato e será
considerado como uma mudança na composição do produto, ensejando uma revalidação da metodologia
analítica, de acordo com o guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos, conforme item
1.12.2 da RE n° 899/2003. Os parâmetros a serem revalidados dependem principalmente da alteração
realizada no processo/procedimento, mas de forma geral, são especificidade, exatidão e precisão.
A maioria dos extratos tem lactose ou aerosil adicionado na preparação do extrato, e nesses casos
recomenda-se que seja feita a revalidação.
É necessário que a monografia se refira à apresentação/etapa do produto para o qual se
apresentem os testes, ou seja, uma monografia de planta medicinal pode ser apresentada nos testes
referentes à droga vegetal, mas não no derivado e no produto final. Para o produto final, podem ser
apresentadas apenas monografias que descrevam o produto conforme solicitado no registro.
Não havendo a descrição da metodologia analítica nos compêndios oficiais, deve ser feita a
validação com o objetivo de demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, qual
seja, a determinação qualitativa, quantitativa ou semi-quantitativa dos marcadores. Para tanto, o método
deve apresentar os parâmetros para validação explicitados na RE nº 899/2003: especificidade,
linearidade, exatidão, precisão, repetibilidade e robustez. Para a validação do parâmetro exatidão, o
método de adição de padrão de referência a uma solução diluída do produto acabado é recomendado,
permitindo que seja considerado o efeito de matriz complexa dos fitoterápicos. Todas as metodologias
utilizadas no controle da qualidade devem ser referenciadas com a indicação da fonte bibliográfica ou
de desenvolvimento.
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De acordo com a RE nº 899/2003, na validação de metodologia analítica deve-se utilizar
substâncias de referência oficializadas pela Farmacopeia Brasileira ou, na ausência destas, por outros
códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido
o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados.
Para fitoterápicos, além de substâncias químicas de referência (SQR) também podem ser
utilizados os extratos padrões oficializados (por exemplo, aqueles disponibilizados pela USP), desde
que acompanhados de certificado de análise e do perfil cromatográfico do fornecedor. Na inexistência
de padrão de referência farmacopeico, deve ser utilizada substância química caracterizada, conforme a
Farmacopeia Brasileira 5ª edição. Essa SQR deve ser caracterizada por meio de ensaios adequados e os
valores obtidos devem ser devidamente documentados. Uma SQR caracterizada pode ser obtida de
fornecedores qualificados ou ser isolada a partir da droga vegetal, em ambos os casos a identidade e o
teor devem ser devidamente comprovados e deve ser apresentado certificado de análise, incluindo
resultados da análise química, físico-química e espectroscópica. Uma empresa solicitante de registro
ou renovação de fitoterápico não deve adquirir os padrões do mesmo grupo farmacêutico que lhe
forneceu a matéria-prima utilizada no medicamento, a menos que não hajam outros fornecedores.
Na rotina laboratorial pode ser usado um padrão secundário (padrão de trabalho) cujo valor é
estabelecido por comparação a um padrão de referência, conforme estabelece a RDC no 17/2010. No
caso de fitoterápicos pode ser qualificado um lote de derivado vegetal através de SQR, e esse extrato
qualificado pode ser usado como padrão de trabalho. Nesse caso devem ser apresentados os dados
completos da qualificação, nº de lote da SQR e do extrato qualificado,com os cromatogramas
correspondentes, assim como seu prazo de validade.
1.1.9 Renovação
A RDC nº 38/2014 orienta o ente regulado quanto à submissão de alterações pós-registro nos
medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos, foi publicada como uma atualização
do pós-registro acompanhando o trabalho já realizado pela Anvisa com os medicamentos sintéticos.
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1.1.11 Plantas medicinais e drogas vegetais notificadas
No âmbito das Políticas Públicas, estão vigentes, desde 2006, a Política Nacional de Práticas
Integrativas e Complementares (PNPIC) no SUS e a Política Nacional de Plantas Medicinais e
Fitoterápicos - PNPMF, por meio da Portaria n° 971/2006 e do Decreto n° 5.813/2006, respectivamente.
Em dezembro de 2008, foi publicada a Portaria nº 2.960, que aprovou o Programa Nacional de
Plantas Medicinais e Fitoterápicos e criou o Comitê Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos. O
primeiro objetivo do programa é construir e aperfeiçoar o marco regulatório em todas as etapas da
cadeia produtiva de plantas medicinais e fitoterápicos, a partir dos modelos e experiências existentes no
Brasil e em outros países. Em função disso, a Anvisa está promovendo a adequação dos regulamentos
relativos ao tema.
2. MEDICAMENTOS DINAMIZADOS
Até 2007, a Anvisa registrava apenas medicamentos homeopáticos. Após a publicação da RDC
n° 26/2007, duas novas classes de medicamentos foram reconhecidas, antroposóficos e anti-
homotóxicos e as três passaram a denominar-se de medicamentos dinamizados.
Medicamentos dinamizados, segundo a referida RDC, são preparados a partir de substâncias que
são submetidas a triturações sucessivas ou diluições seguidas de sucussão, ou outra forma de agitação
ritmada, com finalidade preventiva ou curativa a serem administrados conforme a terapêutica
homeopática, homotoxicológica ou antroposófica. As definições de cada uma dessas classes de
medicamentos estão descritas na RDC n° 26/2007 e não serão aqui repetidas
Medicamentos dinamizados podem ser manipulados em farmácia de manipulação ou
industrializados. Apenas os industrializados são registrados na Anvisa. Esse texto se deterá aos
medicamentos industrializados.
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2.1 REGISTRO DE MEDICAMENTOS DINAMIZADOS
2.1.1 Documentação
O dossiê de registro é composto por uma parte documental, o relatório técnico (produção e
controle de qualidade) e o relatório de segurança e eficácia. Na parte documental, é exigida a
apresentação dos seguintes documentos atualizados: cópia de licença de funcionamento da empresa
(Alvará Sanitário), Certificado de Responsabilidade Técnica (CRT), emitido pelo Conselho Regional de
Farmácia (CRF), cópia do protocolo da notificação da produção de lotes-piloto, via original do
comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária (GRU), comprovante de
enquadramento de porte da empresa e formulários de petição (FP) preenchidos, contendo todas as
informações sobre a composição do produto, nome comercial, forma farmacêutica, embalagens, prazo
de validade e cuidados de conservação. Informações sobre o correto preenchimento dos FPs podem ser
obtidas no site da Anvisa através do link: http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/med/registro.htm.
Para cada fórmula farmacêutica deve ser elaborado um relatório técnico contendo o relatório
completo de produção e as metodologias de controle do processo produtivo, os quais devem ser
apresentados em língua portuguesa. Nessa etapa do dossiê, devem ser descritas as formas farmacêuticas
que serão produzidas, o insumo ativo e o(s) excipiente(s) conforme a Denominação Comum Brasileira
(DCB) ou Denominação Comum Internacional (DCI), com a quantidade expressa no Sistema
Internacional, e a indicação de sua função na fórmula. É necessária a descrição detalhada de todas as
etapas do processo de produção, contemplando inclusive os equipamentos e as metodologias utilizadas,
tamanho máximo e mínino dos lotes e a descrição dos critérios de identificação do lote a ser produzido.
É necessário apresentar resultados do estudo de estabilidade acelerado, acompanhados dos resultados do
estudo de estabilidade de longa duração, concluído ou em andamento.
Deve ser apresentado, para o insumo ativo, insumo inerte, produto a granel e produto acabado
um relatório contendo o método de análise e as especificações, com a cópia da referência bibliográfica
reconhecida pela Anvisa. Caso o método de análise tenha sido desenvolvido pela empresa, utilizando-se
ou não de referências bibliográficas não reconhecidas pela ANVISA, deve-se apresentar validação de
acordo com o “Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos”, em vigor, atualmente a RE n°
899/2003. Esse relatório também é composto por informações adicionais, de acordo com a legislação
vigente, sobre controle da EET, ou justificativa da ausência deste documento. Deve-se anexar, ainda,
cópia do laudo de análise do fornecedor referente a(os) insumo(s) ativo(s) e insumo(s) inerte(s), com os
métodos descritos nas Farmacopeias e compêndios reconhecidos pela Anvisa.
2.1.4 Validação
Todas as metodologias analíticas empregadas devem constar em monografias oficiais, por meio
de Farmacopeias reconhecidas, ou validadas conforme o disposto na RE n° 899/2003. A legislação
admite que as metodologias farmacopeicas não precisam ser validadas, entretanto, de acordo com a
RDC no 17/2010, para os métodos analíticos compendiais, antes de sua implementação, devem existir
evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições operacionais do laboratório. São
consideradas metodologias farmacopeicas, as presentes na Farmacopeia Brasileira ou nas últimas
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edições das Farmacopeias oficializadas no País, que são: Farmacopeia Alemã, Farmacopeia Americana,
Farmacopeia Argentina, Farmacopeia Britânica, Farmacopeia Europeia, Farmacopeia Francesa,
Farmacopeia Internacional (OMS), Farmacopeia Japonesa, Farmacopeia Mexicana, Farmacopeia
Portuguesa, conforme estabelecido na RDC n° 37/2009.
A Farmacopeia Brasileira foi revisada, em parceria com universidades brasileiras, e culminou
com a publicação da sua 5ª edição, em novembro de 2010, que revogou as quatro edições anteriores. De
igual modo, a Farmacopeia Homeopática Brasileira foi revisada, resultando na publicação de sua 3ª.
edição em setembro de 2010.
É necessário que a monografia se refira à apresentação/etapa do produto para o qual se
apresentem os testes, ou seja, uma monografia de planta medicinal pode ser apresentada nos testes
referentes à droga vegetal, mas não no produto final. Para o produto final, podem ser apresentadas
apenas monografias que descrevam o produto conforme solicitado no registro, sendo, em alguns casos,
permitida a apresentação da monografia de um derivado de droga vegetal acompanhada de revalidação
da metodologia com relação à análise do produto acabado, ou pelo menos da validação da etapa de
extração do ativo.
Não havendo metodologia nos compêndios oficiais, deve ser feita a validação com o objetivo de
demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa,
quantitativa e/ou semi-quantitativa dos marcadores. Para tanto, o método deve apresentar os parâmetros
especificados para validação, explicitados na RE n° 899/2003: especificidade, precisão, exatidão,
linearidade, repetibilidade e robustez. Todas as metodologias utilizadas no controle de qualidade devem
ser submetidas à Anvisa com a indicação da fonte bibliográfica ou de desenvolvimento
2.1.5 Estabilidade
O estudo de estabilidade foi projetado para verificação das características físicas, químicas,
biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico dentro da validade pretendida. Os resultados
são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de
armazenamento.
A IN n° 04/2007, além de outras informações, preconiza três tipos de estudos para fins de
registro de medicamentos na Anvisa: o acelerado, o de longa duração e o de acompanhamento. No
estudo acelerado, as amostras do medicamento, acondicionadas em sua embalagem primária, devem ser
submetidas, durante seis meses, a condições de 40 °C e umidade relativa que pode ser de 75%, caso a
embalagem primária seja constituída de material semipermeável, ou isento de controle de umidade
quando o material usado for impermeável.
O estudo de longa duração objetiva estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar
as condições de armazenamento. Esses estudos devem ser conduzidos em condições de temperatura de
30 °C e em umidade relativa variando conforme determinado para o estudo acelerado, durante o número
de meses que se deseja atribuir como prazo de validade. Os resultados finais do estudo de longa
duração, assim como a declaração do prazo de validade e dos cuidados definitivos de conservação
devem ser apresentados à Anvisa logo que concluídos, na forma de complementação das informações
do processo.
O estudo de acompanhamento é realizado, caso não haja modificações no produto, para verificar
se o medicamento mantém as características demonstradas no estudo de longa duração. Esse estudo
deve ser realizado a cada 12 meses e disponibilizado no momento da inspeção na indústria farmacêutica,
podendo ser solicitado também na renovação de registro do medicamento.
A IN n° 04/2007 traz uma tabela com as diferentes formas farmacêuticas e os testes exigidos
para cada uma delas. A empresa deverá realizar o doseamento no estudo de estabilidade apenas para os
medicamentos que contenham Tintura Mãe (TM), ou a primeira dinamização decimal equivalente à TM.
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A metodologia analítica aplicada para verificar o teor de marcador e a análise qualitativa dos
lotes colocados em teste de estabilidade, no caso acima especificado, deve ser a validada no momento
do registro do produto, ou então, conforme alteração peticionada e deferida. Os resultados dos testes de
estabilidade devem incluir uma curva de calibração realizada na mesma data e nas mesmas condições
analíticas da amostra, uma vez que a equação da reta não é uma constante e varia de uma corrida
analítica para outra.
Deve ser também realizado o controle microbiológico. Conforme orientação da Farmacopeia
Brasileira, deve-se analisar a presença de microorganismos totais e dos patógenos. Há descrição de
metodologia para identificação dos patógenos na Farmacopeia Brasileira 5ª Ed.
Para medicamentos estéreis deverá ser comprovada a esterilidade. Há descrição de metodologia
para a realização dos ensaios microbiológicos para produtos estéreis na Farmacopeia Brasileira 5ª Ed.
Na IN n° 04/2007 há a previsão da apresentação de um estudo anteriormente realizado para
formas farmacêuticas comparadas. No caso de medicamentos da mesma empresa (com mesmo local de
fabricação), mesmo processo de fabricação, mesmos insumos inertes na forma farmacêutica e mesmas
especificações de embalagem primária, exceto os produtos que contenham TM e produtos estéreis, o
estudo de estabilidade realizado com um desses medicamentos pode ser utilizado para os demais. Neste
caso, o medicamento a ser escolhido para o estudo de estabilidade deverá ser aquele que contiver o
insumo ativo em menor dinamização.
2.1.8 Rotulagem
2.1.9 Bula
2.1.10 Terceirização
A empresa pode optar por terceirizar uma parte da produção ou do controle de qualidade, mas
deverá fazê-lo em laboratórios habilitados pela Rede Brasileira de Laboratórios em Saúde (REBLAS)
ou em outras empresas fabricantes de medicamentos que tenham Certificado de Boas Práticas de
Fabricação e Controle (CBPFC) atualizado. Informações sobre contratos de terceirização podem ser
obtidas nas RDC n° 25/2007, RDC nº 10/2011 e através do link:
http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2003/180703.htm.
2.1.11 Renovação
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RESOLUÇÃO - RDC Nº 26, DE 13 DE MAIO DE 2014
DOU DE 14/05/2014
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe
conferem os incisos III e IV, do art. 15 da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, o inciso II, e §§ 1° e
3° do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de
11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, e suas atualizações, tendo em
vista o disposto nos incisos III, do art. 2º, III e IV, do art. 7º da Lei n.º 9.782, de 1999, e o Programa de
Melhoria do Processo de Regulamentação da Agência, instituído por meio da Portaria nº 422, de 16 de
abril de 2008, em reunião realizada em 8 de maio de 2014, adota a seguinte Resolução da Diretoria
Colegiada e eu, Diretor- Presidente , determino a sua publicação:
O anexo IV desta norma foi alterado pela RESOLUÇÃO - RDC Nº 66, DE 26 DE NOVEMBRO DE
2014
DOU DE 27/11/2014
Altera o Anexo IV da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 26, de 13 de maio de 2014, que
dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o registro e a notificação de produtos
tradicionais fitoterápicos.
Assim, o texto final aqui no Consolidado da RDC 26/14 já se encontra corrigido conforme a RDC
66/14.
Seção II - Abrangência
Art. 2º Esta Resolução se aplica a produtos industrializados que se enquadram nas categorias de
medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos.
§ 1º São considerados medicamentos fitoterápicos os obtidos com emprego exclusivo de matérias-
primas ativas vegetais cuja segurança e eficácia sejam baseadas em evidências clínicas e que sejam
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caracterizados pela constância de sua qualidade.
§ 2º São considerados produtos tradicionais fitoterápicos os obtidos com emprego exclusivo de
matérias-primas ativas vegetais cuja segurança e efetividade sejam baseadas em dados de uso seguro e
efetivo publicados na literatura técnico-científica e que sejam concebidos para serem utilizados sem a
vigilância de um médico para fins de diagnóstico, de prescrição ou de monitorização.
§ 3º Os produtos tradicionais fitoterápicos não podem se referir a doenças, distúrbios, condições ou
ações consideradas graves, não podem conter matérias-primas em concentração de risco tóxico
conhecido e não devem ser administrados pelas vias injetável e oftálmica.
§ 4º Não se considera medicamento fitoterápico ou produto tradicional fitoterápico aquele que inclua
na sua composição substâncias ativas isoladas ou altamente purificadas, sejam elas sintéticas,
semissintéticas ou naturais e nem as associações dessas com outros extratos, sejam eles vegetais ou de
outras fontes, como a animal.
§ 5º Os medicamentos fitoterápicos são passíveis de registro e os produtos tradicionais fitoterápicos são
passíveis de registro ou notificação.
§ 6º Os medicamentos e produtos obtidos de fungos multicelulares e algas deverão ser avaliados
conforme esta Resolução até que tenham regulamentação específica.
§ 7º Conforme previsto no Art. 22 do Decreto no 8.077, de 14 de agosto de 2013, as plantas medicinais
sob a forma de droga vegetal, doravante denominadas chás medicinais, serão dispensadas de registro,
devendo ser notificadas de acordo com o descrito nesta Resolução na categoria de produto tradicional
fitoterápico.
§ 8º Os chás medicinais notificados não podem conter excipientes em suas formulações, sendo
constituídos apenas de drogas vegetais.
§ 9º Não são objeto de registro ou notificação as preparações elaboradas pelos povos e comunidades
tradicionais do país sem fins lucrativos e não industrializadas.
Art. 4º O solicitante do registro deverá requerer à Farmacopeia Brasileira a inclusão dos constituintes
do fitoterápico na lista da Denominação Comum Brasileira (DCB) caso esses ainda não estejam
presentes nessa lista.
Seção II - Documentação
Art. 5º Todos os documentos deverão ser encaminhados em via impressa numerada, com assinatura do
responsável técnico nos Formulários de Petição (FP), laudos, relatórios, declarações e na folha final do
processo.
§ 1º O solicitante do registro deverá adicionar à documentação impressa CD-ROM ou DVD contendo
arquivo eletrônico em formato pdf.
§ 2º O disposto no caput deste artigo não se aplica aos casos de submissão dos documentos em meio
eletrônico.
Art. 7º A empresa deverá protocolar um processo para cada medicamento fitoterápico ou produto
tradicional fitoterápico, apresentando os seguintes documentos:
I - formulários de petição, FP1 e FP2, devidamente preenchidos, carimbados e assinados;
II - comprovante de pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária -TFVS e respectiva
Guia de Recolhimento da União-GRU, ou isenção, quando for o caso;
III - cópia da autorização de funcionamento, emitida pela Anvisa para a empresa solicitante do registro
do medicamento;
IV - cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC), válido, emitido pela
21
Anvisa, para a linha de produção na qual o fitoterápico será fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de
solicitação de inspeção para fins de emissão do certificado de BPFC;
V - relatório técnico separado para cada forma farmacêutica; e
VI - cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica (CRT), atualizado, emitido pelo Conselho
Regional de Farmácia.
§ 1º As empresas fabricantes de medicamentos fitoterápicos devem possuir CBPF para medicamentos,
conforme RDC nº 17, de 16 de abril de 2010, que dispõe sobre as boas práticas de fabricação de
medicamentos, ou suas atualizações; enquanto as empresas fabricantes de produtos tradicionais
fitoterápicos devem possuir CBPF para medicamentos ou CBPF para produtos tradicionais
fitoterápicos, conforme RDC nº 13, de 14 de março de 2013, que dispõe sobre as boas práticas de
fabricação de produtos tradicionais fitoterápicos, ou suas atualizações.
§ 2º Logo após a folha de rosto do peticionamento, deve ser inserido um índice dos documentos a
serem apresentados, os quais devem ser juntados à petição na ordem disposta nesta Resolução.
§ 3º A falta do CBPF válido não impedirá a submissão do pedido de registro, mas impedirá sua
aprovação.
23
não ser estabelecido em farmacopeia reconhecida pela Anvisa, deve-se descrever detalhadamente todas
as metodologias utilizadas no controle da qualidade.
Parágrafo único. Quando não forem utilizadas referências farmacopeicas reconhecidas pela Anvisa,
deve ser apresentada descrição detalhada de todas as metodologias utilizadas no controle da qualidade e
ser enviada cópia de toda a documentação técnico-científica utilizada para embasar o método analítico
aplicado, os métodos analíticos devem ser validados de acordo com o Guia de validação de métodos
analíticos e bioanalíticos, publicado pela Anvisa na RE nº 899, de 29 de maio de 2003, ou suas
atualizações.
Art. 12. Quando terceirizados, os testes referentes ao controle da qualidade do fitoterápico deverão ser
executados em laboratórios habilitados na Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde
(REBLAS) ou por empresas fabricantes que tenham CBPFC para fabricar medicamentos.
Parágrafo único. A terceirização do controle da qualidade de produtos tradicionais fitoterápicos poderá
ser feita ainda com empresas que possuam CBPFC para fabricar produtos tradicionais fitoterápicos.
Art. 13. Deve ser apresentado laudo de análise da droga vegetal, indicando o método utilizado,
especificação e resultados obtidos para um lote dos ensaios abaixo descritos:
I - caracterização (cor);
II - identificação macroscópica e microscópica;
III - descrição da droga vegetal em farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, ou, em sua ausência, em
outra documentação técnico-científica, ou laudo de identificação emitido por profissional habilitado;
IV - grau de cominuição, quando se tratar de chás medicinais ou drogas vegetais utilizadas como
produto final ao consumidor;
V - testes de pureza e integridade, incluindo:
a) determinação de matérias estranhas;
b) determinação de água;
c) determinação de cinzas totais;
d) determinação de cinzas insolúveis em ácido clorídrico, a ser realizada quando citada, em
documentação técnico-científica, a necessidade dessa avaliação;
e) determinação de metais pesados;
f) determinação de resíduos de agrotóxicos e afins;
g) determinação de radioatividade, quando aplicável;
h) determinação de contaminantes microbiológicos;
i) determinação de micotoxinas, a ser realizada quando citados, em documentação técnico-científica, a
necessidade dessa avaliação ou relatos da contaminação da espécie por micotoxinas;
VI - detalhes da coleta/colheita e das condições de cultivo, quando cultivada;
VII - métodos de estabilização, quando empregado, secagem e conservação utilizados, com seus
devidos controles, quando aplicável;
VIII - método para eliminação de contaminantes, quando empregado, e a pesquisa de eventuais
alterações;
IX - perfil cromatográfico, acompanhado da respectiva imagem em arquivo eletrônico reconhecido pela
Anvisa, com comparação que possa garantir a identidade da droga vegetal; e
X - análise quantitativa do(s) marcador(es) ou controle biológico.
24
§ 1º A opção por marcadores ativos ou analíticos deve ser tecnicamente justificada.
§ 2º Os chás medicinais notificados estão isentos da exigência descrita no inciso X deste artigo.
§ 3º Quando o fitoterápico acabado tiver como IFAV um derivado vegetal, o laudo de análise da droga
vegetal que originou o derivado fica isento das exigências descritas no inciso V, alíneas "e", "f", "g" e
"i".
§ 4º A Anvisa dará um prazo de dois anos a partir da publicação desta Resolução para que as empresas
apresentem as avaliações de resíduos de agrotóxicos e afins e para as análises de ocratoxinas,
fumonisinas e tricotecenos.
Art. 14. Quando a droga vegetal for adquirida de fornecedores, o fabricante do fitoterápico deverá
enviar laudo do fornecedor, contendo obrigatoriamente as informações constantes no art. 8º, inciso I, e
art. 13, incisos IV, VI, VII e VIII, e laudo de análise da droga vegetal realizado pelo fabricante do
fitoterápico, contendo os demais requisitos do art. 13.
§ 1º Quando a droga vegetal for utilizada para obtenção do derivado pelo fabricante do fitoterápico, e
se o laudo do fornecedor da droga vegetal informar o método utilizado, especificação e resultados
referentes aos testes de pureza e integridade descritos no art. 13, inciso V desta Resolução, os mesmos
testes não precisam ser realizados pelo fabricante do fitoterápico, bastando apresentar os constantes no
laudo do fornecedor.
§ 2º Quando a droga vegetal for utilizada diretamente como o produto acabado, mesmo que o laudo do
fornecedor da droga vegetal informe o método utilizado, especificação e resultados referentes a algum
dos testes de pureza e integridade descritos no art. 13, inciso V desta Resolução, os mesmos testes
precisam ser realizados pelo fabricante do fitoterápico, devendo ser apresentados no laudo da droga
vegetal.
Art. 15. Quando a empresa fabricante do fitoterápico utilizar derivados vegetais no seu processo de
fabricação, deve ser apresentado laudo de análise do derivado vegetal, indicando o método utilizado,
especificação e resultados obtidos para um lote dos ensaios abaixo descritos:
I - solventes e excipientes utilizados na extração do derivado;
II - relação aproximada droga vegetal : derivado vegetal;
III - testes de pureza e integridade, incluindo:
a) determinação de metais pesados;
b) determinação de resíduos de agrotóxicos e afins;
c) determinação de resíduos de solventes (para extratos que não sejam obtidos com etanol e/ou água);
d) determinação de contaminantes microbiológicos;
e) determinação de micotoxinas, a ser realizada quando citados, em documentação técnico-científica, a
necessidade dessa avaliação ou relatos da contaminação da espécie por micotoxinas;
IV - método para eliminação de contaminantes, quando empregado, e a pesquisa de eventuais
alterações;
V - caracterização físico-química do derivado vegetal, incluindo:
a) para extratos fluidos: caracterização, resíduo seco, pH, teor alcoólico e densidade relativa;
b) para extratos secos: determinação de água, solubilidade e densidade aparente;
c) para óleos essenciais: determinação da densidade, índice de refração e rotação óptica;
d) para óleos fixos: determinação do índice de acidez, de ésteres e de iodo;
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VI - perfil cromatográfico, acompanhado da respectiva imagem em arquivo eletrônico reconhecido pela
Anvisa, com comparação que possa garantir a identidade do derivado vegetal; e
VII - análise quantitativa dos marcadores ou controle biológico.
§ 1º Outros testes podem ser adicionados ou substituir os descritos no inciso V de acordo com
monografia farmacopeica reconhecida.
§ 2º A opção por marcadores ativos ou analíticos deve ser tecnicamente justificada.
§ 3º Quando a empresa não for a produtora do derivado vegetal, não é necessário constar em seu laudo
os ensaios descritos nos incisos I, II e IV do art. 15, sendo necessário enviar laudo de fornecedor,
contendo as informações constantes do art. 8º, inciso I, e art. 15, incisos I, II e IV.
§ 4º A Anvisa dará um prazo de dois anos após a publicação desta Resolução para que as empresas
apresentem as avaliações de resíduos de agrotóxicos e afins e para as análises de ocratoxinas,
fumonisinas e tricotecenos.
§ 5º A empresa fabricante do fitoterápico deve apresentar laudo da droga vegetal, emitido pelo
fornecedor do derivado vegetal, com as informações descritas no art. 14 desta Resolução.
Art. 16. Deve ser apresentado laudo de análise do produto acabado, indicando o método utilizado,
especificação e resultados obtidos para um lote dos ensaios abaixo descritos:
I - perfil cromatográfico, acompanhado da respectiva imagem em arquivo eletrônico reconhecido pela
Anvisa, com comparação que possa garantir a identidade das matérias-primas vegetais;
II - análise quantitativa dos marcadores específicos de cada espécie ou controle biológico; e
III - resultados de todos os testes realizados no controle da qualidade para um lote do fitoterápico, de
acordo com a forma farmacêutica solicitada.
§ 1º A opção por marcadores ativos ou analíticos deve ser tecnicamente justificada.
§ 2º Para associações de espécies vegetais em que a determinação quantitativa de um marcador por
espécie não é possível, poderão ser apresentados os perfis cromatográficos que contemplem a presença
de ao menos um marcador específico para cada espécie na associação, complementado pela
determinação quantitativa do maior número possível de marcadores específicos para cada espécie.
§ 3º Para associações de espécies vegetais em que a identificação de marcadores não seja possível para
alguma espécie no produto acabado, devem ser apresentados:
a - a justificativa da impossibilidade técnica de identificação na associação de um marcador específico
de determinada espécie;
b - a documentação comprobatória de que os métodos analíticos normalmente aplicados em diferentes
comprimentos de onda para a identificação na associação foram investigados;
c - a identificação dos marcadores nas espécies vegetais, durante o controle em processo, quando a
identificação ainda for possível;
d - a identificação realizada imediatamente antes da introdução do IFAV no produto acabado;
e - os estudos de desenvolvimento do produto e dos lotes piloto, incluindo os perfis analíticos durante a
adição gradual dos IFAV; e
f - o controle do registro dos lotes (histórico dos lotes).
Art. 18. Os ensaios não clínicos e clínicos de segurança e eficácia deverão seguir os parâmetros:
I - quando não existirem ensaios não clínicos que comprovem a segurança, esses deverão ser realizados
seguindo, como parâmetro mínimo, a última versão publicada pela Anvisa do Guia para a condução de
estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de
medicamentos, no que for aplicável a medicamentos fitoterápicos; e
II - quando não existirem ensaios clínicos que comprovem a segurança e eficácia, esses deverão ser
realizados seguindo as Boas Práticas Clínicas (BPC), a norma vigente para realização de pesquisa
clínica, a RDC nº 39, de 5 de junho de 2008, que aprova o regulamento para a realização de pesquisa
clínica, o guia de "Instruções operacionais: Informações necessárias para a condução de ensaios
clínicos com fitoterápicos", publicado pela OMS/MS, em 2008, e as determinações do Conselho
Nacional de Saúde (CNS), estabelecidas por meio da Resolução nº 446, de 11 de agosto de 2011, e da
Resolução nº 251, de 7 de agosto de 1997, ou suas atualizações.
§ 1º Quando existirem em documentação técnico-científica ensaios não clínicos e clínicos publicados,
esses devem ser apresentados à Anvisa para avaliação individual quanto à qualidade e à
representatividade do estudo. Sendo válidos, não precisam ser realizados novos estudos pelo solicitante
do registro, devendo ser apresentada à Anvisa a cópia de toda a documentação técnico-científica a eles
correspondente.
§ 2º Os ensaios apresentados devem ter sido realizados com a mesma droga vegetal (quando essa for o
produto acabado) ou derivado vegetal, indicação terapêutica e posologia que se pretende registrar.
§ 3º Todos os estudos clínicos conduzidos em território nacional devem ser submetidos à anuência
prévia da Anvisa, segundo a RDC nº 39, de 5 de junho de 2008, ou suas atualizações.
§ 4º A aprovação prévia dos estudos conduzidos em território nacional é obrigatória para a utilização
dos resultados desses estudos para fins de registro.
§ 5º Os ensaios clínicos previamente publicados em documentação técnico-científica devem apresentar
resultados positivos estatisticamente significativos para a indicação terapêutica proposta.
Art. 19. Quando a comprovação da segurança e eficácia for efetuada por meio da Lista de
27
medicamentos fitoterápicos de registro simplificado, conforme IN n° 2, de 13 de maio de 2014, ou suas
atualizações, o solicitante deve seguir integralmente as especificações ali definidas.
Art. 20. Quando a comprovação da segurança e eficácia for efetuada por meio das monografias de
fitoterápicos de uso bem estabelecido da Comunidade Europeia, o solicitante deve seguir integralmente
todas as informações constantes nessas monografias.
Art. 21. Para o registro de associações, todos os dados de segurança e eficácia deverão ser apresentados
para a associação que se pretende registrar.
Parágrafo único. As documentações técnico-científicas podem ser apresentadas para as espécies
vegetais em separado de forma complementar aos dados de segurança e eficácia.
Art. 22. A segurança e a efetividade dos produtos tradicionais fitoterápicos devem ser comprovadas por
uma das opções seguintes:
I - comprovação de uso seguro e efetivo para um período mínimo de 30 anos; ou
II - registro simplificado, que deverá ser comprovado por:
a)presença na Lista de produtos tradicionais fitoterápicos de registro simplificado, conforme IN n° 2,
de 13 de maio de 2014, ou suas atualizações; ou
b)presença nas monografias de fitoterápicos de uso tradicional da Comunidade Europeia (Community
herbal monographs with traditional use) elaboradas pelo HMPC do EMA.
§ 1º Não podem constar na composição dos produtos tradicionais fitoterápicos as espécies descritas no
Anexo I desta Resolução.
§ 2º Os produtos tradicionais fitoterápicos que forem originados de matéria-prima vegetal listada no
Anexo II desta Resolução devem obrigatoriamente cumprir as especificações ali dispostas.
§ 3º Quando a droga vegetal ou o derivado que se pretende registrar constar tanto da Lista de produtos
tradicionais fitoterápicos de registro simplificado brasileira, quanto de monografias de fitoterápicos de
uso tradicional da Comunidade Europeia, devem ser seguidas as especificações da Lista de produtos
tradicionais fitoterápicos de registro simplificado brasileira.
§ 4º O tempo de uso tradicional deverá ser comprovado para o IFAV na formulação, podendo haver
alterações de excipientes, desde que se comprove que essas alterações não promoveram mudanças
significativas no perfil cromatográfico do produto.
Art. 23. O uso tradicional deverá ser comprovado por meio de documentações técnico-científicas, que
serão avaliadas conforme os seguintes critérios:
I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a vigilância de um médico para fins de diagnóstico,
de prescrição ou de monitorização;
II - alegação que não envolva via de administração injetável e oftálmica;
III - alegação que não se refira a parâmetros clínicos e ações amplas;
IV - coerência das informações de uso propostas com as relatadas nas documentações técnico-
científicas;
V - ausência de IFAV de risco tóxico conhecido ou grupos ou substâncias químicas tóxicas em
concentração superior aos limites comprovadamente seguros; e
28
VI - comprovação de continuidade de uso seguro por período igual ou superior a 30 (trinta) anos para
as alegações de uso propostas.
Art. 24. A alegação de uso do produto tradicional fitoterápico deverá ser comprovada por meio das
documentações técnicocientíficas listadas no Anexo III desta Resolução, ou suas atualizações, e em
pelo menos três delas deverão constar as seguintes informações:
I - nomenclatura botânica e parte da planta utilizada;
II - droga ou derivado vegetal utilizado; e
III - alegações de uso e via de administração.
Parágrafo único. A referência não pode citar outra referência utilizada na comprovação como fonte
primária.
Art. 25. As seguintes informações devem ser apresentadas para a droga ou derivado vegetal que se
pretende registrar:
I - modo de preparo; e
II - concentração da droga vegetal ou relação droga:derivado, quando se tratar de derivado.
Parágrafo único. As informações de que trata este artigo devem ser referenciadas em pelo menos uma
documentação técnicocientífica listada no Anexo III, ou suas atualizações, desta Resolução.
Art. 26. A posologia a ser pleiteada para o produto tradicional fitoterápico deve ser baseada em extensa
revisão nas documentações técnico-científicas dispostas no Anexo III desta Resolução, ou suas
atualizações, devendo ser selecionada a informação mais frequente dentre as referências encontradas.
Parágrafo único. As documentações técnico-científicas utilizadas devem obrigatoriamente relatar a
nomenclatura botânica e não apenas o nome popular da espécie vegetal.
Art. 27. Quando a comprovação da segurança e efetividade for efetuada por registro simplificado pela
presença na Lista de produtos tradicionais fitoterápicos de registro simplificado, conforme IN 2, de 13
de maio de 2014, ou suas atualizações, o solicitante deve seguir integralmente as especificações ali
definidas.
Art. 28. Quando a comprovação da segurança e efetividade for efetuada por meio do registro
simplificado, utilizando-se as monografias de uso tradicional do EMA, deverão ser seguidas todas as
informações constantes nessas monografias.
Art. 29. Não existindo documentação técnico-científica para um produto tradicional fitoterápico em
associação, devem ser apresentados dados das espécies em separado e a justificativa da racionalidade
da associação.
29
Art. 30. Os fabricantes ou seus representantes que pretenderem comercializar fitoterápicos produzidos
em território estrangeiro, além de cumprir os requisitos desta Resolução referentes à fabricação
nacional, terão que apresentar:
I - autorização da empresa fabricante para o registro, representação comercial e uso da marca no Brasil,
quando aplicável;
II - cópia do CBPFC emitido pela Anvisa para a empresa fabricante, atualizado, por linha de produção;
III - cópia do CBPFC emitido pela Anvisa ou do protocolo do pedido de inspeção para esse fim, para a
linha de produção da empresa requerente do registro, quando se tratar de importação de produto a
granel ou em sua embalagem primária;
IV - laudo de análise com metodologia, especificação e resultados de controle da qualidade que o
importador realizará, de acordo com a forma farmacêutica e apresentação, com o produto acabado, a
granel ou na embalagem primária; e
V - comprovação do registro do produto, emitida pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do
país de origem.
§ 1º Na impossibilidade de apresentação do documento solicitado no inciso V, deverá ser apresentada
comprovação de registro em vigor, emitida pela autoridade sanitária do país em que seja
comercializado ou autoridade sanitária internacional e aprovado em ato próprio da Anvisa.
§ 2º No caso de a Anvisa ainda não ter realizado inspeção na empresa fabricante, será aceito
comprovante do pedido de inspeção sanitária à Anvisa, acompanhado de cópia do CBPFC, por linha de
produção, emitido pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do país fabricante.
§ 3º A Anvisa poderá efetuar a inspeção da empresa fabricante no país ou bloco de origem.
Art. 31. Deve ser enviada à Anvisa cópia dos resultados e da avaliação do teste de estabilidade na
embalagem primária de comercialização seguindo o "Guia para a realização de estudos de estabilidade"
publicado pela Anvisa na RE nº 1, de 29 de julho de 2005, ou suas atualizações.
Art. 32. O prazo de validade do produto importado a granel deve ser contado a partir da data de
fabricação do produto no exterior e não da data de embalagem no Brasil, respeitando o prazo de
validade registrado na Anvisa.
Art. 33. Todo o material relativo ao produto, tais como os relatórios de produção e controle da
qualidade e as informações contidas em rótulos, bulas, folhetos e embalagens devem estar em idioma
português.
Art. 34. Havendo necessidade de importar amostras, deve-se solicitar à Anvisa a devida autorização
prévia para a importação.
Art. 35. Todas as empresas, com antecedência máxima de doze meses e mínima de seis meses da data
de vencimento do registro já concedido, deverão apresentar à Anvisa os seguintes documentos para
efeito de renovação:
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I - FP devidamente preenchido;
II - via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou de
isenção, quando for o caso;
III - cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) válido, emitido pela
Anvisa para a linha de produção na qual o fitoterápico será fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de
solicitação de inspeção para fins de emissão do certificado de BPFC;
IV - Relatórios Periódicos de Farmacovigilância (RPF) para o medicamento ou produto tradicional
fitoterápico com fichas de notificação de eventos adversos preenchidas, caso esses tenham sido
relatados, conforme RDC nº 4, de 10 de fevereiro de 2009, que Dispõe sobre as normas de
farmacovigilância para os detentores de registro de medicamentos de uso humano, ou suas
atualizações;
V - resultados dos estudos de estabilidade de acompanhamento;
VI - listagem que contemple todas as alterações e inclusões pós-registro ocorridas durante o último
período de validade do registro do medicamento ou produto, acompanhada de cópia do Diário Oficial
da União (DOU) ou, na ausência, cópia do(s) protocolo(s) da(s) petição(ões) correspondente(s); e
VII - cópia das notas fiscais comprovando a comercialização do fitoterápico e a relação de
estabelecimentos compradores, em um máximo de três notas fiscais emitidas no País, por forma
farmacêutica e concentração.
§ 1º Poderá ser apresentada uma declaração referente às apresentações comerciais não comercializadas
para as quais a empresa tenha interesse em manter o registro, desde que pelo menos uma apresentação
daquela forma farmacêutica tenha sido comercializada.
§ 2º A falta do CBPF válido não impedirá a submissão do pedido de renovação de registro, mas
impedirá sua aprovação.
§ 3º Nos casos dispostos nesta Resolução em que for solicitada a apresentação de Relatório de
Farmacovigilância, ou Plano de Minimização de Risco, a documentação deverá ser protocolada por
meio de expediente direcionado à área da Anvisa responsável pela farmacovigilância de medicamentos.
Art. 36. As alterações na bula, no folheto informativo e nas rotulagens devem ser solicitadas por
notificação específica, não podendo ser inseridas em bula, folheto informativo e rotulagens
informações não aprovadas pela Anvisa no momento do registro ou em petições de alterações pós-
registro, sujeitando-se os infratores às medidas sanitárias cabíveis.
Art. 37. Para a renovação do registro de produtos importados deverão ser apresentados, além do
disposto no art. 35, laudos analíticos do controle da qualidade de três lotes importados nos últimos três
anos, de acordo com a forma farmacêutica, realizados pelo importador no Brasil.
Art. 38. Somente será permitida a notificação como produto tradicional fitoterápico daqueles IFAV que
se encontram listados na última edição do Formulário de Fitoterápico da Farmacopeia Brasileira
(FFFB) e que possuam monografia específica de controle da qualidade publicada em farmacopeia
reconhecida pela Anvisa, de acordo com os seguintes critérios:
I - deve ser realizada uma notificação individual por produto, conforme esta Resolução, por meio do
sítio eletrônico da Anvisa;
II - a notificação deve ser atualizada sempre que houver modificação em quaisquer informações
prestadas por meio da notificação eletrônica; e
31
III - para a notificação será considerada a concentração, a droga ou o derivado vegetal e a alegação de
uso específica descrita no FFFB, podendo haver alterações nos excipientes desde que justificadas.
§ 1º Quando o produto tradicional fitoterápico a ser notificado for um chá medicinal, fica esse produto
isento da apresentação de testes de estabilidade, desde que o prazo de validade estabelecido para o
produto seja de até 1 (um) ano.
§ 2º Pode ser aceito um prazo de validade maior para um chá medicinal, desde que o fabricante
apresente estudos de estabilidade, conforme definido no art. 9º desta Resolução, que garantam a
manutenção das características do produto no período proposto, conforme o Guia para realização de
estudos de estabilidade, publicado pela Anvisa na RE nº 1, de 29 de julho de 2005, ou suas
atualizações.
§ 3º No momento da notificação, o solicitante deve apresentar o método utilizado, especificação e
resultados obtidos dos testes dispostos nos artigos 13, 14, 15 e 16 dessa Resolução, devendo esses
dados estar disponíveis para fins de inspeção ou de auditoria.
§ 4º No momento da notificação, o solicitante deve apresentar os estudos de estabilidade dispostos no
art. 9º desta Resolução.
§ 5º A relação de produtos tradicionais fitoterápicos notificados e de fabricantes cadastrados será
disponibilizada para consulta no sítio eletrônico da Anvisa imediatamente após a realização da
notificação.
Art. 39. Quando se tratar de um chá medicinal, deixa de ser obrigatória a exigência constante no inciso
II do art. 16, exceto nos casos em que for solicitado um prazo de validade superior a 1 (um) ano.
Art. 40. O fabricante deve adotar, integral e exclusivamente, os modelos de embalagem e folheto
informativo dispostos no Capítulo VIII e Anexo IV desta Resolução.
Art. 41. O fabricante deve adotar, integral e exclusivamente, as informações padronizadas na última
edição do FFFB.
Art. 43. O fabricante deve realizar todos os testes descritos na monografia farmacopeica específica
reconhecida.
Art. 44. Apenas as empresas fabricantes que possuam Certificado de Boas Práticas de Fabricação e
Controle (CBPFC) para medicamentos ou produtos tradicionais fitoterápicos podem notificar e fabricar
os produtos abrangidos por esta Resolução.
Art. 45. A renovação da notificação será feita no sítio eletrônico da Anvisa com antecedência máxima
de doze meses e mínima de seis meses da data de vencimento da notificação já concedida. Parágrafo
único. No momento da renovação de que trata o caput, deverão ser apresentados:
32
I - os testes de controle da qualidade exigidos nos artigos 13, 15 e 16 desta norma realizados com o
último lote fabricado; e
II - o último estudo de estabilidade de acompanhamento concluído, o qual não precisará ser
apresentado apenas quando se tratar do estabelecido no § 1º do art. 38.
Art. 46. Os medicamentos fitoterápicos devem obrigatoriamente ser acompanhados de bula, conforme
RDC nº 47, de 8 de setembro de 2009, que "Estabelece regras para elaboração, harmonização,
atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e profissionais de
saúde", ou suas atualizações; e os produtos tradicionais fitoterápicos devem ser acompanhados de
folheto informativo, conforme o Capítulo VIII e Anexo IV desta Resolução.
Art. 47. Os layouts dos rótulos das embalagens primária e secundária de medicamentos fitoterápicos
devem seguir a RDC nº 71, de 22 de dezembro de 2009, que Estabelece regras para a rotulagem de
medicamentos, ou suas atualizações; e os dos produtos tradicionais fitoterápicos devem seguir o
disposto no Capítulo VIII desta Resolução.
Art. 48. Deve ser utilizada fonte Times New Roman, com tamanho mínimo de 10 pt (dez pontos) e
espaçamento simples entre as letras no folheto informativo.
Art. 49. As letras utilizadas nas embalagens dos produtos tradicionais fitoterápicos devem ser de fácil
leitura.
Art. 50. Não poderão constar nas embalagens e folheto informativo de produtos tradicionais
fitoterápicos, designações, nomes geográficos, símbolos, figuras, desenhos ou quaisquer indicações que
possibilitem interpretação falsa, erro e confusão quanto à origem, procedência, natureza, forma de uso,
finalidade de uso, composição ou qualidade, que atribuam ao produto finalidades diferentes daquelas
propostas no registro ou notificação.
§ 1° É proibido:
I - incluir imagens de pessoas fazendo uso do produto tradicional fitoterápico;
II - incluir selos, marcas nominativas, figurativas ou mistas de instituições governamentais, entidades
filantrópicas, fundações, associações e sociedades médicas, organizações não governamentais,
associações que representem os interesses dos consumidores ou dos profissionais de saúde e selos de
certificação de qualidade, exceto se exigidos em normas específicas;
III - incluir imagens ou figuras que remetam à indicação do sabor do produto tradicional fitoterápico;
IV - usar expressões ou imagens que possam sugerir que a saúde de uma pessoa poderá ser afetada por
não usar o produto tradicional fitoterápico;
V - usar expressões ou imagens que possam sugerir que o produto possua um efeito potencialmente
mais intenso que a de um outro medicamento fitoterápico ou de um produto tradicional fitoterápico
registrado ou notificado;
33
VI - utilizar rótulos com layout semelhante ao de um medicamento fitoterápico ou de um produto
tradicional fitoterápico registrado ou notificado anteriormente por outra empresa;
VII - utilizar rótulos com layout semelhante para medicamento fitoterápico e produto tradicional
fitoterápico registrado ou notificado pela mesma empresa;
VIII - utilizar rótulos com o termo medicamento ou algum outro que tenha sinonímia com esse; e
IX - utilizar o termo produto natural ou congêneres que transmitam a ideia de que o produto é inócuo.
§ 2° É permitido:
I - utilizar figuras anatômicas a fim de orientar o consumidor sobre a correta utilização do produto; e
II - informar o sabor do produto tradicional fitoterápico.
Art. 51. No caso de serem incluídas na embalagem do produto tradicional fitoterápico as logomarcas
das empresas titulares do registro ou notificação, fabricantes e responsáveis pela embalagem, elas
devem ter dimensão máxima de 50% (cinquenta por cento) do tamanho do nome comercial e não
prejudicar a presença das informações obrigatórias.
Seção I - Da embalagem
Art. 52. As embalagens devem garantir a proteção do produto contra contaminações e efeitos da luz e
umidade e apresentar lacre ou selo de segurança que garanta a inviolabilidade do produto.
Art. 53. Os produtos tradicionais fitoterápicos deverão possuir embalagens primária e secundária.
Parágrafo único. Na hipótese de a empresa fazer constar em uma embalagem única todas as
informações previstas nas Subseções I e II desta Seção, de forma legível, o produto tradicional
fitoterápico poderá ter apenas a embalagem primária.
Art. 54. Nos chás medicinais, recomenda-se que a embalagem contenha doses individualizadas ou um
medidor apropriado à dose a ser utilizada.
Art. 55. As embalagens devem conter mecanismos de identificação e segurança que possibilitem o
rastreamento do produto desde a fabricação até o momento da dispensação.
Art. 56. É facultativo incluir nas embalagens secundárias ou, na sua ausência, nas embalagens
primárias, a tinta reativa e sob a mesma a palavra "Qualidade" e a logomarca da empresa titular do
registro, caso elas contenham mecanismos de identificação e segurança que possibilitem o rastreamento
do produto desde a fabricação até o momento da dispensação.
§ 1° Os medicamentos fitoterápicos sem exigência de prescrição médica e os produtos tradicionais
fitoterápicos devem colocar a tinta reativa na altura do local que corresponde à faixa de restrição de
uso.
§ 2° Qualquer outro local da face externa da embalagem pode ser utilizado, desde que seja justificado
tecnicamente, não afete as demais exigências legais e seja colocada uma indicação ao consumidor do
local onde se deve raspar.
Art. 58. Nos rótulos das embalagens secundárias dos produtos tradicionais fitoterápicos devem ser
inseridas as seguintes frases de advertência:
I - "MANTER FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS", em caixa alta; e
II - "Informações ao paciente, posologia, modo de usar e efeitos indesejáveis: vide folheto
informativo".
Parágrafo único. No caso de contraindicação, precaução ou advertência para o uso de princípios ativos,
classe terapêutica e excipientes, deve-se incluir, em negrito, as frases de advertências previstas na RDC
no 137, de 20 de maio de 2003, ou suas atualizações.
Art. 59. Os rótulos das embalagens primárias de produto, tradicional fitoterápico devem conter as
seguintes informações:
I - nome comercial do produto tradicional fitoterápico;
II - nomenclatura popular, seguida da nomenclatura botânica;
III - concentração do IFAV, conforme o inciso III do art. 57;
IV - a via de administração;
V - o nome do titular do registro ou sua logomarca, desde que essa contenha o nome da empresa;
VI - o telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) da empresa titular do registro ou da
notificação;
VII - número do lote; e
VIII - prazo de validade.
36
§ 1º É permitido incluir o nome ou as logomarcas das empresas responsáveis pela fabricação e
embalagem dos medicamentos, desde que essa contenha o nome da empresa e seja informada a etapa
da cadeia de sua responsabilidade, incluindo as frases: "Fabricado por:", "Embalado por:", e que não se
prejudique a legibilidade das informações exigidas para a embalagem primária.
§ 2º É permitido incluir as demais informações previstas para a embalagem secundária na embalagem
primária, desde que sejam inseridas integralmente e não prejudiquem a legibilidade das informações
obrigatórias.
§ 3º É facultativo incluir a data de fabricação do produto tradicional fitoterápico.
Art. 60. Quanto à forma, o folheto informativo do produto tradicional fitoterápico deve, além do
disposto no art. 48:
I - apresentar colunas de texto com, no mínimo, 50 mm (cinquenta milímetros) de largura e ter o texto
alinhado à esquerda ou justificado, hifenizado ou não;
II - quando houver necessidade, o limite de redução do espaçamento entre letras será de -10% (menos
dez por cento);
III - utilizar caixa alta e negrito para destacar os itens padrões do folheto informativo, descritos nos
incisos I, II e III, bem como para as perguntas padrão dispostas no Anexo IV;
IV - possuir texto itálico apenas para nomes científicos; e
V - ser impresso na cor preta em papel branco de forma que, quando o folheto informativo estiver sobre
uma superfície, a visualização da impressão na outra face não interfira na leitura.
§ 1° Para a impressão de folheto informativo em formato especial, com fonte ampliada, deve ser
utilizada a fonte Verdana com tamanho mínimo de 24 pt (vinte e quatro pontos), com o texto corrido,
não devendo apresentar colunas.
§ 2° Para a impressão de folheto informativo em formato especial, em Braille, o arranjo dos pontos e o
espaçamento entre as celas Braille devem atender às diretrizes da Comissão Brasileira de Braille (CBB)
e das Normas Brasileiras de Acessibilidade editadas pela Associação Brasileira de Normas Técnicas
(ABNT).
Art. 61. Quanto ao conteúdo, o folheto informativo deve conter integral e exclusivamente as
informações padronizadas no Anexo IV, seguindo a ordem estabelecida no Anexo.
Art. 62. Nenhuma informação além das dispostas nesta Resolução pode estar presente no folheto
informativo.
Art. 63. Os produtos que, até a vigência da presente norma, eram classificados como medicamentos
fitoterápicos, que não possuam comprovação de segurança e eficácia por meio de estudos não clínicos e
clínicos, e que passarem a se enquadrar na categoria de produtos tradicionais fitoterápicos, nos termos
do art. 2º desta Resolução, deverão ser reclassificados como produtos tradicionais fitoterápicos no
momento da primeira renovação após a publicação desta Resolução.
37
Parágrafo único. A adequação prevista no caput deste artigo será obrigatória, devendo a empresa, para
tanto, adequar a embalagem e o folheto informativo conforme disposto nesta Resolução, e
disponibilizá- los no período máximo de seis meses após a aprovação da adequação, não sendo exigidas
informações adicionais de segurança e eficácia/efetividade.
Art. 64. Os medicamentos fitoterápicos registrados que não possuam comprovação de segurança e
eficácia por meio de estudos não clínicos e clínicos e que não passarem a se enquadrar na categoria de
produtos tradicionais fitoterápicos, nos termos do art. 2º desta Resolução, deverão apresentar os estudos
não clínicos e clínicos até o momento da segunda renovação a partir da data de publicação desta
Resolução para que possam permanecer na categoria de medicamentos fitoterápicos, sob pena de terem
seus registros cancelados.
Art. 65. Em relação aos produtos que até a vigência da presente norma eram enquadrados como
medicamentos fitoterápicos e que a partir da publicação desta Resolução se enquadrem na categoria de
produtos tradicionais fitoterápicos e forem passíveis de notificação, nos termos do art. 38º, deve-se
solicitar o cancelamento do registro do medicamento no prazo legal estabelecido, com antecedência
mínima de 180 dias, e posteriormente proceder à notificação do produto até o momento da primeira
renovação de registro após a publicação desta Resolução.
Parágrafo único. Caso todas as informações apresentadas na notificação estejam corretas, a Anvisa
procederá ao cancelamento do registro concomitantemente à liberação da notificação do produto.
Art. 66. Os produtos que se encontrarem regularmente notificados no momento da publicação desta
Resolução deverão se ajustar ao estabelecido nesta Resolução até o momento da sua primeira
renovação.
Art. 67. Para as petições que já estejam protocoladas na Anvisa, será concedido o prazo de 6 (seis)
meses para protocolo das adequações necessárias, contados a partir da data de publicação desta
Resolução.
Art. 68. A Anvisa poderá realizar auditorias e solicitar análise fiscal para monitoramento da qualidade e
da conformidade do medicamento fitoterápico e do produto tradicional fitoterápico com as informações
apresentadas no registro/renovação/notificação.
Art. 69. O disposto na presente Resolução não prejudica a aplicação de disposições mais estritas a que
estejam sujeitas as substâncias entorpecentes, psicotrópicas e precursores ou qualquer outro produto
submetido a controle especial, conforme o disposto na RDC nº 39, de 9 de julho de 2012, que "Dispõe
sobre a atualização do Anexo I, Listas de substâncias entorpecentes, psicotrópicas, precursoras e outras
sob controle especial, da Portaria SVS/MS nº 344, de 12 de maio de 1998 e dá outras providências", ou
suas atualizações.
Art. 70. No momento da primeira renovação após a publicação desta Resolução, será aceita a
adequação de formulações com supressão de espécies vegetais ativas, desde que comprovadas a
segurança, eficácia/efetividade e qualidade para a nova formulação, nos termos desta Resolução.
38
Art. 71. Se um produto for registrado por registro simplificado com base na Lista de registro
simplificado brasileira ou nas monografias de uso bem estabelecido ou de uso tradicional do EMA e a
espécie vegetal tida como ativo deixar de constar na lista de registro simplificado brasileira ou a
monografia do EMA vier a ser revogada, o detentor do registro terá três meses, a partir da revogação,
para apresentar dados adicionais de segurança e eficácia/efetividade, conforme determina esta
Resolução, e manter o registro.
Parágrafo único. As modificações implementadas conforme adequação prevista no caput devem estar
disponíveis ao consumidor no período máximo de seis meses após a sua aprovação pela Anvisa.
Art. 72. Quando da atualização das listas de registro simplificado de medicamentos fitoterápicos e
produtos tradicionais fitoterápicos, empresas que possuam fitoterápicos registrados contendo espécies
que sofreram modificações que impliquem necessidade de novo desenvolvimento de produto e/ou nova
metodologia analítica e/ou nova validação e/ou novo estudo de estabilidade terão um prazo de até três
anos para adequação, prazo esse contado a partir da data de publicação da alteração dessas listas, nas
seguintes condições:
I - para as petições já protocoladas na Anvisa ou que venham a ser protocoladas em até um ano da
publicação das listas de registro simplificado;
II - para produtos já registrados que venham a ter renovações a ser peticionadas em até três anos de
publicação das listas de registro simplificado, nos termos do Parágrafo 2º do art. 8º do Decreto nº
8.077/2013;
§ 1o As demais petições não citadas nos Incisos I e II devem ser protocoladas adequadas ao disposto
nas listas de registro simplificado de medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos
atualizadas.
§ 2o Ao fim do período descrito nos Incisos I e II, caso a alteração não tenha sido implementada, será
publicado o indeferimento do registro do produto.
§ 3o A adequação prevista nos Incisos I e II pode ocorrer antes desse prazo a critério da empresa.
§ 4o Nos casos particulares em que for detectado risco sanitário os prazos poderão ser alterados por
decisão da Anvisa.
39
ANEXO I - LISTA DE ESPÉCIES QUE NÃO PODEM SER UTILIZADAS NA COMPOSIÇÃO
DE PRODUTOS TRADICIONAIS FITOTERÁPICOS
40
Claviceps paspali Plumbago scandens (folhas e raízes)
Combretum glaucocarpum (folhas) Prestonia amazonica
Conocybe spp. Psylocybe spp.
Consolida ajacis Pteridium aquilinum
Cnidoscolus phyllacanthus (folhas e espinhos) Rhizopus oligosporus
Crotalaria spp. Salvia divinorum
Cryptostegia grandiflora Senecio spp.
Cynoglossum officinale Sida acuta
Datura spp. (folhas, frutos e sementes) Sophora secundiflora
Dieffenbachia seguine Spartium junceum
Epidermophyton floccosum Spigelia anthelmia
Erythroxylum coca Stropharia cubensis
Euphorbia tirucalli (látex) Strychnos gaulthieriana
Ficus pumila (folhas e látex) Strychnos ignatii (Ignatia amara)
Geotrichum candidum Thevetia peruviana
Gloriosa superba Trichophyton spp.
Gymnopilus spp. Tussilago farfara
Haemadictyon spp. Virola sebifera
spp. - todas ou quaisquer espécies do gênero.
Deve-se verificar as sinonímias botânicas das espécies citadas as quais também estão proibidas.
41
sementes
Solanum (quaisquer Se o IFAV é para qualquer uso que não o externo, não pode conter mais
espécies) que 10 mg (dez miligramas) de alcaloides esteroidais
Symphytum officinale O IFAV só pode ser utilizado para uso externo
Deve-se verificar as sinonímias botânicas das espécies citadas as quais também terão restrições.
1-AMARAL, A.C.F.; SIMÕES, E.V.; FERREIRA, J.L.P. Coletânea científica de plantas de uso
medicinal. FIOCRUZ. Rio de Janeiro, Brasil: Abifito, 2005.
2-AMERICAN HERBAL PHARMACOPOEA. American herbal pharmacopoea and therapeutic
compendium - Monografias.
3-ANFARMAG. Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais. Fitoterapia magistral. Um guia
prático para a manipulação de fitoterápicos. Publicações Anfarmag. 2005.
4-ARGENTINA. Listado de drogas vegetales que se incluyen en el registro de medicamentos
fitoterapicos de larga tradición. ANMAT, 2009.
5-BARBOSA, WLR et al. Etnofarmácia. Fitoterapia popular e ciência farmacêutica. Belém: Editora
CRV. 2011.
6-BARRET, M. The handbook of clinically tested herbal Medicines. Vol. 1 e 2, 2004.
7-BLUMENTHAL, M.; GOLDBERG, A.; BRINCKMANN, J. Herbal medicine - Expanded
commission E monographs. 1.ed. Newton, MA, EUA: American Botanical Council. 2000.
8-BLUMENTHAL, M. The ABC clinical guide to herbs. Austin, USA: The American Botanical
Council, 2003.
9-BIESKI, IGC, MARI GEMMA, C. Quintais medicinais. Mais saúde, menos hospitais - Governo do
Estado de Mato Grosso. Cuiabá. 2005.
10-BORRÁS, M.R.L. Plantas da Amazônia: medicinais ou mágicas. Plantas comercializadas no
Mercado Municipal Adolpho Lisboa. Valer Editora. 2003.
11-BRADLEY, P.R. British herbal compendium: a handbook of scientific information on widely used
plant drugs. Bournemouth, UK: British Herbal Medicine Association, 1992. v.1.
12-BRADLEY, P.R. British herbal compendium: a handbook of scientific information on widely used
plant drugs. Bournemouth, UK: British Herbal Medicine Association, 2006. v.2.
13-BRANDÃO, M.G.L.; ZANETI, N.N.S. Plantas Medicinais da Estrada Real. Belo Horizonte:
Editora O Lutador, 2008.
14-Brasil, Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos.
Departamento de Assistência Farmacêutica. A fitoterapia no SUS e o Programa de pesquisa de plantas
medicinais da Central de Medicamentos. Brasília, 2006.
15-CÁCERES, A. Vademécum nacional de plantas medicinales. Guatemala: Editorial Universitaria
USAC, MSPAS, 2009.
16-CARDOSO, CMZ. Manual de controle de qualidade de matérias - primas vegetais para farmácia
magistral. Pharmabooks. 2009.
17-CARVALHO, J.C.T. Fitoterápicos anti-inflamatórios: aspectos químicos, farmacológicos e
aplicações terapêuticas. Ribeirão Preto, Brasil: Tecmedd Editora, 2004.
18-CARVALHO, J.C.T. Formulário Médico- Farmacêutico de Fitoterapia. 2º Edição, Pharmabooks,
2005.
42
19-COLETTO, L. M. M. et al. Plantas medicinais: nativas dos remanescentes florestais do oeste do
Paraná. Coordenação: Assessoria de Comunicação Social. Foz de Iguaçu: Itaipu Binacional, 2009.
20-DERMARDEROSIAN, A. (coed.) et al. The Review of Natural Products - The most complete
source of natural product information. St. Louis, USA: Wolters Kluwer Health, 2008.
21-DUKE, JAMES, A. Duke´s Handbook of Medicinal Plants of Latin America. CRC Press, Taylor
and Francis Group, LLC, 2009.
22-EBADI, M.S. Pharmacodynamic Basis of Herbal Medicine. CRC Press LLC, 2002.
23-EUROPEAN SCIENTIFIC COOPERATIVE ON PHYTOTHERAPY (ESCOP). Monographs: The
Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products. 2 ed. Exeter, UK: European Scientific
Cooperative on Phytotherapy and Thieme, 2003.
24-FETROW, C.W.; AVILA, J.R. Manual de medicina alternativa para o profissional. Rio de Janeiro,
Brasil: Guanabara Koogan, 2000.
25-GARCIA, A.A. Fitoterapia: vademecum de prescripción. Plantas medicinales. 3ª edición.
Barcelona, España: Masson, 1998.
26-GILBERT, B.; FERREIRA, J.L.P.; ALVES, L.F. Monografias de plantas medicinais brasileiras e
aclimatadas. FIOCRUZ. Curitiba, Brasil: Abifito, 2005.
27-GRUENWALD, J et al. PDR for herbal medicines. 2000.
28-GUPTA, M.P. Plantas medicinales iberoamericanas. Bogotá: Programa Iberoamericano de Ciencia
y Tecnología, Cyted, Convenio Andrés Bello. 2008.
29-GUTIÉRREZ. I.E.M. et al. Plantas medicinais do semiárido conhecimentos populares e
acadêmicos. EDUFBA. 2010. 30-HIRT, H.M.; M'PIA, B. Medicina natural nos trópicos. 2004.
31-IEPA. Farmácia da terra - Plantas medicinais e alimentícias. 2ª ed. Macapá. 2005.
32-ÍNDICE TERAPÊUTICO FITOTERÁPICO. EPUB. 2008.
33-LAINETTI, R.; BRITO, N.R.S. A cura pelas ervas e plantas medicinais brasileiras. Rio de Janeiro:
Grupo Ediouro Editora Tecnoprint. 1979.
34-LIMA, J.L.S. et al. Plantas medicinais de uso comum no Nordeste do Brasil. Campina Grande,
2006.
35-Listas oficiais de Programas de Fitoterapia em Municípios e Estados do país.
36-LORENZI, H.; MATOS, F.J.A. Plantas medicinais no Brasil: nativas e exóticas. 2ª edição. Nova
Odessa, Brasil: Instituto Plantarum de Estudos da Flora Ltda, 2008.
37-MASSON, S.A. Fitoterapia - Vademecum de Prescripcion, 4ª ed. Elsevier, 2003.
38-MATOS, F.J.A. As plantas das Farmácias Vivas. Fortaleza. 1997a.
39-MATOS, F.J.A. O formulário fitoterápico do professor Dias da Rocha. 2 ed. UFC Edições. 1997b.
40-MATOS, F.J.A. Farmácias vivas. UFC Edições. 4ª ed. Fortaleza. 2002.
41-MATOS, F.J.A. Plantas medicinais. Guia de seleção e emprego de plantas usadas em fitoterapia no
Nordeste Brasileiro. 3ª ed. Editora UFC. Fortaleza, 2007.
42-MATOS, F.J.A.; VIANA, G.S.B.; BANDEIRA, M.A.M. Guia fitoterápico. Fortaleza. 2001.
43-MCKENNA, D. J. et al. Botanical medicines - The desk reference for major herbal supplements.
New York, USA: Haworth Herbal Press, 2002
44-MELO-DINIZ et al. Memento de plantas medicinais. As plantas como alternativa terapêutica.
Aspectos populares e científicos. Ed. UFPB. 2006.
45-Monografias, dissertações ou teses aprovadas em instituições de ensino superior nacionais ou
internacionais.
46-NEWALL, C.A.; ANDERSON, L.A.; PHILLIPSON, J.D. Herbal medicines-a guide for health-care
professionals. London, Reino Unido: The Pharmaceutical Press. 1996.
47-Monografias do Natural Health Products Directorate's (NHPD), disponíveis em: http://www.hc-
sc.gc.ca/dhp-mps/prodnatur/ applications/licen-prod/monograph/index-eng.php
48-MILLS, S.; BONE, K. The essential guide to herbal safety. St. Louis, USA: Elsevier Churchill
Livingstone, 2005.
43
49-MILLS, S.; BONE, K. Principles and practice of phytotherapy - Modern herbal medicine. St. Louis,
USA: Elsevier Churchill Livingstone, 1999.
50-OMS. Organização Mundial da Saúde. WHO monographs on selected medicinal plants. Vol. 1.
1999.
51-OMS. Organização Mundial da Saúde. WHO monographs on selected medicinal plants. Vol. 2.
2004.
52-OMS. Organização Mundial da Saúde. WHO monographs on selected medicinal plants. Vol. 3.
2007.
53-OMS. Organização Mundial da Saúde. WHO monographs on selected medicinal plants. Vol. 4.
2009.
54-OMS. Organização Mundial da Saúde. WHO monographs on medicinal plants commonly used in
the Newly Independent States (NIS). 2010.
55-PANIZZA, S.T.; VEIGA, R.S. & ALMEIDA, M.C. Uso tradicional de plantas medicinais e
fitoterápicos. São Luís: CONBRAFITO, 2012.
56-PEREIRA, M.A.S., et al. Implantação da fitoterapia no município de Jardinópolis - SP. Ribeirão
Preto: Legis Summa, 2008.
57-PHYSICIANS DESK REFERENCE. PDR for herbal medicines. 4 ed. Montvale, USA: Thomson
Healthcare, 2007.
58-PROPLAM - Guia de Orientações para implantação do Serviço de Fitoterapia. Rio de Janeiro. 2004.
59-Publicações científicas indexadas em revistas nacionais ou internacionais.
60-RODRIGUES, A.G. et al. A fitoterapia no SUS e o programa de plantas medicinais da Central de
medicamentos. Brasília. 2006.
61-SÁNCHEZ, O; ÁNGEL, R. Manual de agrotecnología de plantas medicinales nativas. San José,
Costa Rica: Ediciones Sanabria. 2007.
62-SILVA JÚNIOR, A.A. Essentia herba: plantas bioativas. Florianópolis: Epagri, 2006. v.2.
63-SIMÕES, C.M.O. et. al. Plantas da medicina popular no Rio Grande do Sul. 5ª ed. Editora da
Universidade UFRGS. 1998.
64-SOUSA, M.P. et al. Constituintes químicos ativos e propriedades biológicas de plantas medicinais
brasileiras. 2 ed. Fortaleza, Brasil: Editora UFC, 2004.
65-TRAMIL. Hacia una farmacopea caribeña (TRAMIL 7). Santo Domingo: Editora Lionel
Germonsén Robineau, 1995.
66-VIANA, G.; LEAL, L. K.; VASCONCELOS, S. Plantas medicinais da Caatinga: atividades
biológicas e potencial terapêutico. Fortaleza: Expressão Gráfica e Editora, 2013.
67-WITCHL, M et al. Herbal drugs and phytopharmaceuticals. A handbook for practice on a scientific
basis. 3 ed. Medpharm. CRC Press. Washington. 2004.
44
a) a forma farmacêutica;
b) a composição qualitativa e quantitativa, por unidade de medida ou unidade farmacotécnica, sendo
que a concentração deve seguir o disposto no inciso III do art. 57;
c) para os excipientes, descrever a composição qualitativa, conforme DCB;
d) a quantidade total de peso, volume líquido e unidades farmacotécnicas, conforme o caso;
e) a quantidade total de acessórios dosadores que acompanham as apresentações, quando aplicável;
f) a via de administração, em caixa alta e negrito;
g) a frase, em caixa alta e negrito, "USO ADULTO" ou "USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA
DE___" ou "USO PEDIÁTRICO ACIMA DE ____", indicando a idade mínima, em meses ou anos,
para qual foi aprovada no registro ou na notificação o uso do produto tradicional fitoterápico, ou "USO
ADULTO e PEDIÁTRICO", no caso de produto tradicional fitoterápico sem restrição de uso por idade,
conforme aprovado no registro ou notificação;
h) para a forma farmacêutica líquida, quando o solvente for alcoólico, mencionar a graduação alcoólica
do produto final; e
i) para produtos com forma farmacêutica líquida e em gotas, informar a equivalência de gotas para cada
mililitro (gotas/mL) e massa por gota (mg/gota);
III - informações ao paciente:
46
6.COMO DEVO USAR ESTE PRODUTO?
Descrever as principais orientações sobre o modo correto de preparo, manuseio e aplicação do produto.
Inserir a frase: Os produtos tradicionais fitoterápicos não devem ser administrados pelas vias injetável e
oftálmica.
Descrever a posologia, incluindo as seguintes informações; - dose para forma farmacêutica e
concentração, expressas, quando aplicável, em unidades de medida ou unidade farmacotécnica
correspondente em função ao tempo;
- a dose inicial e de manutenção, quando aplicável;
- intervalos de administração (em minutos ou horas);
- vias de administração;
- orientações para cada alegação de uso nos casos de posologias distintas;
- orientações para uso adulto e/ou uso pediátrico, de acordo com o aprovado no registro ou notificação;
e
- orientações sobre o monitoramento e ajuste de dose para populações especiais. Incluir o risco de uso
por via de administração não recomendada, quando aplicável.
Conforme a característica da forma farmacêutica, incluir as frases em negrito:
"Este produto não deve ser partido, aberto ou mastigado.", no caso de comprimidos revestidos, cápsulas
e compridos de liberação modificada e outras formas farmacêuticas que couber, ou
"Este produto não deve ser cortado.", no caso de adesivos e outras que couber.
47
- o volume final do produto preparado; e
- concentração do produto preparado.
9.O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA
DESTE PRODUTO?
Descrever os sintomas que caracterizam a superdose e orientar quanto às medidas preventivas que
amenizam o dano até a obtenção de socorro, quando aplicável.
Inserir as frases em negrito: "Em caso de uso de grande quantidade deste produto, procure rapidamente
socorro médico e leve a embalagem ou folheto informativo, se possível."
"Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como
proceder."
Quando não se têm relatos de casos de superdose, deve-se incluir a frase em negrito: "Não há casos de
superdose relatados".
IV - dizeres legais:
Informar a sigla "MS" mais o número de registro no Ministério da Saúde, quando se tratar de produto
tradicional fitoterápico registrado, conforme publicado em Diário Oficial da União (DOU), sendo
necessários os 9 (nove) dígitos iniciais.
Inserir, quando se tratar de produto tradicional fitoterápico notificado, a seguinte frase: "PRODUTO
NOTIFICADO NA ANVISA nos termos da RDC nº XX/XXXX", completando com o número da
Resolução vigente, sucedido pelo ano de sua publicação. Informar o nome, número de inscrição e sigla
do Conselho Regional de Farmácia do responsável técnico da empresa titular do registro ou
notificação.
48
Inserir a expressão "Indústria Brasileira", quando aplicável. Informar o telefone do Serviço de
Atendimento ao Consumidor (SAC), de responsabilidade da empresa titular do registro ou notificação.
Informar o nome e endereço da empresa fabricante, quando ela diferir da empresa titular do registro ou
notificação, citando a cidade e o estado precedidos pela frase "Fabricado por:" e inserindo a frase
"Registrado por: ou Notificado por:" antes dos dados da detentora do registro.
Informar o nome e endereço da empresa fabricante, quando o produto for importado, citando a cidade e
o país precedidos pela frase "Fabricado por" e inserindo a frase "Importado por:" antes dos dados da
empresa titular do registro ou notificação.
Informar o nome e endereço da empresa responsável pela embalagem do produto, quando ela diferir da
empresa titular do registro ou notificação, ou fabricante, citando a cidade e o estado ou, se estrangeira,
a cidade e o país, precedidos pela frase "Embalado por:" e inserindo a frase "Registrado por: ou
Notificado por:" ou "Importado por:", conforme o caso, antes dos dados da empresa titular do registro
ou notificação;
É facultativo incluir a logomarca da empresa farmacêutica titular do registro ou notificação, bem como
das empresas fabricantes e responsáveis pela embalagem e comercialização do produto, desde que não
prejudiquem a presença das informações obrigatórias e estas empresas estejam devidamente
identificadas nos dizeres legais.
Incluir as seguinte frases, quando for o caso:
"Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação médica."
"Venda proibida ao comércio. (para os produtos com destinação institucional)."
Incluir, exceto nos textos de bula a serem submetidos eletronicamente à Anvisa, uma das seguintes
frases, conforme o caso, em negrito:
"Este folheto informativo foi aprovado pela Anvisa em (dia/mês/ano)" (informando a data de
publicação do folheto no Bulário Eletrônico).
"Este folheto informativo foi atualizado conforme Folheto Informativo Padrão aprovado pela Anvisa
em (dia/mês/ano)" (informando a data de publicação do respectivo
Folheto Informativo na área de bulas do sítio eletrônico da Anvisa com o qual o folheto foi
harmonizado e/ou atualizado).
Incluir símbolo da reciclagem de papel.
Art. 2º Esta Resolução da Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicação.
IVO BUCARESKY
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RESOLUÇÃO-RDC Nº 38, DE 18 DE JUNHO DE 2014
DOU DE 20/06/2014
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
conferem os incisos III e IV, do art. 15, da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, inciso V e §§ 1º e 3º
do art. 5º do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 650 da ANVISA, de 29
de maio de 2014, publicada no DOU de 02 de junho de 2014, tendo em vista o disposto nos incisos III,
do art. 2º, III e IV, do art. 7º da Lei nº 9.782, de 1999, e o Programa de Melhoria do Processo de
Regulamentação da Agência, instituído por Portaria nº 422, de 16 de abril de 2008, em reunião
realizada em 16 de junho de 2014, adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-
Presidente, determino a sua publicação:
Art. 1º Fica aprovado o Regulamento Técnico que estabelece os requisitos para realização de
adequações, alterações, ampliações, atualizações, inclusões e notificações (cancelamentos, reativações
e suspensões) pós-registro de medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos, nos
termos desta Resolução.
Seção I - Objetivo
Seção II - Abrangência
Art. 5º Esta Resolução concederá autorização prévia para a implementação imediata, mediante
protocolo de petição ou anotação no HMP, nos termos desta Resolução, das seguintes alterações:
I - alteração ou inclusão de local de embalagem secundária;
II - alteração ou inclusão de local de embalagem primária;
III - alteração ou inclusão menor do processo de produção;
IV - alteração ou inclusão de equipamento de embalagem primária e secundária;
V - alteração ou inclusão de equipamento com mesmo desenho e princípio de funcionamento;
VI - inclusão de tamanho de lote em até 10 (dez) vezes;
VII - alteração menor de excipiente;
VIII - adequação de especificações e métodos analíticos a compêndio oficial ou estreitamento de faixa
de especificação;
IX - exclusão de local de fabricação e fabricante da matériaprima vegetal, local de embalagem
primária, local de embalagem secundária ou local de fabricação do produto;
X - redução do prazo de validade com manutenção dos cuidados de conservação;
XI - alteração ou inclusão de fabricante da matéria-prima vegetal, quando forem mantidas as
especificações aprovadas no dossiê;
XII - alteração da restrição de venda, apenas nos casos decorrentes de atualização de norma específica;
e
XIII - reativação da fabricação de medicamento e produto tradicional fitoterápico quando a suspensão
não for decorrente do não atendimento de requerimentos técnicos.
§ 1º A implementação imediata das adequações, alterações, exclusões, inclusões, reduções, suspensões
ou cancelamentos relacionados neste artigo não impede a análise, a qualquer tempo, da documentação
exigida, quando as alterações solicitadas poderão ser deferidas ou indeferidas.
§ 2º As alterações não relacionadas neste artigo só poderão ser implementadas após análise e conclusão
favorável da Anvisa, à exceção das petições de suspensão temporária de fabricação, cancelamento de
registro de apresentação e cancelamento de registro do medicamento, as quais podem ser
implementadas 6 (seis) meses após a data da comunicação à Anvisa.
Art. 6º Toda a documentação deverá estar de acordo com a legislação específica citada nesta Resolução
e, existindo outros guias específicos, como o Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade,
publicado por meio da RE no 01 de 29 de julho de 2005, ou o Guia para validação de métodos
analíticos e bioanalíticos, publicado por meio da RE no 899 de 29 maio de 2003, esses deverão ser
atendidos integralmente.
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Art. 7º Todas as petições pós-registro que necessitem de protocolo deverão ser acompanhadas dos
seguintes documentos:
I - via original de recolhimento de taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou de isenção, quando for
o caso;
II - formulários de Petição - FP1 e FP2, devidamente preenchidos; e
III - justificativa da solicitação, contemplando a descrição detalhada e as razões da proposta, conforme
Anexo I desta Resolução.
Art. 8º O HMP, disponível no sítio eletrônico da Anvisa, deverá ser protocolado na Anvisa, sendo
dispensada a apresentação de Formulários de Petição - FP1 e FP2 e poderá ser objeto de auditoria pela
Coordenação de Medicamentos Fitoterápicos e Dinamizados (COFID).
Art. 9º Nos casos de alterações múltiplas paralelas, a empresa deverá protocolar cada alteração
individualmente.
Parágrafo único. Os documentos comuns para mais de uma petição devem ser apresentados uma única
vez em uma das petições.
Art. 10. Nos casos em que for solicitado relatório de estudo de estabilidade, deverá ser apresentado o
estudo de estabilidade acelerado concluído obrigatoriamente acompanhado de estudo de estabilidade de
longa duração em andamento, ou estudo de estabilidade de longa duração concluído.
§ 1º Os resultados deverão vir acompanhados do valor das tomadas de amostra e os resultados da
leitura obtida com a amostra e o padrão de referência preparados nas mesmas datas e nas mesmas
condições analíticas; cópias de cromatogramas, quando cabível; e os cálculos realizados para se chegar
ao valor de teor (ou concentração) de marcador.
§ 2º Nos estudos de estabilidade devem ser apresentados todos os testes dispostos no "Guia de
orientação para registro de Medicamento Fitoterápico e registro e notificação de Produto Tradicional
Fitoterápico"; quando algum dos ensaios dispostos não se aplicar ao produto, a empresa deverá enviar
justificativa técnica sobre a ausência do mesmo.
Art. 11. Nos casos em que for solicitado protocolo de estudo de estabilidade, deverá ser apresentado o
protocolo de estudo de estabilidade acelerado e de longa duração.
§ 1º Os resultados do estudo de estabilidade concluídos, gerados após o peticionamento, deverão ser
incluídos no HMP.
§ 2º Os resultados deverão vir acompanhados do valor das tomadas de amostra e os resultados da
leitura obtida com a amostra e o padrão de referência preparados nas mesmas datas e nas mesmas
condições analíticas; cópias de cromatogramas, quando cabível; e os cálculos realizados para se chegar
ao valor de teor (ou concentração) de marcador.
Art. 12. Os resultados fora de especificação obtidos pela empresa no estudo de estabilidade em
andamento deverão ser informados imediatamente à COFID na forma de aditamento.
Parágrafo único. Após a conclusão da investigação pela empresa, esta também deverá enviar à COFID,
por meio de aditamento, proposta de ação corretiva a ser realizada.
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Art. 13. O prazo de validade final do produto será aquele proposto pela empresa e comprovado pelo
estudo de estabilidade de longa duração, que deverá ser aditado ao processo logo após o seu término.
Parágrafo único. Nos casos em que o estudo de estabilidade enviado comprovar prazo de validade
provisório inferior àquele já registrado, esse será reduzido, não sendo necessário o peticionamento da
redução do prazo de validade.
Art. 14. Nos casos em que seja solicitado protocolo de estudo de estabilidade, o prazo de validade
registrado será mantido.
Art. 15. O laudo analítico de controle de qualidade, quando solicitado, deverá conter método,
especificação e resultados da análise.
§ 1º Os resultados deverão vir acompanhados do valor das tomadas de amostra e os resultados da
leitura obtida com a amostra e o padrão de referência preparados nas mesmas datas e nas mesmas
condições analíticas; cópias de cromatogramas, quando cabível; e os cálculos realizados para se chegar
ao valor de teor (ou concentração) de marcador.
§ 2º O laudo analítico de controle de qualidade deve ser apresentado em papel timbrado do fabricante,
datado e assinado pelo responsável técnico.
Art. 16. Quando terceirizados, os testes referentes ao controle da qualidade do fitoterápico deverão ser
executados em laboratórios habilitados na Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde
(REBLAS) ou por empresas fabricantes que tenham CBPFC para fabricar medicamentos.
Parágrafo único. A terceirização do controle da qualidade de produtos tradicionais fitoterápicos poderá
ser feita ainda com empresas que possuam CBPFC para fabricar produtos tradicionais fitoterápicos.
Art. 17. Nos casos em que for solicitado CBPFC, a falta do CBPFC válido não impedirá a submissão
do pedido de registro, mas impedirá sua aprovação.
Art. 18. Os documentos constantes nos Anexos I, II, III, IV e V desta Resolução deverão ser
apresentados de acordo com os modelos propostos, devidamente assinados pelo responsável técnico da
empresa detentora do registro.
Art. 19. Nas petições de alterações pós-registro em que for necessária a atualização de texto de bula ou
folheto informativo e embalagens, não será necessário anexar os novos modelos, exceto quando
solicitados nesta Resolução ou a critério da Anvisa.
§ 1º A empresa deverá atualizar as informações na bula ou folheto informativo somente após a
aprovação das adequações, alterações, exclusões, inclusões, notificações ou reduções pós-registro.
§ 2º A empresa deverá atualizar as informações na bula ou folheto informativo e embalagens referentes
aos incisos I, II, VII, IX e X do art. 5º imediatamente após a implementação da alteração incluída em
HMP.
Art. 20. Nos casos em que a solicitação pós-registro se referir a mais de uma concentração de uma
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mesma forma farmacêutica, a petição deverá ser protocolada com relatório de estabilidade, relatório de
produção e laudo analítico de controle de qualidade referente à maior e menor concentração.
Art. 21. A petição de alteração ou inclusão do local da linha de embalagem secundária deverá ser
acompanhada do CBPFC válido.
Art. 22. As alterações ou inclusões de local de embalagem secundária poderão ser implementadas
imediatamente após a data de protocolo da petição.
Art. 23. A petição de alteração ou inclusão do local da linha de embalagem primária deverá ser
acompanhada dos seguintes documentos:
I - CBPFC válido; e
II - protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote.
Art. 25. É permitida a alteração ou inclusão concomitante de local de embalagem secundária quando se
tratar do mesmo local de embalagem primária.
Art. 26. As alterações ou inclusões de local de embalagem primária poderão ser implementadas
imediatamente após a data de protocolo da petição.
Art. 30. Consideram-se alteração ou inclusão menor no processo de produção os ajustes de menor
impacto no processo produtivo relacionados à alteração de parâmetros de etapas do processo, tais
como: velocidade, temperatura, tempo e ordem de adição dos componentes da fórmula, para os quais
deverão ser apresentados os seguintes documentos:
I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "D" contidos no Anexo IV desta
Resolução;
II - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado obtidos para 1 (um) lote; e
III - protocolo de estudo de estabilidade (acelerado e de longa duração) referente ao primeiro lote
produzido ou relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote (estudo acelerado concluído e o
de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração concluído).
Art. 31. As alterações ou inclusões menores no processo de produção poderão ser implementadas
imediatamente, não necessitando de protocolo e análise prévia pela Anvisa, e a documentação exigida
no art. 30 desta Resolução deverá ser anexada ao HMP.
Art. 32. Consideram-se alteração ou inclusão moderada no processo de produção os ajustes de impacto
moderado no processo produtivo que não se enquadrem em alteração menor ou maior do processo de
produção, cujas petições deverão ser acompanhadas dos seguintes documentos:
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I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "D" contidos no Anexo IV desta
Resolução;
II - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado obtido para 1 (um) lote; e
III - relatório de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do produto acabado (estudo acelerado
concluído e o de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração
concluído).
Art. 33. As alterações ou inclusões moderadas no processo de produção só poderão ser implementadas
após análise e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 34. Consideram-se alteração ou inclusão maior no processo de produção as mudanças que alterem
o tipo de processo de produção, como, por exemplo, a mudança de via seca para úmida e vice-versa,
cujas petições deverão ser acompanhadas dos seguintes documentos:
I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "D" contidos no Anexo IV desta
Resolução;
II - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado obtido para 1 (um) lote;
III - relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote do produto acabado (estudo acelerado
concluído e o de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração
concluído); e
IV - relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3 (três) lotes, a ser incluído no
HMP.
Art. 35. As alterações ou inclusões maiores no processo de produção só poderão ser implementadas
após análise e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 36. A alteração ou inclusão de equipamento de embalagem primária e secundária poderá ser
implementada imediatamente, não necessitando de protocolo e de análise prévia pela Anvisa, e a
mudança deverá ser registrada no HMP.
Art. 37. Na alteração ou inclusão de equipamento com mesmo desenho e princípio de funcionamento,
excetuando os equipamentos da linha de embalagem, devem ser apresentados os seguintes documentos:
I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "D" contidos no Anexo IV desta
Resolução;
II - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado obtido para 1 (um) lote; e
III - protocolo de estudo de estabilidade acelerado e de longa duração referente ao primeiro lote
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produzido ou relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote (estudo acelerado concluído e o
de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração concluído).
Parágrafo único. Quando se tratar de inclusão de equipamento com mesma capacidade, sistema de
automatização e processo produtivo, é dispensada a apresentação do documento a que se refere o inciso
III deste artigo.
Art. 39. As alterações ou inclusões de equipamento com mesmo desenho e princípio de funcionamento
poderão ser implementadas imediatamente, não necessitando de protocolo e análise prévia pela Anvisa,
e a documentação exigida no art. 37 desta Resolução deverá ser anexada ao HMP.
Art. 40. A petição de alteração ou inclusão de equipamento com diferente desenho e princípio de
funcionamento ou de equipamento com diferente desenho e mesmo princípio de funcionamento,
excetuando-se os equipamentos da linha de embalagem, deve ser acompanhada dos seguintes
documentos:
I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "D" contidos no Anexo IV desta
Resolução;
II - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado obtido para 1 (um) lote;
III - relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote do produto acabado (estudo acelerado
concluído e o de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração
concluído); e
IV - relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3 (três) lotes, a ser incluído no
HMP.
Art. 43. Na inclusão de tamanho de lote em até 10 (dez) vezes o tamanho do lote piloto, deverão ser
apresentados os seguintes documentos:
I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos, "A", "C" e "D" contidos no Anexo IV
desta Resolução;
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II - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado obtido para 1 (um) lote; e
III - protocolo de estudo de estabilidade acelerado e de longa duração referente ao primeiro lote
produzido ou relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote (estudo acelerado concluído e o
de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração concluído).
Art. 45. A inclusão de tamanho de lote em até 10 (dez) vezes poderá ser implementada imediatamente,
não necessitando de protocolo e análise prévia pela Anvisa, e a documentação exigida no art. 43 desta
Resolução deverá ser anexada ao HMP.
Art. 46. A petição de inclusão de tamanho de lote superior a 10 (dez) vezes o tamanho do lote piloto
deverá ser acompanhada dos seguintes documentos:
I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A", "C" e "D" contidos no Anexo IV
desta Resolução;
II - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado obtido para 1 (um) lote; e
III - relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote do produto acabado (estudo acelerado
concluído e o de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração
concluído).
Art. 48. A inclusão de tamanho de lote superior a 10 (dez) vezes o tamanho do lote piloto só poderá ser
implementada após análise e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 49. A inclusão de sabor por meio da adição ou exclusão de aromatizante, edulcorante, corante ou
flavorizante a uma formulação já registrada deverá ser acompanhada dos seguintes documentos:
I - código GTIN - Global Trade Item Number (Número Global de Item Comercial) - para as novas
apresentações;
II - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "B" contidos no Anexo IV desta
Resolução;
III - laudo analítico de controle de qualidade dos excipientes cujas informações não constam do dossiê
de registro. Não sendo método farmacopeico, descrição detalhada de todas as metodologias utilizadas
no controle da qualidade;
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IV - informações referentes à Encefalopatia Espongiforme Transmissível (EET) para os excipientes
cujas informações ainda não constem no registro;
V - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado indicando o método utilizado,
especificação e resultados obtidos para 1 (um) lote;
VI - novo relatório de validação do método analítico do produto acabado;
VII - relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote do produto acabado, quando aplicável
(estudo acelerado concluído e o de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o
de longa duração concluído).
§ 1º Nos casos em que a solicitação resultar em exclusão de corante, edulcorante, aromatizante ou
flavorizante de uma formulação já registrada, permite-se a apresentação do protocolo de estabilidade do
primeiro lote em substituição ao relatório de estudo de estabilidade de 1 (um) lote.
§ 2º Nos casos em que a solicitação tratar de redução ou exclusão de excipientes relativos à cor, sabor
ou odor, será dispensada a apresentação do documento a que se refere o inciso VI deste artigo.
Art. 50. A inclusão de nova apresentação por inclusão de sabor resulta em novo número de registro e
não cancela o anterior.
§ 1º Caso não exista interesse em manter a apresentação anterior, deverá ser peticionado o
cancelamento de apresentação.
§ 2º Caso a empresa queira alterar o sabor sem resultar em um novo número de registro, deverá
peticionar a alteração menor ou moderada de excipientes.
Art. 51. A inclusão de nova apresentação por alteração de sabor só poderá ser implementada após
análise e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 52. O disposto nesta Seção refere-se à redução ou exclusão de corante, edulcorante, flavorizante ou
aromatizante e às alterações quantitativas que se enquadrarem nos limites descritos no Anexo II desta
Resolução, cuja petição deverá ser acompanhada dos seguintes documentos:
I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "B" contidos no Anexo IV desta
Resolução;
II - informações referentes à EET para os excipientes cujas informações ainda não constem no registro;
III - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado indicando o método utilizado,
especificação e resultados obtidos para 1 (um) lote;
IV - novo relatório de validação do método analítico do produto acabado;
V - protocolo de estudo de estabilidade acelerado e de longa duração referente a 1 (um) lote do produto
acabado; e
VI - relatório com método e resultados dos testes de eficácia de conservantes, nos casos em que se
altera o próprio sistema conservante. Parágrafo único. Quando se tratar de redução ou exclusão de
excipientes relativos à cor, sabor ou odor, será dispensada a apresentação do documento a que se refere
o inciso IV deste artigo.
Art. 53. A alteração menor de excipiente poderá ser implementada imediatamente após o protocolo da
petição.
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Seção III - Da alteração moderada de excipiente
Art. 54. As mudanças quantitativas e qualitativas de excipientes que se enquadrarem nos limites
descritos no Anexo II desta Resolução e as alterações referentes às formas farmacêuticas não
contempladas pelo referido Anexo II são enquadradas como alteração moderada de excipiente para as
quais deverão ser apresentados os seguintes documentos:
I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "B" contidos no Anexo IV desta
Resolução;
II - laudo analítico dos excipientes cujas informações não constam do dossiê de registro e não sendo
método farmacopeico, a descrição detalhada de todas as metodologias utilizadas no controle da
qualidade;
III - informações referentes à EET para os excipientes cujas informações ainda não constem no
registro;
IV - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado obtido para 1 (um) lote;
V - novo relatório de validação do método analítico do produto acabado;
VI - relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote do produto acabado (estudo acelerado
concluído e o de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração
concluído); e
VII - relatório com método e resultados dos testes de eficácia de conservantes, nos casos em que se
altera o próprio sistema conservante.
Art. 55. A alteração moderada de excipiente só poderá ser implementada após análise e conclusão
favorável da Anvisa.
Art. 56. As mudanças quantitativas e qualitativas de excipientes que estiverem acima dos limites
descritos para alteração moderada, conforme o Anexo II, são consideradas alterações maiores de
excipiente, cujas petições deverão ser acompanhadas dos seguintes documentos:
I - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "B" contidos no Anexo IV desta
Resolução;
II - laudo analítico dos excipientes cujas informações não constam do dossiê de registro e, não sendo
método farmacopeico, a descrição detalhada de todas as metodologias utilizadas no controle da
qualidade;
III - informações referentes à EET para os excipientes cujas informações ainda não constem no
registro;
IV - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado obtido para 1 (um) lote;
V - novo relatório de validação do método analítico do produto acabado;
VI - relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote do produto acabado (estudo acelerado
concluído e o de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração
concluído);
VII - relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3 (três) lotes, a ser incluído no
HMP; e
VIII - relatório com método e resultados dos testes de eficácia de conservantes, nos casos em que se
altera o próprio sistema conservante.
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Art. 57. A alteração maior de excipiente só poderá ser implementada após análise e conclusão
favorável da Anvisa.
Art. 58. O disposto neste Capítulo refere-se à alteração, inclusão ou exclusão de método e/ou
especificação do produto acabado que não seja decorrente de alteração pós-registro.
Parágrafo único. A alteração, inclusão ou exclusão de método ou especificação do produto acabado que
seja decorrente de alteração pós-registro será analisada conjuntamente à alteração proposta.
Art. 60. Não é permitida exclusão de método analítico ou de especificações obrigatórias para a forma
farmacêutica.
Art. 62. A petição de atualização de especificações e método analítico deverá ser acompanhada dos
seguintes documentos:
I - descrição da especificação e método analítico já aprovado e do novo método proposto, com cópia da
referência farmacopeica utilizada;
II - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado indicando o método utilizado,
especificação e os resultados obtidos para 1 (um) lote; e
III - novo relatório de validação do método analítico do produto acabado.
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Art. 63. Não é permitida a exclusão de método analítico ou de especificações obrigatórias para a forma
farmacêutica.
Art. 64. A atualização de especificações e de método analítico só poderá ser implementada após análise
e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 65. A petição de redução do prazo de validade do produto acabado, mantendo-se os cuidados de
conservação inalterados, deverá ser acompanhada do relatório de estudo de estabilidade de longa
duração ou do estudo de acompanhamento referente a 1 (um) lote.
Art. 66. A redução do prazo de validade, mantendo os cuidados de conservação inalterados, poderá ser
implementada imediatamente após o protocolo da petição, não necessitando de análise prévia pela
Anvisa.
Art. 67. A redução do prazo de validade do produto acabado, alterando-se os cuidados de conservação,
deverá ser acompanhada do relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3 (três)
lotes da maior e menor concentração.
Art. 68. A redução do prazo de validade com alteração dos cuidados de conservação só poderá ser
implementada após análise e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 69. A petição de ampliação do prazo de validade ou alteração dos cuidados de conservação do
produto acabado deverá ser acompanhada do relatório de estudo de estabilidade de longa duração
referente a 3 (três) lotes da maior e menor concentração.
Art. 70. A ampliação do prazo de validade ou alteração dos cuidados de conservação só poderá ser
implementada após análise e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 71. O disposto neste Capítulo refere-se à inclusão de nova apresentação na qual ocorra alteração no
volume ou no número de unidades farmacotécnicas previamente registradas, ou ainda inclusão,
alteração ou retirada de acessórios.
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§ 1º Caso não exista interesse em manter as apresentações anteriores, deverá ser peticionado o
cancelamento de apresentação.
§ 2º A nova apresentação deverá ser condizente com a posologia do produto.
§ 3º Para a inclusão de nova apresentação fracionável, aplica- se, além do disposto neste capítulo, o
disposto na RDC n° 80, de 11 de maio de 2006, que trata do fracionamento de medicamentos, ou suas
atualizações.
Art. 72. A petição de inclusão de nova apresentação comercial deverá ser acompanhada dos seguintes
documentos:
I - código GTIN para as novas apresentações; e
II - protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote ou relatório de estudo de estabilidade
referente a 1 (um) lote. Parágrafo único. Nos casos de formas farmacêuticas sólidas em que as unidades
farmacotécnicas são embaladas isoladamente, como, por exemplo, blísteres, será dispensada a
apresentação do documento a que se refere o inciso II deste artigo.
Art. 73. A inclusão de nova apresentação comercial e em todos os casos em que ocorra inclusão,
alteração ou retirada de acessórios só poderão ser implementados após análise e conclusão favorável da
Anvisa.
Art. 77. Nos casos de inclusão de um novo acondicionamento que atenda as condições descritas no
Anexo V desta Resolução, o inciso I do art. 74 poderá ser substituído pelo protocolo de estudo de
estabilidade referente aos três lotes iniciais.
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Art. 78. Nos casos de inclusão de um novo acondicionamento que atenda as condições descritas no
Anexo V desta Resolução, o prazo de validade e os cuidados de conservação do acondicionamento já
registrados serão mantidos para o novo acondicionamento.
Art. 79. A inclusão de novo acondicionamento só poderá ser implementada após análise e conclusão
favorável da Anvisa.
Art. 80. A petição de mudança no teor ou no tipo de marcador, no tipo de solvente ou na correlação
droga vegetal:derivado vegetal da matéria-prima vegetal usada como ativo em um produto já
registrado, podendo levar inclusive a uma alteração na cor e no odor do extrato e, consequentemente,
do produto final, deverá ser acompanhada dos seguintes documentos:
I - relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote do produto acabado (estudo acelerado
concluído e o de longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração
concluído);
II - laudo analítico de controle de qualidade da matéria-prima vegetal para 1 (um) lote, emitido pelo
fabricante do medicamento fitoterápico ou produto tradicional fitoterápico; e
III - laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado para 1 (um) lote, emitido pelo
fabricante do medicamento fitoterápico ou produto tradicional fitoterápico.
Art. 81. A petição de alteração na especificação da matériaprima vegetal deverá ser acompanhada dos
seguintes documentos do fabricante da matéria-prima vegetal:
I - dados gerais da empresa fabricante com o endereço completo do local de fabricação da matéria-
prima vegetal;
II - informações referentes aos solventes utilizados no processo de obtenção da matéria-prima vegetal
e, no caso de mistura de solventes, a proporção utilizada, quando aplicável;
III - relatório de controle de qualidade da matéria-prima vegetal, conforme RDC n° 26, de 13 de maio
de 2014, que Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o registro e a notificação de
produtos tradicionais fitoterápicos, ou suas atualizações; e
IV - informações qualitativas e quantitativas sobre os excipientes adicionados à matéria-prima vegetal
no extrato, quando aplicável.
Parágrafo único. A documentação da matéria-prima vegetal empregada como ativo deverá ser
apresentada em papel timbrado do fabricante, datada e assinada pelo responsável técnico.
Art. 82. A alteração na especificação da matéria-prima vegetal só poderá ser implementada após análise
e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 84. A petição de alteração ou inclusão de fabricante da matéria-prima vegetal deverá ser
acompanhada dos seguintes documentos do fabricante da matéria-prima vegetal:
I - dados gerais da empresa fabricante, com o endereço completo do local de fabricação da matéria-
prima vegetal; e
II - relatório de controle de qualidade da matéria-prima vegetal, conforme RDC n° 26, de 13 de maio
de 2014, ou suas atualizações.
Art. 86. A alteração ou inclusão de fabricante da matériaprima vegetal poderá ser implementada
imediatamente após a data de protocolo da petição.
Art. 87. A petição de alteração de posologia para um produto já registrado de mesma concentração,
forma farmacêutica e indicação terapêutica, no caso de medicamentos fitoterápicos ou alegação de uso,
no caso de produtos tradicionais fitoterápicos, deverá ser acompanhada dos seguintes documentos:
I - Para os medicamentos fitoterápicos, deve ser apresentado relatório de estudo clínico fase III do
medicamento ou estudos clínicos publicados em documentação técnico-científica que justifiquem a
nova posologia;
II - Para os produtos tradicionais fitoterápicos, deve ser apresentada comprovação da nova posologia
em literatura descrita no Anexo III da RDC n° 26, de 13 de maio de 2014, ou suas atualizações; e
III - layout atualizado de bula ou folheto informativo.
Art. 88. A alteração de posologia só poderá ser implementada após análise e conclusão favorável da
Anvisa.
Art. 89. A petição de aumento da população alvo para um produto já registrado na mesma indicação
65
terapêutica, no caso de medicamentos fitoterápicos, ou alegação de uso, no caso de produtos
tradicionais fitoterápicos, deverá ser acompanhada dos seguintes documentos:
I - Para os medicamentos fitoterápicos, deve ser apresentado relatório de estudo clínico fase III do
medicamento ou estudos clínicos publicados em documentação técnico-científica que justifiquem a
ampliação de uso;
II - Para os produtos tradicionais fitoterápicos, deve ser apresentada comprovação da ampliação de uso
em literatura descrita no Anexo III da RDC n° 26, de 13 de maio de 2014, ou suas atualizações;
III - layout atualizado de bula ou folheto informativo; e
IV - layout atualizado de embalagem primária e secundária.
Art. 90. A ampliação de uso só poderá ser implementada após análise e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 91. A petição de inclusão de nova via de administração para um produto já registrado na mesma
concentração, forma farmacêutica e indicação terapêutica, no caso de medicamentos fitoterápicos, ou
alegação de uso, no caso de produtos tradicionais fitoterápicos, deverá ser acompanhada dos seguintes
documentos:
I - comprovação de eficácia/efetividade e segurança, conforme RDC n° 26, de 13 de maio de 2014, ou
suas atualizações;
II - layout atualizado de bula ou folheto informativo;
III - relatório Periódico de Farmacovigilância (RPF) do produto, quando existente; e
IV - layout atualizado de embalagem primária e secundária.
Art. 92. Para nova via de administração no país, a peticionária deverá apresentar os seguintes
documentos:
I - Para os medicamentos fitoterápicos, deve ser apresentado relatório de estudo clínico fase III do
medicamento ou estudos clínicos publicados em documentação técnico-científica que embase a
solicitação; e
II - Para os produtos tradicionais fitoterápicos, deve ser apresentada comprovação da nova via de
administração no país em literatura descrita no Anexo III da RDC n° 26, de 13 de maio de 2014, ou
suas atualizações.
Art. 93. A inclusão de nova via de administração só poderá ser implementada após análise e conclusão
favorável da Anvisa.
Art. 94. A petição de inclusão de nova indicação terapêutica, no caso de medicamento fitoterápico, ou
alegação de uso, no caso de produto tradicional fitoterápico, já registrados na mesma concentração e
forma farmacêutica, deverá ser acompanhada dos seguintes documentos:
66
I - comprovação de eficácia/efetividade e segurança, conforme RDC n° 26, de 13 de maio de 2014, ou
suas atualizações;
II - layout atualizado de bula ou folheto informativo; e
III - layout atualizado de embalagem primária e secundária, quando se tratar de medicamentos
fitoterápicos isentos de prescrição e de produtos tradicionais fitoterápicos.
Art. 95. A inclusão de nova indicação terapêutica para medicamentos fitoterápicos ou alegação de uso
para produtos tradicionais fitoterápicos só poderá ser implementada após análise e conclusão favorável
da Anvisa.
Art. 96. A petição de inclusão de nova concentração para um produto já registrado na mesma forma
farmacêutica e indicação terapêutica, no caso de medicamentos fitoterápicos, ou alegação de uso, no
caso de produtos tradicionais fitoterápicos, desde que se mantenha a mesma especificação da matéria-
prima vegetal já aprovada, deverá ser acompanhada dos seguintes documentos:
I - código GTIN para as novas apresentações;
II - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A", "B" e "D" contidos no Anexo IV
desta Resolução;
III - laudo analítico de controle de qualidade da matériaprima vegetal e do produto acabado para 1 (um)
lote, emitido pelo fabricante;
IV - especificação do material de acondicionamento;
V - relatório com método e resultados do controle de qualidade de embalagem;
VI - relatório de estudo de estabilidade referente a 3 (três) lotes (estudo acelerado concluído e o de
longa duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração concluído);
VII - relatório com método e resultados dos testes de eficácia de conservantes, quando aplicável;
VIII - layout atualizado de bula ou folheto informativo;
IX - layout atualizado de embalagem primária e secundária;
X - comprovação de segurança e eficácia/efetividade, conforme RDC n° 26, de 13 de maio de 2014, ou
suas atualizações; e
XI - novo relatório de validação do método analítico do produto acabado, quando aplicável.
Parágrafo único. Nos casos em que não houver alteração do material de acondicionamento, em relação
às apresentações anteriormente registradas, é dispensada a apresentação do inciso IV deste artigo.
Art. 97. A inclusão de nova concentração só poderá ser implementada após análise e conclusão
favorável da Anvisa.
Art. 98. A petição de inclusão de nova forma farmacêutica para um produto já registrado, na mesma
indicação terapêutica, no caso de medicamentos fitoterápicos, ou alegação de uso, no caso de produtos
tradicionais fitoterápicos, deverá ser acompanhada dos seguintes documentos:
I - código GTIN para as novas apresentações;
II - relatório de produção, incluindo os quadros comparativos "A" e "D" contidos no Anexo IV desta
67
Resolução;
III - laudo analítico de controle de qualidade da matériaprima vegetal e do produto acabado para 1 (um)
lote, emitido pelo fabricante;
IV - novo relatório de validação do método analítico do produto acabado, quando aplicável;
V - relatório de estudo de estabilidade referente a 3 (três) lotes (estudo acelerado concluído e o de longa
duração em andamento com, no mínimo, 6 (seis) meses, ou o de longa duração concluído);
VI - comprovação de segurança e eficácia/efetividade, conforme RDC n° 26, de 13 de maio de 2014,
ou suas atualizações, ou comprovação da equivalência de marcadores da nova forma farmacêutica com
a anteriormente registrada;
VII - especificação do material de acondicionamento;
VIII - layout atualizado de embalagem primária e secundária;
IX - layout atualizado de bula ou folheto informativo;
X - CBPF válido; e
XI - novo relatório de validação do método analítico do produto acabado.
Art. 99. A inclusão de nova forma farmacêutica só poderá ser implementada após análise e conclusão
favorável da Anvisa.
Art. 101. A petição de alteração do texto de bula de medicamentos fitoterápicos ou do texto do folheto
informativo de produtos tradicionais fitoterápicos já registrados que não tenha sido contemplada em
norma específica ou que não seja decorrente de alteração pós-registro deverá ser acompanhada do
layout atualizado de bula ou de folheto informativo.
Parágrafo único. A alteração de que trata o caput deste Artigo só poderá ser implementada após análise
e conclusão favorável da Anvisa.
Art. 102. A petição de alteração da restrição de venda de medicamentos já registrados deverá ser
acompanhada dos seguintes documentos:
I - comprovação de eficácia e segurança, conforme RDC n° 26, de 13 de maio de 2014, ou suas
atualizações;
68
II - relatório Periódico de Farmacovigilância (RPF) do produto, quando existente;
III - layout atualizado de embalagem primária e secundária; e
IV - layout atualizado de bula.
Art. 103. A alteração da restrição de venda só poderá ser implementada após análise e conclusão
favorável da Anvisa.
Parágrafo único. As alterações de restrição de venda resultantes de atualização de norma específica
poderão ser implementadas imediatamente após a data de protocolo da petição, a documentação exigida
no art. 102 desta Resolução deverá ser anexada ao HMP.
Art. 107. O disposto neste Capítulo refere-se à solicitação de retomada da fabricação de um produto já
registrado.
Art. 108. Nos casos em que a suspensão da fabricação foi motivada pelo não atendimento de requisitos
técnicos, a reativação da fabricação ficará condicionada ao cumprimento dos requisitos que motivaram
a suspensão e deverá ser acompanhada de CBPFC válido.
Art. 109. A reativação da fabricação de medicamento ou produto tradicional fitoterápico pelo não
69
atendimento de requerimentos técnicos só poderá ser implementada após análise e conclusão favorável
da Anvisa.
Art. 110. Nos casos em que a suspensão de fabricação não for decorrente do não atendimento de
requisitos técnicos, a reativação poderá ocorrer imediatamente após a data de protocolo da petição.
Art. 113. As petições de exclusão referidas neste Capítulo deverão ser acompanhadas da lista dos locais
que permanecem operantes, assinada pelo responsável técnico da empresa detentora do registro.
Art. 114. As exclusões referidas neste Capítulo poderão ser implementadas imediatamente após o
protocolo da petição.
Art. 115. Para as petições que já estiverem protocoladas na, Anvisa na data da publicação desta
Resolução será dado o prazo de 1, (um) ano, para peticionamento das adequações necessárias.
70
Art. 116. As decisões da Anvisa quanto à avaliação das solicitações pós-registro serão publicadas no
Diário Oficial da União ou em outro meio de divulgação institucional, quando aplicável.
Art. 117. O Anexo II desta Resolução determina os Critérios para o enquadramento de alterações de
excipiente em alteração menor, moderada e maior de excipientes para formas farmacêuticas sólidas de
liberação imediata.
§ 1º Qualquer alteração de excipiente deverá ser baseada na formulação inicialmente registrada ou na
última formulação que já tenha demonstrado segurança e eficácia;
§ 2º Para formas farmacêuticas sólidas deve ser observado:
I - A alteração de cada um dos excipientes e o efeito aditivo total das alterações deverá ser calculado
considerando alterações de excipientes expressos como porcentagem peso/peso (p/p) do total da
formulação;
II - As porcentagens da tabela I do Anexo II estão baseadas na premissa de que o produto foi formulado
considerando o princípio ativo com 100% da sua potência declarada na embalagem; para alterações
menores de excipientes, o peso total da forma farmacêutica deverá permanecer dentro da faixa
originalmente especificada; e
III - O efeito aditivo das alterações dos excipientes não pode ser superior a 5% para alteração menor e
10% para alteração moderada.
Art. 118. Nos casos não previstos nesta Resolução, ou que não satisfaçam a algum dos quesitos
especificados, ficará a critério da Anvisa estabelecer os testes e a documentação que deverão ser
apresentados.
Art. 119. A Anvisa poderá solicitar documentos adicionais quando julgar necessário.
Art. 121. O descumprimento das disposições contidas nesta Resolução e no regulamento por ela
aprovado constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem
prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.
Art. 122. Fica revogada a Resolução RE nº 91, de 16 de março de 2004, publicada no DOU de 18 de
março de 2004, Seção 1, pág. 35.
71
Descrição da solicitação1
Razão da solicitação2
Declaro que nenhuma mudança, além da acima proposta, será realizada e que as informações
constantes no texto de bula ou folheto informativo e embalagens serão alteradas de acordo com
a solicitação acima descrita e serão realizadas somente após a aprovação por esta Anvisa.
Responsável técnico
72
ANEXO III - RELATÓRIO DE PRODUÇÃO
Cabeçalho
Princípio ativo
Nome comercial
Forma farmacêutica
Concentração
Fórmula mestra
Número DCB, %p/p da forma Função na
Substância Quantidade
DCI ou CAS farmacêutica fórmula
Informações do lote
Tamanho do lote piloto
Tamanho máximo aprovado
Tamanho mínimo aprovado
Tamanho do lote produzido
Ordem de produção1
Processo produtivo2
Endereço completo (incluindo cidade, país e CNPJ)
Lista de equipamentos (incluindo automação, capa-
cidade, desenho e princípio de funcionamento)
Descrição do processo farmacotécnico1
Método de controle em processo (incluindo refe- rência
bibliográfica - validação)
Fluxograma de produção
Operação Parâmetros da Controle em
Etapa3 Substância4 Equipamento5
unitária operação unitária processo6
73
1. Enviar cópia da ordem de produção referente ao lote a ser avaliado.
2. Descrever o processo na forma de tópicos numerando cada uma das etapas.
3. De acordo com a numeração da descrição do processo farmacotécnico.
4. Indicar a ordem de adição das substâncias na etapa em que esta ocorrer.
5. Informações referentes à velocidade, à temperatura, ao tempo, etc.
6. Informar quais os testes que serão realizados e em qual etapa ocorrerão.
74
Quadro D - Comparativo de processo de produção
Processo aprovado Processo proposto
Lista de equipamentos (incluindo
autoação, capacidade, desenho e
princípio de funcionamento)
Descrição do processo farmacotécnico1
Método de controle em processo com
especificação
75
Polietileno
Polipropileno
Vidro
PVC Polietileno
Polipropileno
Vidro
Polietileno
Qualquer mudança entre vidro, metal, polipropileno de densidade superior a 0,89 e polietileno de
densidade superior a 0,95.
Condições específicas:
A utilização deste anexo para produtos semissólidos e líquidos só será aceita caso sejam de
base aquosa e não contenham solventes orgânicos. O material de acondicionamento
proposto deverá possuir propriedade de barreira à luz equivalente ao que está sendo
comparado ou deverá ser apresentado estudo de fotoestabilidade ou justificativa técnica
com evidência científica de que os ativos não sofrem degradação na presença de luz ou de
que a nova embalagem primária não permite a passagem de luz.
- Alteração de material de acondicionamento para blisters de produtos sólidos e
semissólidos não estéreis.
76
O material de acondicionamento proposto deve possuir propriedade de barreira à luz equivalente
ao que está sendo comparado ou deve ser apresentado estudo de fotoestabilidade ou justificativa
técnica com evidência científica de que os ativos não sofrem degradação na presença de luz ou
de que a nova embalagem primária não permite a passagem de luz.
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77
INSTRUÇÃO NORMATIVA Nº 02, DE 13 DE MAIO DE 2014
DOU DE 14/05/2014
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe
conferem os incisos III e IV, do art. 15 da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, tendo em vista o
disposto nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº
354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, e suas
atualizações, nos incisos III, do art. 2º, III e IV, do art. 7º da Lei n.º 9.782, de 1999, e o Programa de
Melhoria do Processo de Regulamentação da Agência, instituído por meio da Portaria nº 422, de 16 de
abril de 2008, em reunião realizada em 8 de maio de 2014, resolve :
Art. 2º Esta Instrução Normativa entra em vigor na data de sua publicação, revogando o disposto na
Instrução Normativa nº 5, de 11 de dezembro de 2008.
78
Restrição de uso Venda sem prescrição médica
79
Indicações/Ações
Insuficiência venosa dos membros inferiores
terapêuticas
Dose Diária 36 a 144 mg de derivados triterpênicos totais expressos em asiaticosídeo
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sem prescrição médica
80
Nome popular Equinácea
Parte usada Partes aéreas floridas
Padronização/Marcador Soma dos ácidos caftárico e ácido chicórico
Derivado vegetal Extratos
Indicações/Ações Preventivo e coadjuvante na terapia de resfriados e infecções do trato
terapêuticas respiratório e urinário
Dose Diária 13 a 36 mg da soma dos ácidos caftárico e ácido chicórico
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sob prescrição médic
81
Dose Diária 50 a 120 mg de isoflavonas
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sem prescrição médica
82
Parte usada Folhas
Padronização/Marcador 35% a 55% de mentol e 14% a 32% de mentona
Derivado vegetal Óleo essencial
Indicações/Ações Expectorante, carminativo e antiespasmódico. Tratamento da síndrome
terapêuticas do cólon irritável
Dose Diária 60 a 440 mg de mentol e 28 a 256 mg de mentona
Via de Administração Oral
Venda sem prescrição médica - Expectorante, carminativo e
Restrição de uso antiespasmódico. Venda sob prescrição médica - Tratamento da
síndrome do cólon irritável
83
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sem prescrição médica
84
Padronização/Marcador Índice de intumescência
Droga vegetal Droga vegetal pulverizada (pó)
Indicações/Ações Coadjuvante nos casos de obstipação intestinal. Tratamento da síndrome
terapêuticas do cólon irritável
Dose Diária 3 a 30 g do pó
Via de Administração Oral
Venda sem prescrição médica - Coadjuvante nos casos de obstipação
intestinal
Restrição de uso
Venda sob prescrição médica - Tratamento da síndrome do cólon
irritável
85
Via de Administração Oral
Venda sem prescrição médica. Não utilizar continuamente por mais de
Restrição de uso
uma semana
86
Derivado vegetal Extrato
Indicações/Ações
Hiperplasia benigna da próstata e sintomas associados
terapêuticas
Dose Diária 272 a 304 mg de ácidos graxos
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sob prescrição médica
87
Nomenclatura botânica Valeriana officinalis L. 25
Nome popular Valeriana
Parte usada Raízes
Padronização/Marcador Ácidos sesquiterpênicos expressos em ácido valerênico
Derivado vegetal Extratos
Indicações/Ações Sedativo moderado, hipnótico e no tratamento de distúrbios do sono
terapêuticas associados à ansiedade
Dose Diária 1 a 7,5 mg de ácidos sesquiterpênicos expressos em ácido valerênico
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sob prescrição médica
88
gingeróis na droga vegetal)
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sem prescrição médica
89
Nome popular Eucalipto
Parte usada Folhas
Padronização/Marcador Cineol
Derivado vegetal Óleo essencial/extratos
Alegação de uso Anti-séptico das vias aéreas superiores e expectorante
Dose Diária 14 a 42,5 mg de cineol
Via de Administração Oral e inalatória
Restrição de uso Venda sem prescrição médica
91
Nome popular Espinheira-santa
Parte usada Folhas
Padronização/Marcador Taninos totais expressos em pirogalol
Derivado vegetal Extratos
Dispepsias, coadjuvante no tratamento de gastrite e úlcera
Alegação de uso
gastroduodenal
Dose Diária 60 a 90 mg taninos totais expressos em pirogalol
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sem prescrição médica
92
Nomenclatura botânica Passiflora incarnata L.* 11
Nome popular Maracujá, Passiflora
Parte usada Partes aéreas
Padronização/Marcador Flavonoides totais expressos em vitexina
Derivado vegetal Extratos
Alegação de uso Ansiolítico leve
Dose Diária 30 a 120 mg de flavonoides totais expressos em vitexina
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sem prescrição médica
93
Via de Administração Oral
Restrição de uso Venda sem prescrição médica
94
Derivado vegetal Extrato
Alegação de uso Anti-inflamatório
Concentração da forma
0,9 mg de alcalóides oxindólicos pentaclíclicos
farmacêutica
Via de Administração Oral
Venda sem prescrição médica. Não utilizar em gestantes, lactantes e
Restrição de uso
lactentes
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95
INSTRUÇÃO NORMATIVA N° 04, DE 18 DE JUNHO DE 2014
DOU DE 20/06/2014
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe
conferem os incisos III e IV, do art. 15 da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, tendo em vista o
disposto no inciso VI nos §§ 1º e 3º do art. 5º do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I
da Portaria nº 650 da ANVISA, de 29 de maio de 2014, publicada no DOU de 02 de junho de 2014, nos
incisos III do art. 2º, III e IV, do art. 7º da Lei nº 9.782, de 1999, e o Programa de Melhoria do Processo
de Regulamentação da Agência, instituído por meio da Portaria nº 422, de 16 de abril de 2008, em
reunião realizada em 16 de junho de 2014, resolve:
Art. 1º Fica aprovado o Guia de orientação para registro de Medicamento Fitoterápico e registro e
notificação de Produto Tradicional Fitoterápico conforme publicado no Portal da Anvisa na área
referente a fitoterápicos.
96
Superintendência de Medicamentos e Produtos Biológicos (SUMED)
Antonio Cesar Silva Mallet
Gerência Geral de Medicamentos
Ricardo Ferreira Borges
Coordenação de Medicamentos Fitoterápicos e Dinamizados
Ana Cecília Bezerra Carvalho
Equipe técnica
Ana Cecília Bezerra Carvalho
Ingrid Estefania Mancia de Gutiérrez
João Paulo Silvério Perfeito
ABREVIATURAS
AFE - Autorização de Funcionamento de Empresa
BPA - Boas Práticas Agrícolas
BPF - Boas Práticas de Fabricação
CAS - Chemical Abstract Service
CBPFC - Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle
CCD - Cromatografia em Camada Delgada
CE - Comunicado Especial
CG - Cromatografia Gasosa
CLAE - Cromatografia Líquida de Alta Eficiência
CNS - Conselho Nacional de Saúde
COFID - Coordenação de Medicamentos Fitoterápicos e Dinamizados
COPEM - Coordenação de Pesquisa, Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos
COREC - Coordenação de Instrução e Análise de Recursos
CRT - Certificado de Responsabilidade Técnica
DCB - Denominação Comum Brasileira
DCI - Denominação Comum Internacional
DICOL - Diretoria Colegiada da Anvisa
EET - Encefalopatia Espongiforme Transmissível
EM - Espectrofotometria de Massas
EMA - European Medicines Agency
FB - Farmacopeia Brasileira
FFFB - Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira
FP - Formulário de Petição
FNFB - Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira
GESEF - Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia
GGMED - Gerência Geral de Medicamentos
HC - Health Canada
HMPC - Committee on Herbal Medicinal Product
IFA - Insumo Farmacêutico Ativo
IFAV - Insumo Farmacêutico Ativo Vegetal
IN - Instrução Normativa
MAPA - Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento
MF - Medicamento Fitoterápico
OMS - Organização Mundial da Saúde
PNM - Política Nacional de Medicamentos
97
PNPIC - Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no SUS
PNPMF - Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos
PTF - Produto Tradicional Fitoterápico
RDC - Resolução de Diretoria Colegiada
RE - Resolução Específica
Rf - Fator de Retenção
REBLAS - Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde
SQR - Substância Química de Referência
SUS - Sistema Único de Saúde
TGA - Therapheutic Goods Administration
UNIAP - Unidade de Atendimento ao Público da Anvisa
UV - Ultravioleta
Para o entendimento deste Guia devem ser consultadas as normas nele citadas ou,
obrigatoriamente, suas atualizações.
98
Quadro 1 - Diferenças entre os fitoterápicos tratados pela RDC nº 26/2014
99
A tradicionalidade de uso é uma forma de comprovação de segurança e efetividade de fitoterápicos
permitida no Brasil desde a publicação da RDC nº 17/2000, que foi revogada pela RDC nº 48/2004,
que por sua vez foi revogada pela RDC nº 14/2010, todas referentes ao registro de medicamentos
fitoterápicos. Em todas essas normas era possível utilizar quatro formas de comprovação de segurança
e eficácia de fitoterápicos: por meio de estudos não clínicos e clínicos, por dados de literatura, por
registro simplificado ou por
tradicionalidade. Porém, a população não tinha a informação sobre qual foi a forma utilizada para
comprovação da segurança e eficácia quando o produto era registrado. A RDC nº 14/2010 foi revogada
com a publicação da RDC nº 26/2014, que separa os fitoterápicos em duas classes, MF e PTF, traz o
conceito de PTF, tendo a demonstração do tempo de uso por meio de literatura técnico-científica como
a principal forma de comprovação de sua segurança e efetividade.
Os PTF são uma nova classe de medicamentos criada pela Anvisa com o intuito de deixar mais claro
para a população se o produto que ela está utilizando passou por todos os testes clínicos de segurança e
eficácia ou se foi aprovado por tempo de uso tradicional seguro e efetivo. Os requisitos para comprovar
a tradicionalidade basicamente não mudaram, permanecendo os mesmo preconizados pela Anvisa
desde 2000 na RDC nº 17.
A comprovação de segurança e efetividade por tradicionalidade de uso é uma forma preconizada pela
Organização Mundial da Saúde (OMS) e existe nas principais legislações internacionais, como da
Comunidade Europeia, Canadá, Austrália, México e Brasil. Para utilizar essa forma de comprovação, a
empresa que pretende comercializar o fitoterápico precisa apresentar diversos documentos constantes
neste Guia, que serão mais a frente discutidos.
MF sempre terão que ser registrados na Anvisa. Esse registro, caso seja de espécies de conhecimento
difundido na literatura técnico-científica, pode ser simplificado, conforme será detalhado mais adiante.
Já os PTF, além do registro e registro simplificado, também poderão ser notificados quando seus
Insumos Farmacêuticos Ativos Vegetais (IFAV) estiverem descritos no Formulário de Fitoterápicos da
Farmacopeia Brasileira (FFFB) (Brasil, 2011e) e possuírem monografias de controle de qualidade em
farmacopeia reconhecida.
TANTO OS MF COMO OS PTF SÃO MEDICAMENTOS E PRECISAM ESTAR
REGULARIZADOS NA ANVISA PARA SEREM COMERCIALIZADOS.
Pode ser solicitado registro para MF e PTF em todas as formas farmacêuticas previstas na literatura
técnico-científica. Na classe de PTF, poderão ser notificados chás medicinais e outras formulações
descritas no FFFB. Sempre na notificação, as formas farmacêuticas devem ser aquelas descritas no
FFFB.
Para fins deste Guia e da RDC nº 26/2014, foi padronizado que o termo "chá medicinal" é a droga
vegetal com fins medicinais, a ser preparada por meio de infusão, decocção ou maceração em água pelo
consumidor. Ou seja, esse termo será utilizado para o produto que antes era denominado, na RDC nº
10/2010, de "droga vegetal notificada".
Vale ressaltar que os fitoterápicos só podem ser constituídos de IFAV, não sendo considerado
fitoterápico aquele que inclua na sua composição substâncias ativas isoladas ou altamente purificadas,
sejam elas sintéticas, semissintéticas ou naturais e nem as associações dessas com outros extratos,
sejam eles vegetais ou de outras fontes, como animal.
Quando um derivado vegetal é associado com um opoterápico e/ou vitaminas e/ou minerais e/ou
aminoácidos e/ou proteínas e/ou fitofármaco, o produto deve ser registrado como medicamento
específico, devendo obedecer ao disposto na RDC nº 24/2011, ou suas atualizações. O fitofármaco é
100
uma substância altamente purificada e isolada a partir de matéria-prima vegetal, com estrutura química
e atividade farmacológica definida. É utilizado como ativo em medicamentos com propriedade
profilática, paliativa ou curativa. Não são considerados fitofármacos compostos isolados que sofram
qualquer etapa de semissíntese ou modificação de sua estrutura química (Brasil, 2011d). Quando
ocorrerem dúvidas se determinado IFAV se enquadra como medicamento fitoterápico ou fitofármaco,
sugere-se que seja consultado o Guia da European Medicines Agency (EMA): Reflection paper on the
level of purification of extracts to be considered as herbal preparations (EMA, 2010).
A norma para registro de MF e registro e notificação de PTF e este Guia somente são aplicáveis a
fitoterápicos industrializados.
Produtos manipulados possuem regras específicas a serem seguidas: farmácias de manipulação devem
seguir as RDC nº 67/2007 (Brasil, 2007) e nº 87/2008 (Brasil, 2008a); e Farmácias Vivas devem seguir
a RDC nº 18/2013 (Brasil, 2013c).
Um fitoterápico, seja ele MF ou PTF, pode ter como IFAV uma droga vegetal ou um derivado vegetal.
A droga vegetal sempre é obtida da planta medicinal (1), enquanto o derivado vegetal pode ser obtido
diretamente da planta medicinal (2) ou da droga vegetal (3).
A droga vegetal, sendo o ativo na formulação, pode ser comercializada dessa forma, sem
processamento adicional, como chá medicinal para uso em preparações extemporâneas (5), ou pode ser
comercializada em outras formas farmacêuticas, como cápsulas, por exemplo, podendo conter
excipientes (4). Quando o derivado é o IFAV na formulação (6), pode estar associado ou não a
excipientes (Figura 1) e administrado em diferentes formas farmacêuticas.
101
Figura 1 - Principais conceitos em fitoterápicos industrializados.
Não existe um limite para a quantidade de espécies vegetais que possam constar num MF ou PTF. Essa é uma escolha do solicitante do registro,
que terá que comprovar a qualidade, a segurança, a eficácia/efetividade e a racionalidade das espécies em associação.
102
Este Guia foi elaborado a partir dos guias orientativos sobre fitoterápicos publicados pela OMS e pelos
órgãos reguladores da Austrália (Therapheutic Goods Administration - TGA), do Canadá (Heath
Canada - HC) e da Comunidade Europeia (European Medicines Agency - EMA).
Além disso, compila os diversos documentos publicados e toda a experiência adquirida pela Anvisa,
necessários para o registro e a notificação de fitoterápicos.
Este Guia se divide em quatro partes:
- a primeira parte descreve os fluxos de avaliação de petição de registro de fitoterápicos
industrializados na Anvisa;
- a segunda parte descreve os requisitos de controle da qualidade aplicados aos fitoterápicos, exigidos
tanto para o registro quanto para a notificação;
- a terceira parte refere-se à comprovação de segurança e eficácia dos MF a serem registrados;
- a quarta parte refere-se à comprovação de segurança e efetividade dos PTF. Essa parte é aplicável
somente nas solicitações de registro, já que os produtos notificados têm sua segurança e eficácia
avaliada previamente pela Anvisa no momento da inclusão no FFFB.
Na elaboração deste Guia foram detalhadas as normas abrangidas no registro e notificação de
fitoterápicos que estão apresentadas na Figura 2.
103
Figura 2 - Normas aplicáveis ao registro e notificação de fitoterápicos.
BPFC - Boas Práticas de Fabricação e Controle; BPC - Boas Práticas Clínicas; CP - Consulta Pública; GITE - Grupos e Indicações Terapêuticas
Especificadas; RE - Resolução Específica; RDC - Resolução de Diretoria Colegiada.
104
A lei que rege a vigilância sanitária é a Lei nº 6.360/1976, que é regulamentada pelo Decreto nº
8.077/2013. Essas legislações trazem os requisitos gerais para autorização de funcionamento e
certificação de empresas produtoras de medicamentos e as regras para o seu registro e renovação.
A RDC nº 26/2014, a RE nº 91/2004, a RDC nº 13/2013 e a IN 2/2014 são específicas para
fitoterápicos, enquanto todas as outras citadas na Figura 2 se aplicam a qualquer medicamento a ser
registrado na Anvisa.
A RDC nº 17/2010 e a RDC nº 13/2013 estabelecem as Boas Práticas de Fabricação e Controle de
medicamentos e PTF, respectivamente, e sua aplicação será discutida mais a frente neste Guia.
A RDC nº 25/2011 traz os procedimentos de peticionamento na Anvisa.
A RDC nº 39/2008, junto com as normas do Conselho Nacional de Saúde (CNS), regulamentam a
pesquisa clínica para fins de comprovação de segurança e eficácia de medicamentos.
A RDC nº 138/2003 traz a lista de indicações terapêuticas isentas de prescrição médica. Assim,
qualquer medicamento fitoterápico que possua indicações terapêuticas descritas na RDC nº 138/2003
deve ser de venda isenta de prescrição médica; qualquer outra indicação terapêutica tornará o MF de
venda sob prescrição médica. Assim, não existe uma lista que aponte espécies vegetais que sejam de
venda sob prescrição médica, a restrição é definida de acordo com a indicação terapêutica dada ao
medicamento. Para as empresas que utilizam o registro simplificado de MF, a restrição de venda do
medicamento já foi padronizada na RDC nº 26/2014. Essa orientação aplica-se apenas a MF, já que os
PTF são todos isentos de prescrição médica, considerando que são indicados para alegações
terapêuticas de baixa gravidade.
A RDC nº 81/2008 traz as regras para importação de medicamentos e foi atualizada pela RDC nº
28/2011.
A RDC nº 4/2009 traz as orientações sobre Farmacovigilância aos detentores de registro de
medicamentos.
A RE nº 1/2005 estabelece os requisitos para realização dos estudos de estabilidade, e a RE nº
899/2003 traz as orientações para validação de metodologias analíticas.
Conforme discutido em detalhes neste Guia, as rotulagens de MF devem seguir a RDC nº 71/2009 e as
bulas devem seguir a RDC nº 47/2009. Já para PTF, tanto os requisitos de rotulagem, como o folheto
informativo, que substitui a bula, estão descritos na RDC nº 26/2014.
Qualquer outra informação sobre MF e PTF que não foi detalhada neste Guia deve ser obtida por meio
do Anvisatende: 0800-6429782.
105
O Notivisa é um sistema informatizado, disponível na plataforma web, previsto pela Portaria n°
1.660/2009 do Ministério da Saúde, para coletar e processar informações referentes a eventos adversos
(EA) e queixas técnicas (QT) relacionadas a produtos sob vigilância sanitária, como os medicamentos
(Brasil, 2009c). As notificações de profissionais de saúde e hospitais podem ser feitas por meio do link:
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm
Para os cidadãos há formulários específicos disponíveis no link:
http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/index_usu.htm onde se pode comunicar a ocorrência
de EA e QT. Esse formulário deve ser preenchido caso a pessoa interessada prefira enviar a
comunicação de suspeitas de reações adversas a medicamentos diretamente à Anvisa, sem o intermédio
de um profissional de saúde.
106
Figura 3 - Documentação necessária para solicitar registro de MF e PTF na Anvisa.
107
1
Os formulários de petição (FP1 e FP2) estão disponíveis no sítio eletrônico da Anvisa e estão
representados nos anexos B e C deste Guia.
2
Os valores das taxas de fiscalização são cobrados conforme o disposto na Medida Provisória nº 2.190-
34/2001 e RDC nº 222/2006.
3
CRT atualizado e emitido pelo Conselho Regional de Farmácia da respectiva área de atuação.
4
CBPFC emitido pela Anvisa para a linha de produção na qual o MF e PTF será fabricado. Empresas
fabricantes de MF precisam estar certificadas conforme BPFC para medicamentos, enquanto empresas
fabricantes de PTF podem estar certificadas com BPFC para medicamentos ou PTF, conforme linha de
produção específica.
5
Contendo nomenclatura botânica completa e parte da planta utilizada.
6
Os MF devem obrigatoriamente ser acompanhados de bula e os PTF, de folheto informativo.
A empresa, ao protocolar a solicitação de registro, deve apresentar uma via impressa de toda a
documentação solicitada, juntamente com uma cópia em mídia eletrônica com as mesmas informações
gravadas em formato pdf. A documentação protocolada deve estar organizada de acordo com a ordem
disposta na norma, assinada pelo responsável técnico da empresa nos Formulários de Petição (FP), na
folha final do processo, laudos, relatórios e declarações.
A sequência de páginas numeradas deve estar de acordo com o índice constante no início da
documentação apresentada.
A petição de registro deve vir acompanhada do relatório técnico (Figura 3), conforme o disposto na
RDC nº 26/2014. A seguir serão detalhados os itens do relatório técnico e como devem ser
apresentados.
1 - Dados da matéria-prima vegetal: O solicitante do registro deve informar a Denominação Comum
Brasileira (DCB) das matérias-primas vegetais utilizadas no MF ou PTF, e as partes da espécie vegetal
utilizada. A DCB de espécies vegetais está descrita na RDC nº 64/2012 (Brasil, 2012a), alterada pela
RDC nº 02/2014 (Brasil, 2014), disponíveis na página eletrônica da Farmacopeia Brasileira (FB). As
regras utilizadas para a nomenclatura de DCB seguem o disposto na RDC nº 63/2012 (Brasil, 2012b).
A DCB padronizada deve ser utilizada tanto pelo fabricante do produto acabado, como pelos
fornecedores e distribuidores da matéria-prima vegetal.
108
No caso de não existir DCB para a espécie vegetal constituinte do fitoterápico, a empresa deve solicitar eletronicamente à Anvisa, antes do
peticionamento do pedido de registro, inclusão da mesma, conforme IN nº 5/2012, que dispõe sobre os procedimentos para solicitar a inclusão,
alteração ou exclusão de DCB (Brasil, 2012c). Para a solicitação da DCB, pode-se utilizar algumas bases de dados para confirmar o nome da
109
espécie, a exemplo do IPNI e Tropicos® (Quadro 3). No caso das substâncias presentes na planta, estrutura e propriedades, outros bancos de dados
podem ser consultados, conforme sugerido no quadro 3.
Quadro 3 - Exemplos de bases de dados que podem ser utilizadas para consulta da nomenclatura botânica e dados químicos.
Para correta apresentação dos layouts de rótulos e bulas de MF exigidos no relatório técnico, deve-se consultar as resoluções: a RDC nº 47/2009,
que "Estabelece regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e
profissionais de saúde"; e a RDC nº 71/2009 que "Estabelece regras para a rotulagem de medicamentos".
110
b - Layout dos rótulos e folheto informativo para PFT
Para PTF, o layout de rótulo e folheto informativo deve seguir integralmente e exclusivamente o
disposto na RDC no 26/2014, além do previsto na Lei nº 6.360/1976.
c - nomes comerciais
A RDC nº 71/2009 revogou, em parte, a RDC nº 333/2003, que ainda está vigente quanto à
regulamentação de nomes comerciais de medicamentos, junto com a Lei nº 6.360/1976, que "Dispõe
sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos
e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências". Essas normas não são
específicas para fitoterápicos, mas apresentam itens que versam apenas sobre o assunto e precisam ser
seguidas.
Uma norma específica sobre nomes comerciais está sendo discutida pela Anvisa e, logo que publicada,
revogará a RDC nº 333/2003, sendo aplicável tanto para MF como para PTF, inclusive notificados. As
empresas devem propor nomes adequados para os fitoterápicos que modo que não ocorra colidência
com outros produtos já existentes no mercado. Deve observar também que o nome do fitoterápico não
deve confundir o consumidor atribuindo-lhe propriedades que não são cabíveis.
d - bulas e folhetos informativos padrão
A Anvisa padronizou e disponibilizou em seu sítio eletrônico, conforme preconizado pela RDC nº
47/2009, bulas padrão de medicamentos fitoterápicos obtidos das seguintes espécies: Aesculus
hippocastanum, Allium sativum, Calendula officinalis, Actea racemosa, Cynara scolymus, Echinacea
purpurea, Ginkgo biloba, Glycine max, Hypericum perforatum, Maytenus ilicifolia, Passiflora
incarnata, Paullinia cupana, Peumus boldus, Piper methysticum, Rhamnus purshiana, Senna
alexandrina, Serenoa repens e Valeriana officinalis. As bulas padrão foram atualizadas, separadas entre
bulas padrão para as plantas que permanecerem como MF e folheto informativo padrão para as plantas
medicinais que forem classificadas como PTF. Os fabricantes de fitoterápicos simples, obtidos a partir
dessas 18 espécies supracitadas, devem adotar integralmente os textos das bulas ou folheto
informativo-padrão, podendo alterar apenas o nome comercial e a posologia do produto.
3 - Descrição do Sistema de Farmacovigilância
Os solicitantes de registro de fitoterápicos devem apresentar a descrição do Sistema de
Farmacovigilância da empresa, obedecendo à legislação vigente, a RDC nº 4/2009, que "Dispõe sobre
as normas de farmacovigilância" e o disposto no Guia de Farmacovigilância para detentores de registro
de medicamentos.
4 - Estudos de estabilidade
Os estudos de estabilidade são utilizados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e
recomendar as condições de armazenamento do fitoterápico na validade esperada por meio da
verificação das características físicas, microbiológicas, químicas e/ou biológicas.
O anexo E deste Guia traz os diferentes testes e os tempos nos quais devem ser realizados nos estudos
de estabilidade do fitoterápico.
Os estudos de estabilidade para MF e PTF seguem o regulamento geral estabelecido para
medicamentos pela Anvisa, a RE nº 1/2005, que publicou o "Guia para a realização de estudos de
estabilidade de medicamentos" devendo seguir as orientações:
1 - o produto deve estar em sua embalagem primária;
2 - produtos importados a granel devem conter informações sobre data de fabricação e validade e
condição de armazenamento, sendo o seu prazo de validade contado desde a sua fabricação. Os testes
de estabilidade de acompanhamento desses fitoterápicos devem ser realizados em solo brasileiro;
3 - para obtenção do registro, os produtos importados podem ser submetidos a testes de estabilidade no
111
exterior, contanto que sejam seguidos os parâmetros da RE nº 1/2005;
4 - para fins de prazo de validade provisório de 24 meses, será aprovado o relatório do estudo de
estabilidade acelerado de seis meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa
duração ou o relatório do estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses que apresentar variação
no conteúdo dos marcadores menor ou igual a 10% do valor de análise da liberação do lote, mantidas
as demais especificações.
Devido à complexidade da composição de fitoterápicos, foram adotadas orientações específicas:
1 - a identificação e a avaliação quantitativa dos produtos de degradação de fitoterápicos não será
exigida enquanto não houver metodologia farmacopeica ou documentação técnico-científica específica
sobre os produtos de degradação característicos da espécie que se pretende registrar. O surgimento de
produtos de degradação deve ser acompanhado pelo fabricante por meio do perfil cromatográfico
durante o estudo de estabilidade;
2 - o estudo de fotoestabilidade não será solicitado se o solicitante de registro apresentar justificativa
técnica com evidência científica de que os ativos não sofrem degradação na presença de luz ou de que a
embalagem primária não permite a passagem de luz. Ao final do estudo de estabilidade, a variação
máxima permitida será de 10% do valor de liberação do lote (Quadro 4). Essa variação, somada à
variação permitida na liberação do lote, somente será aceita se permanecer dentro da faixa terapêutica
segura e eficaz/efetiva estabelecida em documentação técnico-científica durante todo o período de
validade do fitoterápico.
112
Quadro 4 - Limite de variação permitido do teor de marcador, na liberação do lote e no estudo de estabilidade do fitoterápico.
Assim, caso a documentação técnico-científica apresente comprovação de segurança e eficácia/efetividade para uma variação menor do que está
permitido na norma, o solicitante do registro terá que diminuir a variação, seja na liberação do lote ou no estudo de estabilidade, para que o
fitoterápico mantenha sua especificação dentro da faixa terapêutica embasada cientificamente. Quando a comprovação da segurança e
eficácia/efetividade for feita para um IFAV que possua publicado apenas um estudo clínico realizado com apenas uma dose, a restrição acima não
se aplica, sendo aquela dose o valor médio em que deve estar a concentração do produto, podendo esse valor variar conforme estabelecido no
Quadro 4.
Variações maiores que a faixa estabelecida para os marcadores durante o prazo de validade são indesejáveis. Caso não seja possível atingir essa
especificação, a empresa deve apresentar justificativa técnica para embasar a necessidade de ampliação desse intervalo. Essa justificativa técnica
será avaliada pela Coordenação de Medicamentos Fitoterápicos e Dinamizados (COFID).
Para os métodos que utilizem padrões de referência, os resultados dos testes de estabilidade devem incluir a leitura do padrão (ponto único ou
curva de calibração) realizada na mesma data e nas mesmas condições analíticas da amostra, uma vez que a equação da reta não é uma constante e
pode variar de uma corrida analítica para outra. Esses dados devem ser enviados à Anvisa. Nos casos de métodos farmacopeicos que preconizam a
utilização de absorbância específica, a leitura dos padrões não será exigida, desde que a empresa apresente comprovação de qualificação do
equipamento e equivalência entre a absorbância específica e absorbância da substância química de referência realizada durante a validação do
produto e dos IFAV. No caso de qualquer dúvida técnica, poderão ser exigidas informações complementares, inclusive a comparação com o
padrão.
113
5 - Relatório de produção
O solicitante deve apresentar um fluxograma do processo de produção, contendo todas as etapas
realizadas, tais como: operações realizadas, equipamentos utilizados (princípio de funcionamento,
capacidade máxima individual), dentre outros. Um adequado desenho do processo de produção deve
ser apoiado por uma validação de processo bem documentada e precisa, garantindo assim que a
fabricação e a qualidade do produto acabado sejam bem controladas e que a composição do produto
acabado esteja conforme a composição declarada. A validação de processo não precisa ser enviada no
registro/notificação de fitoterápicos, mas precisa ser feita pela empresa e estar disponível para
auditorias e inspeções.
Sugere-se que o fluxograma também informe os dados do controle em processo, conforme preconizado
pela RDC nº 17/2010, que dispõe sobre as BPFC de medicamentos (Brasil, 2010b) ou pela RDC nº
13/2013 que dispõe sobre as BPFC de PTF (Brasil, 2013a).
Cabe ao fabricante de fitoterápicos orientar os usuários e as transportadoras quanto às condições de
armazenamento, bem como, no decorrer do processo de produção, controlar de modo rigoroso e
detalhista cada etapa (Gil et al., 2010).
O solicitante do registro deve preencher os Formulários de Petição (FP) padronizados pela Anvisa
(anexos B e C deste Guia).
114
Para preenchimento das informações das formas farmacêuticas no FP e no relatório de produção, deve
ser utilizado o "Vocabulário Controlado de Formas Farmacêuticas, Vias de Administração e
Embalagens de Medicamentos" publicado no link: . As padronizações feitas neste Guia devem ser
seguidas nos registros e nas notificações.
O FP deve conter ainda a descrição detalhada da fórmula, incluindo ativos e excipientes. A COFID
orienta que devem ser observadas as atualizações da Portaria nº 344/1998 quanto a proibições e
controle de utilização de determinadas espécies vegetais e seus derivados. As espécies listadas no
Anexo I da RDC nº 26/2014 não podem ser utilizadas na obtenção de PTF, sendo permitida sua
inclusão em MF quando demonstrado, por meio de estudos não clínicos e clínicos, que, na
concentração e forma farmacêutica pretendida, não apresentam toxicidade ao usuário. Quando for
solicitado um registro/notificação de um fitoterápico com uma das espécies constantes no Anexo II da
RDC nº 26/2014, o solicitante deve cumprir o disposto nessa Resolução.
Havendo necessidade de importar amostras, deve-se solicitar à Anvisa a devida autorização para a
importação, conforme o disposto na RDC nº 81/2008 (Brasil, 2008c).
Os itens relativos ao relatório de controle de qualidade, incluindo o laudo de controle da qualidade, e
relatórios de segurança e eficácia/efetividade, serão pormenorizados mais a frente neste Guia.
116
Fluxograma 1 - Processo de análise de petição de registro de MF e PTF na Anvisa.
1
Via correios ou pessoalmente. Ver documentação na Figura 3, que precisa ser protocolada na Anvisa
conforme a RDC nº 25/2011.
2
Unidade de Atendimento ao Público da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indústria e
Abastecimento (SIA) - Trecho 5, Área Especial 57, Brasília/DF - CEP 71.205-050.
3
Coordenação de Fitoterápicos e Dinamizados (COFID) subordinada à Gerência Geral de
Medicamentos (GGMED) da Anvisa, conforme disposto na Portaria nº 650/2014.
4
A fila de análise de processo é formada em ordem cronológica, conforme RDC nº 28/2007.
5
A empresa recebe eletronicamente a exigência, cabendo a ela o cumprimento de exigência para dar
continuidade a análise do pedido de registro.
6
Quatro assinaturas constam no parecer: técnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral
(GGMED) e diretor responsável.
7
A publicação no Diário Oficial da União (DOU) é feita pela Anvisa. Ao mesmo tempo, nos casos de
indeferimento, é encaminhado um ofício com o resultado da análise do produto ao endereço eletrônico
da empresa solicitante.
8
A empresa tem 10 dias a partir da publicação do indeferimento no DOU para entrar com recurso
117
contra a decisão da Anvisa.
9
O procedimento de análise do processo ou petição pelo setor técnico é regulamentado pela RDC nº
204/2005.
118
Fluxograma 2 - Processo de análise de recurso frente ao indeferimento de uma petição de registro de MF e PTF na Anvisa.
119
1
Via correios ou pessoalmente, precisa ser protocolado na Anvisa conforme a RDC nº 25/2011.
2
Unidade de Atendimento ao Público da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indústria e
Abastecimento (SIA) - Trecho 5, Área Especial 57, Brasília/DF - CEP 71.205-050.
3
Coordenação de Fitoterápicos e Dinamizados (COFID), da Gerência Geral de Medicamentos
(GGMED) da Anvisa.
4
Recebimento do recurso, sua análise tem prioridade com relação às outras petições na COFID.
5
Coordenação de Instrução e Análise de Recursos (COREC).
6
Diretoria Colegiada da Anvisa (DICOL).
7
Quatro assinaturas constam no parecer: técnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral
(GGMED) e diretor responsável.
8
A publicação no Diário Oficial da União (DOU) é feita pela Anvisa .
9
A empresa tem 10 dias a partir da publicação do indeferimento no DOU para entrar com recurso
contra a decisão da Anvisa.
10
O procedimento de análise da petição pelo setor técnico é regulamentado pela RDC nº 204/2005.
120
Fluxograma 3 - Processo de análise de cumprimento de exigência de uma petição de registro de MF e PTF na Anvisa.
121
1
Via correios ou pessoalmente, precisa ser protocolado na Anvisa conforme a RDC nº 25/ 2011.
2
Unidade de Atendimento ao Público da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indústria e
Abastecimento (SIA) - Trecho 5, Área Especial 57, Brasília/DF - CEP 71.205-050.
3
Coordenação de Fitoterápicos e Dinamizados (COFID), da Gerência Geral de Medicamentos
(GGMED) da Anvisa.
4
A empresa recebe eletronicamente a exigência, cabendo a ela o cumprimento de exigência para dar
continuidade à análise da petição de registro.
5
Quatro assinaturas constam no parecer: técnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral
(GGMED) e diretor geral
6
A publicação no Diário Oficial da União (DOU) é feita pela Anvisa. Ao mesmo tempo, nos casos de
indeferimento, é encaminhado um ofício com o resultado do parecer ao endereço eletrônico da empresa
solicitante.
7
A empresa tem 10 dias a partir da publicação do indeferimento no DOU para entrar com recurso
contra a decisão da Anvisa.
8
O procedimento de análise da petição pelo setor técnico é regulamentado pela RDC nº 204/2005.
Da notificação de PTF
Dos relatórios exigidos pela RDC nº 26/2014, aplicam-se à notificação de PTF o relatório do estudo de
estabilidade e o relatório de controle de qualidade.
Vale ressaltar que para que uma formulação de fitoterápico seja notificada, o IFAV precisa estar
descrito no FFFB (Brasil, 2011e) e deve haver, no mínimo, monografia da droga vegetal descrita na
Farmacopeia Brasileira ou em farmacopeia reconhecida pela Anvisa. Enquanto não houver monografia
de controle de qualidade da formulação, ou, minimamente, da droga vegetal utilizada na formulação,
ela não poderá ser notificada.
122
A notificação deve ser feita no sítio eletrônico da Anvisa, devendo ser renovada a cada cinco anos.
O sistema de notificação simplificada foi desenvolvido na Anvisa para medicamentos de baixo risco, os
denominados anteriormente "isentos de registro", conforme determinado pela RDC nº 199/2006
(Brasil, 2006). O sistema é constituído de uma plataforma eletrônica que permite a notificação com
liberação imediata da comercialização do produto, desde que a empresa siga as Boas Práticas de
Fabricação e Controle.
A plataforma eletrônica foi redesenhada para a notificação de PTF, incluindo aplicativo específico que
trata do assunto. O regramento eletrônico essencial, já em funcionamento para a notificação de
medicamentos de baixo risco, foi mantido. Para proceder à notificação, primeiramente, é necessário
que a empresa encontre-se habilitada para que subsequentemente consiga notificar seus produtos. A
empresa deve acessar o sistema de notificação simplificada para solicitar a habilitação, tendo como pré-
requisito a certificação em BPFC.
Após a aprovação da habilitação, etapa na qual a Anvisa avalia se a empresa está apta a produzir PTF, a
empresa pode notificar individualmente cada um dos produtos de seu interesse. Concluída a notificação
eletrônica, a empresa pode obter no sítio eletrônico da Anvisa o certificado de regularidade do produto,
que tem validade de cinco anos.
2 CONTROLE DE QUALIDADE EM MF E PTF
A qualidade de um fitoterápico deve ser assegurada com o controle de todas as etapas de sua produção,
isto é, desde as Boas Práticas Agrícolas (BPA), as Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) de
insumos até a fabricação do fitoterápico. As BPA no Brasil são controladas pelo Ministério da
Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA), não sendo de responsabilidade da Anvisa. O controle
por parte da Anvisa começa com as BPF dos IFAV.
Uma exigência primordial para assegurar a qualidade do fitoterápico é o cumprimento, pelas empresas
fabricantes, das BPF dos IFAV, cujos requisitos estão especificados nas RDC nº 249/2005 e nº 14/2013
(Brasil, 2005b; 2013b) (Quadro 5). Empresas que produzam insumos de origem vegetal para
comercialização e fabricantes de medicamentos que produzam seu próprio IFAV devem possuir a
Autorização de Funcionamento (AFE) emitida pela Anvisa para fabricante de insumos e devem seguir
os requisitos de BPF das duas normas acima dispostas.
Uma empresa fabricante de MF que produzir os próprios IFAV precisa submeter a petição de AFE para
insumos, com as devidas atividades pretendidas, como por exemplo, fabricar, embalar e produzir,
sendo necessário executar tais atividades à luz das duas normas supracitadas.
A Anvisa não exige ainda o registro do IFAV conforme disposto na RDC nº 57/2009 (Brasil, 2009a),
como também não exige a apresentação do estudo de estabilidade do IFAV no momento do registro do
fitoterápico, conforme RDC no 45/2012, porém, esse último dado deve estar disponível no momento de
uma inspeção em BPFC.
123
registrados ou notificados. Qualquer empresa que tenha pelo menos um registro como MF precisa ser
certificada conforme o determinado na RDC no 17/2010.
A terceirização do controle de qualidade é uma opção ao detentor do registro e notificação e deve ser
feita com empresas que possuem CBPFC ou laboratórios habilitados pela Anvisa na Rede Brasileira de
Laboratórios Analíticos em Saúde (REBLAS), conforme disposto na RDC nº 12/2012.
A lista dos laboratórios habilitados na REBLAS por Unidade da Federação está disponível na página
eletrônica da Anvisa, <
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Laboratorios/Assuntos+de+Interes
se/Rede+Brasileira+de+Laboratorios+Analiticos+em+Saude+REBLAS>. Quando uma empresa
contrata serviços de terceiros para as etapas de produção, de análise de controle de qualidade e de
armazenamento de medicamentos, deve seguir as regras dispostas na RDC nº 25/2007, ou suas
atualizações. Empresas que produzam PTF podem terceirizar com empresas que possuam CBPFC de
MF ou de PTF, enquanto as empresas que produzam MF só podem terceirizar com empresas
certificadas em BPFC de medicamentos.
O art. 11 da RDC nº 26/2014 lista os dados que devem constar no relatório de controle de qualidade,
que são comuns tanto para MF como PTF. Dentre as informações necessárias, está o laudo de análise
de todos os IFAV utilizados e do produto acabado, contendo o método utilizado, especificação e
resultados obtidos, obrigatório tanto para o registro quanto para a notificação. Os quadros 5 e 6
resumem o disposto nos arts. 13, 14 e 15 da RDC nº 26/2014, descrevendo as situações que podem
ocorrer na produção do fitoterápico e os respectivos laudos de droga e/ou derivado vegetal que
precisam ser apresentados à Anvisa.
124
Quadro 5 - Requisitos a serem apresentados no laudo de análise da droga vegetal, quer seja no laudo do fornecedor ou no laudo do
fabricante do fitoterápico, autorizações e licenças necessárias para o fabricante do fitoterápico.
* fabricante do fitoterápico; AFE - Autorização de Funcionamento de Empresa; BPFC - Boas Práticas de Fabricação e Controle; MF -
Medicamento Fitoterápico; PTF - Produto Tradicional Fitoterápico; DCB - Denominação Comum Brasileira; RDC - Resolução da Diretoria
Colegiada.
125
Quadro 6 - Requisitos a serem apresentados no laudo de análise do derivado vegetal, quer seja no laudo do fornecedor ou no laudo do
fabricante de fitoterápico, autorizações e licenças necessárias para o fabricante do fitoterápico.
* fabricante do fitoterápico; AFE - Autorização de Funcionamento de Empresa; BPFC - Boas Práticas de Fabricação e Controle; MF -
Medicamento Fitoterápico; PTF - Produto Tradicional Fitoterápico.
Quando a empresa não é produtora do próprio IFAV, adquirindo-o de fornecedora ou distribuidora de insumos autorizada, e perceber qualquer
desvio de qualidade, deve notificar à Anvisa, conforme RDC nº 186/2004 que "Dispõe sobre a notificação de drogas ou insumos farmacêuticos
com desvios de qualidade comprovados pelas empresas fabricantes de medicamentos, importadoras, fracionadoras, distribuidoras e farmácias".
Quando o fitoterápico possuir na sua formulação excipientes derivados de ruminantes, deve-se avaliar previamente essas substâncias quanto ao
controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível (EET), conforme o disposto na RDC nº 305/2002, que determina que "Ficam proibidos, em
todo o território nacional, enquanto persistirem as condições que configurem risco à saúde, o ingresso e a comercialização de matéria-prima e
produtos acabados, semielaborados ou a granel para uso em seres humanos, cujo material de partida seja obtido a partir de tecidos/fluidos de
animais ruminantes" (Brasil, 2002b) e RDC nº 68/2003 que estabelece condições para importação, comercialização, exposição ao consumo dos
produtos incluídos na RDC nº 305/2002 (Brasil, 2003a).
126
Figura 4 - Lista não exaustiva de substâncias derivadas de ruminantes que podem ser utilizadas na produção de medicamentos e que
precisam de avaliação quanto à EET.
127
Os métodos utilizados no controle de qualidade devem estar presentes em farmacopeias reconhecidas
ou serem validados. No caso de utilização de farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, deve-se realizar
os testes constantes nela como obrigatórios, assim como anexar a cópia do documento original
acompanhada da respectiva tradução. Qualquer teste não realizado precisa ser justificado tecnicamente.
Caso haja metodologia ou monografia para o IFAV específico em farmacopeia reconhecida pela
Anvisa e a empresa prefira utilizar outro método validado por ela, esse método precisa ser tecnicamente
equivalente ou superior ao presente em farmacopeia reconhecida.
Atualmente 10 farmacopeias estrangeiras são reconhecidas pela Anvisa: Farmacopeias Alemã,
Americana, Argentina, Britânica, Europeia, Francesa, Internacional (OMS), Japonesa, Mexicana e
Portuguesa, segundo a RDC nº 37/2009 (Brasil, 2009b). Quando o método constar em farmacopeia
reconhecida, deve-se verificar a adequabilidade do mesmo ao laboratório, conforme RDC nº 17/2010 e
RDC nº 13/2013.
Quando não forem utilizadas farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, será exigida a descrição
detalhada de todos os métodos utilizados no controle de qualidade, e os métodos analíticos devem estar
validados de acordo com o Guia de validação de métodos analíticos e bioanalíticos, publicado pela
Anvisa como RE nº 899/2003.
Caso o método seja farmacopeico e não tenha sido validado pela empresa fabricante ou importadora,
devem ser encaminhados os dados da verificação do método, isto é, a demonstração de que o método é
adequado às condições reais de utilização. Quando a monografia apenas contempla método analítico de
identificação e quantificação de marcadores para a droga vegetal, esse método pode ser adequado para
o derivado vegetal e o produto acabado, mas deve ser apresentada uma validação integral do método,
conforme a RE nº 899/2003 (Brasil, 2003b). Se o derivado utilizado no produto final tiver sido extraído
da planta com o mesmo solvente utilizado na metodologia farmacopeica e não possua adição de
excipientes, não é necessária a validação. Caso haja alteração em qualquer um desses parâmetros, deve-
se fazer uma validação parcial. Também deve ser apresentada a descrição detalhada do preparo de
todas as soluções e dos métodos utilizados.
Orientações adicionais sobre o controle de qualidade de fitoterápicos podem ser obtidas nos Guias de
controle de qualidade da OMS publicados em 2007 e 2011, , , respectivamente.
2.1 DETALHES DA COLETA/COLHEITA E CONDIÇÕES DE CULTIVO
A forma de obtenção da espécie vegetal, ou seja, se foi obtida por técnicas de cultivo (colheita) ou por
técnicas extrativistas (coleta), assim como todas as condições do ambiente circundante a ela, pode
influenciar a composição do fitocomplexo qualitativamente e quantitativamente (Gobbo-Neto e Lopes,
2007). Como consequência, a forma de obtenção pode interferir na eficácia terapêutica da droga
vegetal, dos derivados vegetais e produtos acabados, ou até mesmo, no aparecimento de uma ação
tóxica ao consumidor.
É importante que os solicitantes de registro apresentem o maior número de informações possíveis
referentes aos detalhes da coleta/colheita no laudo de análise da droga vegetal, como por exemplo: data
da coleta (XX/XX/XXXX); período do dia coletado (manhã, tarde ou noite), quando não for possível,
fornecer a hora da coleta; local de coleta (Cidade-Estado e coordenadas de GPS); condições do tempo
no momento da coleta (nublado, ensolarado, garoa); fase de desenvolvimento da planta (vegetativo,
floração, frutificação, maturação); se cultivada ou espontânea, dentre outras informações. O anexo A
traz um quadro para inclusão dessas informações, destacando em negrito quais devem ser fornecidas
obrigatoriamente no momento do registro ou notificação do fitoterápico.
Termos abrangentes para descrever o local da coleta devem ser evitados, como por exemplo,
"Nordeste", "Centro-Oeste". O mesmo se aplica a termos subjetivos para descrever as condições da
coleta, como por exemplo, "bom", "ruim". Quando a planta for obtida por técnicas de cultivo, se
possível, deve-se informar o substrato utilizado, tipo de adubação, modo de irrigação, luminosidade (se
128
cultivada a pleno sol ou em sombreamento; neste último, informar a porcentagem de filtragem da tela
de sombreamento), procedimento de coleta (se manual ou mecanizada), uso de agrotóxicos e afins e
possibilidade de contaminação radioativa. É recomendável que os fornecedores de plantas medicinais
adquiram um sistema de posicionamento global (GPS) para georreferenciar o lugar exato de origem da
planta, visto que a longitude, altitude e latitude também podem influenciar a produção do fitocomplexo.
Na produção de espécies vegetais para utilização em fitoterápicos, devem ser seguidas as BPA, que
orientam sobre o correto cultivo, coleta/colheita, beneficiamento, secagem e armazenamento da planta
medicinal. Essas orientações estão disponíveis em diversos documentos, como os apresentados no
quadro 7.
129
Quadro 7 - Documentos que abordam as Boas Práticas Agrícolas (BPA) de plantas medicinais
Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento - MAPA; Organização Mundial de Saúde - OMS; European Medicines Agency - EMA.
Plantas medicinais devem ser cultivadas preferencialmente utilizando as seguintes práticas: cultivo mínimo, adubação verde, uso de compostagem
e consorciamento de espécies (Maia et al., 2010).
130
Na tentativa de padronizar o maior número de dados a respeito do cultivo, coleta/colheita da planta
medicinal, o anexo A traz um modelo de ficha de informações agronômicas. Esse modelo traz itens que
são de preenchimento obrigatório em negrito (Itens 1, 2, 3, 4, 5, 9, 13, 22 e 24) e outros que, mesmo
importantes, permanecerão como opcionais, de modo que haja tempo de o mercado adequar-se e
começar a solicitar tais informações a seus fornecedores. Esses dados agronômicos contribuirão para as
ações de farmacovigilância e são importantes para a avaliação dos dados da espécie que se pretende
registrar em comparação com as informações publicadas na documentação técnico-científica.
Os testes de identificação devem estabelecer a autenticidade da droga vegetal e/ou derivado vegetal e
devem ser discriminatórios para os adulterantes/substituintes que são susceptíveis de ocorrer.
As técnicas de amostragem utilizadas nos testes de controle de qualidade devem ser bem aplicáveis
para representar eficazmente a amostra.
2.3.1 Identificação botânica
131
A identificação botânica inclui as análises macroscópica e microscópica da droga vegetal. A
comparação das características da amostra com a descrição de lâminas preparadas no próprio
laboratório com material autêntico, ou apresentada em monografias farmacopeicas, ou em imagens de
banco de dados, ou na literatura especializada que apresente ilustrações das estruturas anatômicas
características, é uma ferramenta útil no controle farmacobotânico (Silveira et al., 2010) (Fluxograma
4). Os métodos de preparação do material para análise microscópica e para a realização das reações
histoquímicas que permitem a caracterização de certos grupos de constituintes químicos estão descritos
na Farmacopeia Brasileira 5º Ed. (Brasil, 2010c) e em outras farmacopeias reconhecidas pela Anvisa
(Brasil, 2009b).
132
Fluxograma 4 - Identificação botânica da droga vegetal.
133
1
A Farmacopeia Brasileira quinta edição é a vigente atualmente, aprovada pela RDC nº 49/2010.
Disponível em: Acesso em: 25 set. 2012.
2
Conformidade de todos os testes de identificação (caracterização, análise macroscópica e
microscópica) descritos na fonte utilizada de comparação.
3
Farmacopeias reconhecidas pela Anvisa são aquelas descritas na RDC nº 37/2009.
4
Profissional capacitado designado pela empresa para a execução de uma determinada atividade.
A, B e C - ordem preferencial quando não se tem monografia em farmacopeia reconhecida.
2.3.2 Identificação química
O perfil cromatográfico, segundo a RDC nº 26/2014, é utilizado para auxiliar a identificação química
do material vegetal, sendo critério de exigência para droga vegetal, derivado vegetal e produto acabado
no momento do registro, notificação ou renovação do registro, além de ser solicitado em algumas
petições pós-registro.
2.3.2.1 Perfil cromatográfico
O perfil cromatográfico ou fingerprint é o padrão cromatográfico de constituintes característicos,
obtido em condições definidas, que possibilite a identificação da espécie vegetal em estudo e a
diferenciação de outras espécies. O perfil cromatográfico auxiliará na avaliação da consistência da
qualidade e da identidade lote a lote.
Nos casos em que forem utilizadas técnicas cromatográficas que não detectem todo o perfil de
constituintes característicos da espécie, será exigido, em complementação, outros métodos de análise,
como o perfil por Cromatografia em Camada Delgada (CCD).
Para o registro e a notificação de um fitoterápico, é necessário que o fabricante submeta à Anvisa o
perfil cromatográfico, acompanhado da respectiva imagem em arquivo eletrônico reconhecido pela
Anvisa, com comparação que possa garantir a identidade da matéria-prima vegetal e do produto
acabado.
As orientações constantes nos itens de desenvolvimento e interpretação do perfil cromatográfico foram
elaboradas a partir dos Guias orientativos do órgão regulador da Austrália (TGA, 2011a; 2011b). Para
maiores informações, o capítulo 5.2.17 CROMATOGRAFIA dos métodos gerais aplicados a
medicamentos do volume I da FB 5 deve ser consultado (Brasil, 2010c). Os itens de desenvolvimento e
interpretação descritos aqui não são exigências do registro e sim orientações para auxiliar os fabricantes
de fitoterápicos.
A) Desenvolvimento do perfil cromatográfico
As empresas devem primeiramente realizar um rigoroso levantamento na documentação técnico-
científica para verificar se as condições dos perfis cromatográficos para o IFAV e produto acabado já
se encontram descritas. Em seguida, o solicitante deve avaliar a técnica mais adequada, considerando a
natureza dos constituintes mais significativos do fitocomplexo. Por exemplo, os óleos voláteis de uma
planta seriam determinados por Cromatografia Gasosa (CG) e não por Cromatografia Líquida de Alta
Eficiência (CLAE), ao passo que a CCD pode ser mais apropriada para a determinação de açúcares do
que a CLAE.
Quando o solicitante de registro fizer utilização de CCD para a obtenção do perfil cromatográfico, deve
ser enviado o cromatograma obtido com a coloração original e a(s) especificações das manchas obtidas
em relação aos padrões de referência. O solicitante deve especificar o número do lote da amostra e
realizar uma corrida paralela, na mesma placa, para os padrões de referência especificados na
monografia utilizada, afim de permitir comparações na análise qualitativa. A mancha do padrão e do
analito na amostra devem ter a mesma coloração e o mesmo fator de retenção (Rf). A especificação do
resultado do ensaio deve incluir a descrição da posição e cor de todas as manchas características,
134
mesmo que a identidade de algumas seja desconhecida.
No desenvolvimento do cromatograma, os fabricantes podem necessitar testar diferentes técnicas
cromatográficas utilizando diferentes solventes (incluindo solventes diferentes na extração) ou
condições de eluição, diferentes fases estacionárias e detecção de diferentes técnicas ou derivatizações.
As técnicas e as condições utilizadas para desenvolver um perfil cromatográfico devem ser otimizadas
para produzir a máxima quantidade de informação. Além disso, os fabricantes podem combinar
técnicas para obter perfis cromatográficos mais detalhados. Em geral, as técnicas e procedimentos
devem ser:
→ objetivos e reprodutíveis;
→ adaptados às características dos componentes que são alvos das determinações;
→ seletivos o suficiente para separar os componentes que, tanto quanto se sabe, são característicos da
espécie vegetal;
→ suficientemente gerais para o perfil máximo de componentes possíveis;
→ robustos o suficiente para assegurar que os componentes lábeis ou instáveis sejam identificados, em
especial quando a estabilidade de uma substância é preocupante;
→ otimizados para produzir perfis cromatográficos de alta qualidade.
B) Interpretação do perfil cromatográfico
A interpretação do perfil cromatográfico durante o seu desenvolvimento envolve:
- desenvolvimento das especificações do perfil cromatográfico a partir de cromatogramas de material
com qualidade aceitável;
- comparação e contraste do tamanho, forma e distribuição dos picos relevantes ou manchas na amostra
e em cromatogramas padrão ou de referência;
- avaliação das diferenças e semelhanças em relação às especificações do perfil cromatográfico para
determinação da conformidade com as especificações.
Antes de qualquer amostra ser avaliada com o material padrão, as especificações devem ser
determinadas. Essa abordagem envolve determinar os alvos ou indicativos de picos/manchas
(peaks/spots) e então deve-se desenvolver tolerâncias/limites que possam ser utilizados para avaliar as
amostras. Esse processo pode exigir que a análise seja realizada em vários comprimentos de onda a fim
de garantir que todos os componentes, ou grupos de componentes relevantes que possam determinar a
equivalência da preparação, tenham sido identificados.
Para desenvolver esses limites/tolerâncias, pode ser necessário analisar perfis cromatográficos de:
- material de baixa qualidade ou degradado contendo o fitocomplexo, uma vez que esse perfil
proporcionará uma indicação das alterações de picos ou manchas associadas com uma substância de
baixa qualidade;
- um fitocomplexo enriquecido com adulterantes ou substitutos conhecidos, uma vez que esse perfil
proporcionará uma indicação da especificidade do método.
Muitas vezes os adulterantes em fitoterápicos não são conhecidos, assim, esses dados não precisam ser
apresentados no momento do registro do produto, devendo a análise ser realizada quando do
fechamento das especificações do perfil cromatográfico.
O tamanho, forma e distribuição das respostas podem ser utilizados para determinar as especificações
de um perfil cromatográfico. Os fabricantes de fitoterápicos podem também considerar as
relações/proporções (ratios) de certas respostas e não apenas as respostas individuais para os
constituintes, visto que, algumas vezes, as relações podem representar melhor os indicadores de
qualidade, pois permitem que os controles sejam determinados para mais de um componente.
A extensão permitida de variação no perfil cromatográfico deverá ser determinada caso a caso. Isso
135
acontece porque pequenas variações podem ser importantes, especialmente se a variação estiver
associada com a presença de uma ou mais substâncias tóxicas. Há, porém, casos em que uma variação
maior pode não ser significativa.
Os fabricantes podem adotar limites mais amplos nas especificações desde que isso seja tecnicamente
justificado. Variações amplas nas especificações dos perfis cromatográficos devem ser evitadas, uma
vez que podem funcionar como meio de legitimação de material com qualidade inferior. Porém, as
especificações devem ser suficientemente amplas para permitir variações que são inerentes aos
constituintes da planta. Uma vez desenvolvidas as especificações do perfil cromatográfico, estas podem
ser utilizadas para avaliar as amostras de rotina. O analista deve observar quaisquer similaridades e
diferenças entre os cromatogramas obtidos a partir da amostra e da amostra de referência,
principalmente para os componentes identificados nas especificações. As similaridades são tão
importantes quanto as diferenças e, por isso, devem ser documentadas, especialmente quando o
fabricante está ciente de que um sinal é associado a um constituinte de importância terapêutica ou
toxicológica.
2.3.2.2 Prospecção fitoquímica
A prospecção fitoquímica é constituída por testes de triagem, qualitativos ou semiquantitativos, que
utilizam reagentes de detecção específicos para evidenciar a presença de grupos funcionais
característicos na matéria-prima vegetal. Esses testes auxiliam na identificação dos componentes
característicos da espécie vegetal e escolha do método apropriado para desenvolvimento do perfil
cromatográfico, não precisando ser enviados no momento de solicitação do registro ou notificação.
Classicamente, os resultados dos testes de triagem são interpretados mediante desenvolvimento de
coloração e/ou precipitado característico, formação de espuma e desenvolvimento de fluorescência
(Falkenberg et al., 2010; Oliveira et al., 2010). Esses testes são métodos simples, de rápida execução e
baixo custo. As reações envolvidas podem ser específicas, ocorrendo somente com algumas estruturas
típicas de uma única classe de substâncias, ou inespecíficas, ocorrendo com os grupos funcionais ou
estruturas comuns a várias substâncias (Matos, 1997). Alguns desses testes podem ser visualizados no
quadro 8.
136
Quadro 8 - Exemplos de reações químicas de caracterização dos constituintes vegetais
137
As drogas vegetais apresentam, frequentemente, matérias estranhas que podem ser da própria planta,
como partes da planta diferentes da padronizada, fragmentos de outras plantas, como gramíneas e ervas
daninhas, bem como materiais de outra origem, como insetos, areia ou terra, mesmo quando cultivadas
e tratadas adequadamente. De maneira geral, o percentual máximo permitido de matéria estranha, se
não mencionado em monografia específica, é 2% (m/m). O procedimento para determinação de matéria
estranha encontra-se descrito na FB 5.
2.4.2 Água
O excesso de umidade em drogas vegetais acelera a ação de enzimas, podendo acarretar a degradação
de constituintes químicos, além de possibilitar o desenvolvimento de fungos e bactérias. Mesmo para
extratos secos, há necessidade da análise do teor de umidade nesses derivados vegetais, pois são muito
higroscópicos.
Diversos métodos podem ser empregados para a determinação de água em drogas vegetais e derivados,
como métodos gravimétrico, azeotrópico e volumétrico, todos eles descritos na FB 5. O método
gravimétrico, conhecido também como perda por dessecação, é tecnicamente o mais simples e rápido,
mas não é aplicável a plantas que contêm substâncias voláteis. Nesse caso,outra técnica para
determinação de água deve ser empregada. O método azeotrópico (destilação com tolueno) e o método
volumétrico (Karl Fischer) requerem equipamentos especiais e envolvem técnicas mais complexas.
Deve ser escolhido o método mais apropriado para o IFAV a ser testado e o método deve ser realizado
conforme descrito na FB 5. O teor máximo de umidade estabelecido nas diferentes farmacopeias varia
entre 8 e 14%, com poucas exceções especificadas nas monografias. Na FB 5, o teor máximo de água
aceitável para drogas vegetais varia entre 6 e 15% nas diferentes monografias. Os limites descritos em
cada monografia específica devem ser adotados.
2.4.3 Cinzas
A determinação do resíduo pela incineração ou cinzas permite a verificação do conteúdo inorgânico na
droga vegetal, seja ela de origem fisiológica (carbonatos, fosfatos, cloretos, óxidos) ou não fisiológica
(areia, pedra, gesso, terra). Assim, a droga calcinada à alta temperatura tem toda a sua matéria orgânica
transformada em CO2, restando apenas compostos minerais na forma de cinzas. As cinzas insolúveis
em ácido são obtidas pelo tratamento das cinzas totais para verificação da presença de cinzas que não
são de origem fisiológica. Os dois métodos estão descritos na FB, sendo que a determinação de cinzas
totais sempre está presente nas monografias de plantas, sendo obrigatória a realização desse teste. O
teor máximo de cinzas totais aceitáveis para drogas vegetais, segundo a FB 5, situa-se entre 2 e 20%,
conforme descrito nas monografias. A determinação de cinzas sulfatadas ou insolúveis em ácido (em
ácido clorídrico) apenas deve ser realizada quando determinado em monografia farmacopeica
específica da espécie vegetal.
2.4.4 Metais pesados
A contaminação da matéria-prima vegetal com metais pesados pode ser atribuída a muitas causas,
incluindo poluição ambiental e traços de pesticidas (OMS, 2007).
O conteúdo de metais pesados geralmente é mensurado por espectrofotometria de absorção atômica ou
espectrofotometria de emissão atômica. Nos métodos gerais da FB 5, encontra-se descrito o ensaio
limite para metais pesados e podem ser encontrados métodos específicos para drogas vegetais em
outras farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, assim como os limites máximos permitidos para cada
metal pesado. Nesse caso, o método específico deve ser seguido.
2.4.5 Agrotóxicos e afins
A matéria-prima vegetal pode conter resíduos de agrotóxicos que se acumulam como resultado das
práticas agrícolas, tais como a pulverização, o tratamento de solos durante o cultivo e a administração
138
de fumigantes durante o armazenamento (OMS, 2007).
Segundo o Decreto nº 4.074/2002, o termo "agrotóxicos e afins" se refere a produtos e agentes de
processos físicos, químicos ou biológicos, destinados ao uso nos setores de produção, no
armazenamento e beneficiamento de produtos agrícolas, nas pastagens, na proteção de florestas, nativas
ou plantadas, e de outros ecossistemas e de ambientes urbanos, hídricos e industriais, cuja finalidade
seja alterar a composição da flora ou da fauna a fim de preservá-las da ação danosa de seres vivos
considerados nocivos, bem como as substâncias e produtos empregados como desfolhantes,
dessecantes, estimuladores e inibidores de crescimento (Brasil, 2002). Já a OMS define como
agrotóxico ou pesticida qualquer substância destinada a prevenir, atrair, destruir, repelir ou controlar
qualquer praga, incluindo espécies indesejáveis de plantas ou animais durante a produção,
armazenamento, transporte, distribuição e processamento. O termo inclui substâncias utilizadas para o
uso como regulador de crescimento em plantas, desfolhantes, dessecantes, agentes de desbaste de frutos
ou inibidores de germinação e substâncias aplicadas às culturas antes ou após a colheita para proteger o
produto de degradação durante o armazenamento e transporte. O termo normalmente exclui
fertilizantes e nutrientes de plantas. O resíduo de pesticida nada mais é que qualquer substância
resultante da aplicação de um pesticida ou qualquer derivado de um pesticida, tais como produtos de
conversão, metabólitos, produtos de reação e impurezas consideradas de significância toxicológica
(OMS, 2007).
Segundo a legislação vigente no Brasil, os agrotóxicos são registrados pelo MAPA, que avalia a sua
eficácia agronômica, porém atende às diretrizes e exigências do Ministério do Meio Ambiente (MMA)
e da Anvisa, que opinam, respectivamente, sobre os efeitos no ambiente e na saúde humana (Friedrich,
2013). As monografias de agrotóxicos elaboradas pela Anvisa, , descrevem o limite máximo de resíduo
e a ingestão diária aceitável do agrotóxico, calculados
Assim, como não há agrotóxico registrado para uso em cultivos de plantas medicinais no país, não é
permitido utilizar agrotóxicos em plantas medicinais no Brasil.
139
Dessa forma, os produtores de plantas medicinais no Brasil terão de considerar estratégias alternativas para o controle de pragas nas matérias-
primas vegetais utilizadas em fitoterápicos, a exemplo do cultivo consorciado (Maia et al., 2010; Ratnadass et al., 2012).
O Quadro 9 apresenta alguns possíveis resíduos que podem ser encontrados nas matérias-primas vegetais, visto que na maioria dos países
estrangeiros existe autorização da utilização dos mesmos no sistema de produção agrícola para fins medicinais e, mesmo não sendo permitida a
utilização no Brasil, pode ocorrer contaminação acidental advinda de outras culturas próximas.
Quadro 9 - Classificação dos contaminantes e resíduos de agrotóxicos predominantes em plantas medicinais segundo a OMS.
Alguns agrotóxicos, por sua elevada toxicidade ao homem ou ao meio ambiente, estão sendo proibidos em todo o mundo. O uso de óxido de
etileno para a descontaminação de plantas medicinais e drogas vegetais é proibido em diversos países. Na Europa, por exemplo, desde 1989, e no
Brasil, o uso desse agrotóxico não é autorizado. O uso do brometo de metila, um dos fumigantes mais amplamente utilizados, vem sendo
eliminado progressivamente em todo o mundo, principalmente após o Protocolo de
140
Montreal de 1992, onde foi considerado uma substância responsável pela depleção da camada de
ozônio.
Na determinação do teor desses contaminantes geralmente são empregados métodos cromatográficos
especialmente CG e CLAE. Na FB 5 não consta método para a determinação de agrotóxicos e seus
valores limites, mas podem ser encontrados limites e metodologias específicas para a determinação
desses resíduos em plantas nas demais farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, como a Europeia,
Britânica e Mexicana, e será inserido, em breve, na Farmacopeia Mercosul. Dessa forma, padroniza-se
a adoção dos limites definidos na Farmacopeia Europeia, enquanto não for publicada a Farmacopeia
Mercosul, a qual passará a ser adotada após sua publicação.
A RDC nº 26/2014 concedeu um prazo de dois anos a partir de sua publicação, para que as empresas se
adequem a essas metodologias. Ao término desse prazo, a determinação de resíduos de agrotóxicos em
matérias-primas vegetais deverá constar obrigatoriamente no registro ou na notificação dos
fitoterápicos. Para tanto, até lá, serão discutidas as formas e tempos em que será necessária a avaliação
de agrotóxicos e afins.
2.4.6 Radioatividade
Uma certa exposição da matéria-prima vegetal à radiação ionizante é inevitável devido à existência de
várias fontes, incluindo radionuclídeos, que ocorrem naturalmente no solo e na atmosfera.
Contaminação perigosa pode ser aquela consequente de um acidente nuclear, como o desastre de
Chernobyl (ocorrido em maio de 1986), em que, após os primeiros meses do acidente, drogas vegetais
do leste europeu foram contaminadas. É esse tipo de radiação que deve ser investigado. Exemplos de
radionuclídeos incluem produtos de fissão de vida longa e curta duração, actinídeos e produtos de
ativação. Em geral, a natureza e a intensidade dos radionuclídeos podem diferir bastante a depender da
fonte de radiação, que pode ser um reator, uma usina de reprocessamento, uma usina de fabricação de
combustível, uma unidade de produção de isótopos ou outras fontes (OMS, 2007).
Os riscos à saúde causados por fitoterápicos contaminados acidentalmente por radionuclídeos
dependem da especificação do radionuclídeo, do nível de contaminação, da dose e a duração da
utilização do medicamento contaminado. A quantidade de exposição à radiação depende também de
variáveis intrínsecas ao usuário do medicamento, como idade, cinética do metabolismo e do peso do
indivíduo, também conhecido como fator de conversão de dose (OMS, 2007).
A determinação de radioatividade ou de radiação deve ser feita quando a matéria-prima vegetal tiver
sido originada de local com provável contaminação radioativa, o que inclui a concentração de atividade
dos radioisótopos e o tipo da contaminação radioativa. As medições devem ser realizadas por
laboratórios competentes de acordo com as recomendações das organizações internacionais, tais como
o Codex Alimentarius, a Agência Internacional de Energia Atômica (AIEA - sigla em inglês, IAEA),
141
da FAO e da OMS (OMS, 2007). No Brasil, o Instituto de Radioproteção e Dosimetria (IRD) da
Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), é o organismo de referência oficial do governo e o
guardião do padrão nacional para medidas de radiações. Foi designado pelo Instituto Nacional de
Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial (Inmetro) como Laboratório Nacional de Metrologia
das Radiações Ionizantes (LNMRI).
Será concedido um prazo de dois anos a partir da publicação da RDC no 26/2014, para que as empresas
se adequem a essas metodologias. Ao término do prazo, a determinação de radioatividade em IFAV
deverá ser apresentada sempre que o material for proveniente de local atingido com contaminação
radioativa ou suas proximidades.
2.4.7 Contaminantes microbiológicos
As plantas podem conter um grande número de fungos e bactérias, geralmente provenientes do solo,
pertencentes à microflora natural de certas plantas ou que tenham sido introduzidos durante a
manipulação.
As técnicas de determinação da carga microbiana estão descritas na FB 5, assim como em outras
farmacopeias reconhecidas pela Anvisa. A FB detalha os métodos de filtração por membrana,
contagem em placa ou em tubos múltiplos, aplicáveis à contagem de micro-organismos viáveis em
produtos que não necessitam cumprir com o teste de esterilidade, que é o caso dos fitoterápicos. O
Quadro 10 apresenta os limites estabelecidos na FB 5.
142
Quadro 10 - Limites microbianos para produtos não estéreis advindos de origem vegetal conforme FB 5.
Enquanto não são publicados limites para outras vias de administração de produtos obtidos de IFAV, deve-se utilizar os limites estabelecidos pela
FB 5 para os outros tipos de medicamentos.
A Anvisa não avalia a carga radioativa proveniente de técnicas empregadas na redução da carga microbiana, como por exemplo, a radiação
ionizante, porém, recomenda que essas técnicas não sejam empregadas. Até o momento, praticamente inexiste método de redução de
contaminantes microbiológicos que não prejudique os constituintes da planta, a exemplo da pasteurização, autoclavagem, calor seco, irradiação
ionizante e a esterilização com óxido de etileno, sendo esta última técnica suspensa em diversos países, incluindo o Brasil, devido à formação de
produtos de reação tóxica, como clorohidrina e
143
etilenoglicol (Wichtl et al., 2004). A recomendação da OMS é que os contaminantes microbiológicos
sejam controlados por meio da implementação das boas práticas de cultivo e de fabricação.
2.4.8 Micotoxinas
A presença de micotoxinas no material vegetal pode causar riscos agudos e crônicos para a saúde. As
micotoxinas são normalmente compostos oriundos do metabolismo secundário de fungos, sendo os
mais comumente relatados os dos gêneros Aspergillus, Fusarium e Penicillium, (OMS, 2007),
compreendendo quatro principais grupos: aflatoxinas, ocratoxinas, fumonisinas e tricotecenos, todos
com efeitos tóxicos (Silveira et al., 2010; Santos et al., 2013).
A contaminação por micotoxinas pode ocorrer tanto na fase de cultivo quanto no armazenamento.
Essas micotoxinas podem estar presentes no material vegetal mesmo que o micro-organismo que as
produziu não seja detectado (Commission SFSTP et al., 2007).
As aflatoxinas têm sido extensivamente estudadas e são classificadas pela Agência Internacional de
Pesquisa sobre o Câncer como grupo 1 de cancerígenos em humanos. As aflatoxinas são muito tóxicas
e carcinogênicas, enquanto as ocratoxinas possuem efeito nefrotóxico e nefrocarcinogênico. Ambas são
de ocorrência frequente nos países produtores de matéria-prima vegetal onde o clima possui condições
favoráveis de umidade, oxigênio e temperatura (OMS, 2007).
A descrição do método de determinação de aflatoxinas (por cromatografia líquida) é encontrada nas
Farmacopeias Europeia (7.0), Americana (USP 35/ NF 30), Britânica (2012) e Mexicana (2012) e, para
determinação de ocratoxinas, nas Farmacopeias Europeia (7.0) e Britânica (2012). Em todas as
farmacopeias citadas acima, exceto a Mexicana, e ainda no Guia de controle de qualidade de produto
acabado do Canadá, existem critérios de aceitação para os limites de aflatoxinas:
- Canadá: aflatoxinas < 20 μg/kg (ppb) da substância; - Comunidade Europeia e Farmacopeia Britânica:
limite geral de aflatoxinas B1 < 2 μg/kg e a soma das aflatoxinas B1, B2, G1 e G2 < 4 μg/kg para
drogas vegetais, sendo que limites diferentes podem ser encontrados em monografias específicas de
algumas drogas vegetais;
- Farmacopeia Americana: aflatoxina B1 < 5 ppb e a soma das aflatoxinas B1, B2, G1 e G2 < 20 ppb.
No Brasil, como não há um limite definido, padroniza-se que sejam adotados os limites da
Farmacopeia Europeia. Hoje, a determinação de aflatoxinas deve ser realizada quando citada, em
documentação técnico-científica, a necessidade dessa avaliação ou relatos da contaminação da espécie
por aflatoxinas.
Após dois anos da publicação da RDC nº 26/2014, a Anvisa exigirá a determinação de todas as
micotoxinas em IFAV quando for citada, em documentação técnico-científica, a necessidade dessa
avaliação ou relatos da contaminação da espécie por micotoxinas, a exemplo da monografia para raiz
de alcaçuz (Glycyrrhyza glabra) descrita na Farmacopeia Europeia, que possui limite especificado de
20 μg/kg para a ocratoxina A. Muitos métodos analíticos têm sido desenvolvidos para a determinação
de micotoxinas, geralmente envolvendo técnicas cromatográficas (Pinto et al., 2010).
2.4.9 Solventes
Solventes residuais são resíduos de solventes orgânicos utilizados na produção e/ou processamento de
produtos obtidos de derivado vegetal. Segundo a Conferência Internacional de Harmonização dos
Requisitos Técnicos para registro de produtos farmacêuticos para uso humano (sigla em inglês, ICH)
(CPMP/ICH 283/95), os solventes são classificados de acordo com seu risco potencial:
- classe 1 (solventes que devem ser evitados, como o benzeno);
- classe 2 (potencial tóxico limitado, como o metanol ou o hexano); e
- classe 3 (baixo potencial tóxico, como o etanol).
144
A determinação de resíduos de solventes deve ser feita sempre que forem utilizados solventes no
processo de produção do derivado, exceto quando estes forem etanol e/ou água. Os métodos de
determinação não se encontram descritos na FB 5, mas podem ser encontrados nos métodos gerais das
demais farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, como a Americana, a Europeia e a Britânica.
2.5 CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA DO DERIVADO VEGETAL
O derivado vegetal é o produto extraído da planta medicinal in natura ou da droga vegetal, na forma de
extrato (fluido, mole, seco e glicólico), óleo (fixo e essencial), cera, exsudato, tintura, alcoolatura e
outros. Para avaliar as características físico-químicas do derivado, os testes descritos no quadro 11 são
exigidos no registro e notificação do fitoterápico.
145
Quadro 11 - Lista não exaustiva de testes, provas ou ensaios físico-químicos exigidos para o controle de qualidade do derivado vegetal.
Outros testes podem ser adicionados, ou é possível substituir os descritos acima de acordo com monografia farmacopeica específica; * Quando
aplicável. Os testes não realizados deverão ser justificados tecnicamente.
2.6 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE DO PRODUTO ACABADO DE ACORDO COM A FORMA FARMACÊUTICA
Para comprovar a qualidade de produtos formulados, é necessário que sejam apresentados os resultados de todos os testes de controle de qualidade
exigidos em farmacopeia oficial, de acordo com a forma farmacêutica solicitada, de um lote de fitoterápico, incluindo os testes microbiológicos.
Caso não seja possível tecnicamente realizar um teste específico descrito na monografia farmacopeica, ou caso se verifique que não há a
necessidade de realização de determinados testes, seja pela especificidade do produto ou de seus constituintes, deve-se justificar tecnicamente,
sendo essa justificativa avaliada pela COFID.
Na quadro 12 é apresentada lista não exaustiva de testes exigidos para algumas formas farmacêuticas. O ensaio de eficácia do conservante não é
geralmente incluído nas especificações de rotina, mas é testado durante o desenvolvimento do produto, quando existe a presença de conservantes.
146
Quadro 12 - Lista não exaustiva de testes, provas ou ensaios exigidos para as algumas formas farmacêuticas, no momento do registro ou
notificação de fitoterápicos.
A
Deve-se incluir testes tais como cor, odor, forma, tamanho e textura (exame visual); * Quando aplicável. Os testes não realizados deverão ser
justificados tecnicamente.
B
Para Uniformidade de doses unitárias, observar a aplicação do método de Uniformidade de Conteúdo (UC) ou de Variação de peso (VP) de
acordo com a forma farmacêutica, dose e proporção do derivado vegetal ou IFAV na FB 5, páginas 73-75.
A dissolução em formas sólidas é apenas necessária quando constar em monografia da espécie vegetal em farmacopeia reconhecida pela Anvisa.
147
2.7 ANÁLISE QUANTITATIVA
A RDC nº 26/2014 determina que seja avaliado o conteúdo dos marcadores tanto nas matérias-primas
quanto no produto acabado. Esse teste só não precisa ser realizado para chás medicinais a serem
notificados conforme o FFFB quando os mesmos tiverem prazo de validade de até um ano.
As informações contidas no item a seguir, Marcadores, foram elaboradas a partir do Guia do órgão
regulador da Comunidade Europeia (EMA, 2008).
2.7.1 Marcadores
O marcador é a substância ou classe de substâncias (ex: alcaloides, flavonoides, ácidos graxos, etc.),
utilizada como referência no controle da qualidade da matéria-prima vegetal e dos fitoterápicos,
preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico.
O marcador pode ser classificado quanto a sua relação com o efeito terapêutico como:
- marcador ativo: quando o constituinte ou grupo(s) de constituintes tem relação com o efeito
terapêutico;
- marcador analítico: quando ainda não foi demonstrada a relação do constituinte ou grupo(s) de
constituintes com a atividade terapêutica do fitocomplexo. A seleção de marcador entre ativo e
analítico sempre deve ser justificada tecnicamente à Anvisa, quer seja por testes desenvolvidos pela
empresa ou coletados em documentação técnico-científica. Caso não seja possível justificar a seleção
entre marcador analítico e ativo, o solicitante de registro deve seguir as especificações estabelecidas
para marcadores ativos, mais restritivas.
A variação permitida de teor de marcador no produto acabado não pode ser maior que 15%, quando se
tem o marcador ativo, ou 20%, quando se tem o marcador analítico (Quadro 13). Para atingir a
especificação das faixas de variações para cada tipo de marcador, a empresa pode utilizar misturas de
lotes de matérias-primas e/ou fazer adição de excipientes.
Exemplo 1. Ao receber um lote do IFAV com o teor de marcador próximo ao mínimo da faixa
aprovada, o fabricante do fitoterápico pode preparar um lote do medicamento utilizando uma parte
desse lote de derivado e outra parte de um lote cujo teor de marcadores esteja mais próximo do máximo
da faixa de concentração aprovada para o derivado vegetal no dossiê. A quantidade pesada e o nº de
lote de cada derivado vegetal devem constar da ordem de produção do lote do fitoterápico.
Exemplo 2. Ao receber um lote do IFAV com o teor de marcador próximo do máximo da faixa de
concentração aprovada para o derivado vegetal no dossiê, o fabricante do fitoterápico pode acrescentar
uma quantidade reduzida do placebo do medicamento para diluir o teor de marcadores do derivado
vegetal até o valor médio da faixa de concentração aprovada para o derivado vegetal no dossiê. A
descrição do procedimento deve constar da ordem de produção do lote do fitoterápico.
Caso não seja possível atingir a especificação disposta acima para o conteúdo do(s) marcador(es), o
fabricante de fitoterápico deve apresentar argumentos técnicos que justifiquem a necessidade de
ampliação desse intervalo, sendo essa justificativa avaliada pela COFID.
Para a escolha dos marcadores, os seguintes princípios devem ser levados em consideração, na medida
do possível:
- a escolha dos marcadores deve ser justificada;
- marcadores devem ser adequados para a finalidade pretendida (ex. identificação, quantificação,
controle analítico, estabilidade);
- marcadores devem conectar etapas do processo produtivo e do controle de qualidade;
- marcadores são utilizados para fins quantitativos e qualitativos. Os marcadores propostos fornecem
uma importante ferramenta para correlacionar as drogas ou derivados vegetais no produto acabado,
independentemente do fato desse marcador ter atividade terapêutica ou não. No entanto, somente a
148
presença dos marcadores dentro dos limites estabelecidos não assegura por si só a uniformidade lote a
lote, sendo necessário apresentar outros testes, como o perfil cromatográfico; - o seu teor deve manter-
se dentro de uma faixa estável tanto na matéria-prima como no produto final.
Quando um marcador analítico for utilizado, este deve ser selecionado levando-se em conta os
seguintes princípios:
a) prioritariamente o marcador selecionado deve permitir um ensaio específico para a matéria-prima
vegetal;
b) o marcador selecionado deve permitir calcular a quantidade do IFAV no produto acabado.
149
Quadro 13 - Classificação dos marcadores e sua variação permitida no produto acabado.
150
os IFAV utilizados na elaboração do produto acabado devem ser apresentados. A escolha para essa
forma de análise das associações deve ser apoiada pelo controle do registro dos lotes e pela validação
do controle em processo. As provas documentais devem ser enviadas à Anvisa no momento do registro
e notificação do fitoterápico. A Comunidade Europeia possui um guia com detalhamento sobre essa
possibilidade, onde podem ser obtidas mais informações: Guideline on quality combination Herbal
medicinal products/Traditional herbal medicinal products (EMA, 2008).
2.8 CONTROLE BIOLÓGICO
A RDC nº 14/2010 incorporou, pela primeira vez, a alternativa de substituir a análise quantitativa dos
marcadores pelo controle biológico da atividade terapêutica, conforme o interesse das empresas que
registram MF (Brasil, 2010a). Controle biológico é um método alternativo à análise quantitativa dos
marcadores do IFAV e produto acabado, baseado na avaliação da atividade biológica proposta para o
fitocomplexo.
Para produtos que já possuam seu controle estabelecido por meio de marcadores, essa opção não é
necessária e pode não ser vantajosa financeiramente para quem a realiza, mas parece apropriada para
associações de várias espécies vegetais que apresentem propriedades medicinais passíveis de serem
comprovadas lote a lote, como por exemplo, a atividade antimicrobiana e anti-inflamatória, para as
quais já existem testes in vitro de atividade biológica desenvolvidos. Considerando que os marcadores
podem ser do tipo analítico, o controle biológico de um fitoterápico pode se mostrar mais apropriado
do que a análise quantitativa desses marcadores que não apresentam relação com a atividade
terapêutica, tornando-se uma medida mais adequada para demonstrar, lote a lote, que o fitoterápico
apresenta a atividade terapêutica proposta (Carvalho, 2011).
Não existe ainda método de controle de qualidade biológico em farmacopeia reconhecida pela Anvisa,
assim, todos os testes desenvolvidos precisam ser validados.
Poucas empresas tentaram essa alternativa até o momento em suas solicitações de registro, mas é
esperado que seja vista como uma oportunidade não só de simplificar o controle da qualidade de
fitoterápicos, mas também de torná-lo mais real, pois, em vez de verificar que uma ou mais substâncias
(que podem não estar relacionadas com a atividade terapêutica), entre diversas outras ativas e inativas,
estão presentes e em que concentração se encontram, o efeito esperado do medicamento é observado de
forma mais direta (Carvalho, 2011).
Orientações sobre ensaios biológicos podem ser obtidas no volume I da Farmacopeia Chinesa 9º Ed.
(2010) - Guidelines for Bioactive Assays of Traditional Chinese Medicine. A análise bioestatística deve
ser utilizada como ferramenta do controle e um delineamento específico do teste deve ser
implementado.
2.9 VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS
A RDC nº 26/2014 orienta que os métodos analíticos não farmacopeicos empregados para análise
qualitativa e quantitativa do IFAV e do produto acabado devem ser validados segundo parâmetros
preconizados pela RE nº 899/2003.
A etapa de validação de metodologia analítica é de grande importância para a garantia da qualidade
analítica, fornecendo informações confiáveis e interpretáveis. A validação é exigida para o
registro/notificação e é também requisito fundamental para a comprovação de produção conforme as
BPFC. A validação tem como objetivo demonstrar que o método é apropriado para a finalidade
pretendida, quer seja uma determinação qualitativa, semiquantitativa e/ou quantitativa de fármacos e
outras substâncias em produtos farmacêuticos (Brasil, 2003; Perfeito, 2012).
Uma validação aplica-se às técnicas analíticas utilizadas no controle de qualidade do IFAV e do
produto acabado, a exemplo da CG, CLAE, titulometria ou espectrofotometria UV-VIS.
151
Os equipamentos, instrumentos e as vidrarias utilizados na validação do sistema de medição devem ser
qualificados e/ou certificados, estar devidamente calibrados e o analista deve ser qualificado (Pinto et
al., 2010).
Na validação, deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela FB, por outros códigos
autorizados pela legislação vigente ou, na sua ausência, substâncias químicas caracterizadas. Para este
último caso, devem ser apresentados os laudos completos, incluindo resultados de análises por
ressonância magnética nuclear, espectrometria de massas, infravermelho, ponto de fusão e CLAE.
A COFID orienta que não sejam utilizadas substâncias químicas caracterizadas como padrão obtidas do
mesmo grupo econômico do fornecedor do IFAV. Para casos específicos, onde não existe material
(IFAV e padrão) de fabricantes de diferentes grupos econômicos, a utilização de padrão e IFAV de
empresas do mesmo grupo poderá ser aceita.
- Métodos farmacopeicos x não farmacopeicos
Qualquer método analítico não descrito em farmacopeias e formulários oficiais reconhecidos pela
Anvisa deverá ser validado segundo todos os parâmetros preconizados pela RE nº 899/2003. Cópia de
toda documentação técnico-científica utilizada deve ser enviada a Anvisa para embasar o método
analítico aplicado. Para métodos analíticos descritos em farmacopeias ou formulários oficiais
reconhecidos pela Anvisa, deve-se realizar uma validação parcial (verificação) com o objetivo de
conferir se o método é aplicável às condições do laboratório. Para tanto, deve-se avaliar, pelo menos,
seletividade, exatidão e precisão, ou apresentar justificativa técnica que comprove que a realização de
um ou todos esses testes não seja necessária. Essa justificativa será avaliada pela Anvisa.
- Revalidações
As metodologias analíticas devem ser revalidadas em caso de mudanças significativas na obtenção ou
composição da matéria-prima, mudanças na composição do produto acabado ou mudanças no
procedimento analítico. Dependendo do grau de alteração realizada, apenas uma validação parcial
(incluindo seletividade, exatidão e precisão) será suficiente. A empresa deve apresentar argumentos
técnicos que justifiquem essa medida.
- Seletividade
É a capacidade que o método possui de medir exatamente uma substância em presença de outros
componentes, tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz. Os seguintes
testes se aplicam na avaliação da seletividade, e a escolha de um ou mais deles deve ser justificada na
avaliação desse parâmetro:
a) Análise qualitativa (teste de identificação): demonstrar a capacidade de seleção do método entre
substâncias com estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isso deve ser confirmado pela
obtenção de resultados positivos (em relação ao padrão de referência conhecido) em amostras contendo
o analito, comparativamente com resultados negativos obtidos com amostras que não contêm o analito,
mas que contenham substâncias estruturalmente semelhantes.
b) Comparação do perfil cromatográfico de amostra e padrão: este é um teste aplicado para análises
cromatográficas que permitam comparação entre o padrão e a amostra.
c) Análise do placebo: caso disponível, deve-se analisar os excipientes do produto ou matéria-prima
para garantir que não haja interferência nas condições da análise (mesmo tempo de retenção para
cromatografia ou absorbância no mesmo comprimento de onda de leitura, no caso de análises em
espectrofotômetro UV-Vis).
d) Análise de placebo adicionado de padrão: para confirmação do item anterior, recomenda-se a adição
de padrão ao placebo para confirmação dos dados.
e) Comparação entre perfis espectrais (amostra e padrão): no caso de cromatografia líquida com
152
detecção por arranjo de fotodiodos, deve-se comparar o perfil espectral observado nos padrões de
referência com os picos correspondentes a esses analitos presentes na amostra. Essa comparação pode
ser feita por sobreposição dos perfis ou pela avaliação da semelhança, via biblioteca espectral. Vale
ressaltar que esse teste considera a comparação apenas em um ponto único. Para complementar essa
avaliação, deve-se analisar a pureza dos picos no padrão e nas amostras. Quanto maior a similaridade
dos perfis espectrais, maior a confiança na identidade dos picos analisados.
f) Análise de pureza de pico: em métodos cromatográficos, deve-se tomar as precauções necessárias
para garantir a pureza dos picos cromatográficos. A utilização de testes de pureza de pico (por
exemplo, com auxílio de detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de massas) é interessante
para demonstrar que o pico cromatográfico é atribuído a um só componente. Quanto mais próximo de
1.000 for o valor encontrado, maior singularidade apresenta o analito que o gerou.
g) Adição de padrão à amostra e avaliação da resposta: deve-se preparar uma Curva de Calibração do
Analito puro em Solvente (CCAS) com, no mínimo, cinco níveis de concentração. Deve-se analisar, no
mínimo, seis replicatas sem adição de padrão e seis replicatas com, no mínimo, três níveis de
fortificação com o padrão, utilizando a CCAS para fornecer o resultado. Pode-se concluir que a matriz
não interfere no teste para cada nível de fortificação, avaliando-se o teste F (Fischer-Snedecor) e a
distribuição t de Student para avaliar os desvios e a média entre as amostras não adicionadas de padrão
e as amostras fortificadas. Deve-se considerar os valores críticos com 95% de confiança (Brasil,
2011c).
h) Comparação de curvas de padrão e amostra adicionada de padrão: para esse teste, compara-se a
curva da Substância Química de Referência (SQR) com a curva obtida com a amostra adicionada de
quantidades crescentes de padrão. O paralelismo entre as retas indica ausência de efeito da matriz na
quantificação dos analitos. Esse paralelismo pode ser confirmado numericamente mediante comparação
dos coeficientes angulares das duas retas.
i) Análise de impurezas da amostra e/ou amostras submetidas a condições de estresse: quando a
identidade das impurezas para fitoterápicos não é conhecida, ou mesmo quando não há disponibilidade
de substâncias de referência para tal, recomenda-se submeter as amostras a condições de estresse (por
ex. luz, calor, umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação) e avaliar a permanência da pureza
cromatográfica do pico ou mesmo comparação do perfil espectral para métodos espectrofotométricos.
Algumas amostras podem sofrer degradação gerando compostos que não foram observados
inicialmente e podem coeluir com a substância de interesse. O objetivo é tentar formar esse tipo de
compostos e verificar se o método é capaz de detectá-los.
A escolha da apresentação dos testes acima descritos dependerá da técnica utilizada, finalidade do
método e tipo de amostra, devendo ser justificada a escolha.
- Linearidade
É a capacidade de uma metodologia analítica demonstrar que os resultados obtidos são diretamente
proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado.
Recomenda-se que a linearidade seja determinada pela análise de, no mínimo, cinco concentrações
diferentes de SQR, na faixa de 80-120% da concentração teórica do teste. O intervalo do teste deve
abranger os limites estabelecidos pela amostra ou pelo processo em questão e deve estar próximo a
eles. Caso o limite superior e inferior sejam muito distantes, mais pontos equidistantes devem ser
incluídos.
Se houver relação linear aparente após exame visual do gráfico, os resultados dos testes deverão ser
tratados por métodos estatísticos apropriados para determinação do coeficiente de correlação,
intersecção com o eixo Y, coeficiente angular, desvio padrão relativo e demonstração de que os
resíduos da regressão linear estão aleatoriamente distribuídos. O critério mínimo aceitável do
coeficiente de correlação, quando a curva de calibração for elaborada com padrão (r) deve ser ≥ 0,99.
Podem ser feitas, adicionalmente, curvas de calibração com a amostra, nesse caso, o r deverá ser ≥
153
0,98. No caso de curvas de calibração realizadas com o padrão, poderá ser aceito r ≥ 0,98, desde que
tecnicamente justificado.
- Intervalo de aplicação
O intervalo de aplicação é a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de um método
analítico. Representa a faixa avaliada que demonstrou resultados precisos, lineares e exatos. Essa faixa
de aplicação deve abranger a especificação da matéria-prima ou produto, levando em consideração o
objetivo proposto para o método.
- Precisão
A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de uma
amostragem múltipla de uma mesma amostra. Esta é considerada em três níveis:
- Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os resultados dentro de um curto período
de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação. A repetibilidade do método é verificada por,
no mínimo, nove determinações, contemplando o intervalo linear do método, ou seja, três
concentrações, baixa, média e alta, com três réplicas cada ou mínimo de seis determinações a 100% da
concentração do teste;
- Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os resultados do mesmo
laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes.
Para a determinação da precisão intermediária, recomenda-se um mínimo de dois dias diferentes com
analistas diferentes.
- Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados obtidos em
laboratórios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente aplicados à padronização de
metodologia analítica, por exemplo, para inclusão de método em farmacopeias. Esses dados não
precisam ser apresentados para a concessão de registro/renovação ou petições pós-registro.
A precisão de um método analítico pode ser expressa como o desvio padrão ou desvio padrão relativo
(coeficiente de variação) de uma série de medidas. A precisão pode ser expressa como desvio padrão
relativo (DPR) ou coeficiente de variação (CV%), segundo a fórmula:
O valor máximo aceitável deve ser definido de acordo com o método empregado, a concentração do
analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do método. Os resultados de desvio padrão relativo
não deve ser superior a 15%.
Para a avaliação da precisão intermediária e, principalmente da reprodutibilidade, recomenda-se ainda a
realização do teste F (para comparação de variâncias) e teste t de Student para comparação entre as
médias obtidas. Para tanto, deve-se comparar aos valores críticos com 95% de confiança.
- Exatidão
A exatidão de um método pode ser definida como a concordância entre o resultado de um ensaio e o
valor de referência aceito como convencionalmente verdadeiro.
Como o ativo do MF é uma matriz complexa e não existe o placebo (extrato sem marcador), esse teste
deve ser avaliado pela adição de padrão de referência de concentração conhecida a uma amostra da
matéria-prima ou produto. Deve-se utilizar uma amostra a 50% e a ela devem ser adicionadas
quantidades suficientes de padrão para obter as concentrações teóricas baixa, média (100%) e alta,
154
segundo intervalo estabelecido no teste de linearidade. Esse intervalo deve ser selecionado a fim de
abranger todo o intervalo de aplicação do método. Outras concentrações de padrão no preparo podem
ser aceitas desde que tecnicamente justificado.
A avaliação da exatidão também pode ser realizada pela comparação dos resultados obtidos com
aqueles resultantes de um segundo método bem caracterizado, cuja exatidão tenha sido estabelecida.
A exatidão do método deve ser determinada após o estabelecimento da linearidade, do intervalo linear e
da seletividade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mínimo, nove determinações contemplando
o intervalo linear do procedimento, ou seja, três concentrações, baixa, média e alta, com três réplicas
cada. A exatidão é expressa pela relação entre a concentração média determinada experimentalmente e
a concentração teórica correspondente:
- Robustez
O teste de robustez é a medida da capacidade do método em resistir a pequenas e deliberadas variações
nos parâmetros analíticos. Para tanto, devem ser identificadas as etapas críticas do procedimento em
questão e analisados quais fatores devem ser avaliados de acordo com o método utilizado. A RE
899/2003 traz uma série de fatores que devem ser avaliados dependendo do teste a ser aplicado. A
empresa que solicita o registro deve apresentar uma justificativa para a escolha dos parâmetros
utilizados na robustez, justificando a não realização dos outros apontados.
A causa mais frequente de indeferimento das renovações de registro de medicamentos fitoterápicos é a
ocorrência de problemas com a validação de métodos analíticos, mais relacionadas ao produto acabado
do que às matérias-primas. O número de indeferimentos relacionados a todos os parâmetros de
validação é expressivo, no entanto, a linearidade, seguida da seletividade e da exatidão, são os
parâmetros mais recorrentes. Ocorrem ainda muitos problemas com o emprego do padrão de referência
para controle de qualidade do IFAV e do produto acabado, principalmente pela ausência de laudo do
fornecedor, ou laudo sem a caracterização completa da substância (Perfeito, 2012). Esses erros devem
ser evitados, sendo necessário que os responsáveis por esses testes se especializem no assunto de modo
a apresentar melhores resultados à Anvisa.
3 SEGURANÇA E EFICÁCIA DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS
A segurança e a eficácia (SE) dos MF devem ser comprovadas por meio de ensaios não clínicos e
clínicos, que podem ter sido realizados com o produto que se pretende registrar ou podem estar
disponíveis em documentação técnico-científica previamente publicada. Em ambos os casos, o
solicitante do registro deve submeter todas as evidências encontradas, completas e confiáveis, à Anvisa.
Quando se tratar do registro simplificado, o fabricante do medicamento não necessita comprovar a SE
do fitoterápico, pois o órgão regulador já o fez previamente e publicou sua decisão nas listas de
fitoterápicos de registro simplificado.
Os ensaios não clínicos e clínicos devem ser realizados conforme determinado na legislação sanitária.
Caso já tenham sido previamente realizados e estejam disponíveis na documentação técnico-científica
para a droga ou derivado que se pretende registrar e indicação terapêutica proposta, não é necessário
repeti-los. Nesse caso, deve-se apresentar cópia dessas publicações.
Os ensaios clínicos previamente publicados em documentação técnico-científica devem apresentar
155
resultados positivos, estatisticamente significativos, para a indicação terapêutica proposta e devem ter
sido realizados com drogas vegetais ou derivados semelhantes ao que se pretende registrar. As cópias
das documentações técnico-científicas devem vir acompanhadas do sumário que consta neste Guia
(anexo D), preenchido pelo solicitante do registro com os dados obtidos das referências apresentadas,
na ordem disposta na petição de registro. O respectivo sumário tem a finalidade de propiciar uma
melhor organização da documentação apresentada no relatório de segurança e eficácia a fim de agilizar
a análise técnica.
3.1 ENSAIOS NÃO CLÍNICOS E CLÍNICOS
No momento da solicitação de registro, caso o solicitante consiga reunir todos os dados não clínicos e
clínicos de segurança e eficácia da indicação terapêutica pretendida para a droga ou derivado específico
que pretende registrar, pode apresentá-los à COFID para análise da qualidade e representatividade dos
ensaios, não precisando repetir testes previamente realizados e disponíveis em documentação técnico-
científica, caso eles sejam considerados válidos. Quando os testes para a droga ou derivado específico
que se pretende registrar não estiverem disponíveis, a empresa deverá realizá-los conforme determina a
legislação sanitária.
Para a realização dos estudos não clínicos, estudos biomédicos que não envolvem sujeitos humanos,
deve-se seguir, no que for aplicável a medicamentos fitoterápicos, o disposto no "Guia para a condução
de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de
medicamentos" (Brasil, 2013e). Porém, caso a empresa solicitante consiga comprovar a segurança do
produto por outros estudos científicos e tecnicamente mais viáveis, os dados apresentados poderão ser
avaliados pela Anvisa. Vale ressaltar que o uso dos métodos alternativos in vitro em substituição a
estudos in vivo, desde que validados e aceitos internacionalmente, é recomendado.
Segundo o documento das Américas sobre Boas Práticas Clínicas (BPC), disponível em: , ensaio
clínico é qualquer pesquisa conduzida em sujeitos humanos com o objetivo de descobrir ou confirmar
os efeitos clínicos e/ou farmacológicos e/ou qualquer outro efeito farmacodinâmico dos produtos sob
investigação e/ou identificar qualquer reação adversa aos produtos sob investigação e/ou estudar a
absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos produtos sob investigação para verificar sua
segurança e/ou eficácia. Boa Prática Clínica se refere a um padrão para o planejamento, a condução, a
realização, o monitoramento, a auditoria, o registro, a análise e o relato de ensaios clínicos que fornece
a garantia de que os dados e os resultados relatados têm credibilidade e precisão, e que os direitos, a
integridade e o sigilo dos sujeitos de pesquisa estão protegidos.
Para a realização de ensaios clínicos com os MF deve-se seguir a norma vigente para realização de
pesquisa clínica publicada pela Anvisa, a RDC nº 39/2008 (Brasil, 2008b), o Guia de "Instruções
operacionais: Informações necessárias para a condução de ensaios clínicos com fitoterápicos",
publicado pela OMS/MS em 2008, e as determinações do Conselho Nacional de Saúde (CNS),
estabelecidas por meio da Resolução nº 466/2012 e da Resolução nº 251/1997. Segundo essas normas,
é necessário obter a autorização do comitê de ética em pesquisa local antes do início da pesquisa, em
cada uma das fases: I, II e III, de modo a proteger a população submetida ao estudo; e obter a anuência
da Anvisa da proposta de protocolo de estudo clínico por meio da emissão do Comunicado Especial
(CE). Somente após todas as aprovações éticas e sanitárias, o estudo pode ser iniciado.
A RDC nº 39/2008 se aplica a todas as pesquisas clínicas com medicamentos, nas fases I, II e III, que
poderão subsidiar, junto à ANVISA, o registro de medicamentos ou qualquer alteração pós-registro,
considerando as normas sanitárias vigentes e para os quais se exige a análise da ANVISA e
subsequente emissão de Comunicado Especial (CE) (Brasil, 2008b). Estudos clínicos realizados no
Brasil somente serão aceitos para o registro de MF se tiverem o CE.
A avaliação do protocolo de pesquisa clínica é feita na Anvisa pela Coordenação de Pesquisas, Ensaios
Clínicos e Medicamentos Novos (COPEN) e os resultados dos estudos desenvolvidos são avaliados
pela COFID.
156
Para solicitar registro de medicamentos fitoterápicos em associação é necessário que sejam
apresentados estudos do produto em associação, não sendo aceitos dados das espécies em separado.
Caso os dados completos de segurança e eficácia da associação, não clínicos e clínicos, já existam
publicados em documentação técnico-científica, podem ser apresentados a Anvisa para avaliação. Caso
não existam, a empresa deve realizar estudos com a associação seguindo a legislação sanitária
detalhada neste Guia.
A RDC nº 26/2014 contém uma lista de especificações a serem cumpridas caso o MF seja obtido de
uma das plantas mencionadas pelo Anexo II da norma. Essas especificações precisam ser seguidas
quando da solicitação do registro ou notificação.
3.2 REGISTRO SIMPLIFICADO
O registro simplificado de MF pode ser feito por duas opções: por meio da "Lista de medicamentos
fitoterápicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se integralmente as
especificações ali definidas, ou por meio das monografias de fitoterápicos de uso bem estabelecido da
Comunidade Europeia, que são aquelas que possuem comprovação de segurança e eficácia por meio de
estudos clínicos.
Quando existir monografia da Comunidade Europeia para um IFAV com mesma indicação terapêutica
descrita na "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado" brasileira, o solicitante
deverá seguir esta última.
Qualquer interessado, desde que munido de todas as informações técnico-científicas que baseiem seu
pedido, pode enviar sugestões de inclusão ou alteração à "Lista de medicamentos fitoterápicos de
registro simplificado" brasileira para avaliação da Anvisa, tanto no momento da consulta pública, como
posteriormente, devendo, nesse segundo caso, aguardar a inserção de seu pedido em republicações
posteriores da norma de registro simplificado.
A "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado" brasileira não especifica o solvente
utilizado na obtenção do derivado vegetal a ser empregado na produção do medicamento fitoterápico,
como, por exemplo, extrato hidroetanólico, no campo "derivado vegetal". Enquanto a lista não
especificar tal informação, cabe ao solicitante do registro avaliar a documentação técnico-científica
disponível, a fim de estabelecer o derivado específico a ser empregado na fabricação do fitoterápico.
Quando a empresa optar por utilizar a "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado"
brasileira, ela poderá desenvolver diferentes formas farmacêuticas, desde que obedeça à padronização
dessa lista para cada uma das espécies vegetais. Quando a lista de registro simplificado nacional cita
dose diária, a via de administração do medicamento deve ser a oral; quando cita concentração da forma
farmacêutica, o uso deverá ser tópico.
As monografias de fitoterápicos de uso bem estabelecido da Comunidade Europeia são elaboradas pelo
Herbal Medicinal Products Committee (HMPC) da European Medicines Agency (EMA) disponíveis no
link: () e reúnem informações sobre a composição qualitativa e quantitativa, forma farmacêutica,
indicações terapêuticas, posologia e método de administração, contraindicações, cuidados especiais e
precauções de uso, interações com outros produtos medicinais e outras formas de interação, efeitos
indesejáveis e propriedades farmacológicas (farmacodinâmicas, farmacocinéticas e dados de segurança
não clínica). As empresas solicitantes do registro que optarem pelo registro simplificado do MF por
meio dessas monografias devem estar atentas às constantes atualizações que o HMPC realiza, devendo
atualizar seus registros integralmente conforme as novas especificações ali definidas, no momento da
primeira renovação do registro após ocorrida a alteração na monografia.
Até o momento, as espécies vegetais que possuem monografias denominadas de "uso bem
estabelecido" pelo EMA são as descritas no Quadro 14.
157
Quadro 14 - Lista de monografias vegetais de uso bem estabelecido do EMA.
Ao considerar como de registro simplificado as monografias estabelecidas pelo EMA, a Anvisa reconhece a padronização que já foi estabelecida
internacionalmente para essas espécies de uso mundial, podendo dedicar-se a discutir as espécies vegetais nacionais e de uso regional.
Se um produto for registrado pela opção de registro simplificado com base na "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro
158
simplificado" brasileira ou nas monografias de uso bem estabelecido do EMA, e a espécie vegetal tida
como ativo deixar de constar na lista de registro simplificado brasileira ou tiver sua monografia do
EMA revogada, o detentor do registro terá três meses, a partir da revogação, para apresentar dados
adicionais de segurança e eficácia, conforme determina a legislação sanitária, e manter o registro. Esse
é o mesmo prazo estabelecido pelo EMA e não pode ser ampliado, considerando-se que uma
monografia é revogada quando ocorreram problemas com a espécie vegetal monografada.
Os fitoterápicos que atualmente estão registrados e que tiveram sua segurança e eficácia comprovadas
por meio do registro simplificado, no momento da renovação, deverão se ajustar ao previsto na RDC no
26/2014 quanto ao registro simplificado, ou seja, se o IFAV manteve-se como registro simplificado de
MF, o produto permanecerá como MF. Caso o IFAV passou a ter registro simplificado de PTF, o
produto deverá enquadrar-se como PTF, fazendo-se as adequações necessárias. No entanto, nada
impede que a empresa queira apresentar dados adicionais de documentação técnico-científica para que
seu produto deixe de ser enquadrado como de registro simplificado.
4 SEGURANÇA E EFETIVIDADE DE PRODUTOS TRADICIONAIS FITOTERÁPICOS
4.1 COMPROVAÇÃO DO TEMPO DE USO PARA SER ENQUADRADO COMO PRODUTO
TRADICIONAL FITOTERÁPICO
As empresas que pretendam registrar PTF devem realizar uma ampla busca na literatura para revisar a
totalidade de evidências de apoio às alegações do produto, incluindo dados favoráveis a ele ou não.
Devem ser avaliadas e evidenciadas no processo informações sobre o tempo de uso medicinal do
IFAV, parte da planta utilizada, indicações de uso, concentração da preparação, posologia, possíveis
reações adversas, efeitos adversos e interações. Os dados apresentados devem corroborar os solicitados
para o produto a ser registrado, como também as alegações feitas no folheto informativo e embalagem.
Sugere-se que, além da literatura recomendada por essa norma, seja feita busca das informações
supracitadas nas bases de dados mais importantes, tais como PUBMED, Napralert, Science Direct,
banco de teses da CAPES, Scifinder, Micromedex, Scopus, Biological abstracts, Medscape e Toxnet e
que os dados obtidos sejam disponibilizados, juntamente com a estratégia de busca, nos processos de
registro e pós-registro.
O art. 23 da RDC nº 26/2014 prevê os critérios a serem seguidos para que um produto possa ser
registrado como tradicional: I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a vigilância de um
médico para fins de diagnóstico, de prescrição ou de monitorização; II - alegação que não envolva via
de administração injetável e oftálmica; III - alegação que não se refira a parâmetros clínicos e ações
amplas; IV - coerência das informações de uso propostas com as relatadas em documentação técnico-
científica; V - ausência de IFAV de risco tóxico conhecido ou grupos ou substâncias químicas tóxicas
em concentração superior aos limites comprovadamente seguros; e VII - comprovação de continuidade
de uso seguro por período igual ou superior a 30 (trinta) anos para as alegações de uso propostas.
A seguir são apresentadas informações sobre os itens supracitados, incluindo exemplos de
termos/frases que podem ou não ser utilizadas nos PTF. As informações abaixo foram baseadas no
Guia de segurança e eficácia elaborado pelo órgão regulador do Canadá (Canadá, 2006; 2012), no Guia
do órgão regulador da Austrália (TGA, 2011c), nos documentos do EMA (EMA, 2006b; 2006c), no
Consolidado de normas da COFID (Brasil, 2013d) e na experiência acumulada pelo corpo técnico da
Anvisa.
I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a vigilância de um médico para fins de diagnóstico,
de prescrição ou de monitorização:
Os PTF devem ser concebidos para serem utilizados sem a vigilância de um médico para fins de
diagnóstico, de prescrição ou de monitorização. É importante avaliar se o consumidor pode facilmente
reconhecer os sintomas. É também necessário determinar se o atraso na busca por um profissional de
159
saúde poderia levar a algum risco para o paciente.
Alguns PTF podem ser indicados em casos em que seja necessário o prévio diagnóstico médico, como
a Hiperplasia Prostática Benigna, desde que esse diagnóstico tenha sido feito previamente.
Exemplos de termos/frases que podem ser utilizados nos PTF:
- Alivia os sintomas associados ao resfriado comum
- Ajuda a aliviar a coriza nasal
- Ajuda a aliviar a má digestão, cólicas intestinais e flatulência
- Auxilia na melhora dos quadros leves de ansiedade e insônia
- Ajuda a prevenir o mau hálito
O emprego de frases ou termos farmacológicos utilizados na medicina moderna deve ser evitado para
alegações de uso tradicional.
Alegações de uso que envolvam doenças, distúrbios, condições ou ações consideradas graves não são
aceitáveis para esse tipo de produto.
Exemplos de termos/frases que não podem ser utilizados nos PTF:
- Irregularidades menstruais, desordem do fluxo menstrual e dismenorreia.
- Doenças cardíacas coronárias, falência congestiva do coração.
- Doenças do olho e do ouvido susceptíveis de conduzir a grave deficiência, cegueira ou surdez, por
exemplo, glaucoma e catarata.
- Doenças de quadro inflamatório agudo, febre reumática e artrite debilitante.
- Diabetes, obesidade e alcoolismo.
- Distúrbios da tireoide.
- Ação abortiva, doenças sexualmente transmissíveis, doenças neoplásicas e problemas relacionados à
fertilidade.
- Insônia persistente, estado de ansiedade agudo e depressão grave.- Alcoolismo, tratamento de
intoxicação, mordidas e picadas de animais venenosos.
- Síndromes respiratórias de infecção aguda e asma.
- Hepatite, convulsão, hérnia, apendicite, septicemia, gangrena e hanseníase.
- Náuseas e vômitos de grávidas.
-Doenças ou distúrbios mentais, como, por exemplo, condições psicóticas agudas e demência.
PTF só podem ter uso interno (oral) ou externo, entendendo-se o termo "uso externo" como aquele na
via bucal, dermatológica, nasal, retal e vaginal, não podendo ser formulados para uso por via injetável
ou oftálmica.
Quadro 15 - Lista não exaustiva de vias de administração permitidas e proibidas para produto
tradicional fitoterápico.
160
III - alegação que não se refira a parâmetros clínicos e ações amplas:
Afirmações relacionadas aos parâmetros clínicos que não podem ser diagnosticados sem a avaliação de
um médico ou por meio de exames laboratoriais não podem ser utilizadas.
Exemplos de termos/frases que não podem ser utilizados em PTF:
...utilizado como um adjuvante para hiperlipidemia e para intolerância à glicose.
... mantém um nível de pressão arterial saudável.
...tem ação antioxidante.
...mantém saudáveis os níveis de glicose sanguínea.
...imuno-modulador.
...auxilia o sistema endócrino.
Alegações de uso gerais, amplas ou vagas, e que podem ser consideradas como enganosas, não podem
ser utilizadas para PTF.
Exemplos de termos/frases que não podem ser utilizados:
...fórmula única de ervas que tem afinidade específica para o aparelho respiratório.
...útil para várias condições cardiovasculares e circulação periférica.
...usado como um adjuvante da cura de desordens urinárias.
...usado para promoção da saúde.
...útil para dar força geral.
...útil para todos os estados de inflamação crônica.
IV - coerência das informações de uso propostas com as relatadas na documentação técnico-científica:
As informações de uso propostas para o PTF devem ser aquelas constantes nas documentações técnico-
científicas dispostas no Anexo III da RDC nº 26/2014. Alguns esclarecimentos são dados abaixo:
a) informações sobre espécie vegetal e parte da planta utilizada:
As informações apresentadas devem ser referentes à espécie e à parte da planta para a qual se solicitou
o registro. Alguns exemplos de informações que não são comparáveis ou suficientes para a
comprovação do tempo de uso:
161
- a utilização de espécies vegetais diferentes, por exemplo, a documentação técnico-científica se refere
à espécie Panax ginseng e a empresa pretende registrar Panax notoginseng;
- a documentação técnico-científica refere o uso da folha de Echinacea angustifolia e a empresa solicita
o registro de PTF obtido da raiz dessa mesma espécie.
b) informações sobre droga ou derivado vegetal utilizado:
As informações apresentadas devem embasar a utilização da droga ou derivado que se pretende
registrar. Alguns exemplos de informações que não são comparáveis ou suficientes para a comprovação
do tempo de uso:
- as matérias-primas são categoricamente diferentes (a documentação técnico-científica relata o
emprego do óleo essencial da parte aérea, enquanto a empresa está solicitando o registro da tintura da
parte aérea);
- a evidência fornecida é para a combinação das matérias-primas vegetais X, Y e Z, mas as matérias-
primas vegetais listadas na solicitação de registro do produto são W, S e Z.
c) informações sobre alegação(ões) de uso e via de administração:
As informações técnico-científicas apresentadas devem embasar a alegação de uso e a via de
administração propostas. Alguns exemplos de informações que não são comparáveis ou suficientes
para a comprovação do tempo de uso:
- a evidência fornecida para o IFAV é baseada no uso oral, enquanto a empresa está solicitando o
registro de produto a ser usado topicamente;
- a evidência fornecida para o IFAV é do uso como expectorante, enquanto a empresa está solicitando o
registro de produto com a alegação de uso para febre.
d) modo de preparo:
Exemplos de informações que constam na solicitação do registro e que não são suficientes ou não são
comparáveis com as evidências relatadas na documentação técnico-científica:
- métodos de preparação que não são similares (ex. decocção X não-decocto; extração supercrítica X
extração etanólica);
- método de preparação descrito no pedido de registro do produto não está claro.e) concentração da
droga vegetal ou relação droga:derivado:
Se o PTF for composto de droga vegetal, a concentração a ser utilizada deve ser semelhante à descrita
na literatura técnico-científica. Já se o PTF for composto por um derivado vegetal, sua concentração e a
relação droga:derivado devem estar embasadas em documentação técnico-científica. Exemplos de
informações que não são suficientes ou não são comparáveis com as evidências relatadas na
documentação técnico-científica:
Extrato padronizado X material vegetal não padronizado.
f) posologia:
As informações submetidas precisam estar adequadas à documentação técnico-científica enviada (p. ex.
baseado em preparações com dosagens comparáveis).
Exemplos de informações que não são suficientes ou não são comparáveis com as evidências relatadas
na documentação técnico-científica:
162
- a evidência não especifica uma dose para o IFAV ou não foi solicitada combinação racional;
- no caso de associações, os IFAV estão em doses sub-terapêuticas ou não foi apresentada justificativa
racional para o produto.
Segundo o art. 26 da RDC nº 26/2014, a posologia a ser solicitada para o PTF deve ser baseada em
extensa revisão, devendo ser selecionada a informação mais frequente dentre os documentos técnico-
científicos dispostos no Anexo III da norma. Isso é proposto por não ocorrer uma uniformização das
doses no uso popular. Diferentes grupos de pessoas utilizam diferentes concentrações e posologias,
sendo necessária uma boa revisão de literatura para se padronizar essa informação. Muitas vezes as
informações são dadas em gramas de plantas, ou em "punhados", sendo necessário realizar cálculos de
equivalência para estabelecer a dose e a posologia ideal. Para fins de padronização devem ser adotadas
as medidas de referência apresentadas no quadro 16.
164
acordo com as recomendações de uso, e assim garantir a segurança do PTF. Em muitos casos, as
preocupações de segurança podem ser atenuadas por meio da limitação da dose e/ou duração de uso,
adicionando-se restrições de uso, por exemplo, para mulheres grávidas e lactantes. Para isso, a empresa
solicitante do registro deve fazer uma ampla revisão dos documentos técnico-científicos listados no
Anexo III da RDC nº 26/2014, além de outras disponíveis, e incluir as possíveis contraindicações,
reações adversas, efeitos colaterais e interações relatadas na embalagem e no folheto informativo.
O tempo de uso deverá ser comprovado para o IFAV na formulação, podendo haver alterações de
excipientes, desde que se comprove que essas alterações não promoveram mudanças significativas no
perfil cromatográfico do produto. O ativo deve ter a mesma indicação de uso, composição e mesma via
de administração do produto que pretende registrar.
Caso a empresa decida modificar a alegação de uso ou incluir outras alegações a um produto
anteriormente registrado, deverá comprovar essa informação por meio de documentação técnico-
científica, conforme disposto nos art. 22 a 29 da RDC nº 26/2014 e conforme a RDC no 39/2014 que
Dispõe sobre a realização de petições pós-registro de medicamentos fitoterápicos e produtos
tradicionais fitoterápicos e dá outras providências.
Nos artigos 24 e 25 da RDC nº 26/2014 é abordado o número necessário de documentos técnico-
científicos, listados no Anexo III da norma, a serem apresentados para a comprovação das informações
de uso do PTF. Devem ser apresentadas, no mínimo, três referências diferentes, não sendo permitido
realizar a referência cruzada, ou seja, uma referência utilizada na comprovação não pode ter como
fonte primária outra referência também usada nessa comprovação. Além disso, todas devem conter a
nomenclatura botânica, a parte da planta utilizada, a droga ou o derivado vegetal utilizado, a(s)
alegação(ões) de uso e a via de administração pretendida para o PTF.
Deve ser apresentada no mínimo uma referência para comprovar as informações relativas a modo de
preparo, concentração da droga vegetal ou relação droga:derivado vegetal (quando se tratar de
derivado), podendo ser uma única referência que contenha todas essas informações ou diferentes
referências para cada uma delas, desde que sempre se tratando do mesmo produto que se pretende
registrar. A posologia a ser pleiteada para o PTF deve ser baseada em extensa revisão dos documentos
técnico-científicos dispostos no Anexo III da RDC nº 26/2014, devendo ser selecionada a informação
mais frequente dentre as referências encontradas.
Toda documentação técnico-científica utilizada na comprovação do tempo de uso deve ser apresentada
na petição de registro acompanhada do sumário que consta neste Guia (anexo D), preenchido pelo
solicitante do registro com os dados obtidos das referências apresentadas, na ordem disposta na petição
de registro. O respectivo sumário tem a finalidade de propiciar uma melhor organização da
documentação apresentada no relatório de segurança e efetividade.
As empresas podem solicitar a inserção de novas referências ao Anexo III da norma, devendo, para
isso, enviar à Anvisa uma cópia da referência que será avaliada pela área técnica.
Quando os documentos técnico-científicas citados no Anexo III forem atualizados, a edição mais atual
será a aceita.
Vale ressaltar que toda a documentação técnico-científica utilizada deve obrigatoriamente citar a
nomenclatura botânica da espécie vegetal e não apenas o seu nome popular.
A RDC nº 26/2014 ainda contém uma lista de especificações a serem cumpridas caso o PTF seja obtido
de uma das plantas mencionadas em seu Anexo II. Essas especificações precisam ser seguidas quando
da solicitação do registro ou notificação.
A Anvisa solicita às empresas, à população e à comunidade científica que informem qualquer dado
adicional sobre espécies que julgarem que devam ser inseridas no Anexo I ou II da RDC nº 26/2014.
4.1.1 Algumas formas de comprovar o longo histórico de uso
A) Relatório de opinião especializada
165
No caso da tradição de uso ser mantida oralmente, pode ser apresentado, como parte da documentação
de comprovação de continuidade de uso, o relatório de opinião especializada. O relatório deve ser
elaborado por um comitê de especialistas e seguir os critérios:
- o comitê de especialistas deve ser formado por, no mínimo, três pessoas;
- pelo menos uma delas deve ter formação na área de etnofarmacologia ou no paradigma de cura
relatado para o PTF.
- pelo menos uma das três deve ter qualificação científica, incluindo experiência nos métodos de busca
e formação em levantamento etnobotânico; e
- todos os membros do comitê devem informar não ter quaisquer conflitos de interesses.
O relatório deve incluir dados que subsidiem as informações de uso:
- espécie vegetal e parte da planta utilizada;
- derivado vegetal, quando se utilizar o derivado;
- concentração da droga vegetal ou relação droga:derivado;
- alegação(ões) de uso;
- via de administração;
- modo de preparo;
- posologia;
- número de depósito da exsicata do material vegetal a partir do qual é produzido o PTF que se
pretende solicitar registro em herbário, na categoria de fiel depositário;
- análise racional/justificativa para o uso da opinião especializada (p. ex. necessidade de complementar
informações não disponíveis na documentação técnico-científica);
- dados de qualificação profissional e de contato de cada membro do comitê de especialistas.
O Relatório de opinião especializada nunca será considerado como única fonte de comprovação de
continuidade de uso seguro.
4.1.2 PTF em associação e justificativa da racionalidade
Produtos tradicionais fitoterápicos podem ser registrados em associação. Para isso, devem ser
apresentados dados do histórico de uso da associação seguindo-se os requisitos já anteriormente
detalhados.
Caso não haja dados da associação em documentação técnico-científica, o solicitante do registro pode
tentar a solicitação com dados das espécies em separado, desde que seja garantida a segurança do
consumidor, alegações de uso apropriadas, racionalidade da associação e das doses estabelecidas para
cada espécie na associação. Para isso, é necessário seguir alguns requisitos:
- PTF em associação são plausíveis se comprovados os requisitos de tempo de uso;
- a função de cada IFAV da associação deve ser clara, levando-se em conta a alegação de uso da
associação, o perfil do ativo, sua dosagem e concentração;
- deve-se avaliar a potencialidade das vantagens contra as possíveis desvantagens para determinar se o
produto possui os requisitos referentes à segurança e efetividade;
- a documentação a ser apresentada para o PTF em associação deve ser suficiente para justificar a
segurança e efetividade da associação e facilitar a seleção das doses de cada IFAV e a proposta de
intervalo de dose;
- o efeito aditivo ou sinérgico da alegação de uso da associação deve resultar em um nível de
efetividade similar ao das espécies vegetais usadas isoladamente em dose superior às da associação,
com um perfil de segurança melhor ou com um nível de efetividade superior ao dos ativos separados
com um perfil de segurança aceitável;
- deve ser claramente informado se as espécies vegetais constantes da associação são consideradas
166
IFAV ou excipientes, por exemplo, para melhorar o sabor ou influenciar propriedades físicas do
produto. No caso de utilização de espécies vegetais como excipientes em formulações, além de se
apresentar justificativa técnica para tal, é necessário comprovar que elas se encontram em
concentrações em que não lhes podem ser atribuídas atividades terapêuticas, entendendo-se aqui que
estejam em concentração abaixo de 20% da referida como ativa;
- uma associação pode ser considerada racional caso melhore a adesão do paciente à terapia, por
exemplo, pela simplificação da posologia;
- as associações podem não ser consideradas racionais se a duração de ação dos IFAV diferirem
significativamente. Isso não é necessariamente aplicado quando as associações mostram que são
clinicamente válidas apesar das diferenças, por exemplo, se uma espécie vegetal é utilizada para
aumentar a absorção de outra ou quando as espécies exercem seus efeitos sucessivamente;
- a inclusão de uma espécie vegetal para conter reações adversas de outra pode ser justificada, mas
somente se a reação adversa é de ocorrência comum à espécie;
- espécies vegetais que possuírem um intervalo crítico de sua concentração ou uma janela terapêutica
estreita são indesejadas para serem incluídas em associações;
- deve-se explicar qual a contribuição de cada espécie vegetal isolada nas alegações de uso a serem
solicitadas para o PTF, demonstrando-se que cada uma contribui para o efeito. O PTF deve ser
formulado de modo que a dose e concentração de cada espécie vegetal sejam apropriadas para o uso
pretendido.
Quando houver questionamentos se um PTF em associação resulta em um produto com mais riscos
potenciais ou que apresente reações adversas mais frequentemente que as espécies vegetais usadas
isoladamente, o solicitante do registro deve fornecer evidências clínicas que isso não ocorrerá no uso
terapêutico. Tais evidências podem incluir estudos epidemiológicos ou dados de pós-comercialização.
Serão solicitados dados de perfil farmacocinético se o solicitante do registro desejar informar que a
associação potencializa a ação dos constituintes. Em caso de problemas de segurança, dados adicionais
podem ser necessários.
O art. 29 da RDC nº 26/2014 trata dos casos de PTF em que não há dados de tempo de uso da
associação que se deseja registrar. Nesse caso, deve-se apresentar justificativa da racionalidade das
matérias-primas vegetais que compõem o produto.
Por exemplo, um produto é composto de ingredientes medicinais X, Y e Z, cujos respectivos usos
baseados nas evidências submetidas são os seguintes:
- X é usado como um adjuvante no sono (nos casos de inquietação ou insônia);
- Y é usado como auxiliar no alívio do nervosismo (calmante/sedativo) e como um adjuvante no sono
(nos casos de inquietação ou insônia devido ao estresse);
- Z é usado como um sedativo para o alívio do nervosismo.
Baseado nas evidências submetidas, seria aceitável indicar que os ingredientes medicinais X, Y e Z são
todos usados pelas suas propriedades sedativas e a combinação é passível para as recomendações de
uso: "Usado para o alívio de sintomas de nervosismo leve a moderado".
A associação é considerada racional se as evidências submetidas definirem que cada um dos
respectivos ativos é utilizado para aliviar o mesmo sintoma de uma condição específica de saúde (p. ex.
a febre associada a um resfriado) ou se auxiliam diferentes sintomas (p. ex. dor de garganta x
expectorante) da mesma condição de saúde (p. ex. resfriado). Nesse caso, deve ser um pré-requisito que
esses sintomas ocorram regularmente e simultaneamente em intensidade clínica e por um período de
tempo relevante. Não será aceito considerar cada sintoma individual como uma indicação para a
associação, uma vez que também pode ocorrer em outras doenças e, para o tratamento desse único
sintoma, as outras substâncias podem ser irrelevantes.
O quadro 17 traz uma lista de verificação para que a empresa solicitante do registro do PTF em
167
associação avalie se todos os documentos técnico-científicos reunidos na petição do registro
encontram-se em conformidade para cada uma das matérias-primas vegetais. Não é necessária a
submissão dessa lista à Anvisa, pois o intuito dela é auxiliar o solicitante do registro na verificação das
evidências submetidas para a comprovação do tempo de uso do PTF.
168
Quadro 17 - Lista de verificação das documentações técnico-científicas submetidas para a comprovação do tempo de uso do PTF em
associação.
* Deve ser inserida uma coluna para cada espécie a ser inserida na associação.
169
As orientações sobre PTF em associação foram adaptadas do Guia de associações da Comunidade
Europeia (EMA, 2006d) e do Guia de segurança e eficácia do Canadá (Canadá, 2012).
4.2 REGISTRO SIMPLIFICADO
O registro simplificado de PTF pode ser realizado por duas opções: por meio da "Lista de produtos
tradicionais fitoterápicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se integralmente
as especificações ali definidas, ou por meio das monografias de uso tradicional da Comunidade
Europeia, que são aquelas que possuem comprovação de segurança e eficácia por meio da
tradicionalidade de uso mínimo de 30 anos.
A "Lista de produtos tradicionais fitoterápicos de registro simplificado" brasileira não especifica o
solvente utilizado na obtenção do derivado vegetal a ser empregado na produção do produto
fitoterápico, como por exemplo, extrato hidroetanólico, no campo "derivado vegetal". Enquanto a lista
não especificar tal informação, cabe ao solicitante do registro avaliar as informações técnico-científicas
disponíveis, a fim de estabelecer o derivado específico a ser empregado na fabricação do produto.
Quando a empresa optar por utilizar a "Lista de produtos tradicionais fitoterápicos de registro
simplificado" brasileira, ela poderá desenvolver diferentes formas farmacêuticas, desde que obedeça à
padronização dessa lista para cada uma das espécies vegetais. Quando a norma cita dose diária, a via de
administração do PTF deve ser a oral; quando cita concentração da forma farmacêutica, o uso deverá
ser tópico.
As monografias de fitoterápicos de uso tradicional da Comunidade Europeia são elaboradas pelo
Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) da EMA, disponíveis no link: , e reúnem
informações sobre a composição qualitativa e quantitativa, forma farmacêutica, indicações terapêuticas,
posologia e método de administração, contraindicações, cuidados especiais e precauções de uso,
interações com outros produtos medicinais e outras formas de interação e efeitos indesejáveis. São
cerca de 115 monografias com comprovação de uso tradicional, conforme apresentado no quadro 18.
170
Quadro 18 (continua) - Lista de monografias de fitoterápicos de uso tradicional do EMA.
171
172
*Busca realizada em dezembro de 2013; CP - em consulta pública.
As empresas solicitantes do registro simplificado por meio dessas monografias devem estar atentas às
constantes atualizações que o HMPC realiza e devem seguir integralmente as especificações ali
definidas, devendo atualizar os dados do produto no momento da primeira renovação feita após a
atualização da monografia.
Se um produto for registrado por registro simplificado com base na lista de registro simplificado
brasileira ou nas monografias de uso tradicional do EMA e a espécie vegetal tida como ativo deixar de
constar na lista de registro simplificado brasileira ou a monografia do EMA vier a ser revogada, o
detentor do registro terá três meses, a partir da revogação, para apresentar dados adicionais de
segurança e efetividade, conforme determina a legislação sanitária, e manter o registro. Esse é o mesmo
prazo estabelecido pelo EMA e não pode ser ampliado, considerando-se que uma monografia é
revogada quando ocorreram problemas com a espécie vegetal monografada.
Os fitoterápicos que atualmente estão registrados e que tiveram sua segurança e eficácia comprovadas
por meio do registro simplificado, no momento da renovação deverão se ajustar ao previsto na RDC nº
173
26/2014 quanto ao registro simplificado, ou seja, se o IFAV manteve-se como registro simplificado de
MF, o produto permanecerá como MF, caso o IFAV passou a ser registro simplificado de PTF, o
produto deverá enquadrar-se como PTF, fazendo-se as adequações necessárias. Nada impede que a
empresa queira apresentar dados adicionais de documentação técnico-científica para que seu produto
deixe de ser enquadrado como de registro simplificado.
CONCLUSÃO
Este Guia reúne informações amplas sobre a regulação dos fitoterápicos no Brasil, sendo um material
de consulta imprescindível para a população, para os prescritores, para os propagandistas, para os
professores e alunos de cursos que tenham a disciplina de Fitoterapia, para as empresas produtoras e
seus responsáveis técnicos e, ainda, para os fiscais de vigilância sanitária. Assim, colabora para que os
fitoterápicos tenham a qualidade necessária para que sejam utilizados de forma segura e eficaz.
A fitoterapia é um rico recurso terapêutico, disponível em todo o mundo, recomendado pela
Organização Mundial de Saúde e inserido no Sistema Único de Saúde brasileiro por meio da Política
Nacional de Práticas Integrativas.
A Anvisa, ao estabelecer as novas normas para fitoterápicos e este Guia, cumpre grande parte do seu
compromisso com a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos, ajudando a promover o
acesso seguro da população brasileira às plantas medicinais e aos fitoterápicos, bem como o seu uso
racional.
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produção, a embalagem e rotulagem, o transporte, o armazenamento, a comercialização, a propaganda
comercial, a utilização, a importação, a exportação, o destino final dos resíduos e embalagens, o
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GLOSSÁRIO
Para entendimento deste Guia e para o registro de medicamentos fitoterápicos e o registro e notificação
de produtos tradicionais fitoterápicos, adotam-se os seguintes termos:
Acessório: complemento destinado a dosar, conduzir ou executar a administração da forma
farmacêutica ao paciente. Comercializado dentro da embalagem secundária, junto com o medicamento
e sem o contato direto com a forma farmacêutica (conforme RDC nº 31/2010).
Agrotóxicos e afins: produtos e agentes de processos físicos, químicos ou biológicos, destinados ao uso
nos setores de produção, no armazenamento e beneficiamento de produtos agrícolas, nas pastagens, na
proteção de florestas, nativas ou plantadas, e de outros ecossistemas e de ambientes urbanos, hídricos e
industriais, cuja finalidade seja alterar a composição da flora ou da fauna, a fim de preservá-las da ação
danosa de seres vivos considerados nocivos, bem como as substâncias e produtos empregados como
desfolhantes, dessecantes, estimuladores e inibidores de crescimento (conforme Decreto nº
4.074/2002).
Alcoolatura: é a forma farmacêutica obtida pela ação dissolvente do álcool sobre uma ou várias partes
vegetais frescas, por maceração. Via de regra é preparada de modo a promover a extração de 50 g da
planta para obter 100 mL do alcoolato (conforme Oliveira; Akisue, 2009).
Auditoria: processo sistemático, independente e documentado para avaliar a extensão do atendimento a
requisitos especificados (conforme RDC nº 11/2012).
Autorização de funcionamento de empresa: ato privativo do órgão ou da entidade competente do
Ministério da Saúde, incumbido da vigilância sanitária dos medicamentos, contendo permissão para
que as empresas exerçam as atividades sob regime de vigilância sanitária, instituído pela Lei nº
6.360/1976, mediante comprovação de requisitos técnicos e administrativos específicos (conforme Lei
nº 6.360/1976).
Banho de assento: imersão em água morna, na posição sentada, cobrindo apenas as nádegas e o quadril
179
geralmente em bacia ou em louça sanitária apropriada.
Bochecho: é a agitação de infuso, decocto ou macerado na boca, fazendo com movimentos da
bochecha, não devendo ser engolido o líquido ao final (conforme FFFB).
Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle: documento emitido pela autoridade sanitária
federal declarando que o estabelecimento licenciado cumpre com os requisitos de boas práticas de
fabricação e controle.
Chá medicinal: é a droga vegetal com fins medicinais a ser preparada por meio de infusão, decocção ou
maceração em água pelo consumidor (conforme RDC nº 26/2014).
Compressa: é uma forma de tratamento que consiste em colocar, sobre o lugar lesionado, um pano ou
gaze limpa e umedecida com um infuso ou decocto, frio ou aquecido, dependendo da indicação de
uso).
Comunicado Especial (CE): documento de caráter autorizador, emitido pela ANVISA, por meio da
Coordenação de Pesquisas e Ensaios Clínicos da Gerência de Pesquisas, Ensaios Clínicos,
Medicamentos Biológicos e Novos (GPBEN), necessário para a execução de um determinado
protocolo de pesquisa no Brasil e, quando aplicável, a solicitação de Licenciamento de Importação
do(s) produto(s) necessário(s) para a condução da pesquisa (conforme RDC nº 39/2008).
Contaminantes: são impurezas indesejadas de natureza química, microbiológica ou de corpos
estranhos, introduzidos nas matérias-primas ou produtos intermediários durante a produção,
amostragem, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte (conforme RDC nº 55/2010).
Controle biológico: é um método alternativo à análise quantitativa do(s) marcador(es), baseado na
avaliação da atividade biológica proposta para o fitocomplexo (conforme Carvalho 2011 modificado e
monografia da Farmacopeia Chinesa).
Controle de qualidade: é o conjunto de medidas destinadas a garantir, a qualquer momento, a produção
de lotes de medicamentos e demais produtos, que satisfaçam às normas de identidade, atividade, teor,
pureza, eficácia e inocuidade (conforme FB 5).
Controle em processo: verificações realizadas durante a produção de forma a monitorar e, se
necessário, ajustar o processo para garantir que o produto se mantenha conforme suas especificações. O
controle do ambiente ou dos equipamentos também pode ser considerado como parte do controle em
processo (conforme RDC nº 17/2010).
Corantes: são substâncias adicionais aos medicamentos, com o efeito de lhes conferir cor, e, em
determinados tipos de cosméticos, transferi-la para a superfície cutânea e anexos da pele. Deve-se
observar a legislação Federal e as resoluções editadas pela Anvisa para seu uso (conforme FNFB,
adaptado).
Data de validade: data estabelecida nas embalagens de medicamentos (usualmente em rótulos) até a
qual se espera que o produto permaneça dentro das especificações, desde que armazenado
corretamente. Essa data é estabelecida por lote, somando-se o prazo de validade à data de fabricação
(conforme RDC nº 17/2010).
Decocção: preparação, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste na ebulição da droga vegetal
em água potável por tempo determinado. Método indicado para partes de drogas vegetais com
consistência rígida, tais como cascas, raízes, rizomas, caules, sementes e folhas coriáceas ou que
contenham substâncias de interesse com baixa solubilidade em água (conforme RDC nº 26/2014).
Denominação comum brasileira (DCB): é a denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente
ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária, (Lei n.° 9.787/1999; Decreto
n.° 3.961/2001; Resolução - RDC n.° 84/2002). Atualmente, com o advento do registro eletrônico,
adquiriu uma concepção mais ampla e inclui também a denominação de insumos inativos, soros
hiperimunes e vacinas, radiofármacos, plantas medicinais, substâncias homeopáticas e biológicas.
(conforme site FB, acesso em 30/01/2014)
Denominação Comum Internacional (DCI): é a denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo, recomendada na Organização Mundial de Saúde (conforme FB 5).
180
Derivado vegetal: produto da extração da planta medicinal fresca ou da droga vegetal, que contenha as
substâncias responsáveis pela ação terapêutica, podendo ocorrer na forma de extrato, óleo fixo e volátil,
cera, exsudato e outros (conforme RDC nº 26/2014).
Documentação técnico-científica: documentação baseada em referências bibliográficas, publicação
científica indexada, brasileira ou internacional, e publicação técnica, como as expedidas pelas
autoridades sanitárias e governamentais, a exemplo das farmacopeias reconhecidas pela Anvisa
(conforme RDC nº 26/2014).
Doença de baixa gravidade: doença auto-limitante, de evolução benigna, que pode ser tratada sem
acompanhamento médico (conforme RDC nº 26/2014).
Dossiê completo: é o conjunto total de documentos apresentados à Anvisa para demonstração dos
atributos de qualidade, segurança e eficácia de um medicamento. Esse dossiê é composto pela
caracterização completa do produto e descrição detalhada do processo produtivo, demonstrando a
consistência na manufatura do medicamento, além de substanciais evidências de segurança e eficácia,
demonstradas por meio de estudos não-clínicos e clínicos para MF e por meio do uso tradicional para
PTF (conforme RDC nº 55/2010 adaptado).
Droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias responsáveis pela ação
terapêutica, após processos de coleta/colheita, estabilização, quando aplicável, e secagem, podendo
estar na forma íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada (conforme RDC nº 26/2014).
Embalagem: invólucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento removível, ou não,
destinado a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou não, medicamentos
(conforme RDC nº 71/2009).
Empresa produtora: empresa que possui pessoal capacitado, instalações e equipamentos necessários
para realizar todas as operações que conduzem à obtenção de produtos farmacêuticos em suas distintas
formas farmacêuticas.
Ensaios clínicos: qualquer pesquisa que, individual ou coletivamente, envolva o ser humano, de forma
direta ou indireta, em sua totalidade ou partes dele, incluindo o manejo de informações ou materiais
(conforme PNM, 2001).
Espécie: Gênero + epíteto específico.
Especificação: documento que descreve, em detalhes, os requisitos que os materiais utilizados durante
a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As especificações
servem como base para a avaliação da qualidade (conforme RDC nº 17/2010).
Excipiente: substância adicionada ao medicamento com a finalidade de prevenir alterações, corrigir
e/ou melhorar as características organolépticas, biofarmacotécnicas e tecnológicas do medicamento
(conforme RDC nº 24/ 2011).
Exigência: é um recurso a ser utilizado pelo Sistema de Vigilância Sanitária, dirigido às empresas, para
solicitar complementação de dados para uma melhor avaliação do processo em estudo e adequação à
legislação vigente (conforme RDC nº 23/2000).
Exsudato: material produzido pelas plantas, associado à sua seiva, excretado de forma natural ou
provocada, como látex, resinas, óleos-resinas e gomas (conforme IN nº 17/2009).
Extrato: é a preparação de consistência líquida, sólida ou intermediária, obtida a partir de material
animal ou vegetal. O material utilizado na preparação de extratos pode sofrer tratamento preliminar,
tais como inativação de enzimas, moagem ou desengorduramento. O extrato é preparado por
percolação, maceração ou outro método adequado e validado, utilizando como solvente álcool etílico,
água ou outro solvente adequado (conforme FB 5 e FFFB).
Extrato fluido: é a preparação líquida obtida de drogas vegetais por extração com líquido apropriado ou
por dissolução do extrato seco correspondente, em que, exceto quando indicado de maneira diferente,
uma parte do extrato, em massa ou volume, corresponde a uma parte, em massa, da droga seca utilizada
na sua preparação. Se necessário, os extratos fluidos podem ser padronizados em termos de
concentração do solvente, teor de constituintes ou de resíduo seco. Se necessário, podem ser
181
adicionados conservantes inibidores do crescimento microbiano.
Devem apresentar teor de princípios ativos e resíduos secos prescritos nas respectivas monografias
(conforme FB 5, FFFB adaptado).
Extrato seco: é a preparação sólida obtida por evaporação do solvente utilizado na sua preparação.
Apresenta, no mínimo, 95% de resíduo seco, calculado como porcentagem de massa. Podem ser
adicionados de materiais inertes adequados. Os extratos secos padronizados têm o teor de seus
constituintes ajustado pela adição de materiais inertes adequados ou pela adição de extratos secos
obtidos com o mesmo fármaco utilizado na preparação (conforme FB 5).
Fabricação: todas as operações envolvidas no preparo de determinado medicamento, incluindo a
aquisição de materiais, produção, controle de qualidade, liberação, estocagem, expedição de produtos
terminados e os controles relacionados (conforme RDC nº 17/2010).
Fabricante: detentor da Autorização de Funcionamento para fabricação de medicamentos, expedida
pelo órgão competente do Ministério da Saúde, conforme previsto na legislação sanitária vigente
(conforme RDC nº 17/2010).
Farmacopeia: Código Oficial Farmacêutico do país, onde estão estabelecidos os critérios de qualidade
dos medicamentos em uso, tanto manipulados quanto industrializados, compondo o conjunto de normas
e monografias de farmacoquímicos estabelecidos para o país (conforme FFFB).
Farmacovigilância: identificação e avaliação dos efeitos, agudos ou crônicos, do risco do uso dos
tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em grupos de pacientes expostos a
tratamentos específicos (conforme PNM, 2001 e PNPMF, 2006).
Fitocomplexo: conjunto de todas as substâncias, originadas do metabolismo primário ou secundário,
responsáveis, em conjunto, pelos efeitos biológicos de uma planta medicinal ou de seus derivados
(conforme RDC nº 26/2014).
Fitoterápico: produto obtido de matéria-prima ativa vegetal, exceto substâncias isoladas, com
finalidade profilática, curativa ou paliativa, incluindo medicamento fitoterápico e produto tradicional
fitoterápico, podendo ser simples, quando o ativo é proveniente de uma única espécie vegetal
medicinal, ou composto, quando o ativo é proveniente de mais de uma espécie vegetal (conforme RDC
nº 26/2014).
Folheto informativo: folheto que acompanha os produtos tradicionais fitoterápicos contendo
informações de composição e uso do produto para instruir o consumidor (conforme RDC nº 26/2014).
Forma farmacêutica: é o estado final de apresentação dos princípios ativos farmacêuticos após uma ou
mais operações farmacêuticas executadas com a adição ou não de excipientes apropriados a fim de
facilitar a sua utilização e obter o efeito terapêutico desejado, com características apropriadas a uma
determinada via de administração (conforme FB 5 e vocabulário controlado Anvisa 2011).
Gargarejo: agitação de infuso, decocto ou maceração na garganta pelo ar que se expele da laringe, não
devendo ser engolido o líquido ao final (conforme FFFB).
Inalação: administração de produto pela inspiração (nasal ou oral) de vapores pelo trato respiratório
(conforme FFFB).
Infusão: preparação, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste em verter água potável
fervente sobre a droga vegetal e, em seguida, tampar ou abafar o recipiente por um período de tempo
determinado. Método indicado para partes de drogas vegetais de consistência menos rígida, tais como
folhas, flores, inflorescências e frutos, ou com substâncias ativas voláteis ou ainda com boa
solubilidade em água (conforme RDC nº 26/2014).
Inspeção sanitária na indústria: é o procedimento da fiscalização efetuado pela autoridade sanitária na
unidade fabril, para verificar o cumprimento da legislação vigente (conforme RDC nº 23/2000).
Instrução Normativa (IN): ato que expressa decisão de caráter normativo da Diretoria Colegiada, para
fins de detalhamento de regras e procedimentos de alcance externo estabelecidos em Resolução de
Diretoria Colegiada (conforme Portaria nº 650/2014).
Insumo farmacêutico ativo vegetal (IFAV): é a matéria-prima ativa vegetal, ou seja, a droga ou o
182
derivado vegetal, utilizada no processo de fabricação de um fitoterápico (conforme RDC nº 26/2014).
Laboratório oficial: laboratório do Ministério da Saúde ou congêneres da União, dos Estados, do
Distrito Federal e dos Territórios, com competência delegada através de convênio ou credenciamento,
destinado à análise de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos (conforme PNPMF,
2006).
Laboratório habilitado na Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (REBLAS):
laboratórios analíticos, públicos ou privados, habilitados pela Anvisa, capazes de oferecer serviços de
interesse sanitário com qualidade, confiabilidade, segurança e rastreabilidade (conforme RDC nº
12/2012).
Licença de funcionamento/licença sanitária/alvará sanitário: documento expedido pelo órgão de
vigilância sanitária Estadual, Municipal ou do Distrito Federal, que autoriza o funcionamento de
estabelecimentos que realizam atividades sob regime de vigilância sanitária (conforme RDC n°
11/2012).
Líquido extrator: líquido ou mistura de líquidos tecnologicamente apropriados e toxicologicamente
seguros, empregados para retirar da forma mais seletiva possível as substâncias ou fração ativa contida
na droga vegetal ou planta fresca (conforme RDC nº 14/2013).
Lote: quantidade definida de matéria-prima, material de embalagem ou produto processado em um ou
mais processos, cuja característica essencial é a homogeneidade. Às vezes pode ser necessário dividir
um lote em sub-lotes, que serão depois agrupados para formar um lote final homogêneo. Em fabricação
contínua, o lote deve corresponder a uma fração definida da produção, caracterizada pela
homogeneidade (conforme RDC nº 17/2010).
Maceração com água: preparação, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste no contato da
droga vegetal com água potável, a temperatura ambiente, por tempo determinado, específico para cada
droga vegetal. Método indicado para drogas vegetais que possuam substâncias que se degradam com o
aquecimento (conforme RDC nº 26/2014).
Marcador: substância ou classe de substâncias (ex.: alcaloides, flavonoides, ácidos graxos, etc.)
utilizada como referência no controle da qualidade da matéria-prima vegetal e do fitoterápico,
preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico. O marcador pode ser do tipo ativo,
quando relacionado com a atividade terapêutica do fitocomplexo, ou analítico, quando não
demonstrada, até o momento, sua relação com a atividade terapêutica do fitocomplexo (conforme RDC
nº 26/2014).
Matéria-prima vegetal: compreende a planta medicinal, a droga vegetal ou o derivado vegetal
(conforme RDC nº 26/2014).
Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática,
curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (conforme RDC nº 17/2010).
Medicamento fitoterápico (MF): medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias-primas
ativas vegetais. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela
constância de sua qualidade. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que, na sua
composição, inclua substâncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associações destas com
extratos vegetais (conforme RDC nº 26/2014).
Nomenclatura botânica: espécie (gênero + epíteto específico) (conforme RDC nº 26/2014).
Nomenclatura botânica completa: espécie, autor do binômio, variedade, quando aplicável, e família
(conforme RDC nº 26/2014).
Notificação: prévia comunicação à Anvisa informando se pretende fabricar, importar e comercializar
produtos tradicionais fitoterápicos (conforme RDC nº 26/2014).
Número do Lote: combinação definida de números e/ou letras que identifica de forma única um lote em
seus rótulos, documentação de lote, certificados de análise correspondentes, entre outros (conforme
RDC nº 17/2010).
Óleo essencial ou volátil: produto volátil de origem vegetal obtido por processo físico (destilação por
183
arraste com vapor de água, destilação a pressão reduzida ou outro método adequado). Os óleos
essenciais podem se apresentar isoladamente ou misturados entre si, retificados, desterpenados ou
concentrados. Entende-se por retificados, os produtos que tenham sido submetidos a um processo de
destilação fracionada para concentrar determinados componentes; por concentrados, os que tenham
sido parcialmente desterpenados; por desterpenados, aqueles dos quais tenha sido retirada a quase
totalidade dos terpenos (conforme RDC nº 2/2007).
Óleo fixo: produto não volátil de origem vegetal, geralmente obtido a partir de sementes, pela
compressão ou extração com solventes apolares, como hexano. Os óleos fixos são compostos de
lipídeos ou carboidratos lipossolúveis e são propensos a tornarem-se rançosos pela oxidação (conforme
TGA, 1999).
Opoterápico: preparação obtida a partir de glândulas, tecidos, outros órgãos e secreções animais
destinada a fim terapêutico ou medicinal (conforme RDC nº 24/2011).
Parecer: ato que expressa opinião baseada em análise de caráter técnico, jurídico ou administrativo,
sobre matéria específica em apreciação pela Agência (conforme Portaria nº 650/2014).
Perfil cromatográfico: padrão cromatográfico de constituintes característicos, obtido em condições
definidas, que possibilite a identificação da espécie vegetal em estudo e a diferenciação de outras
espécies (conforme RDC nº 26/2014).
Pessoa designada: profissional capacitado designado pela empresa para a execução de uma determinada
atividade (conforme RDC nº 17/2010).
Planta medicinal: espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos (conforme
RDC nº 26/2014).
Populações especiais: subgrupos de populações que apresentam características especiais, tais como:
crianças, idosos, lactentes, gestantes, diabéticos, alérgicos a um ou mais componentes do fitoterápico,
cardiopatas, hepatopatas, renais crônicos, portadores de doença celíaca, imunodeprimidos, atletas e
outros que necessitam de atenção especial ao utilizar determinado fitoterápico (conforme RDC nº
47/2009 adaptado).
Prazo de validade: é o tempo durante o qual o produto poderá ser usado, caracterizado como período de
vida útil e fundamentada nos estudos de estabilidade específicos. O prazo de validade deverá ser
indicado nas embalagens primárias e secundárias. Quando indicar mês e ano, entende-se como
vencimento do prazo o último dia desse mês. As condições especificadas, pelo fabricante, de
armazenamento e transporte devem ser mantidas (conforme FB 5 e FNFB).
Produção: todas as operações envolvidas no preparo de determinado medicamento, desde o
recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, até a obtenção
do produto terminado (conforme RDC nº 17/2010).
Produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produção, sem incluir o
processo de embalagem (conforme RDC nº 17/2010).
Produto acabado: Produto que tenha passado por todas as fases de produção e acondicionamento,
pronto para venda(conforme Decreto nº 3.961/2001).
Produto acabado ou terminado: produto que tenha passado por todas as etapas de produção, incluindo
rotulagem e embalagem final (conforme RDC nº 17/2010, adaptado).
Produto intermediário: produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas subsequentes
de fabricação antes de se tornar um produto a granel (conforme RDC nº 17/2010).
Produto tradicional fitoterápico: aquele obtido com emprego exclusivo de matérias-primas vegetais,
cuja segurança e efetividade seja alicerçada no longo histórico de utilização demonstrado em
documentação técnico-científica, sem evidências conhecidas ou informadas de risco à saúde do usuário
e que seja caracterizado pela constância de sua qualidade (conforme RDC nº 26/2014).
Protocolo de estudo de estabilidade: documento por meio do qual se define o plano de estudo de
estabilidade, incluindo as provas e critérios de aceitação, cronograma, características do lote a ser
submetido ao estudo, quantidade das amostras, condições do estudo, métodos analíticos e material de
184
acondicionamento (conforme RDC nº 26/2014).
Rasura: droga vegetal seca e seccionada, de granulometria definida, com diâmetro acima de 0,315 mm,
destinada a chás medicinais como infusos, decoctos ou macerações (conforme vocabulário controlado
Anvisa 2011b).
Reação indesejada: qualquer efeito prejudicial ou indesejável, não intencional, que aparece após o uso
de um determinado produto em quantidades normalmente utilizadas pelo ser humano.
Registro: instrumento por meio do qual o Ministério da Saúde, no uso de sua atribuição específica,
determina a inscrição prévia no órgão ou na entidade competente, pela avaliação do cumprimento de
caráter jurídico-administrativo e técnico-científico relacionada com a eficácia, segurança e qualidade
destes produtos, para sua introdução no mercado e sua comercialização ou consumo (Decreto nº
3.961/2001).
Relação "droga vegetal: derivado vegetal": expressão que define a relação entre uma quantidade de
droga vegetal e a respectiva quantidade de derivado vegetal obtida. O valor é dado como um primeiro
número, fixo ou na forma de um intervalo, correspondente à quantidade de droga utilizada, seguido de
dois pontos (:) e, depois desses, o número correspondente à quantidade obtida de derivado vegetal
(conforme RDC nº 26/2014).
Relatório de estudo de estabilidade: documento por meio do qual se apresentam os resultados do plano
de estudo de estabilidade, incluindo as provas e critérios de aceitação, características do lote que foi
submetido ao estudo, quantidade das amostras, condições do estudo, métodos analíticos e material de
acondicionamento (conforme RDC nº 26/2014).
Resolução (RE): Resolução (RE): ato que expressa decisão administrativa para fins autorizativos,
homologatórios, certificatórios, cancelatórios, de interdição e de imposição de penalidades previstas na
legislação sanitária e afim (conforme Portaria nº 650/2014).
Resolução de Diretoria Colegiada (RDC): ato que expressa decisão colegiada para edição de normas
sobre matérias de competência da Agência, com previsão de sanções em caso de descumprimento
(conforme Portaria nº 650/2014).
Responsável técnico: a pessoa reconhecida pela autoridade regulatória nacional como tendo a
responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e
aprovado para liberação em consonância com as leis e normas em vigor no país (conforme RDC nº
17/2010).
Restrição de uso: limitação de uso de um fitoterápico quanto à população alvo, podendo ser para uso
pediátrico, para uso adulto ou para uso adulto e pediátrico (conforme RDC nº 71/2009 adaptado).
Rótulo: é a identificação impressa ou litografada, bem como dizeres pintados ou gravados a fogo, a
pressão ou autoadesiva, aplicada diretamente sobre recipientes; invólucros; envoltórios; cartuchos; ou
qualquer outro protetor de embalagem, externo ou interno, não podendo ser removido ou alterado
durante o uso do produto e durante o seu transporte, ou seu armazenamento. A confecção dos rótulos
deverá obedecer às normas vigentes do órgão federal de Vigilância Sanitária (conforme FFFB e FB 5).
Sistema Braille: processo de leitura e escrita em relevo, com base em 64 (sessenta e quatro) símbolos
resultantes da combinação de 6 (seis) pontos, dispostos em duas colunas de 3 (três) pontos (conforme
RDC nº 71/2009).
Tintura: preparação alcoólica ou hidroalcoólica resultante da extração de drogas vegetais ou da diluição
dos respectivos extratos. É classificada em simples e composta, conforme preparada com uma ou mais
matérias-primas. A menos que indicado de maneira diferente na monografia individual, 10 mL de
tintura simples correspondem a 1 g de droga vegetal (conforme FFFB e FB 5).
Titular do registro: pessoa jurídica que possui o registro de um produto, detentora de direitos sobre ele,
responsável pelo produto até o consumidor final.
Uso tradicional: aquele alicerçado no longo histórico de utilização no ser humano demonstrado em
documentação técnico-científica, sem evidências conhecidas ou informadas de risco à saúde do usuário
(conforme RDC nº 26/2014).
185
Validação: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material,
atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados (conforme RDC nº
17/2010).
Via de administração: é o local do organismo por meio do qual o medicamento é administrado
(conforme vocabulário controlado Anvisa 2011b).
Xarope: forma farmacêutica aquosa caracterizada pela alta viscosidade, que apresenta, no mínimo, 45%
(p/p) de sacarose ou outros açúcares na sua composição. Os xaropes geralmente contêm agentes
flavorizantes. Quando não se destina ao consumo imediato, deve ser adicionado de conservadores
antimicrobianos autorizados (conforme FFFB).
186
Anexo A - Modelo de ficha de informações agronômicas para o IFAV.
187
Anexo B - Modelo de Formulário de Petição (FP) 1.
188
Anexo C - Modelo de Formulário de Petição (FP) 2.
189
Anexo D - Sumário para apresentação de documentação técnico-científica do relatório de segurança e eficácia/efetividade submetido à
Anvisa.
190
Anexo E - Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa duração e de acompanhamento
Estudo de estabilidade acelerada
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Anexo E - Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa duração e de acompanhamento
Estudo de estabilidade de longa duração
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Anexo E - Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa duração e de acompanhamento
Estudo de estabilidade de acompanhamento
X: período em que o ensaio deve ser realizado; --: período em que o ensaio não necessita ser realizado.
*Geralmente, o peso médio é utilizado no cálculo do teor do marcador, portanto, este deve ser considerado no estudo de estabilidade.
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193
INSTRUÇÃO NORMATIVA Nº 05, DE 18 DE JUNHO DE 2014
DOU DE 20/06/2014
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe
conferem os incisos III e IV, do art. 15 da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, tendo em vista o
disposto no inciso VI nos §§ 1º e 3º do art. 5º do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I
da Portaria nº 650 da ANVISA, de 29 de maio de 2014, publicada no DOU de 02 de junho de 2014, nos
incisos III do art. 2º, III e IV, do art. 7º da Lei nº 9.782, de 1999, e o Programa de Melhoria do Processo
de Regulamentação da Agência, instituído por meio da Portaria nº 422, de 16 de abril de 2008, em
reunião realizada em 16 de junho de 2014, resolve:
Art. 1º Fica aprovado o Regulamento Técnico que estabelece os requisitos para o protocolo do
Histórico de Mudanças do Produto (HMP) na Anvisa, os prazos para restabelecer as condições
anteriores na hipótese de indeferimento dos pedidos de adequações, alterações, inclusões, exclusões,
reduções, suspensões e cancelamentos, o procedimento de análise para realização de alterações e
inclusões de local de fabricação, inclusão de novo método analítico e inclusão de tamanho do lote
superior a 10 (dez) vezes nos termos desta Instrução Normativa, em complemento à Resolução da
Diretoria Colegiada-RDC n° 38, de 18 de junho de 2014, que "Dispõe sobre realização de petições pós-
registro de medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos e dá outras providências".
Art. 2º O histórico de mudanças do produto deverá ser protocolado na Anvisa anualmente, no mês do
vencimento do registro, e poderá ser objeto de auditoria pela Coordenação de Medicamentos
Fitoterápicos e Dinamizados (COFID).
§ 1º O HMP deve estar disponível para consulta na empresa a partir da publicação desta norma.
§ 2º O HMP deve conter todas as mudanças pós-registro ocorridas nos últimos 12 (doze) meses,
inclusive as peticionadas na Anvisa, relacionadas ao medicamento fitoterápico ou produto tradicional
fitoterápico a que se refere, após seu deferimento.
§ 3º O HMP também deverá conter os relatórios dos estudos de estabilidade concluídos no período.
§ 4º Para os casos de mudanças concomitantes, o preenchimento do HMP deve ser feito apenas com o
assunto de protocolização, incluindo-se a mudança decorrente da alteração protocolada na justificativa
do HMP.
§ 5º Para os casos de mudanças paralelas em que uma alteração foi peticionada e outra foi incluída no
HMP, o preenchimento do HMP implicará o preenchimento de uma linha para cada mudança.
§ 6º O preenchimento no HMP de ambas as alterações de que trata o § 5º deste Artigo deverá ser
realizado somente após a aprovação da alteração submetida à Anvisa.
194
Colegiada-RDC n° 38, de 2014, deverão ser restabelecidas imediatamente após a intimação do
interessado pela Anvisa.
Parágrafo único. As condições anteriores às alterações ou inclusões de local de embalagem primária ou
secundária que forem indeferidas deverão ser restabelecidas em até 30 (trinta) dias após a intimação do
interessado pela Anvisa.
Art. 4º Nos casos em que a alteração ou inclusão de local de fabricação não resultar em alteração de
processo produtivo e de equipamentos, ou resultar na alteração menor de processo produtivo, ou
resultar na alteração ou inclusão de equipamento com mesmo desenho e princípio de funcionamento,
caso não haja manifestação contrária da Anvisa, a empresa poderá implementar a referida alteração ou
inclusão 60 (sessenta) dias após a data de protocolo da petição.
Parágrafo único. Dentro do prazo de análise de 60 (sessenta) dias, não caberá a formulação de
exigência, mas somente o deferimento ou indeferimento da petição.
Art. 5º Nos casos em que a alteração de local de fabricação envolver alteração menor do processo
produtivo ou alteração do desenho do equipamento misturador V ou Bin ou vice-versa, o Relatório de
estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote do produto acabado poderá ser substituído pelo protocolo
de estudo de estabilidade referente aos 3 (três) lotes iniciais, desde que a empresa peticione
concomitantemente os resultados de estudos de acompanhamento ou de longa duração realizados para
o referido produto no local de fabricação anterior.
§ 1º Para os casos descritos no caput deste Artigo, caso não haja manifestação contrária da Anvisa, a
empresa poderá implementar a referida alteração, ou inclusão, 60 (sessenta) dias após a data de protoco
da petição.
§ 2º Dentro do prazo de análise de 60 (sessenta) dias, não caberá a formulação de exigência, mas
somente, o deferimento ou indeferimento da petição.
Art. 6º Caso não haja manifestação contrária da Anvisa, a inclusão de tamanho de lote superior a 10
(dez) vezes, conforme determinado na Resolução da Diretoria Colegiada-RDC n° 38, de 2014 , poderá
ser implementada 60 (sessenta) dias após a data de protoco de sua petição.
Art. 7º Qualquer inclusão de novo teste de controle de qualidade aos testes já aprovados para os
medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos serão de implementação imediata e
deverão ter sua metodologia incluída no HMP.
195
RESOLUÇÃO - RDC Nº 13, DE 14 DE MARÇO DE 2013
DOU DE 15/03/2013
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe
conferem os incisos III e IV, do art. 15 da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, o inciso II, e §§ 1° e
3° do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de
11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, e suas atualizações, tendo em
vista o disposto nos incisos III, do art. 2º, III e IV, do art. 7º da Lei n.º 9.782, de 1999, e o Programa de
Melhoria do Processo de Regulamentação da Agência, instituído por meio da Portaria nº 422, de 16 de
abril de 2008, em reunião realizada em 7 de março de 2013, adota a seguinte Resolução da Diretoria
Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
CAPÍTULO I - OBJETIVO
Art.1° Esta Resolução estabelece os requisitos mínimos para padronizar a verificação do cumprimento
das Boas Práticas de Fabricação de Produtos Tradicionais Fitoterápicos.
CAPÍTULO II - ABRANGÊNCIA
Art. 2° Os Produtos Tradicionais Fitoterápicos somente devem ser produzidos por estabelecimentos
fabricantes licenciados, detentores de Autorização de Funcionamento para fabricar medicamentos e que
tenham suas atividades regularmente inspecionadas pelas autoridades sanitárias competentes.
Parágrafo único. A atividade de fabricação de Produtos Tradicionais Fitoterápicos deverá constar da
licença do estabelecimento.
Art. 3° Este regulamento delineia os procedimentos e as práticas que o fabricante deve aplicar para
assegurar que as instalações, métodos, processos e sistemas de controles usados para a fabricação de
Produtos Tradicionais Fitoterápicos sejam adequados, de modo a garantir qualidade, permitindo seu
uso seguro.
Art. 4° O fabricante é responsável pela qualidade dos Produtos Tradicionais Fitoterápicos por ele
fabricados, assegurando que os produtos são adequados aos fins aos quais se destinam e cumprem os
requisitos estabelecidos no registro ou notificação
.
CAPÍTULO III –DEFINIÇÕES
196
Art. 5° Para os efeitos deste Regulamento são adotadas as seguintes definições:
I - amostra de referência: amostra de matérias-primas e de produtos acabados conservados pelo
fabricante, devidamente identificada, por um período definido após a data de vencimento do produto
acabado. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro das unidades requeridas para efetuar
todas as análises previstas em compêndios oficiais;
II - área: espaço físico delimitado, onde são realizadas operações sobre condições ambientais
específicas;
III - boas práticas de fabricação de Produtos Tradicionais Fitoterápicos: é a parte da Garantia da
Qualidade que assegura que os Produtos Tradicionais Fitoterápicos sejam consistentemente produzidos
e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido;
IV - calibração: conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação entre os
valores indicados por um instrumento ou sistema de medição ou valores representados por uma medida
materializada ou um material de referência, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos
por padrões. Devem ser estabelecidos limites de aceitação para os resultados de medição;
V - contaminação: introdução não desejada de impurezas de natureza química ou microbiológica, ou de
matéria estranha, em matéria-prima, produto intermediário e/ou produto acabado durante as etapas de
amostragem, produção, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte;
VI - contaminação cruzada: contaminação de determinada matéria-prima, produto intermediário,
produto a granel ou produto acabado por outra matéria-prima, produto intermediário, produto a granel
ou produto acabado, durante o processo de produção;
VII - controle de qualidade: conjunto de operações (programação,coordenação e execução) com o
objetivo de verificar a conformidade das matérias-primas, materiais de embalagem e produto acabado
com as especificações estabelecidas;
VIII - controle de qualidade químico dos Produtos Tradicionais Fitoterápicos: conjunto de operações
que permitem qualificar e quantificar os constituintes químicos ativos ou não (marcadores) e
quantificar contaminantes da matéria-prima, derivado e produto acabado;
IX - controle de qualidade microbiológico: conjunto de operações que permitem qualificar e quantificar
o nível de contaminação microbiológica presente em todas as etapas do processamento até o produto
acabado;
X - controle em processo: verificações realizadas durante a produção de forma a monitorar e, se
necessário, ajustar o processo para garantir que o produto está conforme suas especificações. O
controle do ambiente ou dos equipamentos também pode ser considerado como parte do controle em
processo;
XI - decocção: preparação que consiste na ebulição da droga vegetal em água potável por tempo
determinado. Método indicado para partes de drogas vegetais com consistência rígida, tais como
cascas, raízes, rizomas, caules, sementes e folhas coriáceas;
XII - derivado vegetal: produto da extração da planta medicinal in natura ou da droga vegetal, podendo
ocorrer na forma de extrato, tintura, alcoolatura, óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros;
XIII - desvio de qualidade: afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou
processo;
XIV - droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de
substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta, estabilização, quando
aplicável, e secagem, podendo estar na forma íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada;
XV - embalagem: todas as operações, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel
deve passar a fim de se tornar produto acabado;
XVI - embalagem primária: acondicionamento que está em contato direto com o produto e que pode se
constituir em recipiente,envoltório ou qualquer outra forma de proteção, removível ou não, destinado a
envasar ou manter, cobrir ou empacotar matérias-primas, produtos semi-elaborados ou produtos
197
acabados;
XVII - especificação: documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender a droga
vegetal ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação. As especificações servem como base da
avaliação da qualidade;
XVIII - fabricação: todas as operações que incluem a aquisição de materiais, produção, controle de
qualidade, liberação, estocagem,expedição de produtos terminados e os controles relacionados;
XIX - fabricante: detentor da Autorização de Funcionamento para fabricação de medicamento expedida
pela ANVISA, conforme previsto na legislação sanitária vigente;
XX - folheto informativo: documento que acompanha o produto,cuja finalidade é orientar o usuário
acerca da correta utilização do Produto Tradicional Fitoterápico, não podendo apresentar designações,
símbolos, figuras, desenhos, imagens, slogans e quaisquer argumentos de cunho publicitário;
XXI - fórmula-mestra/fórmula-padrão: documento ou grupo de documentos que especificam as
matérias-primas e os materiais de embalagem com as suas quantidades, juntamente com a descrição
dos procedimentos e precauções necessárias para a produção de determinada quantidade de produto
acabado, além de fornecer instruções sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo;
XXII - garantia da qualidade: é um conceito amplo que cobre todos os assuntos que podem influenciar
de forma individual ou coletivamente a qualidade de um produto. Trata-se da totalidade das
providências tomadas com o objetivo de garantir que o Produto Tradicional Fitoterápico esteja dentro
dos padrões de qualidade exigidos,para que possa ser utilizado para os fins propostos. Portanto, a
Garantia da Qualidade incorpora as Boas Práticas de Fabricação (BPF) e outros fatores, incluindo o
projeto e o desenvolvimento de um produto, que não estão contemplados na finalidade deste
regulamento.
XXIII - inalação: administração de produto pela inspiração (nasal ou oral) de vapores pelo trato
respiratório;
XXIV - infusão: preparação que consiste em verter água fervente sobre a droga vegetal e, em seguida,
tampar ou abafar o recipiente por um período de tempo determinado. Método indicado para parte de
drogas vegetais de consistência menos rígida tais como folhas, flores, inflorescências e frutos;
XXV - instalação: espaço físico delimitado acrescido das máquinas, aparelhos, equipamentos e
sistemas auxiliares utilizados para executar os processos;
XXVI - lote: quantidade definida de matéria-prima, material de embalagem ou produto acabado
fabricado em um único processo ou série de processos, cuja característica essencial é a homogeneidade
e qualidade dentro dos limites especificados. Na fabricação contínua, o lote corresponde a uma fração
definida da produção. Algumas vezes é necessário dividir o lote em sub-lotes que posteriormente serão
misturados para formar um lote homogêneo final;
XXVII - maceração com água: preparação que consiste no contato da droga vegetal com água, à
temperatura ambiente, por tempo determinado específico para cada droga vegetal. Esse método é
indicado para drogas vegetais que possuam substâncias que se degradam com o aquecimento.
XXVIII - material de embalagem: qualquer material empregado no processo de embalagem de
determinado produto farmacêutico;
XXIX - moagem: operação que tem por objetivo diminuir o tamanho das partículas da droga vegetal,
tornando-a adequada para a etapa seguinte do processo;
XXX - nomenclatura botânica: gênero e espécie;
XXXI - número de lote: combinação definida de números e/ou letras que identifica de forma única um
lote em seus rótulos, documentação de lote, certificados de análise correspondentes, entre outros;
XXXII - ordem de produção de Produto Tradicional Fitoterápico:documento de referência para a
produção de um lote de produto, que contempla as informações da formula-mestra/fórmulapadrão;
XXXIII - pessoa autorizada: profissional habilitado na área de medicamento, designado pela empresa,
responsável pela liberação dos lotes de produtos terminados para sua distribuição e venda;
XXXIV - planta medicinal: espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos;
198
XXXV - Plano Mestre de Validação (PMV): documento de nível geral que estabelece um plano de
validação para o projeto como um todo, resume a filosofia geral e a abordagem do fabricante com
intuito de estabelecer um desempenho adequado. Ele provê informação sobre o programa de trabalho
de validação do fabricante,define detalhes e cronograma para o trabalho a ser realizado, incluindo a
definição de responsabilidades para a implementação do plano;
XXXVI - prazo de validade: data limite para a utilização do Produto Tradicional Fitoterápico definida
na norma para registro ou notificação de do Produto Tradicional Fitoterápico ou pelo fabricante, com
base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte
estabelecidas pelo mesmo;
XXVII - preparação extemporânea: é a droga vegetal utilizada pelo consumidor final na forma de
infuso, decocto ou macerado;
XXXVIII - procedimento operacional padrão (POP): procedimento escrito autorizado fornecendo
instruções para a realização de operações não necessariamente específicas a um dado produto ou
material, mas de natureza geral, tais como operação, manutenção e limpeza de equipamentos,
validação, limpeza de instalações e controle ambiental, amostragem e inspeção. Certos procedimentos
podem ser usados para suplementar a documentação mestre de produção de lote de um produto
específico;
XXXIX - produção: todas as operações envolvidas no preparo de determinado Produto Tradicional
Fitoterápico, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e
embalagem, até a obtenção do produto acabado;
XL - produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produção, sem incluir
o processo de embalagem;
XLI - produto intermediário: produto parcialmente processado que deve passar por mais etapas de
fabricação antes de se tornar um produto a granel;
XLII - produto acabado: produto que tenha passado por todas as etapas de produção, incluindo
rotulagem e embalagem final;
XLIII - produto devolvido: produto acabado, comercializado e expedido, devolvido ao fabricante;
XLIV - Produto tradicional fitoterápico: aquele obtido com emprego exclusivo de matérias-primas
ativas vegetais, cuja segurança seja baseada por meio da tradicionalidade de uso e que seja
caracterizado pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.
XLV - Protocolo de Validação (PV): documento que descreve as atividades a serem realizadas na
validação, incluindo os critérios de aceitação para a aprovação de um processo produtivo ou parte deste
para uso em rotina;
XLVI - Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional (PCMSO): programa que tem como
objetivo a promoção e preservação da saúde do conjunto dos trabalhadores, integrante do conjunto
mais amplo de iniciativas da empresa no campo da saúde dos trabalhadores,e que deverá:
a) considerar as questões incidentes sobre o indivíduo e a coletividade de trabalhadores, privilegiando o
instrumental clínicoepidemiológico na abordagem da relação entre sua saúde e o trabalho;e
b) possuir caráter de prevenção, rastreamento e diagnóstico precoce dos agravos à saúde relacionados
ao trabalho, inclusive de natureza sub-clínica, além da constatação da existência de casos de doenças
profissionais ou danos irreversíveis à saúde dos trabalhadores;
XLVII - qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer
instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados, e/ou funcionam corretamente e
levam aos resultados esperados. A qualificação é frequentemente uma parte da validação (o estágio
inicial), mas as etapas individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de
processo;
XLVIII - quarentena: situação de matérias-primas, materiais de embalagem, intermediários ou produtos
a granel ou terminados isolados fisicamente ou por outros meios eficazes, enquanto se espera uma
199
decisão sobre sua liberação, rejeição ou reprocessamento;
XLIX - reanálise: análise realizada em matéria-prima, previamente analisada e aprovada, para
confirmar a manutenção das especificações estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de
validade;
L - reconciliação: procedimento que tem como objetivo fazer uma comparação nas diferentes etapas de
produção de um lote de produto, entre a quantidade real de produção e a quantidade teórica
estabelecida;
LI - recuperação: incorporação total ou parcial de lotes anteriores ,de qualidade comprovada, a outro
lote, em uma etapa definida da produção;
LII - registro de lote: conjunto de documentos relacionados à fabricação de um determinado lote de
produto acabado, que descrevem os procedimentos de produção e registram todas as operações
relacionadas à qualidade do lote;
LIII - Relatório de Validação (RV): documento no qual os registros, resultados e avaliação de um
programa de validação são consolidados e sumarizados, podendo também conter propostas para a
melhoria dos processos e/ou equipamentos;
LIV - reprocesso: retrabalho de todo ou de parte de um lote de produto fora de um ou mais parâmetros
de qualidade estabelecidos, a partir de uma etapa definida de produção, de forma que sua qualidade
possa tornar-se aceitável através de uma ou mais operações adicionais. O reprocessamento deve ser
previamente autorizado e realizado de acordo com procedimentos aprovados;
LV - Responsável Técnico: profissional legalmente habilitado reconhecido pela autoridade sanitária
possuindo a responsabilidade de garantir que cada lote de produto acabado tenha sido fabricado,
testado e aprovado para liberação em consonância com as leis e normas em vigor no país;
LVI - revalidação: repetição da validação de um processo, ou parte deste, aprovado para assegurar que
este continua cumprindo com os requisitos estabelecidos;
LVII - rótulo: identificação impressa ou litografada, bem como os dizeres pintados ou gravados a fogo,
pressão ou decalco, aplicado diretamente sobre a embalagem primária e secundária do produto;
LVIII - validação: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, operação ou sistema realmente conduza aos resultados esperados;
LIX - validação concorrente: validação realizada durante a rotina de produção de produtos destinados
para venda;
LX - validação de limpeza: evidência documentada que demonstre que os procedimentos de limpeza
removem resíduos a níveis prédeterminados de aceitação, levando em consideração fatores tais como
tamanho do lote, dose, toxicologia e tamanho do equipamento;
LXI - validação de processo: evidência documentada que atesta com um alto grau de segurança que um
processo específico produzirá um produto de forma consistente, que cumpra com as especificações
predefinidas e características de qualidade;
LXII - validação prospectiva: validação realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto,
com base em uma análise de risco do processo produtivo, o qual é detalhado em passos individuais,
que, por sua vez, são avaliados com base na experiência passada para determinar se os mesmos podem
ocasionar situações críticas;
LXIII - validação retrospectiva: envolve a avaliação da experiência passada de produção, sob a
condição de que a composição, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados;
LXIV - verificação: aplicação de métodos, procedimentos, testes e outras avaliações, além do
monitoramento, para determinar o cumprimento dos princípios de BPF;
LXV - sala: ambiente envolto por paredes em todo seu perímetro e com porta(s); e
LXVI - vestiário: área para guarda de pertences pessoais,troca e colocação de uniformes.
200
Art. 6° O cumprimento destas diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (BPF) é responsabilidade da
administração superior da empresa e exige a participação e o compromisso dos funcionários nos
diversos departamentos e em todos os níveis da organização das empresas fornecedoras.
Art. 7° Para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confiável, deve haver um Sistema da
Garantia da Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF.
Parágrafo único. Este sistema deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada.
Art. 8° Todas as partes do Sistema de Garantia da Qualidade devem estar constituídas por pessoal
competente e habilitado, além de possuir espaço, equipamentos e instalações suficientes e adequadas.
Art. 9° As operações de produção e controle devem estar claramente especificadas por documento
escrito e as exigências de BPF devem ser cumpridas.
Art. 10. O Produto Tradicional Fitoterápico não deve ser liberado antes que as pessoas autorizadas
tenham certificado que cada lote foi produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro ou
notificação.
Art. 11. Devem ser fornecidas instruções e tomadas as providências necessárias para garantir que o
Produto Tradicional Fitoterápico seja fabricado de forma que a qualidade do produto seja mantida por
todo o prazo de validade.
Art. 12. Boas Práticas de Fabricação (BPF) é a parte da Garantia da Qualidade que assegura que o
Produto Tradicional Fitoterápico é consistentemente produzido e controlado, com padrões de qualidade
apropriados para o uso pretendido e requerido pela notificação ou registro.
§ 1° O cumprimento das BPF está dirigido principalmente à diminuição dos riscos inerentes a qualquer
produção farmacêutica, os quais não podem ser detectados através da realização de ensaios nos
produtos acabados.
§ 2° Os riscos são constituídos essencialmente por: contaminação-cruzada, contaminação por partículas
e troca ou mistura de droga vegetal.
§ 3° São requisitos das BPF:
I - todos os processos de fabricação devem ser claramente definidos e sistematicamente revisados em
função da experiência adquirida, além de demonstrarem capacidade de fabricar o Produto Tradicional
Fitoterápico dentro dos padrões de qualidade exigidos,atendendo às respectivas especificações;
II - devem ser realizadas as qualificações e validações necessárias;
III - os fabricantes devem possuir todos os recursos necessários, incluindo:
a) pessoal qualificado e devidamente treinado;
b) instalações e espaço adequados;
c) equipamentos e serviços adequados;
201
d) materiais, recipientes e rótulos apropriados;
e) procedimentos e instruções aprovados;
f) armazenamento e transporte adequados;
g) instalações, equipamentos e pessoal qualificado para controle em processo;
IV - as instruções e os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara, inequívoca e ser
aplicáveis às instalações utilizadas;
V - os operadores devem ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos;
VI - devem ser feitos registros (manualmente e/ou através de instrumentos de registro) durante a
produção para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instruções foram
seguidas. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados;
VII - os registros referentes à fabricação e distribuição, que possibilitam o rastreamento completo de
um lote, devem ser arquivados de maneira organizada e de fácil acesso;
VIII - o armazenamento adequado e a distribuição dos produtos devem minimizar qualquer risco à sua
qualidade;
IX - deve ser implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, após sua venda ou fornecimento.
Art. 13. A produção de Produto Tradicional Fitoterápico exige um alto nível de sanitização e higiene
que deve ser observado em todos os procedimentos de fabricação.
§ 1° As atividades de sanitização e higiene devem abranger pessoal, instalações, equipamentos e
aparelhos, materiais de produção e recipientes, produtos para limpeza e desinfecção e qualquer outro
aspecto que possa constituir fonte de contaminação para o produto.
§ 2° As fontes potenciais de contaminação devem ser eliminadas através de um amplo programa de
sanitização e higiene.
Art. 14. Em consonância com as BPF, a empresa deve identificar quais trabalhos de qualificação e
validação são necessários para comprovar que todos os aspectos críticos de operação sejam
controlados.
Art.15. Os elementos chave de um programa de qualificação e validação de uma empresa devem ser
claramente definidos e documentados em um plano mestre de validação.
202
atributos de qualidade (validação de processo - VP, também chamada de qualificação de desempenho -
QD).
Art.17. Qualquer aspecto da operação, incluindo mudanças significativas nas instalações, local,
equipamentos ou processos, que possam afetar a qualidade do produto, direta ou indiretamente, deve
ser qualificado e/ou validado.
Art. 18. A qualificação e a validação não devem ser consideradas exercícios únicos. Após a aprovação
do relatório de qualificação e/ou validação deve existir um programa contínuo de monitoramento
embasado na revisão periódica de produtos.
Art. 19. O compromisso da manutenção da situação de qualificação/validação deve estar descrito nos
documentos relevantes da empresa, como o manual de qualidade ou plano mestre de validação.
Art. 20. A responsabilidade pela realização da validação deve ser claramente definida.
Art. 21. Os estudos de validação são uma parte essencial das BPF e devem ser conduzidos de acordo
com protocolos pré-definidos e aprovados.
Art. 22. Deve ser preparado e arquivado um relatório contendo os resultados e conclusões.
Art. 23. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos com base nos resultados da validação
realizada.
Art. 24. Devem ser validados também os procedimentos de limpeza, as metodologias analíticas e os
sistemas computadorizados.
Parágrafo único. Os métodos analíticos compendiais não requerem validação, entretanto antes de sua
implementação, devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições
operacionais do laboratório.
Art. 25. Todas as reclamações e demais informações referentes à Produto Tradicional Fitoterápico com
possíveis desvios de qualidade devem ser cuidadosamente investigados e registrados de acordo com
procedimentos escritos, e devem ser tomadas as ações corretivas necessárias.
Art. 26. Deve ser designada uma pessoa responsável pelo recebimento das reclamações e pelas medidas
a serem adotadas.
Art. 27. Em caso de reclamação de possíveis desvios de qualidade de Produto Tradicional Fitoterápico
devem ser adotados procedimentos escritos que descrevam as ações a serem adotadas,incluindo a
necessidade de realizar um eventual recolhimento.
203
Art. 28. A empresa deve proceder investigação a fim de identificar se a reclamação é procedente de
falsificação do seu produto,adotando medidas pertinentes.
Art. 29. Todas as decisões e medidas tomadas como resultado de determinada reclamação devem ser
registradas e citadas nos registros do lote correspondente.
Art. 30. Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado Produto Tradicional
Fitoterápico que apresente desvios de qualidade ou que esteja sob suspeita.
CAPÍTULO V – CONTRATOS
Art. 31. O contrato de terceirização deverá atender às condições previstas na legislação específica.
Art. 32. A aprovação final para a liberação do produto para comercialização deve ser realizada pela
pessoa autorizada pelo contratante.
Art. 33. O objetivo da auto-inspeção é avaliar o cumprimento das BPF por parte do fabricante, em
todos os aspectos de produção e controle de qualidade.
Art. 34. O programa de auto-inspeção deve ser planejado para detectar quaisquer inobservâncias às
BPF e para recomendar as ações corretivas necessárias.
Art. 35. A equipe responsável pela auto-inspeção deve consistir de pessoal capaz de avaliar a
implementação das BPF de forma objetiva.
Art. 36. O procedimento de auto-inspeção deve ser documentado e deve haver um programa eficaz de
acompanhamento.
Art. 37. A frequência com que as auto-inspeções são conduzidas pode ficar a critério da empresa,
devendo ser realizada no mínimo uma vez ao ano e estabelecida em procedimento escrito.
Art. 38. Deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as
atividades pelas quais o fabricante é responsável.
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Art. 39. Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em procedimentos escritos e
ser claramente compreendidas por todos os envolvidos.
Parágrafo único. As responsabilidades atribuídas a qualquer funcionário não devem ser extensas a
ponto de apresentar riscos à qualidade do produto.
Art. 41. Todo o pessoal chave deve ter suas responsabilidades e atribuições específicas escritas e
autoridade suficiente para desempenhá-las.
§ 1° As atribuições podem ser delegadas a substitutos designados, desde que possuam o nível de
qualificação satisfatório.
§ 2° Não pode haver sobreposição de responsabilidades do pessoal no que se refere à aplicação das
BPF.
Art. 42. Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF e receber treinamento inicial e contínuo,
incluindo instruções de higiene de acordo com a necessidade, e deve ser motivado a apoiar a empresa
na manutenção dos padrões de qualidade.
Art. 43. Devem ser tomadas medidas para evitar que pessoas não autorizadas entrem nas áreas de
produção, armazenamento e controle de qualidade.
Art. 44. As áreas de produção, armazenamento e controle de qualidade não poderão ser utilizadas como
passagem de pessoal alheio a essas áreas.
Art. 45. O pessoal chave inclui os responsáveis por produção, garantia de qualidade, controle de
qualidade e o Responsável Técnico.
§ 1º As responsabilidades pela produção e pelo controle de qualidade devem ser independentes entre si.
§ 2º Podem ser delegadas algumas das funções, no entanto, a responsabilidade não pode ser delegada.
Art. 46. A liberação para comercialização de um lote de Produto Tradicional Fitoterápico deve ser
realizada pela garantia de qualidade ou por pessoa qualificada e designada para exercer a função.
Art. 47. O fabricante deve, mediante um programa escrito e definido, treinar as pessoas envolvidas nas
áreas de produção, nos laboratórios de controle de qualidade, bem como todo o pessoal cujas atividades
possam interferir na qualidade do produto.
Art. 48. Além de treinamento básico sobre a teoria e prática de BPF de Produto Tradicional
Fitoterápico, o pessoal recém contratado deve receber treinamento específico à sua posição de trabalho.
205
§ 1° Deve ser realizado treinamento contínuo e a sua efetividade prática deve ser avaliada
periodicamente.
§ 2° Devem estar disponíveis programas aprovados de treinamento e devem ser mantidos os registros
de treinamento.
Art. 49. O conceito de garantia de qualidade e todas as medidas que auxiliam seu entendimento e
implementação devem ser totalmente discutidos durante as sessões de treinamento.
Art. 50. Visitantes ou pessoal não treinados, não devem adentrar as áreas de produção e controle de
qualidade.
Parágrafo único. Caso seja inevitável, visitantes e pessoal não treinado devem receber previamente as
informações relevantes, em particular sobre higiene pessoal, bem como vestimenta de proteção
apropriada, devendo ser acompanhados por profissional designado.
Art.51. Todos os funcionários devem ser submetidos a exames de saúde para admissão e
posteriormente a exames periódicos, necessários às atividades desempenhadas, de acordo com
legislação específica em vigor.
Art. 52. Todo o pessoal encarregado do manuseio de matérias- primas vegetais e produto acabado deve
ser treinado nas práticas de higiene pessoal.
Parágrafo único. Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricação devem cumprir as normas de
higiene, destacadamente a instrução sobre lavagem das mãos antes da entrada nas áreas de produção,
devendo ser afixados sinais instrutivos.
Art. 53. As pessoas com suspeita ou confirmação de enfermidade ou lesão exposta que possa afetar de
forma adversa a qualidade dos produtos, não podem manusear matérias-primas, materiais de
embalagem, produtos intermediários e a granel ou produtos acabados até que sua condição de saúde
não represente risco ao produto.
Art. 54. Todos os funcionários devem ser instruídos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato
quaisquer condições, relativas à produção, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem que possam
interferir adversamente nos produtos.
Art. 55. Deve ser evitado o contato direto entre as mãos do operador e as matérias-primas, os materiais
de embalagem primária e os produtos intermediários ou a granel.
Art. 56. Para que seja assegurada a proteção do produto contra contaminação, os funcionários devem
usar vestimentas limpas e apropriadas a cada área de produção.
Art. 57. Os uniformes para cada área de produção devem ser fornecidos pelo fabricante conforme
procedimentos escritos.
206
Parágrafo único. A lavagem dos uniformes é de responsabilidade da empresa.
Art. 58. Para que seja assegurada a proteção dos funcionários, o fabricante deve disponibilizar
Equipamento de Proteção Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteção Individual (EPI) de acordo com
as atividades desenvolvidas.
Art. 59. É proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas ornamentais, alimentos, bebidas,
fumo e medicamentos pessoais nas áreas de produção, do laboratório de controle de qualidade e de
armazenamento ou em quaisquer outras áreas em que tais ações possam influir adversamente na
qualidade do produto.
CAPÍTULO X - INSTALAÇÕES
Art. 60. As instalações devem ser localizadas, planejadas, construídas, adaptadas e mantidas para se
adequar às operações a serem realizadas.
Art. 61. O projeto das instalações deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e
manutenção, de modo a evitar a contaminação cruzada, o acúmulo de poeira e sujeira ou qualquer
efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos.
Art. 62. As instalações devem ser mantidas em bom estado de conservação, higiene e limpeza, e deve
ser assegurado que as operações de manutenção e reparo não representem qualquer risco à qualidade
dos produtos.
Art. 63. As instalações devem ser limpas e, quando aplicável, desinfetadas de acordo com
procedimentos escritos detalhados.
Parágrafo único. Devem ser mantidos registros das limpezas.
Art. 65. As instalações devem ser planejadas e equipadas de forma a oferecer a máxima proteção contra
a entrada de insetos, pássaros ou outros animais.
Parágrafo único. Deve haver um procedimento escrito para o controle de roedores e pestes.
Art. 66. As instalações devem ser planejadas para garantir o fluxo lógico de materiais e pessoal.
Art. 68. As instalações dos vestiários e sanitários devem ser facilmente acessíveis e apropriadas para o
número de usuários.
Parágrafo único. Os sanitários não devem ter comunicação direta com as áreas de produção ou
armazenamento e devem estar sempre limpos e sanitizados. Art. 69. As áreas de manutenção devem
estar situadas em locais separados das áreas de produção, controle da qualidade e demais áreas.
Parágrafo único. Caso as ferramentas e as peças de reposição sejam mantidas nas áreas de produção,
essas devem estar em locais reservados e perfeitamente identificados para este fim.
Art. 70. As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque
ordenado de várias categorias de materiais e produtos: matérias-primas, materiais de embalagem,
produtos intermediários, a granel e produtos acabados, em condição de quarentena, aprovado,
reprovado, devolvido ou recolhido, com a segregação e separação apropriadas ou possuir sistema que
permita a organização das diferentes categorias e condições.
Art. 71. As áreas de armazenamento devem ser projetadas ou adaptadas para assegurar as condições
ideais de armazenamento, e devem ser limpas, secas, organizadas e mantidas dentro de limites
aceitáveis de temperatura e umidade.
Art. 72. As áreas de recebimento e expedição devem ser separadas e devem proteger os materiais e
produtos das variações climáticas.
§ 1° Na impossibilidade de separação destas áreas devem ser adotados procedimentos apropriados para
evitar misturas.
§ 2° As áreas de recebimento devem ser projetadas e equipadas para permitir que os recipientes sejam
limpos, se necessário, antes do armazenamento.
Art. 73. Os produtos em quarentena devem estar em área restrita e separada na área de armazenamento.
§ 1° A área para os produtos em quarentena deve ser claramente demarcada e o acesso à mesma
somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas.
§ 2° Qualquer outro sistema que substitua a quarentena física deve oferecer níveis de segurança
equivalentes.
Art. 74. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser
efetuado em área segregada e identificada.
Art. 75. O armazenamento de materiais impressos deve ser efetuado de forma segura, com acesso
restrito, evitando misturas e desvios.
208
Parágrafo único. Os materiais devem ser manuseados por pessoal designado seguindo procedimentos
definidos e escritos.
Art. 76. Deve haver uma área separada para amostragem de matérias-primas.
Parágrafo único. Caso a amostragem seja realizada na área de armazenamento, deve ser conduzida de
forma a evitar contaminação ou contaminação cruzada.
Art. 77. As salas ou áreas destinadas à pesagem das matérias- primas podem estar localizadas no
almoxarifado ou na área de produção.
Art. 78. As salas ou áreas destinadas à pesagem das matérias- primas devem ser projetadas
exclusivamente para esse fim, possuindo, quando aplicável, um sistema de exaustão que evite a
ocorrência de contaminação cruzada
Art. 79. As instalações físicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional contínuo, de forma a
permitir que a produção corresponda à sequência das operações de produção e aos níveis exigidos de
limpeza.
Art. 80. As áreas de produção e de armazenamento devem permitir o posicionamento lógico e ordenado
dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes matérias-
primas de origem vegetal e evitar a ocorrência de contaminação cruzada.
Art. 81. Nas áreas onde as matérias-primas, os materiais de embalagem primários, os produtos
intermediários ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfícies interiores (paredes, pisoe
teto) devem ser revestidas de material liso, impermeável lavável e resistente, livres de juntas e
rachaduras, de fácil limpeza, permitindo a desinfecção.
Art. 82. As tubulações, luminárias, pontos de ventilação e outras instalações devem ser projetadas e
instaladas de modo a facilitar a limpeza.
Parágrafo único. Sempre que possível o acesso para manutenção deve estar localizado externamente às
áreas de produção.
Art. 83. Os ralos devem ser de tamanho adequado, sifonados, para evitar os refluxos de líquidos ou gás
e mantidos fechados.
Parágrafo único. Sempre que possível, deve ser evitada a instalação de canaletes abertos, e, se
necessários, devem ser rasos, para facilitar a limpeza e a desinfecção.
209
Art. 84. A produção exige atenção particular às áreas onde se realiza o processamento das etapas que
geram poeira, devendo ser providas de sistema de exaustão adequado, inclusive com coleta do produto
de exaustão, não permitindo que o pó contamine o ar externo.
Art. 85. Os laboratórios de controle de qualidade devem ser separados das áreas de produção.
Art. 86. Os laboratórios de controle de qualidade devem ser planejados para se adequar às operações
neles realizadas.
§ 1° Deve existir espaço suficiente para evitar misturas e contaminação cruzada.
§ 2° Deve haver espaço de armazenagem adequado para amostras, padrões de referência, solventes,
reagentes e registros.
Art. 87. O projeto dos laboratórios deve considerar a adequabilidade dos materiais de construção,
prevenção de vapores e ventilação.
Art. 88. Pode ser necessária a utilização de salas separadas para proteger determinados instrumentos de
interferências elétricas, vibrações, contato excessivo com umidade e outros fatores externos.
CAPÍTULO XI –EQUIPAMENTOS
Art. 89. Os equipamentos devem ser projetados, construídos, adaptados, instalados, localizados e
mantidos de forma a facilitar as operações a serem realizadas.
Art. 90. O projeto e a localização dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros e permitir
limpeza e manutenção adequadas, de maneira a evitar a contaminação cruzada e o acúmulo de poeira e
sujeira.
Art. 92. Todas as tubulações devem ser claramente identificadas, conforme legislação vigente, para
indicar o conteúdo e, quando aplicável, a direção do fluxo.
Art. 93. As balanças e instrumentos de medida das áreas de produção e de controle de qualidade devem
ter a faixa de trabalho e a precisão requerida e ser periodicamente calibrados.
Art. 94. Os equipamentos de produção devem ser completamente limpos conforme os procedimentos
validados.
210
Art. 95. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto não devem ser reativas,
aditivas ou absortivas de forma a influir na qualidade do produto.
Art. 96. Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das áreas de produção e do
controle de qualidade ou deve estar devidamente identificado para evitar seu uso.
Art. 97. Estão incluídos no conceito de materiais: matériasprimas, materiais de embalagem, produtos
intermediários e a granel, produtos acabados, materiais reprovados, recuperados e reprocessados,
produtos recolhidos, produtos devolvidos, reagentes e meios de cultura, padrões de referência,
materiais residuais e materiais diversos.
Art. 98. Os materiais usados em operações tais como limpeza, lubrificação de equipamentos e controle
de pestes não podem entrar em contato direto com o produto, e devem possuir qualidade apropriada, a
fim de minimizar os riscos à saúde.
Art. 99. Todas as matérias-primas e produtos acabados devem ser postos em quarentena imediatamente
após o recebimento ou produção, até que sejam liberados para uso ou expedição.
Art. 100. Todas as matérias-primas e produtos acabados devem ser armazenados nas condições
apropriadas estabelecidas pelo fabricante e de forma ordenada para permitir a segregação de lotes e
rotação do estoque, obedecendo à regra primeiro que expira, primeiro que sai.
Art. 101. A água usada na fabricação de Produtos Tradicionais Fitoterápicos deve ser adequada para o
uso a que se pretende,sendo, no mínimo, de qualidade potável.
Seção II -Matérias-primas
Art. 102. As matérias-primas devem ser adquiridas somente dos fornecedores qualificados e incluídos
na lista de fornecedores da empresa.
Art. 103. Todos os aspectos da produção e do controle das matérias-primas, o processo de aquisição, o
manuseio, a rotulagem e as exigências referentes à embalagem, assim como os procedimentos de
reclamação e reprovação, devem ser acordados entre o fabricante e os fornecedores.
Art. 104. Em cada entrega, os recipientes devem ser verificados, no mínimo, quanto à integridade da
embalagem e do lacre,bem como quanto à correspondência entre o pedido, a nota de entrega e os
rótulos dos fornecedores.
211
§ 1° Os recipientes devem ser limpos e rotulados com asinformações necessárias.
§ 2° Quando rótulos adicionais forem anexados aos recipientes, as informações originais não devem se
perder.
Art. 105. As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da
matéria-prima devem ser registrados e relatados ao departamento de controle de qualidade, devendo ser
investigados.
Art. 106. Se uma entrega de material contiver diferentes lotes, cada lote deve ser considerado
separadamente para amostragem,análise e liberação.
Art. 108. É permitida a identificação por sistema eletrônico validado, não sendo obrigatório, neste caso,
constarem do rótulo todas as informações acima descritas.
Art. 109. Deve haver procedimentos ou medidas adequadas para assegurar a identidade do conteúdo de
cada recipiente de matéria- prima.
Parágrafo único. Os recipientes dos quais tenham sido retiradasamostras devem ser identificados.
Art. 110. Somente as matérias-primas liberadas pelo controle de qualidade e que estejam dentro dos
respectivos prazos de validade devem ser utilizadas.
Art. 111. As matérias-primas devem ser fracionadas somente por funcionários designados, de acordo
com procedimentos escritos.
Parágrafo único. As matérias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes
limpos e corretamente identificados.
Art. 112. As matérias-primas fracionadas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser
conferidos por outro funcionário e a conferência registrada.
Art. 113. A aquisição, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primários,
212
secundários e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matérias-
primas.
Art. 114. Os materiais de embalagem impressos devem ser armazenados em condições seguras de
modo a excluir a possibilidade de acesso não autorizado.
Parágrafo único. Rótulos fracionados e outros materiais impressos soltos devem ser armazenados e
transportados em recipientes fechados e separados de forma a evitar misturas.
Art. 115. Os materiais de embalagem devem ser enviados para produção apenas por pessoal designado,
seguindo procedimento aprovado e documentado.
Art. 116. Cada lote de material impresso e de material de embalagem deve receber um número
específico de referência ou marca de identificação.
Art. 118. Todos os materiais de embalagem a serem utilizados devem ser verificados no ato da entrega
ao setor de embalagem em relação à quantidade, identidade e conformidade com as instruções de
embalagem.
Art. 119. Os materiais de embalagem não devem interferir na qualidade da droga vegetal e devem
assegurar proteção adequada contra influências externas e eventuais contaminações.
Art. 120. Deve haver procedimentos de reconciliação entre as quantidades de rótulos emitidos, usados e
retornados.
Parágrafo único. Os desvios devem ser investigados e registrados e as ações corretivas e preventivas
implementadas.
Art. 121. Os produtos intermediários e os produtos a granel devem ser mantidos sob condições
específicas determinadas pelo fabricante.
Art. 122. Os produtos intermediários e os produtos a granel adquiridos de terceiros, devem ser
manuseados no recebimento como matérias-primas.
Art. 123. Os produtos acabados devem ser mantidos em quarentena até sua liberação final.
213
Art. 124. Os produtos aprovados devem ser armazenados de acordo com as condições estabelecidas
pelo fabricante.
Art. 125. Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados
separadamente, em áreas restritas.
Parágrafo único. Os materiais e produtos reprovados podem ser devolvidos aos fornecedores ou
destruídos, e o procedimento adotado deve ser aprovado por pessoa autorizada e devidamente
registrada.
Art. 126. A introdução, na íntegra ou em parte, de lotes anteriores que estejam em conformidade com a
qualidade exigida, em um lote do mesmo produto, em uma etapa definida da fabricação, deve ser
autorizada previamente.
Parágrafo único. A recuperação a que se refere o "caput" deste artigo deve ser feita de acordo com um
procedimento definido, após a avaliação dos riscos envolvidos, incluindo qualquer efeito possível sobre
o prazo de validade, e deve ser registrada.
Art. 127. A necessidade de testes adicionais de qualquer produto acabado que tenha sido reprocessado
ou em que tenha sido incorporado um produto recuperado, deve ser objeto de avaliação pelo controle
de qualidade.
Art. 128. Os produtos recolhidos devem ser identificados e armazenados separadamente em uma área
segura até que haja decisão final sobre seu destino.
Parágrafo único. A decisão deve ser feita o mais rápido possível, e atender à legislação específica sobre
recolhimento de produtos.
Art. 129. Os produtos devolvidos, caso haja certeza de que sua qualidade continua satisfatória, podem
ser objeto de revenda, nova rotulagem, ou medidas alternativas, após serem criticamente avaliados pelo
Controle de Qualidade e pela Garantia da Qualidade, conforme procedimentos escritos.
§ 1º Na avaliação a que se refere o "caput" deste artigo, devem ser considerados a natureza do produto,
quaisquer condições especiais de armazenagem, sua condição e histórico, bem como o tempo decorrido
desde que foi expedido.
§ 2º Em caso de dúvida sobre sua qualidade, o produto devolvido não deve ser considerado adequado
para nova expedição ou reutilização.
§ 3º Qualquer medida tomada sobre os produtos devolvidos deve ser registrada.
214
Seção IX - Reagentes e meios de cultura
Art. 130. Deve haver registros para o recebimento e a preparação de reagentes e meios de cultura.
Art. 131. Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos e
apropriadamente rotulados.
§ 1º O rótulo deve indicar a concentração, a data de preparo, o fator de padronização, o prazo de
validade, a data em que se deve fazer nova padronização e as condições de armazenamento.
§ 2º O rótulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente.
Art. 132. Devem ser feitos controles positivos, assim como os controles negativos, para que seja
verificada a adequação dos meios de cultura.
Parágrafo único. O tamanho do inóculo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado à
sensibilidade exigida.
Art. 133. Para o controle de qualidade, devem ser usados preferencialmente padrões de referência
oficiais, sempre que existirem.
Art. 134. Os padrões de referência, quando não oficiais, devem ser caracterizados, testados, liberados e
armazenados da mesma forma que os padrões oficiais.
Art. 135. Padrões secundários ou de trabalho devem ser testados e verificados em intervalos regulares
para assegurar a padronização.
Art. 136. Os padrões de referência devem ser rotulados apropriadamente com no mínimo as seguintes
informações:
I - nome do material;
II - número de lote;
III - data da preparação;
IV - data de validade;
V - potência (quando for o caso); e
VI - condições de armazenagem.
Art. 137. Todos os padrões de referência internos devem ser padronizados em relação a um padrão de
referência oficial, quando disponíveis, devendo ser caracterizados inicialmente e em intervalos
regulares.
Art. 138. Todos os padrões de referência devem ser armazenados e usados de forma que não afetem
negativamente sua qualidade.
215
Seção XI -Materiais residuais
Art. 139. Devem ser tomadas providências quanto à guarda apropriada e segura dos materiais residuais
a serem eliminados.
Parágrafo único. As substâncias tóxicas e materiais inflamáveis devem ser guardados em locais de
acesso restrito, conforme exigido pela legislação vigente.
Art. 140. O material residual não deve ser acumulado, devendo ser coletado em recipientes adequados,
em local específico, eliminado de forma segura e de acordo com as normas sanitárias, a intervalos
regulares e frequentes.
Art. 141. Os efluentes e resíduos devem ser identificados e classificados segundo a sua natureza.
§ 1º Devem ser estabelecidos a destinação, os controles efetuados e o local de lançamento dos resíduos
e efluentes tratados.
§ 2º Os controles realizados nos materiais residuais devem ser registrados, bem como a sua frequência.
Art. 142. Não deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e materiais
sanitizantes contaminem os equipamentos, as matérias-primas, os materiais de embalagem, os
materiais em processo ou os produtos acabados.
Art. 143. A documentação constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e, deve estar
relacionada com todos os aspectos das BPF.
§ 1º A documentação tem como objetivo definir as especificações de todos os materiais e os métodos
de fabricação e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricação saiba decidir o
que fazer e quando fazê-lo.
§ 2º A documentação tem por finalidade garantir que a pessoa autorizada possua todas as informações
necessárias para decidir sobre a liberação de determinado lote de Produto Tradicional Fitoterápico para
venda, além de possibilitar um rastreamento que permita a investigação da história de qualquer lote sob
suspeita de desvio de qualidade.
§ 3º A documentação deve assegurar a disponibilidade dos dados necessários para validação, revisão e
análise estatística.
Art. 144. Os documentos devem ser redigidos, revistos e distribuídos somente a pessoas designadas e
devem atender a todas as etapas de fabricação.
216
Art. 145. Os documentos devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada.
Art. 146. Nenhum documento deve ser modificado sem autorização e aprovação prévias pelo setor
responsável.
Parágrafo único. Toda alteração efetuada em qualquer documento deve ser assinada e datada,
possibilitando a leitura da informação original, contendo o motivo da alteração.
Art. 147. O título, a natureza e o objetivo da documentação devem ser apresentados de forma clara,
precisa e correta, evitando-se ambiguidades em seu conteúdo, e devem ser dispostos de forma ordenada
e ser de fácil verificação.
Parágrafo único. Os documentos reproduzidos devem ser legíveis e ter garantida a sua fidelidade em
relação ao original.
Art. 149. Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legíveis e
indeléveis.
Parágrafo único. Deve haver espaço suficiente para cada entrada de dados e não deve conter rasuras.
Art. 150. Deve ser mantido registro de todas as ações efetuadas ou terminadas, de tal forma que todas
as atividades significativas referentes à fabricação possam ser rastreadas.
Parágrafo único. Todos os registros devem ser retidos por, pelo menos, um ano após o vencimento do
prazo de validade do produto acabado.
Art. 151. Os dados devem ser registrados de modo confiável, por meio manual, por sistema de
processamento eletrônico ou outros meios.
§ 1º Os procedimentos relativos ao sistema em uso devem estar disponíveis, assim como a exatidão dos
dados registrados conferidos.
§ 2º Se o registro dos dados for feito por meio de processamento eletrônico, somente pessoas
designadas podem modificar os dados arquivados nos computadores.
§ 3º Deve haver registro das alterações realizadas.
Seção II –Rótulos
Art. 152. A identificação afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalações e nos produtos
deve ser clara, sem ambiguidade e em formato aprovado pela empresa, contendo todos os dados
necessários.
217
Parágrafo único: Além do texto, na identificação a que se refere o "caput" deste artigo, podem ser
utilizadas cores diferenciadas indicando sua condição, tais como: quarentena, aprovado, reprovado,
limpo.
Art. 153. Todos os produtos acabados devem ser identificados indicando, no mínimo, as seguintes
informações:
I - nomenclatura popular seguida de nomenclatura botânica;
II - tipo de derivado utilizado, quando não se tratar de preparações extemporâneas;
III - quantidade;
IV - número de lote;
V - data de validade;
VI - quaisquer condições de armazenagem ou precauções de manuseio especiais que possam ser
necessárias;
VII - instruções de uso, bem como avisos e precauções que possam ser necessários, conforme
legislação sanitária específica;
VIII - nome e endereço da empresa fabricante e seu responsável técnico.
Art. 154. Os rótulos dos padrões de referência e documentos que os acompanham, devem indicar a
concentração, a data de fabricação e prazo de validade, a data em que o lacre foi aberto e as condições
de armazenamento e número de controle, quando necessário.
Art. 155. Os ensaios de controle de qualidade descritos no documento devem ser validados
considerando as instalações e os equipamentos disponíveis, antes de serem adotados rotineiramente.
§ 1º O ensaio de quantificação não se aplica para análise de preparações extemporâneas, portanto, não é
necessária sua validação.
§ 2º Os métodos analíticos compendiais não requerem validação, entretanto antes de sua
implementação, devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições
operacionais do laboratório.
Art. 157. Cada especificação deve ser aprovada, assinada e datada, bem como mantida pelo controle de
qualidade, e pela garantia de qualidade.
Art. 158. Devem ser realizadas revisões periódicas das especificações para que sejam atualizadas
conforme as novas edições da farmacopeia nacional, ou outros compêndios oficiais.
Art. 159. As farmacopeias, os padrões de referência, e outros materiais de referência necessários devem
estar à disposição no laboratório de controle de qualidade.
218
Seção IV -Especificações para matérias-primas e materiais de embalagem
Art. 160. As especificações das matérias-primas devem possuir uma descrição, incluindo, no mínimo:
I - a nomenclatura popular, seguida da nomenclatura botânica e o código interno de referência;
II - tipo de derivado utilizado, quando não se tratar de preparações extemporâneas;
III - a referência se existir, da monografia farmacopeica;
IV - os requisitos qualitativos e quantitativos com os respectivos limites de aceitação;
V - a parte da planta utilizada;
VI - a identificação do fornecedor e do produtor original dos materiais;
VII - as condições de armazenamento e as precauções; e
VIII - o período máximo de armazenamento.
Parágrafo único. O ensaio de quantificação não se aplica para análise de preparações extemporâneas.
Art. 161. Os materiais de embalagem e materiais impressos devem atender às especificações, dando
ênfase à compatibilidade dos mesmos com o produto acabado.
Parágrafo único. O material deve ser examinado com relação à presença de defeitos, e marcas de
identificação corretas, bem como quanto às especificações requeridas.
Art. 162. As especificações dos produtos intermediários e a granel devem estar disponíveis sempre que
estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermediários tiverem
de ser utilizados na avaliação do produto final.
Parágrafo único. As especificações devem ser compatíveis com as especificações relativas às matérias-
primas ou aos produtos acabados.
Art. 166. Deve haver instruções autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto
e ao tamanho e tipo de embalagem, incluindo os seguintes dados:
I - a nomenclatura popular, seguida de nomenclatura botânica;
II - tipo de derivado utilizado, quando não se tratar de preparações extemporâneas;
III - a descrição de sua forma farmacêutica, quantidade e via de administração, quando for o caso;
IV - o tamanho da embalagem, expresso em termos numéricos, e o peso do produto contido no
recipiente final;
V - a listagem completa de todo o material de embalagem necessário para um tamanho de lote padrão,
incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o código ou número de referência relativo às
especificações de cada material;
VI - amostragem ou reprodução dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o local
onde tenham sido impressos ou gravados, o número do lote e sua data de vencimento;
VII - as precauções especiais que devem ser observadas, como o exame cuidadoso dos equipamentos e
da área onde será realizada a embalagem, a fim de garantir a ausência de materiais impressos de
produtos anteriores nas linhas de embalagem; e
VIII - a descrição das operações de embalagem, e dos equipamentos a serem utilizados.
Art. 167. Deve ser mantido registro da produção de cada lote, baseado na fórmula mestra/padrão
aprovada e em uso.
220
Parágrafo único. Os registros devem ser documentados de forma a prevenir erros, evitando-se a
transcrição a partir de documentos aprovados.
Art. 168. Antes de se iniciar um processo de produção, deve ser verificado se os equipamentos e o
local de trabalho estão livres de produtos anteriormente produzidos, assim como devem ser conferidos
os documentos e materiais necessários para o processo planejado.
Parágrafo único. Deve ser verificado se os equipamentos estão limpos e adequados para uso. Tais
verificações devem ser registradas.
Art. 169. Durante o processo de produção, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas,
contemplando-se o tempo inicial e o final de execução de cada operação, sendo os registros
devidamente assinados e datados pelas pessoas responsáveis pela realização de cada etapa e ratificadas
pelo supervisor da área.
Art. 170. Os registros dos lotes de produção devem conter, no mínimo, as seguintes informações:
I - a nomenclatura popular seguida de nomenclatura botânica;
II - tipo de derivado utilizado, quando não se tratar de preparações extemporâneas;
III - o número do lote que estiver sendo fabricado;
IV - as datas e horários de início e de término das principais etapas intermediárias de produção;
V - o nome da pessoa responsável por cada etapa da produção;
VI - a identificação do(s) operador (es) das diferentes etapas de produção e, quando apropriado, da(s)
pessoa(s) que verifica (m) cada uma das operações;
VII - os números dos lotes e a quantidade de cada matéria-prima utilizada, incluindo o número de lote e
a quantidade de qualquer material recuperado ou reprocessado que tenha sido adicionado;
VIII - qualquer operação ou evento observado na produção e os principais equipamentos utilizados; e
IX - os controles em processo realizados, a identificação da (s) pessoa (s) que os tenha(m) executado e
os resultados obtidos.
Art. 171. Deve ser mantido o registro da reconciliação de embalagem para cada lote processado.
Art. 172. Antes do início de qualquer operação de embalagem devem ser feitas verificações dos
equipamentos e estação de trabalho confirmando se estão livres de produtos anteriores, e de
documentos ou materiais não exigidos para as operações de embalagem planejadas, e ainda, se o
equipamento está limpo e adequado para uso, registrando-se as verificações.
Parágrafo único. As ações realizadas devem ser datadas e a pessoa responsável deve ser claramente
identificada por assinatura ou senha eletrônica.
Art. 174. Os procedimentos operacionais padrão e os registros associados a possíveis ações adotadas,
quando apropriado, relacionadas aos resultados obtidos devem estar disponíveis quanto a:
I - montagem e qualificação de equipamentos;
II - aparato analítico e calibração;
III - manutenção, limpeza e sanitização;
IV - pessoal, incluindo qualificação, treinamento, uniformes e higiene;
V - monitoramento ambiental;
VI - controle de pestes;
VII - reclamações;
VIII - recolhimentos; e
IX - devoluções.
Art. 175. Deve haver procedimentos operacionais padrão e registros para o recebimento de matéria-
prima, materiais de embalagem e material impresso.
Art. 176. Os registros dos recebimentos devem incluir, dentre outros aspectos:
I - o nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes;
II - a denominação interna e/ou código do material;
III - a data do recebimento;
IV - o nome do fornecedor e do fabricante;
V - o lote ou número de referência do fabricante;
VI - a quantidade total e o número de recipientes recebidos; e
VII - o número atribuído ao lote após o recebimento;
222
Art. 177. Deve haver procedimentos operacionais padrão para a identificação interna dos produtos
armazenados em quarentena e liberados (matérias-primas, materiais de embalagem e outros materiais).
Art. 178. Os procedimentos operacionais padrão, tais como uso, calibração, limpeza e manutenção,
devem estar disponíveis para cada instrumento e equipamento e colocados próximos aos equipamentos.
Art. 179. Deve haver procedimentos operacionais padrão para amostragem e ser definido o setor
responsável e as pessoas autorizadas pela coleta de amostras.
Art. 181. Deve haver um procedimento operacional padrão descrevendo os detalhes do sistema de
numeração dos lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermediário, a granel ou
terminado seja identificado.
Art. 182. Os procedimentos operacionais padrão relativos à numeração de lotes que forem aplicados às
etapas de embalagem devem estar relacionados uns aos outros.
Art. 183. O procedimento operacional padrão para numeração de lotes deve assegurar que os mesmos
números de lotes não sejam usados de forma repetida, o que também se aplica ao reprocessamento.
Art. 186. Devem estar disponíveis procedimentos escritos quanto à aprovação ou reprovação de
materiais e produtos e, particularmente, quanto à liberação para venda do produto acabado através da
pessoa autorizada.
Art. 187. Devem ser mantidos registros da distribuição de cada lote de um produto de forma a facilitar
o recolhimento do lote, se necessário.
Art. 188. Devem ser mantidos registros para equipamentos principais e críticos, tais como de qualquer
qualificação, calibração, manutenção, limpeza ou reparos, incluindo data e identificação das pessoas
que realizaram essas operações.
Art. 189. O registro do uso dos equipamentos, assim como das áreas onde os produtos estiverem sendo
processados, deve ser feito em ordem cronológica.
Art. 190. Deve haver procedimentos escritos atribuindo responsabilidade pela limpeza e pela
sanitização, e descrevendo em detalhes a frequência, os métodos, os equipamentos e os materiais de
limpeza a serem usados, bem como as instalações e os equipamentos a serem limpos.
Art. 191. As operações de produção devem seguir procedimentos operacionais padrão claramente
definidos e aprovados, em conformidade com a notificação ou registro dos Produtos Tradicionais
Fitoterápicos junto ao órgão sanitário competente, com o objetivo de obter produtos que estejam dentro
dos padrões de qualidade exigidos.
Art. 192. Todo o manuseio de materiais e produtos, tais como recebimento e limpeza, quarentena,
amostragem, armazenagem, rotulagem, processamento, embalagem e distribuição, deve ser feito de
acordo com procedimentos ou instruções escritos.
Art. 193. Quaisquer desvios das instruções ou dos procedimentos devem ser evitados.
Parágrafo único. Caso ocorram desvios, os mesmos devem ser autorizados e aprovados por escrito por
pessoa designada para tal pertencente à garantia da qualidade, com a participação do departamento de
controle de qualidade, quando aplicável.
224
Art. 194. Devem ser realizadas verificações sobre rendimentos e reconciliação de quantidades
conforme necessário, para assegurar que não haja discrepâncias com os limites aceitáveis.
Art. 195. As operações envolvendo drogas vegetais distintas não devem ser realizadas simultaneamente
ou consecutivamente na mesma sala ou área, salvo na hipótese em que não haja risco de mistura ou
contaminação cruzada.
Art. 196. Durante o processamento, todos os materiais, recipientes com o granel, equipamentos, salas e
linhas de embalagem utilizadas devem ser identificados com a indicação da droga vegetal ou material
processado e o número do lote.
§ 1º A indicação a que se refere o "caput" deste artigo deve mencionar a etapa de produção.
§ 2º Deve ser registrado também o nome do produto processado anteriormente, quando couber.
Art. 197. O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado.
Art. 198. Os produtos não farmacêuticos não devem ser produzidos em áreas ou equipamentos
destinados à produção de Produtos Tradicionais Fitoterápicos.
Art. 199. Os controles em processo serão, na maioria das vezes, realizados na área de produção, e não
devem representar qualquer risco à qualidade do produto, com a finalidade de minimizar os riscos de
contaminação cruzada ou mistura.
Art. 200. Quando forem usados materiais e produtos em pó na produção, devem ser tomadas
precauções especiais para evitar a geração e disseminação de pós.
Parágrafo único. Na hipótese do "caput" deste artigo, devem ser tomadas providências para o controle
apropriado do ar.
Art. 201. A contaminação de uma matéria-prima ou de um determinado produto por outro material ou
produto deve ser evitada.
Art. 202. A contaminação cruzada deve ser evitada através de técnicas apropriadas ou de medidas
organizacionais, tais como:
I - produção em campanha (separação por tempo), seguida por limpeza apropriada de acordo com um
procedimento validado de limpeza;
II - suprimento de ar e sistemas de exaustão;
III - redução do risco de contaminação causado pela recirculação ou reentrada de ar não tratado ou
tratado de forma insuficiente;
IV - uso de vestimentas de proteção onde os produtos ou materiais são manipulados;
V - utilização de procedimentos validados de limpeza e de descontaminação; e
VI - utilização de rótulos indicando o estado de limpeza nos equipamentos.
225
Art. 203. Deve ser verificada periodicamente a eficácia das medidas adotadas para prevenir a
contaminação cruzada, em conformidade com procedimentos operacionais padrão.
Art. 204. Antes que qualquer operação de produção seja iniciada, devem ser adotadas as providências
necessárias para que as áreas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer
matéria-prima, produtos, resíduos de produtos, rótulos ou documentos que não sejam necessários para a
nova operação a ser iniciada.
Art. 205. Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados.
Art. 206. Devem ser instituídos meios para indicar falhas nos equipamentos ou utilidades.
Parágrafo único. Os equipamentos com defeito devem ser retirados de uso até que sejam consertados.
Art. 207. Após o uso, os equipamentos de produção devem ser limpos dentro do prazo determinado, de
acordo com procedimentos detalhados.
Parágrafo único. Os equipamentos limpos devem ser armazenados em local limpo e seco, em uma área
separada de forma a evitar contaminação.
Art. 208. Devem ser definidos os limites de tempo em que o equipamento pode permanecer sujo antes
de ser realizado o procedimento de limpeza e após a limpeza antes de novo uso, baseados em dados de
validação.
Art. 209. Os recipientes utilizados no envase devem ser limpos antes da operação.
Art. 210. Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registrado.
Art. 211. Deve ser assegurado que o transporte de produtos de uma área para outra seja realizado de
forma adequada.
Art. 212. As tubulações utilizadas no transporte de água devem ser limpas e sanitizadas, segundo
procedimentos escritos que determinem os limites da contaminação microbiana e as medidas a serem
adotadas.
Art. 215. Na programação das operações de embalagem deve ser dada atenção especial aos
procedimentos que minimizam a ocorrência de risco de contaminação cruzada, de misturas ou de
substituições.
Parágrafo único. Produtos diferentes não devem ser embalados próximos uns dos outros, a menos que
haja separação física ou um sistema alternativo que forneça garantia equivalente.
Art. 216. Antes de se iniciar as operações de embalagem, devem ser tomadas medidas para assegurar
que a área de trabalho, as linhas de embalagem, as máquinas de impressão e outros equipamentos
estejam limpos e livres de quaisquer produtos, materiais ou documentos usados anteriormente e que
não sejam necessários para a operação corrente.
Parágrafo único. A liberação da linha deve ser realizada de acordo com procedimentos e lista de
verificação, devendo ser registrada tal verificação.
Art. 217. O nome e o número de lote do produto em processo deve ser exibido em cada etapa de
embalagem ou na linha de embalagem.
Art. 218. As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas pela etapa de
rotulagem.
Parágrafo único. Na impossibilidade de rotulagem imediata,devem ser aplicados procedimentos
apropriados para assegurar que não ocorram misturas ou erros de rotulagem.
Art. 219. Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das operações de impressão feitas
separadamente ou no decorrer do processo de embalagem.
Parágrafo único. Deve ser dada maior atenção às impressões manuais, as quais devem ser conferidas
em intervalos regulares.
Art. 220. A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial quando forem utilizados
rótulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impressão fora da linha de embalagem,
bem como quando forem adotadas operações de embalagem manual.
§ 1º A verificação na linha de todos os rótulos por meios eletrônicos pode ser útil para evitar misturas,
mas devem ser feitas verificações para garantir que quaisquer leitores eletrônicos de
códigos,contadores de rótulos ou aparelhos similares estejam funcionando corretamente.
§ 2º Quando os rótulos são afixados manualmente, devem ser realizados controles em processo com
mais frequência.
227
Art. 221. As informações impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser
nítidas e resistentes ao desgaste e adulteração.
Art. 222. A inspeção em linha do produto durante a embalagem deve incluir regularmente, no mínimo,
as seguintes verificações:
I - aspecto geral das embalagens;
II - se as embalagens estão completas;
III - se estão sendo utilizados os produtos / e os materiais de embalagem corretos; e
IV - se as impressões realizadas estão corretas.
Art. 223. As amostras coletadas na linha de embalagem não devem ser devolvidas.
Art. 225. Qualquer discrepância, observada durante a reconciliação da quantidade do produto a granel,
dos materiais de embalagem impressos e o número de unidades embaladas, deve ser investigada e
justificada satisfatoriamente antes de ser liberado o lote do produto.
Art. 226. Após a conclusão de cada operação, todos os materiais de embalagem codificados com o
número de lote que não forem utilizados devem ser destruídos, devendo o processo de destruição ser
registrado.
Parágrafo único. Para que os materiais impressos não codificados sejam devolvidos ao estoque, devem
ser seguidos procedimentos escritos.
Art. 228. O controle de qualidade, além das operações laboratoriais, deve participar e ser envolvido em
todas as decisões que possam estar relacionadas à qualidade do produto.
228
Seção I - Disposições Gerais
Art. 230. Todo fabricante deve possuir um setor de controle de qualidade independente de outros
setores e sob a responsabilidade de pessoa com qualificação e experiência apropriada.
Parágrafo único. Devem estar disponíveis recursos adequados para garantir que todas as providências
de controle de qualidade sejam realizadas com eficácia e confiabilidade.
229
Art. 233. A avaliação de Produtos Tradicionais Fitoterápicos deve abranger todos os fatores relevantes,
incluindo:
I - as condições de produção;
II - os resultados de controle em processo;
III - a documentação de fabricação, incluindo a embalagem;
IV - o cumprimento das especificações para o produto acabado; e
V - a análise da embalagem final.
Art. 234. O pessoal do controle de qualidade deve ter acesso às áreas de produção para amostragem e
investigação, caso necessário.
Art. 235. Todos os ensaios devem seguir as instruções estabelecidas pelos procedimentos escritos e
aprovadas para cada material ou Produto Tradicional Fitoterápico.
Parágrafo único. O resultado deve ser verificado pelo controle de qualidade antes que os materiais ou
produtos sejam liberados ou reprovados.
Art. 236. As amostras devem ser representativas do lote do material do qual foram retiradas, segundo
procedimentos escritos e aprovados.
Art. 237. A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência de contaminação ou outros
efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado.
Parágrafo único. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados após a
amostragem.
Art. 238. Durante a amostragem deve-se evitar contaminações ou misturas do material que está sendo
amostrado.
Parágrafo único Todos os equipamentos utilizados no processo de amostragem que entrarem em
contato com os materiais devem estar limpos.
Art. 239. Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos antes e após cada uso e
guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais.
Art. 240. Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações:
I - o nome do material amostrado;
II - o número do lote;
III - o número do recipiente amostrado;
IV - o número da amostra;
230
V - a assinatura da pessoa que coletou a amostra; e
VI - a data da amostragem.
Art. 241. Os resultados fora de especificação obtidos durante os testes de materiais ou produtos devem
ser investigados de acordo com um procedimento aprovado.
Parágrafo único. As investigações devem ser concluídas e as medidas corretivas adotadas, mantendo-se
os registros.
Art. 242. Antes que as matérias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o
responsável pelo controle de qualidade deve garantir que os mesmos sejam testados quanto à
conformidade com as especificações de identificação, pureza e outros parâmetros de qualidade.
Parágrafo único. Devem ser realizados ensaios de identificação nas amostras retiradas de cada
recipiente de matéria-prima.
Art. 243. É permitido amostrar somente uma parte dos volumes quando um procedimento validado
tenha sido estabelecido para garantir que nenhum volume de matéria-prima tenha sido incorretamente
rotulado.
Art. 245. Com o sistema de Garantia de Qualidade é possível que um procedimento validado, com
vistas à isenção do teste de identificação em todos os recipientes de matérias-primas, possa ser aceito
nos seguintes casos:
I - matérias-primas oriundas de monocultura; ou
II - matérias-primas adquiridas diretamente do fabricante, para o qual haja um histórico confiável e
sejam realizadas auditorias regulares no sistema de Garantia de Qualidade.
Art. 246. O procedimento previsto no art. 245 não se aplica para aos casos de matérias-primas
fornecidas por intermediários, tais como importadores, distribuidores ou fracionadores.
Art. 247. A qualidade de um lote de matéria-prima deve ser avaliada através de testes em amostras
representativas.
§ 1º As amostras retiradas para o teste de identificação podem ser utilizadas para a avaliação a que se
refere o "caput" deste artigo.
§ 2º O número de amostras retiradas para o preparo de uma amostra representativa deve ser
determinado estatisticamente e especificado em um plano de amostragem.
§ 3º O número de amostras individuais que podem ser misturadas para formar uma amostra composta
231
também deve ser definido levando em consideração a natureza do material, o conhecimento do
fornecedor e a homogeneidade da composição da amostra.
Art. 248. Cada lote de material de embalagem impresso deve ser examinado no ato do recebimento.
Art. 249. O fabricante pode aceitar o certificado de análise emitido pelo fornecedor, desde que a sua
confiabilidade seja estabelecida através da validação periódica dos resultados apresentados e através de
auditorias às suas instalações o que não exclui a necessidade da realização do teste de identidade.
Art. 250. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais, ter sua autenticidade assegurada
e devem conter as seguintes informações:
I - a identificação do fornecedor, com a assinatura do funcionário responsável;
II - o nome e o número de lote do material testado;
III - a descrição das especificações e dos métodos utilizados; e
IV - a descrição dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados.
Art. 251. Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte do registro
dos lotes.
Art. 252. Antes de serem liberados os lotes do produto acabado deve ser assegurada sua conformidade
com as especificações estabelecidas.
Art. 253. O produto acabado que não atender às especificações estabelecidas, deve ser reprovado.
Art. 254. Os registros de produção e de controle devem ser revisados e se determinado lote não atender
às especificações ou apresentar qualquer divergência deve ser investigado.
§ 1º Se necessário, a investigação a que se refere o "caput" deste artigo deve ser estendida aos demais
lotes do mesmo produto ou de outros produtos que possam ter vinculação com o desvio detectado.
§ 2º Deve haver registro da investigação, o qual deve conter a conclusão a que se chegou e as ações de
acompanhamento necessárias.
Art. 255. As amostras retidas de cada lote de produto acabado devem ser mantidas por, pelo menos, 12
(doze) meses após a data de vencimento do seu prazo de validade, devendo ser mantidas em suas
embalagens finais e armazenadas sob as condições recomendadas.
Parágrafo único. As quantidades de amostras retidas devem ser suficientes para possibilitar que sejam
realizadas, pelo menos,duas reanálises completas.
Art. 256. Os Produtos Tradicionais Fitoterápicos devem apresentar estudos que garantam a estabilidade
do produto no prazo de validade proposto.
232
§ 1º As preparações extemporâneas terão prazo de validade de até um ano, estando isentas de testes de
estabilidade.
§ 2º Poderá ser aceito um prazo de validade maior que um ano para as preparações extemporâneas,
caso o fabricante apresente resultados de ensaios de estabilidade que garantam a manutenção das
características do produto acabado no período proposto.
Art. 257. O controle de qualidade deve avaliar ainda, quando necessário, a estabilidade das matérias-
primas, dos produtos intermediários e a granel.
Art. 259. O descumprimento das disposições contidas nesta Resolução constitui infração sanitária, nos
termos da Lei 6437, de 20 de agosto e 1977, sem prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e
penal cabíveis.
Art. 260. Os estabelecimentos abrangidos por esta Resolução terão o prazo de 01 (um) ano contados a
partir da data de sua publicação para promover as adequações referentes às validações de limpeza,
processo e métodos analíticos.
Art. 261. Fica concedido o prazo de um ano para elaboração de todos os protocolos e outros
documentos necessários para a validação dos sistemas computadorizados que já se encontrem
instalados, devendo a conclusão dos estudos de validação ocorrer no prazo máximo de 3 (três) anos a
partir da data de publicação dessa Resolução.
Parágrafo único. Para os sistemas adquiridos a partir da data de publicação desta Resolução, a
validação deverá ser realizada antesdo seu uso na rotina em que é aplicado.
Art. 262. Esta Resolução de Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicação.
233
DIRCEU BRÁS APARECIDO BARBANO
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234
RESOLUÇÃO - RDC Nº 69, DE 08 DE DEZEMBRO DE 2014
DOU DE 09/12/2014
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
conferem os incisos III e IV, do art. 15, da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, inciso V e §§ 1º e 3º
do art. 5º do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 650 da ANVISA, de 29
de maio de 2014, publicada no DOU de 02 de junho de 2014, tendo em vista o disposto nos incisos III,
do art. 2º, IV, do art. 7º da Lei nº 9.782, de 1999, em reunião realizada em 20 de novembro de 2014,
adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a sua
publicação.
Art. 3° Esta Resolução estabelece os procedimentos e as práticas que o fabricante deve aplicar para
assegurar que as instalações, métodos, processos, sistemas e controles usados para a fabricação de
insumos farmacêuticos ativos sejam adequados, de modo a garantir qualidade e permitir seu uso na
elaboração de produtos farmacêuticos.
Art. 4° O fabricante de insumos farmacêuticos ativos deve assegurar que estes sejam adequados para o
uso pretendido e que estejam de acordo com os requisitos de qualidade e pureza.
Art. 5° O fabricante é responsável pela qualidade do insumo farmacêutico ativo por ele fabricado.
Art. 6° O fabricante deve apresentar evidências do cumprimento das boas práticas de fabricação, a
partir das etapas em destaque na tabela descrita no anexo 1.
§ 1º Há incremento nas boas práticas de fabricação conforme o processo evolui das etapas iniciais para
os estágios finais de fabricação.
§ 2º A empresa deve documentar a justificativa técnica para a definição do material de partida.
Art. 7° Cada fabricante deve estabelecer, documentar, implementar e manter um sistema eficaz para o
gerenciamento da qualidade, que envolva a participação ativa da gerência e de todo pessoal envolvido
na fabricação.
239
Art. 8° O sistema para o gerenciamento da qualidade deve abranger a estrutura organizacional, os
procedimentos, os processos, os recursos e as atividades necessárias para assegurar que o insumo
farmacêutico ativo esteja em conformidade com as especificações pretendidas.
Parágrafo único. Todas as atividades relacionadas ao gerenciamento da qualidade devem ser definidas e
documentadas.
Art. 9° A empresa fabricante deve possuir uma unidade da qualidade que seja responsável por
assegurar que insumos farmacêuticos ativos estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos e que
possam ser utilizados para os fins propostos.
Art. 10° A unidade da qualidade, mencionada no artigo 9o, deve ser independente da produção, e deve
compreender as responsabilidades da garantia de qualidade e do controle da qualidade.
Parágrafo único. A unidade da qualidade pode ser representada por departamentos separados de
controle de qualidade e garantia de qualidade ou por um indivíduo ou grupo, dependendo do tamanho e
da estrutura da organização.
Art. 11° A liberação de um lote para comercialização deve ser realizada por pessoa com qualificação e
experiência apropriadas, a qual irá liberar o produto de acordo com procedimentos aprovados, por meio
da revisão da documentação do lote.
Art. 12° Todas as atividades relacionadas à qualidade devem ser registradas no momento da sua
execução.
Art. 13° Devem ser estabelecidos procedimentos escritos para investigar desvios de um lote do insumo
farmacêutico ativo fora das especificações.
Art. 14° Todos os desvios devem ser documentados e explicados e os desvios críticos devem ser
investigados.
§ 1º Deve ser feita uma avaliação criteriosa de desvios recorrentes.
§ 2º A investigação deve ser estendida a outros lotes do mesmo produto e a outros produtos que possam
estar associados ao desvio, quando necessário.
§ 3º Deve ser feito um registro sobre o resultado da investigação, o qual deve incluir as conclusões e as
providências tomadas.
§ 4º Nenhum material deve ser liberado ou utilizado antes de conclusão satisfatória pela unidade da
qualidade.
Art. 15° Deve haver procedimentos para notificar a unidade da qualidade sempre que ocorrerem
desvios de qualidade, incluindo as ações relacionadas.
240
Art. 16° Quando o sistema de qualidade da empresa utilizar gerenciamento de risco, este deve ser
projetado incorporando o preceito das boas práticas de fabricação.
Art. 17° O sistema de gerenciamento de risco deve assegurar que a avaliação do risco seja baseada em
conhecimento científico e experiência com o processo.
Parágrafo único. Os níveis de formalidade e de documentação do processo de gerenciamento de riscos
da qualidade são proporcionais ao nível de risco.
Art. 18° Os postos principais da produção e da unidade da qualidade devem ser ocupados por pessoas
pertencentes ao quadro efetivo da empresa, cujo turno de trabalho seja compatível com as atividades
atribuídas à função.
Parágrafo único. Ainda que haja a necessidade de delegação de algumas funções, as responsabilidades
da unidade da qualidade não podem ser delegadas.
Art. 19° A unidade da qualidade deve estar envolvida em todas as atividades relacionadas à qualidade.
Parágrafo único. A unidade da qualidade deve revisar e aprovar todos os documentos relacionados com
o sistema da qualidade.
Art. 22° Revisões regulares da qualidade dos insumos farmacêuticos ativos devem ser conduzidas pelo
menos anualmente, com o objetivo de verificar a consistência do processo.
Art. 23° As revisões da qualidade dos insumos farmacêuticos ativos devem considerar todos os lotes
fabricados e incluir no mínimo:
I - revisão dos controles em processos críticos realizados e dos resultados dos testes críticos do insumo
farmacêutico;
II - revisão de todos os lotes que não se encontraram conforme a especificação;
III - revisão de todos os desvios críticos e não conformidades e as investigações relacionadas;
IV - revisão das mudanças realizadas nos processos ou métodos analíticos;
V - revisão dos resultados do programa de monitoramento da estabilidade;
VI - revisão de todas as devoluções, reclamações e recolhimentos relacionados à qualidade;
242
VII - efetividade das ações corretivas; e
VIII - análise das tendências que possam alterar o perfil de impurezas estabelecido.
Parágrafo único. As revisões da qualidade dos insumos farmacêuticos ativos que não forem realizadas
anualmente devem ser justificadas.
Art. 24° Os dados da revisão da qualidade do produto devem ser avaliados e, se necessário, ações
pertinentes devem ser tomadas e documentadas.
Art. 25° As auto-inspeções devem ser realizadas, no mínimo, anualmente e de acordo com um
cronograma aprovado.
Art. 26° A equipe de auto-inspeção deve ser formada por profissionais qualificados e familiarizados
com as boas práticas de fabricação.
Parágrafo único. Os membros da equipe podem ser profissionais da própria empresa ou especialistas
externos e devem possuir o máximo de independência possível em relação à área que será
inspecionada.
Art. 27° A auto-inspeção deve ser documentada e o relatório gerado deve conter, no mínimo:
I - resultado da auto-inspeção;
II - avaliações e conclusões;
III - não conformidades detectadas; e
IV - ações corretivas e preventivas recomendadas, responsáveis e prazos estabelecidos para o
atendimento.
Art. 29° Deve haver pessoal qualificado em número adequado, com instrução, treinamento e
experiência para executar, supervisionar e gerenciar as atividades de fabricação dos insumos
farmacêuticos ativos.
Parágrafo único. As responsabilidades e autoridades individuais devem estar estabelecidas, registradas,
compreendidas e aplicadas por todos os envolvidos.
Art. 30° A empresa deve possuir um organograma, e os funcionários não devem acumular
responsabilidades de forma que a qualidade dos insumos farmacêuticos ativos seja colocada em risco.
Art. 31° O fabricante deve, mediante um programa escrito e definido, promover treinamento de todo o
pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do insumo farmacêutico ativo.
243
§ 1º Todo o pessoal deve conhecer os princípios das Boas Práticas de Fabricação e receber treinamento
inicial e contínuo.
§ 2º O treinamento deve ser conduzido regularmente por profissionais qualificados e deve cobrir, no
mínimo, as operações que o funcionário executa e os requisitos de boas práticas de fabricação
relacionados às suas funções.
§ 3º Devem ser mantidos registros dos treinamentos e estes devem ser avaliados periodicamente.
§ 4º Todos os funcionários devem ser motivados a apoiar a empresa na manutenção dos padrões da
qualidade.
§ 5º O pessoal que trabalha em áreas limpas e em áreas onde há risco de contaminação, nas quais são
manipulados materiais altamente ativos, tóxicos, infecciosos ou sensibilizantes, devem receber
treinamento específico.
§ 6º Todas as pessoas devem ser treinadas nas práticas de higiene pessoal e segurança.
§ 7º O treinamento deve incluir informações sobre a conduta em caso de doenças contagiosas ou lesão
exposta.
Art. 32° Todos os funcionários devem ser submetidos a exames de saúde para admissão e
posteriormente a exames periódicos, de acordo com as atividades desempenhadas.
Parágrafo único. Todas as pessoas com suspeita ou confirmação de doença infecciosa ou lesão exposta
não podem executar atividades que comprometam a qualidade do insumo farmacêutico ativo, e devem
ser afastadas dessas atividades até que a condição de saúde não represente risco à qualidade do insumo
farmacêutico ativo.
Art. 33° O pessoal deve evitar o contato direto com intermediários e insumos farmacêuticos ativos.
Art. 34° Para que seja assegurada a proteção dos insumos farmacêuticos ativos e dos intermediários
contra contaminação, os funcionários devem vestir uniformes limpos e apropriados a cada área de
produção.
§ 1º Os uniformes, quando forem reutilizáveis, devem ser guardados em ambientes adequados e
fechados, até que sejam lavados e quando for necessário, desinfetados ou esterilizados.
§ 2º Deve ser estabelecida a freqüência de troca dos uniformes e os descartes dos uniformes devem
seguir procedimentos operacionais.
§ 3º O fornecimento e a lavagem dos uniformes é de responsabilidade da empresa.
Art. 35° Para que seja assegurada a proteção dos funcionários e do produto, o fabricante deve
disponibilizar Equipamento de Proteção Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteção Individual (EPI),
de acordo com as atividades desenvolvidas.
Art. 36° Fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos
pessoais não pode ser permitido nas áreas de produção e controle de qualidade.
Art. 37° Não deve ser permitido uso de jóias, relógios, acessórios, bem como maquiagem em áreas
onde há exposição do produto.
244
Art. 38° Pessoas não treinadas devem ser proibidas de entrar nas áreas de produção e, se isso for
inevitável, essas pessoas devem ser orientadas e acompanhadas por profissional designado.
Art. 39° O fabricante deve tomar providências no sentido de evitar a entrada de pessoas não autorizadas
nas áreas de produção, armazenamento e controle de qualidade.
Parágrafo único. As pessoas que não trabalham nestas áreas não devem utilizá-las como passagem.
Art. 40° Os edifícios e as instalações devem ser localizados, projetados, construídos, adaptados e
mantidos de forma que sejam adequados às operações a serem executadas.
Parágrafo único. O projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza adequada e
manutenção, de modo a evitar a contaminação cruzada, o acúmulo de poeira e sujeira ou qualquer
situação que possa afetar a qualidade dos insumos farmacêuticos ativos, a preservação do meio
ambiente e segurança dos funcionários.
Art. 41° As instalações devem possuir ambientes que, quando considerados em conjunto com as
medidas destinadas a proteger as operações de fabricação e fluxo produtivo, apresentem risco mínimo
de contaminação dos materiais ou produtos neles manipulados.
Art. 42° As instalações devem ser mantidas em bom estado de conservação, higiene e limpeza.
Art. 43° Deve ser assegurado que as operações de manutenção e reparo não representem qualquer risco
à qualidade dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.
Art. 44° O fornecimento de energia elétrica, a iluminação e o sistema de tratamento de ar devem ser
apropriados de modo a não afetar direta ou indiretamente a fabricação dos intermediários e dos
insumos farmacêuticos ativos e o funcionamento adequado dos equipamentos.
Art. 45° O laboratório de controle de qualidade deve ser separado das áreas de produção.
Parágrafo único. Áreas usadas para controles em processo podem estar localizadas nas áreas produtivas
desde que as operações do processo produtivo não afetem adversamente a exatidão das medidas e
desde que o laboratório e suas operações não afetem adversamente o processo produtivo dos
intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.
Art. 46° As instalações devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a máxima proteção
contra a entrada de insetos e outros animais.
Parágrafo único. Equipamentos alocados em locais abertos devem ser devidamente fechados para
fornecer proteção adequada ao produto.
Art. 48° As áreas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condições ideais de
estocagem, não permitindo a contaminação cruzada e ambiental.
Parágrafo único. As áreas de armazenamento devem ser limpas e mantidas em temperatura e umidade
compatível com os materiais armazenados. Estas condições, quando requeridas, devem ser controladas
ou monitoradas e registradas.
Art. 49° Nas áreas de recebimento e expedição, os materiais devem ser protegidos das variações
climáticas e ambientais.
Parágrafo único. As áreas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma a permitir que os
recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes de serem estocados.
Art. 50° Os materiais em quarentena devem estar em área separada e demarcada na área de
armazenamento.
§ 1º Os materiais devem ser identificados individualmente a fim de impedir trocas acidentais.
§ 2º Qualquer outro sistema que substitua a quarentena física deve oferecer a mesma segurança,
garantindo a não liberação para uso ou comercialização.
Art. 51° Deve existir área para a coleta de amostras, quando aplicável.
Parágrafo único. Se a amostragem for feita na área de armazenamento, esta deve possuir ambiente
específico para essa finalidade com equipamentos de coleta de amostra que não venham a comprometer
a qualidade da amostra ou do material amostrado.
Art. 52° O armazenamento de materiais devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em
área devidamente identificada.
Art. 53° Os materiais altamente reativos, as substâncias que apresentam riscos de dependência,
incêndio ou explosão e outras substâncias perigosas devem ser estocados em áreas seguras e
protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislação específica vigente.
Art. 54° As salas e áreas de pesagem devem ser projetadas exclusivamente para esse fim, possuindo
sistema de exaustão independente e adequado, quando aplicável, que evite a ocorrência de
contaminação cruzada.
Art. 56° As áreas de produção devem permitir o posicionamento lógico e ordenado dos equipamentos e
dos materiais, de forma a evitar a ocorrência de contaminação cruzada e diminuir o risco de omissão,
negligência ou aplicação errônea de qualquer etapa de produção.
Art. 57° Tubulações, luminárias, pontos de ventilação e outras instalações devem ser projetados e
instalados de modo a facilitar a limpeza.
Parágrafo único. Sempre que possível, o acesso para manutenção deve estar localizado externamente às
áreas de produção.
Art. 58° Os ralos e canaletas devem ser de tamanhos adequados e projetados de forma a evitar os
refluxos de líquidos ou gás, e mantidos fechados quando não interferir na segurança.
Art. 59° As áreas de produção, quando aplicável, devem possuir sistema de ventilação efetivo, com
unidades de tratamento de ar com filtração apropriada aos produtos nela manipulados.
Parágrafo único. As áreas devem ser regularmente monitoradas durante o período de produção e em
repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especificações da área.
Art. 60° A secagem de intermediários e insumos farmacêuticos ativos deve ser feita em sistemas
fechados ou em salas dedicadas a esse fim.
§ 1º As salas de secagem de intermediários e insumos farmacêuticos ativos devem ser providas de
sistemas de exaustão adequados, inclusive com a neutralização e coleta do resíduo, não permitindo a
contaminação do ar externo.
§ 2º As superfícies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermeável e
resistente, livre de juntas e rachaduras, de fácil limpeza, permitindo a sanitização e evitando a liberação
de partículas.
Art. 61° As instalações físicas para a embalagem dos insumos farmacêuticos ativos devem ser
projetadas de forma a evitar a ocorrência de misturas ou contaminação cruzada.
Art. 62° As atividades de produção de quaisquer materiais não farmacêuticos altamente tóxicos, tais
como herbicidas e pesticidas não podem ser realizadas nas mesmas instalações e equipamentos usados
para a produção de insumo farmacêutico ativo.
Art. 63° Os laboratórios de controle da qualidade devem ser projetados de forma a facilitar as
operações neles realizadas e devem dispor de espaço suficiente para evitar a ocorrência de mistura e de
contaminação cruzada.
247
Art. 64° O laboratório deve ser projetado considerando a utilização de materiais de construção
adequados e deve possuir um conjunto de dispositivos que assegurem as condições ambientais para a
realização das análises e a proteção da saúde ocupacional.
Art. 65° Caso necessário, devem existir salas separadas para proteger determinados instrumentos e
equipamentos de interferências elétricas, vibrações, contato excessivo com umidade e outros fatores
externos.
Art. 66° As salas de descanso e refeitório devem ser separadas das demais áreas.
Art. 67° Vestiários, lavatórios e sanitários devem ser de fácil acesso e apropriados ao número de
usuários.
Parágrafo único. Os sanitários não devem ter comunicação direta com as áreas de produção e
armazenamento e devem estar sempre limpos e sanitizados.
Art. 68° As áreas de manutenção devem estar situadas em locais separados das áreas de produção,
controle da qualidade e almoxarifados.
Parágrafo único. Caso as ferramentas e as peças de reposição sejam mantidas nas áreas de produção,
essas devem estar em locais reservados e identificados.
Art. 69° Os insumos farmacêuticos ativos altamente sensibilizantes (tais como penicilinas,
cefalosporinas, carbapenêmicos e demais derivados betalactâmicos) devem ser produzidos em área
dedicada, incluindo instalações, sistemas de ar e equipamentos.
Art. 70° Os insumos farmacêuticos ativos de natureza infecciosa, alta atividade farmacológica ou alta
toxicidade, tais como alguns esteroides e substâncias citotóxicas, devem ser produzidos em área
dedicada, incluindo instalações, sistemas de ar e equipamentos.
§ 1º É permitido o compartilhamento de áreas e equipamentos para os produtos mencionados no caput
deste artigo, desde que sejam estabelecidos e mantidos procedimentos de limpeza e/ou inativação
validados.
§ 2º O compartilhamento deve ser precedido de análise de risco contemplando a identificação, análise,
avaliação e mitigação dos riscos associados, bem como a decisão quanto à aceitabilidade dos riscos
residuais.
Art. 71° Devem ser estabelecidas e implementadas medidas apropriadas para prevenir contaminação
cruzada proveniente do movimento de pessoas, materiais, utensílios, entre outros, de áreas dedicadas
para outras áreas.
248
Seção VII - Utilidades
Art. 72° Todas as utilidades que interferem na qualidade do produto, tais como vapor, gases, ar
comprimido e sistema de tratamento de ar, devem ser identificadas, qualificadas e apropriadamente
monitoradas, devendo ser adotadas ações corretivas quando estiverem fora dos limites especificados.
Art. 73° As plantas das utilidades devem estar atualizadas e ser disponibilizadas quando solicitadas.
Art. 74° Devem existir sistemas e equipamentos de ventilação, filtração de ar e de exaustão, quando
apropriado, os quais devem ser projetados e construídos para minimizar riscos de contaminação e de
contaminação cruzada, particularmente nas áreas onde os intermediários e os insumos farmacêuticos
ativos são expostos ao ambiente.
Art. 75° Quando o ar for recirculado nas áreas de produção, medidas adequadas devem ser tomadas
para minimizar o risco de contaminação e contaminação cruzada.
Art. 77° Quando apropriado, devem ser utilizados drenos de tamanho adequado e com quebra de ar ou
dispositivo adequado para evitar refluxo.
Art. 78° A água utilizada na produção dos insumos farmacêuticos ativos deve ser monitorada e
adequada para o uso pretendido.
Art. 79° A qualidade mínima aceitável da água utilizada na produção de insumos farmacêuticos ativos
deve ser potável.
Parágrafo único. Qualquer parâmetro de qualidade que não esteja na condição estabelecida no caput
deste artigo deve ser justificado.
Art. 80° Quando a qualidade da água potável for insuficiente para assegurar a qualidade do insumo
farmacêutico ativo e especificações químicas e/ou microbiológicas mais restritas da água forem
necessárias, devem ser estabelecidas especificações adequadas para os atributos físico-químicos,
contagem total de microrganismos e/ou endotoxinas.
Art. 81° Quando a água usada no processo for tratada pelo fabricante, o sistema de tratamento deve ser
validado e monitorado.
249
Art. 82° Quando o fabricante de um insumo farmacêutico ativo não estéril pretende comercializá-lo
para a fabricação de medicamentos estéreis, a água utilizada nas etapas finais de isolamento e
purificação deve ser monitorada e controlada quanto à contagem microbiana total e endotoxinas.
Art. 83° Quando os resultados dos testes analíticos da água estiverem fora dos limites estabelecidos, as
causas devem ser apuradas e ações preventivas e corretivas devem ser implementadas e registradas.
Seção IX - Sanitização
Art. 84° As áreas usadas na fabricação de insumos farmacêuticos ativos devem ser mantidas em
condições de limpeza e sanitização adequadas.
Art. 86° Devem ser estabelecidos procedimentos escritos para o uso de raticidas, inseticidas,
fungicidas, fumegantes, sanitizantes e agentes de limpeza utilizados para prevenir a contaminação de
equipamentos, matérias-primas, material de embalagem e rotulagem, intermediários e insumos
farmacêuticos ativos.
Art. 87° Devem existir procedimentos escritos para o destino de efluentes sólidos, líquidos ou gasosos,
de acordo com as normas ou legislações que regulem o controle da poluição do meio ambiente, as quais
devem ser de conhecimento prévio de todos os funcionários que trabalham com os efluentes.
Art. 88° Os efluentes sólidos, líquidos ou gasosos resultantes da fabricação, dos edifícios e das áreas
circunvizinhas devem estar dispostos de maneira segura e sanitária até a sua destinação.
Parágrafo único. Os recipientes e as tubulações para o material de descarte devem estar identificados.
Art. 89° Os efluentes e resíduos devem ser identificados e classificados segundo a sua natureza.
§ 1º Devem ser estabelecidos a destinação, os controles efetuados e o local de lançamento dos resíduos
e efluentes tratados.
§ 2º Devem ser registrados os controles realizados e a sua frequência.
Art. 90° Os equipamentos utilizados na produção dos intermediários e dos insumos farmacêuticos
250
ativos devem ser projetados, ter dimensões adequadas e localização que facilitem o uso, limpeza,
sanitização e manutenção.
Art. 91° Os equipamentos devem ser construídos de modo que as superfícies que entrem em contato
com as matérias-primas, intermediários e insumos farmacêuticos ativos não alterem a qualidade desses
materiais.
Art. 93° Substâncias envolvidas com a operação dos equipamentos e que possam alterar a qualidade
dos insumos farmacêuticos ativos não devem entrar em contato com estes.
Art. 95° Devem ser estabelecidos os procedimentos escritos e as programações para a manutenção
preventiva e corretiva dos equipamentos, incluindo a responsabilidade pela manutenção.
Parágrafo único. Devem ser mantidos os registros.
Art. 96° Devem ser estabelecidos procedimentos escritos de limpeza e/ou sanitização de equipamentos
e sua liberação subseqüente para o uso na produção.
Parágrafo único. Devem estar incluídos nos procedimentos:
I - responsável pela limpeza do equipamento;
II - programações da limpeza e/ou sanitização;
III - descrição completa dos métodos e dos materiais de limpeza, incluindo a diluição dos agentes de
limpeza utilizados;
IV - quando apropriadas, instruções para desmontar e remontar cada peça do equipamento para
assegurar a limpeza e/ou sanitização;
V - instruções para a remoção ou invalidação de identificação do lote anterior;
VI - instruções para proteger de contaminação os equipamentos limpos, antes de seu uso;
VII - inspeção da limpeza dos equipamentos imediatamente antes da utilização, se possível; e
VIII - quando apropriado, o tempo máximo entre a limpeza do equipamento e o próximo uso.
Art. 97° Os utensílios devem ser limpos, armazenados e, quando apropriado, sanitizados ou
esterilizados para prevenir a contaminação.
Art. 98° Equipamento de uso não exclusivo deve ser limpo entre a produção de diferentes materiais
para evitar a contaminação cruzada.
251
Art. 99° O estabelecimento de critérios de aceitação para resíduos e a escolha de procedimentos e
agentes de limpeza devem ser definidos e justificados.
Art. 100° O equipamento deve ser identificado de acordo com a sua situação de limpeza.
Seção II - Calibração
Art. 101° Os equipamentos críticos devem ser calibrados de acordo com procedimentos escritos e uma
programação estabelecida.
Art. 102° As calibrações do equipamento devem ser executadas utilizando padrões certificados ou
padrões rastreáveis aos padrões certificados e seus registros mantidos.
Art. 103° A condição atual da calibração deve ser conhecida e passível de verificação.
Art. 104° Instrumentos que não se encontram adequados aos critérios de calibração não devem ser
utilizados.
Art. 105° Os desvios dos padrões de calibração para instrumentos críticos devem ser investigados para
determinar se estes podem ter tido um impacto sobre a qualidade do(s) intermediário(s) ou insumo(s)
farmacêutico(s) ativo(s) fabricado(s) com este equipamento desde a última calibração bem sucedida.
Art. 106° Os dados devem ser registrados de modo confiável, por meio manual, sistema de
processamento eletrônico ou outros meios.
§ 1º As fórmulas padrão/mestre e os procedimentos escritos relativos ao sistema em uso devem estar
disponíveis, assim como a exatidão dos dados registrados deve ser conferida.
§ 2º Se o registro dos dados for feito por meio de processamento eletrônico, deve ser assegurado que:
I somente pessoas designadas possam modificar os dados arquivados nos computadores;
II haja registro das alterações realizadas;
III o acesso aos computadores seja restrito por senhas ou outros meios;
IV a entrada de dados considerados críticos seja conferida por uma pessoa designada, diferente daquela
que fez os registros ou conferida pelo próprio sistema; e
V os registros eletrônicos dos dados dos lotes sejam protegidos por transferência de cópias em fita
magnética, microfilme, impressão em papel ou outro meio.
Art. 107° Toda a documentação relacionada à fabricação de insumos farmacêuticos ativos deve ser
preparada, revisada, aprovada, atualizada e distribuída de acordo com os procedimentos escritos.
252
Parágrafo único. Os documentos originais podem ser arquivados por meio de formulário em papel,
meio eletrônico ou outras formas adequadas de arquivamento de documentos.
Art. 108° Documentos não devem ter rasuras e devem estar disponíveis e assinados pelos respectivos
responsáveis.
Parágrafo único. Os registros alterados devem possibilitar a identificação do dado anterior e estar
assinados e datados pelo responsável.
Art. 109° Os dados devem ser registrados nos espaços respectivos imediatamente após executadas as
atividades e devem identificar a pessoa responsável pela execução.
Parágrafo único. Correções devem estar datadas, assinadas e os registros originais devem permanecer
legíveis.
Art. 110° A emissão, a revisão, a substituição, a retirada e a distribuição dos documentos devem ser
controladas.
§ 1º Os documentos devem ser revisados e atualizados, mantendo o histórico das revisões.
§ 2º Deve haver um sistema que impeça o uso inadvertido da versão anterior.
Art. 111° Os documentos e registros devem ser retidos e o período de retenção deve ser estabelecido
em procedimento.
§ 1º Todos os registros de produção, controle e distribuição devem ser retidos por no mínimo 1 (um)
ano após o vencimento da data de validade e, no caso de data de reteste , os registros devem ser
mantidos por, no mínimo, 3 (três) anos após a completa distribuição do lote.
§ 2º Durante o período de retenção, documentos e registros devem ser retidos como originais ou como
cópias no caso de documentos de terceiros.
Art. 112° Quando as assinaturas eletrônicas forem utilizadas em documentos, essas devem ser
autenticadas e seguras.
Art. 113° Os registros de uso, limpeza, sanitização e/ou esterilização e manutenção dos equipamentos
devem conter:
I - data e a hora;
II - produto anterior;
III - produto atual, quando aplicável;
IV - número do lote de cada insumo farmacêutico ativo processado; e
V - identificação da pessoa que executou cada operação.
Parágrafo único. Os registros devem ser rastreáveis e estar prontamente disponíveis.
253
farmacêutico ativo e os lotes seguem uma sequência rastreável, não são necessários registros
individuais.
Parágrafo único Os registros de limpeza, manutenção e uso podem compor o registro de lote ou ser
mantidos separadamente.
Art. 115° As especificações, metodologias analíticas e critérios de aceitação devem ser estabelecidos e
documentados para matérias-primas, intermediários, insumos farmacêuticos ativos, materiais de
embalagem, rotulagem e outros materiais utilizados durante a produção dos insumos farmacêuticos
ativos.
Art. 116° A especificação dos materiais de embalagem e rotulagem deve incluir, no mínimo:
I - nome e/ou o código interno de referência;
II - requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação; e
III - modelo do rótulo, no caso de material de rotulagem.
Art. 117° A especificação das matérias-primas, intermediários e insumos farmacêuticos ativos deve
possuir:
I - nome da matéria-prima, intermediário ou insumo farmacêutico ativo de acordo com a DCB, DCI ou
CAS, quando aplicável e seu respectivo código de identificação;
II - referência da monografia farmacopeica, observado o disposto no parágrafo único deste artigo,
quando aplicável;
III - requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação; e
IV - forma física.
Parágrafo único. Caso não exista referência em compêndios oficiais, deve-se identificar que as
especificações e metodologias foram desenvolvidas internamente.
Art. 119° O comportamento estereoquímico das moléculas da rota de síntese, quando aplicável, deve
ser conhecido.
Art. 120° É necessário identificar os centros quirais da molécula e as diferenças farmacológicas entre
os isômeros, quando aplicável.
Parágrafo único. Havendo um isômero com efeito farmacológico adverso, deve ser apresentada uma
metodologia de análise validada, capaz de detectar que esse isômero esteja dentro dos limites
especificados.
254
Art. 121° É necessário definir os controles em processo.
Art. 122° Devem existir as seguintes informações técnicas referentes aos insumos farmacêuticos ativos:
I - rota de síntese;
II - descrição das moléculas intermediárias e purificação;
III - catalisadores utilizados;
IV - quantificação e limite dos principais contaminantes;
V - relação dos solventes orgânicos e inorgânicos utilizados;
VI - limite de resíduos de solventes no insumo farmacêutico ativo;
VII - descrição das etapas críticas;
VIII - parâmetros de controle da síntese;
IX - métodos analíticos utilizados;
X - dados sobre os teores de isômeros, quando aplicável;
XI - formas de detecção utilizadas para os isômeros, quando aplicável;
XII - prováveis polimorfos e métodos de detecção utilizados, quando aplicável;
XIII - rendimento;
XIV - parâmetros de controle da matéria-prima;
XV - tipo de água utilizada;
XVI - estado físico;
XVII - atendimento à legislação sanitária vigente quanto à encefalopatia espongiforme bovina, quando
aplicável; e
XVIII - atendimento à legislação sanitária vigente quanto a outros contaminantes cujos riscos ou efeitos
maléficos sejam comprovados, quando aplicável.
Art. 123° Para assegurar a uniformidade lote a lote deve ser preparada uma fórmula padrão/ mestra
para cada insumo farmacêutico ativo.
Art. 124° A fórmula-padrão/mestra de cada insumo farmacêutico ativo deve ser elaborada, datada,
assinada por um responsável e ser aprovada, assinada e datada pela unidade da qualidade.
Art. 126° Fórmulas-padrão/mestras obsoletas devem ser retiradas do uso como documento vigente,
porém devem ser arquivadas como referência segundo critérios estabelecidos.
Art. 127° Cada lote de intermediário e insumo farmacêutico ativo deve ter o seu registro de produção.
§ 1º A ordem de produção de lote deve ser verificada antes da emissão, para assegurar que seja a versão
correta da fórmulapadrão/ mestra.
§ 2º O registro de produção do lote de intermediário e insumo farmacêutico ativo deve possibilitar a sua
rastreabilidade.
Art. 128° Os registros de produção de lotes devem ser codificados com um número único de lote e ser
datados e assinados quando emitidos.
Parágrafo único. Na produção contínua, o código de produto, acrescido de data e hora, pode servir
como o identificador, até que o número final esteja definido.
Art. 129° A documentação de cada etapa nos registros de produção de lotes deve incluir:
I - datas e horários de início e término de cada uma das etapas, quando aplicável;
II - identificação dos equipamentos utilizados;
III - quantidade, controle em processo analítico e números de lote de matéria-prima, de intermediários
ou de algum material reprocessado usado durante a produção;
IV - resultados registrados para parâmetros de processos críticos;
V - qualquer amostragem executada;
VI - qualquer material recuperado e os procedimentos aplicados;
VII - assinaturas das pessoas que executam cada etapa e, nas etapas críticas, também das que
supervisionam ou verificam;
VIII - resultados do controle em processo e dos testes laboratoriais;
IX - rendimento esperado e real em fases ou períodos apropriados;
X - descrição da embalagem realizada de acordo com a ordem de produção do lote;
XI - rótulo representativo do intermediário ou do insumo farmacêutico ativo;
XII - resultados dos testes de liberação;
256
XIII - número de lote e quantidade de qualquer material requisitado e não utilizado; e
XIV - qualquer ocorrência relevante observada na produção.
Art. 130° Os registros do controle da qualidade devem incluir os dados completos obtidos de todos os
testes, contendo:
I - descrição das amostras recebidas para teste, incluindo o nome, número de lote ou outro código
distinto, a data da coleta, a quantidade, data de teste, fabricante e origem, fornecedor e procedência (se
houver);
II - indicação ou referência de cada método do teste utilizado;
III - registro completo de todos os dados gerados durante cada teste, incluindo cálculos, gráficos,
extratos impressos e espectros da instrumentação, com identificação do material e lote analisado;
IV - resultados dos testes e limites de aceitação estabelecidos;
V - identificação da pessoa que executou cada análise e data de execução da análise; e
VI - data e identificação do responsável pela revisão dos registros.
Art. 132° Os registros de produção e controle de qualidade devem ser revisados lote a lote antes da
disposição final, conforme procedimentos escritos.
Art. 133° A avaliação dos registros de lotes deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as
condições de produção, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricação, o
cumprimento das especificações e embalagem final.
Art. 134° Os registros das etapas críticas do processo e os resultados analíticos críticos devem ser
revistos e aprovados pela unidade da qualidade antes que um lote de um insumo farmacêutico ativo seja
liberado ou expedido.
Parágrafo único. Os registros de processo e controles analíticos das etapas não críticas podem ser
revisados pela produção e controle de qualidade seguindo os procedimentos aprovados pela unidade da
qualidade.
Art. 135° A investigação dos desvios da qualidade e os resultados fora de especificação deverão ser
contemplados na revisão do registro do lote.
Art. 136° Os materiais devem ser recebidos, identificados, armazenados, colocados em quarentena,
amostrados, manuseados, analisados conforme especificações estabelecidas e identificados quanto a
sua situação de acordo com procedimentos escritos.
Art. 137° Deve haver um sistema para avaliação dos fornecedores de materiais críticos.
§ 1º Os materiais críticos somente devem ser adquiridos de acordo com o procedimento de qualificação
de fornecedores.
§ 2º . A qualificação dos fornecedores a que se refere o § 1º é responsabilidade da unidade da
qualidade.
Art. 138° Os materiais devem ser adquiridos de fornecedores aprovados pela unidade da qualidade.
Art. 140° Alterações de fornecedores de materiais críticos devem fazer parte do sistema do controle de
mudanças conforme Capítulo XIII desta Resolução.
Art. 141° Todos os materiais recebidos devem ser verificados de forma que seja assegurado que a
entrega esteja em conformidade com o pedido.
Parágrafo único. Após a verificação e antes da entrada no estoque, cada recipiente ou grupo de
recipientes dos materiais deve ser inspecionado visualmente quanto à correta identificação e correlação
entre o nome usado internamente e pelo fabricante (ou fornecedor se houver), às condições do
recipiente, aos lacres rompidos e a outras evidências de adulteração ou de contaminação.
Art. 142° Todo material deve ser mantido em quarentena, imediatamente após o recebimento, até que
seja definida sua disposição pela unidade da qualidade.
258
Art. 143° Quando uma entrega de material é composta de diferentes lotes, cada lote deve ser
considerado separadamente para recebimento.
Art. 144° Materiais a serem misturados a estoques pré-existentes devem ser identificados, amostrados,
analisados e somente podem ser incorporados ao estoque após aprovação.
Art. 145° Quando as entregas forem transportadas em recipientes não dedicados, deve haver garantia
de que não haja contaminação cruzada, por meio de certificado de limpeza e/ou sanitização.
Art. 146° Grandes recipientes de armazenamento e local de descarga devem ser apropriadamente
identificados.
Art. 147° Os recipientes de materiais devem estar identificados individualmente, ou conforme outro
sistema adotado pela empresa de modo a garantir a rastreabilidade contendo, no mínimo, as seguintes
informações:
I - nome do material e o respectivo código interno de referência, caso a empresa tenha estabelecido o
sistema;
II - número do lote atribuído pelo fabricante e/ou fornecedor quando existir e o número dado pela
empresa quando do recebimento; e
III - situação de cada lote.
Art. 148° Deve ser realizado teste para verificar a identidade de cada lote de material recebido.
Parágrafo único. Materiais que não podem ser analisados devido à sua periculosidade devem estar
acompanhados pelo certificado de análise do fabricante, que ficará arquivado nos registros do controle
de qualidade.
Art. 149° O número dos recipientes amostrados e o tamanho de amostra devem ser baseados em um
plano de amostragem.
Art. 150° Somente os materiais aprovados podem ser usados para a produção de um insumo
farmacêutico ativo.
Art. 151° A amostragem deve ser conduzida em locais definidos, sob condições ambientais adequadas,
de forma a impedir a contaminação cruzada, conforme procedimento escrito.
Art. 152° Todos os utensílios utilizados no processo de amostragem que entrarem em contato com os
materiais devem estar limpos e, se necessário, sanitizados e esterilizados e guardados em locais
apropriados.
259
Art. 153° Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações:
I - nome do material amostrado;
II - número do lote;
III - número do recipiente amostrado;
IV - nome da pessoa que coletou a amostra; e
V - data em que a amostra foi coletada.
Seção IV - Armazenamento
Art. 154° Os materiais devem ser armazenados em condições estabelecidas pelo fabricante e/ou
fornecedor.
Art. 155° Os materiais devem ser manuseados e armazenados de forma a prevenir a degradação e a
contaminação.
Art. 156° Os materiais devem ser armazenados afastados do piso e das paredes, com espaçamento
apropriado para permitir a limpeza e a inspeção.
Art. 157° Materiais armazenados em tanques e tambores podem ser estocados em áreas externas, desde
que devidamente identificados e apropriadamente limpos antes de serem abertos e utilizados.
Art. 158° Os materiais devem ser armazenados sob condições e períodos adequados, de modo a
preservar a sua integridade e identidade e o estoque deve ser normalmente controlado de forma que o
material mais antigo seja usado primeiro.
Art. 159° Os materiais reprovados devem ser identificados, segregados e controlados de forma a
impedir o seu uso.
Art. 160° As operações de produção devem ser registradas e seguir procedimentos claramente
definidos.
Parágrafo único. Antes de se iniciar a produção, deve ser verificado e registrado:
I - se os equipamentos e o local de trabalho estão livres de produtos anteriormente produzidos;
II - se os documentos e materiais necessários para o processo planejado estão disponíveis; e
III - se os equipamentos estão limpos e adequados para uso.
Art. 162° As etapas críticas para a qualidade do intermediário e do insumo farmacêutico ativo devem
ser definidas.
260
Art. 163° A produção deve ser conduzida por pessoal qualificado e treinado.
Art. 164° Durante toda a produção, quando aplicável, materiais, equipamentos e área devem estar
identificados com o nome do produto, o número do lote e a etapa de produção.
Art. 165° A ocorrência de qualquer problema que possa colocar em risco a qualidade dos materiais
deve ser registrada e informada ao responsável da produção para a adoção das medidas pertinentes.
Art. 166° A conferência dos materiais deve ser realizada antes do uso e registrada.
Art. 167° O acesso às áreas de produção deve ser restrito às pessoas autorizadas.
Art. 168° Os rendimentos reais devem ser comparados com os rendimentos esperados em etapas
especificadas do processo produtivo.
§ 1º Os rendimentos esperados e os limites de aceitação devem ser estabelecidos com base no
desenvolvimento, escala piloto, validação do processo e histórico da produção.
§ 2º Os desvios dos rendimentos devem ser investigados para determinar seu potencial impacto na
qualidade do insumo farmacêutico ativo.
Seção I - Matérias-Primas
Art. 169° As matérias-primas devem ser pesadas ou medidas sob condições definidas em
procedimentos.
Parágrafo único. As balanças e dispositivos de medição devem ser adequados para o uso pretendido.
Art. 170° Quando um material for subdividido para mais tarde ser usado na produção, deve ser
acondicionado em recipiente compatível e identificado com as seguintes informações:
I - nome do material e código de identificação, quando aplicável;
II - quantidade do material no recipiente; e
III - data de reavaliação ou data de reteste, quando aplicável.
Art. 171° Pesagens, medidas ou operações de subdivisões críticas devem ser testemunhadas ou
submetidas a um controle equivalente.
Parágrafo único. Antes do uso, o pessoal da produção deve conferir os materiais especificados na
ordem de produção para intermediários ou insumos farmacêuticos ativos.
Art. 172° Materiais devem ser reavaliados, quando apropriado, para determinar sua conformidade para
o uso pretendido.
Art. 174° Os intermediários utilizados em processamento futuro devem ser armazenados em condições
que assegurem sua integridade.
Art. 175° Deve haver procedimentos escritos para o monitoramento e o controle do desempenho das
etapas do processo que causam variabilidade nas características da qualidade de intermediários e dos
insumos farmacêuticos ativos.
Parágrafo único. Os controles em processo e seus limites de aceitação devem ser definidos com base na
informação adquirida durante o estágio de desenvolvimento ou a partir de dados históricos.
Art. 176° Os controles e o monitoramento dos pontos críticos em processo, incluindo os pontos de
controle e os métodos, devem ser definidos e documentados e os documentos devem ser aprovados pela
unidade da qualidade.
Art. 177° Os controles em processo devem ser executados por pessoal qualificado da produção ou do
controle de qualidade.
§ 1º Os ajustes em processo devem ser feitos dentro dos limites estabelecidos pela unidade da
qualidade.
§ 2º Todas as análises e resultados devem ser inteiramente documentados como parte do registro da
produção do lote.
Art. 178° Deve haver procedimentos operacionais padrão para os métodos de amostragem dos
controles em processo.
Parágrafo único. Os planos de amostragem e os procedimentos devem ser definidos com base em
práticas de amostragem cientificamente fundamentadas.
Art. 179° A amostragem em processo deve ser realizada de forma a evitar a contaminação do material
amostrado e assegurar a integridade das amostras após a coleta.
262
Parágrafo único. O lote deve ser analisado pela unidade da qualidade e os registros da mistura devem
ser mantidos.
Art. 181° As operações de mistura devem ser validadas para demonstrar a homogeneidade.
Parágrafo único. A validação deve incluir teste de atributos críticos que podem ser afetados pelo
processo de mistura.
Art. 182° Os lotes fora de especificação não devem ser misturados com outros lotes com a finalidade
de atingir as especificações adequadas.
Art. 183° Cada lote incorporado na mistura deve ser produzido usando um mesmo processo e deve ser
analisado individualmente para verificar se está dentro das especificações antes da mistura.
Art. 184° A ordem de produção da mistura de lotes deve permitir a rastreabilidade dos lotes
individuais.
Art. 185° A data de validade ou de reteste do lote resultante da mistura deve ser determinada com base
na data de fabricação do lote mais antigo.
Art. 186° Se o processo de mistura afetar a estabilidade do produto, deve ser feito estudo de
estabilidade do lote resultante da mistura.
Art. 187° Quando forem fabricados lotes de um mesmo produto em sistema contínuo ou campanha,
devem ser estabelecidos critérios de controle para determinar a periodicidade da limpeza dos
equipamentos de forma que os materiais residuais passíveis de serem carregados para lotes sucessivos
não alterem a qualidade do produto.
Parágrafo único. Este processo deve ser validado.
Art. 188° As operações da produção devem ser conduzidas de forma que previna a contaminação dos
intermediários ou do insumo farmacêutico ativo.
Art. 190° Deve existir um sistema de controle e conferência de rótulos, para evitar mistura ou troca.
263
Parágrafo único. Quando a conferência for realizada por meios eletrônicos, devem ser feitas
verificações para conferência do perfeito funcionamento dos leitores de códigos eletrônicos, contadores
de rótulos e outros instrumentos.
Art. 191° As embalagens devem estar claramente identificadas com as seguintes informações:
I - nome do produto utilizando nomenclaturas DCB, DCI ou CAS, quando possível;
II - número do lote;
III - data de validade ou de reteste e data de fabricação;
IV - quantidade e sua respectiva unidade de medida;
V - advertências, se necessárias;
VI - condições de armazenamento;
VII - nome, identificação e endereço do fabricante;
VIII - nome do responsável técnico e inscrição no conselho de classe; e
IX - outros requisitos conforme a categoria do insumo farmacêutico ativo, de acordo com a legislação
vigente.
Parágrafo único. Quando a empresa somente efetuar etapas físicas de micronização, moagem, mistura,
dentre outras etapas físicas, deverá constar também, conforme inciso VII, a informação do fabricante
responsável pela síntese, fermentação, extração etc do insumo farmacêutico ativo com indicação das
etapas efetuadas por cada fabricante de forma que a rastreabilidade da cadeia de produção seja
assegurada.
Art. 192° Os recipientes devem estar limpos e, se necessário, sanitizados para assegurar o uso
pretendido.
Art. 193° Quando os recipientes forem passíveis de reutilização, devem ser limpos de acordo com
procedimentos escritos e os rótulos anteriores devem ser removidos e destruídos.
Art. 194° O material de embalagem primário ou secundário fora de uso deve ser destruído.
Art. 195° O acesso às áreas de armazenamento de rótulos deve ser limitado ao pessoal autorizado.
Art. 198° Toda impressão de rótulos nas operações de embalagem deve ser controlada conforme
procedimentos escritos.
Art. 199° Os rótulos emitidos para um lote devem ser conferidos quanto à identidade e à conformidade,
e a conferência deve ser registrada.
264
Seção III - Operações de embalagem e rotulagem
Art. 200° Deve haver procedimentos escritos para promover o uso correto de materiais de embalagem e
rotulagem.
Art. 201° Deve haver procedimentos escritos de reconciliação entre as quantidades de rótulos emitidos,
usados e retornados.
Parágrafo único. Os desvios devem ser registrados, investigados e ações corretivas e preventivas
implementadas pela unidade da qualidade.
Art. 202° O local de embalagem e de rotulagem deve ser inspecionado imediatamente antes do uso para
assegurar que outros materiais não necessários para a operação tenham sido removidos.
Parágrafo único. A inspeção de que trata este artigo deve ser registrada.
Art. 203° Os intermediários e os insumos farmacêuticos ativos embalados e rotulados devem ser
conferidos para assegurar que as embalagens do lote estejam corretamente rotuladas, e a conferência
deve ser registrada.
Art. 205° Um rótulo impresso representativo deve ser incluído no registro da produção do lote.
Art. 206° Informações adicionais como proteger da luz, manter em lugar seco e outras, com base no
estudo de estabilidade, devem ser incluídas, quando necessário.
CAPÍTULO X - DA EXPEDIÇÃO
Art. 207° Nas áreas de expedição, os materiais devem ser mantidos sob as mesmas condições de
armazenagem especificadas no rótulo.
Art. 208° Intermediários que serão comercializados ou insumos farmacêuticos ativos somente podem
ser expedidos após liberação pela unidade da qualidade.
Art. 209° Intermediários e insumos farmacêuticos ativos devem ser transportados de forma que a
qualidade não seja alterada.
Art. 210° O contratante deve assegurar que a empresa contratada para o transporte dos intermediários e
265
dos insumos farmacêuticos ativos conheça e siga as condições apropriadas para o transporte e
armazenamento.
Art. 211° Deve haver procedimentos escritos para conferir e avaliar se as condições do veículo atendem
às especificações estabelecidas para o transporte dos intermediários e dos insumos farmacêuticos
ativos.
Parágrafo único. Devem ser mantidos registros da realização desses procedimentos.
Art. 212° As empresas que realizam transporte de insumos farmacêuticos devem possuir as
autorizações e licenças previstas em legislação específica.
Art. 213° Deve haver um sistema de rastreabilidade implantado que permita a pronta identificação e
localização de cada lote de intermediário e de insumo farmacêutico ativo expedido, de forma a
assegurar seu pronto recolhimento.
Art. 214° Deve haver procedimentos escritos para conferir os dados de expedição com a identificação
dos intermediários e insumos farmacêuticos ativos a serem expedidos.
Art. 215° A empresa deve possuir laboratório de controle de qualidade próprio e independente da
produção.
Art. 216° Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados pela unidade da qualidade e estar
disponíveis onde os ensaios são executados.
Art. 217° Devem ser realizadas revisões periódicas das especificações conforme atualizações da
literatura de referência.
Art. 218° As farmacopeias, os manuais dos equipamentos, os padrões de referência e outros materiais e
literaturas necessários devem estar à disposição do laboratório de controle de qualidade.
Art. 219° Especificações adequadas devem ser estabelecidas para intermediários e insumos
farmacêuticos ativos de acordo com padrões de aceitação e ser consistentes com o processo de
produção.
§ 1º As especificações devem incluir controle das impurezas.
§ 2º Caso o insumo farmacêutico ativo tenha especificação para pureza microbiológica, os limites de
ação para contagem total de microorganismos e microorganismos patógenos devem estar estabelecidos.
§ 3º Quando o insumo farmacêutico ativo tiver especificações para endotoxinas, os limites de ação
devem estar especificados.
266
Art. 220° Qualquer resultado fora de especificação deve ser investigado e documentado de acordo com
procedimentos escritos.
Parágrafo único. O procedimento deve requerer a avaliação do resultado obtido, possíveis
reamostragens e reanálises, ações corretivas e conclusões.
Art. 221° Os reagentes e as soluções padrão devem ser preparados e identificados de acordo com
procedimentos escritos e a validade de uso determinada.
Art. 222° Os padrões de referência devem ser apropriados para a realização das análises dos
intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos, com origem documentada e mantidos nas condições
de armazenamento recomendadas pelo fabricante.
Parágrafo único. Deve ser mantido registro de uso dos padrões.
Art. 232° Quando um padrão de referência primário de uma fonte oficialmente reconhecida não estiver
disponível, um padrão de referência primário deve ser estabelecido internamente.
Parágrafo único. Na hipótese descrita no "caput", deve ser realizada completa caracterização e teste de
pureza do padrão, e a documentação dos testes deve ser mantida.
Art. 224° Os padrões de referência secundários devem ser corretamente preparados, identificados,
analisados, aprovados e armazenados.
§ 1º A adequabilidade de cada lote de padrão de referência secundário deve ser determinada
comparando com o padrão de referência primário.
§ 2º Cada lote do padrão de referência secundário deve ser periodicamente reanalisado contra o padrão
de referencia primário, de acordo com um procedimento escrito.
Art. 228° Para cada insumo farmacêutico ativo obtido por um processo específico controlado, deve ser
estabelecido um perfil de impurezas, que descreva as identificadas e as não identificadas.
Parágrafo único. O perfil das impurezas deve incluir a identidade ou alguma designação analítica
qualitativa, a variação de cada impureza observada e classificação de cada impureza identificada.
Art. 229° Os dados do perfil de impurezas do insumo farmacêutico ativo devem ser comparados a
intervalos definidos em relação ao histórico do perfil de impurezas, para detectar mudanças resultantes
de modificações na matéria-prima, nos parâmetros de operação de equipamentos ou no processo de
produção.
Art. 230° Testes microbiológicos devem ser conduzidos em cada lote do intermediário e do insumo
farmacêutico ativo, quando especificado.
Art. 231° Certificados de análise devem ser emitidos para cada lote expedido de intermediário e de
insumo farmacêutico ativo.
Art. 233° O cumprimento das boas práticas de fabricação requer a validação dos processos de produção
e das atividades de suporte: utilidades, métodos analíticos, sistemas computadorizados e operações de
limpeza.
Art. 234° As operações que são críticas para a qualidade e pureza do insumo farmacêutico ativo devem
ser validadas.
268
Art. 235° Os parâmetros e atributos críticos devem ser identificados durante o estágio do
desenvolvimento ou a partir de dados históricos de escalas industriais.
Art. 236° O processo de validação deve incluir a identificação das etapas e parâmetros críticos e
estabelecer seus limites.
Seção I - Documentação
Subseção I - Plano Mestre de Validação (PMV)
Art. 237° O PMV deve conter os elementos chave do programa de validação, ser conciso e claro, e
conter, no mínimo:
I - política de validação;
II - estrutura organizacional das atividades de validação;
III - sumário/relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e
dos que ainda deverão ser validados, contendo situação atual e programação;
IV - modelos de documentos, tais como modelo de protocolo e de relatório;
V - planejamento e cronograma;
VI - controle de mudanças; e
VII - referências cruzadas.
Art. 239° Deve ser estabelecido um protocolo de validação que especifique como o processo de
validação será conduzido.
Art. 240° O protocolo de validação deve especificar as etapas críticas dos processos, os critérios de
aceitação e o tipo de validação que vai ser conduzido.
Art. 241° O relatório de validação deve fazer referência ao protocolo e ser elaborado contemplando os
resultados obtidos, desvios, conclusões, mudanças e recomendações.
269
Art. 242° Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação
previamente estabelecidos.
§ 1º Os resultados devem atender aos critérios de aceitação.
§ 2º Desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa.
§ 3º Se os desvios forem aceitos, devem ser justificados.
§ 4º Quando necessário, devem ser conduzidos estudos adicionais.
Art. 243° Qualquer variação do protocolo de validação deve ser documentada e justificada.
Seção II - Qualificação
Art. 244° Antes de iniciar as atividades do processo de validação, a qualificação dos equipamentos
críticos, dos sistemas e das utilidades deve estar finalizada e documentada.
§ 1º A qualificação deve ser realizada conduzindo usualmente as atividades de:
I - qualificação de projeto: avaliação documentada da proposta do projeto de instalações, equipamentos
ou sistemas de acordo com a finalidade pretendida.
II - qualificação de instalação (QI): avaliação documentada da conformidade dos equipamentos,
sistemas e utilidades, instalada ou modificada, com o projeto aprovado, com as recomendações e/ou
com os requerimentos do fabricante.
III - qualificação de operação (QO): evidências documentadas de que equipamentos, sistemas e
utilidades operam de acordo com as especificações operacionais; e;
IV - qualificação de performance/Desempenho (QP): verificação de que os equipamentos, sistemas e
utilidades, quando operando em conjunto, são capazes de executar com eficácia a reprodutibilidade dos
processos de acordo com as especificações definidas no protocolo.
§ 2º Na Qualificação de Operação (QO) prevista no inciso III do parágrafo anterior, todos os
equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem
usados.
Art. 246° Deve haver registros de qualquer alteração em um método analítico validado.
Parágrafo único. Tais registros devem incluir a razão para a modificação e dados apropriados para
comprovar que a alteração não irá afetar a confiabilidade dos resultados.
Art. 247° A validação de limpeza deve ser direcionada para situações ou etapas do processo onde a
270
contaminação ou a contaminação cruzada de materiais coloca em risco a qualidade do insumo
farmacêutico ativo.
Art. 248° A validação dos procedimentos de limpeza deve refletir a condição de uso real dos
equipamentos.
§ 1º Caso vários intermediários ou insumos farmacêuticos ativos sejam produzidos no mesmo
equipamento utilizando-se o mesmo procedimento de limpeza, podem ser selecionados intermediários
ou insumos farmacêuticos ativos representativos para a validação de limpeza.
§ 2º A seleção do insumo farmacêutico ativo ou intermediário, definido como pior caso, deve ser
baseada, dentre outros, na solubilidade, na dificuldade da limpeza e no cálculo dos limites do resíduo
com base na potência, na toxicidade e na estabilidade.
Art. 249° Em caso de produção de lotes de um mesmo produto em produção por campanha, em
equipamento dedicado, ou de uso contínuo, devem ser definidos na validação os critérios para
estabelecer os intervalos e métodos de limpeza.
Parágrafo único. Esses critérios devem ser embasados cientificamente, incluindo avaliação de
impurezas e/ou crescimento microbiano.
Art. 250° Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Parágrafo único. O método de amostragem deve ser adequado para a obtenção de amostra
representativa de resíduos encontrados nas superfícies do equipamento após a limpeza.
Art. 251° Os métodos analíticos a serem usados devem ter a sensibilidade para detectar resíduos ou
contaminantes.
Parágrafo único. O limite de detecção para cada método analítico deve ser capaz de detectar o nível
estabelecido de resíduo ou contaminante.
Art. 253° Os processos de limpeza e sanitização devem ser monitorados em intervalos apropriados,
depois da validação, para assegurar a continuidade da sua efetividade.
Art. 254° Para a validação prospectiva e concorrente, três lotes consecutivos aprovados da produção
devem ser utilizados como referência, mas pode haver situações onde lotes de processos adicionais são
requeridos para provar a consistência do processo.
271
Art. 255° Os parâmetros críticos do processo devem ser controlados e monitorados durante os estudos
do processo de validação.
Art. 256° A validação do processo deve confirmar que o perfil da impureza para cada insumo
farmacêutico ativo está dentro dos limites especificados.
Art. 257° Os sistemas computadorizados que impactam nas boas práticas de fabricação devem ser
validados.
Parágrafo único. O escopo da validação depende da diversidade, complexidade e criticidade da
aplicação computadorizada.
Art. 258° Deve existir cooperação entre o pessoal chave e as pessoas responsáveis pelo sistema
informatizado.
§ 1º As pessoas que ocupam posições de responsabilidade devem ter treinamento para o gerenciamento
e utilização dos sistemas que se encontram sob sua responsabilidade.
§ 2º Deve-se assegurar que pessoas com conhecimento necessário estejam disponíveis para assessorar
nos aspectos de projeto, validação e operação do sistema informatizado.
Art. 259° A validação de sistemas computadorizados depende de vários fatores incluindo o uso para o
qual se destina e a incorporação de novos elementos.
Parágrafo único. A validação deve ser considerada como uma parte do ciclo de vida completo de um
sistema computadorizado, que deve incluir os estágios de planejamento, especificação, programação,
teste de aceitação, documentação, operação, monitoramento, modificações e descontinuação.
Art. 260° Os equipamentos devem ser instalados em condições adequadas, onde fatores externos não
interfiram no sistema.
Art. 261° Deve existir uma descrição atualizada e detalhada do sistema, contendo os princípios,
objetivos, itens de segurança, alcance do sistema e suas principais características de uso, e a interface
com outros sistemas e procedimentos.
Art. 262° Deve ser assegurado de que todos os passos de construção do software foram realizados de
acordo com o sistema de garantia da qualidade.
Art. 263° Antes de um sistema computadorizado ser colocado em uso, ele deverá ser testado para que
seja confirmada a capacidade de atingir os resultados esperados.
Parágrafo único. Quando houver substituição de um sistema manual por um informatizado, os dois
devem funcionar em paralelo como parte dos testes de validação.
272
Art. 264° Os dados devem ser inseridos ou editados apenas por pessoas autorizadas.
§ 1º Os métodos adequados que impeçam a manipulação não autorizada de dados incluem:
I - uso de chaves;
II - senhas;
III - códigos pessoais; e
IV - acesso restrito aos terminais de computadores.
§ 2º Deve haver procedimentos definidos para o cancelamento, para alterações da autorização e para
inserção ou edição de dados, incluindo a alteração das senhas pessoais.
§ 3º Deve-se considerar a utilização de sistemas que registrem tentativas de acesso por pessoas não
autorizadas.
Art. 265° Quando dados críticos são inseridos manualmente, deve haver uma verificação adicional que
comprove a exatidão do registro, realizada por uma segunda pessoa ou por meio eletrônico validado.
Art. 266° A alteração de dados críticos deve ser restrita e realizada somente por pessoas autorizadas.
Parágrafo único. Deve haver registros de qualquer alteração realizada, a razão da mudança, quem
efetuou e quando a alteração foi realizada, bem como os dados anteriores.
Art. 267° Por questões de auditoria da qualidade, deve ser possível obter cópias físicas e claras dos
dados armazenados eletronicamente.
Art. 268° A segurança dos dados contra danos intencionais ou acidentais deve estar garantida por
meios físicos ou eletrônicos.
Art. 269° O meio utilizado para o armazenamento de dados deve ser avaliado quanto a sua
acessibilidade, durabilidade e segurança.
Art. 270° Os dados devem estar protegidos por procedimentos regulares de segurança.
Parágrafo único. As cópias de segurança devem ser mantidas por um período previamente determinado
e em local seguro.
Art. 271° Deve haver alternativas adequadas para os sistemas que necessitem estar operando em casos
de falha (contingência).
Parágrafo único. O tempo necessário para colocar em funcionamento o sistema alternativo deve estar
de acordo com a possibilidade de urgência de uso.
Art. 272° Os procedimentos a serem seguidos em casos de falha do sistema ou queda de energia devem
estar definidos e validados.
Parágrafo único. Qualquer falha, assim como qualquer atitude tomada para correção da falha, deve
estar registrada.
273
Seção VII - Revalidação
Art. 273° A necessidade de revalidação deve ser avaliada por meio do processo de controle de
mudança.
§1º A revalidação é necessária para assegurar que as alterações, intencionais ou não, nos processos de
produção, sistemas, métodos analíticos e equipamentos, não afetaram adversamente a qualidade do
insumo farmacêutico ativo.
§2º O escopo da revalidação depende da natureza das mudanças e de como elas afetam os diferentes
aspectos da produção, previamente validados.
Art. 274° A empresa deve estabelecer um sistema de gerenciamento de mudanças com o objetivo de
manter sob controle as alterações que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos
qualificados, bem como sobre processos e procedimentos validados, podendo ou não ter influência na
qualidade dos produtos fabricados.
Art. 276° Qualquer proposta de mudança deve ser avaliada e aprovada pela unidade da qualidade.
Art. 277° A unidade da qualidade deve avaliar se a mudança pretendida requer revalidação e/ou novo
estudo de estabilidade.
Art. 278° Ao executar mudanças aprovadas deve-se assegurar que todos os procedimentos afetados
pela mudança sejam revisados.
Art. 279° As mudanças significativas no processo produtivo que causem modificações na especificação
do produto devem ser notificadas aos clientes.
Art. 280° Após a implementação da mudança, deve haver uma avaliação dos primeiros lotes
produzidos ou testados durante a mudança.
Art. 281° Os materiais que não se encontram em conformidade com as especificações estabelecidas
devem ser identificados como tal e armazenados de forma a evitar a sua utilização até que seja definida
sua destinação final.
274
Seção II - Reutilização
Subseção I - Reprocessamento
Art. 282° Um intermediário ou insumo farmacêutico ativo poderá ser reprocessado por meio da
repetição de uma ou mais operações unitárias.
Art. 283° O reprocessamento de um intermediário ou insumo farmacêutico ativo deve ser precedido da
avaliação e autorização da unidade da qualidade para assegurar que a qualidade do produto não seja
adversamente afetada.
Subseção II - Retrabalho
Art. 284° Antes de iniciar o processo de retrabalho deve ser realizada uma investigação criteriosa para
identificar a razão da não conformidade aos padrões ou às especificações estabelecidas.
Art. 285° Deve ser estabelecido um documento de retrabalho do lote, que descreva materiais,
equipamentos, etapas a serem retrabalhadas, testes e resultados esperados.
Parágrafo único. O lote retrabalhado deve ser avaliado para assegurar que esse tenha atendido às
especificações estabelecidas.
Art. 286° O perfil de impurezas do lote retrabalhado deve levar em consideração o meio reacional
utilizado.
Art. 287° Quando os métodos analíticos em uso forem inadequados para caracterizar o lote
retrabalhado, métodos analíticos adicionais devem ser validados antes da sua utilização.
Art. 288° O lote retrabalhado somente poderá ser comercializado após realização do estudo de
estabilidade ou justificativa científica consistente sobre a não necessidade de realização do estudo.
Parágrafo único. O lote retrabalhado deve ser identificado como tal no rótulo da embalagem de
comercialização.
Art. 290° Os solventes podem ser recuperados e reutilizados nos mesmos processos ou em processos
275
diferentes, contanto que os procedimentos de recuperação sejam controlados e monitorados para
assegurar que os solventes atendam aos padrões de qualidade apropriados.
Art. 291° Os solventes ou matérias-primas novos e recuperados podem ser misturados se estiverem
dentro das especificações definidas.
CAPÍTULO XV - DA ESTABILIDADE
Seção I - Estudo de Estabilidade
Art. 292° Deve ser implantado um programa documentado para monitorar a estabilidade de insumos
farmacêuticos ativos, com indicação dos métodos analíticos a serem empregados.
Art. 293° Os métodos analíticos utilizados no estudo de estabilidade devem ser validados e indicadores
de estabilidade.
Art. 294° As amostras destinadas ao estudo de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos devem ser
acondicionadas em recipientes com a mesma composição química e características físicas da
embalagem de comercialização.
Art. 295° O estudo de estabilidade deve ser conduzido com, no mínimo, três lotes de insumos
farmacêuticos ativos.
Art. 296° As condições climáticas do Brasil devem ser consideradas no estudo de estabilidade.
Art. 297° Datas de reteste ou de validade preliminares do insumo farmacêutico ativo podem ser
baseadas no estudo de estabilidade dos lotes de escala piloto, quando este empregar um método e
procedimento de produção que simule o processo final usado em escala de fabricação industrial.
Art. 298° Para insumos farmacêuticos ativos representados por moléculas instáveis, biológicos e certos
antibióticos, deve ser estabelecida a data de validade.
Art. 299° Todas as reclamações relacionadas à qualidade, referentes a insumos farmacêuticos ativos,
devem ser registradas e investigadas, de acordo com procedimentos escritos.
Art. 300° Deve ser designada área responsável pelo recebimento das reclamações e pelas medidas a
serem adotadas.
276
Art. 301° Os registros da reclamação devem incluir, no mínimo:
I - nome e endereço do reclamante;
II - nome do insumo farmacêutico ativo e número do lote;
III - natureza da reclamação;
IV - data do recebimento da reclamação;
V - resposta fornecida ao reclamante, incluindo data da resposta emitida;
VI - investigação completa, com relato das ações tomadas, assinadas e datadas; e
VII - decisão final para o lote de insumo farmacêutico ativo.
Art. 302° Qualquer reclamação referente a desvio de qualidade, bem como as medidas tomadas, deve
ser citada ou anexada ao registro de produção do lote.
Art. 303° As autoridades sanitárias competentes devem ser imediatamente informadas quando houver
algum evento ou situação de potencial ameaça à saúde ou sobre qualquer intenção de recolhimento.
Art. 304° Deve haver um procedimento escrito que defina as situações em que o insumo farmacêutico
ativo deva ser recolhido e um sistema capaz de recolhê-lo do mercado, pronta e eficientemente.
Art. 305° O procedimento deve estabelecer a pessoa responsável pelas medidas a serem adotadas e pela
coordenação do recolhimento no mercado.
Art. 306° Os insumos farmacêuticos ativos devolvidos pelo mercado somente podem ser considerados
para comercialização ou reutilização, após terem sido analisados e liberados pela unidade da qualidade,
de acordo com procedimentos escritos.
Art. 308° O contrato de fabricação e/ou de análise deve ser mutuamente acordado entre as partes, de
modo a evitar equívocos que possam resultar em um processo, produto ou análise de qualidade
insatisfatória.
Art. 309° Deve ser firmado um contrato escrito entre o contratante e o contratado, que defina em
detalhes as responsabilidades de boas práticas e estabeleça claramente as atribuições de cada parte,
incluindo as medidas de qualidade, quanto à liberação de cada lote de produto para venda ou quanto à
emissão de certificado de análise.
277
Art. 310° Todos os envolvidos no contrato devem cumprir com as boas práticas, com consideração
especial à prevenção da contaminação cruzada e à rastreabilidade.
Art. 312° O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de fabricação e/ou de análise
do intermediário ou insumo farmacêutico com todas as atividades técnicas a ambos relacionadas.
Art. 313° O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria nas instalações do
contratado, para verificar a conformidade com as boas práticas.
Art. 314° Em caso de contratação de análise, prevista na legislação vigente, a aprovação final para a
liberação do intermediário e insumo farmacêutico deve ser realizada pela pessoa autorizada do
contratante.
Art. 315° O contratante deve fornecer ao contratado todas as informações necessárias para que as
operações contratadas sejam realizadas de acordo com as especificações do intermediário ou do insumo
farmacêutico bem como quaisquer outras exigências legais.
Art. 316° O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas
associados ao intermediário ou insumo farmacêutico, serviço ou ensaios, que coloquem em risco suas
instalações, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros intermediários ou insumos
farmacêuticos ativos.
Art. 317° O contratante deve garantir que todos os intermediários e insumos farmacêuticos ativos,
entregues pelo contratado, cumpram com suas especificações e que o produto tenha sido liberado pela
pessoa autorizada.
Art. 318° O contratado deve possuir instalações, equipamentos e conhecimentos adequados, além de
experiência e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o serviço solicitado pelo
contratante.
Art. 319° A contratação de fabricação somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham
Autorização de Funcionamento e Licença Sanitária para a atividade de fabricação de insumos
farmacêuticos.
Art. 320° O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que possa afetar adversamente a
qualidade do produto fabricado e/ou analisado para o contratante.
278
Art. 321° O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar as responsabilidades
das respectivas partes quanto à fabricação e ao controle.
Art. 322° Aspectos técnicos do contrato devem ser redigidos por pessoas qualificadas que detenham
conhecimentos necessários em tecnologia de produção, análise de controle de qualidade e boas práticas
de fabricação.
Parágrafo único. O contrato deve ser acordado por ambas as partes.
Art. 323° O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisição, liberação dos
materiais, produção, controle de qualidade, incluindo os controles em processo e amostragem.
Art. 324° O contrato deve estabelecer que os registros de fabricação, os registros analíticos e as
amostras de referência devam ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposição.
Parágrafo único. Os registros de fabricação e analíticos, originais ou cópias, devem estar a disposição
no local onde a atividade ocorra.
Art. 325° O contrato deve estabelecer que a expedição do insumo farmacêutico ativo seja realizada pelo
contratante, e os registros mantidos.
Art. 326° O contrato deve prever as ações a serem adotadas quando houver reprovação de matérias-
primas, intermediários e insumos farmacêuticos ativos.
Art. 327° Este capítulo tem por objetivo direcionar o controle específico para a fabricação de insumos
farmacêuticos ativos obtidos por cultura de células ou fermentação usando organismos naturais ou
recombinantes.
§ 1º Os princípios da fermentação por processo clássico para produção de pequenas moléculas e para
processos usando organismos recombinantes e não-recombinantes para produção de proteína e/ou
polipeptídios têm pontos em comum, embora o grau de controle seja diferenciado.
§ 2º Os processos de produção de biológicos têm uma variabilidade intrínseca. Por esta razão, na
fabricação de produtos biológicos é ainda mais crítico o cumprimento das recomendações estabelecidas
pelas boas práticas de fabricação, durante todas as fases de produção.
Art. 328° O controle de qualidade dos produtos biológicos quase sempre implica no emprego de
técnicas biológicas que têm uma variabilidade maior que as determinações físico-químicas.
Parágrafo único. O controle durante o processo adquire grande importância na produção dos produtos
biológicos, porque certos desvios de qualidade não são detectados nos ensaios de controle de qualidade
realizados no produto terminado.
279
Seção I -Requisitos Gerais
Art. 329° Devem ser estabelecidos controles adequados em todas as etapas de fabricação a fim de
assegurar a qualidade do insumo farmacêutico ativo.
Art. 330° Devem ser realizados controles ambientais e dos equipamentos a fim de minimizar o risco de
contaminação.
Parágrafo único. Os critérios de aceitação para a qualidade do ambiente e a freqüência de seu
monitoramento dependerão da etapa de produção e das condições em que se realiza a produção
(sistema fechado, aberto ou de contenção)
Seção II - Pessoal
Art. 332° O pessoal não deve passar das áreas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos
para instalações onde se trabalha com outros produtos ou organismos, a menos que se apliquem
medidas de descontaminação definidas, inclusive a troca de uniforme e calçados.
Art. 333° Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas de produção deve ser restrito ao pessoal
cuidadosamente monitorado por exames médicos periódicos.
Art. 334° Deve-se evitar a disseminação pelo ar, dos microrganismos patogênicos manipulados na
produção.
Art. 335° Nas áreas utilizadas para a produção de produtos em campanha, as instalações e a disposição
dos equipamentos devem permitir limpeza e sanitização rigorosas após a produção, e quando
necessário, a descontaminação eficaz através de esterilização e/ou fumigação.
280
Parágrafo único. Todos os processos e equipamentos utilizados devem ser validados/ qualificados.
Art. 336° Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos
que assegurem a manutenção da pureza das culturas, bem como, proteja o operador da contaminação
com o referido microrganismo.
Art. 337° Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em
instalações exclusivas para este grupo de produtos, até que se termine o processo de inativação.
Parágrafo único. Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani,
devem ser utilizadas instalações isoladas e destinadas exclusivamente, para cada um desses produtos.
Art. 339° A contaminação cruzada pode ser evitada através da adoção das seguintes medidas, quando
aplicável:
I - transferir os materiais biológicos com segurança;
II - trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas diferentes;
III - limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos e elementos filtrantes, quando aplicável;
IV - tomar precauções contra os riscos de contaminação causados pela recirculação do ar no ambiente
limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;
V - utilizar "sistemas fechados" na produção;
VI - tomar precauções para prevenir a formação de aerossóis (principalmente por centrifugação e
misturas); e
VII - proibir a entrada de amostras de espécimes patológicas não utilizadas no processo de produção
nas áreas utilizadas para a produção de substâncias biológicas.
Art. 340° A preparação de produtos estéreis deve ser realizada em área limpa com pressão positiva de
ar.
Parágrafo único. Todos os organismos considerados patogênicos devem ser manipulados com pressão
negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propósito, de acordo com as normas de
contenção e biossegurança para o produto em questão.
Art. 341° As áreas onde se manipulam microorganismos patogênicos devem ter sistema exclusivo de
circulação do ar e este não deve ser recirculado.
Parágrafo único. O ar deve ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento e
eficiência devem ser verificados periodicamente. Os filtros utilizados devem ser incinerados após o
descarte.
Art. 342° Quando forem utilizados na produção microorganismos patógenos, a área de produção deve
possuir sistemas específicos de descontaminação dos efluentes.
281
Art. 343° As tubulações, válvulas e filtros de ventilação dos equipamentos devem ser projetados de
forma a facilitar sua limpeza e esterilização.
Art. 344° Os filtros de ventilação devem ser hidrofóbicos e devem ser adequados para seu uso
proposto.
Art. 346° Os bancos de células mestre e de trabalho utilizados na fabricação de produtos biológicos
devem ser estabelecidos conforme os princípios de Boas Práticas de Fabricação.
Parágrafo único. Devem ser armazenados separados de outros materiais com acesso restrito a pessoas
autorizadas
Art. 347° Para garantir a produção contínua do insumo biológico, os fabricantes devem ter planos para
prevenir que algum evento não desejado como incêndio, queda de energia ou erro humano, possa
inutilizar o banco de células.
Parágrafo único. Tais planos podem incluir armazenamento dos frascos do banco de células em
múltiplos locais.
Art. 348° O banco de células deve ser mantido sob as condições de armazenagem adequadas para
manter a viabilidade celular e evitar contaminação.
Art. 349° Deve haver procedimentos para evitar contaminação do banco de células, principalmente
durante sua manipulação.
Art. 350° Os bancos de células de trabalho recém preparados devem ser qualificados através de
caracterização e testes apropriados.
Art. 351° Devem ser mantidos registros das condições de armazenagem e do uso dos frascos do banco
de células, de forma a permitir sua rastreabilidade.
Art. 352° Deve ser feito o monitoramento da estabilidade do banco de células (quando apropriado) sob
condições de armazenagem definidas, para determinar sua adequação para uso.
Art. 353° Deve haver controle e registro do número de repiques/ passagens das cepas utilizadas.
Art. 355° Quando a qualidade do produto pode ser afetada por contaminação microbiana, manipulações
usando recipientes abertos devem ser realizadas sob fluxo unidirecional ou em ambientes
semelhantemente controlados.
Art. 356° O pessoal deve estar adequadamente paramentado e deve ter precauções especiais no
manuseio das culturas.
Art. 357° Parâmetros operacionais críticos (como por exemplo, temperatura, pH, velocidade de
agitação, concentração de gases, pressão) devem ser monitorados para garantir consistência com o
processo estabelecido.
Parágrafo único. Crescimento celular, viabilidade (para a maioria dos processos de cultura celular), e,
quando apropriado, produtividade e rendimento também devem ser monitorados
Art. 358° Os equipamentos para cultivo celular devem ser limpos e quando apropriado esterilizados
após o uso.
Art. 359° Quando apropriado, o meio de cultura deve ser esterilizado antes do uso a fim de preservar a
qualidade do insumo farmacêutico ativo.
Parágrafo único. O procedimento de esterilização deve ser validado.
Art. 360° Deve haver procedimentos para detectar contaminações e estabelecer a ação a ser tomada,
incluindo procedimentos para determinar o impacto da contaminação no produto.
Art. 361° Microorganismos estranhos observados durante o processo de fermentação devem ser
identificados e o efeito de sua presença na qualidade do produto deve ser avaliado.
Parágrafo único. Os resultados de tais verificações devem ser levados em consideração na disposição
do produto fabricado.
283
Seção VI - Recuperação e Purificação
Art. 365° As etapas de recuperação, seja para remoção de células ou componentes celulares, ou para
coletar componentes celulares após ruptura, devem ser realizadas em equipamento e áreas apropriadas
de forma a minimizar o risco de contaminação.
Art. 367° Quando for realizado um processo de inativação durante a produção devem ser tomadas
medidas para evitar o risco de contaminação cruzada entre os produtos ativos e inativos.
Art. 368° Todos os equipamentos devem ser limpos e quando aplicável esterilizados, de forma a
garantir que a qualidade do insumo farmacêutico ativo não seja comprometida.
Art. 369° Quando forem utilizados sistemas abertos, a purificação deverá ser realizada em condições
ambientais apropriadas para a preservação da qualidade do produto.
Art. 371° Deve ser demonstrado através de evidências documentais que as etapas de inativação ou
remoção viral são efetivas.
Art. 372° Precauções apropriadas devem ser tomadas para prevenir contaminação viral das etapas pós
remoção/inativação viral pelas etapas pré remoção/inativação viral.
Parágrafo único. Os processos realizados em sistemas abertos deverão ser separados e ter unidades de
tratamento de ar separadas.
Art. 373° Se o mesmo equipamento for utilizado para diferentes etapas do processo de purificação,
procedimentos apropriados de limpeza e sanitização devem ser empregados antes da reutilização.
Parágrafo único. Precauções apropriadas devem ser tomadas para evitar a contaminação viral advinda
de etapas anteriores.
284
Art. 374° Quando utilizados produtos químicos para a inativação, estes não devem interferir na
qualidade do insumo farmacêutico ativo."
Art. 375° Este capítulo não contempla os fabricantes de insumos farmacêuticos de origem vegetal
destinados ao isolamento de substâncias puras, e não abrange a combinação de matéria-prima vegetal
com materiais de origens animal e mineral, substâncias químicas isoladas, entre outras.
Art. 376° Devido a sua origem, as matérias-primas vegetais podem conter contaminantes
microbiológicos. Para evitar alterações e reduzir a contaminação em geral, são necessárias sanitização e
higiene durante a fabricação.
Art. 377° O resíduo proveniente da fabricação deve ser descartado regularmente, em recipientes
claramente identificados, que devem ser mantidos fechados, de modo a manter a higiene na área de
produção.
Seção II - Reclamações
Art. 378° O responsável pelas reclamações e decisões quanto às medidas a serem tomadas deve ter
treinamento apropriado e experiência nos aspectos específicos relacionados a insumos farmacêuticos de
origem vegetal.
Art. 379° Ao menos um membro da equipe de auto-inspeção deve ter conhecimentos específicos
relacionados a insumos farmacêuticos de origem vegetal.
Seção IV - Pessoal
Art. 380° A liberação dos produtos deve ser autorizada por funcionário que tenha conhecimento dos
aspectos específicos de produção e de controle de qualidade relacionados a insumos farmacêuticos de
origem vegetal.
Art. 381° O pessoal da produção e do controle de qualidade deve ter treinamento adequado nas
questões específicas relevantes a insumos farmacêuticos de origem vegetal.
Art. 382° Todo pessoal deve ser protegido do contato com matérias-primas vegetais potencialmente
alergênicas por meio de roupas e equipamentos de proteção individual adequados.
285
Seção V - Instalações
Art. 383° Para proteger o material armazenado sem embalagem e reduzir o risco de ataques por pragas,
o tempo de armazenagem da matéria-prima vegetal deve ser mínimo e atender a especificação da
matéria-prima.
Art. 384° O armazenamento de matéria-prima vegetal pode exigir condições especiais de umidade,
temperatura e proteção da luz, conforme especificações técnicas. Devem ser tomadas medidas
apropriadas para garantir que essas condições sejam mantidas, monitoradas e registradas.
Art. 385° Na produção deve ser dada atenção particular às áreas onde se realiza o processamento das
etapas que geram poeira, devendo ser providas de sistema de exaustão adequado, inclusive com coleta
do produto de exaustão, não permitindo que o pó contamine o ar externo.
Art. 386° Nas etapas de produção que gerem vapores deve ser empregado um mecanismo adequado de
exaustão de ar para evitar o seu acúmulo, de forma a minimizar a contaminação cruzada e ambiental.
Seção VI - Documentação
Art. 387° As especificações referentes à Planta Medicinal devem incluir, no mínimo, as seguintes
informações.
I - nomenclatura botânica completa;
II - detalhes da origem: data, hora, local da coleta/colheita, condições do tempo, entre outros;
III - parte da planta utilizada;
IV - caracterização organoléptica;
V - descrição macroscópica;
VI - descrição microscópica; e
VII - pesquisa de contaminantes e impurezas (pesticidas e metais pesados).
Art. 388° As especificações referentes à Droga Vegetal devem incluir, no mínimo, as seguintes
informações, quando aplicável:
I - nomenclatura botânica completa;
II - detalhes da origem: data, hora, local da coleta/colheita, condições do tempo, entre outros;
III - parte da planta utilizada;
IV - caracterização organoléptica;
V - descrição macroscópica;
VI - descrição microscópica;
VII - prospecção fitoquímica ou perfil cromatográfico;
VIII - análise quantitativa dos princípios ativos e/ou marcadores;
IX - estado de divisão da droga ou granulometria;
X - testes de pureza e integridade;
XI - testes quanto a metais pesados e prováveis contaminantes, materiais estranhos e adulterantes;
XII - testes quanto à contaminação microbiológica, resíduos de fumigantes (se aplicável), micotoxinas
286
e radioatividade (se aplicável) e seus limites aceitáveis;
XIII - referência da monografia farmacopéica. Caso não tenha referência em compêndios oficiais,
apresentar especificações e metodologias desenvolvidas e validadas; e.
XIV - pesquisa de contaminantes e impurezas (pesticidas e metais pesados).
Art. 389° As especificações referentes ao Derivado Vegetal devem incluir, ao menos, as seguintes
informações, quando aplicável:
I - nomenclatura botânica completa;
II - parte da planta utilizada;
III - caracterização organoléptica;
IV - líquidos extratores, excipientes e/ou veículos utilizados na extração;
V - teor alcoólico;
VI - análise qualitativa e quantitativa dos princípios ativos e/ou marcadores;
VII - proporção quantitativa entre a planta medicinal fresca ou droga vegetal e o extrato;
VIII - análise microbiológica;
IX - testes de pureza e integridade; e
X - referência da monografia farmacopeica. Caso não tenha referência em compêndios oficiais,
apresentar especificações e metodologias desenvolvidas e validadas.
Art. 390° As instruções de produção devem descrever as diferentes operações a serem desempenhadas,
incluindo o tempo e, se aplicável, as temperaturas exigidas no processo.
Art. 391° As condições de secagem devem ser apropriadas à matéria-prima vegetal processada.
Parágrafo único. Quando a planta tiver de ser processada, sem secar, deverá ser justificado o uso da
planta medicinal fresca.
Art. 392° Para a produção de extratos, as instruções devem especificar detalhes do método e solventes
utilizados, a temperatura e o tempo necessários à extração e quaisquer etapas e métodos de
concentração utilizados.
Art. 393° As embalagens devem estar claramente identificadas com as seguintes informações:
I - nomenclatura botânica oficial;
II - forma de apresentação do produto;
III - número do lote;
IV - prazo de validade e data de fabricação;
V - quantidade e sua respectiva unidade de medida;
VI - advertências, se necessárias;
VII - condições de armazenamento;
VIII - nome, identificação e endereço do fabricante;
IX - nome do fornecedor, se aplicável;
287
X - nome do responsável técnico e inscrição no conselho de classe; e
XI - outros requisitos conforme a categoria de produtos de acordo com a legislação específica.
Art. 394° Ficam revogadas as Resoluções da Diretoria Colegiada - RDC nº. 249, de 13 de setembro de
2005, RDC nº 57, de 19 de novembro de 2012 e RDC nº 14, de 14 de março de 2013.
Art. 395° A inobservância ao disposto na presente Resolução configura infração de natureza sanitária,
nos termos da Lei n° 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator às penalidades previstas.
288
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289
Posicionamentos da COFID quanto ao registro de
Fitoterápicos
03. Critérios para se definir a classificação de uma substância química ou extrato vegetal como
excipiente ou ativo em formulações de fitoterápicos? Exemplos de substâncias problemáticas
seriam: mentol, essência de canela e tintura de anis, indicados como flavorizantes nas formulações.
A problemática é colocada devido à presença em algumas formulações de extratos vegetais ou
substâncias químicas isoladas, como flavorizantes ou corantes, que podem apresentar propriedades
terapêuticas.
Considera-se que em concentrações abaixo de 20% da terapeuticamente ativa, pode-se aceitar
determinado extrato ou substâncias dele isoladas como excipiente. Pode-se ainda, a cada caso,
considerar a diferença entre atividade biológica e atividade terapêutica. Por exemplo, no caso do
mentol, a ação de facilitar a aplicação do medicamento por promover uma sensação de frescor na pele
seria uma ação biológica e não terapêutica, o que pode ser permitido no registro.
A validação de metodologia analítica para fitoterápicos deve ser feita de acordo com o disposto
na RE 899/03, porém, os resultados podem seguir os níveis de aceitação estipulados para métodos
bioanalíticos, considerando-se a complexidade da matéria-prima vegetal. Para métodos bioanalíticos, o
valor do coeficiente de correlação linear (R) para aceitação da curva de calibração deve ser igual ou
superior a 0,98 e pode-se aceitar uma dispersão de 15 % em todos os pontos médios e 20% próximo ao
limite inferior de quantificação, de acordo com a referida legislação.
O coeficiente de correlação (R) reflete a dispersão média dos valores individuais do sinal
analítico das amostras de calibração em torno da curva de regressão teórica. Mesmo que a relação entre
o sinal analítico e a concentração fosse exponencial, quadrática, polinomial, ou sigmoidal, o valor de R
poderia ser igual a 1, desde que houvesse concordância entre os valores obtidos e o teórico para aquele
modelo de regressão. Portanto, valor de r = 1 não garante linearidade. De acordo com a ICH
(International Conference Harmonization): “A linearidade de um procedimento analítico é sua
habilidade (dentro de uma dada faixa) de obter resultados em um procedimento que seja diretamente
proporcional a concentração (quantidade) do analito na amostra”... “Ela deve ser demonstrada
diretamente no analito ou em amostras fortificadas utilizando pelo menos cinco concentrações
290
diferentes cobrindo a faixa de trabalho. Além do exame visual do sinal analítico em função da
concentração, testes estatísticos apropriados são recomendados, tais como regressão linear. Os
parâmetros inclinação e intercepto, soma dos quadrados residual e o coeficiente de correlação devem
ser reportados. Uma representação gráfica dos dados e dos resíduos é recomendada.” Assim, a análise
visual do gráfico de resíduos é recomendada e deve-se assumir que se o modelo adotado para a
regressão for realmente adequado, os valores de resíduo serão randomicamente distribuídos ao redor da
linha de resíduo zero. Também se recomenda a estimativa de intervalos de confiança para as
estimativas dos coeficientes da reta de regressão (slope e intercepto). Desvios significativos de
linearidade geralmente ocorrem com métodos espectrofotométricos por ultravioleta no UV/Vis e
CLAE-UV/Vis quando a faixa de calibração é muito ampla (mais de três ordens de magnitude). O
gráfico de resíduos não seria um trabalho adicional para as empresas, mas apenas a aplicação dos dados
já existentes em um software, por exemplo, o Excel®. A empresa pode apresentar também a dispersão
dos pontos. Na curva de linearidade, os pontos não podem apresentar uma dispersão superior (ou seja,
ser diferentes de) 15%.
6. Validação de produto final quando existe metodologia analítica farmacopeica para o derivado
de droga vegetal, ou vice-versa.
Se o derivado utilizado no produto final tiver sido extraído da planta com o mesmo solvente
utilizado na metodologia farmacopeica e não possua adição de excipientes não é necessária uma nova
validação, com as restrições já citadas no texto inicial deste documento. Caso haja alteração em
qualquer um destes parâmetros, deve-se fazer a covalidação: precisão, especificidade e linearidade. Se
houver um processo de extração mais elaborado, tem que ser feita a validação com todos os parâmetros
descritos. A maioria dos extratos tem lactose ou aerosil adicionado na preparação do extrato, como o
laudo do fornecedor não especifica, é melhor co-validar. É preciso cautela na interpretação de
resultados de testes de quantificação por espectofotometria em relação a interferentes que absorvem no
mesmo comprimento de onda. Os interferentes devem ser avaliados com cautela. Daí a importância de
verificar o parâmetro da especificidade.
7.1. No caso acima descrito, como seria feita a qualificação do padrão secundário?
Tem que ter um extrato padrão de referência para identificar os picos. Se não for USP-RS deve
ser um extrato qualificado, normalmente o fornecedor do padrão já envia o fingerprint junto. Ou então
usar todos os marcadores citados na monografia para identificar os picos.
9. Ginkgo biloba – Verifica-se que a maioria das empresas tem demonstrado grande dificuldade
de realizar quantificação de terpenolactonas de Ginkgo biloba. Essa análise é viável? Qual a
metodologia mais adequada? Poderia ser feito somente a identificação das terpenolactonas,
acompanhada do doseamento do ginkgoflavonóides?
293
O Brasil não possui ainda uma norma sobre quais seriam as alegações passíveis no uso
tradicional, assim, a análise ocorrerá caso a caso. Sugere-se que as empresas sigam as legislações
internacionais, como a classificação dada no Canadá por meio do link: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-
mps/prodnatur/bulletins/scha_annea_fact-fiche-eng.php, do EMA por meio de monografias do HPMC,
ou normativas regionais como a Alemã ou Portuguesa.
Para reduzir o risco de extração de substâncias tóxicas não presentes no produto de uso
tradicional, observar sempre que o extrato utilizado no medicamento deve ser o mais semelhante
possível, ou seja, obtido com o mesmo solvente, com mesmo método de extração, da mesma parte da
planta, referenciado na literatura apresentada.
Para produtos que foram registrados há mais de 30 anos e que obtiveram renovações durante
este período, a comprovação do tempo de uso na renovação é simples, pois a empresa precisaria enviar
os comprovantes de registro e renovação (certificados, publicação no DOU ou notas fiscais). A
renovação de registro deve ser feita com a mesma alegação terapêutica que o produto possuía
anteriormente. A empresa deve enviar material de bula e embalagem que mostre que o produto foi
utilizado durante esse período para a alegação solicitada, ou apenas informar a página do processo em
que essas informações podem ser acessadas. Deve ser ainda apresentado um relatório da empresa, com
parecer conclusivo, que mostre que, ao longo desses anos, não existem relatos de reações adversas
graves e/ou efeitos colaterais graves e/ou intoxicações diretamente ligadas ao uso do medicamento nas
condições recomendadas. Os dados nesse parágrafo tratam de comprovar o tempo de uso, devendo
ainda serem preenchidos os outros requisitos exigidos na RDC 26/2014.
As empresas para provar o tempo de uso devem realizar uma revisão sistemática com ampla
busca na literatura para revisar a totalidade de evidências sobre o produto, incluindo dados a ele
favoráveis ou não, de estudos publicados, ou ainda não publicados, relatos de agências reguladoras e
experiências pré e pós-mercado, quando existirem. Todas as informações possíveis sobre o produto
devem ser obtidas nessa revisão de literatura e informada no folheto informativo, embalagem e
publicidade do produto como: alegações de uso, possíveis reações adversas, efeitos colaterais e
interações, dentre outros requisitos exigidos nos regulamentos específicos.
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294
RESOLUÇÃO RDC Nº 26, DE 30 DE MARÇO DE 2007
DOU DE 02/04/2007
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999,
e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos
termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de
21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 20 de março de 2007, e
considerando a necessidade de implementar ações que venham contribuir para amelhoria da qualidade
da assistência à saúde;
considerando o disposto na Lei n.º 6.360, de 23 de setembro de 1976 e os arts. 33 e 34 do Decreto n.º
79.094, de 5 de janeiro de 1977, que permite o registro de medicamentos homeopáticos industrializados
com comprovada ação terapêutica;
considerando o art. 41 da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, que confere a ANVISA poderes para
desburocratização e agilidade nos procedimentos de registro de medicamentos; permitindo, inclusive,
medidas de isenção de registro de medicamentos;
considerando o disposto no artigo 61 da Portaria SVS/MS nº 344, de 12 de maio de 1998 e de suas
atualizações;
considerando a definição de medicamento presente no Art. 4º inciso II da Lei 5991 de 1973, que
pressupõe uma ação terapêutica;
considerando o parágrafo 269 do Organon da Arte de Curar, 6º edição, Samuel Hahnemann, que
reconhece a existência de medicamentos dinamizados;
considerando o Decreto 57477 de 1965, que dispõe sobre a manipulação, receituário, industrialização e
venda de produtos utilizados em homeopatia e dá outras providências;
considerando o Decreto Lei n.º 78.841, de 1976, que aprova a primeira edição da Farmacopéia
Homeopática Brasileira;
considerando a Portaria nº 1.180, de 1997, que aprova a Parte 1 da Segunda Edição da Farmacopéia
Homeopática Brasileira;
considerando a Resolução do Conselho Nacional de Saúde de 15/12/05, que aprova a Política Nacional
de Práticas Integrativas e Complementares no SUS , a Portaria nº 971, de 3 de maio de 2006, que
aprova a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC) no Sistema Único de
Saúde e a Portaria nº 1600, de 17 de julho de 2006, que aprova a constituição do Observatório das
Experiências de Medicina Antroposófica no Sistema Único de Saúde;
considerando a Resolução CFM nº 1000, de 1980, que reconhece, na União, a Homeopatia como
especialidade médica, Resolução do CFMV n.º 625, de 1995, que reconhece a Homeopatia Veterinária
como especialidade médica veterinária; Resolução CFF n.º 440, de 2005, que reconhece a Farmácia
Homeopática e o farmacêutico homeopata como uma especialidade da formação do profissional
295
farmacêutico e o Parecer CFM nº 23, de 1993 que reconhece a Medicina Antroposófica como prática
médica;
considerando que a Farmacopéia Homeopática Brasileira e o Manual de Normas Técnicas para
Farmácias Homeopáticas, edições em vigor, que reconhecem a existência de "formulações
homeopáticas" com dois ou mais insumos ativos líquidos ou sólidos;
considerando que as Farmacopéias Homeopáticas Brasileira, Alemã (GHP/HAB), Americana (HPUS),
Britânica (BHP), Mexicana e Indiana e também as Farmacopéias Européia (Ph. EUR.) e Francesa
(PhFr), a Homeopathie- Pharmacotechine et Monographies des Medicaments Courants- Volume I e II,
o Código Farmacêutico Antroposófico (APC) que contemplam métodos de produção e análise
pertinentes a todas as aplicabilidades dos medicamentos dinamizados;
considerando que as Farmacopéias Brasileira, Portuguesa, Alemã, Americana, Britânica, Européia,
Francesa, Japonesa e Mexicana são compêndios reconhecidos pela ANVISA e contemplam métodos de
análise pertinentes a medicamentos dinamizados no que se refere a formas farmacêuticas e insumos
inativos; considerando que a Farmacopéia Homeopática dos Estados Unidos da América (HPUS)
publica uma tabela de potências seguras para dispensação de medicamentos dinamizados, na qual são
determinados os limites das potências dos medicamentos para a dispensação sob prescrição ou de
dispensação livre, baseada em dados de toxicidade aguda; considerando as diferentes aplicabilidades
terapêuticas dos medicamentos dinamizados, como a homeopatia, a homotoxicologia e a medicina
antroposófica considerando o risco sanitário peculiar dos medicamentos dinamizados industrializados,
evidenciado por suas características farmacotécnicas, adota a seguinte Resolução da Diretoria
Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art. 3º Para fins de enquadramento das diferentes categorias de medicamentos dinamizados, considera-
se que:
I- Os medicamentos homeopáticos, de componente único e/ou compostos, devem atender à
farmacotécnica homeopática e apresentar indicação terapêutica de acordo com as informações
constantes nas matérias médicas homeopáticas, dados toxicológicos, artigos científicos e/ ou estudos
clínicos, de acordo com o princípio da similitude.
II- Os medicamentos dinamizados que tenham suas indicações terapêuticas definidas segundo os
conceitos da medicina antroposófica ou homotoxicológica, ainda que preparados conforme a
farmacotécnica homeopática serão classificados como antroposóficos ou anti-homotóxicos,
respectivamente.
III- Os medicamentos dinamizados preparados de acordo com a farmacotécnica antroposófica e/ou com
indicação terapêutica baseada nos conceitos da medicina antroposófica, serão classificados como
medicamentos antroposóficos.
IV- Os medicamentos preparados de acordo com a farmacotécnica antroposófica serão classificados
como antroposóficos, ainda que suas indicações terapêuticas sejam baseadas em matérias médicas
homeopáticas.
Art. 7º A rotulagem de medicamentos dinamizados deverá atender, além do regulamento vigente para
rotulagem de medicamento, no que couber, ao seguinte:
I - Na rotulagem e em todas as embalagens deve constar a potência,a escala, a via de administração, a
forma farmacêutica e a denominação do(s) insumo(s) ativo(s) utilizando a nomenclatura oficial das
farmacopéias e compêndios oficialmente reconhecidas pela ANVISA,
II - Os medicamentos homeopáticos industrializados sujeitos a notificação, integrantes da Farmacopéia
Homeopática Brasileira devem ostentar em todas as embalagens os dizeres "FARMACOPÉIA
HOMEOPÁTICA BRASILEIRA" em letra de 1,5 mm, em caixa alta, e conter obrigatoriamente a
escala e a potência pertinentes, a via de administração e a forma farmacêutica.
III - Para os casos de medicamentos dinamizados industrializados sujeitos a notificação, não inscritos
299
na Farmacopéia Homeopática Brasileira, mas inscritos em outras farmacopéias e compêndios
reconhecidos pela ANVISA, incluir a expressão "HOMEOPÁTICO" ou "ANTROPOSÓFICO" ou
"ANTI-HOMOTÓXICO", conforme o caso.
IV - Todas as embalagens de medicamentos dinamizados industrializados sujeito a registro, devem ter
o texto "HOMEOPÁTICO" ou "ANTROPOSÓFICO" ou "ANTIHOMOTÓXICO", de acordo com a
aplicabilidade terapêutica comprovada no registro do medicamento dinamizado industrializado, em
caixa alta e tamanho de letra de 30% do nome do produto.
V - Os medicamentos dinamizados industrializados sujeitos a notificação não poderão ostentar em sua
rotulagem indicação terapêutica e nome comercial
VI - A rotulagem dos medicamentos dinamizados industrializados sujeitos a notificação deve conter a
seguinte frase: "Não use este medicamento sem orientação de seu clínico", em tamanho de letra de 1,5
mm em caixa alta.
Art. 8º A bula para medicamentos dinamizados industrializados sujeitos a registro seguirá os requisitos
constantes no Anexo IV desta Resolução. Os medicamentos dinamizados sujeitos a notificação de
comercialização devem adotar o FOLHETO DE ORIENTAÇÃO AO CONSUMIDOR em substituição
à bula, conforme o mesmo Anexo.
Art. 9º Não serão registrados como medicamentos dinamizados as associações de drogas sintéticas,
semi-sintéticas, fitoterápicos, vitaminas/ sais minerais/aminoácidos, opoterápicos com insumo(s)
ativo(s) dinamizado(s) em uma mesma formulação ou em duas ou mais apresentações em uma mesma
embalagem para uso concomitante ou seqüencial.
§ 1º Poderão ser registrados como medicamentos dinamizados associações com substâncias biológicas
desde que inscritas nas farmacopéias e compêndios reconhecidos pela ANVISA
§ 2º Não será admitida a adição de corantes, edulcorantes, flavolizantes, essências ou qualquer outro
aditivo (ativo ou inerte) nas formulações de medicamentos dinamizados
§ 3º Os medicamentos antroposóficos e antihomotóxicos poderão conter em sua composição, tintura-
mãe desde que esteja prevista nos compêndios reconhecidos pela ANVISA para medicamentos
dinamizados.
Art. 10 São admitidas, no âmbito desta Resolução, apenas as escalas decimal e centesimal, ficando
vedada a interconversão entre escalas.
Art. 11 Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de registro
ou cadastro de medicamentos dinamizados deverão se adequar a esta Resolução, a exceção da
apresentação da cópia do protocolo de notificação de produção de lotes-piloto.
§ 1º A critério da empresa, a adequação a esta Resolução poderá ser requerida antes do período de
renovação. Tal solicitação deverá ser encaminhada à ANVISA em forma de ofício, acompanhando
justificativa e todos os documentos pertinentes, assim como as notificações que se fizerem necessárias.
Esta atualização não altera a data de vencimento dos sucessivos períodos de validade do registro ou
cadastro
§ 2º Caso a ANVISA considere necessário, poderá solicitar à empresa o enquadramento do(s)
produto(s) com análise do cumprimento de exigência em andamento por ocasião da publicação desta
Resolução.
§ 3º A publicação desta Resolução não altera os prazos para cumprimento de exigências já exaradas
300
pela ANVISA.
§ 4º Caso ocorra alteração na categoria do produto a empresa terá até 180 (cento oitenta) dias para
adequar as embalagens e bula, ou folheto, conforme o caso. Os lay-outs definitivos devem ser enviados
à ANVISA em forma de notificação ao final desse prazo.
Art. 16 A ANVISA poderá, a qualquer momento e a seu critério, exigir provas adicionais relativas à
identidade e qualidade dos componentes, e da segurança e eficácia do medicamento, caso ocorram
dúvidas ou fatos supervenientes que dêem ensejo a avaliações complementares, mesmo após a
concessão do registro ou notificação.
Art. 17 Os casos não previstos nesta resolução serão avaliados adequadamente pela ANVISA.
Art. 18 A ANVISA constituirá, através de Portaria, uma Comissão de Apoio Técnico para avaliação de
registro de medicamentos dinamizados.
Art. 20 Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação, revogando-se os artigos. 12, 16, 18 e
20 da Portaria-SNFMF nº 17, de 22 de agosto de 1966, o item 8 do Anexo I da RDC 333, de 19 de
novembro de 2003, a ResoluçãºRDC nº 139 de 29 de maio 2003, o artigo 5º da ResoluçãºRDC nº 132,
de 29 de maio de 2003 e a Resolução-RDC nº 310, de 20 de outubro de 2005.
301
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
303
farmacêutica. A empresa deverá ter cumprido com todas as exigências antecedentes ao registro e
apresentar os seguintes documentos:
1. INFORMAÇÕES PARA REGISTRO
1.1 Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos.
1.2 Via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária (GRU).
1.3 Comprovante de enquadramento de porte da empresa de acordo com a legislação vigente, exceto
para as empresas enquadradas como Grande Grupo I.
1.4 Cópia da Autorização de Funcionamento e do Alvará Sanitário da empresa.
1.5 Certificado de responsabilidade técnica atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia.
1.6 Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) para a linha de produção na qual o
produto será fabricado; ou ainda cópia do protocolo de solicitação de inspeção para fins de emissão do
CBPFC. Este protocolo será válido desde que a linha de produção pretendida esteja SATISFATÓRIA
na última inspeção de verificação das BPFC.
1.7 No caso da empresa fabricante do produto ser diferente da requerente do registro, inclusive nos
casos de terceirização de etapas da produção, apresentar também os seguintes documentos da empresa
fabricante:
a) Cópia da Autorização de Funcionamento e do Alvará Sanitário.
b) Certificado de responsabilidade técnica atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia.
c) Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) ou ainda cópia do protocolo de
solicitação de inspeção para fins de emissão do CBPFC. Este protocolo será válido desde a empresa
esteja SATISFATÓRIA na última inspeção de verificação das BPFC.
d) Relatório detalhado de produção, de controle de qualidade e "layout" de rotulagem (embalagem
primária e secundária) e bula de acordo com o Anexo IV deste regulamento
2. A documentação que compõe o registro do produto, tais como: os relatórios de produção e controle
de qualidade, as informações contidas em rótulos, bulas e embalagens, devem ser apresentados em
língua portuguesa, atendendo à legislação em vigor. Os documentos oficiais em outro idioma,
utilizados para fins de registro, deverão ser acompanhados de tradução juramentada na forma da lei. Os
documentos que contenham resultados de testes analíticos ou de estudos clínicos, bem como as cópias
de referências bibliográficas podem ser apresentados em idioma inglês ou espanhol, sendo obrigatória a
tradução juramentada para os demais idiomas.
3. É obrigatório o envio de documentação técnica e legal referente a todos os locais de fabricação, caso
a empresa solicite o registro de medicamento produzido em mais de um local de fabricação
concomitantemente
304
3. INFORMAÇÕES SOBRE O CONTROLE DE QUALIDADE DO MEDICAMENTO.
Apresentar para o produto acabado, produto a granel, quando for o caso, insumo ativo e insumo inerte:
3.1 Método de análise e especificações.
3.2 Cópia da referencia bibliográfica reconhecida pela ANVISA , de acordo com a legislação vigente
na qual o método de análise está descrito.
3.3 Caso o método de análise tenha sido desenvolvido pela empresa, utilizando-se ou não de
referências bibliográficas não reconhecidas pela ANVISA, apresentar validação de acordo com o
GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS em vigor.
3.4 Enviar informações adicionais de acordo com a legislação vigente sobre controle da Encefalopatia
Espongiforme Transmissível, ou justificativa da ausência deste documento, quando for o caso.
3.5. Anexar cópia do laudo de análise do fornecedor referente a insumos ativos e insumos inertes com
os métodos descritos nas farmacopéias e compêndios reconhecidos pela ANVISA
4. COMPROVAÇÃO DA INDICAÇÃO, EFICÁCIA E SEGURANÇA DO MEDICAMENTO
4.1 O medicamento dinamizado deve apresentar indicação terapêutica segundo os fundamentos da
homeopatia, homotoxicologia ou medicina antroposófica, conforme a categoria em que se enquadre,
com embasamento nas matérias médicas homeopáticas, nas referências bibliográficas reconhecidos
pela ANVISA, estudos clínicos e/ou toxicológicos, patogenesias ou revistas científicas. 4.2 A indicação
terapêutica alegada para o produto deve ser comprovada através do envio de cópias de referências
bibliográficas citadas.
a) A indicação terapêutica alegada do medicamento composto pode ser baseada na indicação isolada de
cada componente.
b) No caso de medicamento homeopático, deve ser apresentada a inscrição de cada insumo ativo em,
no mínimo, duas matérias médicas homeopáticas.
5. PARA PRODUTOS IMPORTADOS apresentar, além dos requisitos anteriores:
5.1 Cópia do Certificado de BPFC emitido pela ANVISA para a empresa fabricante, atualizado, por
linha de produção. Caso a ANVISA ainda não tenha inspecionado a empresa fabricante, será aceito o
comprovante do pedido de inspeção sanitária à ANVISA acompanhado do certificado de boas práticas
de fabricação de produtos farmacêuticos por linha de produção, emitido pelo órgão responsável pela
Vigilância Sanitária do país de origem do fabricante.
5.2 PARA PRODUTOS IMPORTADOS A GRANEL OU EM SUA EMBALAGEM PRIMÁRIA:
Cópia do Certificado de BPFC emitido pela ANVISA para empresa requerente do registro relativo a
linha de produção, foco da importação a granel; ou ainda cópia do protocolo de solicitação de inspeção
para fins de emissão do CBPFC. Este protocolo será válido desde a empresa esteja SATISFATÓRIA na
última inspeção de verificação das BPFC.
5.3 Autorização da empresa fabricante para comercialização do produto no Brasil, ou justificativa da
ausência deste documento.
5.4 Cópia do certificado de registro do medicamento emitido pela autoridade sanitária do país de
origem, ou documento equivalente.
5.5 Metodologia do controle de qualidade físico-química, química e microbiológica a ser realizada pelo
importador, de acordo com a forma farmacêutica do produto (a granel, na embalagem primária, e/ou
terminado).
5.6 Havendo a necessidade da importação de amostras para a realização de estudos de estabilidade, é
necessário solicitar autorização para importação à ANVISA.
5.7 Contar o prazo de validade do produto importado a granel a partir da data de fabricação do produto
no exterior e não da data de embalagem no Brasil, respeitando o prazo de validade registrado na
305
ANVISA.
5.8 Atender às demais normas vigentes para produtos importados.
III - MEDIDAS DA REVALIDAÇÃO DE REGISTRO
1. A ANVISA poderá realizar a análise de controle de lotes comercializados para fins de monitoração
da qualidade e conformidade do medicamento com o registrado/notificado, em laboratórios oficiais.
2. Para os medicamentos dinamizados industrializados registrados, as empresas, no primeiro semestre
do último ano do qüinqüênio de validade do registro/notificação já concedido, deverão apresentar a
ANVISA os seguintes documentos para efeito de renovação de registro:
a) Formulários de petição devidamente preenchidos;
b) Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou da
isenção, quando for o caso;
c) Certificado de Responsabilidade Técnica atualizado, emitido pelo CRF, de acordo com a legislação
vigente;
d) Apresentar cópia de notas fiscais comprovando a comercialização do medicamento por forma
farmacêutica. Poderá ser apresentada uma declaração referente às apresentações comerciais não
comercializadas para as quais a empresa tenha interesse em manter o registro, desde que pelo menos
uma apresentação daquela forma farmacêutica tenha sido comercializada.
e) Apresentar listagem que contemple todas as alterações e, ou inclusões pós-registro ocorridas durante
o último período de validade do registro do produto, acompanhados de cópia do D.O.U., ou na
ausência, cópia do protocolo da (s) petição (ões) correspondente (s). Caso não tenha havido alterações
no período de validade do registro apresentar declaração mencionando o fato.
f) Para produtos importados apresentar os respectivos laudos de três lotes importados nos últimos três
anos do controle de qualidade físico-químico, químico, microbiológico e, ou biológico, de acordo com
a forma farmacêutica, realizado pelo importador no Brasil.
307
Previamente, a empresa deverá notificar a produção de um lote-piloto de acordo com o GUIA PARA
NOTIFICAÇÂO DE LOTES PILOTO, no novo local de fabricação, exceto quando se tratar de
produtos importados.
Será exigida a documentação seguinte:
2.4.1 Cópia da Autorização de Funcionamento do novo local de fabricação;
2.4.2 Cópia de Licença de Funcionamento da empresa e/ou Alvará Sanitário atualizado;
2.4.3 Cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica atualizado, emitido pelo Conselho Regional de
Farmácia;
2.4.4 Declaração da formalização da prestação de serviço assinado pelos representantes legais e
responsáveis técnicos das empresas envolvidas, quando for o caso;
2.4.5 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
2.4.6 Justificativa técnica referente à solicitação;
2.4.7 Localização da nova instalação;
2.4.8 Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPF) para a linha de produção do
produto em questão, emitido pela ANVISA para o novo local de fabrico;
2.4.9 Declaração da empresa requerente de que mantém inalterados os processos de produção e
controle da qualidade, nos termos do Decreto nº 79.094, de 05 de janeiro de 1977, c/c art. 15 da Lei nº
6360, de 23 de setembro de 1976 - se for o caso;
2.4.10 Relatórios técnicos e toda documentação de acordo com a legislação vigente que dispõe sobre o
registro de medicamentos dinamizados - caso haja alteração no processo de produção e/ou no controle
da qualidade. Neste caso, peticionar também a alteração no processo de produção do medicamento;
2.4.11. Novos lay-outs de bula (ou folheto), rótulo e/ou cartucho, com a identificação do novo local de
fabrico.
2.4.12 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela ANVISA
para a empresa fabricante.
Caso a ANVISA ainda não tenha inspecionado a empresa fabricante, será aceito comprovante do
pedido de inspeção extrazona acompanhado de CBPFC, por linha de produção, emitido pelo órgão
responsável pela vigilância sanitária do país fabricante;
b) Tradução juramentada do CBPFC emitido pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do país
fabricante, ou justificativa da ausência desse documento. Fica a critério da ANVISA, solicitar provas
adicionais, caso não se comprove a equivalência solicitada nos itens anteriores.
2.5. Alteração de insumos inertes
Este item trata de modificação do(s) insumo(s) inerte(s) da fórmula já registrada (por forma
farmacêutica, quando for o caso).
Será exigida a documentação seguinte:
2.5.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
2.5.2 justificativa técnica referente à solicitação;
2.5.3 descrição da fórmula completa, com designação dos insumos inertes conforme a DCB, DCI ou a
denominação descrita no Chemical Abstract Substance (CAS), respeitando-se essa ordem de
prioridade;
2.5.4 descrição da quantidade de cada substância expressa no sistema métrico decimal ou unidade
padrão, com indicação de sua função na fórmula e a respectiva referência de especificação de qualidade
descrita na Farmacopéia Brasileira ou em outros compêndios reconhecidos pela ANVISA.
308
2.5.5 cópia do relatório completo de produção e controle de qualidade de um lote de cada forma
farmacêutica que terá o insumo inerte alterado;
2.5.6 Documentação e informações adicionais acerca da Encefalopatia Espongiforme Transmissível, de
acordo com a legislação vigente, ou justificativa da ausência desse(s) documento(s);
2.5.7 relatório técnico com os resultados e avaliação do teste de estabilidade acelerada referente a um
lote de cada forma farmacêutica, conforme o GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE
ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS DINAMIZADOS em vigor;
2.5.8 Resultados preliminares do estudo de estabilidade de longa duração de cada forma farmacêutica,
conforme o GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE
MEDICAMENTOS DINAMIZADOS em vigor;
2.5.9 Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela ANVISA,
para a linha de produção na qual o insumo inerte é fabricado - OU justificativa de ausência desse
documento;
2.5.10 Novos lay-outs de bula ou folheto, rótulo e/ou cartucho, adequados à nova fórmula.
2.5.11 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela ANVISA
para a empresa fabricante.
Caso a ANVISA ainda não tenha inspecionado a empresa fabricante, será aceito comprovante do
pedido de inspeção extrazona acompanhado de CBPFC, por linha de produção, emitido pelo órgão
responsável pela vigilância sanitária do país fabricante;
b) Tradução juramentada do CBPFC emitido pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do país
fabricante, ou justificativa da ausência desse documento.
2.6. Alteração de produção do medicamento
São consideradas alterações de produção do medicamento:
a) A mudança no desenho, princípio de funcionamento e capacidade de equipamento, a exceção dos
equipamentos utilizados exclusivamente na embalagem e, ou
b) Mudanças de etapas no processo de produção e, ou no processo em si;
c) Mudanças no método ou concentração de impregnação de insumos ativos.
Serão exigidas a documentação e as provas a seguir:
2.6.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
2.6.2 Justificativa técnica referente à solicitação;
2.6.3 cópia de relatórios completos de produção e controle de qualidade, com inclusão de cópia da
ordem de produção; processo de produção detalhado e controle em processo, referente a um lote de
cada apresentação do produto, por forma farmacêutica.
2.6.4 Relatório técnico com os resultados e avaliação do teste de estabilidade acelerada, conforme o
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
DINAMIZADOS em vigor;
2.6.5 Resultados preliminares (ou concluídos) do estudo de estabilidade de longa duração, conforme o
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
DINAMIZADOS em vigor;
2.6.6 No caso de terceirização de etapas da produção, deverá ser anexada cópia da notificação do
contrato de terceirização aprovado pela GGIMP/ANVISA;
2.6.7 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
309
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela ANVISA
para a empresa fabricante.
Caso a ANVISA ainda não tenha inspecionado a empresa fabricante, será aceito comprovante do
pedido de inspeção extrazona acompanhado de CBPFC, por linha de produção, emitido pelo órgão
responsável pela vigilância sanitária do país fabricante;
b) Tradução juramentada do CBPFC emitido pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do país
fabricante, ou justificativa da ausência desse documento.
2.7. Alteração no tamanho do lote.
Este item trata do aumento ou diminuição do tamanho de um lote já registrado.
Aplica-se a alterações maiores ou iguais a dez vezes o tamanho do lote registrado desde que a
capacidade dos equipamentos utilizados, os princípios de funcionamento e processo de produção se
mantenham.
Será exigida a seguinte documentação:
2.7.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
2.7.2 Justificativa técnica referente à solicitação;
2.7.3 Equipamentos utilizados na fabricação do medicamento com detalhamento da capacidade
máxima individual;
2.7.4 Definição do tamanho do lote industrial e critérios para a identificação do lote;
2.7.5 Relatório técnico com os resultados e avaliação do teste de estabilidade, conforme o GUIA PARA
A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS DINAMIZADOS em
vigor;
2.7.6 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela ANVISA
para a empresa fabricante.
Caso a ANVISA ainda não tenha inspecionado a empresa fabricante, será aceito comprovante do
pedido de inspeção extrazona acompanhado de CBPFC, por linha de produção, emitido pelo órgão
responsável pela vigilância sanitária do país fabricante;
b) Tradução juramentada do CBPFC emitido pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do país
fabricante, ou justificativa da ausência desse documento.
2.9 Alteração de potência de insumo(s) ativo(s)
Aplica-se à alteração de potência de um ou mais insumo(s) ativo(s) de um medicamento já registrado a
fim de adequar o produto à legislação vigente, desde que permaneçam inalterados a forma
farmacêutica, apresentação e indicação do medicamento.
Será exigida a seguinte documentação:
2.9.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
2.9.2 Justificativa técnica referente à solicitação;
2.9.3 Relatórios técnicos de acordo com a legislação vigente que dispõe sobre o registro de
medicamentos dinamizados;
2.9.4 Lay-outs de novo rótulo, cartucho e bula (ou folheto), adequados à nova potencia, de acordo com
a legislação vigente;
2.9.5 Serão exigidos em casos de redução de insumos ativos:
310
2.9.5.1 Relatório técnico com os resultados e avaliação do teste de estabilidade acelerada, conforme o
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS em
vigor - OU justificativa para a ausência deste documento
2.9.5.2 Resultados preliminares (ou concluídos) do estudo de estabilidade de longa duração, conforme
o GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS em
vigor - OU justificativa para a ausência deste documento 2.9.6 PARA PRODUTOS IMPORTADOS:
apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a empresa
fabricante ou na ausência comprovante do pedido de inspeção extrazona, acompanhado do Certificado
de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos, por linha de produção, emitido pelo órgão
responsável pela Vigilância Sanitária do País fabricante;
b) Tradução juramentada do certificado de boas práticas de fabricação e controle (BPFC) emitido pelo
órgão responsável pela vigilância sanitária do País fabricante, ou justificativa da ausência deste
documento.
3 INCLUSÕES PÓS-REGISTRO
3.1 Inclusão de nova apresentação comercial.
Este item trata do registro de nova apresentação de um produto já registrado, em que:
a) haja alteração apenas na quantidade ou volume da unidade farmacotécnica registrada, ou haja
inclusão/retirada de acessórios;
b) se mantenham inalterados a potencia, escala , forma farmacêutica, acondicionamento primário;
c) sejam utilizados os mesmos equipamentos, com exceção dos equipamentos utilizados
exclusivamente para embalagem;
d) sejam empregados os mesmos procedimentos operacionais padrões e controles e mantidos a mesma
formulação e o mesmo processo de produção.
O novo registro deferido e publicado no D.O.U. não cancela o registro da apresentação anterior. Caso a
empresa não tenha interesse na apresentação antiga, deverá solicitar o cancelamento do registro.
Será exigida a seguinte documentação:
3.1.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
3.1.2 justificativa técnica referente à solicitação;
3.1.3 Lay-outs de bula (ou folheto), rótulos e cartuchos, referentes à nova apresentação.
3.1.4 Informar o(s) código(s) GTIN de todas as apresentações;
3.1.5 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela ANVISA
para a empresa fabricante. Caso a ANVISA ainda não tenha inspecionado a empresa fabricante, será
aceito comprovante do pedido de inspeção extrazona acompanhado de CBPFC, por linha de produção,
emitido pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do país fabricante;
b) Tradução juramentada do CBPFC emitido pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do país
fabricante, ou justificativa da ausência desse documento.
3.2 Inclusão de novo acondicionamento.
Este item refere-se ao registro de um novo acondicionamento para um produto já registrado, em que:
a) a potencia, a escala e a forma farmacêutica se mantenham inalteradas;
b) os mesmos equipamentos sejam utilizados, com exceção dos equipamentos utilizados
exclusivamente para embalagem;
311
c) os mesmos procedimentos operacionais padrões e controles sejam empregados e sejam mantidos a
mesma formulação e os mesmos processos de produção.
O novo registro deferido e publicado no D.O.U. não cancela o anterior. Caso a empresa não tenha
interesse no acondicionamento antigo, deverá solicitar o cancelamento do registro.
Será exigida a documentação seguinte:
3.2.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
3.2.2 justificativa técnica referente à solicitação;
3.2.3 relatório técnico com os resultados e avaliação do teste de estabilidade acelerada, conforme o
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
DINAMIZADOS em vigor;
3.2.4 descrição das especificações do material de acondicionamento primário;
3.2.5 Informar o(s) código(s) GTIN de todas as apresentações
3.2.6. PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a empresa
fabricante ou na ausência comprovante do pedido de inspeção extrazona, acompanhado do Certificado
de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos, por linha de produção, emitido pelo órgão
responsável pela Vigilância Sanitária do País fabricante;
b) Tradução juramentada do certificado de boas práticas de fabricação e controle (BPFC) emitido pelo
órgão responsável pela vigilância sanitária do País fabricante, ou justificativa da isenção deste
documento.
3.3 Inclusão de nova forma farmacêutica já aprovada no país.
Este item trata da inclusão de nova forma farmacêutica para um produto já registrado.
Será exigida a documentação seguinte:
3.3.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
3.3.2 Justificativa técnica referente à solicitação;
3.3.3 Relatório técnico completo, de acordo com a legislação vigente que dispõe sobre o registro de
medicamentos dinamizados;
3.3.4 Relatório técnico com os resultados e avaliação do teste de estabilidade acelerada, conforme o
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
DINAMIZADOS em vigor;
3.3.5 Lay-outs de bula (ou folheto), rótulo e/ou cartucho, de acordo com a legislação vigente;
3.4.6 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a empresa
fabricante OU NA AUSÊNCIA comprovante do pedido de inspeção extrazona,acompanhado do
Certificado de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos, por linha de produção, emitido
pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do País fabricante;
b) Tradução juramentada do certificado de boas práticas de fabricação e controle (BPFC) emitido pelo
órgão responsável pela vigilância sanitária do País fabricante, ou justificativa da isenção deste
documento.
3.4 Inclusão de nova indicação terapêutica - não prevista em literatura Este item trata da inclusão de
nova indicação terapêutica um produto já registrado, que não esteja contemplada na literatura -
matérias médicas, Códex Antroposófico, monografias da Comissão C ou D, etc (conforme o caso).
Devem ser mantidas as mesmas potências de insumos ativos, forma farmacêutica, apresentação e
processo produtivo.
312
Será exigida a seguinte documentação:
3.4.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
3.4.2 Justificativa técnica referente à solicitação;
3.4.3 Documentação referente ao estudo clínico ou pré-clínico, ou patogenesia, ou estudo toxicológico,
ou dados da literatura científica, que justifique a nova indicação proposta - incluindo referências
bibliográficas e cópias.
3.4.4 Lay-outs de novo rótulo, cartucho e bula (ou folheto).
3.4.5. PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a empresa
fabricante OU NA AUSÊNCIA comprovante do pedido de inspeção extrazona, acompanhado do
Certificado de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos, por linha de produção, emitido
pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do País fabricante;
b) Tradução juramentada do certificado de boas práticas de fabricação e controle (BPFC) emitido pelo
órgão responsável pela vigilância sanitária do País fabricante, ou justificativa da isenção deste
documento.
3.5 Inclusão de nova indicação terapêutica - já prevista em literatura
Este item trata da inclusão de nova indicação terapêutica para produtos já registrados, que já esteja
contemplada na literatura - matérias médicas, Códex Antropos[ofico, monografias da Comissão C ou
D, etc (conforme o caso) - e não tenha sido solicitada por ocasião do registro. Devem ser mantidas as
mesmas potências de insumos ativos, forma farmacêutica, apresentação e processo produtivo.
Será exigida a seguinte documentação:
3.5.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
3.5.2 Justificativa técnica referente à solicitação;
3.5.3 Documentação referente à comprovação da indicação terapêutica alegada: referências
bibliográficas e cópias. A nova indicação deve ser comprovada com a inscrição em, no mínimo, duas
referências.
3.5.4 Lay-outs do novo rótulo, cartucho e bula (ou folheto);
3.5.5 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a empresa
fabricante OU NA AUSÊNCIA comprovante do pedido de inspeção extrazona,acompanhado do
Certificado de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos, por linha de produção, emitido
pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do País fabricante;
b) Tradução juramentada do certificado de boas práticas de fabricação e controle (BPFC) emitido pelo
órgão responsável pela vigilância sanitária do País fabricante, ou justificativa da isenção deste
documento.
3.6 Inclusão de nova forma farmacêutica no País.
Este item trata da inclusão de nova forma farmacêutica no País para um produto já registrado na mesma
indicação terapêutica.
Será exigida a seguinte documentação:
3.6.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
3.6.2 Relatórios técnicos e toda a documentação de acordo com a legislação vigente que dispõe sobre o
registro de medicamentos dinamizados ;
3.6.3 Justificativa para a solicitação;
313
3.6.4 Lay-outs de novo cartucho, rótulo e bula (ou folheto), conforme legislação vigente;
3.6.5 Informar o(s) código(s) GTIN de todas as apresentações;
3.6.6 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a empresa
fabricante ou na ausência comprovante do pedido de inspeção extrazona, acompanhado do Certificado
de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos, por linha de produção, emitido pelo órgão
responsável pela Vigilância Sanitária do País fabricante;
b) Tradução juramentada do certificado de boas práticas de fabricação e controle (BPFC) emitido pelo
órgão responsável pela vigilância sanitária do País fabricante, ou justificativa da isenção deste
documento.
3.7 Inclusão de local de fabrico.
Trata-se de acrescentar um local de fabrico ao já registrado. Previamente, a empresa deverá notificar a
produção de um lote-piloto de acordo com o GUIA PARA A NOTIFICAÇÂO DE LOTES PILOTO
em vigor (exceto quando se tratar de produtos importados).
Será exigida a seguinte documentação:
3.7.1 Cópia da Autorização de Funcionamento do novo local de fabricação publicada no Diário Oficial
da União (DOU);
3.7.2 Cópia de Licença de Funcionamento do novo local de fabricação e/ou Alvará Sanitário
atualizado;
3.7.3 Cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica atualizado, emitido pelo Conselho Regional de
Farmácia;
3.7.4 Declaração da formalização da prestação de serviço assinado pelos representantes legais e
responsáveis técnicos das empresas envolvidas, quando for o caso;
3.7.5 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
3.7.6 Justificativa referente à solicitação;
3.7.7 Localização da nova instalação;
3.7.8 Declaração da empresa requerente de que mantém inalterados os processos de produção e
controle da qualidade, nos termos do Decreto n.º 79.094, de 05 de janeiro de 1977, c/c art. 15 da Lei nº
6360, de 23 de setembro de 1976 - se for o caso;
3.7.9 Relatórios técnicos e toda documentação de acordo com a legislação vigente que dispõe sobre o
registro de medicamentos dinamizados - caso haja alteração no processo de produção e/ou no controle
da qualidade. Neste caso, peticionar também a alteração no processo de produção do medicamento;
3.7.10 Relatório técnico com os resultados e avaliação do teste de estabilidade acelerada, conforme o
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
DINAMIZADOS em vigor;
3.7.11 Novos lay-outs de bula (ou folheto), rótulo e/ou cartucho, identificando o novo local de
fabricação de acordo com a legislação vigente.
3.7.12 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a empresa
fabricante OU NA AUSÊNCIA comprovante do pedido de inspeção extrazona, acompanhado do
Certificado de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos, por linha de produção, emitido
pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do País fabricante;
b) Tradução juramentada do certificado de boas práticas de fabricação e controle (BPFC) emitido pelo
órgão responsável pela vigilância sanitária do País fabricante, ou
3.8 Inclusão nome de marca
314
Aplica-se quando um medicamento foi registrado com a nomenclatura oficial, e a empresa deseja
passar a designá-lo por nome comercial (de marca ou "de fantasia").
Será exigida a seguinte documentação:
3.8.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
3.8.2 Cópia do comprovante de registro em vigor (publicação em D.O.U.);
3.8.3 Comprovante de comercialização do produto OU justificativa para a ausência deste documento;
3.8.4 Justificativa referente à solicitação.
4. NOTIFICAÇÕES PÓS-REGISTRO
4.1 Suspensão temporária de fabricação.
A suspensão temporária de fabricação deverá ser notificada a ANVISA com, no mínimo,
180 dias de antecedência da paralisação de fabricação, exceto em situações emergenciais, de um
produto registrado, inclusive quando da solicitação de arquivamento temporário do processo, não
implicando o cancelamento do seu registro.
Será exigida a seguinte documentação:
4.1.1 Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou de
isenção quando for o caso;
4.1.2 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
4.1.3 Justificativa referente à solicitação.
Item revogado pela RESOLUÇÃO - RDC Nº 18, DE 04 DE ABRIL DE 2014
4.2 Reativação da fabricação de medicamento.
A reativação da fabricação de medicamento deverá ser notificada à ANVISA quando da retomada da
fabricação de um produto registrado.
4.2.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
4.2.2 Justificativa referente à solicitação.
4.2.3 PARA PRODUTOS IMPORTADOS: apresentar, além dos requisitos anteriores:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a empresa
fabricante OU NA AUSÊNCIA comprovante do pedido de inspeção extrazona, acompanhado do
Certificado de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos, por linha de produção, emitido
pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do País fabricante;
b) Tradução juramentada do certificado de boas práticas de fabricação e controle (BPFC) emitido pelo
órgão responsável pela vigilância sanitária do País fabricante, ou justificativa da isenção deste
documento.
Item revogado pela RESOLUÇÃO - RDC Nº 18, DE 04 DE ABRIL DE 2014
4.3 Notificação da alteração de texto de bula (ou folheto)
Esta notificação é válida para todos os medicamentos já registrados até o momento em que seja feito o
primeiro envio eletrônico da bula de acordo com a legislação vigente.
Será exigida a seguinte documentação:
4.3.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
4.3.2 Justificativa técnica referente à solicitação;
4.3.3 Lay-out da bula de acordo com a legislação vigente.
315
4.4 Notificação da alteração de rótulo e/ou cartucho.
As modificações pleiteadas deverão estar de acordo com a legislação vigente para rotulagem.
Será exigida a seguinte documentação:
4.4.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
4.4.2 Justificativa técnica referente à solicitação;
4.4.3 Novos lay-outs de rótulo e/ou cartucho.
4.5 Notificação de alteração de potência de insumo ativo
Aplica-se à alteração de potência de um ou mais insumo(s) ativo(s) de um medicamento já registrado a
fim de adequar o produto à legislação vigente, desde que permaneçam inalterados a forma
farmacêutica, apresentação e indicação do medicamento.
Será exigida a seguinte documentação:
4.5.1 Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou de
isenção, quando for o caso;
4.5.2 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
4.5.3 Justificativa técnica referente à solicitação;
4.5.4 Relatórios técnicos de acordo com a legislação vigente que dispõe sobre o registro de
medicamentos dinamizados;
4.5.5 Enviar informações adicionais de acordo com a legislação vigente sobre controle da
Encefalopatia Espongiforme Transmissível, ou justificativa da isenção deste documento;
4.5.6 Lay-outs de novo rótulo, cartucho e bula (ou folheto), adequados à nova formulação, de acordo
com a legislação vigente;
4.5.7 Relatório técnico com os resultados e avaliação do teste de estabilidade acelerada, conforme o
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS em
vigor - OU justificativa para a ausência deste documento;
4.5.8 Resultados preliminares (ou concluídos) do estudo de estabilidade de longa duração, conforme o
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS em
vigor - OU justificativa para a ausência deste documento;
4.5.9 PARA PRODUTOS IMPORTADOS:
a) Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a empresa
fabricante OU NA AUSÊNCIA comprovante do pedido de inspeção extrazona,acompanhado do
Certificado de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos, por linha de produção, emitido
pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do País fabricante;
b) Tradução juramentada do certificado de boas práticas de fabricação e controle (BPFC) emitido pelo
órgão responsável pela vigilância sanitária do País fabricante, ou justificativa da isenção deste
documento.
5. CANCELAMENTO PÓS-REGISTRO
5.1 Cancelamento de registro da apresentação do medicamento a pedido.
O cancelamento de registro parcial a pedido consiste no cancelamento do registro de determinadas
apresentações do medicamento.
Será exigida a seguinte documentação:
5.1.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
5.1.2 justificativa referente à solicitação.
316
5.2 Cancelamento de registro do medicamento a pedido.
O cancelamento total de registro a pedido consiste no cancelamento do registro de todas as
apresentações do medicamento.
Será exigida a seguinte documentação:
5.2.1 FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
5.2.2 Justificativa referente à solicitação.
5.3 Cancelamento do registro do medicamento por transferência de titularidade
Consiste no cancelamento do registro de todas as apresentações do medicamento, por motivo de fusão,
cisão, incorporação ou sucessão entre empresas.
Será exigida a seguinte documentação:
5.3.1. Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
5.3.2 Justificativa técnica referente à solicitação;
5.3.3. Cópia autenticada do ato jurídico de formalização da fusão, cisão, incorporação ou sucessão;
5.3.4 Cópia do registro em vigor.
5.4 Reativação do registro por ordem judicial
Trata-se da reativação de registro anteriormente cancelado ou caduco, ou cuja renovação tenha sido
anteriormente indeferida por ordem judicial.
Será exigida a seguinte documentação:
5.4.1. Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
5.4.2. Justificativa referente à solicitação, contendo cópia autenticada do ato judicial;
5.4.3 - Cópia da última publicação referente ao registro / renovação de registro do produto.
6. Arquivamento temporário
6.1 Arquivamento temporário de petição.
Trata-se do pedido de arquivamento de uma petição secundária por tempo determinado, de acordo com
a legislação vigente, e a vista de razões fundamentadas.
Será exigida a seguinte documentação:
6.1.1.Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
6.1.2. Justificativa técnica referente à solicitação;
6.1.3. Cronograma detalhado relativo ao cumprimento da(s) exigência (s) ou justificativa da ausência
deste documento.
6.2 Arquivamento temporário de processo
Trata-se do pedido de arquivamento de uma petição primária por tempo determinado, de acordo com a
legislação vigente, e a vista de razões fundamentadas.
Será exigida a seguinte documentação:
6.2.1.Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
6.2.2. Justificativa técnica referente à solicitação;
6.2.3. Cronograma detalhado relativo ao cumprimento da(s) exigência (s) ou justificativa da ausência
deste documento.
317
6.3 Desarquivamento de petição
Será exigida a seguinte documentação:
6.3.1. Cópias dos FP1 e FP2 protocolados constantes do processo;
6.3.2. Justificativa para o desarquivamento com todos os esclarecimentos pertinentes;
6.3.3. Cópia da solicitação de arquivamento feita pela empresa;6.3.4. Cópia do ofício da
GGMED/ANVISA acatando o arquivamento da petição;
6.3.5. Documentação relativa ao cumprimento integral das exigências exaradas anteriormente ao
arquivamento.
6.4 Desarquivamento de processo
Será exigida a seguinte documentação:
6.4.1. Cópias dos FP1 e FP2 protocolados constantes do processo;
6.4.2. Justificativa para o desarquivamento com todos os esclarecimentos pertinentes;
6.4.3. Cópia da solicitação de arquivamento feita pela empresa;
6.4.4. Cópia do ofício da GGMED/ANVISA acatando o arquivamento da petição;
6.4.5. Documentação relativa ao cumprimento integral das exigências exaradas anteriormente ao
arquivamento.
7.Recursos
7.1 Recurso por reconsideração de indeferimento
Será exigida a seguinte documentação:
7.1.1. Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
7.1.2. Justificativa da solicitação, contendo argumentação da empresa e todos os esclarecimentos e
documentos pertinentes;
7.1.3. Dados gerais da empresa;
7.1.4. Procuração, se interposto por terceiros;
7.1.5. Cópia da publicação do indeferimento do pleito em DOU - ou justificativa para a ausência desse
documento;
7.1.6. Cópia do ofício ou comunicado de indeferimento recebido pela empresa, se houver.
7.2 Recurso contra caducidade de registro
Será exigida a seguinte documentação:
7.2.1. Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
7.2.2. Justificativa da solicitação, contendo argumentação da empresa e todos os esclarecimentos e
documentos pertinentes;
7.2.3. Dados gerais da empresa;
7.2.4. Procuração, se interposto por terceiros;
7.2.5. Cópia da publicação do indeferimento do pleito em DOU;
7.2.6. Cópia do ofício de caducidade recebido pela empresa, se houver.
8. Retificações de publicação
8.1 Retificação de publicação - ANVISA
Aplica-se quando o erro de publicação for de responsabilidade da ANVISA.
Será exigida a seguinte documentação:
318
8.1.1. Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
8.1.2. Justificativa detalhada do pedido de retificação;
8.1.3. Cópia dos formulários de petição anteriormente protocolados, relacionados ao assunto de
retificação;
8.1.4. Cópia da publicação em D.O.U. pertinente à retificação.
8.2 Retificação de publicação - EMPRESA
Aplica-se quando o erro de publicação for de responsabilidade da empresa.
Será exigida a seguinte documentação:
8.2.1. Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
8.2.2. Justificativa detalhada do pedido de retificação;
8.2.3. Cópia dos formulários de petição anteriormente protocolados, relacionados ao assunto de
retificação;
8.2.4. Cópia da publicação em D.O.U. pertinente à retificação.
9. Aditamento
É toda e qualquer complementação ao processo, não exigida formalmente, que se limita ao
aprimoramento do conhecimento do objeto do processo, não resultando em manifestação diversa da
anteriormente peticionada.
Documentação necessária:
4.6.1 Folha de rosto;
4.6.2 Justificativa;
4.6.3 Documentação a ser aditada.
10. Entrega de documentação faltosa
É a entrega de todo e qualquer documento omitido em petição previamente protocolada, exigido
formalmente ou não.
Documentação necessária:
4.7.1 Folha de rosto;
4.7.2 Justificativa;
4.7.3 Documentação a ser aditada.
ANEXO IV - BULA E FOLHETO DE ORIENTAÇÕES AO CONSUMIDOR DE MEDICAMENTOS
DINAMIZADOS
Revogado pela RESOLUÇÃO-RDC Nº 47, DE 08 DE SETEMBRO DE 2009
Retornar ao Índice
319
INSTRUÇÃO NORMATIVA Nº 3, DE 11 DE ABRIL DE 2007.
DOU DE 13/04/2007
Dispõe sobre a "Lista de Referencias Bibliográficas Para Avaliação de Segurança e Eficácia de
Medicamentos Dinamizados."
O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe
conferem o Decreto de nomeação, de 30 de junho de 2005, do Presidente da República, e o inciso X do
art. 13 do Regulamento da ANVISA, aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, tendo em
vista o disposto no inciso VIII do art. 16 e no inciso II, § 2º do art. 55 do Regimento Interno da
ANVISA, aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n.º 354, de 11 de agosto de 2006, republicada
no DOU de 21 de agosto de 2006,
considerando o disposto no artigo 13 da Resolução - RDC nº 26, de 30 de março de 2007, resolve:
Art. 1º Determinar a publicação da "LISTA DE REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA
AVALIAÇÃO DE REGISTRO DE MEDICAMENTOS DINAMIZADOS", em anexo.
Art. 2º Esta Instrução Normativa entra em vigor na data de sua publicação.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
ANEXO
LISTA DE REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS PARA AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E
EFICACIA DE
MEDICAMENTOS DINAMIZADOS Medicamentos homeopáticos
FARMACOPEA HOMEOPÁTICA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS. Comisión
Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. México: Secretaría de Salud, 1998;
FARMACOPÉIA BRASILEIRA. 4. ed. São Paulo: Ateneu Editora São Paulo, 1988;
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zum Gebrauche für die ärztliche Praxis / Martin Schlegel. - 17. Aufl. - Haug: Heidelberg, 1977
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328
INSTRUÇÃO NORMATIVA Nº 4, DE 11 DE ABRIL DE 2007
DOU DE 13/04/2007
Dispõe sobre o Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade para Medicamentos
Dinamizados.
O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe
conferem o Decreto de nomeação, de 30 de junho de 2005, do Presidente da República, e o inciso X do
art. 13 do Regulamento da ANVISA, aprovado pelo Decreto n° 3.029, de 16 de abril de 1999, tendo em
vista o disposto no inciso VIII do art. 16 e no inciso II, § 2º do art. 55 do Regimento Interno da
ANVISA, aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n.º 354, de 11 de agosto de 2006, republicada
no DOU de 21 de agosto de 2006,
considerando o disposto no art. 13 da Resolução - RDC nº 26, de 30 de março de 2007, resolve:
Art. 1º Determinar a publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade para
Medicamentos Dinamizados, em anexo.
Art. 2º Esta Instrução Normativa entra em vigor na data de sua publicação.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
ANEXO
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE PARA MEDICAMENTOS
DINAMIZADOS INDUSTRIALIZADOS
A estabilidade de produtos farmacêuticos dinamizados depende de fatores ambientais como
temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e
químicas dos insumos inertes, forma farmacêutica, processo de fabricação, tipo e propriedades dos
materiais de embalagem.
APLICABILIDADE
Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos dinamizados a fim de prever,
determinar ou acompanhar o seu prazo de validade.
1. DEFINIÇÕES
ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO
Estudo projetado para verificar se em condições aceleradas ocorre degradação química e/ou mudanças
físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos,
juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar efeitos
químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas
exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o
transporte.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO Estudo realizado para verificar que o
produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas
conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO
Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de
um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os
329
resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de
armazenamento.
LOTE
Quantidade de um produto obtido em um único processo ou série de processos, cujas características
essenciais são a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados.
LOTE EM ESCALA PILOTO
Um lote de produto farmacêutico produzido por um processo totalmente representativo simulando o
lote de produção industrial e estabelecido por uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote
industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser
utilizado.
PRAZO DE VALIDADE
Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus
respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.
TESTE DE ESTABILIDADE
Conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos
visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de
armazenamento especificadas.
2. DISPOSIÇÕES GERAIS
2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil é determinado por um estudo de
estabilidade de longa duração de acordo com os parâmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasião do
registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se aprovado o relatório de
estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo de estabilidade acelerado de
6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa duração, conforme parâmetros
definidos em tabela abaixo.
330
TABELA 1
Condição de Temperatura e umidade Temperatura e umidade Longa
Forma Farmacêutica Embalagem
Armazenamento * Acelerado ** Duração **
Semi-
Sólido 15º - 30º C 40º C + - 30º C + -
permeável
2º C / 75% UR+ - 2º C / 75% UR + -
5% UR 5% UR
Sólido 15º - 30º C Impermeável 40º C + - 30º C + -
2º C 2º C
Semi-
Semi-sólido * 15º - 30º C 40º C + - 30º C + -
permeável
* 2º C / 75% UR + - 2º C / 75% UR + -
* 5% UR 5% UR
Semi-sólido 15º - 30º C Impermeável 40º C + - 30º C + -
2º C 2º C
Semi-
Líquidos * 15º - 30º C 40º C + - 30º C + -
permeável
* 2º C / 75% UR + - 2º C / 75% UR + -
* 5% UR 5% UR
Líquidos 15º - 30º C Impermeável 40º C + - 30º C + -
2º C 2º C
Gases 15º - 30º C Impermeável 40º C + - 30º C + -
2º C 2º C
Todas as formas
2º - 8º C Impermeável 40º C + - 5º C + -
farmacêuticas
2º C 3º C
Todas as formas Semi-
2º - 8º C 25º C + - 5º C + -
farmacêuticas permeável
2º C / 60% UR + - 3º C
331
5 UR
Todas as formas
- 20º C Todas - 20º C + - - 20º C + -
farmacêuticas
5º C 5º C
*Qualquer recomendação de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rótulos. A temperatura recomendada
não exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas últimas colunas da tabela.
** Os valores de temperatura e umidade são fixos e as variações são inerentes às oscilações esperadas pela câmara climática e por eventuais
aberturas para retirada ou colocação de material.
*** Líquidos e semi-sólidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da
perda de peso deverá ser multiplicado por 3,0.
2.2. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração,
protocolado na forma de aditamento ao processo.
A presença desta documentação no processo é necessária para a renovação do registro.
2.3. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária.
2.4. Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rótulos a data de fabricação, a validade e a condição de armazenamento até a
execução da embalagem primária para serem liberados pela autoridade sanitária de portos e aeroportos. O estudo será avaliado durante a inspeção
na empresa fabricante.
2.5. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os parâmetros definidos neste
regulamento. Nos casos de produtos importados a granel, o prazo de validade deve levar em consideração o tempo máximo de armazenamento
até a execução da embalagem primária.
2.6. Para produtos importados, a granel ou em embalagem primária, os estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em solo
brasileiro de acordo com os parâmetros definidos neste regulamento.
2.7. Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativa
técnica de ausência:
Nome do produto, exceto para formas farmacêuticas comparadas Forma Farmacêutica
Descrição da embalagem primária
Número do lote para cada lote envolvido no estudo
332
Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.
Data de início do estudo
Método analítico utilizado e especificação
TABELA 2
SÓLIDO SEMI-SÓLIDO LÍQUIDO
SOLUÇÃO SOLUÇÃO
GLÓBUL COMPRIMID P ÓVUL SUPOSITÓRI CREM POMAD GE SOLUÇÃ SOLUÇÃ
TESTES INJETÁVE OFTÁLMIC
O O Ó O O E A L O ORAL O NASAL
L A
Aparência
(cor, odor, X X X X X X X X X X X X
aspécto)
Umidade X X X
pH X X X X
Dureza X
Separação
X
de fases
Perda de
X X X X
peso
Claridade
em X X X X
soluções
Contagem
total de X X X X X X X X X X
bactérias
Contagem
total de
X X X X X X X X X X
fungos e
leveduras
Esterilidad
X X
e
333
Teor de
Tintura- X X X X X X X X X X X X
mãe (TM)
2.8. No caso de medicamentos da mesma empresa (local de fabricação), com o mesmo processo de fabricação e com os mesmos insumos inertes
na forma farmacêutica e mesmas especificações de embalagem primária, exceto os produtos que contenham TM, o estudo de estabilidade
realizado com um desses medicamentos pode ser utilizado para os demais, por se tratar de formas farmacêuticas comparadas.
Neste caso, o medicamento escolhido para o estudo de estabilidade será aquele que contiver o insumo ativo em menor dinamização.
2.9. Para os medicamentos que contenham TM, a empresa deverá realizar o doseamento no estudo de estabilidade para cada forma farmacêutica.
2.10. Considera-se que a primeira dinamização decimal é equivalente à TM, somente quando a mesma é obtida sem diluição, por simples
sucussão e/ou agitação ritmada da TM. Neste caso aplica-se o item 2.9.
2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente será aprovado o relatório de estabilidade que apresentar a variação dentro das
especificações farmacopéicas, ou internas do laboratório.
3. SELEÇÃO DE LOTES
3.1. Para fins de registro, revalidação e alterações pós-registro, apresentar estudos de estabilidade acelerados e de longa duração correspondentes
a três lotes do produto selecionado conforme item 2.8.3.2. Os lotes a serem amostrados para estudos de estabilidade devem ser representativos do
processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto escala industrial.
3.3. O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de
estabilidade de longa duração. Caso ocorra qualquer alteração no produto deverá ser realizado novo estudo de estabilidade de longa duração
conforme preconizado neste Guia.
3.3.1 Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas condições climáticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve seguir os
parâmetros abaixo descritos:
a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.
b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.
c) Para produtos enquadrados no item 2.8 poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele que apresentar o maior número de lotes
produzidos ao ano.
4. FREQÜÊNCIA DOS TESTES
334
4.1. Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para aparência, umidade (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas apresentar
estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero.
4.2. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para aparência, umidade (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais
provas, apresentar estudo a cada 12 meses até o prazo de validade requerido comparativo ao momento zero.
4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que
deve ser disponibilizado no momento da inspeção.
5. DA ADEQUAÇÃO
5.1. Caso a empresa não tenha submetido, por ocasião do registro ou pós-registro, estudo de estabilidade de acordo com esta resolução, é
obrigatória a apresentação de estudos de estabilidade no momento da primeira revalidação após a publicação deste regulamento.
5.1.1. No caso de medicamento que contenha TM em sua formulação, e seja necessária a validação analítica do método de doseamento, a
empresa deverá apresentar os dados de estabilidade referentes a este teste na primeira revalidação depois de 5 anos da publicação deste
regulamento.
5.2. Caso os estudos de longa duração, realizados através das condições deste regulamento, comprovem um prazo de validade menor que o
estabelecido no registro do produto, a empresa deverá implementá-lo imediatamente e peticionar a redução de prazo de validade com base nos
dados obtidos.
5.3. Para medicamentos já registrados, que tiveram estudos de estabilidade conduzidos conforme a RE 01/05, na revalidação, serão aceitos
estudos realizados em um lote.
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335
INSTRUÇÃO NORMATIVA Nº 5, DE 11 DE ABRIL DE 2007
DOU DE 13/04/2007
Dispõe sobre os limites de potência para registro e notificação de medicamentos dinamizados.
O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe
conferem o Decreto de nomeação, de 30 de junho de 2005, do Presidente da República, e o inciso X
do art. 13 do Regulamento da ANVISA, aprovado pelo Decreto n° 3.029, de 16 de abril de 1999,
tendo em vista o disposto no inciso VIII do art. 16 e no inciso II, § 2º do art. 55 do Regimento
Interno da ANVISA, aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n.º 354, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006,
considerando o disposto nos arts. 6 e 13 da Resolução - RDC 26, de 30 de março de 2007 que
dispõe sobre o registro de medicamentos dinamizados industrializados;
considerando a necessidade de estabelecer os limites de potência para registro e notificação de
medicamentos dinamizados em função de sua segurança toxicológica; considerando que são aceitas
as nomenclaturas D ou DH para designar o medicamento preparado na escala decimal;
considerando a Farmacopéia Homeopática Americana (HPUS), revisão dezembro 2005;
considerando os compêndios e referências reconhecidas pela Anvisa para a medicamentos
dinamizados, resolve:
Art.1º Determinar a publicação da "Tabela de Potências para Registro e Notificação de
Medicamentos Dinamizados", na forma do Anexo I.
Parágrafo único. O Anexo I encontra-se disponibilizado no site da ANVISA.
Art. 2º Para fins exclusivo de aplicação da Tabela do Anexo I considera-se a tabela de equivalência
entre as concentrações das dinamizações nas escalas decimal e centesimal, conforme o Anexo II.
Parágrafo único. A equivalência não significa interconversão entre escalas conforme preconizado na
Farmacopéia Homeopática Brasileira
Art. 3º Esta Instrução Normativa entra em vigor na data de publicação
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
336
ANEXO I - TABELA DE POTÊNCIAS PARA REGISTRO E NOTIFICAÇÃO DE MEDICAMENTOS DINAMIZADOS
Substância Sem
prescrição
ABELMOSCHUS TM – D20
ABIES CANADENSIS TM – D20
Abies excelsa TM – D20
ABIES NIGRA TM – D20
ABROTANUM TM – D20
Abrus proecotorius D8 – D20
ABSINTHIUM D2 – D20
ACACIA ARABICA D2 – D20
Acacia decurrens D1 – D20
Acacia mimora D2 – D20
ACALYPHA INDICA TM – D20
Acanthis virilis = Liriosma ovata TM – D20
ACETALDEHYDE D6 – D20
Acetaldehyde Acerflotanoides D6 – D20
ACETANILIDUM D3 – D20
Achillea millefolium D1 – D20
Achtea racemosa D1 – D20
ACHYRANTHES CALEA TM – D20
ACHYRANTHES CALEA TM – D20
ACIDUM CHROMICUM D6 – D20
ACIDUM ACETICUM D3 – D20
ACIDUM ACETYLSALICYLICUM D2 – D20
ACIDUM ALFA CETOGLUTÁRICUM D3 – D20
ACIDUM ALFA LIPOICUM D1 – D20
ACIDUM BENZOICUM D2 – D20
ACIDUM BORICUM D3 – D20
Acidum bromidricum (HBr) D6 – D20
ACIDUM BUTYRICUM D3 – D20
ACIDUM CAMPHORICUM D2 – D20
337
ACIDUM CARBOLICUM D6 – D20
Acidum carbonicum (H2CO3) TM – D20
ACIDUM CITRICUM D2 – D20
Acidum cresylicum D8 – D20
ACIDUM FORMICUM D3 – D20
ACIDUM FUMARICUM D3 – D20
ACIDUM GALLICUM D2 – D20
ACIDUM HIDROCYANICUM D8 – D20
ACIDUM HIPPURICUM D3 – D20
Acidum Hydrobromicum HBr D8 – D20
ACIDUM HYDROFLUORICUM D8 – D20
Acidum Iodidricum D8 – D20
ACIDUM LACTICUM D2 – D20
ACIDUM MURIATICUM D6 – D20
ACIDUM NITRICUM D6 – D20
ACIDUM NITROMURIATICUM D6 – D20
ACIDUM OROTICUM D3 – D20
ACIDUM OXALICUM D6 – D20
ACIDUM PHOSPHORICUM D3 – D20
ACIDUM PICRICUM D6 – D20
ACIDUM SALICYLICUM D3 – D20
ACIDUM SARCOLACTICUM D2 – D20
ACIDUM SUCCINICUM D3 – D20
ACIDUM SULFURICUM D6 – D20
ACIDUM SULFUROSUM D3 – D20
ACIDUM TANNICUM D3 – D20
ACIDUM TARTARICUM D1 – D20
ACIDUM URICUM D1 – D20
ACONITINUM D6 – D20
ACONITUM FEROX D2 – D20
ACONITUM LYCOCTONUM D2 – D20
ACONITUM NAPELLUS D2 – D20
ACONITUM, RAIZ D5 – D20
338
ACTAEA SPICATA TM – D20
ADAMAS D1 – D20
Adenohypophysis D1 – D20
ADONIS VERNALIS D2 – D20
ADRENALINUM D6 – D20
ADRENOCORTICOTROPHIN D6 – D20
AESCULINUM D6 – D20
AESCULUS GLABRA TM – D20
AESCULUS HIPPOCASTANUM TM – D20
Aesculus hippocastanum cortex TM – D20
Aesculus hippocastanum fructus TM – D20
AETHIOPS ANTIMONIALIS D3 – D20
AETHIOPS MERCURIALIS-MINERALIS D6 – D20
AETHUSA CYNAPIUM D2 – D20
AGARICINUM D3 – D20
AGARICUS CAMPANULATUS D2 – D20
AGARICUS CAMPESTRIS D1 – D20
AGARICUS CITRINUS D2 – D20
AGARICUS EMETICUS D1 – D20
AGARICUS MUSCARIU D1 – D20
AGARICUS PANTHERINUS D1 – D20
AGARICUS PHALLOIDES D5 – D20
AGARICUS PROCERUS D1 – D20
AGARICUS SEMIGLOBATUS D2 – D20
AGARICUS STERCORARIUS D2 – D20
AGAVE AMERICANA TM – D20
AGAVE TEQUILANA TM – D20
AGNUS CASTUS TM – D20
AGRAPHIS NUTANS TM – D20
Agrimone mexicana D2 – D20
AGRIMONIA EUPATORIA TM – D20
AGRIMONIA ODORATA, FLOR D1 – D20
AGROSTEMMA GITHAGO TM – D20
339
AILANTHUS GLANDULOSUS TM – D20
ALETRIS FARINOSA TM – D20
ALFALFA TM – D20
ALISMA PLANTAGO TM – D20
ALLIUM CEPA TM – D20
ALLIUM SATIVUM TM – D20
ALLOXANUM D6 – D20
ALNUS SERRULATA TM – D20
ALOE SOCOTRINA TM – D20
Aloe vera D1 – D20
ALSTONIA CONSTRICTA TM – D20
ALSTONIA SCHOLARIS TM – D20
ALTHAEA OFFICINALIS TM – D20
ALUMEN D3 – D20
Alumen romanum D3 – D20
ALUMINA D3 – D20
ALUMINA SILICATA D1 – D20
ALUMINIUM METALLICUM D6 – D20
ALUMINIUM MURIATICUM D3 – D20
Alveoli dentales D1 – D20
AMBRA GRISEA D1 – D20
AMBROSIA ARTEMISIAEFOLIA TM – D20
AMMI VISNAGA TM – D20
AMMONIACUM GUMMI TM – D20
AMMONIUM ACETICUM D3 – D20
Ammonium arsenicosum D8 – D20
AMMONIUM BENZOICUM D2 – D20
AMMONIUM BROMATUM D2 – D20
AMMONIUM CARBONICUM D3-– D20
AMMONIUM CAUSTICUM D2 – D20
AMMONIUM CITRICUM 3D – D20
Ammonium fluoratum D8 – D20
AMMONIUM IODATUM D3 – D20
340
AMMONIUM MURIATICUM D1 – D20
AMMONIUM NITRICUM D3 – D20
AMMONIUM PHOSPHORICUM D3 – D20
AMMONIUM PICRICUM D6 – D20
Ammonium sulfidricum D6 – D20
AMMONIUM TARTARICUM D3 – D20
AMMONIUM VALERIANICUM D2 – D20
AMMONIUM VANADIATUM D4 – D20
Amnion D1 – D20
AMORPHOPHALLUS RIVIERI D5 – D20
AMYGDALA AMARA D2 – D20
AMYGDALAE AMARAE AQUA D3 – D20
AMYGDALAE AMARAE OLEUM D6-– D20
AMYGDALUS PERSICA TM – D20
AMYL NITROSUM D6 – D20
ANACARDIUM OCCIDENTALE D2 – D20
ANACARDIUM ORIENTALE D2 – D20
ANAGALLIS ARVENSIS TM – D20
ANANASSA TM – D20
ANAS BARBARIAE, HEPATIS ET CORDIS EXTRACTUM D12 – D20
ANATHERUM MURICATUM TM – D20
ANCHUSA OFFICINALIS TM – D20
ANEMONE NEMOROSA TM – D20
ANEMOPSIS CALIFORNICA TM – D20
ANETHUM GRAVEOLENS TM – D20
ANGELICA ARCHANGELICA TM – D20
ANGELICA ATROPURPUREA TM – D20
ANGELICA SINENSIS, RAIZ D2 – D20
ANGOPHORA LANCEOLATA TM – D20
ANGUSTURA VERA D3 – D20
Anhalonium D8 – D20
ANILINUM SULFURICUM D3 – D20
ANILINUM D3 – D20
341
ANISUM TM – D20
ANTHEMIS NOBILIS TM – D20
ANTHOXANTHUM ODORATUM TM – D20
Anthracenum D8 – D20
ANTHRACINUM D6 – D20
Anthrak kali D6 – D20
ANTIMONIUM ARSENICICUM D6 – D20
ANTIMONIUM CRUDUM D3 – D20
ANTIMONIUM IODATUM D3 – D20
Antimonium metallicum D4 – D20
ANTIMONIUM MURIATICUM D3 – D20
ANTIMONIUM OXYDATUM D3 – D20
ANTIMONIUM SULFURATUM AUREUM D3 – D20
ANTIMONIUM TARTARICUM D3 – D20
ANTIPYRINUM D6 – D20
Anus D1 – D20
Aorta (tota) D1 – D20
Aorta abdominalis D1 – D20
Aorta thoracica D1 – D20
APIOLUM D3 – D20
Apis ex animale TM – D20
APIS MELLIFICA TM – D20
Apis regina TM – D20
APIS VENENUM PURUM D5 – D20
Apisinum (ferrão de abelha) D4 – D20
APIUM GRAVEOLENS TM – D20
APOCYNUM ANDROSAEMIFOLIUM D2 – D20
APOCYNUM CANNABINUM D2 – D20
Appendix vermiformis D1 – D20
AQUA MARINA D1 – D20
AQUILEGIA VULGARIS TM – D20
ARALIA HISPIDA TM-– D20
ARALIA QUINQUEFOLIA TM-– D20
342
ARALIA RACEMOSA TM – D20
ARANEA DIADEMA D1 – D20
Aranea ex animale D2 – D20
ARBUTINUM D3 – D20
ARBUTUS ANDRACHNE TM – D20
Arcus aortae D1 – D20
ARECA CATECHU TM – D20
ARGEMONE MEXICANA TM – D20
Argentum colloidale D4 – D20
ARGENTUM CYANATUM D6 – D20
ARGENTUM IODATUM D3 – D20
ARGENTUM METALLICUM D3 – D20
ARGENTUM MURIATICUM D3 – D20
ARGENTUM NITRICUM D6 – D20
ARGENTUM OXYDATUM D3 – D20
ARGENTUM PHOSPHORICUM D3 – D20
Argentum sulfuratum nat. (Argentit) D3 – D20
Argentum thiosulfuricum D4 – D20
ARISTOLOCHIA CLEMATITIS D5 – D20
ARISTOLOCHIA MILHOMENS D5 – D20
ARISTOLOCHIA SERPENTARIA D5 – D20
Arnica montana flor D2 – D20
Arnica montana planta tota D2 – D20
Arnica montana radix D2 – D20
ARNICA MONTANA D2 – D20
ARNICA MONTANA, RAIZ D2 – D20
ARSENICUM ALBUM D6 – D20
ARSENICUM BROMATUM D6 – D20
Arsenicum hydrogenisatum D8 – D20
ARSENICUM IODATUM D6 – D20
ARSENICUM METALLICUM D8 – D20
Arsenicum phosphoricum D8 – D20
ARSENICUM SULFURATUM FLAVUM D6 – D20
343
ARSENICUM SULFURATUM RUBRUM D6 – D20
ARTEMISIA VULGARIS TM – D20
Arteria basilares D1 – D20
Arteria brachialis D1 – D20
Arteria carotis communis et sinus caroticus D1 – D20
Arteria carotis externa D1 – D20
Arteria carotis interna D1 – D20
Arteria cerebri media D1 – D20
Arteria coeliaca D1 – D20
Arteria coronaria D1 – D20
Arteria et Vena ophthalmica D1 – D20
Arteria femoralis D1 – D20
Arteria lienalis D1 – D20
Arteria mesenterica superior D1 – D20
Arteria ophthalmica D1 – D20
Arteria poplitea D1 – D20
Arteria pulmonalis D1 – D20
Arteria renalis D1 – D20
Arteria tibialis posterior D1 – D20
Arteria vertebralis D1 – D20
Arteriae D1 – D20
Arteriae embrionalis D1 – D20
Arteriae foetulis D1 – D20
Arteriae pancreaticoduodenales D1 – D20
Arthemisia absithium D1 – D20
Articulatio D1 – D20
Articulatio coxae D1 – D20
Articulatio cubiti D1 – D20
Articulatio embryonalis D1 – D20
Articulatio foetalis D1 – D20
Articulatio genus D1 – D20
Articulatio humeri D1 – D20
Articulatio interphalangeae D1 – D20
344
Articulatio radiocarpea D1 – D20
Articulatio sacroiliaca D1 – D20
Articulatio subtalaris D1 – D20
Articulatio talocalcaneonavicularis D1 – D20
Articulatio talocruralis D1 – D20
Articulatio temporamandibularis D1 – D20
Articulationes intercarpeae D1 – D20
Articulationes intervertebr. cervicales D1 – D20
Articulationes intervertebr. lumbales D1 – D20
ARUM DRACONTIUM TM – D20
ARUM ITALICUM TM – D20
ARUM MACULATUM TM – D20
ARUM TRIPHYLLUM TM – D20
ARUNDO MAURITANICA TM – D20
ASAFOETIDA TM – D20
ASARUM CANADENSE TM – D20
ASARUM EUROPAEUM TM – D20
ASCLEPIAS CURASSAVICA D2 – D20
ASCLEPIAS INCARNATA TM – D20
ASCLEPIAS INCARNATA TM – D20
ASCLEPIAS SYRIACA TM – D20
ASCLEPIAS TUBEROSA D2 – D20
ASCLEPIAS VINCETOXICUM D2 – D20
ASIMINA TRILOBA TM – D20
ASPARAGUS OFFICINALIS D1 – D20
ASPERULA ODORATA TM – D20
ASTACUS FLUVIATILIS D1 – D20
ASTERIAS RUBENS D1 – D20
Astragallus exscapus D1 – D20
ASTRAGALUS MENZIESII D5 – D20
Atlas D1 – D20
ATROPINUM D6 – D20
ATROPINUM SULFURICUM D6 – D20
345
Auditum D1 – D20
AURUM BROMATUM D4 – D20
Aurum fulminatum (Au(NH)Cl - Au(NH)NH2 D6 – D20
AURUM IODATUM D6 – D20
AURUM METALLICUM D3 – D20
AURUM MURIATICUM KALINATUM D2 – D20
AURUM MURIATICUM NATRONATUM D2 – D20
AURUM MURIATICUM D2 – D20
AURUM SULPHURATUM D3 – D20
AVENA SATIVA TM – D20
Axis D1 – D20
AZADIRACHTA INDICA TM – D20
Baccharis trimera TM – D20
BACILLINUM PULMO D6 – D20
BADIAGA D1 – D20
BAJA TM – D20
BALSAMUM PERUVIANUM TM – D20
BAPTISIA TINCTORIA TM – D20
BARIUM ACETICUM D6 – D20
BARIUM CARBONICUM D6 – D20
Barium causticum D8 – D20
BARIUM IODATUM D6 – D20
BARIUM MURIATICUM D6 – D20
BAROSMA TM-– D20
BCG D6 – D20
Belladonna fruto D5 – D20
BELLADONNA D2 – D20
BELLADONNA, RAIZ D5 – D20
BELLIS PERENNIS TM – D20
BENZINUM NITRICUM D5 – D20
BENZINUM D5 – D20
BENZOIN ODORIFERUM D3 – D20
BENZOINUM TM-– D20
346
BERBERINUM D3 – D20
BERBERIS AQUIFOLIUM TM – D20
Berberis laurina cortex D2 – D20
Berberis laurina fructus D2 – D20
BERBERIS VULGARIS TM – D20
Berberis vulgaris cortex TM – D20
Berberis vulgaris fructus D3 – D20
BERYLLIUM METALLICUM D6 – D20
BETA VULGARIS TM – D20
BETAINUM HYDROCHLORICUM D2 – D20
BETAINUM MURIATICUM D2 – D20
BETULA ALBA TM – D20
Betula alba cortex TM – D20
Betula alba folha TM – D20
Bidens pilosus TM – D20
Bignonia brasiliensis D3 – D20
Bignonia caroba TM – D20
Bismuthum carbonicum D6 – D20
Bismuthum colloidale D6 – D20
Bismuthum hidroxidatum D6 – D20
BISMUTHUM METALLICUM D6 – D20
BISMUTHUM OXYDATUM D5 – D20
BISMUTHUM SUBNITRICUM D5-– D20
BIXA ORELLANA TM – D20
BLATTA AMERICANA D1 – D20
BLATTA ORIENTALIS D1 – D20
Boerhavia hirsuta D2 – D20
Boletus cervinus D6 – D20
Boletus laricis D4 – D20
BOLETUS LURIDUS D5 – D20
BOLETUS SATANAS D5 – D20
Boletus suaveloens D6 – D20
BOMBYX PROCESSIONEA D2 – D20
347
BORAGO OFFICINALIS TM – D20
BORAX D1 – D20
BOVISTA TM – D20
Bowdichea major D4 – D20
Bracguglotti repens D4 – D20
BRASSICA NAPUS TM – D20
Bromelia faustosa TM – D20
BROMIUM D6 – D20
Bronchi D1 – D20
Bronchioli D1 – D20
BRUCINUM D6 – D20
BRYONIA ALBA D2 – D20
Bryophyllum calycinum, folia TM – D20
BUFO RANA D6 – D20
Bulbus olfactorius D1 – D20
BUNIAS ORIENTALIS TM – D20
Bursa subcutanea olecrani (Bursae articulationis cubit-Komplex) D1 – D20
Bursae articulationis coxae-komplex D1 – D20
Bursae articulationis cubiti-Komplex D1 – D20
Bursae articulationis humeri-Komplex D1 – D20
Bursae praepateliares-Komplex D1 – D20
BUTHUS AUSTRALIS D8 – D20
BUXUS SEMPERVIRENS TM – D20
CACAO TM – D20
CACTUS GRANDIFLORUS D2 – D20
Cactus opuncia D2 – D20
CADMIUM BROMATUM D2 – D20
CADMIUM IODATUM D2 – D20
CADMIUM METALLICUM D6 – D20
CADMIUM MURIATICUM D6 – D20
CADMIUM SULFURATUM D6 – D20
CADMIUM SULFURICUM D6 – D20
Caesalpina ferrea D1 – D20
348
CAFFEINUM D1 – D20
CAHINCA TM – D20
CAJUPUTUM D1 – D20
CALADIUM SEGUINUM D2 – D20
Calamus aromaticus D2 – D20
CALCIUM ACETICUM D1 – D20
CALCIUM ARSENICOSUM D6 – D20
Calcium bromatum D6 – D20
CALCIUM CARBONICUM D1 – D20
CALCIUM CAUSTICUM D6 – D20
CALCIUM FLUORICUM D3 – D20
CALCIUM HYPOCHLORATUM D2 – D20
CALCIUM HYPOPHOSPHOROSUM D1 – D20
CALCIUM IODATUM D3 – D20
CALCIUM LACTICUM D1 – D20
CALCIUM MURIATICUM D3 – D20
CALCIUM OXALICUM D3 – D20
CALCIUM PHOSPHORICUM D1 – D20
CALCIUM PICRICUM D4 – D20
CALCIUM SILICATUM D3 – D20
CALCIUM SULPHURICUM D1 – D20
CALENDULA OFFICINALIS TM – D20
CALOTROPIS GIGANTEA TM – D20
CALTHA PALUSTRIS TM – D20
CAMPHORA D1 – D20
CAMPHORA MONOBROMATA D2 – D20
CANCHALAGUA TM – D20
CANDIDA ALBICANS D12 – D20
CANDIDA ALBICANS D12 – D20
CANDIDA PARAPSILOSIS D12 – D20
CANNA AUGUSTIFOLIA TM – D20
CANTHARIDINUM D8 – D20
Cantharis ex animale D3 – D20
349
CANTHARIS D2 – D20
CAPSICUM ANNUUM D2 – D20
Capsula fibrosa (gld. thyreoid.) D1 – D20
Capsula fibrosa (ren) D1 – D20
CARBO ANIMALIS D1 – D20
CARBO VEGETABILIS D1 – D20
CARBONEUM D3 – D20
CARBONEUM CHLORATUM D6 – D20
Carboneum di-oxygenisatum D8 – D20
CARBONEUM HYDROGENISATUM D6 – D20
Carboneum monooxygenisatum D8 – D20
CARBONEUM OXYGENISATUM D8 – D20
Carboneum oxygenisatum TM – D20
CARBONEUM SULFURATUM D6 – D20
Cardia D1 – D20
CARDIOSPERMUM TM – D20
CARDUUS BENEDICTUS TM – D20
CARDUUS MARIANUS TM – D20
Carpatroche brasiliensis D3 – D20
Cartilago articularis (coxae) D1 – D20
Cartilago articularis (genus) D1 – D20
Cartilago articularis (humeri) D1 – D20
CARUM CARVI TM – D20
CASCARILLA TM – D20
Casearia sylvestris TM – D20
CASSADA TM – D20
Cassia medica TM – D20
CASTOR EQUI D2 – D20
CASTOREUM D1 – D20
CATALPA BIGNONIOIDES TM-– D20
CAULOPHYLLUM THALICTROIDES D2-– D20
CAUSTICUM D2 – D20
Cavum tympani D1 – D20
350
CEANOTHUS AMERICANUS TM – D20
Cecropia peltata TM – D20
CEDRON TM – D20
CELTIS OCCIDENTALIS TM – D20
CENCHRIS CONTORTRIX D8 – D20
CENTAUREA TAGANA D5 – D20
CEPHALANTHUS OCCIDENTALIS TM – D20
CERASUS VIRGINIANA TM – D20
Cerebellum D1 – D20
Cerebrum D1 – D20
Cerebrum, regio motorica D1 – D20
CEREUS BONPLANDII TM – D20
Cereus grandiflorus TM – D20
CEREUS SERPENTINUS TM – D20
Cerium metallicum D8 – D20
CERIUM OXALICUM D6 – D20
Cervix uteri D1 – D20
CETRARIA ISLANDICA TM – D20
CHAMOMILLA TM – D20
CHEIRANTHUS CHEIRI TM – D20
CHELIDONIUM MAJUS TM – D20
CHELONE GLABRA TM – D20
CHENOPODII GLAUCI APHIS D1 – D20
CHENOPODIUM ANTHELMINTICUM TM – D20
CHENOPODIUM VULVARIA TM – D20
Chiasma opticum D1 – D20
CHIMAPHILA MACULATA TM – D20
CHIMAPHILA UMBELLATA TM – D20
China D2 – D20
CHININUM ARSENICICUM D6 – D20
CHININUM ARSENICOSUM D6 – D20
CHININUM MURIATICUM D3 – D20
CHININUM PURUM D3 – D20
351
CHININUM SALICYLICUM D3 – D20
CHININUM SULFURICUM D3 – D20
Chiococca anguicida D4 – D20
CHIONANTHUS VIRGINICA TM – D20
CHLORALUM D4 – D20
CHLORAMPHENICOLUM D8 – D20
CHLOROFORMUM D3 – D20
Chlorophyllum TM – D20
CHLORPROMAZINUM D8 – D20
CHLORUM D6 – D20
CHOLESTERINUM D3 – D20
CHOLINUM D2 – D20
Choroidea D1 – D20
CHROMIUM KALIUM SULFURICUM D3 – D20
CHROMIUM OXYDATUM D6 – D20
CHROMIUM SULFURICUM D3 – D20
CHRYSANTHEMUM LEUCANTHEMUM TM – D20
CHRYSAROBINUM D3 – D20
CICER ARIETINUM TM – D20
CICHORIUM INTYBUS TM – D20
CICUTA MACULATA D3 – D20
CICUTA VIROSA D3 – D20
CIMEX LECTULARIUS D1 – D20
CIMICIFUGA RACEMOSA TM – D20
CINA TM – D20
Cinamomum TM – D20
CINCHONA OFFICINALIS D1 – D20
CINCHONINUM SULFURICUM D2 – D20
CINERARIA MARITIMA D1 – D20
CINERARIA MARITIMA, SUCO SUCCUS –
D20
Cinis Arnicae D3 – D20
Cinis Nicotianae D3 – D20
352
Cinis Ossis-Philodendron D3 – D20
Cinis Plantago D3 – D20
CINNABARIS - Mercurius sulfuratum ruber D4 – D20
CINNAMOMUM TM – D20
Circulus artesiosus cerebri D1 – D20
Cisterna chyli D1 – D20
CISTUS CANADENSIS TM – D20
Cistus ladaniferus TM – D20
CITRUS DECUMANA TM – D20
CITRUS MEDICA -Citrus limonum D1 – D20
CITRUS VULGARIS TM – D20
CLEMATIS ERECTA D2-– D20
CLEMATIS VIRGINIANA TM – D20
CLEMATIS VITALBA, FOLHA TM – D20
Cobaltum cyanatium D8 – D20
COBALTUM METALLICUM D6 – D20
COBALTUM MURIATICUM D4 – D20
COBALTUM NITRICUM D6 – D20
COCCINELLA SEPTEMPUNCTATA D1-– D20
COCCULUS INDICUS D2-– D20
COCCUS CACTI TM – D20
Cochlea D1 – D20
COCHLEARIA ARMORACIA TM – D20
COCHLEARIA OFFICINALIS TM – D20
COENZIMA Q10 D2 – D20
Coerolpirum ferren TM – D20
COFFEA CRUDA TM – D20
COFFEA TOSTA TM – D20
COLCHICINUM D6 – D20
COLCHICUM AUTUMNALE D2 – D20
Colliculus seminalis D1 – D20
COLLINSONIA CANADENSIS TM – D20
COLOCYNTHINUM D3 – D20
353
COLOCYNTHIS D2 – D20
Colon D1 – D20
Colon, ansa distalis D1 – D20
COLOSTRUM D3 – D20
Columna D1 – D20
Columna anterior (cervicalis) D1 – D20
Columna anterior (lumbalis) D1 – D20
Columna posterior D1 – D20
COMOCLADIA DENTATA TM – D20
Conchae D1 – D20
CONCHIOLINUM D1 – D20
CONDURANGO TM – D20
CONIINUM D6 – D20
CONIINUM BROMATUM D6 – D20
CONIUM MACULATUM D2 – D20
Conjunctiva D1 – D20
CONVALLARIA MAJALIS D2 – D20
CONVOLVULUS ARVENSIS TM – D20
Convolvulus jalapa D4 – D20
COPAIVA OFFICINALIS TM – D20
Cor D1 – D20
Cor (dextrum) D1 – D20
Cor (sinistrum) D1 – D20
CORALLIUM RUBRUM D1 – D20
CORALLORHIZA ODONTORHIZA D2 – D20
Cordia TM – D20
Coriandurm sativum TM – D20
CORIARIA RUSCIFOLIA D5 – D20
Cornea D1 – D20
CORNUS ALTERNIFOLIA TM – D20
CORNUS CIRCINATA TM – D20
CORNUS FLORIDA TM – D20
Corpora cavernosa D1 – D20
354
Corpora quadrigemina D1 – D20
Corpus amygdaloideum D1 – D20
Corpus luteum D1 – D20
Corpus pineale D1 – D20
Corpus striatum D1 – D20
Corpus vitreum D1 – D20
CORTISONUM ACETICUM D6 – D20
CORYDALIS CANADENSIS TM – D20
Corydalis formosa D3 – D20
COTYLEDON UMBILICUS D1 – D20
COUMARINUM D6 – D20
CRATAEGUS OXYACANTHA TM – D20
Crategus monogyna TM – D20
Crategus oxyacantha cortex TM – D20
Crategus oxyacantha flores TM – D20
Crategus oxyacantha folha TM – D20
Crategus oxyacantha fruto TM – D20
CRESOLUM D6 – D20
CROCUS SATIVUS D2 – D20
CROTALUS CASCAVELLA D8 – D20
CROTALUS HORRIDUS D8 – D20
Crotalus terrificus D8 – D20
CROTON TIGLIUM D3 – D20
CUBEBA OFFICINALIS TM – D20
Cuccumis africum D3 – D20
CUCURBITA PEPO, FLORES TM – D20
CULEX MUSCA TM – D20
CUPHEA PETIOLATA TM – D20
CUPRESSUS AUSTRALIS TM – D20
CUPRESSUS LAWSONIANA D2 – D20
CUPRUM ACETICUM D3 – D20
CUPRUM AMMONIAE SULFURICUM D6 – D20
CUPRUM ARSENICOSUM D6 – D20
355
CUPRUM CARBONICUM D3 – D20
Cuprum collidale D3 – D20
Cuprum cyanatum D8 – D20
Cuprum formicum D4 – D20
Cuprum hydroxidatum D4 – D20
CUPRUM METALLICUM D3 – D20
CUPRUM MURIATICUM D3 – D20
CUPRUM NITRICUM D6 – D20
CUPRUM OXYDATUM NIGRUM D6 – D20
CUPRUM SULFURICUM D3 – D20
CURARE D8 – D20
Curcuma D1 – D20
Cutis D1 – D20
Cutis (feti femin.) D1 – D20
Cutis (feti masc.) D1 – D20
Cutis (feti) D1 – D20
Cyanocobalamina (B12) D2 – D20
CYCLAMEN EUROPAEUM D2 – D20
CYDONIA VULGARIS TM – D20
CYNARA SCOLYMUS TM – D20
CYNODON DACTYLON TM – D20
CYPRIPEDIUM PUBESCENS TM – D20
Cyrtopodium paranaense TM – D20
Cyrtopodium punctatum TM – D20
CYSTEINUM D4 – D20
CYTISUS SCOPARIUS TM – D20
DAMIANA TM – D20
DAPHNE INDICA TM – D20
DATURA ARBOREA D5 – D20
DATURA METEL D2 – D20
DELPHININUM D6 – D20
Dens D1 – D20
DERRIS PINNATA TM – D20
356
Diaphragma D1 – D20
Diaphragma pelvis D1 – D20
Diaphragma urogenitale D1 – D20
DICHAPETALUM TM – D20
DICTAMNUS ALBUS TM – D20
Diencephalon D1 – D20
DIGITALINUM D8 – D20
Digitalis lanata D5 – D20
DIGITALIS PURPÚREA D5 – D20
DIGITOXINUM D8 – D20
Dioscorea Petrea D1 – D20
DIOSCOREA VILLOSA TM – D20
DIOSCOREINUM D6 – D20
DIPHTERINUM D7 – D20
DIRCA PALUSTRIS TM – D20
Disci intervertebrales (cervicales) D1 – D20
Disci intervertebrales (feti) D1 – D20
Disci intervertebrales (lumbales) D1 – D20
Disci intervertebrales (thoracici) D1 – D20
DOLICHOS PRURIENS TM – D20
Dorstenia brasiliensis D3 – D20
DORYPHORA DECEMLINEATA TM – D20
DRABA VERNA TM – D20
DROSERA ROTUNDIFOLIA - drosera TM – D20
DUBOISIA MYOPOROIDES D3 – D20
Ductus choledochus D1 – D20
Ductus cocholearis D1 – D20
Ductus cysticus D1 – D20
Ductus deferens D1 – D20
Ductus hepaticus D1 – D20
Ductus pancreaticus D1 – D20
Ductus thoracicus D1 – D20
DULCAMARA D1 – D20
357
DULCAMARA, FLOR TM – D20
Duodenum D1 – D20
Duodenum, pars ascendens D1 – D20
Duodenum, pars descendens D1 – D20
Duodenum, pars horizontalis D1 – D20
Duodenum, pars superior D1 – D20
Dura mater encephali D1 – D20
Echinacea angusifolia flor TM – D20
Echinacea angusifolia herba TM – D20
Echinacea angusifolia raiz TM – D20
ECHINACEA ANGUSTIFOLIA - Echinacea TM – D20
ECHINACEA PURPUREA TM – D20
ELAEIS GUINEENSIS TM – D20
ELAPS CORALLINUS D8 – D20
ELATERIUM TM – D20
Embrio bovis D1 – D20
EMBRYO SUS D6 – D20
EMBRYO SUS D6 – D20
EMETINUM D6 – D20
Endocardium D1 – D20
Endometrium D1 – D20
EOSINUM NATRIUM D3 – D20
EPHEDRA VULGARIS D2 – D20
Epididymis (dextra) D1 – D20
Epididymis (sinistra) D1 – D20
EPIGAEA REPENS TM – D20
EPILOBIUM PALUSTRE TM – D20
EPIPHEGUS VIRGINIANA TM – D20
Epiphysis D1 – D20
Epiphysis D1 – D20
Epistropheus D1 – D20
EQUISETUM ARVENSE TM – D20
Equisetum giganteum TM – D20
358
EQUISETUM HYEMALE D2 – D20
Equisetum palustre TM – D20
ERANTHIS HYEMALIS D2 – D20
ERECHTITES HIERACIFOLIA TM – D20
ERIGERON CANADENSIS TM – D20
Eriodicton californicum D4 – D20
ERIODICTYON CALIFORNICUM TM – D20
ERODIUM TM – D20
ERYNGIUM AQUATICUM TM – D20
ERYNGIUM MARITIMUM TM – D20
ERYTHRAEA CENTAURIUM TM – D20
Erythrina mulungu D3 – D20
Erythrocyten D1 – D20
Erythroxilum sativum D4 – D20
ESCHSCHOLTZIA CALIFORNICA TM – D20
ESERINUM D6 – D20
ETHERUM D3 – D20
ETHYLICUM D1 – D20
ETHYLUM NITRICUM D3 – D20
EUCALYPTOL D3 – D20
Eucalyptus citriodor TM – D20
EUCALYPTUS GLOBULUS TM – D20
EUGENIA CARYOPHYLLATA TM – D20
EUGENIA JAMBOSA TM – D20
EUONYMUS ATROPURPUREUS TM – D20
EUONYMUS EUROPAEUS TM – D20
EUPATORIUM AROMATICUM TM – D20
EUPATORIUM CANNABINUM TM – D20
EUPATORIUM PERFOLIATUM TM – D20
EUPATORIUM PURPUREUM TM – D20
EUPHORBIA AMYGDALOIDES D2 – D20
EUPHORBIA COROLLATA D2 – D20
EUPHORBIA CYPARISSIAS D3 – D20
359
EUPHORBIA HYPERICIFOLIA D2 – D20
EUPHORBIA LATHYRIS D2 – D20
EUPHORBIA PILULIFERA D2 – D20
EUPHORBIUM OFFICINARUM D3 – D20
EUPHRASIA OFFICINALIS TM – D20
EUPION D3 – D20
FAGOPYRUM ESCULENTUM TM – D20
FAGUS SYLVATICA rever TM – D20
Fasciculus atrioventricularis D1 – D20
Fel D1 – D20
FEL TAURI D1 – D20
Femur D1 – D20
FERRUM ACETICUM D2 – D20
FERRUM ARSENICICUM D6 – D20
Ferrum arsenicosum D6 – D20
Ferrum arsenicum D6 – D20
FERRUM BROMATUM D3 – D20
FERRUM CARBONICUM D1 – D20
FERRUM CITRICUM D3 – D20
FERRUM CYANATUM D1 – D20
Ferrum hydroxidatum D4 – D20
FERRUM IODATUM D3 – D20
FERRUM LACTICUM D3 – D20
Ferrum magneticum D1 – D20
FERRUM METALLICUM D1 – D20
FERRUM MURIATICUM D2 – D20
FERRUM PERNITRICUM D3 – D20
FERRUM PHOSPHORICUM D1 – D20
FERRUM PICRICUM D6 – D20
Ferrum rosatum D1 – D20
Ferrum sidereum D6 – D20
Ferrum silicicum D3 – D20
Ferrum sulfuratum D2 – D20
360
FERRUM SULFURICUM D1 – D20
FERRUM TARTARICUM D1 – D20
FERULA GLAUCA TM – D20
FICUS RELIGIOSA TM – D20
FILIX MAS TM – D20
Flexura coli dextra D1 – D20
Flexura coli sinistra D1 – D20
Flexura duodenojejunalis D1 – D20
Fluoris acidum D6 – D20
Fluorita D3 – D20
FOENICULUM VULGARE TM – D20
Folliculi lymphatici aggregati D1 – D20
Folliculi lymphatici laryngei D1 – D20
FOLLICULINUM D3 – D20
FORMALINUM D3 – D20
Formatio reticularis D1 – D20
Formica ex animale TM – D20
FORMICA RUFA TM – D20
Formicum acidum D4 – D20
FRAGARIA VESCA TM – D20
FRANCISCEA UNIFLORA TM – D20
FRAXINUS AMERICANA TM – D20
FRAXINUS EXCELSIOR TM – D20
FUCHSINUM D3 – D20
FUCUS VESICULOSUS TM – D20
Fuligo ligni D6 – D20
FUMARIA OFFICINALIS TM – D20
Funiculus umbilicalis D1 – D20
FUNICULUS UMBILICALIS SUIS D6 – D20
FUNICULUS UMBILICALIS SUIS D6 – D20
Gaiadendron D3 – D20
GALANTHUS NIVALIS TM – D20
Galea aponeurotica D1 – D20
361
GALEGA OFFICINALIS TM – D20
GALIUM APARINE TM – D20
GALPHIMIA GLAUCA TM – D20
GAMBOGIA TM – D20
Ganglia phrenica D1 – D20
Ganglion cervicale medium D1 – D20
Ganglion cervicale superius D1 – D20
Ganglion cevicothoracicum D1 – D20
GAULTHERIA PROCUMBENS TM – D20
GELSEMIUM SEMPERVIRENS D2 – D20
GENISTA TINCTORIA TM – D20
GENTIANA CRUCIATA TM – D20
GENTIANA LUTEA TM – D20
GENTIANA QUINQUEFLORA TM – D20
GERANIUM MACULATUM TM – D20
GERANIUM ROBERTIANUM TM – D20
GEUM RIVALE TM – D20
GEUM URBANUM TM – D20
Gingiva D1 – D20
GINKGO BILOBA TM – D20
Ginseng D2 – D20
Glandula lacrimalis D1 – D20
Glandula parotis D1 – D20
Glandula sublingualis D1 – D20
Glandula submandibularis D1 – D20
Glandula Suprarenalis (cortex) D1 – D20
Glandula suprarenalis (medulla) D1 – D20
Glandula suprarenalis dextra D1 – D20
Glandula suprarenalis sinistra D1 – D20
GLANDULA SUPRARENALIS SUIS D6 – D20
Glandula Thymus D1 – D20
Glandula thyreoidea D1 – D20
Glandula vestibularis major D1 – D20
362
Glandulae parathyreoideae D1 – D20
Glandulae suprarenales D1 – D20
GLECHOMA HEDERACEA TM – D20
Globus pallidus (Pars pallida) D1 – D20
GLONOINUM D6 – D20
GLYCERINUM D1 – D20
GLYCYRRHIZA GLABRA TM – D20
GNAPHALIUM LEONTOPODIUM TM – D20
GNAPHALIUM POLYCEPHALUM TM – D20
GNAPHALIUM ULIGINOSUM TM – D20
GOSSYPIUM HERBACEUM TM – D20
Gossypium herbaceum TM – D20
GRANATUM TM – D20
Granulocytem D1 – D20
GRAPHITES D1 – D20
GRATIOLA OFFICINALIS TM – D20
GRINDELIA TM – D20
GUACO TM – D20
GUAIACUM TM – D20
GUAREA TRICHILIOIDES TM – D20
GUATTERIA GAUMERI TM – D20
GUNPOWDER D2 – D20
GYMNOCLADUS CANADENSIS TM – D20
Gyrus cinguli D1 – D20
Gyrus praecentralis (Cebrum, regio motorica) D1 – D20
HAEMATOXYLON CAMPECHIANUM TM – D20
HAMAMELIS VIRGINIANA TM – D20
Hamamelis virginiana cortex TM – D20
Hamamelis virginiana distillata TM – D20
Hamamelis virginiana folia TM – D20
HARONGA MADAGASCARIENSIS TM – D20
HEDEOMA PULEGIOIDES D2 – D20
HEDERA HELIX D2 – D20
363
HEKLA LAVA D1 – D20
HELIANTHUS ANNUUS TM – D20
HELIOTROPIUM PERUVIANUM TM – D20
HELIX TOSTA D1 – D20
HELLEBORUS FOETIDUS D2 – D20
HELLEBORUS NIGER D2 – D20
HELLEBORUS VIRIDIS D2 – D20
HELODERMA D8 – D20
HELONIAS DIOICA TM – D20
Hepar D1 – D20
Hepar bovis D4 – D20
HEPAR SULFUR - Hepar sulphuris calcareum D1 – D20
Hepar sulfuris kalinum D6 – D20
Hepar-Magnesium D4 – D20
Hepar-Stannum D4 – D20
HEPATICA TRILOBA TM – D20
HERACLEUM SPHONDYLIUM TM – D20
Hippocampus D1 – D20
HIPPOZAENINUM D9 – D20
Hirnstamm D1 – D20
Hirudo ex animale D1 – D20
Hirudo medicinalis D3 – D20
Hirudo officinalis D4 – D20
HISTAMINUM HYDROCHLORICUM D4 – D20
HOITZIA COCCINEA D2 – D20
HOLARRHENA ANTIDYSENTERICA TM – D20
HOMARUS D1 – D20
HOTTONIA PALUSTRIS D1 – D20
HUMULUS LUPULUS TM – D20
HURA BRASILIENSIS D2 – D20
HURA CREPITANS TM – D20
HYDRANGEA ARBORESCENS TM – D20
HYDRASTININUM MURIATICUM D3 – D20
364
HYDRASTIS CANADENSIS TM – D20
Hydrobromicum acidum D7 – D20
HYDROCOTYLE ASIATICA TM – D20
Hydroiodicum acidum D7 – D20
HYDROPHIS CYANOCINCTUS D8 – D20
Hydrophobinum D7 – D20
HYDROPHYLLUM VIRGINIANUM TM – D20
HYOSCYAMINUM D6 – D20
HYOSCYAMINUM HYDROBROMICUM D6 – D20
HYOSCYAMUS NIGER D2 – D20
Hypericum brasiliensis D3 – D20
Hypericum connatum D3 – D20
HYPERICUM PERFORATUM D2 – D20
Hypophysis D1 – D20
HYPOTHALAMUS D6 – D20
Hypothalamus D6 – D20
IBERIS AMARA TM – D20
ICHTHYOLUM D3 – D20
IGNATIA AMARA D2 – D20
Ileum D1 – D20
ILEX AQUIFOLIUM TM – D20
ILEX PARAGUARIENSIS TM – D20
ILLICIUM ANISATUM TM – D20
IMPERATORIA OSTRUTHIUM TM – D20
INDIGO D3 – D20
Indigofera avil D3 – D20
Indigofera tinctoria D3 – D20
INDIUM METALLICUM D3 – D20
INDOLUM D3 – D20
INULA HELENIUM TM – D20
IODOFORMUM D3 – D20
IODUM D3 – D20
IPECACUANHA D2 – D20
365
IPOMOEA STANS D2 – D20
IRIDIUM METALLICUM D3 – D20
Iris (bovis) D1 – D20
IRIS FLORENTINA TM – D20
IRIS FOETIDISSIMA TM – D20
IRIS GERMANICA TM – D20
IRIS TENAX TM – D20
IRIS VERSICOLOR TM – D20
JACARANDA CAROBA TM – D20
JALAPA TM – D20
JASMINUM OFFICINALE D5 – D20
JATROPHA CURCAS TM – D20
JATROPHA URENS D5 – D20
Jejunum D1 – D20
JEQUIRITY D2 – D20
JONESIA ASOCA TM – D20
JUGLANS CINEREA TM – D20
JUGLANS REGIA TM – D20
JUNCUS EFFUSUS TM – D20
JUNIPERUS COMMUNIS TM – D20
JUNIPERUS VIRGINIANA TM – D20
JUSTICIA ADHATODA TM – D20
Kali causticum D6 – D20
KALIUM ACETICUM D2 – D20
KALIUM ARSENICOSUM D6 – D20
KALIUM BICHROMICUM D3 – D20
KALIUM BROMATUM D1 – D20
KALIUM CARBONICUM D2 – D20
KALIUM CAUSTICUM D6 – D20
KALIUM CHLORICUM D6 – D20
KALIUM CHROMICUM D3 – D20
KALIUM CYANATUM D8 – D20
KALIUM FERROCYANATUM D3 – D20
366
Kalium fluoratum D3 – D20
KALIUM IODATUM D1 – D20
KALIUM MURIATICUM D1 – D20
KALIUM NITRICUM D6 – D20
KALIUM OXALICUM D6 – D20
KALIUM PERMANGANICUM D6 – D20
KALIUM PHOSPHORICUM D1 – D20
KALIUM PICRICUM D6 – D20
KALIUM SILICATUM D2 – D20
KALIUM SULFURATUM D1 – D20
KALIUM SULFURICUM D1 – D20
KALIUM TARTARICUM D3 – D20
KALIUM TELLURICUM D3 – D20
Kalium vanadicum D4 – D20
KALMIA LATIFOLIA D2 – D20
KAMALA TM – D20
KARAKA D5 – D20
KARWINSKIA HUMBOLDTIANA D2 – D20
KINO AUSTRALIENSIS TM – D20
KOUSSO D2 – D20
KREOSOTUM D3 – D20
LABURNUM ANAGYROIDES TM – D20
Labyrinthus D1 – D20
LAC CANINUM D3 – D20
LAC DEFLORATUM D3 – D20
LAC FELINUM D3 – D20
LAC VACCINUM D3 – D20
LACERTA AGILIS TM – D20
Lachesis e veneno D1 – D20
LACHESIS MUTUS D8 – D20
LACHNANTHES TINCTORIA TM – D20
Lactuca sativa D2 – D20
LACTUCA VIROSA D2 – D20
367
Lamina tecti (Corpora quadrigemina) D1 – D20
LAMIUM ALBUM TM – D20
LAPIS ALBUS D6 – D20
LAPPA MAJOR TM – D20
LARIX DECIDUA D1 – D20
Larynx D1 – D20
LATHYRUS CICERA D2 – D20
Lathyrus odoratus D4 – D20
LATHYRUS SATIVUS TM – D20
LATRODECTUS KATIPO D7 – D20
LATRODECTUS MACTANS D7 – D20
LAUROCERASUS D2 – D20
Laurus ferren D2 – D20
Laurus nobilis D2 – D20
Lavandula officinale D2 – D20
LEDUM PALUSTRE TM – D20
LEMNA MINOR TM – D20
Lens cristallina D1 – D20
Leonorus sibirica TM – D20
LEONURUS CARDIACA TM – D20
LEPIDIUM BONARIENSE TM – D20
LEPTANDRA VIRGINICA TM – D20
LESPEDEZA CAPITATA TM – D20
LEVICO D1 – D20
LEVISTICUM OFFICINALE TM – D20
LEVOMEPROMAZINUM D8 – D20
LIATRIS SPICATA TM – D20
Lichinophora trichocarpa D1 – D20
Lien D1 – D20
Ligamentum latum uteri D1 – D20
Ligamentum longinale posterius D1 – D20
Ligamentum longitudinale anterius D1 – D20
Ligamentum vocale D1 – D20
368
LILIUM TIGRINUM TM – D20
LIMULUS D3 – D20
LINARIA VULGARIS TM – D20
Lingua D1 – D20
LINUM CATHARTICUM TM – D20
LINUM USITATISSIMUM TM – D20
Liquor cerebrospinalis D1 – D20
LITHIUM BENZOICUM D3 – D20
LITHIUM BROMATUM D3 – D20
LITHIUM CARBONICUM D3 – D20
LITHIUM MURIATICUM D3 – D20
LOBELIA CARDINALIS D2 – D20
LOBELIA ERINUS D2 – D20
LOBELIA INFLATA D2 – D20
LOBELIA PURPURESCENS D2 – D20
LOBELIA SYPHILITICA D2 – D20
LOBELINUM D6 – D20
Lobus frontalis D1 – D20
Lobus occipitalis D1 – D20
Lobus parietalis D1 – D20
Lobus temporalis D1 – D20
LOLIUM TEMULENTUM D2 – D20
LONICERA PERICLYMENUM TM – D20
LONICERA XYLOSTEUM TM – D20
LOPHOPHYTUM LEANDRI TM – D20
Loranthus eropaeus D4 – D20
LUFFA OPERCULATA TM – D20
LUPULINUM TM – D20
LYCOPERSICUM ESCULENTUM TM – D20
LYCOPODIUM CLAVATUM TM – D20
Lycopus europaeus TM – D20
LYCOPUS VIRGINICUS TM – D20
Lymphocyten D1 – D20
369
LYSIMACHIA NUMMULARIA TM – D20
MACROTINUM D1 – D20
Maganum rodatum D6 – D20
Magnesia usta D6 – D20
MAGNESIUM CARBONICUM D1 – D20
MAGNESIUM METALLICUM D3 – D20
MAGNESIUM OXYDATUM D1 – D20
MAGNESIUM PHOSPHORICUM D1 – D20
MAGNESIUM SULFURICUM D1 – D20
MAGNOLIA GLAUCA D2 – D20
MAGNOLIA GRANDIFLORA TM – D20
Malva silvestris TM – D20
Mamma D1 – D20
Mamma (dextra) D1 – D20
Mamma (sinistra) D1 – D20
MANCINELLA D2 – D20
Mandibula (feti) D1 – D20
MANDRAGORA OFFICINARUM TM – D20
MANGANUM ACETICUM D3 – D20
MANGANUM CARBONICUM D3 – D20
Manganum carbonicum D6 – D20
Manganum fluoricum D6 – D20
MANGANUM METALLICUM D3 – D20
MANGANUM MURIATICUM D3 – D20
MANGANUM OXYDATUM NATIVUM D3 – D20
MANGANUM OXYDATUM NIGRUM D8 – D20
MANGANUM PHOSPHORICUM D6 – D20
MANGANUM SULFURICUM D3 – D20
MANGIFERA INDICA TM – D20
MARRUBIUM VULGARE TM – D20
MATICO TM – D20
MATTHIOLA GRAECA D2 – D20
Maxilla (feti) D1 – D20
370
Maytenus ilicifolia D2 – D20
Medulla oblongata (Ventriculus quartus) D1 – D20
Medulla ossium D1 – D20
Medulla spinalis (cervicalis) D1 – D20
Medulla spinalis (lumbalis) D1 – D20
Medulla spinalis (sacralis) D1 – D20
Medulla spinalis (thoracica) D1 – D20
Medulla spinalis (tota) D1 – D20
MEDUSA D5 – D20
MELASTOMA ACKERMANI D2 – D20
MELILOTUS ALBA D2 – D20
MELILOTUS OFFICINALIS D2 – D20
MELISSA OFFICINALIS TM – D20
Membrana labyrinthi ethmoidalis D1 – D20
Membrana sinus frontalis D1 – D20
Membrana sinus maxillaris D1 – D20
Membrana sinus sphenoidalis D1 – D20
Membrana sinuum paranasalium D1 – D20
Membrana synovialis D1 – D20
Meniscus D1 – D20
MENISPERMUM CANADENSE TM – D20
MENTHA PIPERITA TM – D20
MENTHA PULEGIUM TM – D20
MENTHA VIRIDIS TM – D20
MENTHOLUM D1 – D20
MENYANTHES TRIFOLIATA TM – D20
MEPHITIS MEPHITICA D6 – D20
MERCURIALIS PERENNIS TM – D20
MERCURIUS cum KALI-IODATUS D6 – D20
MERCURIUS ACETICUS D6 – D20
Mercurius arsenicosum D8 – D20
MERCURIUS AURATUS D6 – D20
MERCURIUS BROMATUS D6 – D20
371
MERCURIUS CORROSIVUS D6 – D20
MERCURIUS CYANATUS D8 – D20
MERCURIUS DULCIS D6 – D20
MERCURIUS IODATUS FLAVUS D6 – D20
MERCURIUS IODATUS RUBER D6 – D20
MERCURIUS METHYLENUS D6 – D20
MERCURIUS NITRICUS D6 – D20
MERCURIUS PRAECIPITATUS ALBUS D6 – D20
MERCURIUS PRAECIPITATUS RUBER D6 – D20
MERCURIUS SOLUBILIS D6 – D20
MERCURIUS SULFOCYANATUS D6 – D20
MERCURIUS SULFURICUS D6 – D20
MERCURIUS SULPHURATUS RUBER D4 – D20
MERCURIUS VIVUS D6 – D20
Mesencephalon D1 – D20
Mesenchyma D1 – D20
METHYLENE BLUE D2 – D20
MEZEREUM TM – D20
MILLEFOLIUM TM – D20
Millipedes D4 – D20
MIMOSA PUDICA TM – D20
MITCHELLA REPENS TM – D20
MOMORDICA BALSAMINA TM – D20
MOSCHUS D5 – D20
Mucilago Levistici D3 – D20
MUCOSA NASALIS SUIS D6 – D20
MUCOSA NASALIS SUIS D6 – D20
Mucuna urens D3 – D20
MUREX PURPUREA D2 – D20
Musa paradisiaca TM – D20
MUSA SAPIENTICUM TM – D20
Musa sapientium TM – D20
Musculi D1 – D20
372
Musculi glutaei D1 – D20
Musculus buccinador et musc. Masseter D1 – D20
Musculus deltoideus D1 – D20
Musculus erector spinae - M. sacrospinalis D1 – D20
Musculus iliopsoas D1 – D20
Musculus occipitofrontalis et ventor frontalis D1 – D20
Musculus orbicularis oris D1 – D20
Musculus pectoralis-komplex D1 – D20
Musculus rectus abdominalis D1 – D20
Musculus sacrospinalis D1 – D20
Musculus soleus-komplex D1 – D20
Musculus sphincter Trigonun vesicae et M. sphincter D1 – D20
Musculus sternocleidomastoideus D1 – D20
MYGALE D7 – D20
Myocardium D1 – D20
MYOSOTIS ARVENSIS TM – D20
Myosyn D1 – D20
MYRICA CERIFERA TM – D20
MYRISTICA SEBIFERA TM – D20
MYRRHA TM – D20
MYRTUS COMMUNIS TM – D20
Myzodendron punctulatum D4 – D20
NABALUS SERPENTARIUS TM – D20
NADIDUM D2 – D20
NAJA TRIPUDIANS D7 – D20
NAPHTHALINUM D3 – D20
NARCISSUS PSEUDO-NARCISSUS TM – D20
NARCOTINUM D7 – D20
NASTURTIUM AQUATICUM TM – D20
NATRIUM ARSENICICUM D6 – D20
Natrium arsenicosum D8 – D20
NATRIUM BICARBONICUM D1 – D20
NATRIUM BROMATUM D2 – D20
373
NATRIUM CARBONICUM D1 – D20
Natrium chloratum nat. (Halit) sin. Natrium chloricum (DL 50 = D1 – D20
12g/kg)
NATRIUM FLUORATUM D3 – D20
NATRIUM HYPOCHLOROSUM D3 – D20
Natrium iodatum D8 – D20
NATRIUM LACTICUM D3 – D20
NATRIUM MURIATICUM D1 – D20
NATRIUM NITRICUM D1 – D20
NATRIUM NITROSUM D6 – D20
NATRIUM OXALACETICUM D3 – D20
NATRIUM PHOSPHORICUM D1 – D20
NATRIUM PYRUVICUM D3 – D20
NATRIUM SALICYLICUM D2 – D20
Natrium silicicum D6 – D20
NATRIUM SILICOFLUORICUM D3 – D20
NATRIUM SULFURATUM D3 – D20
NATRIUM SULFURICUM D1 – D20
NATRIUM SULFUROSUM D2 – D20
NEGUNDO TM – D20
NEPENTHES TM – D20
NEPETA CATARIA TM – D20
Nervi D1 – D20
Nervi intercostales D1 – D20
Nervos tibialis D1 – D20
Nervus abducens D1 – D20
Nervus accessorius D1 – D20
Nervus et ductus cochlearis D1 – D20
Nervus faciais D1 – D20
Nervus femoralis D1 – D20
Nervus glossoplaryngeus D1 – D20
Nervus hypoglossus D1 – D20
Nervus ischiadicus D1 – D20
374
Nervus laryngeus recurrens D1 – D20
Nervus laryngeus superior D1 – D20
Nervus medianus D1 – D20
Nervus oculomotorius D1 – D20
Nervus ophthalmicus D1 – D20
Nervus opticus D1 – D20
Nervus peronaeus D1 – D20
Nervus phrenicus D1 – D20
Nervus pudendus D1 – D20
Nervus radialis D1 – D20
Nervus splanchnicus major D1 – D20
Nervus splanchnicus minor D1 – D20
Nervus statoacusticus D1 – D20
Nervus trigeminus D1 – D20
Nervus trochlearis D1 – D20
Nervus ulnares D1 – D20
Nervus vagus D1 – D20
nervus vagus, pars cervivalis D1 – D20
nervus vagus, pars thoracica D1 – D20
Nervus vestibulocochlearis D1 – D20
neurohypophysis D1 – D20
NICCOLUM CARBONICUM D3 – D20
NICCOLUM METALLICUM D3 – D20
NICCOLUM SULFURICUM D3 – D20
NICOTINAMIDUM D3 – D20
NICOTINUM D6 – D20
NITRI SPIRITUS DULCIS D3 – D20
NITROGENUM OXYGENATUM D3 – D20
Nodi lymphatici D1 – D20
Nucleus pulposus D1 – D20
Nucleus ruber D1 – D20
NUPHAR LUTEUM D1 – D20
NUX MOSCHATA TM – D20
375
NUX VOMICA D2 – D20
Nuytsia floribunda D4 – D20
NYMPHAEA ODORATA TM – D20
OCIMUM BASILICUM TM – D20
OCIMUM CANUM TM – D20
OCIMUM SANCTUM TM – D20
OENANTHE CROCATA D2 – D20
OENOTHERA BIENNIS TM – D20
Oesophagus D1 – D20
Ohrygilanthus acutifolias D4 – D20
OLEANDER D2 – D20
OLEUM ANIMALE D6 – D20
OLEUM MORRHUAE D3 – D20
OLEUM RICINI D2 – D20
OLEUM SANTALI D1 – D20
OLIBANUM TM – D20
Omentum majus D1 – D20
ONISCUS TM – D20
ONONIS SPINOSA TM – D20
ONOPORDUM TM – D20
ONOSMODIUM VIRGINIANUM TM – D20
OOPHORINUM D6 – D20
OOPHORINUM D6 – D20
OPUNTIA VULGARIS TM – D20
ORCHITINUM D6 – D20
OREODAPHNE CALIFORNICA TM – D20
ORIGANUM MAJORANA TM – D20
ORNITHOGALUM UMBELLATUM TM – D20
Oryctanthus ruticaulis D4 – D20
OSMIUM METALLICUM D6 – D20
Ossicula auditus D1 – D20
Ostium cardiacum D1 – D20
OSTRYA TM – D20
376
OVA TOSTA D1 – D20
Ovaria D1 – D20
Ovarium (dextrum) D1 – D20
Ovarium (sinistrum) D1 – D20
OVI GALLINAE PELLICULA D1 – D20
OXALIS ACETOSELLA TM – D20
OXYDENDRUM ARBOREUM TM – D20
OXYTROPIS LAMBERTII D2 – D20
PAEONIA OFFICINALIS TM – D20
PALLADIUM METALLICUM D6 – D20
Palladium muriaticum D6 – D20
PALOONDO TM – D20
Panax quinquefolium D3 – D20
Pancreas D1 – D20
PANCREAS SUIS D6 – D20
PANCREAS SUIS D6 – D20
PANCREATINUM D6 – D20
PANCREATINUM D6 – D20
PAPAVER RHOEAS D1 – D20
PAPAVERINUM D3 – D20
Papillae duodeni D1 – D20
PARAFFINUM D1 – D20
Parametrium (dextrum) D1 – D20
Parametrium (sinistrum) D1 – D20
PAREIRA BRAVA TM – D20
PARIETARIA OFFICINALIS TM – D20
PARIS QUADRIFOLIA D2 – D20
PARONICHIA ILLECEBRUM TM – D20
Pars intermedia (hypophysis) D1 – D20
Pars pallida D1 – D20
Pars uterina (placenta) D1 – D20
PARTHENIUM TM – D20
Passiflora alata TM – D20
377
PASSIFLORA INCARNATA TM – D20
PASTINACA SATIVA TM – D20
Patella D1 – D20
PATHORMONIUM D8 – D20
PAULLINIA PINNATA TM – D20
PAULLINIA SORBILIS TM – D20
PECTEN TM – D20
PEDICULUS CAPITIS TM – D20
Pelvis renalis D1 – D20
PENICILLINUM D4 – D20
Penis D1 – D20
PENTHORUM SEDOIDES TM – D20
PEPSINUM D2 – D20
Pericardium D1 – D20
Periodontium D1 – D20
Periosteum D1 – D20
Peritonaeum D1 – D20
PERSEA AMERICANA TM – D20
PERTUSSINUM N/A *
PETIVERIA TETRANDRA TM – D20
PETROLEUM D1 – D20
PETROSELINUM SATIVUM TM – D20
PEUMUS BOLDUS TM – D20
PHALLUS IMPUDICUS TM – D20
Pharynx D1 – D20
Pharynx, pars laryngea D1 – D20
Pharynx, pars nasalis D1 – D20
Pharynx, pars oralis D1 – D20
PHASEOLUS TM – D20
PHELLANDRIUM AQUATICUM TM – D20
PHENACETINUM D6 – D20
PHLORIDZINUM D3 – D20
Phoradendron flavescens D4 – D20
378
Phoradendron rubrum D4 – D20
PHOSPHORUS D4 – D20
Phthirusa pterigopus D4 – D20
PHYSALIS ALKEKENGI TM – D20
PHYSOSTIGMA VENENOSUM D3 – D20
PHYTOLACCA DECANDRA D1 – D20
Phytolacca tetrandra D1 – D20
Pia mater encephali D1 – D20
PICHI TM – D20
PICROTOXINUM D6 – D20
PILOCARPINUM D6 – D20
PILOCARPINUM MURIATICUM D6 – D20
PILOCARPINUM NITRICUM D6 – D20
PILOCARPUS D2 – D20
PIMENTA OFFICINALIS TM – D20
Pimpinella anisium TM – D20
PIMPINELLA SAXIFRAGA TM – D20
PINUS LAMBERTIANA TM – D20
PINUS SYLVESTRIS TM – D20
PIPER METHYSTICUM TM – D20
PIPER NIGRUM TM – D20
PIPERAZINUM D2 – D20
PISCIDIA ERYTHRINA TM – D20
PIX LIQUIDA TM – D20
Placenta (bovis) D1 – D20
Placenta (huminis) D1 – D20
PLACENTA TOTALIS SUIS D6 – D20
Placenta, pars uterina D1 – D20
Plantago lanceolata TM – D20
PLANTAGO MAJOR TM – D20
PLATINUM METALLICUM D3 – D20
PLATINUM MURIATICUM D3 – D20
PLECTRANTHUS FRUTICOSUS TM – D20
379
Pleura D1 – D20
Pleura pulmonalis D1 – D20
Plexus aorticus abdominalis D1 – D20
Plexus aorticus thoracicus D1 – D20
Plexus brachialis D1 – D20
Plexus cardiacus D1 – D20
Plexus coelicus D1 – D20
Plexus coronarius cordis D1 – D20
Plexus digestivus D1 – D20
Plexus gastricus D1 – D20
Plexus gatricus (anterior) D1 – D20
Plexus gatricus (posterior) D1 – D20
Plexus gatricus (superior) D1 – D20
Plexus hepaticus D1 – D20
Plexus iliaci D1 – D20
Plexus lumbalis D1 – D20
Plexus mesentericus inferior D1 – D20
Plexus mesentericus superior D1 – D20
Plexus oesophageus D1 – D20
Plexus pelvinus D1 – D20
Plexus pharyngeus D1 – D20
Plexus pulmonaris (n. vagus) D1 – D20
Plexus rectalis D1 – D20
Plexus renalis D1 – D20
Plexus sacralis D1 – D20
Plexus solaris- veja Plexus coeliacus D1 – D20
Plexus suprarenalis D1 – D20
Plexus uterovaginalis D1 – D20
Plexus venosus prostaticus D1 – D20
PLUMBAGO LITTORALIS TM – D20
PLUMBUM ACETICUM D6 – D20
PLUMBUM CARBONICUM D6 – D20
PLUMBUM CHROMICUM D6 – D20
380
PLUMBUM IODATUM D6 – D20
Plumbum mellitum D6 – D20
PLUMBUM METALLICUM D6 – D20
Plumbum miriaticum D6 – D20
Plumbum oxydatum D6 – D20
Plumbum phosphoricum nat. (Pyromorphit) D6 – D20
Plumbum silicicum nat. (Barysilit) D6 – D20
Plumbum sulfurat nat. (Galenit) D6 – D20
Plumeria D6 – D20
PODOPHYLLINUM D3 – D20
PODOPHYLLUM PELTATUM D2 – D20
Pollen D3 – D20
POLYGONUM PUNCTATUM TM – D20
POLYGONUM SAGITTATUM TM – D20
POLYPORUS OFFICINALIS D1 – D20
POLYPORUS PINICOLA D1 – D20
Pons D1 – D20
POPULUS CANDICANS TM – D20
Populus tremula TM – D20
POPULUS TREMULOIDES TM – D20
Portio vaginalis D1 – D20
POTENTILLA ANSERINA TM – D20
POTHOS FOETIDUS TM – D20
PRIMULA OBCONICA TM – D20
PRIMULA VERIS TM – D20
PRIMULA VULGARIS TM – D20
Processus mastoideus D1 – D20
Prostata D1 – D20
Prostata, lobus medius D1 – D20
PROTEUS D12 – D20
PRUNUS PADUS TM – D20
PRUNUS SPINOSA TM – D20
PRUNUS VIRGINIANA TM – D20
381
Psitacanthus robustus D4 – D20
PSORINUM D7 – D20
PTELEA TRIFOLiATA TM – D20
PULEX IRRITANS D5 – D20
Pulmo D1 – D20
Pulmo dexter D1 – D20
Pulmo sinister D1 – D20
Pulpa dentis D1 – D20
PULSATILLA TM – D20
PULSATILLA NUTTALLIANA TM – D20
Pylorus D1 – D20
PYRETHRUM PARTHENIUM D2 – D20
PYRIDOXINUM HYDROCHLORICUM D6 – D20
Pyrit D2 – D20
PYRUS AMERICANA TM – D20
QUASSIA AMARA TM – D20
QUEBRACHO TM – D20
QUERCUS GLANDIUM SPIRITUS D1 – D20
QUERCUS ROBUR TM – D20
Quercus sp TM – D20
QUILLAJA SAPONARIA D1 – D20
RADIUM BROMATUM D8 – D20
Radix mesenterii D1 – D20
Rami ventrales D1 – D20
RANUNCULUS ACRIS D2 – D20
RANUNCULUS BULBOSUS D2 – D20
RANUNCULUS FICARIA TM – D20
RANUNCULUS GLACIALUS D2 – D20
RANUNCULUS REPENS D2 – D20
RANUNCULUS SCELERATUS D2 – D20
RAPHANUS SATIVUS TM – D20
RATANHIA TM – D20
Ratiatio optica D1 – D20
382
RAUWOLFIA SERPENTINA D5 – D20
Rectum D1 – D20
Regio substantiae nigrae D1 – D20
Ren (dexter) D1 – D20
Ren (sinister) D1 – D20
Renes D1 – D20
Renes, regio pyelorenalis D1 – D20
RESINA LARICIS TM – D20
RESORCINUM D3 – D20
Retina D1 – D20
Retina et Chorioidea D1 – D20
RHAMMUS CALIFORNICA TM – D20
RHAMMUS CATHARTICA TM – D20
RHAMMUS FRANGULA D1 – D20
RHAMMUS PURSHIANA TM – D20
RHEUM OFFICINALE TM – D20
Rhizopora mangale D3 – D20
RHODIUM METALLICUM D2 – D20
RHODODENDRON CHRYSANTHUM D2 – D20
RHUS AROMATICA D2 – D20
RHUS DIVERSILOBA D2 – D20
RHUS GLABRA D2 – D20
RHUS TOXICODENDRON D2 – D20
RHUS VENENATA D2 – D20
RICINUS COMMUNIS TM – D20
RNA D2 – D20
ROBINIA PSEUDOACACIA TM – D20
ROSA CANINA TM – D20
ROSA DAMASCENA TM – D20
ROSMARINUS OFFICINALIS TM – D20
RUBIA TINCTORUM TM – D20
RUMEX ACETOSA TM – D20
RUMEX CRISPUS TM – D20
383
RUMEX OBTUSIFOLIUS TM – D20
RUSSULA FOETENS TM – D20
RUTA GRAVEOLENS D2 – D20
SABADILLA TM – D20
SABAL SERRULATA TM – D20
SABINA D2 – D20
SACCHARINUM D1 – D20
SACCHARIUM OFFICINALE D1 – D20
SACCHARUM LACTIS D1 – D20
Saccharum sacchari D1 – D20
SALICINUM D2 – D20
SALIX ALBA TM – D20
SALIX NIGRA TM – D20
SALIX PURPUREA TM – D20
SALOL D3 – D20
SALVIA OFFICINALIS TM – D20
SAMARSKITE D1 – D20
SAMBUCUS CANADENSIS TM – D20
SAMBUCUS NIGRA TM – D20
SANGUINARIA CANADENSIS TM – D20
SANGUINARINUM NITRICUM D4 – D20
SANICULA AQUA D1 – D20
SANTONINUM D6 – D20
SAPONARIA OFFICINALIS TM – D20
SAPONINUM D2 – D20
SARRACENIA PURPUREA TM – D20
SARSAPARILLA TM – D20
SASSAFRAS OFFICINALE TM – D20
SCAMMONIUM D2 – D20
SCHINUS MOLLE TM – D20
384
SCOLOPENDRA D2 – D20
SCOLOPENDRIUM VULGARE TM – D20
SCOPOLAMINUM HYDROBROMIDUM D6 – D20
Scorpio europaeus D6 – D20
SCROPHULARIA NODOSA TM – D20
SCUTELLARIA LATERIFLORA TM – D20
SECALE CORNUTUM D2 – D20
SEDUM ACRE TM – D20
Sedum pupureum D3 – D20
Sedum repens D3 – D20
SELENIUM METALLICUM D6 – D20
SEMPERVIVUM TECTORUM TM – D20
SENECIO AUREUS TM – D20
SENECIO JACOBAEA TM – D20
SENEGA OFFICINALIS TM – D20
SENNA TM – D20
SEPIA D1 – D20
Sepia e secreto D1 – D20
SERUM ANGUILLAE D3 – D20
Siegesbeckia orientalis D3 – D20
SILICA MARINA D1 – D20
SILICEA D2 – D20
SILPHIUM LACINIATUM TM – D20
SINAPIS ALBA TM – D20
SINAPIS NIGRA TM – D20
Sinus D1 – D20
Sinus aortae D1 – D20
Sinus prostaticus D1 – D20
SIUM LATIFOLIUM D5 – D20
SKATOLUM D4 – D20
SKOOKUM CHUCK AQUA D1 – D20
SLAG D3 – D20
SOLANINUM D6 – D20
385
SOLANUM ARREBENTA D1 – D20
SOLANUM CAROLINENSE TM – D20
SOLANUM MAMMOSUM TM – D20
SOLANUM NIGRUM D2 – D20
SOLANUM OLERACEUM D3 – D20
Solanum paniculatum D3 – D20
SOLANUM TUBEROSUM D2 – D20
SOLIDAGO VIRGAUREA TM – D20
SPARTEINUM SULFURICUM D6 – D20
SPIGELIA ANTHELMIA D1 – D20
SPIGELIA MARILANDICA TM – D20
SPILANTHES OLERACEA TM – D20
SPINACIA TM – D20
SPIRAEA ULMARIA TM – D20
SPIRANTHES AUTUMNALIS D2 – D20
SPONGIA TOSTA D1 – D20
Spongia tosta D1 – D20
STACHYS BETONICA TM – D20
Stannum hydroxidatum D6 – D20
STANNUM IODATUM D3 – D20
STANNUM METALLICUM D3 – D20
Stannum muriaticum D6 – D20
Stannum oxydatum - Cassiterita D6 – D20
Stannum perchloratum D6 – D20
Stannum silicicum nat. D6 – D20
STAPHYSAGRIA D2 – D20
STELLARIA MEDIA TM – D20
STERCULIA ACUMINATA TM – D20
Stibium arsenicosum D6 – D20
STIBIUM METALLICUM D3 – D20
STICTA PULMONARIA TM – D20
STIGMATA MAIDIS TM – D20
STILLINGIA SYLVATICA TM – D20
386
STRAMONIUM D5 – D20
Stronitum sulfuratum D6 – D20
STRONTIUM BROMATUM D6 – D20
STRONTIUM CARBONICUM D6 – D20
Strontium hydroxidatum D6 – D20
STRONTIUM NITRICUM D6 – D20
Strontium phosphoricum D6 – D20
STROPHANTHUS HISPIDUS D2 – D20
Strophanthus kombe D2 – D20
STROPHANTHUS SARMENTOSUS D2 – D20
Strutanthus flexicaulis D4 – D20
STRYCHNINUM D6 – D20
STRYCHNINUM ARSENICICUM D6 – D20
STRYCHNINUM NITRICUM D6 – D20
STRYCHNINUM PHOSPHORICUM D6 – D20
STRYCHNINUM SULFURICUM D6 – D20
Substantia alba D1 – D20
Substantia gelatinosa D1 – D20
Substantia nigra D1 – D20
SUCCINUM D3 – D20
SULFANILAMIDUM D4 – D20
SULFUR D1 – D20
SULFUR HYDROGENISATUM D6 – D20
SULFUR IODATUM D3 – D20
SUMBUL TM – D20
Sympathicus D1 – D20
SYMPHORICARPUS RACEMOSUS TM – D20
SYMPHYTUM OFFICINALE TM – D20
Systema reticuloendothelialis D1 – D20
SYZYGIUM JAMBOLANUM D2 – D20
TABACUM D2 – D20
Tabebuia avellanedae, cortex TM – D20
TAMUS COMMUNIS D2 – D20
387
TANACETUM VULGARE D2 – D20
TANGHINIA VENENIFERA D7-– D20
TARAXACUM OFFICINALE TM – D20
TARENTULA CUBENSIS D7-– D20
TARENTULA HISPANA D7-– D20
TAXUS BACCATA D2 – D20
Tellurium hydrogenisatum D8 – D20
TELLURIUM METALLICUM D3 – D20
Tellurium metallicum D3 – D20
Tellurium oxydatum D8 – D20
Tendo D1 – D20
TEREBINTHINA D2 – D20
Testes D1 – D20
TETRADYMITE D3 – D20
TEUCRIUM MARUM TM – D20
TEUCRIUM SCORODONIA TM – D20
Thalamus D1 – D20
Thallium aceticum D8 – D20
THALLIUM METALLICUM D6 – D20
THASPIUM AUREUM TM – D20
THEA SINENSIS TM – D20
THEOBROMINUM D1 – D20
THERIDION D7-– D20
THIOPROPERAZINUM D7 – D20
THIOSINAMINUM D3 – D20
THLASPI BURSA-PASTORIS TM – D20
THUYA LOBBI TM – D20
THUYA OCCIDENTALIS TM – D20
THYMOLUM D3 – D20
Thymus (glandula) D1 – D20
THYMUS SERPYLLUM TM – D20
Thymus vulgaris TM – D20
Thyreoide D1 – D20
388
TILIA EUROPAEA TM – D20
TITANIUM METALLICUM D3 – D20
Titanium oxydatum D3 – D20
Tityas babiensis D6 – D20
TONGO D5 – D20
Tonsilla laryngis D1 – D20
Tonsilla lingualis D1 – D20
Tonsilla palatina (dextra) D1 – D20
Tonsilla palatina (sinistra) D1 – D20
Tonsilla palatinae D1 – D20
Tonsilla pharyngea D1 – D20
Tonsilla tubaria D1 – D20
TORMENTILLA TM – D20
TORULA CEREVISIAE D1 – D20
TOXICOPHIS PUGNAX D8 – D20
Trachea D1 – D20
Tractus difestivus D1 – D20
TRADESCANTIA DIURETICA D2 – D20
Trianosperma tayuya TM – D20
TRIFOLIUM PRATENSE TM – D20
TRIFOLIUM REPENS TM – D20
Trigonum vesica et. Musculus sphincter D1 – D20
TRILLIUM PENDULUM TM – D20
TRIMETHYLAMINUM D3 – D20
TRIOSTEUM PERFOLIATUM TM – D20
Tripodanthus acutifolius D4 – D20
Tristerix aphyllus D4 – D20
Tristerix tetrandus D4 – D20
TRITICUM REPENS TM – D20
Trombocytae D1 – D20
Tronchus cerebralis D1 – D20
TROPAEOLUM MAJUS TM – D20
Truncus coelliacus D1 – D20
389
Truncus pulmonalis D1 – D20
Truncus sympathicus D1 – D20
Truncus sympathicus, pars capitis D1 – D20
Truncus sympathicus, pars pelvica D1 – D20
Truncus sympathicus, pars thoracica D1 – D20
Tuba auditiva D1 – D20
Tuba uterina D1 – D20
Tuber cinereum D1 – D20
TUBERCULINUM D7 – D20
TUBERCULINUM D7 – D20
TUBERCULINUM BOVINUM D7 – D20
TUBERCULINUM BOVINUM D7 – D20
Tunica conjunctiva D1 – D20
Tunica fibrosa (hepar) D1 – D20
Tunica mucosa (Endometrium) D1 – D20
Tunica mucosa coli D1 – D20
Tunica mucosa intestini tenuis D1 – D20
Tunica mucosa labyrinthi ethmoidalis D1 – D20
Tunica mucosa nasi D1 – D20
Tunica mucosa recti D1 – D20
Tunica mucosa sinus frontalis D1 – D20
Tunica mucosa sinus maxilaris D1 – D20
Tunica mucosa sinus sphenoidalis D1 – D20
Tunica mucosa sinuum paranasalium D1 – D20
Tunica mucosa ventriculi D1 – D20
Tunica mucosa vesica urinariae D1 – D20
TUSSILAGO FARFARA TM – D20
TUSSILAGO FRAGRANS TM – D20
TUSSILAGO PETASITES TM – D20
ULMUS FULVA TM – D20
UPAS TIEUTE D8 – D20
URANIUM NITRICUM D8 – D20
UREA D1 – D20
390
Ureter D1 – D20
Urethra feminina D1 – D20
Urethra masculina (anterior) D1 – D20
Urethra masculina (posterior) D1 – D20
URTICA CRENULATA D2 – D20
URTICA DIOICA TM – D20
URTICA URENS TM – D20
USNEA BARBATA TM – D20
USTILAGO MAIDIS D2 – D20
Uterus D1 – D20
UVA URSI TM – D20
VACCINIUM MYRTILLUS TM – D20
VACCINOTOXINUM D7 – D20
VACCINOTOXINUM D7 – D20
Vagina D1 – D20
Vaginae synoviales tendium D1 – D20
VALERIANA OFFICINALIS TM – D20
Valvae trunci pulmonalis D1 – D20
Valvula mitralis D1 – D20
Valvula pulmonaris D1 – D20
Valvula tricuspidalis D1 – D20
Valvulae aortae D1 – D20
Vanadium D6 – D20
VANADIUM METALLICUM D6 – D20
Vaucheria D2 – D20
Vena brachialis D1 – D20
Vena cava D1 – D20
Vena femoralis D1 – D20
Vena iliaca communis D1 – D20
Vena ilienalis D1 – D20
Vena jugularis externa D1 – D20
Vena ophtalmica D1 – D20
Vena poplitea D1 – D20
391
Vena portae D1 – D20
Vena renalis D1 – D20
Vena saphena magna D1 – D20
Vena tibalis anterior D1 – D20
Vena tibialis posterior D1 – D20
Vena vertebralis D1 – D20
Venae D1 – D20
Ventriculus D1 – D20
Ventriculus cordis (dexter) D1 – D20
Ventriculus cortis (sinister) D1 – D20
Ventriculus quartus D1 – D20
VENUS MERCENARIA D7 – D20
VERATRINUM D6 – D20
VERATRUM ALBUM D2 – D20
VERATRUM NIGRUM D2 – D20
VERATRUM VIRIDE D1 – D20
VERBASCUM THAPSUS TM – D20
VERBENA HASTATA TM – D20
VERBENA OFFICINALIS TM – D20
VERONICA BECCABUNGA TM – D20
VERONICA OFFICINALIS D2 – D20
Vertebra cervicalis D1 – D20
Vertebra coccygea D1 – D20
Vertebra lumbalis D1 – D20
Vertebra sacralis D1 – D20
Vertebra thoracica D1 – D20
Vesica fellea D1 – D20
Vesica urinaria D1 – D20
VESICARIA TM – D20
Vesiculae seminales D1 – D20
Vespa TM – D20
VESPA CRABRO TM – D20
Vespa crabro ex animale TM – D20
392
VIBURNUM OPULUS TM – D20
VIBURNUM PRUNIFOLIUM TM – D20
VINCA MINOR D2 – D20
VIOLA ODORATA TM – D20
VIOLA TRICOLOR TM – D20
VIPERA BERUS D8 – D20
VISCUM ALBUM D2 – D20
WIESBADEN D1 – D20
WYETHIA HELENIOIDES TM – D20
XANTHOXYLUM FRAXINEUM TM – D20
XEROPHYLLUM ASPHODELOIDES TM – D20
YOHIMBINUM D2 – D20
YUCCA FILAMENTOSA TM – D20
ZINCUM ACETICUM D2 – D20
ZINCUM BROMATUM D3 – D20
ZINCUM CARBONICUM D3 – D20
ZINCUM CYANATUM D6 – D20
ZINCUM IODATUM D3 – D20
ZINCUM METALLICUM D3 – D20
ZINCUM MURIATICUM D6 – D20
ZINCUM OXYDATUM D1 – D20
ZINCUM PHOSPHORATUM D6 – D20
ZINCUM PICRICUM D6 – D20
ZINCUM SULFURICUM D3 – D20
ZINCUM VALERIANICUM D3 – D20
ZINGIBER OFFICINALE TM – D20
* HPUS: OTC a partir da D30, portanto somente mediante
prescrição.
393
ANEXO II
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394
LEI Nº 6.360, DE 23 DE SETEMBRO DE 1976
DOU 24/09/1976
Disposições Preliminares
Art 1º Ficam sujeitos às normas de vigilância sanitária instituídas por esta Lei os medicamentos, as
drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, definidos na Lei nº 5.991 de 17 de dezembro de
1973, bem como os produtos de higiene, os cosméticos, perfumes, saneantes domissanitários,
produtos destinados à correção estética e outros adiante definidos.
Art 2º Somente poderão extrair, produzir, fabricar, transformar, sintetizar, purificar, fracionar,
embalar, reembalar, importar, exportar, armazenar ou expedir os produtos de que trata o art. 1º as
empresas para tal fim autorizadas pelo Ministério da Saúde e cujos estabelecimentos hajam sido
licenciados pelo órgão sanitário das Unidades Federativas em que se localizem.
Art 3º Para os efeitos desta Lei, além das definições estabelecidas nos incisos I, II, III, IV, V e VII
do art. 4º da Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973, são adotadas as seguintes:
I - Produtos Dietéticos - Produtos tecnicamente elaborados para atender às necessidades dietéticas
de pessoas em condições fisiológicas especiais;
II - Nutrimentos: Substâncias constituintes dos alimentos de valor nutricional, incluindo proteínas,
gorduras, hidratos de carbono, água, elementos minerais e vitaminas;
III - Produtos de Higiene: Produtos para uso externo, antissépticos ou não, destinados ao asseio ou à
desinfecção corporal, compreendendo os sabonetes, xampus, dentifrícios, enxaguatórios bucais,
antiperspirantes, desodorantes, produtos para barbear e após o barbear, estípticos e outros;
IV - Perfumes: Produtos de composição aromática obtida à base de substâncias naturais ou
sintéticas, que, em concentrações e veículos apropriados, tenham como principal finalidade a
odorização de pessoas ou ambientes, incluídos os extratos, as águas perfumadas, os perfumes
cremosos, preparados para banho e os odorizantes de ambientes, apresentados em forma líquida,
geleificada, pastosa ou sólida;
V - Cosméticos: Produtos para uso externo, destinados à proteção ou ao embelezamento das
diferentes partes do corpo, tais como pós faciais, talcos, cremes de beleza, creme para as mãos e
similares, máscaras faciais, loções de beleza, soluções leitosas, cremosas e adstringentes, loções
para as mãos, bases de maquilagem e óleos cosméticos, ruges, blushes, batons, lápis labiais,
preparados anti- solares, bronzeadores e simulatórios, rímeis, sombras, delineadores, tinturas
capilares, agentes clareadores de cabelos, preparados para ondular e para alisar cabelos, fixadores
de cabelos, laquês, brilhantinas e similares, loções capilares, depilatórios e epilatórios, preparados
para unhas e outros;
VI - Corantes: Substâncias adicionais aos medicamentos, produtos dietéticos, cosméticos, perfumes,
395
produtos de higiene e similares, saneantes domissanitários e similares, com o efeito de lhes conferir
cor e, em determinados tipos de cosméticos, transferi-la para a superfície cutânea e anexos da pele;
VII - Saneantes Domissanitários: Substâncias ou preparações destinadas à higienização, desinfecção
ou desinfestação domiciliar, em ambientes coletivos e/ou públicos, em lugares de uso comum e no
tratamento da água compreendendo:
a) inseticidas - destinados ao combate, à prevenção e ao controle dos insetos em habitações, recintos
e lugares de uso público e suas cercanias;
b) raticidas - destinados ao combate a ratos, camundongos e outros roedores, em domicílios,
embarcações, recintos e lugares de uso público, contendo substâncias ativas, isoladas ou em
associação, que não ofereçam risco à vida ou à saúde do homem e dos animais úteis de sangue
quente, quando aplicados em conformidade com as recomendações contidas em sua apresentação;
c) desinfetantes - destinados a destruir, indiscriminada ou seletivamente, microrganismos, quando
aplicados em objetos inanimados ou ambientes;
d) detergentes - destinados a dissolver gorduras e à higiene de recipientes e vasilhas, e a aplicações
de uso doméstico.
VIII - Rótulo: Identificação impressa ou litografada, bem como os dizeres pintados ou gravados a
fogo, pressão ou decalco, aplicados diretamente sobre recipientes, vasilhames, invólucros,
envoltórios, cartuchos ou qualquer outro protetor de embalagem;
IX - Embalagem: Invólucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento, removível ou não,
destinada a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou não, os produtos de
que trata esta Lei;
X - Registro: Inscrição, em livro próprio após o despacho concessivo do dirigente do órgão do
Ministério da Saúde, sob número de ordem, dos produtos de que trata esta Lei, com a indicação do
nome, fabricante, da procedência, finalidade e dos outros elementos que os caracterizem;
XI - Fabricação: Todas as operações que se fazem necessárias para a obtenção dos produtos
abrangidos por esta Lei;
XII - Matérias-Primas: Substâncias ativas ou inativas que se empregam na fabricação de
medicamentos e de outros produtos abrangidos por esta Lei, tanto as que permanecem inalteradas
quanto as passíveis de sofrer modificações;
XIII - Lote ou Partida: Quantidade de um medicamento ou produto abrangido por esta Lei, que se
produz em um ciclo de fabricação, e cuja característica essencial é a homogeneidade;
XIV - Número do Lote: Designação impressa na etiqueta de um medicamento e de produtos
abrangidos por esta Lei que permita identificar o lote ou a partida a que pertençam e, em caso de
necessidade, localizar e rever todas as operações de fabricação e inspeção praticadas durante a
produção;
XV - Controle de Qualidade: Conjunto de medidas destinadas a garantir, a qualquer momento, a
produção de lotes de medicamentos e demais produtos abrangidos por esta Lei, que satisfaçam às
normas de atividade, pureza, eficácia e inocuidade;
XVI - Produto Semi-Elaborado: Toda a substância ou mistura de substâncias ainda sob o processo
de fabricação;
XVII - Pureza: Grau em que uma droga determinada contém outros materiais estranhos.
XVIII - Denominação Comum Brasileira (DCB) - denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária;
XIX - Denominação Comum Internacional (DCI) - denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial de Saúde;
XX - Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos,
apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação
terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela
396
vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do
produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser
identificado por nome comercial ou marca;
XXI - Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que
se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da
proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e
qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI.;
XXII - Medicamento de Referência - produto inovador registrado no órgão federal responsável pela
vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram
comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro;
XXIII - Produto Farmacêutico Intercambiável - equivalente terapêutico de um medicamento de
referência, comprovados essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança;
XXIV - Bioequivalência - consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos
apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e
quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando
estudados sob um mesmo desenho experimental;
XXV - Biodisponibilidade - indica a velocidade e sua extensão de absorção de um princípio ativo
em forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua
excreção na urina.
Parágrafo único. Até 30 de junho de 2003, no caso de medicamentos genéricos importados, cujos
ensaios de bioequivalência foram realizados fora do País, devem ser apresentados os ensaios de
dissolução comparativos entre o medicamento-teste, o medicamento de referência internacional
utilizado no estudo de bioequivalência e o medicamento de referência nacional.
Art 4º - Os produtos destinados ao uso infantil não poderão conter substâncias cáusticas ou
irritantes, terão embalagens isentas de partes contundentes e não poderão ser apresentados sob a
forma de aerossol.
Art 5º Os produtos de que trata esta Lei não poderão ter nome ou designação que induza a erro
quanto à sua composição, qualidade, finalidade, suas indicações, suas aplicações, seu modo de usar
ou sua procedência; as drogas e insumos farmacêuticos em hipótese nenhuma poderão ostentar
nomes ou designações de fantasia.
§ 1º É vedada a adoção de nome igual ou assemelhado para produtos de diferente composição,
ainda que do mesmo fabricante, assegurando-se a prioridade do registro com a ordem cronológica
da entrada dos pedidos na repartição competente do Ministério da Saúde, quando inexistir registro
anterior.
§ 2º Poderá ser aprovado o nome de produto cujo registro for requerido posteriormente, desde que
denegado pedido de registro anterior, por motivos de ordem técnica ou científica.
§ 3º Comprovada a colidência de marcas, deverá ser requerida a modificação do nome ou
designação do produto, no prazo de 90 (noventa) dias da data da publicação do despacho no Diário
Oficial da União, sob pena de indeferimento do registro.
§ 4º - Sem prejuízo do disposto neste artigo, os medicamentos contendo uma única substância ativa
sobejamente conhecida, a critério do Ministério da Saúde, e os imunoterápicos, drogas e insumos
farmacêuticos deverão ser identificados pela denominação constante da Farmacopéia Brasileira, não
podendo, em hipótese alguma, ter nomes ou designações de fantasia.
397
Art 6º A comprovação de que determinado produto, até então considerado útil, é nocivo à saúde ou
não preenche requisitos estabelecidos em lei implica na sua imediata retirada do comércio e na
exigência da modificação da fórmula de sua composição e nos dizeres dos rótulos, das bulas e
embalagens, sob pena de cancelamento do registro e da apreensão do produto, em todo o território
nacional.
Parágrafo único. É atribuição exclusiva do Ministério da Saúde o registro e a permissão do uso dos
medicamentos, bem como a aprovação ou exigência de modificação dos seus componentes.
Art 7º Como medida de segurança sanitária e à vista de razões fundamentadas do órgão competente,
poderá o Ministério da Saúde, a qualquer momento, suspender a fabricação e venda de qualquer dos
produtos de que trata esta Lei, que, embora registrado, se torne suspeito de ter efeitos nocivos à
saúde humana.
Art 8º Nenhum estabelecimento que fabrique ou industrialize produto abrangido por esta Lei poderá
funcionar sem a assistência e responsabilidade efetivas de técnico legalmente habilitado.
Art 9º Independem de licença para funcionamento os estabelecimentos abrangidos por esta Lei
integrantes da Administração Pública ou por ela instituídos, ficando sujeitos, porém às exigências
pertinentes às instalações, aos equipamentos e à aparelhagem adequados e à assistência e
responsabilidade técnicas.
Parágrafo único. Para fins de controle sanitário, previsto na legislação em vigor, é obrigatória a
comunicação, pelos órgãos referidos neste artigo, ao Ministério da Saúde, da existência ou
instalação de estabelecimentos de que trata a presente Lei.
Art 10. É vedada a importação de medicamentos, drogas, insumos farmacêuticos e demais produtos
de que trata esta Lei, para fins industriais e comerciais, sem prévia e expressa manifestação
favorável do Ministério da Saúde.
Parágrafo único. Compreendem-se nas exigências deste artigo as aquisições ou doações que
envolvam pessoas de direito público e privado, cuja quantidade e qualidade possam comprometer a
execução de programas nacionais de saúde.
Do registro
398
Art 12. Nenhum dos produtos de que trata esta Lei, inclusive os importados, poderá ser
industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de registrado no Ministério da
Saúde.
§.1º O registro a que se refere este artigo terá validade por 5 (cinco) anos e poderá ser revalidado
por períodos iguais e sucessivos, mantido o número do registro inicial.
§.2º Excetua-se do disposto no parágrafo anterior a validade do registro e da revalidação do registro
dos produtos dietéticos, cujo prazo é de 2 (dois) anos.
§ 3º O registro será concedido no prazo máximo de 90 (noventa) dias, a contar da data de entrega do
requerimento, salvo nos casos de inobservância desta Lei ou de seus regulamentos.
§ 4º Os atos referentes ao registro e à revalidação do registro somente produzirão efeitos a partir da
data da publicação no Diário Oficial da União.
§ 5º A concessão do registro e de sua revalidade, e as análises prévia e de controle, quando for o
caso, ficam sujeitas ao pagamento de preços públicos, referido no art. 82.
§ 6º A revalidação do registro deverá ser requerida no primeiro semestre do último ano do
qüinqüênio de validade, considerando-se automaticamente revalidado, independentemente de
decisão, se não houver sido esta proferida até a data do término daquela.
§ 7º Será declarada a caducidade do registro do produto cuja revalidação não tenha sido solicitada
no prazo referido no § 6º deste artigo.
§ 8º Não será revalidado o registro do produto que não for industrializado no primeiro período de
validade.
§ 9º Constará obrigatoriamente do registro de que trata este artigo a fórmula da composição do
produto, com a indicação dos ingredientes utilizados e respectiva dosagem.
Art. 14 - Ficam excluídos, das exigências previstas nesta Lei, os nomes ou designações de fantasia
dos produtos licenciados e industrializados anteriormente à sua vigência.
Art 15. O registro dos produtos de que trata esta Lei será negado sempre que não atendidas as
condições, as exigências e os procedimentos para tal fim previstos em Lei, regulamento ou
instrução do órgão competente.
Art. 16. O registro de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, dadas as suas
características sanitárias, medicamentosas ou profiláticas, curativas, paliativas, ou mesmo para fins
de diagnóstico, fica sujeito, além do atendimento das exigências próprias, aos seguintes requisitos
específicos
I - que o produto obedeça ao disposto no art. 5º e seus parágrafos.
399
II - Que o produto, através de comprovação científica e de análise, seja reconhecido como seguro e
eficaz para o uso a que se propõe, e possua a identidade, atividade, qualidade, pureza e inocuidade
necessárias.
III - Tratando-se de produto novo, que sejam oferecidas amplas informações sobre a sua
composição e o seu uso, para avaliação de sua natureza e determinação do grau de segurança e
eficácia necessários.
IV - Apresentação, quando solicitada, de amostra para análises e experiências que sejam julgadas
necessárias pelos órgãos competentes do Ministério da Saúde.
V - Quando houver substância nova na composição do medicamento, entrega de amostra
acompanhada dos dados químicos e físico-químicos que a identifiquem.
VI - Quando se trate de droga ou medicamento cuja elaboração necessite de aparelhagem técnica e
específica, prova de que o estabelecimento se acha devidamente equipado e mantêm pessoal
habilitado ao seu manuseio ou contrato com terceiros para essa finalidade.
VII - a apresentação das seguintes informações econômicas:
a) o preço do produto praticado pela empresa em outros países;
b) o valor de aquisição da substância ativa do produto;
c) o custo do tratamento por paciente com o uso do produto;
d) o número potencial de pacientes a ser tratado;
e) a lista de preço que pretende praticar no mercado interno, com a discriminação de sua carga
tributária;
f) a discriminação da proposta de comercialização do produto, incluindo os gastos previstos com o
esforço devenda e com publicidade e propaganda;
g) o preço do produto que sofreu modificação, quando se tratar de mudança de fórmula ou de
forma; e
h) a relação de todos os produtos substitutos existentes no mercado, acompanhada de seus
respectivos preços.
§ 1º Foi revogado pela Lei nº 6.480/1977.
§ 2º A apresentação das informações constantes do inciso VII poderá ser dispensada, em parte ou no
todo, em conformidade com regulamentação específica.
Art 17. O registro dos produtos de que trata este Título será negado sempre que não atendidas as
condições, as exigências e os procedimentos para tal fim previstos em Lei, regulamento ou
instrução do órgão competente.
400
Art 19. Será cancelado o registro de drogas, medicamentos e insumos farmacêuticos, sempre que
efetuada modificação não autorizada em sua fórmula dosagem, condições de fabricação, indicação
de aplicações e especificações enunciadas em bulas, rótulos ou publicidade.
Parágrafo único. Havendo necessidade de serem modificadas a composição, posologia ou as
indicações terapêuticas de produto farmacêutico tecnicamente elaborado, a empresa solicitará a
competente permissão ao Ministério da Saúde, instruindo o pedido conforme o previsto no
regulamento desta Lei.
Art 20. Somente será registrado o medicamento cuja preparação necessite cuidados especiais de
purificação, dosagem, esterilização ou conservação, quando:
I - tiver em sua composição substância nova;
II - tiver em sua composição substância conhecida, à qual seja dada aplicação nova ou vantajosa em
terapêutica;
III - apresentar melhoramento de fórmula ou forma, sob o ponto de vista farmacêutico e/ou
terapêutico.
Parágrafo único. Não poderá ser registrado o medicamento que não tenha em sua composição
substância reconhecidamente benéfica do ponto de vista clínico ou terapêutico.
Art. 21. Fica assegurado o direito de registro de medicamentos similares a outros já registrados,
desde que satisfaçam as exigências estabelecidas nesta Lei
§ 1º Os medicamentos similares a serem fabricados no País, consideram-se registrados após
decorrido o prazo de cento e vinte dias, contado da apresentação do respectivo requerimento, se até
então não tiver sido indeferido.
§ 2º A contagem do prazo para registro será interrompida até a satisfação, pela empresa interessada,
de exigência da autoridade sanitária, não podendo tal prazo exceder a cento e oitenta dias.
§ 3º O registro, concedido nas condições dos parágrafos anteriores, perderá a sua validade,
independentemente de notificação ou interpelação, se o produto não for comercializado no prazo de
um ano após a data de sua concessão, prorrogável por mais seis meses, a critério da autoridade
sanitária, mediante justificação escrita de iniciativa da empresa interessada.
§ 4º O pedido de novo registro do produto poderá ser formulado dois anos após a verificação do
fato que deu causa à perda da validade do anteriormente concedido, salvo se não for imputável à
empresa interessada.
§ 5º As disposições deste artigo aplicam-se aos produtos registrados e fabricados em Estado-Parte
integrante do Mercado Comum do Sul - MERCOSUL, para efeito de sua comercialização no País,
se corresponderem a similar nacional já registrado.
Art. 22. As drogas, os medicamentos e insumos farmacêuticos que contenham substâncias
entorpecentes ou determinem dependência física ou psíquica, estando sujeitos ao controle especial
previsto no Decreto-Lei nº 753, de 11 de agosto de 1969, bem como em outros diplomas legais,
regulamentos e demais normas pertinentes, e os medicamentos em geral, só serão registrados ou
terão seus registros renovados, se, além do atendimento das condições, das exigências e do
procedimento estabelecidos nesta Lei e seu regulamento, suas embalagens e sua rotulagem se
enquadrarem nos padrões aprovados pelo Ministério da Saúde.
401
Art. 24. Estão isentos de registro os medicamentos novos, destinados exclusivamente a uso
experimental, sob controle médico, podendo, inclusive, ser importados mediante expressa
autorização do Ministério da Saúde.
Parágrafo único. A isenção prevista neste artigo só será válida pelo prazo de até 3 (três) anos, findo
o qual o produto ficará obrigado ao registro, sob pena de apreensão determinada pelo Ministério da
Saúde.
Do Registro de Correlatos
Art 25. Os aparelhos, instrumentos e acessórios usados em medicina, odontologia e atividades afins,
bem como nas de educação física, embelezamento ou correção estética, somente poderão ser
fabricados, ou importados, para entrega ao consumo e exposição à venda, depois que o Ministério
da Saúde se pronunciar sobre a obrigatoriedade ou não do registro.
§ 1º Estarão dispensados do registro os aparelhos, instrumentos ou acessórios de que trata este
artigo, que figurem em relações para tal fim elaboradas pelo Ministério da Saúde, ficando, porém,
sujeitos, para os demais efeitos desta Lei e de seu regulamento, a regime de vigilância sanitária.
§ 2º O regulamento desta Lei prescreverá as condições, as exigências e os procedimentos
concernentes ao registro dos aparelhos, instrumentos ou acessórios de que trata este artigo.
Do Registro de Cosméticos, Produtos de Higiene, Perfumes e outros
Art 26. Somente serão registrados como cosméticos, produtos para higiêne pessoal, perfumes e
outros de natureza e finalidade semelhantes, os produtos que se destinem a uso externo ou no
ambiente, consoante suas finalidades estética, protetora, higiênica ou odorífera, sem causar
irritações à pele nem danos à saúde.
Art 27. Além de sujeito às exigências regulamentares próprias, o registro dos cosméticos, dos
produtos destinados à higiêne pessoal, dos perfumes e demais, de finalidade congênere, dependerá
da satisfação das seguintes exigências:
I - Enquadrar-se na relação de substâncias declaradas inócuas, elaborada pelo órgão competente do
Mínistério da Saúde e publicada no Diário Oficial da União, a qual conterá as especificações
pertinentes a cada categoria, bem como às drogas, aos insumos, às matérias-primas, aos corantes,
aos solventes e aos demais permitidos em sua fabricação.
II - Não se enquadrando na relação referida no inciso anterior, terem reconhecida a inocuidade das
respectivas fórmulas, em pareceres conclusivos, emitidos pelos órgãos competentes, de análise e
técnico, do Ministério da Saúde.
Parágrafo único. A relação de substância a que se refere o inciso I deste artigo poderá ser alterada
para exclusão de substâncias que venham a ser julgadas nocivas à saúde, ou para inclusão de outras,
que venham a ser aprovadas.
Art 28. O registro dos cosméticos, produtos destinados à higiene pessoal, e outros de finalidades
idênticas, que contenham substâncias medicamentosas, embora em dose infraterapêutica, obedecerá
às normas constantes dos artigos 16 e suas alíneas, 17, 18 e 19 e seu parágrafo único, 20 e 21 e do
regulamento desta Lei.
402
Art 29. Somente será registrado produto referido no artigo 26 que contenha em sua composição
matéria-prima, solvente, corante ou insumos farmacêuticos, constantes da relação elaborada pelo
órgão competente do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União, desde que
ressalvadas expressamente nos rótulos e embalagens as restrições de uso, quando for o caso, em
conformidade com a área do corpo em que deva ser aplicado.
Parágrafo único. Quando apresentados sob a forma de aerosol, os produtos referidos no artigo 26 só
serão registrados se obedecerem aos padrões técnicos aprovados pelo Ministério da Saúde e às
demais exigências e normas específicas.
Art 30. Os cosméticos, produtos de higiene pessoal de adultos e crianças, perfumes e congêneres
poderão ter alteradas suas fórmulas de composição desde que as alterações sejam aprovadas pelo
Ministério da Saúde, com base nos competentes laudos técnicos.
Art 31. As alterações de fórmula serão objeto de averbação no registro do produto, conforme se
dispuser em regulamento.
Art 32. O Ministério da Saúde fará publicar no Diário Oficial da União a relação dos corantes
naturais orgânicos, artificiais e sintéticos, incluindo seus sais e suas lacas, permitidos na fabricação
dos produtos de que tratam os artigos 29, parágrafo único, e 30.
§ 1º Será excluído da relação a que se refere este artigo todo e qualquer corante que apresente
toxicidade ativa ou potencial.
§ 2º A inclusão e exclusão de corantes e suas decorrências obedecerão a disposições constantes de
regulamento.
Art 33. O registro dos saneantes domissanitários, dos desinfetantes e detergentes obedecerá ao
disposto em regulamento e em normas complementares específicas.
403
Parágrafo único. O regulamento desta Lei fixará as exigências, as condições e os procedimentos
referentes ao registro de inseticidas.
Art 36. Para fins de registro dos inseticidas, as substâncias componentes das fórmulas respectivas
serão consideradas:
I - solventes e diluentes, as empregadas como veículos nas preparações inseticidas;
I - propelentes, os agentes propulsores utilizados nas preparações premidas.
Art 37. O Ministério da Saúde elaborará e fará publicar no Diário Oficial da União a relação dos
solventes, diluentes e propelentes permitidos, com as respectivas concentrações máximas.
Art 38. Será permitida a associação de inseticidas, que deverão ter, quando da mesma classe, as
concentrações dos elementos ativos reduzidas proporcionalmente.
Art 39. As associações de .inseticidas deverão satisfazer aos requisitos dispostos no artigo 35 e seu
parágrafo único, quanto à toxicidade para animais submetidos a prova de eficiência.
Art 41. Registrar-se-ão como raticidas as preparações cujas fórmulas de composição incluam
substâncias ativas, isoladas ou em associação em concentrações diversas e sob determinadas formas
e tipos de apresentação.
Parágrafo único. As associações de substâncias raticidas da mesma classe deverão ser reduzidas
proporcionalmente às concentrações de seus princípios ativos.
Art 42 .Aplica-se ao registro das preparações e substâncias raticidas o disposto nesta Lei, fixando-se
em regulamento e em instruções do Ministério da Saúde as demais exigências específicas atinentes
a essa classe de produtos.
Art 43. O registro dos desinfetantes será efetuado segundo o disposto no regulamento desta Lei e
em instruções expedidas pelo Ministério da Saúde.
Art 44. Para os fins desta Lei, são equiparados aos produtos domissanitários os detergentes e
desinfetantes e respectivos congêneres, destinados à aplicação em objetos inanimados e em
ambientes, ficando sujeitos às mesmas exigências e condições no concernente ao registro, à
industrialização, entrega ao consumo e fiscalização.
Art 45. A venda dos raticidas e sua entrega ao consumo ficarão restritas, exclusivamente, aos
produtos classificados como de baixa e média toxicidade, sendo privativo das empresas
especializadas ou de órgãos e entidades da Administração Pública direta e indireta o fornecimento e
controle da aplicação dos classificados como de alta toxicidade.
404
Do Registro dos Produtos Dietéticos
Art 46. Serão registrados como produtos dietéticos os destinados à ingestão oral, que, não
enquadrados nas disposições do Decreto-lei número 986, de 21 de outubro de 1969, e respectivos
regulamentos, tenham seu uso ou venda dependentes de prescrição médica e se destinem:
I - a suprir necessidades dietéticas especiais;
II - a suplementar e enriquecer a alimentação habitual com vitaminas, aminoácidos, minerais e
outros elementos;
III - a iludir as sensações de fome, de apetite e de paladar, substituindo os alimentos habituais nas
dietas de restrição.
Art 48. Dos produtos dietéticos de que trata esta Lei poderão ser apresentados sob as formas usuais
dos produtos farmacêuticos, observadas a nomenclatura e as características próprias aos mesmos.
Art 49. Para assegurar a eficiência dietética mínima necessária e evitar que sejam confundidos com
os produtos terapêuticos, o teor dos componentes dos produtos dietéticos, que justifique sua
indicação em dietas especiais, deverá obedecer aos padrões aceitos internacionalmente, conforme
relações elaboradas pelo Ministério da Saúde.
§ 1º Não havendo padrão estabelecido para os fins deste artigo, a taxa de nutrimentos dos produtos
dietéticos dependerá de pronunciamento do Ministério da Saúde.
§ 2º A proporção de vitaminas a adicionar aos produtos corresponderá aos padrões estabelecidos
pelo Ministério da Saúde.
Art 50. O funcionamento das empresas de que trata esta Lei dependerá de autorização do Ministério
da Saúde, à vista da indicação da atividade industrial respectiva, da natureza e espécie dos produtos
e da comprovação da capacidade técnica, científica e operacional, e de outras exigências dispostas
em regulamentos e atos administrativos pelo mesmo Ministério.
Parágrafo único. A autorização de que trata este artigo será válida para todo o território nacional e
deverá ser renovada sempre que ocorrer alteração ou inclusão de atividade ou mudança do sócio ou
diretor que tenha a seu cargo a representação legal da empresa.
405
Art 51. O licenciamento, pela autoridade local, dos estabelecimentos industriais ou comerciais que
exerçam as atividades de que trata esta Lei, dependerá de haver sido autorizado o funcionamento da
empresa pelo Ministério da Saúde e de serem atendidas, em cada estabelecimento, as exigências de
caráter técnico e sanitário estabelecidas em regulamento e instruções do Ministério da Saúde,
inclusive no tocante à efetiva assistência de responsáveis técnicos habilitados aos diversos setores
de atividade.
Parágrafo único. Cada estabelecimento terá licença específica e independente, ainda que exista mais
de um na mesma localidade, pertencente à mesma empresa.
Art 52. A legislação local supletiva fixará as exigências e condições para o licenciamento dos
estabelecimentos a que se refere esta Lei, observados os seguintes preceitos:
I - quando um só estabelecimento industrializar ou comercializar produtos de natureza ou finalidade
diferentes, será obrigatória a existência de instalações separadas para a fabricação e o
acondicionamento dos materiais, substâncias e produtos acabados;
II - localização adequada das dependências e proibição de residências ou moradia nos imóveis a
elas destinados e nas áreas adjacentes;
III - aprovação prévia, pelo órgão de saúde estadual, dos projetos e das plantas dos edifícios e
fiscalização da respectiva observância.
Da Responsabilidade Técnica
Art 53. As empresas que exerçam as atividades previstas nesta Lei ficam obrigadas a manter
responsáveis técnicos legalmente habilitados, suficientes, qualitativa e quantitativamente, para a
adequada cobertura das diversas espécies de produção, em cada estabelecimento.
Art 54. Caberá ao responsável técnico elaborar o relatório a ser apresentado ao Ministério da Saúde,
para fins de registro do produto, e dar assistência técnica efetiva ao setor sob sua responsabilidade
profissional.
Art 55. Embora venha a cessar a prestação de assistência ao estabelecimento, ou este deixe de
funcionar, perdurará por um ano, a contar da cessação, a responsabilidade do profissional técnico
pelos atos até então praticados.
Art 56. Independentemente de outras cominações legais, inclusive penais, de que sejam passíveis os
responsáveis técnicos e administrativos, a empresa responderá administrativa e civilmente por
infração sanitária resultante da inobservância desta Lei e de seus regulamentos e demais normas
complementares.
Da Rotulagem e Publicidade
Art 57. O Poder Executivo disporá, em regulamento, sobre a rotulagem, as bulas, os impressos, as
etiquetas e os prospectos referentes aos produtos de que trata esta Lei.
406
Parágrafo único. Além do nome comercial ou marca, os medicamentos deverão obrigatoriamente
exibir, nas peças referidas no caput deste artigo, nas embalagens e nos materiais promocionais a
Denominação Comum Brasileira ou, quando for o caso, a Denominação Comum Internacional, em
letras e caracteres com tamanho nunca inferior à metade do tamanho das letras e caracteres do nome
comercial ou marca."
Art 58. A propaganda, sob qualquer forma de divulgação é meio de comunicação, dos produtos sob
o regime desta Lei somente poderá ser promovida após autorização do Ministério da Saúde,
conforme se dispuser em regulamento.
§ 1º Quando se tratar de droga, medicamento ou qualquer outro produto com a exigência de venda
sujeita a prescrição médica ou odontológica, a propaganda ficará restrita a publicações que se
destinem exclusivamente à distribuição a médicos, cirurgiões-dentistas e farmacêuticos.
§ 2º A propaganda dos medicamentos de venda livre, dos produtos dietéticos, dos saneantes
domissanitários, de cosméticos e de produtos de higiene, será objeto de normas específicas a serem
dispostas em regulamento.
Art 59. Não poderão constar de rotulagem ou de propaganda dos produtos de que trata esta Lei
designações, nomes geográficos, símbolos, figuras, desenhos ou quaisquer indicações que
possibilitem interpretação falsa, erro ou confusão quanto à origem, procedência, natureza,
composição ou qualidade, que atribuam ao produto finalidades ou características diferentes
daquelas que realmente possua.
Das Embalagens
Art 60. É obrigatória a aprovação, pelo Ministério da Saúde, conforme se dispuser em regulamento,
das embalagens, dos equipamentos e utensílios elaborados ou revestidos internamente com
substâncias que, em contato com o produto, possam alterar seus efeitos ou produzir dano à saúde.
§ 1º Independerão de aprovação as embalagens destinadas ao acondicionamento de drogas,
medicamentos, insumos farmacêuticos, produtos de higiene, cosméticos, perfumes e congêneres que
não contenham internamente substância capaz de alterar as condições de pureza e eficácia do
produto.
§ 2º Não será autorizado o emprego de embalagem destinada a conter ou acondicionar droga,
medicamento ou insumo farmacêutico, desde que capaz de causar direta ou indiretamente efeitos
nocivos à saúde.
§ 3º A aprovação do tipo de embalagem será precedida de análise prévia, quando for o caso.
Art 61. Quando se tratar de produtos que exijam condições especiais de armazenamento e guarda,
os veículos utilizados no seu transporte deverão se dotados de equipamento que possibilite
acondicionamento e conservação capazes de assegurar as condições de pureza, segurança e eficácia
do produto.
Parágrafo único. Os veículos utilizados no transporte de drogas, medicamentos, insumos
farmacêuticos e correlatos, produtos dietéticos, de higiene, perfumes e similares deverão ter
asseguradas as condições de desinfecção e higiene necessárias à preservação da saúde humana.
407
Das Infrações e Penalidades
Art 62. Considera-se alterado, adulterado ou impróprio para o uso o medicamento, a droga e o
insumo farmacêutico:
I - que houver sido misturado ou acondicionado com substância que modifique seu valor terapêutico
ou a finalidade a que se destine;
II - quando houver sido retirado ou falsificado, no todo ou em parte, elemento integrante de sua
composição normal, ou substituído por outro de qualidade inferior, ou modificada a dosagem, ou
lhe tiver sido acrescentada substância estranha à sua composição, de modo que esta se torne
diferente da fórmula constante do registro.
III - cujo volume não corresponder à quantidade aprovada;
IV - quando suas condições de pureza, qualidade e autenticidade não satisfizerem às exigências da
Farmacopéia Brasileira ou de outro Código adotado pelo Ministério da Saúde.
Parágrafo único. Ocorrendo alteração pela ação do tempo, ou causa estranha à responsabilidade do
técnico ou da empresa, fica esta obrigada a retirar imediatamente o produto do comércio, para
correção ou substituição, sob pena de incorrer em infração sanitária.
Art 63. Considera-se fraudado, falsificado ou adulterado o produto de higiene, cosmético, perfume
ou similar, quando:
I - for apresentado com indicações que induzam a erro, engano ou confusão quanto à sua
procedência, origem, composição ou finalidade;
II - não observar os padrões e paradigmas estabelecidos nesta Lei e em regulamento, ou as
especificações contidas no registro;
III - tiver modificadas a natureza, composição, as propriedades ou características que constituírem
as condições do seu registro, por efeito da adição, redução ou retirada de matérias-primas ou
componentes.
Parágrafo único. Incluem-se no que dispõe este artigo os insumos constituídos por matéria-prima
ativa, aditiva ou complementar, de natureza química, bioquímica ou biológica, de origem natural ou
sintética, ou qualquer outro material destinada à fabricação, manipulação e ao beneficiamento dos
produtos de higiene, cosméticos, perfumes e similares,
Art 66. A inobservância dos preceitos desta Lei, de seu regulamento e normas complementares
configura infração de natureza sanitária, ficando sujeito o infrator ao processo e às penalidades
previstos no Decreto-lei número 785, de 25 de agosto de 1969, sem prejuízo das demais cominações
civis e penais cabíveis.
408
Parágrafo único. O processo a que se refere este artigo poderá ser instaurado e julgado pelo
Ministério da Saúde ou pelas autoridades sanitárias dos Estados, do Distrito Federal e dos
Territórios, como couber.
Da Fiscalização
Art 68. A ação de vigilância sanitária abrangerá todo e qualquer produto de que trata esta Lei,
inclusive os dispensados de registro, os correlatos, os estabelecimentos de fabricação, distribuição,
armazenamento e venda, e os veículos destinados ao transporte dos produtos.
Parágrafo único. Ficam igualmente sujeitas à ação de vigilância a propaganda dos produtos e das
marcas, por qualquer meio de comunicação, a publicidade, a rotulagem e etiquetagem.
409
Parágrafo único. A competência de que trata este artigo poderá ser delegada, mediante convênio,
reciprocamente, pela União, pelos Estados e pelo Distrito Federal, ressalvadas as hipóteses de
poderes indelegáveis, expressamente previstas em lei.
Art 70. A ação de vigilância sanitária se efetuará permanentemente, constituindo atividade rotineira
dos órgãos da saúde.
Art 71. As atribuições e prerrogativas dos agentes fiscalizadores serão estabelecidas no regulamento
desta Lei.
Art 72. A apuração das infrações, nos termos desta Lei, far-se-á mediante apreensão de amostras e
interdição do produto ou do estabelecimento, conforme disposto em regulamento.
§1º A comprovação da infração dará motivo, conforme o caso, à apreensão e inutilização do
produto, em todo o território nacional, ao cancelamento do registro e à cassação da licença do
estabelecimento, que só se tornarão efetivos após a publicação da decisão condenatória irrecorrível
no Diário Oficial da União.
§ 2º Darão igualmente motivo a aprensão, interdição e inutilização as alterações havidas em
decorrência de causas, circunstâncias e eventos naturais ou imprevisíveis, que determinem avaria,
deterioração ou contaminação dos produtos, tornando-os ineficazes ou nocivos à saúde.
Art 73. Para efeito de fiscalização sanitária, os ensaios destinados à verificação da eficiência da
fórmula serão realizados consoante as normas fixadas pelo Ministério da Saúde.
Art 74. Não poderão ter exercício em órgãos de fiscalização sanitária e laboratórios de controle
servidores públicos que sejam sócios, acionistas ou interessados, por qualquer forma, de empresas
que exerçam atividades sujeitas ao regime desta Lei, ou lhes prestem serviços com ou sem vínculo
empregatício.
Do Controle de Qualidade dos Medicamentos
Art 75. O Ministério da Saúde baixará normas e aperfeiçoará mecanismos destinados a garantir ao
consumidor a qualidade dos medicamentos, tendo em conta a identidade, atividade, pureza, eficácia
e inocuidade dos produtos e abrangendo as especificações de qualidade e a fiscalização da
produção.
Parágrafo único. As normas a que se refere este artigo determinarão as especificações de qualidade
das matérias-primas e dos produtos semi-elaborados utilizados na fabricação dos medicamentos,
bem como as especificações de qualidade destes, e descreverão com precisão os critérios para a
respectiva aceitação.
Art 76. Nenhuma matéria-prima ou nenhum produto semi-elaborado poderá ser empregado na
fabricação de medicamento sem que haja sido verificado possuir qualidade aceitável, segundo
provas que serão objeto de normas do Ministério da Saúde.
410
I - a fabricação, tendo em conta os fatores intrínsecos e extrinsecos desfavoráveis, inclusive a
possibilidade de contaminação das matérias-primas, dos produtos semi-elaborados e do produto
acabado;
II - o produto acabado, a fim de verificar o atendimento dos requisitos pertinentes aos responsáveis
técnicos pela fabricação e inspeção dos produtos, aos locais e equipamentos, ao saneamento do
meio, às matérias-primas e aos sistemas de inspeção e auto-inspeção e registro de medicamentos.
Art 78. Sem prejuízo do controle e da fiscalização a cargo dos Poderes Públicos, todo
estabelecimento destinado à produção de medicamentos deverá possuir departamento técnico de
inspeção de qualidade, que funcione de forma autônoma em sua esfera de competência, com a
finalidade de verificar a qualidade das matérias-primas ou substâncias, vigiar os aspectos
qualitativos das operações de fabricação e a estabilidade dos medicamentos produzidos e realizar os
demais testes necessários.
Parágrafo único. É facultado aos laboratórios industriais farmacêuticos realizar os controles
previstos neste artigo, em institutos ou laboratórios oficiais, mediante convênio ou contrato.
Art 79. Todos os informes sobre acidentes ou reações nocivas causadas por medicamentos serão
transmitidos à autoridade sanitária competente.
Parágrafo único. As mudanças operadas na qualidade dos medicamentos e qualquer alteração de
suas características físicas serão investigadas com todos os detalhes e, uma vez comprovadas, serão
objeto das medidas corretivas cabíveis.
Art 80. As atividades de vigilância sanitária de que trata esta Lei serão exercidas:
I - no plano federal, pelo Ministério da Saúde, na forma da legislação e dos regulamentos;
II - nos Estados, Territórios e no Distrito Federal, através de seus orgãos próprios, observadas as
normas federais pertinentes e a legislação local supletiva.as Disposições Finais e Transitórias
Art 81. As empresas que já explorem as atividades de que trata esta Lei terão o prazo de 12 (doze)
meses para as alterações e adaptações necessárias ao cumprimento do que nela se dispõe.
Art 83. As drogas, os produtos químicos e os oficinais serão vendidos em suas embalagens originais
e somente poderão ser fracionados, para revenda, nos estabelecimentos comerciais, sob a
responsabilidade direta do respectivo responsável técnico.
Art 84. O disposto nesta Lei não exclui a aplicação das demais normas a que estejam sujeitas as
atividades nela enquadradas, em relação a aspectos objeto de legislação específica.
Art 85. Aos produtos mencionados no artigo 1º, regidos por normas especiais, aplicam-se, no que
couber, as disposições desta Lei.
Art 86. Excluem-se do regime desta Lei, visto se destinarem e se aplicarem a fins diversos dos nela
411
estabelecidos, os produtos saneantes fitossanitários e zoossanitários, os de exclusivo uso veterinário
e os destinados ao combate, na agricultura, a ratos e outros roedores.
Art 87. O Poder Executivo baixará o regulamento e atos necessários ao exato cumprimento desta
Lei.
Parágrafo único. Enquanto não forem baixados o regulamento e atos previstos neste artigo,
continuarão em vigor os atuais que não conflitarem com as disposições desta Lei.
Art 88. Esta Lei entrará em vigor 95 (noventa e cinco) dias depois de sua publicação, revogadas as
disposições em contrário.
ERNESTO GEISEL
Paulo de Almeida Machado
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412
DECRETO Nº 8.077, DE 14 DE AGOSTO DE 2013
DOU DE 15/08/2013
A PRESIDENTA DA REPÚBLICA, no uso da atribuição que lhe confere o art. 84, caput, incisos
IV e VI, alínea "a", da Constituição, e tendo em vista o disposto na Lei nº 6.360, de 23 de setembro
de 1976 e na Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999,
DECRETA:
Art. 2º O exercício de atividades relacionadas aos produtos referidos no art. 1º da Lei no 6.360, de
1976, dependerá de autorização da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa e de
licenciamento dos estabelecimentos pelo órgão competente de saúde dos Estados, Distrito Federal
ou Municípios, observados os requisitos técnicos definidos em regulamento desses órgãos.
Parágrafo único. As atividades exercidas pela empresa e as respectivas categorias de produtos a elas
relacionados constarão expressamente da autorização e do licenciamento referidos no caput.
Art. 3º Para o licenciamento de estabelecimentos que exerçam atividades de que trata este Decreto
pelas autoridades dos Estados, Distrito Federal ou Municípios, o estabelecimento deverá:
I - possuir autorização emitida pela Anvisa de que trata o caput do art. 2º;
II - comprovar capacidade técnica e operacional, e a disponibilidade de instalações, equipamentos e
aparelhagem imprescindíveis e em condições adequadas à finalidade a que se propõe;
III - dispor de meios para a garantia da qualidade dos produtos e das atividades exercidas pelo
estabelecimento, nos termos da regulamentação específica;
IV - dispor de recursos humanos capacitados ao exercício das atividades; e
V - dispor de meios capazes de prevenir, eliminar ou reduzir riscos ambientais decorrentes das
atividades exercidas pelo estabelecimento que tenham efeitos nocivos à saúde.
413
Art. 5º Os estabelecimentos que exerçam atividades previstas neste Decreto ficam obrigados a
manter responsável técnico legalmente habilitado.
Art. 6º Os órgãos e entidades públicas que exerçam atividades abrangidas pela Lei no 6.360, de
1976, não dependem de licença para funcionamento, ficando, porém, sujeitos às exigências quanto a
instalações, equipamentos e aparelhagem adequados e à assistência e responsabilidade técnicas.
Art. 7º Os produtos de que trata o art. 1º somente poderão ser objeto das atividades a eles
relacionadas se registrados junto a Anvisa, observados seus regulamentos específicos.
§ 1º O registro será concedido no prazo de noventa dias, contado da data de entrega do
requerimento, salvo nos casos de inobservância da Lei no 6.360, de 1976, deste Decreto ou de
outras normas pertinentes.
§ 2º Além do disposto no art. 41-A da Lei no 9.782, de 26 de janeiro de 1999, terão prioridade, nos
termos de regulamentação específica da Anvisa, as análises dos requerimentos de registro referentes
a:
I - produtos estratégicos para o Sistema Único de Saúde - SUS, conforme definido em ato do
Ministro de Estado da Saúde;
II - produtos objeto de transferência de tecnologia para órgãos e entidades da administração pública;
e
III - produtos com inovações radicais ou incrementais fabricados no País ou que atendam sua regra
de origem ou Processo Produtivo Básico, desde que o núcleo tecnológico do produto também seja
fabricado no País.
§ 3º Caso não haja riscos à saúde da população ou à fiscalização das atividades de produção e
circulação, o registro dos produtos de que trata este artigo poderá ser objeto de regulamentação da
Anvisa para:
I - simplificar e agilizar os procedimentos; e
II - estabelecer prioridades e metas de desempenho previstas em cláusula do contrato de gestão a
que se refere o art. 19 da Lei no 9.782, de 1999.
§ 4º A Anvisa poderá dispensar de registro os inseticidas, imunobiológicos, medicamentos e outros
insumos estratégicos quando adquiridos por intermédio de organismos multilaterais internacionais,
para uso em programas de saúde pública pelo Ministério da Saúde e suas entidades vinculadas.
§ 5º Nos casos de grave risco à saúde e desde que comprovada a indisponibilidade no mercado
nacional de substitutos terapêuticos registrados, a ANVISA poderá estabelecer procedimentos
simplificados para viabilizar o fornecimento de medicamentos pelo SUS.
Art. 8º O registro dos produtos tratados no art. 7º, suas alterações e revalidações ficam sujeitos ao
atendimento da Lei no 6.360, de 1976, deste Decreto e dos demais requisitos técnicos definidos em
regulamentação específica da Anvisa.
414
§ 1º O registro a que se refere o art. 7º terá validade de cinco anos e poderá ser revalidado por
períodos iguais e sucessivos, mantido o registro inicial.
§ 2º A revalidação do registro deverá ser requerida com antecedência máxima de doze meses e
mínima de seis meses da data do vencimento do registro.
§ 3º Atendido o disposto no § 2º, o registro será considerado automaticamente revalidado,
independentemente de decisão da Anvisa, se esta não houver sido proferida até a data do
vencimento do registro.
§ 4º A revalidação automática ocorrerá nos termos e condições em que tenha sido concedido o
registro ou sua última revalidação.
§ 5º A revalidação automática não prejudicará a continuação da análise do requerimento de
revalidação, que poderá ser ratificado ou indeferido pela Anvisa, conforme regulamentação vigente.
§ 6º O indeferimento do requerimento de revalidação de registro que tenha sido automaticamente
revalidado ensejará o cancelamento do registro.
Art. 9º Os produtos de que trata este Decreto não poderão ter nome ou designação que induza a erro
quanto a sua composição, finalidade, indicação, aplicação, modo de usar e procedência.
Parágrafo único. É permitida a mudança de nome de produto registrado antes de sua
comercialização, quando solicitada pela empresa.
Art. 10. A importação de produtos submetidos ao regime de vigilância sanitária está sujeita à prévia
manifestação da Anvisa, que definirá em regulamentação específica os requisitos técnicos a serem
observados.
§ 1º Os procedimentos de liberação de produtos importados destinados à pesquisa tecnológica e
cientifica deverão ser simplificados conforme regulamentação específica da Anvisa.
§ 2º Independe de autorização a importação, por pessoas físicas, dos produtos abrangidos por este
Decreto não submetidos a regime especial de controle e em quantidade para uso individual, que não
se destinem à revenda ou ao comércio, desde que atendida a regulamentação específica da Anvisa.
Art. 11. Os produtos abrangidos pelo regime de vigilância sanitária, inclusive os importados,
somente serão disponibilizados para uso ou consumo em suas embalagens originais, salvo quando
houver previsão diversa em norma específica da Anvisa.
Parágrafo único. É permitida a reembalagem no País de produtos importados a granel, observados
os requisitos técnicos previstos em regulamentação específica da Anvisa.
Art. 12. As atividades de vigilância sanitária de que trata a Lei no 6.360, de 1976, e este Decreto
serão exercidas:
I - pelo Ministério da Saúde, quanto à formulação, ao acompanhamento e à avaliação da política
nacional de vigilância sanitária e das diretrizes gerais do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária;
II - pela Anvisa, conforme as atribuições conferidas pela Lei no 9.782, de 1999; e
III - pelos Estados, Distrito Federal e Municípios, por meio de seus órgãos de vigilância sanitária
competentes.
415
Art. 13. Os agentes a serviço da vigilância sanitária, em suas atividades de controle e
monitoramento, terão, entre outras, as seguintes atribuições e prerrogativas:
I - livre acesso aos locais onde se processem, em qualquer fase, as atividades sujeitas ao controle
sanitário, previstas no art. 2º deste Decreto, e aos documentos e dados relacionados;
II - realizar inspeções de rotina e para apuração de infrações sanitárias, lavrando os respectivos
termos;
III - coletar as amostras necessárias às análises de controle ou fiscal, lavrando os respectivos
termos;
IV - verificar o atendimento das condições de saúde e higiene exigidas aos empregados quanto às
atividades de que trata o art. 2º;
V - verificar a procedência e as condições sanitárias dos produtos;
VI - interditar, parcial ou totalmente, lavrando o termo respectivo, os estabelecimentos em que se
realize atividade prevista no art. 2º deste Decreto, bem como lotes dos produtos, em virtude de
descumprimento da legislação sanitária aplicável;
VII - determinar e fiscalizar a imediata inutilização dos produtos cuja adulteração ou deterioração
seja flagrante e apreender ou interditar o restante do lote; e
VIII - instaurar e julgar processo administrativo, conforme previsto na Lei no 6.437, de 20 de
agosto de 1977.
Art. 14. A ação de vigilância sanitária ocorrerá em caráter permanente e constituirá atividade de
rotina dos órgãos de saúde.
Parágrafo único. Quando solicitadas pelos órgãos de vigilância sanitária competentes, as empresas
deverão prestar as informações ou entregar documentos, nos prazos fixados, para não obstarem a
ação de vigilância e as medidas que se fizerem necessárias.
Art. 15. A ação de vigilância sanitária implicará a fiscalização de todos produtos de que trata este
Decreto, inclusive os isentos de registro, os estabelecimentos de fabricação, distribuição,
armazenamento e venda, e os veículos destinados ao transporte dos produtos, para garantir o
cumprimento das boas práticas e das exigências da legislação vigente.
§ 1º As empresas titulares de registro, fabricantes ou importadoras, têm a responsabilidade de
garantir e zelar pela manutenção da qualidade, segurança e eficácia dos produtos até o consumidor
final, para evitar riscos e efeitos adversos à saúde.
§ 2º A responsabilidade solidária de zelar pela qualidade, segurança e eficácia dos produtos e pelo
consumo racional inclui os demais agentes que atuam desde a produção até o consumo.
§ 3º A propaganda e a publicidade dos produtos e das marcas, por qualquer meio de comunicação, a
rotulagem e a etiquetagem ficam sujeitas à ação de vigilância e à regulamentação específica da
ANVISA para impedir a veiculação de informações inadequadas ou fraudulentas e práticas
antiéticas de comercialização.
416
medidas de comunicação à população e demais ações de prevenção, redução ou eliminação do risco,
conforme requisitos técnicos previstos em regulamentação específica da Anvisa.
Art. 17. As empresas devem garantir a qualidade dos produtos submetidos ao regime de vigilância
sanitária por meio do atendimento aos requisitos técnicos da regulamentação específica da Anvisa.
Art. 18. A fiscalização dos órgãos integrantes da administração pública ou das entidades por ela
instituídas, que exerçam atividade prevista no caput do art. 2º deste Decreto, observará regras
fixadas para o controle dos demais estabelecimentos sujeitos à vigilância sanitária, inclusive quanto
a instalações, equipamentos, assistência e responsabilidade técnica.
Art. 20. A Anvisa elaborará e publicará a relação das substâncias e medicamentos sujeitos a
controle especial, previsto no art. 66 da Lei no 11.343, de 23 de agosto de 2006.
Art. 22. As plantas medicinais sob a forma de droga vegetal serão dispensadas de registro, conforme
critérios estabelecidos em regulamentação específica pela Anvisa.
Parágrafo único. O reconhecimento da efetividade das drogas vegetais poderá ser realizado com
base no uso tradicional, a partir de experiências existentes no País e no exterior.
417
Art. 24. Sem prejuízo de outras cominações legais, inclusive penais, as pessoas físicas e jurídicas e
os responsáveis técnicos e legais responderão civil e administrativamente por infração sanitária
resultante da inobservância da Lei nº 6.360, de 1976, deste Decreto e das demais normas sanitárias,
nos termos da Lei nº 6.437, de 1977.
DILMA ROUSSEFF
Alexandre Rocha Santos Padilha
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418
LEI Nº 5.991, DE 17 DE DEZEMBRO DE 1973
DOU 19/12/1973
O Presidente da República, faço saber que o Congresso Nacional decreta e eu sanciono a seguinte
Lei:
Disposições Preliminares
Art. 2º - As disposições desta Lei abrangem as unidades congêneres que integram o serviço público
civil e militar da administração direta e indireta, da União, dos Estados, do Distrito Federal, dos
Territórios e dos Municípios e demais entidades paraestatais, no que concerne aos conceitos,
definições e responsabilidade técnica.
Art. 3º- Aplica-se o disposto nesta Lei às unidades de dispensação das instituições de caráter
filantrópico ou beneficente, sem fins lucrativos.
419
VIII - Empresa - pessoa física ou jurídica, de direito público ou privado, que exerça como atividade
principal ou subsidiária o comércio, venda, fornecimento e distribuição de drogas, medicamentos,
insumos farmacêuticos e correlatos, equiparando-se à mesma, para os efeitos desta Lei, as unidades
dos órgãos da administração direta ou indireta, federal, estadual, do Distrito Federal, dos
Territórios, dos Municípios e entidades paraestatais, incumbidas de serviços correspondentes;
IX - Estabelecimento - unidade da empresa destinada ao comércio de drogas, medicamentos,
insumos farmacêuticos e correlatos;
X - Farmácia - estabelecimento de manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, de comércio de
drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, compreendendo o de dispensação e o de
atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outra equivalente de assistência médica;
XI - Drogaria - estabelecimento de dispensação e comércio de drogas, medicamentos, insumos
farmacêuticos e correlatos em suas embalagens originais;
XII - Ervanaria - estabelecimento que realize dispensação de plantas medicinais;
XIII - Posto de medicamentos e unidades volante - estabelecimento destinado exclusivamente à
venda de medicamentos industrializados em suas embalagens originais e constantes de relação
elaborada pelo órgão sanitário federal, publicada na imprensa oficial, para atendimento a
localidades desprovidas de farmácia ou drogaria;
XIV - Dispensário de medicamentos - setor de fornecimento de medicamentos industrializados,
privativo de pequena unidade hospitalar ou equivalente;
XV - Dispensação - ato de fornecimento ao consumidor de drogas, medicamentos, insumos
farmacêuticos e correlatos, a título remunerado ou não;
XVI - Distribuidor, representante, importador e exportador - empresa que exerça direta ou
indiretamente o comércio atacadista de drogas, medicamentos em suas embalagens originais,
insumos farmacêuticos e de correlatos;
XVII - Produto dietético - produto tecnicamente elaborado para atender às necessidades dietéticas
de pessoas em condições fisiológicas especiais.
XVIII - Supermercado - estabelecimento que comercializa, mediante auto-serviço, grande variedade
de mercadoria, em especial produtos alimentícios em geral e produtos de higiene e limpeza;
XIX - Armazém e empório - estabelecimento que comercializa, no atacado ou no varejo, grande
variedade de mercadorias e, de modo especial, gêneros alimentícios e produtos de higiene e
limpeza;
XX - Loja de conveniência e "drugstore" - estabelecimento que, mediante auto-serviço ou não,
comercializa diversas mercadorias, com ênfase para aquelas de primeira necessidade, dentre as
quais alimentos em geral, produtos de higiene e limpeza e apetrechos domésticos, podendo
funcionar em qualquer período do dia e da noite, inclusive nos domingos e feriados;
Do Comércio Farmacêutico
420
cosméticos e perfumes, exercido por estabelecimentos especializados, poderá ser extensivo às
farmácias e drogarias, observado o disposto em lei federal e na supletiva dos Estados, do Distrito
Federal e dos Territórios.
§ 2º - A venda de produtos dietéticos será realizada nos estabelecimentos de dispensação e, desde
que não contenham substâncias medicamentosas, pelos do comércio fixo.
Art. 8º - Apenas poderão ser entregues à dispensação drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos
e correlatos que obedeçam aos padrões de qualidade oficialmente reconhecidos.
Da Farmácia Homeopática
421
Art.14 - Nas localidades desprovidas de farmácia homeopática, poderá ser autorizado o
funcionamento de posto de medicamentos homeopáticos ou a dispensação dos produtos em
farmácia alopática.
422
medicamentos, a unidade volante e o supermercado, o armazém e o empório, a loja de conveniência
e a "drugstore."
Art.20 - A cada farmacêutico será permitido exercer a direção técnica de, no máximo, duas
farmácias, sendo uma comercial e uma hospitalar.
Do Licenciamento
Art.25 - A licença é válida pelo prazo de um ano e será revalidada por períodos iguais e sucessivos.
Parágrafo único: A revalidação de licença deverá ser requerida nos primeiros 120 (cento e vinte)
dias de cada exercício.
Art.26 - A revalidação somente será concedida após a verificação do cumprimento das condições
sanitárias exigidas para o licenciamento do estabelecimento, através de inspeção.
423
não interromperá o prazo de validade da licença, sendo porém obrigatória a comunicação das
alterações referidas e a apresentação dos atos que as comprovem, para averbação.
Art.29 - O posto de medicamentos de que trata o item XIII, do Art.4, terá as condições de
licenciamento estabelecidas na legislação supletiva dos Estados, do Distrito Federal e dos
Territórios.
Art.31 - Para o efeito de controle estatístico o órgão sanitário competente dos Estados, do Distrito
Federal e dos Territórios enviará ao Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia do
Ministério da Saúde, anualmente, até 30 de junho, a relação numérica dos licenciamentos, das
revalidações e baixas concedidas às empresas e estabelecimentos de que trata o Art.21.
Art.32 - As licenças poderão ser suspensas, cassadas, ou canceladas no interesse da saúde pública,
mediante despacho fundamentado da autoridade competente, assegurado o direito de defesa em
processo administrativo, instaurado pelo órgão sanitário.
Art.33 - O estabelecimento de dispensação que deixar de funcionar por mais de cento e vinte dias
terá sua licença cancelada.
Art.34 - Os estabelecimentos referidos nos itens X e XI, do Art.4 desta Lei, poderão manter
sucursais e filiais que, para efeito de licenciamento, instalação e responsabilidade serão
considerados como autônomos.
Do Receituário
424
b) que contiver o nome e o endereço residencial do paciente e, expressamente, o modo de usar a
medicação;
c) que contiver a data e a assinatura do profissional, endereço do consultório ou da residência, e o
número de inscrição no respectivo Conselho profissional.
Parágrafo único. O receituário de medicamentos entorpecentes ou a estes equiparados e os demais
sob regime de controle, de acordo com a sua classificação, obedecerá às disposições da legislação
federal específica.
Art.38 - A farmácia e a drogaria disporão de rótulos impressos para uso nas embalagens dos
produtos aviados, deles constando o nome e endereço do estabelecimento, o número da licença
sanitária, o nome do respo
Parágrafo único. Além dos rótulos a que se refere o presente artigo, a farmácia terá impressos com
os dizeres: Uso Externo, Uso Interno, Agite quando Usar, Uso Veterinário e Veneno.
Art.40 - A receita em código, para aviamento na farmácia privativa da instituição, somente poderá
ser prescrita por profissional vinculado à unidade hospitalar.
425
Art.41 - Quando a dosagem do medicamento prescrito ultrapassar os limites farmacológicos ou a
prescrição apresentar incompatibilidades, o responsável técnico pelo estabelecimento solicitará
confirmação expressa ao profissional que a prescreveu.
Art.42 - Na ausência do responsável técnico pela farmácia ou de seu substituto, será vedado o
aviamento de fórmula que dependa de manipulação na qual figure substância sob regime de
controle sanitário especial.
Art.43 - O registro do receituário e dos medicamentos sob regime de controle sanitário especial não
poderá conter rasuras, emendas ou irregularidades que possam prejudicar a verificação da sua
autenticidade.
Da Fiscalização
Art.44 - Compete aos órgãos de fiscalização sanitária dos Estados, do Distrito Federal e dos
Territórios a fiscalização dos estabelecimentos de que trata esta Lei, para a verificação das
condições de licenciamento e funcionamento.
§ 1 - A fiscalização nos estabelecimentos de que trata o Art. 2 obedecerá aos mesmos preceitos
fixados para o controle sanitário dos demais.
§ 2 - Na hipótese de ser apurada infração ao disposto nesta Lei e demais normas pertinentes, os
responsáveis ficarão sujeitos às sanções previstas na legislação penal e administrativa, sem prejuízo
da ação disciplinar decorrente do regime jurídico a que estejam submetidos.
Art.45 - A fiscalização sanitária das drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos será
exercida nos estabelecimentos que os comerciem, pelos Estados, Distrito Federal e Territórios,
através de seus órgãos competentes.
Art.47 - Para efeito de análise fiscal, proceder-se-á, periodicamente, à colheita de amostras dos
produtos e materiais, nos estabelecimentos compreendidos nesta Lei, devendo a autoridade
fiscalizadora, como medida preventiva, em caso de suspeita de alteração ou fraude, interditar o
estoque existente no local, até o prazo máximo de sessenta dias, findo os quais o estoque ficará
automaticamente liberado, salvo se houver notificação em contrário.
426
§ 1 - No caso de interdição do estoque, a autoridade fiscalizadora lavrará o auto de interdição
correspondente, que assinará, com o representante legal da empresa e o possuidor ou detentor do
produto, ou seu substituto legal e, na ausência ou recusa destes, por duas testemunhas, especificadas
no auto a natureza e demais características do produto interditado e o motivo da interdição.
§ 2 - A mercadoria interditada não poderá ser dada a consumo, desviada, alterada ou substituída no
todo ou em parte, sob pena de ser apreendida, independentemente da ação penal cabível.
§ 3 - Para análise fiscal serão colhidas amostras que serão colocadas em quatro invólucros, lavrando
a autoridade fiscalizadora o auto de apreensão, em quatro vias, que será assinado pelo autuante, pelo
representante legal da empresa, pelo possuidor ou detentor do produto, ou seu substituto legal, e, na
ausência ou recusa destes, por duas testemunhas, especificadas no auto a natureza e outras
características do material apreendido.
§ 4 - O número de amostras será limitado à quantidade necessária e suficiente às análises e exames.
§ 5 - Dos quatro invólucros, tornados individualmente invioláveis e convenientemente autenticados,
no ato de apreensão, um ficará em poder do detentor do produto, com a primeira via do respectivo
auto para efeito de recursos; outro será remetido ao fabricante com a segunda via do auto para
defesa, em caso de contraprova; o terceiro será enviado, no prazo máximo de cinco dias, ao
laboratório oficial, com a terceira via do auto de apreensão para a análise fiscal e o quarto ficará em
poder da autoridade fiscalizadora, que será responsável pela integridade e conservação da amostra.
§ 6 - O laboratório oficial terá o prazo de trinta dias, contados da data do recebimento da amostra,
para efetuar a análise e os exames.
§ 7 - Quando se tratar de amostras de produtos perecíveis em prazo inferior ao estabelecido no §
anterior, a análise deverá ser feita de imediato.
§ 8 - O prazo previsto no § 6 poderá ser prorrogado, excepcionalmente, até quinze dias, por razões
técnicas devidamente justificadas.
Art. 48 - Concluída a análise fiscal, o laboratório oficial remeterá imediatamente o laudo respectivo
à autoridade fiscalizadora competente, que procederá de acordo com a conclusão do mesmo.
§ 1 - Se o resultado da análise fiscal não comprovar alteração do produto, este será desde logo
liberado.
§ 2 - Comprovada a alteração, falsificação, adulteração ou fraude, será lavrado, de imediato, auto de
infração e notificada a empresa para início do processo.
§ 3 - O indiciado terá o prazo de dez dias, contados da notificação, para apresentar defesa escrita ou
contestar o resultado da análise, requerendo, na segunda hipótese, perícia de contraprova.
§ 4 - A notificação do indiciado será feita por intermédio de funcionário lotado no órgão sanitário
competente ou mediante registro postal e, no caso de não ser localizado ou encontrado, por meio de
edital publicado no órgão oficial de divulgação.
§ 5 - Decorrido o prazo de que trata o § 3 deste artigo, sem que o notificado apresente defesa ou
contestação ao resultado da análise, o laudo será considerado definitivo e proferida a decisão pela
autoridade sanitária competente, consoante o disposto no Decreto-lei número 785, de 25 de agosto
de 1969.
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Art.49 - A perícia de contraprova será realizada no laboratório oficial que expedir o laudo
condenatório, com a presença do perito que efetuou a análise fiscal, do perito indicado pela empresa
e do perito indicado pelo órgão fiscalizador, utilizando-se as amostras constantes do invólucro em
poder do detentor.
§ 1 - A perícia de contraprova será iniciada até quinze dias após o recebimento da defesa
apresentada pelo indiciado, e concluída nos quinze dias subseqüentes, salvo se condições técnicas
exigirem prazo maior.
§ 2 - Na data fixada para a perícia de contraprova, o perito do indiciado apresentará o invólucro de
amostras em seu poder.
§ 3 - A perícia de contraprova não será realizada se houver indício de alteração ou violação dos
invólucros, lavrando-se ata circunstanciada sobre o fato, assinada pelos peritos.
§ 4 - Na hipótese do § anterior, prevalecerá, para todos os efeitos, o laudo de análise fiscal
condenatória.
§ 5 - Aos peritos serão fornecidos todos os informes necessários à realização da perícia de
contraprova.
§ 6 - Aplicar-se-á à perícia de contraprova o mesmo método de análise empregado na análise fiscal
condenatória, podendo, porém, ser adotado outro método de reconhecida eficácia, se houver
concordância dos peritos.
§ 7 - Os peritos lavrarão termo e laudo do ocorrido na perícia de contraprova, que ficarão
arquivados no laboratório oficial, remetendo sua conclusão ao órgão sanitário de fiscalização.
Art.50 - Confirmado pela perícia de contraprova o resultado da análise fiscal condenatória, deverá a
autoridade sanitária competente, ao proferir a sua decisão, determinar a inutilização do material ou
produto, substância ou insumo, objeto de fraude, falsificação ou adulteração, observado o disposto
no Decreto-lei número 785, de 25 de agosto de 1969.
Art.51 - Em caso de divergência entre os peritos quanto ao resultado da análise fiscal condenatória
ou discordância entre os resultados dessa última com a da perícia de contraprova, caberá recurso da
parte interessada ou do perito responsável pela análise condenatória à autoridade competente,
devendo esta determinar a realização de novo exame pericial sobre a amostra em poder do
laboratório oficial de controle.
§ 1 - O recurso de que trata este artigo deverá ser interposto no prazo de dez dias, contados da data
da conclusão da perícia de contraprova.
§ 2 - A autoridade que receber o recurso deverá decidir sobre o mesmo no prazo de dez dias,
contados da data do seu recebimento.
§ 3 - Esgotado o prazo referido no § 2, sem decisão do recurso, prevalecerá o resultado da perícia de
contraprova.
428
Art.53 - Não poderá ter exercício nos órgãos de fiscalização sanitária o servidor público que for
sócio ou acionista de qualquer categoria, ou que prestar serviços a empresa ou estabelecimento que
explore o comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos.
Art.56 - As farmácias e drogarias são obrigadas a plantão, pelo sistema de rodízio, para atendimento
ininterrupto à comunidade, consoante normas a serem baixadas pelos Estados do Distrito Federal
dos Territórios e Municípios.
Art.57 - Os práticos e oficiais de farmácia, habilitados na forma da lei, que estiverem em plena
atividade e provarem manter a propriedade ou co-propriedade de farmácia em 11 de novembro de
1960, serão provisionados pelo Conselho Federal e Conselhos Regionais de Farmácia para assumir
a responsabilidade técnica do estabelecimento.
§ 1 - O prático e o oficial de farmácia nas condições deste artigo não poderão exercer outras
atividades privativas da profissão de farmacêutico.
§ 2 - O provisionamento de que trata este artigo será efetivado no prazo máximo de noventa dias, a
contar da data de entrada do respectivo requerimento, devidamente instruído.
Art.59 - Esta Lei entrará em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário.
429
Regulamentada pelo DECRETO 74.170, DE 10 DE JUNHO DE 1974
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430
RESOLUÇÃO - RDC Nº 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010
DOU DE 19/04/2010
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do regulamento aprovado pelo Decreto Nº 3.029, de 16 de abril de
1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno
aprovado nos termos do Anexo I da Portaria Nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 12 de abril de 2010, adota a
seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a sua
publicação:
CAPÍTULO I - OBJETIVO
Art. 1º Esta resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos a serem seguidos na
fabricação de medicamentos para padronizar a verificação do cumprimento das Boas Práticas de
Fabricação de Medicamentos (BPF) de uso humano durante as inspeções sanitárias.
§ 1º Fica internalizada a Resolução GMC n° 15/09 - "Boas Práticas de Fabricação de Produtos
Farmacêuticos e Mecanismo de Implementação no âmbito do MERCOSUL", que estabeleceu a
adoção do Relatório n° 37 da OMS (WHO Technical Report Series 908), publicado em 2003.
§ 2º Podem ser adotadas ações alternativas às descritas nesta resolução de forma a acompanhar o
avanço tecnológico ou atender a necessidades específicas de determinado medicamento, desde que
essas sejam validadas pelo fabricante e que a qualidade do medicamento seja assegurada.
CAPÍTULO II - ABRANGÊNCIA
Art. 3º Os medicamentos registrados somente devem ser fabricados por empresas devidamente
licenciadas e autorizadas para esta atividade, que devem ser regularmente inspecionadas pelas
autoridades nacionais competentes.
431
Art. 4º Esta resolução não abrange todos os aspectos de segurança ocupacional ou proteção
ambiental, os quais são regulamentados por legislação específica.
Parágrafo único. O fabricante deve garantir a segurança dos trabalhadores e tomar as medidas
necessárias para a proteção do meio ambiente.
432
matérias-primas, produtos ou processos/ sistemas;
XV - data de validade: data estabelecida nas embalagens de medicamentos (usualmente em rótulos)
até a qual se espera que o produto permaneça dentro das especificações, desde que armazenado
corretamente. Essa data é estabelecida por lote, somando-se o prazo de validade à data de
fabricação;
XVI - data de reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo, baseada em estudos de
estabilidade, após a qual o material deve ser reanalisado para garantir que ainda está adequado para
uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do insumo e
mantidas as condições de armazenamento préestabelecidas. A data de reteste somente é aplicável
quando o prazo de validade não foi estabelecido pelo fabricante do insumo;
XVII - derivado de droga vegetal: produtos de extração da droga vegetal: extrato, tintura, óleo, cera,
exsudado e outros;
XVIII - desvio de qualidade: afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um
produto ou processo:
XIX - documentação de lote: todos os documentos associados à fabricação de um lote de produto a
granel ou produto terminado. Fornecem um histórico de cada lote de produto e de todas as
circunstâncias pertinentes à qualidade do produto final;
XX - droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de
substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta, estabilização e/ou
secagem, podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada;
XXI - embalagem: todas as operações, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a
granel deve passar, a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase de produtos
estéreis não é considerado parte do processo de embalagem, visto que esses em sua embalagem
primária são considerados produtos a granel;
XXII - especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados
durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As
especificações servem como base para a avaliação da qualidade;
XXIII - fabricação: todas as operações envolvidas no preparo de determinado medicamento,
incluindo a aquisição de materiais, produção, controle de qualidade, liberação, estocagem,
expedição de produtos terminados e os controles relacionados;
XXIV - fabricante: detentor da Autorização de Funcionamento para fabricação de medicamentos,
expedida pelo órgão competente do Ministério da Saúde, conforme previsto na legislação sanitária
vigente;
XXV - fórmula-mestra/fórmula-padrão: documento ou grupo de documentos que especificam as
matérias-primas e os materiais de embalagem com as suas respectivas quantidades, juntamente com
a descrição dos procedimentos e precauções necessárias para a produção de determinada quantidade
de produto terminado. Além disso, fornece instruções sobre o processamento, inclusive sobre os
controles em processo;
XXVI - insumo farmacêutico ativo: qualquer substância introduzida na formulação de uma forma
farmacêutica que, quando administrada em um paciente, atua como ingrediente ativo. Tais
substâncias podem exercer atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura,
tratamento ou prevenção de uma doença, podendo ainda afetar a estrutura e funcionamento do
organismo humano;
XXVII - instalação: espaço físico delimitado acrescido das máquinas, aparelhos, equipamentos e
sistemas auxiliares utilizados para executar os processos;
XXVIII - lote: quantidade definida de matéria-prima, material de embalagem ou produto
processado em um ou mais processos, cuja característica essencial é a homogeneidade. Às vezes
pode ser necessário dividir um lote em sub-lotes, que serão depois agrupados para formar um lote
final homogêneo. Em fabricação contínua, o lote deve corresponder a uma fração definida da
produção, caracterizada pela homogeneidade;
433
XXIX - marcador: composto ou classe de compostos químicos (ex: alcalóides, flavonóides, ácidos
graxos etc.) presentes na matéria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito
terapêutico, que é utilizado como referência no controle de qualidade da matéria-prima vegetal e
dos medicamentos fitoterápicos;
XXX - material de embalagem: qualquer material, incluindo material impresso, empregado na
embalagem de um medicamento. Exclui-se dessa definição outra embalagem utilizada para
transporte ou expedição. Os materiais de embalagem são classificados como primários ou
secundários, de acordo com o grau de contato com o produto;
XXXI - matéria-prima: qualquer substância, seja ela ativa ou inativa, com especificação definida,
utilizada na produção de medicamentos. Exclui-se dessa definição os materiais de embalagem;
XXXII - matéria-prima vegetal: planta medicinal fresca, droga vegetal ou derivado de droga
vegetal;
XXXIII - medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade
profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico;
XXXIV - medicamento fitoterápico: medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias-
primas ativas vegetais. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim
como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Sua eficácia e segurança são validadas
por meio de levantamentos etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas ou
evidências clínicas. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que, na sua composição,
inclua substâncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associações destas com extratos
vegetais;
XXXV - nomenclatura botânica: gênero e espécie;XXXVI - nomenclatura botânica oficial
completa: gênero, espécie, variedade, autor do binômio e família;
XXXVII - número de lote: combinação definida de números e/ ou letras que identifica de forma
única um lote em seus rótulos, documentação de lote, certificados de análise correspondentes, entre
outros;
XXXVIII - operação crítica: operação no processo de fabricação que pode afetar a qualidade do
medicamento;
XXXIX - ordem de produção: documento ou conjunto de documentos que servem como base para a
documentação do lote. Devem ser preenchidos com os dados obtidos durante a produção e que
contemple as informações da fórmula mestra/fórmula padrão;
XL - pessoa designada: profissional capacitado designado pela empresa para a execução de uma
determinada atividade;
XLI - pior caso: uma ou mais condições que apresentem as maiores possibilidades de defeito do
produto ou do processo, quando comparadas com as condições ideais. Tais condições não
necessariamente implicam em desvios no produto ou processo;
XLII - Plano Mestre de Validação (PMV): documento geral que estabelece as estratégias e
diretrizes de validação adotadas pelo fabricante. Ele provê informação sobre o programa de trabalho
de validação, define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado;
XLIII - padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos de degradação,
reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor é aceito sem
referência a outros padrões;
XLIV - padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina laboratorial, cujo valor é
estabelecido por comparação a um padrão de referência;
XLV - Procedimento Operacional Padrão (POP): procedimento escrito e autorizado que fornece
instruções para a realização de operações não necessariamente específicas a um dado produto ou
material, mas de natureza geral (por exemplo, operação, manutenção e limpeza de equipamentos;
validação; limpeza de instalações e controle ambiental; amostragem e inspeção). Certos
procedimentos podem ser usados para suplementar a documentação mestre de produção de lote de
um produto específico;
434
XLVI - produção: todas as operações envolvidas no preparo de determinado medicamento, desde o
recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, até a
obtenção do produto terminado;
XLVII - produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produção, sem
incluir o processo de embalagem. Os produtos estéreis em sua embalagem primária são
considerados produto a granel;
XLVIII - produto devolvido: produto terminado, expedido e comercializado, devolvido ao
fabricante;
XLIX - produto intermediário: produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas
subseqüentes de fabricação antes de se tornar um produto a granel;
L - produto terminado: produto que tenha passado por todas as etapas de produção, incluindo
rotulagem e embalagem final;
LI - Protocolo (ou Plano) de Validação (PV): documento que descreve as atividades a serem
realizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os
critérios de aceitação para a aprovação de um processo produtivo, procedimento de limpeza,
método analítico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina;
LII - qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações,
sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos
resultados esperados. A qualificação é freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas
individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo;
LIII - Qualificação de Desempenho (QD): verificação documentada que o equipamento ou sistema
apresenta desempenho consistente e reprodutível, de acordo com parâmetros e especificações
definidas, por períodos prolongados. Em determinados casos, o termo "validação de processo"
também pode ser utilizado;
LIV - Qualificação de Instalação (QI): conjunto de operações realizadas para assegurar que as
instalações (tais como equipamentos, infra-estrutura, instrumentos de medição, utilidades e áreas de
fabricação) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados estão
selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificações
estabelecidas;
LV - Qualificação de Operação (QO): conjunto de operações que estabelece, sob condições
especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas
operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser
identificados e calibrados antes de serem usados;
LVI - Qualificação de Projeto (QP): evidência documentada que as instalações, sistemas de suporte,
utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF;
LVII - quarentena: retenção temporária de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos
intermediários, a granel ou terminados. Esses devem ser mantidos isolados fisicamente ou por
outros meios eficazes, enquanto aguardam uma decisão sobre sua liberação, rejeição ou
reprocessamento;
LVIII - reanálise: análise realizada em matéria-prima, previamente analisada e aprovada, para
confirmar a manutenção das especificações estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de
validade;
LIX - reconciliação: comparação entre a quantidade teórica e real nas diferentes etapas de produção
de um lote de produto;
LX - recuperação: incorporação total ou parcial de lotes anteriores de qualidade comprovada a outro
lote, em uma etapa definida da produção;
LXI - Relatório de Validação (RV): documento no qual os registros, resultados e avaliação de um
programa de validação são consolidados e sumarizados. Pode também conter propostas de
melhorias;
LXII - remessa ou entrega: a quantidade de um determinado material fornecida em resposta a uma
435
ordem de compra. Uma única remessa pode incluir um ou mais volumes e materiais pertencentes a
mais de um lote;
LXIII - reprocesso: repetição de uma ou mais etapas que já fazem parte do processo de fabricação
estabelecido em um lote que não atende às especificações;
LXIV - responsável técnico: a pessoa reconhecida pela autoridade regulatória nacional como tendo
a responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e
aprovado para liberação em consonância com as leis e normas em vigor no país;
LXV - revalidação: repetição parcial ou total das validações de processo, de limpeza ou de método
analítico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos;
LXVI - sistemas computadorizados: ampla escala de sistemas incluindo, mas não limitados a
equipamento de fabricação automatizado, equipamento de laboratório automatizado, controle de
processo, processo analítico, execução de fabricação, gerenciamento das informações de
laboratório, planejamento dos recursos de fabricação e sistemas de gerenciamento de documentos e
monitoramento. Um sistema computadorizado é formado por hardware, software e componentes de
rede, somados às funções controladas e documentação relacionada;
LXVII - Solução Parenteral de Grande Volume (SPGV): solução estéril e apirogênica, destinada à
aplicação parenteral em dose única, cujo volume é de 100mL ou superior. Estão incluídas nesta
definição as soluções para irrigação e soluções para diálise peritoneal;
LXVIII - validação: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo,
equipamento, material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados
esperados;
LXIX - validação concorrente: validação realizada durante a rotina de produção de produtos
destinados à venda;
LXX - validação de limpeza: evidência documentada que demonstre que os procedimentos de
limpeza removem resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, levando em consideração fatores
tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicológicos, solubilidade e área de contato do
equipamento com o produto;
LXXI - validação de processo (VP): evidência documentada que atesta com um alto grau de
segurança que um processo específico produzirá um produto de forma consistente, que cumpra com
as especificações pré-definidas e características de qualidade;
LXXII - validação de sistemas computadorizados: evidência documentada que atesta com um alto
grau de segurança que uma análise de sistema computadorizado, controles e registros são realizados
corretamente e que o processamento dos dados cumpre com especificações pré-determinadas;
LXXIII - validação prospectiva: validação realizada durante o estágio de desenvolvimento do
produto, com base em uma análise de risco do processo produtivo, o qual é detalhado em passos
individuais; estes por sua vez, são avaliados com base em experiências para determinar se podem
ocasionar situações críticas; e
LXXIV - validação retrospectiva: envolve a avaliação da experiência passada de produção, sob a
condição de que a composição, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados.
436
I - infra-estrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando instalações, procedimentos,
processos e recursos organizacionais; e
II - ações sistemáticas necessárias para assegurar com confiança adequada que um produto (ou
serviço) cumpre seus requisitos de qualidade. A totalidade dessas ações é chamada de "garantia da
qualidade".
Art. 10 A "Garantia da qualidade" é um conceito muito amplo e deve cobrir todos os aspectos que
influenciam individual ou coletivamente a qualidade de um produto.
§ 1º Abrange a totalidade das providências adotadas com o objetivo de garantir que os
medicamentos estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados
para os fins propostos.
§ 2º A Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o
desenvolvimento de um produto, que não estão contemplados no objetivo desta resolução.
437
IX - haja um procedimento de auto-inspeção e/ ou auditoria interna de qualidade que avalie
regularmente a efetividade e aplicabilidade do sistema de garantia da qualidade;
X - os desvios sejam relatados, investigados e registrados;
XI - haja um sistema de controle de mudanças; e
XII - sejam conduzidas avaliações regulares da qualidade de medicamentos, com o objetivo de
verificar a consistência do processo e assegurar sua melhoria contínua.
Art. 12. O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados,
assegurando que sejam adequados aos fins a que se destinam, cumpram com os requisitos
estabelecidos em seu registro e não coloquem os pacientes em risco por apresentarem segurança,
qualidade ou eficácia inadequada.
§ 1º O cumprimento deste objetivo é responsabilidade da administração superior da empresa e exige
a participação e o compromisso dos funcionários em todos os níveis da organização, das empresas
fornecedoras e dos distribuidores.
§ 2º Para que o objetivo seja atingido de forma confiável, deve haver um sistema da Garantia da
Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF.
§ 3º O sistema da Garantia da Qualidade deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade
monitorada.
§ 4º Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem contar com pessoal competente e
habilitado, além de possuir espaço, equipamentos e instalações suficientes e adequadas.
Art. 13. Boas Práticas de Fabricação é a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os
produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados
para o uso pretendido e requerido pelo registro.
§ 1º O cumprimento das BPF está orientado primeiramente à diminuição dos riscos inerentes a
qualquer produção farmacêutica, os quais não podem ser detectados somente pela realização de
ensaios nos produtos terminados.
§ 2º Os riscos são constituídos essencialmente por contaminação- cruzada, contaminação por
partículas, troca ou mistura de produto.
§ 3º As BPF determinam que:
I - todos os processos de fabricação devam ser claramente definidos e sistematicamente revisados
em função da experiência adquirida. Além disso, devem ser capazes de fabricar medicamentos
dentro dos padrões de qualidade exigidos, atendendo às respectivas especificações;
II - sejam realizadas as qualificações e validações necessárias;
III - sejam fornecidos todos os recursos necessários, incluindo:
a) pessoal qualificado e devidamente treinado;
b) instalações e espaço adequados e identificados;
c) equipamentos, sistemas computadorizados e serviços adequados;
d) materiais, recipientes e rótulos apropriados;
e) procedimentos e instruções aprovados e vigentes;
f) armazenamento e transporte adequados; e
g) instalações, equipamentos e pessoal qualificado para controle em processo.
438
IV - as instruções e os procedimentos devam ser escritos em linguagem clara, inequívoca e serem
aplicáveis de forma específica às instalações utilizadas;
V - os funcionários devam ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos;
VI - devam ser feitos registros (manualmente e/ou por meio de instrumentos de registro) durante a
produção para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instruções foram
seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido estejam em conformidade com o
esperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados;
VII - os registros referentes à fabricação e distribuição, que possibilitam o rastreamento completo
de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de fácil acesso;
VIII - o armazenamento seja adequado e a distribuição dos produtos minimize qualquer risco à sua
qualidade;
IX - esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, após sua comercialização ou
distribuição; e
X - as reclamações sobre produtos comercializados devam ser examinadas, registradas e as causas
dos desvios da qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relação
aos produtos com desvio da qualidade e adotadas as providências no sentido de prevenir
reincidências.
Art. 14. A fabricação de medicamentos exige um alto nível de sanitização e higiene que devem ser
observados em todas as suas etapas.
§ 1º As atividades de sanitização e higiene devem abranger pessoal, instalações, equipamentos e
utensílios, materiais de produção e recipientes, produtos para limpeza e desinfecção e qualquer
outro aspecto que possa constituir fonte de contaminação para o produto.
§ 2º As fontes potenciais de contaminação devem ser eliminadas por meio de um amplo programa
de sanitização e higiene.
Art. 15. Em consonância com as BPF, a empresa deve identificar quais os trabalhos de qualificação
e validação são necessários para comprovar que todos os aspectos críticos de operação estejam sob
controle.
Art. 16. Os elementos chave de um programa de qualificação e validação de uma empresa devem
ser claramente definidos e documentados em um plano mestre de validação.
Art. 17. A qualificação e a validação devem estabelecer e fornecer evidências documentadas de que:
I - as instalações, utilidades, sistemas computadorizados, equipamentos e processos foram
projetados em consonância com as exigências de BPF (qualificação de projeto ou QP);
II - as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos foram construídos e
instalados de acordo com as suas especificações de projeto (qualificação de instalação ou QI);
III - as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos operam de acordo com
suas especificações planejadas (qualificação de operação ou QO); e
439
IV - um processo específico produzirá consistentemente um produto que atenda suas especificações
e atributos de qualidade (validação de processo ou VP, também chamada em alguns casos de
qualificação de desempenho ou QD).
Art. 18. Qualquer aspecto da operação, incluindo mudanças significativas nas instalações, local,
sistemas computadorizados, equipamentos ou processos, que possa afetar a qualidade do produto,
direta ou indiretamente, deve ser qualificado e/ou validado.
Art. 19. A qualificação e a validação não devem ser consideradas exercícios únicos. Após a
aprovação do relatório de qualificação e/ou validação deve haver um programa contínuo de
monitoramento, o qual deve ser embasado em uma revisão periódica.
Art. 21. A responsabilidade pela realização da validação deve ser claramente definida.
Art. 22. Os estudos de validação são uma parte essencial das BPF e devem ser conduzidos de
acordo com protocolos pré-definidos e aprovados.
Art. 23. Relatórios de qualificação e validação contendo resultados e conclusões devem ser
preparados e arquivados.
Art. 24. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos com base nos resultados da
validação realizada.
Art. 25. Devem ser validados também os procedimentos de limpeza, os métodos analíticos e os
sistemas computadorizados.
CAPÍTULO V - RECLAMAÇÕES
Art. 26. Todas as reclamações e demais informações referentes a produtos com possíveis desvios da
qualidade devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos
escritos.
Parágrafo único. Devem ser adotadas as ações preventivas e corretivas, quando o desvio de
qualidade for comprovado.
Art. 27. Deve ser designada pessoa responsável pelo recebimento das reclamações e pelas medidas
a serem adotadas.
§ 1º Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxiliá-la em sua função.
§ 2º Se a pessoa designada não for o responsável técnico, este deve estar ciente de qualquer
reclamação, investigação ou recolhimento.
440
Art. 28. Deve haver procedimentos escritos que descrevam as ações a serem adotadas em caso de
reclamação relacionada a possíveis desvios de qualidade de um produto, incluindo a necessidade de
realizar um possível recolhimento.
Art. 29. Deve ser dada atenção especial a reclamações decorrentes de possíveis falsificações ou
cargas roubadas.
Parágrafo único. Deve haver procedimentos escritos que descrevam as ações a serem adotadas,
incluindo a comunicação às autoridades sanitárias competentes.
Art. 30. Qualquer reclamação referente a desvio da qualidade deve ser registrada, conter os detalhes
originais fornecidos pelo reclamante e ser completamente investigada.
Parágrafo único. A pessoa designada pela Garantia da Qualidade deve ser envolvida na investigação
do desvio em questão.
Art. 31. Se for detectado um desvio da qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita
de desvio em determinado lote, deve ser levada em consideração a possibilidade de que outros lotes
apresentem o mesmo problema e, portanto, esses devem ser verificados. Parágrafo único. Se outros
lotes contiverem produto reincorporado do lote com desvio, esses devem ser especialmente
investigados.
Art. 32. Todas as decisões e medidas tomadas como resultado de determinada reclamação devem
ser registradas e referenciadas nos registros do lote correspondente.
Art. 33. Os registros de reclamações devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar
quaisquer indícios de problemas específicos ou recorrentes, que exijam maior atenção e possam
justificar o recolhimento dos produtos comercializados.
Art. 34. As autoridades sanitárias competentes devem ser informadas pelo fabricante ou detentor do
registro quando for detectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabricação,
deterioração de produto, roubo de carga ou quando estiver sendo investigado qualquer outro
problema que tenha impacto na qualidade do produto.
Art. 35. Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos que
apresentem desvios da qualidade ou que estejam sob suspeita, de acordo com legislação sanitária
específica vigente.
Art. 36. Deve ser designada uma pessoa responsável pelas medidas a serem adotadas e pela
coordenação do recolhimento do produto no mercado.
441
§ 1º Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxiliá-la em todos os aspectos do
recolhimento e com o grau de urgência necessário.
§ 2º Normalmente, essa pessoa não deve pertencer ao departamento de vendas e, caso não seja o
responsável técnico, esse deve ser informado de qualquer ação efetuada.
Art. 37. Devem ser estabelecidos procedimentos para a organização de qualquer atividade de
recolhimento.
Parágrafo único. A empresa deve ser capaz de iniciar um recolhimento de forma imediata em toda a
cadeia de distribuição.
Art. 38. Deve existir procedimento escrito que descreva a armazenagem de produtos recolhidos em
uma área segura e separada, enquanto se decide sobre seu destino.
Art. 39. Todas as autoridades sanitárias competentes dos países para os quais o produto tenha sido
enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer intenção de recolhimento de produto
que apresente ou esteja sob suspeita de desvio da qualidade.
Art. 40. Os registros de distribuição de lotes devem estar prontamente disponíveis e devem conter
informações suficientes sobre distribuidores e clientes diretos, incluindo os produtos exportados, as
amostras para ensaios clínicos e as amostras médicas, de forma a permitir um recolhimento efetivo.
Art. 42. A efetividade das providências de recolhimento deve ser testada e avaliada periodicamente.
Art. 43. Os contratos de produção e/ou análise devem ser claramente definidos, acordados e
controlados, de forma a evitar interpretações errôneas que possam resultar em um produto, processo
ou análise de qualidade insatisfatória.
Seção I - Geral
Art. 44. Todas as condições estabelecidas no contrato de produção e/ou análise, incluindo quaisquer
propostas de mudança em condições técnicas ou de outra natureza, devem estar de acordo com o
registro do produto.
442
Art. 46. No caso de contrato de análise, a aprovação final para liberação do produto para
comercialização deve ser realizada pela pessoa designada da Garantia da Qualidade da empresa
contratante.
Seção II - Do Contratante
Art. 49. O contratante deve fornecer ao contratado todas as informações necessárias para a
realização das operações contratadas de forma correta, de acordo com o registro do produto e
quaisquer outras exigências legais.
Parágrafo único. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer
problemas associados ao produto, processo ou ensaios que possam colocar em risco as instalações,
os equipamentos, o pessoal, os materiais ou outros produtos.
Art. 50. O contratante deve assegurar que todos os produtos processados e materiais entregues pelo
contratado cumpram com suas especificações e que esses sejam liberados pela pessoa designada da
Garantia da Qualidade.
Art. 51. O contratado deve possuir instalações, equipamentos e conhecimentos adequados, além de
experiência e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o serviço solicitado pelo
contratante.
§ 1º A contratação de fabricação somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham
Autorização de Funcionamento e Licença Sanitária para a atividade de fabricar.
§ 2º As partes devem cumprir as regras instituídas em legislação específica.
Art. 52. É vedado ao contratado terceirizar qualquer parte do trabalho confiado a ele no contrato.
Art. 53. O contratado deve abster-se de qualquer atividade que possa afetar de forma negativa a
qualidade do produto fabricado e/ ou analisado para o contratante.
Seção IV - Do Contrato
443
Art. 54. Deve haver um contrato escrito entre o contratante e o contratado que estabeleça
claramente as responsabilidades de cada parte.
Art. 55. O contrato deve estabelecer claramente como a pessoa designada da Garantia da Qualidade,
ao liberar cada lote do produto para venda ou emitir o certificado de análise, exerce sua plena
responsabilidade e assegura que cada lote tenha sido fabricado e verificado de acordo com as
exigências do registro.
Art. 56. Os aspectos técnicos do contrato devem ser estabelecidos por pessoas competentes, com
conhecimento adequado em tecnologia farmacêutica, controle de qualidade e BPF.
Art. 57. Todos os procedimentos de produção e controle de qualidade devem estar de acordo com o
registro do produto envolvido e devem ser acordados por ambas as partes.
Art. 58. O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisição, ensaios de
controle e liberação dos materiais, pela produção e pela realização dos controles de qualidade,
incluindo os controles em processo, assim como a responsabilidade pela amostragem.
Art. 59. Os registros de produção, de análise e de distribuição, bem como as amostras de referência,
devem ser mantidos pelo contratante ou estarem disponíveis.
Parágrafo único. Quaisquer registros relevantes para avaliação da qualidade de um produto objeto
de reclamações ou de suspeita de desvios devem estar acessíveis e especificados nos procedimentos
sobre desvios/recolhimento do contratante.
Art. 60. O contrato deve descrever o gerenciamento de matérias- primas, produtos intermediários, a
granel e terminados, caso sejam reprovados.
Parágrafo único. O contrato deve descrever também o procedimento a ser seguido caso a análise
contratada demonstre que o produto testado deva ser reprovado.
Art. 61. A auto-inspeção deve avaliar o cumprimento das BPF por parte do fabricante em todos os
seus aspectos.
§ 1º O programa de auto-inspeção deve ser planejado para detectar qualquer desvio na
implementação das BPF e para recomendar as ações corretivas necessárias.
§ 2º As auto-inspeções devem ser realizadas de forma rotineira e, além disso, podem ser realizadas
em ocasiões especiais, como por exemplo, no caso de recolhimentos, rejeições repetidas de
produtos ou antes de uma inspeção a ser realizada por uma autoridade sanitária.
§ 3º O pessoal responsável pela auto-inspeção deve ser capaz de avaliar a implementação das BPF
de forma objetiva.
§ 4º Todas as recomendações de ações corretivas devem ser implementadas.
444
§ 5º O procedimento de auto-inspeção deve ser documentado e deve haver um programa eficaz de
acompanhamento.
Art. 63. A Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a auto-inspeção, formada
por profissionais qualificados, especialistas em suas próprias áreas de atuação e familiarizados com
as BPF.
Parágrafo único. Os membros da equipe podem ser profissionais da própria empresa ou
especialistas externos.
Art. 64. A freqüência com que as auto-inspeções são conduzidas deve estar estabelecida em
procedimento.
Parágrafo único. A freqüência pode depender das características da empresa, devendo ser
preferencialmente anual.
445
Seção IV - Relatório de Auto-Inspeção
Art. 65. Deve ser elaborado um relatório após o término de uma auto-inspeção, que deve incluir:
I - resultados da auto-inspeção;
II - avaliação e conclusões; e
III - ações corretivas recomendadas.
Art. 66. Deve haver um programa eficaz de acompanhamento das atividades de auto-inspeção pela
Garantia da Qualidade.
Parágrafo único. A administração da empresa deve avaliar tanto os relatórios de auto-inspeção
como as ações corretivas recomendadas, se necessárias.
Art. 67. A complementação da auto-inspeção com auditorias da qualidade pode ser necessária.
§ 1º A auditoria da qualidade consiste no exame e na avaliação de todo ou parte de determinado
sistema da qualidade, com o objetivo específico de aperfeiçoá-lo.
§ 2º Em geral, é realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela
gerência para tal finalidade.
§ 3º As auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados.
Art. 68. A pessoa designada pela Garantia da Qualidade deve ter responsabilidade conjunta com
outros departamentos relevantes para aprovar fornecedores confiáveis de matérias-primas e de
materiais de embalagem que cumpram as especificações estabelecidas.
Art. 69. Antes dos fornecedores serem incluídos na lista de fornecedores qualificados, esses devem
ser avaliados seguindo procedimento ou programa previamente definido.
§ 1º A avaliação deve incluir o atendimento aos requisitos legais, bem como considerar o histórico
do fornecedor e a natureza dos materiais a serem fornecidos.
§ 2º Quando necessária a realização de auditorias, essas devem comprovar a capacidade do
fornecedor em atender aos padrões das BPF.
CAPÍTULO IX - PESSOAL
446
§ 1º Deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as atividades
pelas quais o fabricante é responsável.
§ 2º Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em documentos formalmente
aprovados e devem ser claramente compreendidas por todos os envolvidos.
Seção I - Geral
Art. 71. O fabricante deve possuir um número adequado de funcionários com as qualificações
necessárias e experiência prática.
Parágrafo único. As responsabilidades atribuídas a qualquer funcionário não devem ser tão extensas
a ponto de apresentar riscos à qualidade do produto.
Art. 73. Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF e receber treinamento inicial e
contínuo, incluindo instruções de higiene, de acordo com as necessidades.
Parágrafo único. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manutenção dos padrões
de qualidade.
Art. 74. Devem ser tomadas medidas para evitar que pessoas não autorizadas entrem nas áreas de
produção, armazenamento e controle de qualidade.
Parágrafo único. O pessoal que não trabalha nessas áreas não deve usá-las como passagem para
outras áreas.
Art. 75. O pessoal chave inclui os responsáveis por produção, garantia da qualidade, controle de
qualidade e o responsável técnico.
§ 1º Os cargos chave devem ser ocupados por pessoas que trabalham em tempo integral.
§ 2º Os responsáveis pela produção e controle de qualidade devem ser independentes entre si.
§ 3º Em algumas empresas pode ser necessário delegar algumas das funções; no entanto, a
responsabilidade não pode ser delegada.
Art. 76. O pessoal chave responsável pela produção, garantia da qualidade e controle de qualidade
de medicamentos deve possuir experiência prática e a qualificação exigida pela legislação.
447
Parágrafo único. Seu nível de instrução deve incluir os estudos de uma combinação dos seguintes
campos de conhecimento:
I - química (analítica ou orgânica) ou bioquímica;
II - microbiologia;
III - tecnologia e ciências farmacêuticas;
IV - farmacologia e toxicologia;
V - fisiologia; e
VI - outras ciências afins.
Art. 77. Os responsáveis pela Produção, Controle e Garantia da Qualidade devem exercer em
conjunto, determinadas atividades relativas à qualidade, tais como:
I - autorização dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizações;
II - monitoramento e controle do ambiente de fabricação;
III - estabelecimento e monitoramento das condições de higiene;
IV - validação de processo e calibração de instrumentos analíticos;
V - treinamento, incluindo a aplicação dos princípios de garantia da qualidade;
VI - aprovação e monitoramento de fornecedores de materiais;
VII - aprovação e monitoramento dos fabricantes contratados;
VIII - especificações e monitoramento das condições de armazenamento de materiais e produtos;
IX - controles em processo;
X - arquivo de documentos/ registros;
XI - monitoramento do cumprimento das BPF; e
XII - inspeção, investigação e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar a
qualidade do produto.
448
VI - verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos do controle de qualidade;
VII - assegurar que sejam feitas as validações necessárias, inclusive a validação dos métodos
analíticos e calibração dos equipamentos de controle; e
VIII - assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contínuos do pessoal da área de
Controle de Qualidade, de acordo com as necessidades do setor.
Art. 81. A liberação de um lote ou produto terminado pode ser delegada a uma pessoa com
qualificação e experiência apropriadas, a qual irá liberar o produto de acordo com os procedimentos
aprovados, por meio da revisão da documentação do lote.
Art. 82. A pessoa designada para aprovação e liberação de um lote deve sempre assegurar que os
seguintes requisitos foram cumpridos:
I - o lote foi fabricado de acordo com o registro do produto;
II - os princípios e diretrizes de Boas Práticas de Fabricação foram seguidos;
III - os processos de fabricação e controle foram validados;
IV - todas as verificações e testes necessários foram realizados, consideradas as condições e
registros de fabricação;
V - quaisquer mudanças planejadas, desvios na fabricação ou no controle de qualidade foram
notificados e investigados antes da liberação. Tais mudanças podem precisar de notificação e
aprovação da autoridade regulatória.
VI - quaisquer medidas adicionais de amostragem, inspeção, testes e verificações foram realizadas
ou iniciadas, para atender às mudanças planejadas ou aos desvios encontrados;
VII - toda documentação necessária de produção e controle de qualidade foi concluída e aprovada
pelos respectivos responsáveis;
VIII - auditorias, auto-inspeções e verificações pontuais apropriadas foram realizadas por equipes
experientes e treinadas;
IX - que o controle de qualidade atestou o cumprimento integral das especificações; e
X - todos os fatores relevantes foram considerados, incluindo quaisquer outros não especificamente
associados ao lote de produção sob revisão.
Art. 83. Se determinado lote não atender às especificações ou apresentar qualquer divergência, esse
deve ser investigado.
449
§ 1º Se necessário, a investigação deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de
outros produtos que possam ter vinculação com o desvio detectado.
§ 2º Deve haver registro da investigação, que deve conter a conclusão e as ações de
acompanhamento necessárias.
Art. 84. O Responsável Técnico deve assegurar o cumprimento das exigências técnicas e
regulatórias relativas à qualidade dos produtos terminados.
Art. 85. O Responsável Técnico deve ainda assegurar a realização de outras atividades, incluindo as
seguintes:
CAPÍTULO X - TREINAMENTO
Art. 86. O fabricante deve treinar as pessoas envolvidas com as atividades de garantia da qualidade,
produção, controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na
qualidade do produto, mediante um programa escrito e definido.
Art. 87. O pessoal recém contratado deve receber treinamento específico à sua posição de trabalho,
além de treinamento básico sobre a teoria e prática de BPF.
§ 1º Também deve ser dado treinamento contínuo e a sua efetividade prática deve ser avaliada
periodicamente.
§ 2º Devem estar disponíveis os programas aprovados de treinamento e devem ser mantidos os
registros de treinamento.
Art. 88. O pessoal que trabalha em áreas limpas, em áreas onde há risco de contaminação e ainda
áreas de manipulação de materiais altamente ativos, tóxicos, infecciosos ou sensibilizantes, deve
receber treinamento específico.
Art. 89. O conceito de garantia da qualidade e todas as medidas que auxiliam seu entendimento e
implementação devem ser totalmente discutidos durante as sessões de treinamento.
Art. 90. Visitantes ou pessoal não treinado preferencialmente não devem adentrar as áreas de
produção e controle de qualidade.
Parágrafo único. Caso a entrada seja inevitável, os visitantes ou pessoal não treinado devem receber
informações relevantes previamente, em particular sobre higiene pessoal, bem como sobre a
450
utilização de vestimenta de proteção apropriada, devendo ser acompanhados por profissional
designado.
Art. 91. As equipes de consultores e de contratados devem ser qualificadas para os serviços de
treinamento que prestam. Devem ser incluídas evidências da qualificação nos registros de
treinamento.
Art. 92. Todo o pessoal deve ser submetido a exames periódicos de saúde, incluindo os de admissão
e de demissão.
Parágrafo único. Os funcionários que conduzem inspeções visuais também devem ser submetidos a
exames de acuidade visual periodicamente.
Art. 93. Todo o pessoal deve ser treinado nas práticas de higiene pessoal.
§ 1º Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricação devem cumprir com as normas de
higiene e, particularmente, devem ser instruídas a lavarem suas mãos adequadamente antes de
entrarem nas áreas de produção.
§ 2º Devem ser afixados e observados sinais instrutivos para a lavagem de mãos.
Art. 94. As pessoas com suspeita ou confirmação de enfermidade ou lesão exposta que possa afetar
de forma adversa a qualidade dos produtos não devem manusear matérias-primas, materiais de
embalagem, produtos intermediários e a granel ou produtos terminados até que sua condição de
saúde não represente risco ao produto.
Art. 95. Todos os funcionários devem ser instruídos e incentivados a relatar a seu supervisor
imediato quaisquer condições relativas à produção, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem
que possam interferir adversamente nos produtos.
Art. 96. Deve ser evitado o contato direto entre as mãos do operador e as matérias-primas, materiais
de embalagem primária, produtos intermediários ou a granel.
Art. 97. Os funcionários devem usar vestimentas limpas e apropriadas a cada área de produção para
que seja assegurada a proteção do produto contra contaminação.
Parágrafo único. Os uniformes, caso sejam reutilizáveis, devem ser guardados em ambientes
fechados até que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados.
Art. 98. Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos.
Parágrafo único. A lavagem dos uniformes é de responsabilidade da empresa.
451
Art. 99. Para que seja assegurada a proteção dos funcionários, o fabricante deve disponibilizar
Equipamento de Proteção Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteção Individual (EPI) de acordo
com as atividades desenvolvidas.
Art. 100. É proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e
medicamentos pessoais no laboratório de controle de qualidade, nas áreas de produção e
armazenamento, ou em quaisquer outras áreas em que tais ações possam influir adversamente na
qualidade do produto.
Art. 101. Procedimentos de higiene pessoal, incluindo o uso das vestimentas apropriadas, devem ser
aplicados a todos que entrarem nas áreas de produção.
Art. 102. As instalações devem ser localizadas, planejadas, construídas, adaptadas e mantidas de
forma que sejam adequadas às operações a serem realizadas.
Seção I - Geral
Art. 103. O projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manutenção, de modo
a evitar a contaminação cruzada, o acúmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa
afetar a qualidade dos produtos.
Art. 104. Devem ser tomadas medidas para evitar a contaminação cruzada e facilitar a limpeza
quando houver dispersão de pós, como durante as operações de amostragem, pesagem, mistura,
processamento e embalagem de pós.
Art. 105. As instalações devem estar situadas em um local que, quando considerado juntamente
com as medidas para proteger o processo de fabricação, apresente risco mínimo de causar qualquer
contaminação de materiais ou produtos.
Art. 107. As instalações devem ser mantidas em bom estado de conservação, higiene e limpeza.
Parágrafo único. Deve ser assegurado que as operações de manutenção e reparo não representem
qualquer risco à qualidade dos produtos.
Art. 108. As instalações devem ser limpas e, quando aplicável, desinfetadas de acordo com
procedimentos escritos detalhados.
Parágrafo único. Devem ser mantidos registros das limpezas.
452
Art. 109. O fornecimento de energia elétrica, a iluminação, a temperatura, a umidade e a ventilação
das instalações devem ser apropriados, de modo a não afetar direta ou indiretamente a qualidade dos
medicamentos durante os processos de fabricação ou o funcionamento adequado dos equipamentos.
Art. 110. As instalações devem ser planejadas e equipadas de forma a oferecer a máxima proteção
contra a entrada de insetos, pássaros ou outros animais.
Parágrafo único. Deve haver um procedimento para controle de pragas e roedores.
Art. 111. As instalações devem ser planejadas para garantir o fluxo lógico de materiais e pessoal.
Art. 112. As salas de descanso e refeitórios devem ser separados das áreas de fabricação e controle.
Art. 113. As instalações dos vestiários e sanitários devem ser facilmente acessíveis e apropriadas
para o número de usuários.
Parágrafo único. Os sanitários não devem ter comunicação direta com as áreas de produção ou
armazenamento.
Art. 114. As áreas de manutenção devem estar situadas em locais separados das áreas de produção.
Parágrafo único. Se as ferramentas e peças de reposição forem mantidas nas áreas de produção,
essas devem estar em salas ou armários reservados para este fim.
Art. 115. O biotério deve ser isolado das demais áreas, possuir entrada separada e sistema de
ventilação exclusivo.
Art. 116. As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque
ordenado de materiais e produtos: matérias-primas, materiais de embalagem, produtos
intermediários, a granel e terminados, em sua condição de quarentena, aprovado, reprovado,
devolvido ou recolhido, com a separação apropriada.
Art. 117. As áreas de armazenamento devem ser projetadas ou adaptadas para assegurar as
condições ideais de estocagem; devem ser limpas, secas, organizadas e mantidas dentro de limites
de temperatura compatíveis com os materiais armazenados.
Parágrafo único. Nos casos em que forem necessárias condições especiais de armazenamento, tais
como temperatura e umidade, essas devem ser providenciadas, controladas, monitoradas e
registradas.
453
Art. 118. As áreas de recebimento e expedição devem ser separadas e devem proteger os materiais e
produtos das variações climáticas.
§ 1º Na impossibilidade de separação, procedimentos apropriados devem ser adotados para evitar
misturas.
§ 2º As áreas de recebimento devem ser projetadas e equipadas para permitir que os recipientes
sejam limpos, se necessário, antes do armazenamento.
Art. 119. Os produtos em quarentena devem estar em área restrita e separada na área de
armazenamento.
§ 1º A área deve ser claramente demarcada e o acesso à mesma somente pode ser efetuado por
pessoas autorizadas.
§ 2º Qualquer outro sistema que substitua a quarentena física deve oferecer níveis de segurança
equivalentes.
Art. 120. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser
efetuado em área identificada e isolada fisicamente.
Art. 121. Materiais altamente ativos e radioativos, narcóticos, outros medicamentos perigosos e
substâncias que apresentam riscos especiais de abuso, incêndio ou explosão devem ser armazenados
em áreas seguras e protegidas, identificadas e quando apropriado devidamente segregadas, de
acordo com legislação específica vigente.
Art. 122. Deve ser dada atenção especial à amostragem e ao armazenamento seguro dos materiais
de embalagem impressos, por serem considerados críticos à qualidade dos medicamentos quanto a
sua rotulagem.
Art. 123. Deve haver uma área específica para amostragem de matérias-primas.
Parágrafo único. A amostragem deve ser conduzida de forma a evitar contaminação ou
contaminação cruzada.
Art. 124. As áreas destinadas à pesagem das matérias-primas podem estar localizadas no
almoxarifado ou na área de produção, devendo ser específicas e projetadas para esse fim, possuindo
sistema de exaustão independente e adequado que evite a ocorrência de contaminação cruzada.
Art. 125. Devem ser utilizadas instalações segregadas e dedicadas para a produção de determinados
medicamentos, tais como certas preparações biológicas (ex. microorganismos vivos) e os materiais
altamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e demais derivados beta-
lactâmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves à saúde devido à contaminação cruzada.
454
§ 1º Em alguns casos, tais como materiais altamente sensibilizantes, a segregação deve também
ocorrer entre eles.
§ 2º A produção de certos produtos altamente ativos como alguns antibióticos, certos hormônios,
substâncias citotóxicas deve ser realizada em áreas segregadas.
§ 3º Em casos excepcionais, como sinistros (incêndio, inundação etc.) ou situações de emergência
(guerra etc.) o princípio do trabalho em campanha nas mesmas instalações pode ser aceito, desde
que sejam tomadas precauções específicas e sejam feitas as validações necessárias (incluindo
validação de limpeza).
Art. 126. Quando forem produzidos medicamentos altamente ativos ou altamente sensibilizantes
devem ser utilizados sistemas adequados de tratamento do ar na exaustão.
Art. 127. As instalações físicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional contínuo, de
forma a permitir que a produção corresponda à seqüência das operações de produção e aos níveis
exigidos de limpeza.
Art. 129. Nas áreas onde as matérias-primas, os materiais de embalagem primários, os produtos
intermediários ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfícies interiores (paredes, piso e
teto) devem ser revestidas de material liso, impermeável, lavável e resistente, livres de juntas e
rachaduras, de fácil limpeza, que permita a desinfecção e não libere partículas.
Art. 130. As tubulações, luminárias, pontos de ventilação e outras instalações devem ser projetadas
e instaladas de modo a facilitar a limpeza.
Parágrafo único. Sempre que possível, o acesso para manutenção deve estar localizado
externamente às áreas de produção.
Art. 131. Os ralos devem ser de tamanho adequado, instalados de forma a evitar os refluxos de
líquidos ou gases e mantidos fechados quando não estiverem em uso.
Parágrafo único. Deve ser evitada a instalação de canaletas abertas; se necessárias, essas devem ser
rasas para facilitar a limpeza e a desinfecção.
Art. 132. As áreas de produção devem possuir sistema de tratamento de ar adequado aos produtos
manipulados, às operações realizadas e ao ambiente externo.
§ 1º O sistema de tratamento deve incluir filtração de ar adequada para evitar contaminação e
contaminação cruzada, controle de temperatura e, quando necessário, de umidade e de diferenciais
de pressão.
455
§ 2º As áreas de produção devem ser regularmente monitoradas a fim de assegurar o cumprimento
das especificações.
Art. 133. As instalações para a embalagem de medicamentos devem ser especificamente planejadas
e construídas de forma a evitar misturas ou contaminação cruzada.
Art. 134. As áreas de produção devem ser bem iluminadas, particularmente onde se realizam
controles visuais.
Art. 135. Os laboratórios de controle de qualidade devem ser separados das áreas de produção.
Parágrafo único. As áreas em que são empregados ensaios biológicos, microbiológicos ou de
radioisótopos devem ser separadas umas das outras.
Art. 136. Os laboratórios de controle de qualidade devem ser adequados às operações que se
destinam.
§ 1º Deve existir espaço suficiente para evitar misturas e contaminação cruzada.
§ 2º Deve haver espaço para armazenamento adequado de amostras, padrões de referência (se
necessário, com refrigeração), solventes, reagentes e registros.
Art. 137. As áreas onde forem realizados os ensaios microbiológicos, biológicos ou com
radioisótopos devem ser independentes e separadas e contar com instalações independentes,
especialmente o sistema de ar.
Art. 138. Pode ser necessária a utilização de salas separadas para proteger determinados
instrumentos de interferências elétricas, vibrações, contato excessivo com umidade e outros fatores
externos.
Art. 139. Os equipamentos devem ser projetados, construídos, adaptados, instalados, localizados e
mantidos de forma que sejam compatíveis com as operações a serem realizadas.
Parágrafo único. O projeto e a localização dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros,
permitirem limpeza e manutenção adequadas, de maneira a evitar a contaminação cruzada, acúmulo
de poeira, sujeira e evitar efeito negativo na qualidade dos produtos.
Art. 140. Os equipamentos devem ser instalados de forma a minimizar qualquer risco de erro ou
contaminação.
Art. 141. A tubulação fixa deve ser claramente identificada, conforme legislação vigente, para
indicar o conteúdo e, quando aplicável, a direção do fluxo.
456
Art. 142. Todas as tubulações e dispositivos devem ser adequadamente identificados e deve-se dar
preferência ao uso de conexões ou adaptadores não-intercambiáveis para gases e líquidos perigosos.
Art. 143. As balanças e instrumentos de medida das áreas de produção e de controle de qualidade
devem possuir a faixa de trabalho e a precisão requeridas, devendo ser periodicamente calibrados.
Art. 144. Os equipamentos de produção devem ser limpos, conforme procedimentos de limpeza
aprovados e validados, quando couber.
Art. 145. Os equipamentos e instrumentos analíticos devem ser adequados aos métodos realizados.
Art. 146. Os equipamentos de lavagem, limpeza e secagem devem ser escolhidos e utilizados de
forma a não representar uma fonte de contaminação.
Art. 147. Os equipamentos utilizados na produção não devem apresentar quaisquer riscos para os
produtos.
Parágrafo único. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto não devem ser
reativas, aditivas ou absortivas de forma a interferir na qualidade do produto.
Art. 148. Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das áreas de produção e do
controle de qualidade.
Parágrafo único. Quando não for possível, o equipamento em desuso ou com defeito deve estar
devidamente identificado para evitar seu uso.
Art. 149. Equipamentos fechados devem ser utilizados sempre que apropriado.
Parágrafo único. Quando são utilizados equipamentos abertos, ou quando são abertos durante
qualquer operação, devem ser tomadas precauções para minimizar a contaminação.
Art. 150. Os equipamentos não dedicados devem ser limpos de acordo com procedimentos de
limpeza validados para evitar a contaminação cruzada.
Art. 151. No caso de equipamentos dedicados, devem ser utilizados procedimentos de limpeza
validados, considerando resíduos de agentes de limpeza, contaminação microbiológica e produtos
de degradação, quando aplicável.
Art. 152. Devem ser mantidos os desenhos atualizados dos equipamentos e dos sistemas de suporte
críticos.
457
Art. 153. Estão incluídos no conceito de materiais as matérias- primas, os materiais de embalagem,
os gases, os solventes, os materiais auxiliares ao processo, os reagentes e os materiais de rotulagem.
Seção I - Geral
Art. 154. Nenhum material utilizado em operações tais como limpeza, lubrificação de equipamentos
e controle de pragas deve entrar em contato direto com o produto.
Parágrafo único. Os materiais devem ser de qualidade apropriada a fim de minimizar os riscos à
saúde.
Art. 155. Todos os materiais de entrada e os produtos terminados devem ser colocados em
quarentena imediatamente após o recebimento ou produção, até que sejam liberados para uso ou
comercialização.
Art. 156. Todos os materiais e produtos devem ser armazenados nas condições apropriadas
estabelecidas pelo fabricante, de forma ordenada para permitir a segregação de lotes e rotação do
estoque, obedecendo à regra primeiro que expira, primeiro que sai.
Art. 157. A água utilizada na fabricação de produtos farmacêuticos deve ser adequada para o uso a
que se pretende.
Seção II - Matérias-Primas
Art. 158. A aquisição de matérias-primas deve ser realizada por uma equipe qualificada e treinada.
Art. 159. As matérias-primas devem ser adquiridas somente de fornecedores aprovados pela
empresa, preferencialmente, diretamente do produtor.
§ 1º As especificações estabelecidas pelo fabricante relativas às matérias-primas devem ser
discutidas com os fornecedores.
§ 2º Todos os aspectos da produção e do controle das matérias- primas, o processo de aquisição, o
manuseio, a rotulagem e as exigências referentes à embalagem, assim como os procedimentos de
reclamação e reprovação, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores.
Art. 160. Para cada entrega, os recipientes devem ser verificados no mínimo quanto à integridade da
embalagem e do lacre, bem como quanto à correspondência entre o pedido, a nota de entrega e os
rótulos dos fornecedores.
Art. 161. Todos os materiais recebidos devem ser verificados de forma que seja assegurado que a
entrega esteja em conformidade com o pedido.
§ 1º Os recipientes devem ser limpos e rotulados com as informações necessárias.
§ 2º Quando forem utilizados rótulos de identificação interna, esses devem ser anexados aos
recipientes de forma que as informações originais sejam mantidas.
458
Art. 162. As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade
da matéria-prima devem ser registrados, relatados ao departamento de controle de qualidade e
investigados.
Art. 163. Se uma entrega de material contiver diferentes lotes, cada lote deve ser individualmente
amostrado, analisado e liberado.
Art. 165. Deve haver procedimentos ou medidas adequadas para assegurar a identidade do conteúdo
de cada recipiente de matéria-prima.
Parágrafo único. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras devem ser identificados.
Art. 166. Somente as matérias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que
estejam dentro do prazo previsto para sua utilização devem ser utilizadas.
Art. 167. As matérias-primas devem ser manuseadas somente por funcionários designados, de
acordo com procedimentos escritos.
Parágrafo único. As matérias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em
recipientes limpos e corretamente identificados.
Art. 168. As matérias-primas pesadas ou medidas, assim como seus respectivos pesos ou volumes,
devem ser conferidas por outro funcionário ou sistema automatizado de conferência, devendo ser
mantidos os registros.
Art. 169. As matérias-primas pesadas ou medidas para cada lote de produção devem ser mantidas
juntas e visivelmente identificadas como tal.
459
Art. 170. A aquisição, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primários,
secundários e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matérias-
primas.
Art. 171. Os materiais de embalagem impressos devem ser armazenados em condições seguras de
modo a excluir a possibilidade de acesso não autorizado.
§ 1º Rótulos em bobinas devem ser utilizados sempre que possível.
§ 2º Rótulos fracionados e outros materiais impressos soltos devem ser armazenados e
transportados em recipientes fechados e separados de forma a evitar misturas.
§ 3º Os materiais de embalagem devem ser enviados para produção apenas por pessoal designado,
seguindo procedimento aprovado e documentado.
Art. 172. Cada lote de material de embalagem, incluindo material impresso, deve receber um
número específico de referência ou marca de identificação.
Art. 174. Todos os produtos e materiais de embalagem a serem utilizados devem ser verificados no
ato da entrega ao departamento de embalagem em relação à quantidade, identidade e conformidade
com as instruções de embalagem.
Art. 175. Os produtos intermediários e os produtos a granel devem ser mantidos sob condições
especificas determinadas para cada produto.
Art. 176. Os produtos intermediários e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no
recebimento como se fossem matérias-primas.
Art. 177. Os produtos terminados devem ser mantidos em quarentena até sua liberação final.
Parágrafo único. Após a liberação, os produtos terminados devem ser armazenados como estoque
disponível, de acordo com as condições estabelecidas pelo fabricante.
Art. 178. Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados
separadamente, em áreas restritas.
460
Parágrafo único. Tais materiais e produtos podem ser devolvidos aos fornecedores ou, quando
aplicável, reprocessados ou destruídos dentro de um prazo justificável e a ação adotada deve ser
aprovada por pessoa designada.
Art. 180. A introdução de lotes anteriores ou parte desses, em conformidade com a qualidade
exigida, em um lote do mesmo produto em uma etapa definida da fabricação deve ser autorizada
previamente.
§ 1º Essa recuperação deve ser feita de acordo com um procedimento definido, após a avaliação dos
riscos envolvidos, incluindo qualquer efeito possível sobre o prazo de validade.
§ 2º A recuperação deve ser registrada.
Art. 181. A necessidade de testes adicionais de qualquer produto terminado que tenha sido
reprocessado, ou que tenha sofrido incorporação, deve ser considerada pelo Controle de Qualidade.
Art. 182. Os produtos recolhidos devem ser identificados e armazenados separadamente em uma
área segura até que haja uma decisão sobre seu destino.
Parágrafo único. A decisão deve ser tomada o mais rápido possível e em conformidade com a
legislação específica sobre recolhimento de medicamentos.
Art. 183. Os produtos devolvidos devem ser destruídos, a menos que seja possível assegurar que
sua qualidade continua satisfatória; nesses casos, podem ser considerados para revenda, nova
rotulagem, ou medidas alternativas somente após avaliação crítica realizada pela área da qualidade,
conforme procedimento escrito.
§ 1º Devem ser considerados na avaliação, a natureza do produto, quaisquer condições especiais de
armazenamento, sua condição e histórico, bem como o tempo decorrido desde sua expedição.
§ 2º Em caso de dúvida sobre a qualidade, os produtos devolvidos não devem ser considerados
adequados para nova expedição ou reutilização.
§ 3º Qualquer medida tomada deve ser registrada.
461
Art. 185. Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos,
apropriadamente rotulados e mantidos os registros da preparação.
§ 1º O rótulo deve indicar a concentração, a data de preparo, o fator de padronização, o prazo de
validade, a data da próxima padronização e as condições de armazenamento.
§ 2º O rótulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente.
Art. 186. Devem ser feitos controles positivos, assim como negativos, para que seja verificada a
adequação dos meios de cultura.
Parágrafo único. O tamanho do inóculo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado à
sensibilidade exigida.
Art. 187. Devem ser utilizados padrões de referência oficiais, sempre que existirem.
Parágrafo único. Na ausência desses, devem ser utilizados padrões de referência devidamente
caracterizados.
Art. 188. Um padrão de referência não adquirido de uma farmacopéia reconhecida deve ser do mais
elevado grau de pureza possível de ser obtido e cuidadosamente caracterizado a fim de garantir sua
identidade, teor, qualidade, pureza e potência.
§ 1º Os procedimentos analíticos qualitativos e quantitativos empregados para caracterizar um
padrão de referência devem ser mais extensos do que os utilizados para controlar a identidade, teor,
qualidade, pureza e potência do fármaco ou medicamento.
§ 2º Os procedimentos analíticos utilizados para caracterizar um padrão de referência não devem se
basear apenas em testes de comparação a um padrão de referência anteriormente caracterizado.
§ 3º A documentação de caracterização deve estar disponível e ser mantida sob a responsabilidade
de uma pessoa designada.
Art. 189. Os padrões de referência oficiais devem ser utilizados somente para o propósito descrito
na respectiva monografia.
Art. 190. Os padrões de referência devem ser armazenados de acordo com as recomendações do
fabricante.
Parágrafo único. Devem ser seguidas as recomendações do fabricante quanto à correta utilização,
incluindo o pré-tratamento (dessecação, correção de teor etc.) dessas substâncias.
Art. 191. Todos os padrões secundários ou de trabalho devem ser padronizados em relação a um
padrão de referência.
Art. 192. Caso necessário, devem ser realizadas verificações apropriadas em intervalos regulares
com a finalidade de assegurar a padronização dos padrões secundários.
462
Art. 193. Todos os padrões de referência devem ser armazenados e utilizados de forma que não
afetem negativamente a sua qualidade.
Art. 194. Devem ser tomadas providências quanto à guarda apropriada e segura dos materiais
residuais a serem eliminados.
Parágrafo único. As substâncias tóxicas e materiais inflamáveis devem ser guardados em locais de
acesso restrito, conforme exigido pela legislação vigente.
Art. 195. O material residual deve ser coletado em recipientes adequados, mantido em local
especifico e eliminado de forma segura em intervalos regulares e freqüentes, de acordo com as
normas sanitárias.
Parágrafo único. O material residual não deve ser acumulado.
Art. 196. Não deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e
materiais sanitizantes contaminem os equipamentos, as matérias-primas, os materiais de
embalagem, os materiais em processo ou os produtos terminados.
CAPÍTULO XV - DOCUMENTAÇÃO
Art. 197. A documentação constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e deve
estar relacionada com todos os aspectos das BPF.
§ 1º A documentação tem como objetivo definir as especificações de todos os materiais e os
métodos de fabricação e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricação saiba
decidir o que fazer e quando fazê-lo.
§ 2º A documentação tem a finalidade de garantir que a pessoa designada tenha todas as
informações necessárias para decidir acerca da liberação de determinado lote de medicamento para
venda, possibilitar um rastreamento que permita a investigação da história de qualquer lote sob
suspeita de desvio da qualidade e assegurar a disponibilidade dos dados necessários para validação,
revisão e análise estatística.
§ 3º Todos os documentos devem estar facilmente disponíveis, reunidos em uma única pasta ou
separados.
Seção I - Geral
Art. 198. Os documentos devem ser redigidos, revisados, aprovados e distribuídos somente a
pessoas designadas.
Parágrafo único. Devem atender a todas as etapas de fabricação autorizadas pelo registro.
463
Art. 199. Os documentos devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada.
Parágrafo único. Nenhum documento deve ser modificado sem autorização e aprovação prévias.
§ 1º O título, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e correta.
§ 2º Deve ser disposto de forma ordenada e ser de fácil verificação.
§ 3º Os documentos reproduzidos devem ser legíveis e ter garantida a sua fidelidade em relação ao
original.
Art. 202. Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legíveis e
indeléveis.
Parágrafo único. Deve ser deixado espaço suficiente para cada entrada de dados.
Art. 203. Toda alteração efetuada em qualquer documento deve ser assinada, datada e possibilitar a
leitura da informação original.
Parágrafo único. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da alteração.
Art. 204. Deve ser mantido registro de todas as ações efetuadas de tal forma que todas as atividades
significativas referentes à fabricação de medicamentos possam ser rastreadas.
Parágrafo único. Todos os registros devem ser retidos por, pelo menos, um ano após o vencimento
do prazo de validade do produto terminado.
Art. 205. Os dados podem ser registrados por meio de sistema de processamento eletrônico, por
meios fotográficos ou outros meios confiáveis.
§ 1º As fórmulas mestras/fórmulas padrão e os Procedimentos Operacionais Padrão relativos ao
sistema em uso devem estar disponíveis e a exatidão dos dados registrados deve ser verificada.
§ 2º Se o registro dos dados for feito por meio de processamento eletrônico, somente pessoas
designadas podem modificar os dados contidos nos computadores.
§ 3º Deve haver registro das alterações realizadas.
§ 4º O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios.
§ 5º A entrada de dados considerados críticos, quando inserida manualmente em um sistema, deve
ser conferida por outra pessoa designada.
464
§ 6º Os registros eletrônicos dos dados dos lotes devem ser protegidos por meio de cópias em fita
magnética, microfilme, impressão em papel ou outros meios.
§ 7º Durante o período de retenção, os dados devem estar prontamente disponíveis.
Seção II - Rótulos
Art. 206. A identificação afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalações e nos produtos
deve ser clara, sem ambigüidade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados
necessários.
Parágrafo único. Podem ser utilizadas além do texto, cores diferenciadas que indiquem sua
condição (em quarentena, aprovado, reprovado, limpo, dentre outras).
Art. 207. Todos os produtos terminados devem ser identificados, conforme legislação vigente.
Art. 208. Os rótulos dos padrões de referência e documentos que os acompanham devem indicar a
concentração, a data de fabricação, a data em que o lacre foi aberto, as condições de
armazenamento e, quando aplicável, o prazo de validade e o número de controle.
Art. 209. Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem adotados na
rotina, levando-se em consideração as instalações e os equipamentos disponíveis.
Parágrafo único. Os métodos analíticos compendiais não requerem validação, entretanto antes de
sua implementação, devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições
operacionais do laboratório.
Art. 211. Devem ser realizados ensaios nos produtos intermediários e no produto a granel, quando
couber.
Parágrafo único. Devem também existir especificações relacionadas à água, aos solventes e aos
reagentes (ácidos e bases) utilizados na produção.
Art. 212. Devem ser realizadas revisões periódicas das especificações para que sejam atualizadas
conforme as novas edições da farmacopéia nacional ou outros compêndios oficiais.
465
Seção IV - Especificações para Matérias-Primas e Materiais de Embalagem
Art. 214. As especificações das matérias-primas, dos materiais de embalagem primária e dos
materiais impressos devem possuir uma descrição, incluindo no mínimo:
I - código interno de referência e nome conforme DCB, se houver;
II - referência da monografia farmacopéica, se houver; e
III - requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação.
§ 1º Dependendo da prática adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados às
especificações, tais como:
I - identificação do fornecedor e do produtor original dos materiais;
II - amostra do material impresso;
III - orientações sobre a amostragem, os testes de qualidade e as referências utilizada nos
procedimentos de controle;
IV - condições de armazenamento e as precauções; e
V - período máximo de armazenamento antes que seja realizada nova análise.
§ 2º Os materiais de embalagem devem atender às especificações dando ênfase a sua
compatibilidade com os medicamentos.
§ 3º O material deve ser examinado em relação à presença de defeitos e marcas de identificação
corretas.
Art. 215. Os documentos com a descrição dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a
freqüência de execução de ensaios de cada matéria-prima, conforme determinado por sua
estabilidade.
Art. 216. As especificações dos produtos intermediários e a granel devem estar disponíveis sempre
que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermediários
forem utilizados na avaliação do produto final.
Parágrafo único. Essas especificações devem ser compatíveis com as especificações relativas às
matérias-primas ou aos produtos terminados.
466
VII - condições e precauções a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso; e
VIII - prazo de validade.
Art. 218. Deve existir uma fórmula mestra/padrão autorizada para cada produto e tamanho de lote a
ser fabricado.
Art. 220. Deve haver instruções autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada
produto e ao tamanho e tipo de embalagem.
§ 1º As instruções devem incluir os seguintes dados:
I - nome do produto;
II - descrição de sua forma farmacêutica, sua concentração e via de administração, quando for o
caso;
III - tamanho da embalagem, expresso em número, peso ou volume do produto contido no
recipiente final;
IV - listagem completa de todo material de embalagem necessário para um tamanho de lote padrão,
incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o código ou número de referência relativo às
especificações de cada material;
V - amostra ou reprodução dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o local
onde o número do lote do produto e sua data de vencimento devem ser impressos ou gravados;
VI - precauções especiais, tais como a verificação dos equipamentos e da área onde se realizará a
embalagem, a fim de garantir a ausência de materiais impressos de produtos anteriores nas linhas de
embalagem;
VII - descrição das operações de embalagem e dos equipamentos a serem utilizados; e
467
VIII - detalhes dos controles em processo, juntamente com as instruções para a amostragem e os
critérios de aceitação.
Art. 222. Antes de iniciar um processo de produção, deve ser verificado se os equipamentos e o
local de trabalho estão livres de produtos anteriormente produzidos, assim como se os documentos e
materiais necessários para o processo planejado estão disponíveis.
§ 1º Deve ser verificado se os equipamentos estão limpos e adequados para uso.
§ 2º Tais verificações devem ser registradas.
Art. 223. Durante o processo de produção, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas,
contemplando o tempo inicial e o final de execução de cada operação.
§ 1º Os registros da execução de tais etapas devem ser devidamente datados pelos executores,
claramente identificados por assinatura ou senha eletrônica e ratificados pelo supervisor da área.
§ 2º Os registros dos lotes de produção devem conter pelo menos as seguintes informações:
I - nome do produto;
II - número do lote que estiver sendo fabricado;
III - datas e horários de início e término das principais etapas intermediárias de produção;
IV - nome da pessoa responsável por cada etapa da produção;
V - identificação do(s) operador(es) das diferentes etapas de produção e, quando apropriado, da (s)
pessoa (s) que verifica (m) cada uma dessas operações;
VI - número dos lotes e/ou o número de controle analítico e a quantidade de cada matéria-prima
utilizada, incluindo o número de lote e a quantidade de qualquer material recuperado ou
reprocessado que tenha sido adicionado;
VII - qualquer operação ou evento relevante observado na produção e os principais equipamentos
utilizados;
VIII - controles em processo realizados, a identificação da (s) pessoa (s) que os tenha (m) executado
e os resultados obtidos;
IX - quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produção (rendimento), juntamente
com os comentários ou explicações sobre qualquer desvio significativo do rendimento esperado; e
X - observações sobre problemas especiais, incluindo detalhes como a autorização assinada para
cada alteração da fórmula de fabricação ou instruções de produção.
Art. 224. Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte de lote, de acordo com
as instruções de embalagem.
468
Parágrafo único. Os registros devem ser preparados de forma a evitar erros de transcrição.
Art. 225. Antes do início de qualquer operação de embalagem, deve ser verificado se os
equipamentos e a estação de trabalho estão livres de produtos anteriores, documentos ou materiais
não exigidos para as operações de embalagem planejadas, e que o equipamento está limpo e
adequado para uso.
Parágrafo único. Tais verificações devem ser registradas.
Art. 226. Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas,
contemplando o tempo inicial e o final de execução de cada operação.
§ 1º Os registros da execução de cada etapa devem ser datados pelos executores, claramente
identificados por assinatura ou senha eletrônica e ratificados pelo supervisor da área.
§ 2º Os registros dos lotes de produção devem conter pelo menos as seguintes informações:
I - o nome do produto, o número do lote e a quantidade de produto a granel a ser embalado, bem
como o número do lote e a quantidade planejada de produto terminado que será obtida, a quantidade
realmente obtida e a reconciliação;
II - a(s) data(s) e o(s) horário(s) das operações de embalagem;
III - o nome da pessoa responsável pela realização da operação de embalagem;
IV - a identificação dos operadores nas etapas principais;
V - verificações feitas quanto à identificação e à conformidade com as instruções para embalagem,
incluindo os resultados dos controles em processo;
VI - detalhes das operações de embalagem realizadas, incluindo referências aos equipamentos, às
linhas de embalagem utilizadas e, quando necessário, as instruções e registros relativos ao
armazenamento de produtos não embalados;
VII - amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, incluindo amostras contendo a
aprovação para a impressão e verificação regular (quando apropriado), contendo o número de lote, a
data de fabricação, o prazo de validade e qualquer impressão adicional;
VIII - observações sobre quaisquer problemas especiais, incluindo detalhes acerca de qualquer
desvio das instruções de embalagem, com autorização por escrito da pessoa designada;
IX - as quantidades de todos os materiais de embalagem impressos com o número de referência ou
identificação, e produtos a granel entregues para serem embalados; e
X - as quantidades de todos os materiais utilizados, destruídos ou devolvidos ao estoque e a
quantidade obtida do produto, a fim de que possa ser feita uma reconciliação correta.
469
VIII - recolhimentos; e
IX - devoluções.
Art. 228. Deve haver Procedimentos Operacionais Padrão e registros para o recebimento de
matéria-prima e de materiais de embalagem primário e material impresso.
Art. 230. Deve haver Procedimento Operacional Padrão para a identificação interna dos produtos
armazenados em quarentena e liberados (matérias-primas, materiais de embalagem e outros
materiais).
Art. 231. Os Procedimentos Operacionais Padrão devem estar disponíveis para cada instrumento e
equipamento (por exemplo, utilização, calibração, limpeza, manutenção) e colocados próximos aos
equipamentos.
Art. 232. Deve haver Procedimento Operacional Padrão para amostragem e ser definida a área
responsável e as pessoas designadas pela coleta de amostras.
Art. 234. Deve haver um Procedimento Operacional Padrão descrevendo os detalhes do sistema de
numeração dos lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermediário, a granel
ou terminado seja identificado com um número de lote específico.
Art. 235. O Procedimento Operacional Padrão que trata da numeração de lotes deve assegurar a
rastreabilidade durante todas as etapas de produção, incluindo embalagem.
470
Art. 236. O Procedimento Operacional Padrão para numeração de lotes deve assegurar que os
números de lotes não serão
usados de forma repetida, o que também se aplica ao reprocessamento.
Parágrafo único. A atribuição de um número de lote deve ser imediatamente registrada.
Art. 237. Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controle realizados nos
materiais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabricação, descrevendo os métodos e os
equipamentos a serem utilizados.
Parágrafo único. Os ensaios realizados devem ser registrados.
Art. 239. Devem estar disponíveis procedimentos escritos quanto à aprovação ou reprovação de
materiais e produtos e, particularmente, quanto à liberação para venda do produto terminado por
pessoa designada.
Art. 240. Devem ser mantidos registros da distribuição de cada lote de um produto de forma a, por
exemplo, facilitar o recolhimento do lote, se necessário.
Art. 241. Devem ser mantidos registros para equipamentos principais e críticos, tais como
qualificação, calibração, manutenção, limpeza ou reparos, incluindo data e identificação das pessoas
que realizaram essas operações.
Art. 242. Os registros do uso dos equipamentos e das áreas onde os produtos estiverem sendo
processados devem ser feitos em ordem cronológica.
Art. 243. Deve haver procedimentos escritos atribuindo responsabilidade pela limpeza e pela
sanitização, e descrevendo em detalhes freqüência, métodos, equipamentos e materiais de limpeza a
serem utilizados, bem como instalações e equipamentos a serem limpos.
Art. 244. Devem estar disponíveis procedimentos para sistemas computadorizados definindo regras
de segurança (usuários/senhas), manutenção de sistemas e infra-estrutura informática,
gerenciamento de desvios em tecnologia da informação, recuperação de dados e backup.
471
CAPÍTULO XVI - BOAS PRÁTICAS DE PRODUÇÃO
Art. 245. As operações de produção devem seguir Procedimentos Operacionais Padrão escritos,
claramente definidos, aprovados e em conformidade com o registro aprovado, com o objetivo de
obter produtos que estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos.
Seção I - Geral
Art. 246. Todo o manuseio de materiais e produtos, tais como recebimento e limpeza, quarentena,
amostragem, armazenagem, rotulagem, dispensação, processamento, embalagem e distribuição,
deve ser feito de acordo com procedimentos ou instruções escritas e, quando necessário, registrado.
Art. 247. Qualquer desvio das instruções ou dos procedimentos deve ser evitado.
Parágrafo único. Caso ocorram, os desvios devem ser autorizados e aprovados por escrito por
pessoa designada pela Garantia da Qualidade, com a participação do Controle de Qualidade, quando
aplicável.
Art. 248. Devem ser realizadas verificações sobre rendimentos e reconciliação de quantidades para
assegurar que não haja discrepâncias fora dos limites aceitáveis.
Art. 249. As operações com produtos distintos não devem ser realizadas simultaneamente ou
consecutivamente na mesma sala ou área, a menos que não haja risco de mistura ou contaminação
cruzada.
Art. 250. Durante o processamento, todos os materiais, recipientes com granel, equipamentos e as
salas e linhas de embalagem utilizadas devem ser identificadas com a indicação do produto ou
material processado, sua concentração (quando aplicável) e o número do lote.
§ 1º A indicação deve mencionar a etapa de produção.
§ 2º Quando aplicável, deve ser registrado também o nome do produto processado anteriormente.
Art. 251. O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado.
Art. 252. Os produtos não farmacêuticos e os não sujeitos à vigilância sanitária não devem ser
produzidos em áreas ou com equipamentos destinados à produção de medicamentos.
Art. 253. Os controles em processo não devem representar qualquer risco à qualidade do produto,
nem riscos de contaminação cruzada ou mistura.
472
Art. 254. Quando são usados materiais e produtos em pó na produção, devem ser tomadas
precauções especiais para evitar a geração e disseminação de pós.
Parágrafo único. Devem ser tomadas providências para o controle apropriado do ar (por exemplo,
insuflamento e exaustão de ar dentro das especificações previamente estabelecidas).
Art. 255. A contaminação de uma matéria-prima ou de determinado produto por outro material ou
produto deve ser evitada.
§ 1º O risco de contaminação cruzada acidental decorre da liberação descontrolada de pós, gases,
vapores, aerossóis, ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo, de resíduos
nos equipamentos, da introdução de insetos, da roupa dos operadores, de sua pele etc.
§ 2º A significância do risco varia com o tipo de contaminante e com o produto que foi
contaminado.
§ 3º Dentre os contaminantes mais perigosos estão os materiais altamente sensibilizantes (ex. as
penicilinas, as cefalosporinas, os carbapenêmicos e demais derivados beta-lactâmicos), os
preparados biológicos com organismos vivos, certos hormônios, substâncias citotóxicas e outros
materiais altamente ativos.
§ 4º Atenção especial também deve ser dada a produtos cuja contaminação pode ocasionar maiores
danos aos usuários, como aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em ferimentos
abertos, produtos administrados em grandes doses e/ou por longos períodos de tempo.
Art. 256. A ocorrência de contaminação cruzada deve ser evitada por meio de técnicas apropriadas
ou de medidas organizacionais, tais como:
I - produção em áreas exclusivas e fechadas (ex. as penicilinas, as cefalosporinas, os
carbapenêmicos, os demais derivados beta-lactâmicos, os preparados biológicos com organismos
vivos, determinados hormônios, substâncias citotóxicas e outros materiais altamente ativos);
II - produção em campanha (separação por tempo) seguida por limpeza apropriada de acordo com
um procedimento validado.
Para os produtos elencados na alínea(a), o princípio do trabalho em campanha somente é aplicável
em casos excepcionais como sinistros ou situações de emergência;
III - utilização de antecâmaras, diferenciais de pressão e insuflamento de ar e sistemas de exaustão;
IV - redução do risco de contaminação causado pela recirculação ou reentrada de ar não tratado ou
tratado de forma insuficiente;
V - uso de vestimentas de proteção onde os produtos ou materiais são manipulados;
VI - utilização de procedimentos validados de limpeza e de descontaminação;
VII - utilização de "sistema fechado" de produção;
VIII - ensaios de resíduos; e
IX - utilização de rótulos em equipamentos que indiquem o estado de limpeza.
Art. 257. Deve ser verificada periodicamente a eficácia das medidas adotadas para prevenir a
contaminação cruzada.
Parágrafo único. Essa verificação deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais
Padrão.
Art. 258. As áreas de produção onde estiverem sendo processados produtos susceptíveis à
contaminação por microrganismos devem ser monitoradas periodicamente, por exemplo,
473
monitoramento microbiológico e de material particulado, quando apropriado.
Art. 259. Antes do início de qualquer operação de produção devem ser adotadas as providências
necessárias para que as áreas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer
matéria-prima, produtos, resíduos de produtos, rótulos ou documentos que não sejam necessários
para a nova operação a ser iniciada.
Art. 260. Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados.
Art. 261. Devem ser instituídos meios para indicar falhas nos equipamentos ou utilidades.
Parágrafo único. Os equipamentos com defeito devem ser retirados de uso até que sejam
consertados.
Art. 262. Após o uso, os equipamentos de produção devem ser limpos dentro do prazo determinado,
de acordo com procedimentos detalhados.
Parágrafo único. Os equipamentos limpos devem ser armazenados em local limpo e seco de forma a
evitar contaminação.
Art. 263. Devem ser definidos os limites de tempo em que o equipamento e/ou recipiente pode
permanecer sujo antes de ser realizado o procedimento de limpeza e após a limpeza antes de novo
uso.
Parágrafo único. Os limites de tempo devem ser baseados em dados de validação.
Art. 264. Os recipientes utilizados no envase devem ser limpos antes da operação.
Parágrafo único. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes, tais como,
fragmentos de vidro e partículas de metal.
Art. 265. Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registrado.
Art. 266. Deve ser assegurado que a tubulação ou outros equipamentos utilizados para o transporte
de produtos de uma área para outra estejam conectados de forma correta.
Art. 267. As tubulações utilizadas no transporte de água purificada ou água para injetáveis e,
quando apropriado, outros tipos de tubulação, devem ser sanitizadas e mantidas de acordo com
procedimentos escritos que determinem os limites de contaminação microbiana e as medidas a
serem adotadas em caso de contaminação.
474
registros e controles devem ser submetidos à manutenção e à calibração a intervalos pré-
estabelecidos e os registros de tais operações devem ser mantidos.
§ 1º Para assegurar um funcionamento satisfatório, os instrumentos devem ser verificados
diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analíticos.
§ 2º As datas de calibração, manutenção e futuras calibrações devem estar claramente estabelecidas
e registradas, preferencialmente em uma etiqueta anexada ao instrumento ou equipamento.
Art. 269. As operações de reparo e manutenção não devem apresentar qualquer risco à qualidade
dos produtos.
Art. 270. Na programação das operações de embalagem devem existir procedimentos que
minimizem a ocorrência de risco de contaminação cruzada, de misturas ou de substituições.
Parágrafo único. Produtos diferentes não devem ser embalados próximos uns aos outros, a menos
que haja separação física ou um sistema alternativo que forneça garantia equivalente.
Art. 271. Antes de iniciar as operações de embalagem, devem ser tomadas medidas para assegurar
que a área de trabalho, as linhas de embalagem, as máquinas de impressão e outros equipamentos
estejam limpos e livres de quaisquer produtos, materiais ou documentos utilizados anteriormente e
que não sejam necessários para a operação corrente.
§ 1º A liberação da linha deve ser realizada de acordo com procedimentos e lista de verificação.
§ 2º A verificação deve ser registrada.
Art. 272. O nome e o número de lote do produto em processo devem ser exibidos em cada etapa de
embalagem ou na linha de embalagem.
Art. 273. As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas pela etapa de
rotulagem.
Parágrafo único. Se o disposto no caput não for possível, devem ser aplicados procedimentos
apropriados para assegurar que não ocorram misturas ou erros de rotulagem.
Art. 274. Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das operações de impressão
realizadas separadamente ou no decorrer do processo de embalagem.
Parágrafo único. Deve ser dada maior atenção às impressões manuais, as quais devem ser
conferidas em intervalos regulares.
Art. 275. A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial quando forem
utilizados rótulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impressão fora da linha de
embalagem, bem como quando forem adotadas operações de embalagem manual.
475
§ 1º Deve-se dar preferência a rótulos de alimentação por rolos a rótulos avulsos, para evitar
misturas.
§ 2º A verificação em linha de todos os rótulos por meios eletrônicos pode ser útil para evitar
misturas, mas devem ser feitas verificações para garantir que quaisquer leitores eletrônicos de
códigos, contadores de rótulos ou aparelhos similares estejam funcionando corretamente.
§ 3º Quando os rótulos são anexados manualmente, devem ser realizados controles em processo
com maior freqüência.
Art. 276. As informações impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser
nítidas e resistentes ao desgaste e adulteração.
Art. 277. A inspeção em linha do produto durante a embalagem deve incluir regularmente, pelo
menos, as seguintes verificações:
I - aspecto geral das embalagens;
II - se as embalagens estão completas;
III - se estão sendo utilizados os produtos e os materiais de embalagem corretos;
IV - se as impressões realizadas estão corretas; e
V - o funcionamento correto dos monitores da linha de embalagem.
Parágrafo único. As amostras retiradas na linha de embalagem para inspeção em linha não devem
retornar ao processo de embalagem sem a devida avaliação.
Art. 280. Após a conclusão de cada operação, todos os materiais de embalagem codificados com o
número de lote não utilizados devem ser destruídos, devendo o processo de destruição ser
registrado.
Parágrafo único. Para que os materiais impressos não codificados sejam devolvidos ao estoque,
devem ser seguidos procedimentos escritos.
476
Parágrafo único. O Controle de Qualidade não deve resumirse às operações laboratoriais, deve
participar e ser envolvido em todas as decisões que possam estar relacionadas à qualidade do
produto.
Art. 283. Cada fabricante (detentor de uma autorização de fabricação) deve possuir um
departamento de Controle de Qualidade.
§ 1º O Departamento de Controle de Qualidade deve estar sob a responsabilidade de uma pessoa
com qualificação e experiência apropriadas, que tenha um ou vários laboratórios de controle à sua
disposição.
§ 2º Devem estar disponíveis recursos adequados para garantir que todas as atividades de controle
de qualidade sejam realizadas com eficácia e confiabilidade.
§ 3º As exigências básicas para o controle de qualidade são as seguintes:
I - instalações adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados devem estar disponíveis para
amostragem, inspeção e análise de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos
intermediários, a granel e terminados. Quando necessário, devem existir procedimentos aprovados
para o monitoramento ambiental;
II - amostras de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e
terminados devem ser coletadas por meio de procedimentos aprovados e por pessoal qualificado
pelo Controle de Qualidade;
III - devem ser realizadas qualificações e validações necessárias relacionadas ao controle de
qualidade;
IV - devem ser feitos registros (manual ou por meio eletrônico) demonstrando que todos os
procedimentos de amostragem, inspeção e testes foram de fato realizados e que quaisquer desvios
foram devidamente registrados e investigados;
V - os produtos terminados devem possuir a composição qualitativa e quantitativa de acordo com o
descrito no registro; os componentes devem ter a pureza exigida, devem estar em recipientes
apropriados e devidamente rotulados;
VI - devem ser registrados os resultados das análises realizadas nos materiais e produtos
intermediários, a granel e terminados;
VII - nenhum lote de produto deve ser aprovado antes da avaliação da conformidade com as
especificações constantes no registro por pessoa(s) designada(s); e
VIII - devem ser retidas amostras suficientes de matériasprimas e produtos para permitir uma
análise futura; o produto retido deve ser mantido em sua embalagem final, a menos que a
embalagem seja excepcionalmente grande.
Art. 284. O controle de qualidade tem como outras atribuições estabelecer, validar e implementar
todos os procedimentos de controle de qualidade, avaliar, manter e armazenar os padrões de
referência, garantir a rotulagem correta dos reagentes, padrões e outros materiais de sua utilização,
garantir que a estabilidade dos ingredientes ativos e medicamentos seja monitorada, participar da
investigação de reclamações relativas à qualidade do produto e participar do monitoramento
ambiental.
Parágrafo único. Todas essas operações devem ser realizadas em conformidade com procedimentos
escritos e, quando necessário, registradas.
477
Art. 285. O pessoal do controle de qualidade deve ter acesso às áreas de produção para amostragem
e investigação.
Art. 287. As amostras devem ser representativas do lote do material do qual foram retiradas,
segundo procedimentos escritos e aprovados.
Art. 288. A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência de contaminação ou
outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado.
Parágrafo único. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados
após a amostragem.
Art. 289. Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminações ou misturas do
material que está sendo amostrado.
§ 1º Todos os equipamentos utilizados na amostragem e que entrarem em contato com os materiais
devem estar limpos.
§ 2º Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes requerem precauções especiais.
Art. 291. Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações:
I - o nome do material amostrado;
II - o número do lote;
III - o número do recipiente do qual a amostra foi retirada;
IV - o número da amostra;
V - a assinatura da pessoa responsável pela coleta; e
VI - a data da amostragem.
Art. 292. Os resultados fora de especificação obtidos durante os testes de materiais ou produtos
devem ser investigados de acordo com um procedimento aprovado.
Parágrafo único. As investigações devem ser concluídas, as medidas corretivas e preventivas
adotadas e os registros mantidos.
478
Seção II - Ensaios Necessários Matérias-Primas e Materiais de Embalagem
Art. 293. Antes que as matérias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o
responsável pelo Controle de Qualidade deve garantir que esses foram testados quanto à
conformidade com as especificações.
Art. 294. Devem ser realizados ensaios de identificação nas amostras retiradas de todos os
recipientes de matéria-prima.
Art. 295. É permitido amostrar somente uma parte dos volumes quando um procedimento de
qualificação de fornecedores tenha sido estabelecido para garantir que nenhum volume de matéria-
prima tenha sido incorretamente rotulado.
§ 1º A qualificação deve levar em consideração ao menos os seguintes aspectos:
I - a natureza e a classificação do fabricante e do fornecedor e o seu grau de conformidade com os
requisitos de Boas Práticas de Fabricação;
II - o sistema de garantia da qualidade do fabricante da matéria-prima;
III - as condições sob as quais as matérias-primas são produzidas e controladas; e
IV - a natureza da matéria-prima e do medicamento no qual será utilizada.
§ 2º Com tal qualificação, é possível a isenção do teste de identificação em amostras retiradas de
cada recipiente de matéria-prima nos seguintes casos:
I - matérias-primas oriundas de uma planta mono produtora; ou
II - matérias-primas adquiridas diretamente do fabricante, ou em recipientes lacrados no fabricante,
no qual haja um histórico confiável e sejam realizadas auditorias regulares da qualidade no sistema
de garantia da qualidade do fabricante.
§ 3º A isenção prevista no parágrafo anterior não se aplica para os seguintes casos:
I - matérias-primas fornecidas por intermediários, tais como importadores e distribuidores, quando o
fabricante é desconhecido ou não auditado pelo fabricante do medicamento;
II - matérias-primas fracionadas; e
III - matérias-primas utilizadas para produtos parenterais.
Art. 296. Cada lote de material de embalagem impresso deve ser examinado antes do uso.
Art. 297. Em substituição à realização de testes de controle de qualidade, o fabricante pode aceitar o
certificado de análise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida por
meio de avaliação periódica dos resultados apresentados e de auditorias às suas instalações, o que
não exclui a necessidade da realização do teste de identificação.
§ 1º Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e ter sua autenticidade
assegurada.
§ 2º Os certificados devem conter as seguintes informações:
I - identificação do fornecedor, assinatura do funcionário responsável;
II - nome e número de lote do material testado;
479
III - descrição das especificações e dos métodos utilizados; e
IV - descrição dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados.
Art. 298. Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte da
documentação do lote.
Art. 299. Para a liberação dos lotes deve ser assegurada a conformidade com as especificações
estabelecidas mediante ensaios laboratoriais.
Art. 300. Os produtos que não atenderem às especificações estabelecidas devem ser reprovados.
Art. 301. As amostras retidas de cada lote de produto terminado devem ser mantidas por, pelo
menos, 12 (doze) meses após o vencimento, exceto para Soluções Parenterais de Grande Volume
(SPGV), que devem ser conservadas por, no mínimo, 30 (trinta) dias após o vencimento.
§ 1º Os produtos terminados devem ser mantidos em suas embalagens finais e armazenados sob as
condições recomendadas.
§ 2º Se o produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser
guardadas em recipientes menores com as mesmas características e armazenadas sob as condições
recomendadas.
§ 3º As amostras de substâncias ativas devem ser retidas por, pelo menos, um ano após o
vencimento dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem
§ 4º Amostras de outras matérias-primas (excipientes), exceto solventes, gases e água, devem ser
retidas pelo período mínimo de dois anos após seu respectivo prazo de validade, se assim
permitirem os respectivos estudos de estabilidade efetuados pelo fabricante da matéria-prima.
§ 5º As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos devem ser suficientes para
possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas análises completas.
Art. 302. O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados
e, quando necessário, das matérias-primas, dos produtos intermediários e a granel.
Art. 303. Devem ser estabelecidas datas e especificações de validade com base nos testes de
estabilidade relativos a condições de armazenamento.
Art. 304. Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade,
incluindo os seguintes elementos:
480
I - descrição completa do produto envolvido no estudo;
II - todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos
ensaios de potência, pureza, características físicas, testes microbiológicos (quando aplicável), bem
como as evidências documentadas de que os ensaios realizados são indicadores da estabilidade do
produto;
III - previsão quanto à inclusão de um número suficiente de lotes;
IV - cronograma de ensaio para cada produto;
V - instruções sobre condições especiais de armazenamento;
VI - instruções quanto à retenção adequada de amostras; e
VII - um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.
Art. 305. A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercialização e deve ser
repetida após quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos,
materiais de embalagem e outras que possam influir na estabilidade do produto.
Art. 306. As diretrizes aqui apresentadas não substituem nenhuma seção anterior, mas reforçam
pontos específicos sobre a fabricação de preparados estéreis, a fim de minimizar os riscos de
contaminação por substâncias pirogênicas, partículas viáveis ou não viáveis.
Art. 307. A produção de preparações estéreis deve ser realizada em áreas limpas, cuja entrada de
pessoal e de materiais deve ser feita através de antecâmaras.
Parágrafo único. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza apropriados e, devem
conter sistemas de ventilação que utilizem filtros de eficiência comprovada.
Art. 308. As diversas operações envolvidas no preparo dos materiais (por ex.: recipientes e tampas),
no preparo do produto, no envase e na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro
da área limpa.
Art. 309. As operações de fabricação são divididas em duas categorias: a primeira, onde os produtos
são esterilizados terminalmente e a segunda, onde parte ou todas as etapas do processo são
conduzidas assepticamente.
Art. 310. As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da
totalidade do lote e/ou sub-lote, devendo ser dada atenção especial às partes do lote que representem
maior risco de contaminação, como por exemplo:
I - produtos que tenham passado por processo de envase asséptico - as amostras devem incluir os
recipientes do início e do fim do lote, e ainda após qualquer interrupção significativa do trabalho; e
II - produtos que tenham sido esterilizados por calor em sua embalagem final - as amostras devem
481
incluir recipientes das zonas potencialmente mais frias de cada carga.
Art. 311. O teste de esterilidade realizado no produto final deve ser considerado apenas como uma
das últimas medidas de controle utilizadas para assegurar a esterilidade do produto.
Art. 312. A esterilidade dos produtos terminados é assegurada por validação do ciclo de
esterilização, no caso de produtos esterilizados terminalmente e por meio de simulação com meios
de cultura para produtos fabricados assepticamente.
§ 1º A documentação do lote e os registros de monitoramento ambiental devem ser examinados em
conjunto com os resultados dos testes de esterilidade.
§ 2º O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto.
§ 3º Os métodos farmacopéicos devem ser utilizados para a validação e desempenho do teste de
esterilidade.
Art. 313. Para produtos injetáveis, a água para injetáveis, os produtos intermediários e os produtos
terminados devem ser monitorados para endotoxinas, utilizando um método farmacopéico que tenha
sido validado para cada produto.
§ 1º Para soluções parenterais de grande volume, tal monitoramento de água ou intermediários
também deve ser feito, além dos testes requeridos pela monografia aprovada do produto terminado.
§ 2º Quando uma amostra é reprovada em um teste, a causa da reprovação deve ser investigada e
ações corretivas adotadas, quando necessário.
Art. 314. Os lotes que não foram aprovados no teste inicial de esterilidade não podem ser aprovados
com base em um segundo teste, salvo se for realizada uma investigação e o resultado demonstrar
claramente que o teste inicial não era válido.
Parágrafo único. A investigação deve contemplar, entre outros aspectos, o tipo de microrganismo
encontrado, os registros sobre as condições ambientais e sobre o processamento dos lotes, bem
como os registros e procedimentos laboratoriais utilizados no teste inicial.
Art. 315. A sanitização das áreas limpas é um aspecto particularmente importante na fabricação de
produtos estéreis.
§ 1º Essas áreas devem ser limpas e sanitizadas freqüentemente, de acordo com um programa
específico aprovado pela Garantia da Qualidade.§ 2º As áreas devem ser monitoradas regularmente
para a detecção do surgimento de microorganismos resistentes.§ 3º Tendo em vista a limitada
eficácia da radiação ultravioleta, esta não deve ser utilizada como substituta nas operações de
desinfecção química.
Art. 316. Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possível
contaminação microbiana; sua eficácia deve ser comprovada; as diluições devem ser mantidas em
recipientes previamente limpos e não devem ser guardadas por longos períodos de tempo, a menos
que sejam esterilizadas.
482
§ 1º Os recipientes parcialmente esvaziados não devem ser completados.
§ 2º Os desinfetantes e detergentes utilizados nas áreas grau A e B devem ser esterilizados antes do
uso ou ter sua esterilidade comprovada.
Art. 317. Deve ser realizado um controle microbiológico das diferentes classes das áreas limpas
durante a operação.
§ 1º Quando forem realizadas operações assépticas, o monitoramento deve ser freqüente e os
métodos, tais como placas de sedimentação, amostragem volumétrica de ar e de superfícies (ex.
swab e placas de contato) devem ser utilizados.
§ 2º As áreas não devem ser contaminadas pelos métodos de amostragem utilizados.
§ 3º Os resultados de monitoramento devem ser revisados para fins de liberação do produto
terminado.
§ 4º Superfícies e pessoal devem ser monitorados após a realização de operações críticas.
Art. 318. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ação para a detecção de contaminação
microbiológica, e para o monitoramento de tendência da qualidade do ar nas instalações.
Parágrafo único. Os limites expressos em unidades formadoras de colônia (UFC) para o
monitoramento microbiológico das áreas limpas em operação encontram-se descritos na Tabela 1
disposta no ANEXO.
Art. 319. As áreas limpas para a fabricação de produtos estéreis são classificadas de acordo com as
suas condições ambientais.
§ 1º Cada etapa de fabricação requer uma condição ambiental apropriada "em operação", para
minimizar o risco de contaminação microbiológica e por partículas do produto ou dos materiais
utilizados.
§ 2º Para alcançar as condições "em operação", as áreas devem ser desenhadas para atingir certos
níveis especificados de pureza do ar na condição "em repouso". A condição "em repouso" é
definida como aquela onde a instalação está finalizada, os equipamentos de produção instalados e
em funcionamento, mas não existem pessoas presentes. A condição "em operação" é definida como
aquela em que a área está em funcionamento para uma operação definida e com um número
especificado de pessoas presentes.
§ 3º As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas em quatro
diferentes graus, sendo eles:
I - grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, envase e conexões assépticas. Normalmente
estas operações devem ser realizadas sob fluxo unidirecional. Os sistemas de fluxo unidirecional
devem fornecer uma velocidade de ar homogênea de aproximadamente 0.45m/s ± 20% na posição
de trabalho;
II - grau B: em áreas circundantes às de grau A para preparações e envase assépticos; e
III - grau C e D: áreas limpas onde são realizadas etapas menos críticas na fabricação de produtos
estéreis.
§ 4º A classificação do ar para os quatro graus é dada na Tabela 2 disposta no ANEXO.
§ 5º Para alcançar os graus B, C e D, o número de trocas de ar deve ser apropriado ao tamanho da
sala, aos equipamentos nela existentes e ao número de pessoas que nela trabalhem.
483
§ 6º O número de trocas totais do ar da área deve ser no mínimo de 20 trocas/hora em uma sala com
padrão de fluxo de ar adequado e com filtros de alta eficiência de retenção de partículas apropriados
(filtros HEPA - high efficiency particule air).
§ 7º Os diferentes sistemas de classificação de partículas para áreas limpas estão apresentados na
Tabela 3 disposta no ANEXO.
Art. 320. A condição "em repouso" descrita na Tabela 2 deve ser alcançada após a conclusão das
operações, na ausência de pessoal e após um curto período de recuperação.
§ 1º A condição "em operação" para o grau A deve ser mantida nos arredores imediatos do produto
sempre que ele estiver exposto ao ambiente.
§ 2º Pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de
envase, durante esta operação, devido à formação de partículas/gotículas provenientes do próprio
produto.
Art. 321. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ação para o monitoramento microbiológico
e de partículas.
Parágrafo único. Caso os limites sejam excedidos, ações corretivas devem ser tomadas, de acordo
com o descrito nos procedimentos operacionais.
Art. 322. Os graus de cada área de produção são especificados nos itens a seguir e devem ser
selecionados pelo fabricante com base na natureza do processo e nas validações correspondentes.
Art. 323. Os materiais e a maioria dos produtos devem ser preparados em um ambiente no mínimo
grau D para serem alcançadas baixas contagens microbianas e de partículas, adequadas para
filtração e esterilização.
Parágrafo único. Quando o produto está sujeito a um alto risco de contaminação microbiana (ex. por
ser altamente suscetível a crescimento microbiano, necessita ser mantido por um longo período de
tempo antes da esterilização, ou não é processado em recipientes fechados), a preparação deve ser
feita em ambiente grau C.
Art. 324. O envase dos produtos esterilizados terminalmente deve ser feito em um ambiente, no
mínimo, grau C.
Parágrafo único. Quando o produto está sujeito a um risco de contaminação pelo ambiente (ex.
processo de envase lento, recipientes com uma grande abertura ou exposição destes por mais de
alguns segundos antes do fechamento), o envase deve ser realizado em ambiente grau A, circundado
por uma área, no mínimo, grau C.
Art. 325. O preparo de outros produtos estéreis, isto é, pomadas, cremes, suspensões e emulsões,
assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em
ambiente de grau C, antes da esterilização final.
484
Seção II - Preparação Asséptica
Art. 326. Os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mínimo grau D após a lavagem.
Art. 327 O manuseio de matérias-primas estéreis e materiais, a não ser que sujeitos a esterilização
ou filtração esterilizante, deve ser realizado em um ambiente grau A circundado por um ambiente
grau B.
Art. 328. A preparação de soluções que são esterilizadas por filtração durante o processo deve ser
realizada em uma área no mínimo grau C.
Parágrafo único. Se as soluções não forem esterilizadas por filtração, a preparação dos materiais e
produtos deve ser feita em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B.
Art. 329. O manuseio e envase de produtos preparados assepticamente, assim como o manuseio de
equipamentos previamente esterilizados deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um
ambiente grau B.
Art. 331. A preparação e envase de pomadas, cremes, suspensões e emulsões estéreis deve ser feita
em ambiente grau A, circundado por ambiente grau B, quando o produto é exposto e não é
posteriormente filtrado.
Art. 332. Devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar a contaminação durante todas as
etapas de produção, incluindo as etapas anteriores à esterilização.
Art. 333. Preparações contendo microorganismos vivos não podem ser produzidas ou envasadas nas
áreas utilizadas para a produção de outros medicamentos.
Parágrafo único. Vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem
ser envasadas, após sua inativação, nas mesmas instalações de outros medicamentos, desde que os
procedimentos de inativação e limpeza sejam validados.
Art. 334. A validação dos processos assépticos deve incluir a simulação desses, utilizando meios de
cultura.
§ 1º A forma do meio de cultura utilizado deve geralmente ser equivalente à forma farmacêutica do
produto.
§ 2º O processo de simulação deve imitar da forma mais fiel possível as operações de rotina,
485
incluindo todas as etapas críticas subseqüentes.
§ 3º As condições de pior caso devem ser consideradas na simulação.
§ 4º A simulação deve ser repetida em intervalos regulares e sempre que houver alteração
significativa nos equipamentos e processos.
§ 5º O número de recipientes utilizados em uma simulação com meio de cultura deve ser suficiente
para assegurar a confiabilidade da avaliação.
§ 6º Para pequenos lotes, o número de recipientes utilizados na simulação deve ser no mínimo igual
ao tamanho do lote do produto.
Art. 335. Deve ser tomado cuidado para que os processos de validação não influam negativamente
nos processos de produção.
Art. 336. As fontes de provisão de água, os equipamentos de tratamento de água e a água tratada
devem ser monitorados regularmente quanto à presença de contaminantes químicos e biológicos e,
quando for o caso, deve também ser feito o controle para endotoxinas, a fim de que a água atenda às
especificações apropriadas para seu uso.
Parágrafo único. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas
adotadas em caso de desvio.
Art. 337. As atividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser as mínimas possíveis,
especialmente quando estiverem sendo realizadas operações assépticas.
§ 1º O movimento das pessoas deve ser metódico e controlado, com a finalidade de evitar um
desprendimento excessivo de partículas e de microrganismos.
§ 2º A temperatura e a umidade do ambiente não devem ser desconfortavelmente altas devido à
natureza dos uniformes utilizados.
Art. 338. A presença de recipientes e materiais que gerem partículas nas áreas limpas deve ser
reduzida ao mínimo e evitada completamente quando estiver sendo realizado um processo
asséptico.
Art. 341. O tempo entre o início do preparo de uma determinada solução e sua esterilização deve ser
o menor possível.
486
Parágrafo único. Deve ser estabelecido um tempo máximo permitido para cada produto, que leve
em consideração sua composição e o método de armazenamento recomendado.
Art. 342. Todo gás que entre em contato direto com produto, como os destinados a auxiliar no
processo de filtração ou envase de soluções, deve ser submetido à filtração esterilizante.
Parágrafo único. A integridade dos filtros críticos de gases e de ar deve ser confirmada após o uso.
Art. 343. A biocarga dos produtos deve ser monitorada antes da esterilização.
Parágrafo único. Deve ser estabelecido um limite máximo de contaminação antes da esterilização,
que esteja relacionado com a eficiência do método utilizado e com o risco de contaminação por
substâncias pirogênicas.
Art. 344. Todas as soluções, especialmente as soluções parenterais de grande volume devem ser
submetidas à filtração para redução de biocarga, se possível imediatamente antes do seu processo de
enchimento.
Art. 345. Quando soluções aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifícios
compensadores de pressão devem estar protegidos, por exemplo, com filtros hidrofóbicos que
impeçam a passagem de microrganismos.
Art. 346. Os componentes, recipientes de produtos a granel, equipamentos e/ou quaisquer outros
artigos necessários na área limpa onde estiverem sendo desenvolvidas atividades assépticas devem
ser esterilizados e, sempre que possível, transferidos para as áreas limpas através de esterilizadores
de dupla porta embutidos na parede.
Parágrafo único. Outros procedimentos utilizados com o fim de não introdução de contaminantes na
área limpa podem ser aceitos em algumas circunstâncias (por exemplo, invólucro triplo).
Art. 347. Qualquer procedimento novo de fabricação deve ser validado para comprovação de sua
eficácia.
Parágrafo único. A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas
modificações significativas no processo ou nos equipamentos.
CAPÍTULO V - ESTERILIZAÇÃO
Art. 348. Quando possível, os produtos devem preferencialmente ser esterilizados por calor em seu
recipiente final.
Parágrafo único. Quando a utilização do método de esterilização por calor não for possível devido à
instabilidade da formulação, um método alternativo deve ser utilizado precedido de filtração e/ou
processo asséptico.
Art. 349. A esterilização pode ser feita mediante a aplicação de calor seco ou úmido, por irradiação
487
com radiação ionizante, por outros agentes esterilizantes gasosos ou por filtração esterilizante com
subsequente enchimento asséptico dos recipientes finais estereis.
Paragrafo único. Cada método tem suas aplicações e limitações particulares. Quando for possível e
praticável, a escolha do método deve ser a esterilização por calor.
Art. 350. A contaminação microbiológica das matérias-primas deve ser minima e sua biocarga deve
ser monitorada quando a necessidade para tal tenha sido indicada.
Art. 351. Todos os processos de esterilização devem ser validados, considerando as diferentes
cargas.
§ 1º O processo de esterilização deve corresponder ao declarado no relatório técnico do Registro do
Produto.
§ 2º Deve ser dada atenção especial quando forem utilizados métodos de esterilização que não
estejam de acordo com aqueles descritos nas farmacopeias ou outros compêndios oficiais, bem
como quando forem utilizados para a esterilização de produtos que não sejam soluções aquosas ou
oleosas simples.
Art. 352. Antes da adoção de qualquer processo de esterilização, a sua eficacia e sua adequabilidade
devem ser comprovadas por meio de testes fisicos (inclusive testes de distribuição e penetração de
calor) e pelo uso de indicadores biológicos, no sentido de que sejam atingidas as condições de
esterilização desejadas em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada.
§ 1º O processo deve ser submetido a revalidação periódica, pelo menos anualmente, e sempre que
tiverem sido realizadas mudanças significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento.
§ 2º Os resultados devem ser registrados.
Art. 353. Para uma esterilização efetiva, todo o material deve ser submetido ao tratamento requerido
e o processo deve ser planejado de forma a assegurar a efetiva esterilização.
Art. 354. Os indicadores biológicos devem ser considerados apenas como um metodo adicional de
monitoramento dos processos de esterilização. Eles devem ser estocados e utilizados de acordo com
as instruções do fabricante e sua qualidade verificada por controles positivos. Se forem utilizados,
devem ser tomadas precauções rigorosas para evitar a contaminação microbiana a partir deles.
Art. 355. Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciação dos produtos e materiais que
tenham sido esterilizados daqueles que não o foram.
§ 1º Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos ou de materiais deve ser
visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu numero de lote e a indicação
se foi ou não esterilizado.
§ 2º Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fitas de autoclave, para indicar
se determinado lote (ou sublote) foi ou nao submetido ao processo de esterilização, porem, esses
indicadores nao fornecem informações confiaveis que comprovem que o lote foi de fato
esterilizado.
488
Paragrafo unico. Os registros devem ser aprovados como parte do procedimento de liberação do
lote.
Art. 357. Cada ciclo de esterilização por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados,
com exatidao e precisao adequadas, (por exemplo: um grafico de tempo/temperatura com escala
suficientemente ampla).
§ 1º A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da camara
de esterilização, ponto esse determinado durante o processo de qualificação.
§ 2º A temperatura deve ser conferida, preferencialmente contra um segundo sensor de temperatura
independente, localizado na mesma posicao.
§ 3º Os registros do ciclo de esterilização devem fazer parte da documentação do lote.
§ 4º Podem tambem ser utilizados indicadores quimicos e biológicos, nao devendo esses substituir
os controles fisicos.
Art. 358. Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura
necessaria, antes que sejam iniciadas as medições do tempo de esterilização.
Paragrafo unico. O tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada.
Art. 359. Apos a fase de temperatura maxima do ciclo de esterilização por calor, devem ser tomadas
as precauções necessarias para impedir a contaminação da carga esterilizada durante a fase de
resfriamento.
Paragrafo unico. Qualquer fluido ou gas utilizado na fase de resfriamento que entre em contato
direto com o produto ou material nao deve ser fonte de contaminação microbiologica.
Art. 360. A esterilização por calor umido e indicada somente no caso de materiais permeaveis ao
vapor e de soluções aquosas.
§ 1º A temperatura e a pressao devem ser utilizadas para monitorar o processo.
§ 2º A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo
controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo
de esterilização deve ser rotineiramente verificada por comparação com os valores obtidos no
grafico.
§ 3º No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da camara de esterilização,
tambem e necessario registrar a temperatura nessa posicao durante todo o processo de
esterilização.}
§ 4º Quando uma fase de vacuo faz parte do ciclo de esterilização devem ser feitos controles
periodicos da hermeticidade da camara.
489
Art. 361. Os materiais a serem esterilizados (quando nao são produtos contidos em recipientes
selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remocao de ar e a penetração de
vapor, mas que evitem a recontaminação apos a esterilização.
Paragrafo unico. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contato com o vapor
saturado ou com a agua, a temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado.
Art. 362. Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilização seja de qualidade adequada ao
processo e que nao contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminação do produto
ou do equipamento.
Art. 363. A esterilização por calor seco pode ser adequada para liquidos nao aquosos ou produtos
em po.
§ 1º O processo de esterilização por calor seco deve incluir a circulação forcada de ar dentro da
camara de esterilização e a manutencao de pressao positiva, a fim de evitar a entrada de ar não
esteril.
§ 2º Se for inserido ar dentro da camara, este deve ser filtrado atraves de filtro de retencao
microbiologica.
§ 3º Quando o processo de esterilização por calor seco for tambem utilizado para remocao de
pirogenios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validação.
Art. 364. A esterilização por radiação e utilizada principalmente em materiais e produtos sensiveis
ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem sao sensiveis a
radiação.
§ 1º Esse metodo somente deve ser aplicado quando nao há efeitos nocivos ao produto,
comprovados experimentalmente.
§ 2º A radiação ultravioleta nao e um metodo aceitavel de esterilização.
Art. 365. Se a esterilização por radiação for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a
responsabilidade de garantir que as exigencias previstas no artigo anterior sejam cumpridas e que o
processo de esterilização seja validado.
Paragrafo unico. As responsabilidades do operador da planta de radiação (ex. uso da dose correta)
devem ser especificadas.
Art. 366. Durante o processo de esterilização as doses de radiação utilizadas devem ser medidas.
§ 1º Devem ser utilizados dosimetros que sejam independentes da dose aplicada e que indiquem a
quantidade real das doses de radiação recebidas pelo produto.
§ 2º Os dosimetros devem ser incluidos na carga em numero suficiente e tao proximos uns dos
outros que permitam assegurar que ha sempre um dosimetro na camara de radiação.
§ 3º Quando forem utilizados dosimetros plasticos, esses tambem devem ser utilizados dentro do
limite de tempo estabelecido por suas calibrações.
490
§ 4º As leituras dos valores de absorcao dos dosimetros devem ser feitas logo apos a exposicao a
radiação.
§ 5º Os indicadores biológicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional.
§ 6º Discos coloridos sensiveis a radiação podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que
foram submetidas a radiação daquelas que nao foram; esses nao podem ser considerados como
indicadores de garantia da esterilidade.
§ 7º Toda a informação obtida durante o processo deve ser registrada na documentação do lote.
Art. 367. Os efeitos de variações da densidade do material a ser esterilizado devem ser considerados
na validação do processo de esterilização.
Art. 368. Os procedimentos para a manipulação dos materiais devem assegurar que nao ha
possibilidade de mistura entre os produtos irradiados e os nao irradiados.
Paragrafo unico. Cada embalagem deve ter um indicador sensivel as radiações que identifique
aquelas que foram irradiadas.
Art. 369. A dose de radiação total deve ser aplicada por um periodo de tempo pre- estabelecido.
Art. 370. Os metodos de esterilização por gases ou fumigantes somente devem ser usados quando
nao houver nenhum outro metodo disponivel.
Art. 371. Varios gases e fumigantes podem ser usados para esterilização (ex. oxido de etileno,
vapores de peroxido de hidrogenio).
Paragrafo unico. O oxido de etileno deve ser utilizado somente quando nenhum outro metodo for
aplicavel.
Art. 372. Durante a validação do processo, deve ser comprovado que nao ha efeitos nocivos para o
produto e que o tempo de ventilação e suficiente para que os residuos do gas e dos produtos reativos
estejam abaixo do limite definido como aceitavel para o produto. Estes limites devem ser
incorporados as especificações.
Art. 373. Deve ser assegurado o contato direto entre o gas e os microorganismos.
§ 1º Precauções devem ser adotadas para evitar a presenca de organismos que possam estar contidos
em materiais tais como cristais ou proteinas secas.
§ 2º A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o
processo.
Art. 374. Antes de serem submetidos a ação do gas, os materiais devem alcancar e manter o
equilibrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo.aragrafo unico. O tempo utilizado
nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior a esterilização.
491
Art. 375. Cada ciclo de esterilização deve ser monitorado com indicadores biológicos adequados,
em numero apropriado, distribuidos por toda a carga.
Paragrafo unico. Os registros devem fazer parte da documentação do lote.
Art. 376. Os indicadores biológicos devem ser conservados e utilizados conforme as instruções do
fabricante e seu desempenho deve ser conferido por meio de controles positivos.
Art. 377. Para cada ciclo de esterilização devem ser mantidos registros de duração do ciclo de
esterilização, da pressao, da temperatura e da umidade dentro da camara durante o processo e da
concentração do gas utilizado.
§ 1º A pressao e a temperatura devem ser registradas em grafico durante todo o ciclo.
§ 2º Os registros devem fazer parte da documentação do lote.
Art. 378. Apos a esterilização, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condições de
ventilação, para que o gas residual e os produtos reativos presentes decaiam a niveis aceitaveis.
Paragrafo unico. Este processo deve ser validado.
Art. 379. O processo asseptico deve manter a esterilidade de um produto que e preparado a partir de
componentes, os quais foram esterilizados por um dos metodos anteriormente mencionados.
Paragrafo unico. As condições de operação devem prevenir a contaminação microbiana.
Art. 380. Durante o processo asseptico deve ser dada atencao especial aos seguintes itens, de forma
a manter a esterilidade dos componentes e produtos:
I - o ambiente;
II - o pessoal;
III - as superficies criticas;
IV - os procedimentos de esterilização e de transferencia de recipientes/tampas;
V - o periodo maximo de armazenamento do produto antes do envase; e
VI - o filtro esterilizante.
Art. 381. Determinadas soluções e liquidos, que nao podem ser esterilizados em seus recipientes
finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, atraves de filtros previamente
esterilizados (de acordo com recomendações do fabricante), com especificação de tamanho de poro
de 0,2 ?Êm (ou menor), sendo fundamental que esse possua documentação comprovando que foi
adequadamente submetido a desafio bacteriologico.
Paragrafo unico. Os filtros podem remover bacterias e fungos, mas podem permitir a passagem de
certos organismos diminutos (ex. micoplasmas). O filtro deve ser validado para comprovar que
efetivamente esteriliza o produto nas condições reais de processo, sem causar alterações prejudiciais
em sua composicao.
492
Art. 382. Devido aos potenciais riscos adicionais do metodo de filtração quando comparado com
outros processos de esterilização, e recomendavel a utilização de filtros esterilizantes redundantes
(dois filtros em serie) ou um filtro esterilizante adicional imediatamente antes do envase.
Paragrafo unico. Os filtros esterilizantes podem ser de camada simples ou dupla.
Art. 383. A filtração esterilizante final deve ser realizada o mais proximo possivel do ponto de
enchimento.
Art. 384. Nao devem ser utilizados filtros que soltem fibras.
Paragrafo unico. A utilização de filtros de amianto deve ser absolutamente excluida.
Art. 385. A integridade do filtro deve ser conferida por um metodo apropriado, tais como o ensaio
de ponto de bolha, fluxo difusivo ou teste de retencao/declinio de pressao, imediatamente após o
uso. Recomenda-se tambem a realização do teste de integridade do filtro antes do uso.
§ 1º Os parâmetros para o teste de integridade (liquido molhante, gas teste, pressao de teste,
temperatura do teste, criterio de aprovação etc.) para cada filtro esterilizante especifico devem ser
descritos em procedimento. Estes parâmetros devem estar correlacionados com o teste de desafio
bacteriologico realizado previamente e essa correlação deve estar documentada.
§ 2º Caso seja utilizado o próprio produto como liquido molhante, o estudo de desenvolvimento dos
parâmetros de teste de integridade deve estar documentado.
Art. 386. A integridade dos filtros críticos deve ser confirmada apos o uso. São considerados filtros
críticos todos aqueles destinados a filtrar fluido que entram em contato direto com o produto (por
exemplo, filtros de gases, de ar, filtros de respiro de tanques).
Recomenda-se também a realização do teste de integridade desses filtros antes do uso.
§ 1º A integridade dos outros filtros esterilizantes deve ser confirmada em intervalos apropriados.
§ 2º Deve-se considerar um maior rigor no monitoramento da integridade dos filtros nos processos
que envolvem condições drásticas, como por exemplo, a circulação de ar em alta temperatura.
Art. 387. O tempo de filtração bem como todas as outras condições operacionais tais como
temperatura, diferenciais de pressão, volume de lote, características físico-químicas do produto etc.
devem ter sido considerados na validação da filtração esterilizante.
§ 1º Quaisquer diferenças significativas no processo em relação aos parâmetros considerados na
validação devem ser registradas e investigadas.
§ 2º Os resultados destas verificações devem ser anotados na documentação do lote.
Art. 388. O mesmo filtro não deve ser utilizado por mais que um dia de trabalho, a menos que tal
uso tenha sido validado.
Art. 389. O filtro não deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ou acrescentando outras
substâncias.
493
Seção III - Pessoal
Art. 390. Somente o número mínimo requerido de pessoas deve estar presente nas áreas limpas; isto
é particularmente importante durante os processos assépticos. Se possível, as inspeções e os
controles devem ser realizados do lado de fora dessas áreas.
Art. 391. Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manutenção) que desenvolva atividades nessas
áreas deve receber treinamento inicial e regular em disciplinas relevantes à produção de produtos
estéreis, incluindo referência a questões de higiene pessoal, conceitos básicos de microbiologia e
procedimentos para a correta paramentação em áreas limpas.
Parágrafo único. Caso seja necessário o ingresso nessas áreas de pessoas que não tenham recebido
treinamento, devem ser tomados cuidados específicos quanto à supervisão das mesmas.
Art. 393. A adoção de altos padrões de higiene pessoal e de limpeza é essencial. As pessoas
envolvidas na fabricação de medicamentos devem ser instruídas para comunicar a seu superior
qualquer alteração de sua condição de saúde, que possa contribuir na disseminação de
contaminantes.
§ 1º É recomendável a realização de exames periódicos de saúde.
§ 2º As ações a serem tomadas com relação às pessoas que possam estar introduzindo riscos
microbiológicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal.
Art. 394. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para dentro das áreas limpas.
§ 1º As pessoas que entrarem nos vestiários destas áreas já devem estar com os uniformes padrão da
fábrica.
§ 2º Os processos de troca de roupa e de higienização devem seguir procedimentos escritos,
elaborados para minimizar a contaminação da área limpa de paramentação ou a introdução de
contaminantes nas áreas limpas.
Art. 395. Os relógios de pulso e as jóias não devem ser usados nas áreas limpas, bem como
produtos cosméticos que possam desprender partículas.
Art. 396. As roupas utilizadas devem ser apropriadas ao processo e à classificação da área limpa
onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado:
I - grau D: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas
protetoras e sapatos fechados próprios para a área ou protetores de calçados. Medidas apropriadas
devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminação proveniente das áreas externas;
II - grau C: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas
494
apropriadas, amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além
disso, devem ser usados sapatos fechados próprios para a área ou protetores de calçados; e
III - graus A/B: deve ser utilizado capuz que cubra totalmente o cabelo, a barba e o bigode; sua
borda inferior deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser utilizada máscara de rosto, a
fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas de borracha,
sem pó, além de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas para
dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora não
deve soltar nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo de quem a
esteja utilizando.
Art. 397. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para as áreas de paramentação que dão
acesso às áreas de graus B e C.
Art. 398. Todos os funcionários que estiverem trabalhando em salas de grau A e B devem receber
roupas limpas e esterilizadas a cada sessão de trabalho.
Art. 399. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as operações, assim como as
máscaras e luvas trocadas a cada sessão de trabalho.
Art. 400. As roupas utilizadas nas áreas limpas devem ser lavadas ou limpas, de forma a evitar a
liberação de contaminantes nas áreas onde vão ser utilizadas.
§ 1º É recomendável contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para este tipo de roupa.
§ 2º Roupas danificadas pelo uso podem aumentar o risco de liberação de partículas.
§ 3º As operações de limpeza e esterilização das roupas devem seguir os Procedimentos
Operacionais Padrão - POPs.
§ 4º O uso de vestimentas descartáveis pode ser necessário.
Seção IV - Instalações
Art. 401. Todas as instalações, sempre que possível, devem ser projetadas de modo a evitar a
entrada desnecessária do pessoal de supervisão e de controle.
Parágrafo único. As áreas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operações
possam ser observadas do lado de fora.
Art. 402. Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis, a fim de
minimizar o acúmulo ou a liberação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação
repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso.
Art. 403. Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas áreas limpas não devem existir
superfícies que não possam ser limpas.
§ 1º As instalações devem ter o mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos.
§ 2º As portas devem ser projetadas de forma a evitar a existência de superfícies que não possam ser
limpas; as portas corrediças não devem ser utilizadas.
495
Art. 404. Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminação proveniente do
espaço acima deles.
Art. 405. As tubulações, dutos e outras utilidades devem ser instalados de forma que não criem
espaços de difícil limpeza.
Art. 406. As pias e os ralos, sempre que possível, devem ser evitados e não devem existir nas áreas
A/B onde estiverem sendo realizadas operações assépticas.
§ 1º Quando precisarem ser instalados, devem ser projetados, localizados e mantidos de modo a
minimizarem os riscos de contaminação microbiana, devem conter sifões eficientes, fáceis de serem
limpos e que sejam adequados para evitar refluxo de ar e líquidos.
§ 2º As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de fácil limpeza e estar conectadas a
ralos externos, de modo que a introdução de contaminantes microbianos seja evitada.
Art. 407. Os vestiários das áreas limpas devem ser projetados sob a forma de antecâmaras fechadas
e utilizados de modo a permitir a separação de diferentes estágios de troca de roupa, minimizando
assim, a contaminação microbiana e de partículas oriundas das roupas protetoras.
§ 1º Os vestiários devem ser insuflados de modo efetivo, com ar filtrado.
§ 2º A utilização de vestiários separados de entrada e de saída das áreas limpas pode ser necessária
em algumas ocasiões.
§ 3º As instalações destinadas à higienização das mãos devem ser localizadas somente nos
vestiários, nunca nos lugares onde se efetuam operações assépticas.
Art. 408. As duas portas de antecâmaras não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver
um sistema que impeça que tal fato ocorra.
Parágrafo único. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou visual que alerte para a situação
indicada.
Art. 409. As áreas limpas devem ter um sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha
uma pressão positiva das áreas em relação às zonas circundantes.
§ 1º A ventilação deve ser eficiente e adequada às condições exigidas.
§ 2º As salas adjacentes de diferentes graus devem possuir uma pressão diferencial de
aproximadamente 10 -15 pascais (valor de referência).
§ 3º Especial atenção deve ser dada às zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato com
os produtos e os componentes limpos.
§ 4º Pode ser necessário que as diversas recomendações relativas ao suprimento de ar e aos
diferenciais de pressão sejam modificadas no caso de ser necessária a contenção de materiais
patogênicos, altamente tóxicos, radioativos ou materiais com vírus vivos ou bacterianos.
§ 5º Em algumas operações, pode ser necessária a utilização de instalações destinadas à
descontaminação e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa.
Art. 410. Deve ser demonstrado que o sistema de ar não constitui risco de contaminação.
496
Parágrafo único. Deve ser assegurado que o sistema de ar não permita a disseminação de partículas
originadas das pessoas, equipamentos ou operações, para as zonas de produção de maior risco.
Art. 411. Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrência de falhas no sistema de
ventilação.
§ 1º Deve ser colocado um indicador de diferencial de pressão entre as áreas onde tal diferença for
importante.
§ 2º As diferenças de pressão devem ser registradas regularmente.
Art. 412. Deve ser evitado o acesso desnecessário de materiais e pessoas às áreas críticas.
Parágrafo único. Quando necessário, o acesso deve ser realizado através de barreiras físicas.
Seção V - Equipamentos
Art. 413. Não devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem áreas limpas de grau A
ou B às áreas que apresentem grau de classificação de ar inferior, a menos que a própria esteira
transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um túnel esterilizador).
Art. 414. Quando possível, os equipamentos utilizados na produção de produtos estéreis devem ser
escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro método.
Art. 415. Sempre que for possível, a disposição dos equipamentos e das utilidades deve ser
projetada e instalada de modo que as operações de manutenção e de reparo possam ser feitas pelo
lado de fora das áreas limpas.
Parágrafo único. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manutenção devem ser
novamente esterilizados depois de ser remontados, sempre que possível.
Art. 416. Quando a manutenção dos equipamentos for feita dentro de áreas limpas, devem ser
utilizados instrumentos e ferramentas também limpos/desinfetados.
Parágrafo único. Se os padrões de limpeza exigidos e/ou de assepsia das áreas não tiverem sido
mantidos durante o serviço de manutenção, as áreas devem ser limpas e desinfetadas para que a
produção seja reiniciada.
Art. 418. As instalações de tratamento e de distribuição de água devem ser projetadas, construídas e
mantidas de forma a assegurar a produção confiável de água de qualidade apropriada.
497
§ 1º O sistema não deve ser operado além de sua capacidade instalada.
§ 2º Deve ser considerada a previsão de um programa de monitoramento e de manutenção do
sistema de água.
§ 3º A água para injetáveis deve ser produzida, estocada e distribuída de maneira a prevenir o
crescimento de microorganismos.
Art. 419. Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente
validados.
§ 1º Amostras devem ser controladas em relação a sua integridade, segundo procedimentos
estabelecidos.
§ 2º No caso de recipientes fechados a vácuo, as amostras devem ser controladas para verificar a
manutenção do vácuo conforme período de tempo pré-determinado.
Art. 420. Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionados
individualmente.
§ 1º Se a inspeção for visual, deve ser feita sob condições adequadas e controladas de luz e de
contraste.
§ 2º Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual
periódicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso, e ter intervalos de descanso freqüentes
no período de trabalho.
§ 3º Se forem utilizados outros métodos de inspeção, o processo deve ser validado e o desempenho
do equipamento deve ser verificado periodicamente. Os resultados devem ser registrados.
Art. 421. A utilização da tecnologia de isoladores para minimizar as intervenções humanas nas
áreas de produção pode resultar em um significativo decréscimo do risco de contaminação
microbiológica proveniente do ambiente em produtos preparados assepticamente.
Parágrafo único. Para atingir este objetivo, o isolador deve ser desenhado, projetado e instalado de
forma que o ar em seu interior possua a qualidade requerida para o processo.
Art. 422. A entrada e a retirada de materiais do isolador são algumas das principais fontes de
contaminação. Portanto, devem existir procedimentos para a realização dessas operações.
Art. 423. A classificação do ar requerida para o ambiente circundante ao isolador depende do seu
desenho e da sua aplicação.
Parágrafo único. O ambiente circundante deve ser controlado e para processos assépticos deve
haver uma classificação de no mínimo grau D.
Art. 424. Os isoladores somente devem ser utilizados após validação. A validação deve considerar
todos os fatores críticos da tecnologia de isoladores como, por exemplo, a qualidade interna e
externa do isolador, sanitização, processo de transferência de materiais e integridade do isolador.
498
Art. 425. O monitoramento deve ser realizado rotineiramente e deve incluir testes de vazamento do
isolador e das luvas/mangas.
Art. 428. O objetivo deste Título é complementar as "Boas Práticas para a Fabricação de
Medicamentos", reforçando os pontos específicos sobre a fabricação de produtos biológicos.
Art. 429. Os procedimentos regulamentares necessários para o controle de produtos biológicos são,
em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricação
utilizadas.
Parágrafo único. Os procedimentos de fabricação contidos nesta resolução incluem medicamentos
cujos ativos foram obtidos por meio de:
I - crescimento de cepas de microrganismos e de células eucarióticas;
II - extração de substâncias a partir de tecidos ou fluidos biológicos de origem humana, animal ou
vegetal (alergênicos);
III - técnica de DNA recombinante (rDNA);
IV - técnica de hibridoma; e
V - multiplicação de microrganismos em embriões ou em animais.
Art. 430. Os produtos biológicos fabricados com estas tecnologias incluem alergênicos, antígenos,
vacinas, hormônios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes
(heterólogos), imunoglobulinas (incluindo anticorpos monoclonais), produtos de fermentação
(incluindo produtos derivados de rDNA).
499
CAPÍTULO II - CONSIDERAÇÕES GERAIS
Art. 431. A fabricação de produtos biológicos deve ser feita de acordo com os princípios básicos
das Boas Práticas de Fabricação (BPF). Em conseqüência, os pontos tratados neste Título são
considerados complementares às normas gerais estabelecidas nas "Boas Práticas para a Fabricação
de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produção e controle de qualidade de
medicamentos biológicos.
Art. 432. A forma como os produtos biológicos são produzidos, controlados e administrados tornam
certas precauções especiais necessárias. Ao contrário dos produtos farmacêuticos convencionais,
que normalmente são fabricados e controlados por técnicas químicas e físicas reprodutíveis, os
produtos biológicos são fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biológicos
passíveis de variabilidade.
Art. 433. Os processos de produção de biológicos têm uma variabilidade intrínseca e, portanto, a
natureza dos subprodutos não é constante. Por esta razão, na fabricação de produtos biológicos é
ainda mais crítico o cumprimento das recomendações estabelecidas pelas BPF, durante todas as
fases de produção.
Art. 434. O controle de qualidade dos produtos biológicos quase sempre implica no emprego de
técnicas biológicas que têm uma variabilidade maior que as determinações físico-químicas. O
controle durante o processo adquire grande importância na produção dos produtos biológicos,
porque certos desvios da qualidade podem não ser detectados nos ensaios de controle de qualidade
realizados no produto terminado.
Art. 435. Durante a jornada de trabalho, o pessoal não deve passar das áreas onde se manipulam
microrganismos ou animais vivos para instalações onde se trabalha com outros produtos ou
organismos, a menos que se apliquem medidas de descontaminação claramente definidas, incluindo
a troca de uniforme e calçados.
Art. 436. O pessoal designado para a produção deve ser distinto do pessoal responsável pelo
cuidado dos animais.
Art. 437. Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produção, manutenção, controle e
biotérios deve ser imunizado
com vacinas específicas e, quando necessário, submetido a provas periódicas para detecção de
sinais de doenças infecto-contagiosas.
Art. 438. Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas de produção deve ser restrito ao
pessoal cuidadosamente monitorado por exames médicos periódicos.
500
Art. 439. No caso da fabricação de derivados de sangue ou de plasma humano, deve-se imunizar o
pessoal com a vacina contra a hepatite B.
Art. 440. Deve-se evitar a disseminação pelo ar dos microrganismos patógenos manipulados na
produção.
Art. 441. As áreas utilizadas para processamento de tecidos animais e microrganismos não
utilizados no processo de produção, assim como as destinadas aos ensaios com animais ou
microrganismos, devem ser separadas das instalações utilizadas para a produção de produtos
biológicos estéreis, com sistemas de ventilação independentes e pessoal distinto.
Art. 442. Nas áreas utilizadas para a produção de produtos em campanha, o desenho e a disposição
das instalações e equipamentos devem permitir limpeza e sanitização efetivas após a produção e,
quando necessário, descontaminação por meio de esterilização e/ou fumigação. Todos os processos
utilizados devem ser validados.
Art. 443. Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos
que assegurem a manutenção da pureza das culturas, bem como, protejam o operador da
contaminação com o referido microrganismo.
Art. 444. Produtos biológicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxóides, extratos de
bactérias, inclusive os preparados pelas técnicas de DNA recombinante podem, uma vez inativados,
ser envasados nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos, desde que se tomem medidas
adequadas de descontaminação após o envase, incluindo limpeza e esterilização.
Art. 445. Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados
em instalações exclusivas para este grupo de produtos, até que se termine o processo de inativação.
§ 1º Quando em uma instalação ou conjunto de instalações são realizadas preparações de
microrganismos esporulados, deve ser produzido somente um produto de cada vez.
§ 2º Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, em todas as
etapas devem ser utilizadas instalações segregadas e dedicadas exclusivamente para cada um desses
produtos.
Art. 446. As etapas até a inativação viral da fabricação de produtos derivados do sangue ou plasma
humanos devem ser realizadas em instalações e equipamentos destinados exclusivamente para esse
propósito.
§ 1º Após a inativação viral, podem ser envasados nas mesmas instalações utilizadas para outros
produtos estéreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o envase,
incluindo limpeza e esterilização.
§ 2º Todos os processos utilizados devem ser validados e o risco deve ser avaliado.
501
Art. 447. A contaminação cruzada deve ser evitada por meio da adoção das seguintes medidas,
quando aplicável:
I - realizar a produção e o envase em áreas segregadas;
II - evitar a produção de diferentes produtos ao mesmo tempo, a menos que estejam em áreas
fisicamente segregadas;
III - transferir os materiais biológicos com segurança;
IV - trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas diferentes;
V - limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;
VI - tomar precauções contra os riscos de contaminação causados pela recirculação do ar no
ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;
VII - utilizar "sistemas fechados" na produção;
VIII - tomar precauções para prevenir a formação de aerossóis (principalmente por centrifugação e
misturas);
IX - proibir a entrada de amostras de espécimes patológicas não utilizadas no processo de produção
nas áreas utilizadas para a produção de substâncias biológicas; e
X - utilizar recipientes esterilizados e, quando apropriado, recipientes com carga microbiana
documentadamente baixa.
Art. 448. A preparação de produtos estéreis deve ser realizada em área limpa com pressão positiva
de ar.
Parágrafo único. Todos os organismos considerados patógenos devem ser manipulados com pressão
negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propósito, de acordo com as normas de
isolamento para o produto em questão.
Art. 449. As áreas onde se manipulam microorganismos patógenos devem ter sistema exclusivo de
circulação do ar e este não deve ser recirculado.
§ 1º O ar deve ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficiência devem
ser verificados periodicamente.
§ 2º Os filtros utilizados devem ser incinerados após o descarte.
Art. 450. Quando forem utilizados microorganismos patógenos na produção, devem existir sistemas
específicos de descontaminação de efluentes.
Art. 451. As tubulações, válvulas e filtros de ventilação dos equipamentos devem ser projetados de
forma a facilitar sua limpeza e esterilização.
Art. 452. Os animais empregados na produção e no controle de qualidade devem ser alojados em
instalações independentes das demais áreas da empresa, que possuam sistemas independentes de
ventilação.
Art. 453. O projeto das instalações e os materiais de construção utilizados devem permitir a
502
manutenção das áreas em condições higiênicas e possuir proteção contra entrada de insetos e de
outros animais.
Art. 454. O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da área.
Art. 455. As instalações para o cuidado dos animais devem incluir área de isolamento para a
quarentena de animais que ingressam e área adequada para armazenar os alimentos.
Art. 457. Deve existir instalação para a desinfecção das gaiolas, se possível, com esterilização por
vapor.
Art. 458. É necessário controlar e registrar o estado de saúde dos animais utilizados.
Art. 459. São necessárias precauções especiais quando se utilizam macacos na produção ou no
controle de qualidade.
TÍTULO V – VALIDAÇÃO
CAPÍTULO I - INTRODUÇÃO
Art. 461. A validação é uma parte essencial de Boas Práticas de Fabricação (BPF), sendo um
elemento da garantia da qualidade associado a um produto ou processo em particular.
§ 1º Os princípios básicos da garantia da qualidade têm como objetivo a produção de produtos
adequados ao uso pretendido.
Estes princípios são:
I - a qualidade, a segurança e a eficácia devem ser projetadas e definidas para o produto;
II - a qualidade não pode ser inspecionada ou testada no produto; e
III - cada etapa crítica do processo de fabricação deve ser validada. Outras etapas do processo
devem estar sob controle para que os produtos sejam consistentemente produzidos e que atendam a
todas as especificações definidas e requisitos de qualidade.
§ 2º A validação de processos e sistemas é fundamental para se atingir os objetivos. É por meio do
projeto e validação que um fabricante pode estabelecer com confiança que os produtos fabricados
irão consistentemente atender as suas especificações.
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§ 3º A documentação associada à validação deve incluir:
I - Procedimentos Operacionais Padrão (POP);
II - especificações;
III - Plano Mestre de Validação (PMV);
IV - protocolos e relatórios de qualificação; e
V - protocolos e relatórios de validação.
Art. 463. Existem duas abordagens básicas para a validação - uma baseada em evidências obtidas
por meio de testes (validação concorrente e prospectiva) e uma baseada na análise de dados
históricos (validação retrospectiva).
§ 1º Sempre que possível, a validação prospectiva é preferível.
§ 2º A validação retrospectiva não é mais encorajada e não é aplicável à fabricação de produtos
estéreis.
Art. 465. Deve haver um sistema eficiente e apropriado, incluindo estrutura organizacional e da
documentação, pessoal suficiente e recursos financeiros para a realização da validação no prazo
previsto.
Parágrafo único. A Gerência e as pessoas responsáveis pela Garantia da Qualidade devem estar
envolvidas.
Art. 466. Os responsáveis pela realização da validação devem possuir experiência e qualificação
apropriadas e representar diferentes departamentos dependendo do trabalho de validação a ser
realizado.
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Art. 467. Deve haver um programa específico para as atividades de validação.
Art. 468. A validação deve ser realizada de um modo estruturado, de acordo com procedimentos e
protocolos documentados.
Art. 470. A validação deve ser realizada de acordo com protocolos escritos.
Parágrafo único. Ao final, deve ser elaborado um relatório da validação.
Art. 471. A validação deve ser conduzida durante um período de tempo, por exemplo, até que sejam
avaliados no mínimo três lotes consecutivos (escala industrial) para demonstrar a consistência do
processo. Situações de "pior caso" devem ser consideradas.
Art. 472. Deve haver uma clara distinção entre controle em processo e validação.
Parágrafo único. O controle em processo abrange testes realizados durante a produção de cada lote
de acordo com especificações e métodos estabelecidos na fase de desenvolvimento, com o objetivo
de monitorar o processo continuamente.
Art. 473. Quando uma nova fórmula ou método de fabricação é adotado, devem ser tomadas
medidas para demonstrar a sua adequabilidade ao processo de rotina.
Parágrafo único. O processo definido, utilizando materiais e equipamentos especificados, deve
resultar em rendimento consistente de um produto de qualidade requerida.
Art. 474. Os fabricantes devem identificar o que é necessário validar para provar que os aspectos
críticos de suas operações estão sob controle.
§ 1º Mudanças significativas nas instalações, equipamentos, sistemas e processos que possam afetar
a qualidade do produto devem ser validadas.
§ 2º Uma avaliação de risco deve ser utilizada para determinar o escopo e a extensão da validação.
CAPÍTULO IV - QUALIFICAÇÃO
Art. 475. A qualificação deve estar completa antes da validação ser conduzida.
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Parágrafo único. O processo de qualificação deve constituir-se em processo sistemático e lógico,
bem como ser iniciado pelas fases de projeto das instalações, equipamentos e utilidades.
Art. 477. Os principais equipamentos, bem como as utilidades e sistemas críticos, necessitam da
qualificação de instalação (QI), de operação (QO) e de desempenho (QD).
Art. 479. O pessoal responsável pela realização da calibração e manutenção preventiva deve possuir
treinamento e qualificação apropriados.
Art. 480. Um programa de calibração deve estar disponível e deve fornecer informações tais como
padrões de calibração e limites, pessoas designadas, intervalos de calibração, registros e ações a
serem adotadas quando forem identificados problemas.
Art. 481. Os padrões utilizados em calibração devem ser rastreáveis à Rede Brasileira de
Calibração.
Art. 482. Os equipamentos, instrumentos e outros aparelhos calibrados devem ser etiquetados,
codificados ou de alguma forma identificados para indicar o status de calibração e a data da
próxima recalibração.
Art. 483. Quando o equipamento, o instrumento ou outro aparelho não for utilizado por certo
período de tempo, seu estado de funcionamento e calibração devem ser verificados antes do uso
com intuito de demonstrar satisfatoriedade.
Art. 484. O PMV deve conter os elementos chave do programa de validação. Deve ser conciso e
claro, bem como conter, no mínimo:
I - uma política de validação;
II - estrutura organizacional das atividades de validação;
III - sumário/relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram
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validados e dos que ainda deverão ser validados (situação atual e programação);
IV - modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatório) ou referência a eles;
V - planejamento e cronograma;
VI - controle de mudanças; e
VII - referências a outros documentos existentes.
Art. 485. Devem existir protocolos de qualificação e validação que descrevam os estudos a serem
conduzidos.
Art. 487. Deve haver uma descrição de como os resultados dos estudos de qualificação e validação
serão analisados.
Art. 488. O protocolo deve estar aprovado antes do início da validação propriamente dita. Qualquer
mudança no protocolo deve ser aprovada antes de ser adotada.
Art. 489. Devem ser elaborados relatórios das qualificações e validações realizadas.
Art. 490. Os relatórios devem refletir os protocolos seguidos e contemplar, no mínimo, o título, o
objetivo do estudo, bem como fazer referência ao protocolo, detalhes de materiais, equipamentos,
programas e ciclos utilizados e ainda, os procedimentos e métodos que foram utilizados.
Art. 491. Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação
previamente estabelecidos.
§ 1º Os resultados devem atender aos critérios de aceitação.
§ 2º Desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa.
§ 3º Se os desvios forem aceitos, devem ser justificados.
§ 4º Quando necessário, devem ser conduzidos estudos adicionais.
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Art. 492. Os Departamentos responsáveis pelos trabalhos de qualificação e validação devem
aprovar o relatório completo.
Art. 493. A conclusão do relatório deve expressar de forma clara se a qualificação e/ou validação
foi considerada bem sucedida.
Art. 494. A Garantia da Qualidade deve aprovar o relatório depois da revisão final. O critério de
aprovação deve estar de acordo com o sistema de garantia da qualidade da empresa.
Art. 495. Quaisquer desvios encontrados durante o processo de validação devem ser investigados e
documentados. Podem ser necessárias ações corretivas.
Art. 497. Todos os procedimentos para operação, manutenção e calibração devem ser preparados
durante a qualificação.
Art. 498. Devem ser realizados treinamentos dos operadores e os registros devem ser mantidos.
Art. 499. A qualificação de projeto deve fornecer evidências documentadas de que as especificações
do projeto foram atendidas de acordo com os requerimentos do usuário e as Boas Práticas de
Fabricação.
Art. 500. A qualificação de instalação deve fornecer evidências documentadas de que a instalação
foi finalizada de forma satisfatória.
Art. 501. Especificações de compra, desenhos, manuais, listas de partes dos equipamentos e
detalhes do fornecedor devem ser verificados durante a qualificação de instalação.
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Seção III - Qualificação de Operação
Art. 503. A qualificação operacional deve fornecer evidências documentadas de que as utilidades,
sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes operam de acordo com as especificações
operacionais.
Art. 504. Os testes devem ser desenhados para demonstrar operação satisfatória nas faixas normais
de operação, bem como nos limites de suas condições operacionais (incluindo condições de pior
caso).
Art. 506. As medidas realizadas de acordo com uma abordagem estatística devem ser
minuciosamente descritas.
Art. 508. Os resultados dos testes devem ser coletados durante um período de tempo para
demonstrar consistência.
Seção V - Requalificação
Art. 509. A requalificação deve ser realizada de acordo com um cronograma definido.
Parágrafo único. A freqüência de requalificação pode ser determinada com base em fatores como a
análise de resultados relacionados com a calibração, verificação e manutenção.
Art. 510. Deve haver requalificação periódica, bem como requalificação após mudanças (tais como
mudanças em utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de manutenção e deslocamentos).
Parágrafo único. Pode haver um programa de revisão periódica para os equipamentos que forneça
suporte para a avaliação da periodicidade da requalificação.
Art. 511. A necessidade de requalificação após mudanças deve ser considerada pelo procedimento
de controle de mudanças.
Seção VI - Revalidação
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Art. 512. Processos e procedimentos devem ser submetidos à revalidação para garantir que se
mantenham capazes de atingir os resultados esperados.
Art. 513. A necessidade de revalidação após mudanças deve ser considerada pelo procedimento de
controle de mudanças.
Art. 514. A revalidação deve ser feita de acordo com um cronograma definido.
Art. 515. A freqüência e a extensão da revalidação periódica devem ser determinadas com base em
uma avaliação de risco e na revisão de dados históricos (programa de revisão periódica).
Art. 516. Devem ser realizadas revalidações periódicas, para verificar mudanças no processo que
podem ocorrer gradualmente ao longo de um período de tempo, ou pelo desgaste dos equipamentos.
Art. 517. Quando uma revalidação periódica for realizada, os seguintes documentos devem ser
considerados:
I - fórmula mestra e especificações;
II - procedimentos operacionais;
III - registros (ex., registros de calibração, manutenção e limpeza); e
IV - métodos analíticos.
Art. 518. A revalidação após mudança deve ser realizada quando a mudança puder afetar o
processo, procedimento, qualidade do produto e/ou as características do produto.
Parágrafo único. A revalidação deve ser considerada como parte do procedimento de controle de
mudança.
Art. 520. As mudanças não devem afetar adversamente a qualidade do produto ou as características
do processo.
Art. 521. As mudanças que requeiram revalidação devem ser definidas no plano de validação e
podem incluir:
I - alteração de materiais de partida (incluindo propriedades físicas como densidade, viscosidade ou
distribuição de tamanho de partículas, que afetem o processo ou produto);
II - alteração do fabricante de matérias-primas;
III - transferência de processo para outra planta (incluindo mudança de instalações que influenciem
510
o processo);
IV - alterações do material de embalagem primária (ex: substituição de plástico por vidro);
V - alterações no processo de fabricação (ex: tempos de mistura, temperaturas de secagem);
VI - alterações no equipamento (ex: adição de sistemas de detecção automática, instalação de novo
equipamento, revisões maiores do maquinário ou dos aparatos e avarias);
VII - alterações na área de produção e sistemas de suporte (ex: rearranjo de áreas, novo método de
tratamento de água);
VIII - aparecimento de tendências de qualidade negativas;
IX - aparecimento de novas descobertas baseadas no conhecimento corrente (ex: novas
tecnologias); e
X - alterações em sistemas de suporte;
Parágrafo único. Alterações de equipamentos que envolvam a substituição do equipamento por um
equivalente normalmente não requerem revalidação. Por exemplo, uma bomba centrífuga nova que
esteja substituindo um modelo mais antigo não necessariamente implica revalidação.
Art. 522. A empresa deve estabelecer um sistema de gerenciamento de mudanças com o objetivo de
manter sob controle as alterações que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos
qualificados, bem como sobre processos e procedimentos já validados, podendo ou não ter
influência na qualidade dos produtos fabricados.
Art. 523. O procedimento deve descrever as ações a serem adotadas, incluindo a necessidade e a
extensão da qualificação ou validação a serem realizadas.
Art. 524. As mudanças devem ser formalmente requisitadas, documentadas e aprovadas antes da
implementação. Os registros devem ser mantidos.
CAPÍTULO XI - PESSOAL
Art. 525. Deve ser demonstrado que o pessoal possui qualificação apropriada, quando relevante.
Art. 527. Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição de água para uso farmacêutico
devem ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produção de água de
qualidade apropriada.
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§ 1º Os sistemas não devem ser operados além de sua capacidade planejada.
§ 2º A água deve ser produzida, armazenada e distribuída de forma a evitar contaminação
microbiológica, química ou física.
Art. 528. Qualquer manutenção ou modificação não planejada deve ser aprovada pela Garantia da
Qualidade.
Art. 529. As fontes de água e a água tratada devem ser monitoradas regularmente quanto à
qualidade química e microbiológica.
§ 1º O desempenho dos sistemas de purificação, armazenamento e distribuição deve ser monitorado.
§ 2º Os registros dos resultados do monitoramento e das ações tomadas devem ser mantidos por um
período definido de tempo.
Art. 530. O grau de tratamento da água deve considerar a natureza e o uso pretendido do
intermediário ou produto terminado, bem como a etapa no processo de produção na qual a água é
utilizada.
Art. 531. Quando a sanitização química dos sistemas de água fizer parte do programa de controle de
biocontaminação, deve ser utilizado um procedimento para garantir que o agente sanitizante foi
retirado com eficácia.
Art. 532. A água potável deve ser fornecida sob pressão positiva contínua em um sistema de
encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar à contaminação de qualquer produto.
Art. 533. Devem ser realizados testes periodicamente para confirmar que a água atende aos padrões
exigidos para água potável.
Art. 534. A água purificada deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela
ANVISA.
Art. 535. O sistema de purificação de água deve ser projetado de forma a evitar a contaminação e
proliferação microbiológicas.
Art. 536. A água para injetáveis deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela
ANVISA.
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Art. 537. A água para injetáveis deve ser utilizada em preparações de produtos estéreis.
Parágrafo único. A água para injetáveis também deve ser utilizada no enxágüe final após limpeza de
equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estéreis.
Art. 538. O vapor, quando entrar em contato com um produto estéril em seu recipiente final ou em
equipamentos para preparação de produtos estéreis, deve atender às especificações para água para
injetáveis, quando condensado.
Art. 539. O método escolhido de purificação da água, ou seqüência de etapas de purificação, deve
ser apropriado à aplicação em questão.
Parágrafo único. Os seguintes itens devem ser considerados ao selecionar o método de tratamento
da água:
I - a especificação da qualidade da água;
II - o rendimento ou eficiência do sistema de purificação;
III - a qualidade da água de alimentação e as alterações sazonais; e
IV - a confiabilidade e a robustez dos equipamentos de tratamento de água em funcionamento.
Art. 541. O projeto, a configuração e o desenho dos equipamentos de purificação da água e dos
sistemas de armazenamento e distribuição também devem considerar as seguintes variáveis físicas:
I - espaço disponível para a instalação;
II - cargas estruturais sobre os prédios;
III - possibilidade de acesso adequado para manutenção; e
IV - capacidade de manusear produtos químicos de regeneração e sanitização química com
segurança.
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Seção II - Produção de Água Potável
Art. 542. A qualidade da água potável deve ser monitorada de forma rotineira.
§ 1º Devem ser realizados testes adicionais, caso haja qualquer alteração na fonte da água bruta, nas
técnicas de tratamento ou na configuração do sistema.
§ 2º Se a qualidade da água potável mudar significativamente, o uso direto dessa água em processos
farmacêuticos, ou como água de alimentação para etapas posteriores de tratamento, deve ser revisto
e o resultado da revisão deve ser documentado.
Art. 543. Nos casos em que a água potável for derivada de um sistema próprio para o tratamento de
água bruta, as etapas de tratamento da água utilizadas e a configuração do sistema devem ser
documentadas.
Parágrafo único. As alterações no sistema ou em seu funcionamento não devem ser realizadas até
que se conclua a revisão e a alteração seja aprovada pela Garantia da Qualidade.
Art. 544. Nos casos em que a água potável é armazenada e distribuída, os sistemas de
armazenamento devem permitir a manutenção da qualidade da água antes do seu uso.
§ 1º Após qualquer armazenamento, devem ser realizados testes de acordo com uma metodologia
definida.
§ 2º Quando a água é armazenada, o seu uso deve garantir uma renovação suficiente para prevenir
estagnação.
Art. 545. O equipamento e os sistemas utilizados para produzir água potável devem permitir a
drenagem e sanitização.
Parágrafo único. Os tanques de armazenamento devem ser fechados com respiradores protegidos
adequadamente e devem permitir a inspeção visual, drenagem e sanitização.
Art. 546. Os seguintes itens devem ser considerados ao configurar um sistema de purificação de
água:
I - a qualidade da água de alimentação e sua variação sazonal;
II - a especificação exigida de qualidade da água;
III - a seqüência exigida de etapas de purificação;
IV - a extensão exigida do pré-tratamento para proteger os passos finais de purificação;
V - a otimização do desempenho, incluindo rendimento e eficiência da unidade de tratamento;
VI - a localização adequada dos pontos de amostragem, de forma a evitar contaminação; e
VII - a adoção de instrumentos para medida de alguns parâmetros do sistema, por exemplo: fluxo,
pressão, temperatura, condutividade, pH e carbono orgânico total.
Art. 547. Deve ser feita a avaliação periódica de possíveis contaminações microbiológicas de filtros
de areia, filtros multi-meios, leitos de carvão ativado e abrandadores, no caso da existência destes.
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§ 1º Devem ser adotadas medidas para o controle de contaminação, como retrolavagem, sanitização
química ou térmica e regeneração freqüente, de forma a evitar a contaminação do sistema e
formação de biofilmes.
§ 2º Deve-se considerar a possibilidade de todos os componentes de tratamento da água serem
mantidos com fluxo contínuo para inibir o crescimento de microorganismos.
Art. 548. Devem ser adotados mecanismos de controle microbiológico e sanitização para os
sistemas de água purificada mantidos em temperatura ambiente, pois esses são particularmente
suscetíveis à contaminação microbiológica, principalmente quando os equipamentos ficarem
estáticos durante períodos de pouca ou nenhuma demanda de água.
Art. 549. Os seguintes itens devem ser considerados no planejamento de um sistema de produção de
água para injetáveis:
I - a qualidade da água de alimentação;
II - a especificação exigida de qualidade da água
III - a otimização do tamanho do gerador de água, a fim de evitar freqüentes inícios/paradas do
sistema; e
IV - as funções de descarga e esvaziamento.
Seção I - Geral
Art. 550. O sistema de armazenamento e distribuição deve ser configurado para evitar a
recontaminação da água após o tratamento e deve ser submetido a uma combinação de
monitoramento online e offline para garantir que a especificação apropriada da água seja mantida.
Seção II - Materiais que Entram em Contato com Sistemas de Água para Uso Farmacêutico
Art. 551. Os materiais que entram em contato com a água para uso farmacêutico, incluindo a
tubulação, válvulas e armações, lacres, diafragmas e instrumentos devem ser selecionados para
satisfazer os seguintes objetivos:
I - compatibilidade: todos os materiais usados devem ser compatíveis com a temperatura e as
substâncias químicas utilizadas pelo sistema ou dentro dele;
II - prevenção de vazamento: todos os materiais que entram em contato com a água para uso
farmacêutico não podem apresentar vazamentos dentro da faixa de temperatura de trabalho;
III - resistência à corrosão: a água purificada e a água para injetáveis são altamente corrosivas. Para
evitar falha do sistema e contaminação da água, os materiais selecionados devem ser apropriados, o
processo de soldagem deve ser controlado cuidadosamente, e todos os vedantes e componentes
devem ser compatíveis com a tubulação utilizada. O sistema deve ser submetido à passivação após a
instalação inicial ou após modificação. Quando a passivação é realizada, o sistema deve ser
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totalmente limpo antes do uso, e o processo de passivação deve ser realizado em consonância com
um procedimento documentado claramente definido;
IV - acabamento interno liso: devem ser utilizadas superfícies internas lisas que ajudam a eviter
aspereza e fissuras no sistema de água para uso farmacêutico;
V - soldagem: os materiais selecionados do sistema devem ser facilmente soldados, de forma
controlada;
VI - desenho de flanges ou juntas: quando são utilizadas flanges ou juntas, devem ter desenho
higiênico ou sanitário. Devem ser realizadas verificações para garantir que os lacres corretos são
usados e que estão encaixados e ajustados corretamente;
VII - documentação: todos os componentes do sistema devem ser plenamente documentados; e
VIII - materiais: devem ser utilizados materiais adequados que possam ser considerados como
elementos sanitários do sistema.
Art. 553. Sistemas que funcionam e são mantidos em temperaturas elevadas, na faixa de 70-80ºC,
em geral, são menos suscetíveis à contaminação microbiológica do que sistemas mantidos em
temperaturas mais baixas.
Parágrafo único. Quando se exigem temperaturas mais baixas, devido aos processos de tratamento
de água empregados ou às exigências de temperatura para a água em uso, devem ser tomadas
precauções especiais pra evitar o ingresso e a proliferação de contaminantes microbiológicos.
Art. 554. A capacidade do recipiente de armazenamento deve ser determinada com base nos
seguintes requisitos:
I - é necessário estabelecer uma capacidade intermediária entre a capacidade de geração do sistema
de água e o consumo nos diferentes pontos de uso;
II - o equipamento de tratamento da água deve funcionar continuamente por períodos significativos
de tempo para evitar ineficiência e desgaste, o que ocorre quando o equipamento é ligado e
desligado com freqüência; e
III - a capacidade deve ser suficiente para oferecer reserva de curto prazo em caso de falha do
equipamento de tratamento da água ou de incapacidade de produção devido à sanitização ou ciclo
de regeneração.
516
Art. 555. Os seguintes itens devem ser considerados para o controle eficiente de contaminação:
I - o espaço entre a superfície da água e a tampa do reservatório é uma área de risco em que gotas de
água e ar podem entrar em contato em temperaturas que incentivam a proliferação de
microorganismos;
II - os reservatórios devem ser configurados para evitar zonas mortas em que possa haver
contaminação microbiológica;
III - filtros de ventilação são colocados em reservatórios para permitir que o nível interno de líquido
flutue. Os filtros devem reter bactérias, devem ser hidrofóbicos e devem ser configurados
idealmente para permitir teste de integridade no local. Testes offline também são aceitáveis; e
IV - quando são utilizadas válvulas de alívio de pressão e discos de ruptura em reservatórios para
protegê-los contra pressurização excessiva, tais componentes devem ter desenho sanitário.
Art. 556. A distribuição de água purificada e de água para injetáveis deve ser realizada utilizando
preferencialmente um anel de circulação contínua.
Parágrafo único. A proliferação de contaminantes dentro do tanque de armazenamento e do anel de
distribuição deve ser controlada.
Art. 557. A filtração não deve ser utilizada nos anéis de distribuição ou em pontos de uso para
controlar a biocontaminação. Tais filtros podem mascarar a contaminação do sistema.
Art. 558. Quando trocadores de calor são empregados para aquecer ou resfriar água para uso
farmacêutico dentro de um sistema, devem ser tomadas precauções para evitar que o equipamento
de aquecimento ou resfriamento contamine a água.
Art. 559. As bombas de circulação devem ter desenho sanitário que evitem a contaminação do
sistema.
Art. 561. Todos os sistemas de água para uso farmacêutico são considerados sistemas críticos de
qualidade e de impacto direto, portanto devem ser qualificados.
Art. 562. O processo de qualificação deve seguir procedimentos previamente escritos e aprovados.
Os dados obtidos devem ser devidamente registrados e revisados para aprovação.
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Art. 563. Devem ser consideradas no processo de qualificação possíveis variações sazonais que
venham a afetar a qualidade da água para uso farmacêutico.
Art. 564. Após a conclusão da qualificação do sistema de água, deve ser realizada revisão dos dados
obtidos, adotadas ações corretivas e adequação dos procedimentos operacionais, caso necessário.
Após a revisão, deve ser estabelecido um plano de monitoramento de rotina.
Art. 565. O monitoramento deve incluir uma combinação de monitoramento online de parâmetros
de processo, bem como testes offline para verificação do atendimento às especificações químicas e
microbiológicas.
§ 1º As amostras offline devem ser coletadas de pontos de uso e pontos específicos de amostragem.
§ 2º As amostras dos pontos de uso devem ser coletadas de forma similar à adotada quando a água
está sendo utilizada.
Art. 566. Devem ser realizados testes para garantir o cumprimento da especificação farmacopéica.
Art. 567. Deve ser realizada análise de tendência dos dados de monitoramento.
Art. 568. Deve ser estabelecido um programa de manutenção do sistema de água, que considere os
seguintes itens:
I - freqüência definida para equipamentos e instrumentos do sistema;
II - programa de calibração;
III - procedimentos para tarefas específicas;
IV - controle das peças a serem utilizadas;
V - cronograma e instruções de manutenção;
VI - registro, revisão e aprovação do serviço executado; e
VII - registro e revisão de problemas e falhas durante a manutenção.
Art. 569. Os sistemas de água (água purificada e água para injetáveis) devem ser revisados em
intervalos regulares adequados.
§ 1º A equipe de revisão deve incluir representantes das áreas de engenharia, garantia da qualidade,
operações e manutenção.
§ 2º A revisão deve considerar tópicos tais como:
I - mudanças realizadas desde a última revisão;
II - desempenho do sistema;
III - confiabilidade;
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IV - tendências de qualidade;
V - falhas;
VI - investigações;
VII - resultados fora de especificação obtidos durante monitoramento;
VIII- alterações na instalação;
IX - atualização da documentação de instalação;
X - livros de registros; e
XI - situação da lista atual de procedimentos operacionais.
Art. 571. Deve existir cooperação entre o pessoal chave e as pessoas responsáveis pelo sistema
computadorizado.
§ 1º As pessoas que ocupam posições de responsabilidade devem possuir treinamento para o
gerenciamento e utilização dos sistemas que se encontram sob sua responsabilidade.
§ 2º Deve-se assegurar que pessoas com conhecimento necessário estejam disponíveis para
assessorar nos aspectos de projeto, desenvolvimento, validação e operação do sistema
computadorizado.
Art. 572. A extensão da validação depende de uma série de fatores, incluindo o uso pretendido do
sistema, o tipo de validação a ser realizada (retrospectiva, concorrente e prospectiva) e inserção de
novos elementos.
Art. 573. A validação deve ser considerada parte do ciclo de vida de um sistema computadorizado,
que compreende as etapas de planejamento, especificação, programação, teste, documentação,
operação, monitoramento, manutenção e mudança.
Art. 574. Os sistemas computadorizados devem ser instalados em locais onde fatores externos não
interfiram em seu funcionamento.
Art. 575. Deve existir uma documentação detalhada do sistema e essa deve ser mantida atualizada.
Esta descrição pode incluir diagramas do sistema e sua infra-estrutura tecnológica (hardware,
software etc.).
Parágrafo único. Devem estar descritos os princípios, objetivos, itens de segurança, alcance do
sistema e suas principais características de uso, interface com outros sistemas e procedimentos.
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Art. 576. O software é um componente crítico do sistema informatizado. O usuário do sistema
computadorizado deve garantir que todos os passos de construção do software foram realizados de
acordo com o sistema de garantia da qualidade.
Art. 577. O sistema deve incluir, quando aplicável, a verificação da entrada de dados e seu
processamento.
Art. 578. Antes de iniciar a utilização de um sistema informatizado, deve-se testar e confirmar a
capacidade do sistema em armazenar os dados desejados, assegurando infra-estrutura tecnológica
necessária ao seu pleno funcionamento.
Parágrafo único. Quando houver substituição de um sistema manual por um informatizado, os dois
devem funcionar em paralelo como parte dos testes e validação.
Art. 579. As entradas e modificações de dados somente podem ser realizadas por pessoas
autorizadas.
§ 1º Devem ser tomadas medidas que não permitam que pessoas não autorizadas incluam, excluam
ou alterem dados no sistema, podendo ser utilizadas medidas de segurança, tais como utilização de
senhas, código pessoal, perfis de acesso, chaves ou acesso restrito aos terminais do sistema.
§ 2º Deve ser estabelecido um procedimento de gerenciamento de acesso, definindo como emitir,
alterar e cancelar as senhas das pessoas que não são mais autorizadas a entrar ou alterar dados no
sistema, incluindo a alteração da senha pessoal.
§ 3º Deve ser dada preferência a sistemas que permitam registrar a tentativa de acesso de pessoas
não autorizadas.
Art. 580. Quando dados críticos são inseridos manualmente (exemplo: valor pesado, número de lote
de um insumo pesado) deve haver uma conferência adicional assegurando a precisão dos dados
inseridos.
Parágrafo único. A conferência pode ser realizada por um segundo operador ou por meios
eletrônicos validados.
Art. 581. O sistema deve registrar a identificação dos operadores que entrem ou confirmem dados
críticos. A autorização para alteração de dados deve ser restrita.
§ 1º Qualquer alteração de dados críticos deve ser documentada, descrevendo a razão da alteração.
§ 2º Quando houver alteração de dados, devem ser mantidos os registros de todas as entradas,
alterações, usuários e datas.
Art. 582. As alterações em sistemas ou programas devem ser realizadas de acordo com
procedimentos e metodologias de desenvolvimento de sistemas.
§ 1º Os procedimentos devem definir a validação, verificação, aprovação e implementação da
mudança.
§ 2º Qualquer alteração deve ser registrada e implementada somente com a concordância da pessoa
responsável pela parte envolvida do sistema.
§ 3º Qualquer alteração significativa deve ser validada.
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Art. 583. Nos casos de auditorias de qualidade deve ser possível a obtenção de cópias impressas dos
dados armazenados eletronicamente.
Art. 584. Os dados devem ser armazenados de forma segura, por meios físicos ou eletrônicos contra
danos acidentais ou intencionais.
§ 1º Os dados armazenados devem ser verificados quanto à acessibilidade, durabilidade e exatidão.
§ 2º Caso seja proposta mudança nos equipamentos ou softwares, as verificações mencionadas
devem ser realizadas em uma freqüência apropriada para o meio de armazenamento em uso.
Art. 585. Os dados devem ser protegidos por meio da realização de cópias de segurança (backup)
em intervalos regulares.
§ 1º Os dados de backup devem ser armazenados por um tempo definido e em local separado e
seguro.
§ 2º Devem existir procedimentos que assegurem o processo de restauração e manutenção dos
dados da cópia de segurança.
§ 3º Dados perdidos devem ser tratados como desvios.
Art. 586. Devem existir alternativas para os sistemas que estejam em operação, no caso de
incidentes em seu funcionamento.
§ 1º O tempo necessário para implementar o uso destas alternativas deve estar relacionado com a
possível urgência da necessidade em utilizá-los.
§ 2º A informação necessária para efetuar um recolhimento deve estar disponível em um curto
espaço de tempo.
Art. 588. Devem ser estabelecidos procedimentos para registrar e analisar os erros do sistema e
permitir que sejam adotadas as medidas corretivas.
Art. 590. Quando a liberação de lotes para a venda é realizada utilizando sistema computadorizado,
o sistema deve reconhecer que somente a(s) pessoa(s) designada(s) pode(m) liberar os lotes e que
seja registrado o responsável por efetuar esta operação.
521
Art. 591. Este Título complementa as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos, considerando
a necessidade de direcionamento específico do controle de medicamentos fitoterápicos.
Parágrafo único. Este Título trata exclusivamente de medicamentos fitoterápicos e não abrange a
combinação de materiais de origem vegetal com os de origens animal e mineral, substâncias ativas
isoladas, entre outras.
Art. 593. Além do uso de adequadas técnicas analíticas para caracterizar os medicamentos
fitoterápicos, a garantia de qualidade também exige o controle das matérias-primas vegetais bem
como processos e metodologias analíticas validadas.
Parágrafo único. Um sistema apropriado de garantia de qualidade deve ser aplicado na fabricação
de medicamentos fitoterápicos.
Art. 594. Devido à sua origem, os materiais vegetais podem conter contaminantes microbiológicos.
Parágrafo único. Para evitar alterações e reduzir qualquer tipo de contaminação, é necessário um
nível adequado de sanitização e higiene em todas as etapas do processo de fabricação.
CAPÍTULO IV - VALIDAÇÃO
Art. 595. A empresa deve apresentar justificativa técnica para a determinação dos testes a serem
utilizados durante a validação de limpeza e de processo.
Art. 596. Ao menos um membro da equipe de auto-inspeção deve ter experiência e /ou qualificação
técnica na área de medicamentos fitoterápicos.
CAPÍTULO VI - PESSOAL
Art. 597. A liberação de medicamentos fitoterápicos para o mercado deve ser autorizada por pessoa
522
que tenha experiência e qualificação técnica nos aspectos específicos do processamento e do
controle de qualidade de medicamento fitoterápicos.
Art. 598. Todo pessoal envolvido na fabricação deve ter treinamento adequado e periódico em Boas
Práticas de Fabricação e em áreas de conhecimento específico, apropriadas a medicamentos
fitoterápicos e plantas medicinais.
Art. 599. Todo pessoal envolvido na fabricação deve ser treinado em Boas Práticas de higiene
pessoal, bem como ser protegido do contato com matérias-primas vegetais potencialmente
alergênicas, por meio de roupa e equipamento de proteção individual adequados.
CAPÍTULO IX - EQUIPAMENTOS
Art. 600. Os equipamentos devem ser higienizados por meio de procedimentos específicos de
limpeza adequados ao processo e devidamente validados, a fim de evitar contaminação.
Art. 602. O padrão de referência pode ser uma substância definida quimicamente (por exemplo, um
componente ativo conhecido ou uma substância marcadora ou uma classe de compostos químicos
presentes na matéria-prima vegetal) ou um extrato padrão.
§ 1º Deve-se utilizar padrões de referência oficializados pela Farmacopéia Brasileira ou outros
códigos autorizados pela legislação vigente, ou ainda padrões de referência devidamente
caracterizados.
§ 2º O padrão de referência deve ter qualidade apropriada para este fim.
§ 3º Todos os padrões de referência devem ser armazenados em condições apropriadas para evitar a
degradação.
§ 4º Para os padrões de referência caracterizados deve-se apresentar laudo de análise completo,
incluindo ressonância magnética nuclear, espectrometria de massas (alta resolução), infravermelho,
523
ponto de fusão e/ou HPLC (pureza com base na área relativa do pico).
§ 5º O extrato padrão deve ser referenciado em relação a um padrão primário, para comprovação da
identidade e do teor de marcador.
CAPÍTULO XI - DOCUMENTAÇÃO
Seção I - Especificações
524
quantitativamente, as especificações devem ser baseadas na determinação de marcadores.
§ 3º Em ambos os casos a especificação de teor deve estar definida.
Art. 606. Quando o medicamento fitoterápico possuir associações de espécies vegetais em que a
determinação quantitativa de um marcador por espécie não for possível, poderá ser apresentado o
perfil cromatográfico que contemple a presença de ao menos uma substância característica de cada
espécie do medicamento, complementado pelo doseamento de pelo menos um marcador, desde que
seja devidamente justificado.
Art. 607. Todo pessoal do controle de qualidade deve ter o conhecimento, experiência, qualificação
técnica e ser treinado para realização de análises em droga vegetal, derivado de droga vegetal e
medicamentos fitoterápicos.
Art. 608. Fica concedido o prazo de um ano para elaboração de todos os protocolos e outros
documentos necessários para a validação dos sistemas computadorizados que já se encontrem
instalados, devendo a conclusão dos estudos de validação ocorrer no prazo máximo de 3 (três) anos
a partir da data de publicação dessa resolução.
Parágrafo único. Para os sistemas adquiridos a partir da data de publicação desta resolução, a
validação deverá ser realizada antes do seu uso na rotina em que é aplicado.
Art. 609. A Diretoria Colegiada publicará atualizações desta resolução, com vistas ao
acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias do setor farmacêutico.
Art. 611. Ficam revogadas a Portaria SVS/MS n° 500, de 09 de outubro de 1997 e a Resolução
RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003.
525
ANEXO
526
Retornar ao Índice
527
RESOLUÇÃO-RDC Nº 47, DE 08 DE SETEMBRO DE 2009 (*)
DOU DE 19/01/2010
528
pessoas que especifica, e a Lei n° 10.098, de 19 de dezembro de 2000, que estabelece normas gerais
e critérios básicos para a promoção da acessibilidade das pessoas portadoras de deficiência ou com
mobilidade reduzida, e dá outras providências;
considerando as diretrizes estabelecidas pela Comissão Brasileira de Braille - CBB, e pela
Associação Brasileira de Normas Técnicas - ABNT, quanto a utilização do sistema Braille;
considerando a Lei n° 8.926, de 9 de agosto de 1994, que torna obrigatória a inclusão, nas bulas de
medicamentos, de advertências e recomendações sobre seu uso por pessoas de mais de 65 anos;
considerando o documento Standard Rules on the Equalization of Opportunities for Persons with
Disabilities adotado pela Assembléia Geral das Organizações das Nações Unidas;
considerando as diretrizes, as prioridades e as responsabilidades estabelecidas na Política Nacional
de Medicamentos, instituída pela Portaria n° 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998, e aprovada
pelo CNS pela Resolução n° 338, de 20 maio de 2004, que busca garantir condições para segurança
e qualidade dos medicamentos utilizados no país, promover o uso racional e o acesso da população
àqueles considerados essenciais;
considerando a importância do acesso à informação imparcial e de qualidade para orientar o
autocuidado e a automedicação disposta no Report of the 4th WHO - Consultative Group on the
Role of the Pharmacist;
considerando que as informações sobre medicamentos devem orientar pacientes e profissionais de
saúde, favorecendo o uso racional de medicamentos, as bulas devem ser elaboradas com alto padrão
de qualidade, com informações imparciais e fundamentadas cientificamente, mesmo quando
estiverem dispostas em linguagem simplificada;
considerando que as bulas de medicamentos no mercado devem ser reavaliados e harmonizados em
face da heterogeneidade e assimetria de informações;
considerando a necessidade de harmonizar a forma e o conteúdo das bulas de todos os
medicamentos registrados e comercializados no Brasil e unificar a regulamentação sobre o assunto;
considerando a competência da Anvisa, no cumprimento de suas atribuições regulamentares, quanto
a implementação de ações para agilizar a operacionalização de suas atividades administrativas
quanto ao registro, atualização e revalidação de produtos;
considerando a Medida Provisória nº 2.190-34, de 23 de agosto de 2001 que instituiu a isenção do
recolhimento de taxa para acréscimo ou alteração de registro, referente a texto de bula;
adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua
publicação:
Art. 1º Fica aprovado o Regulamento Técnico que estabelece os requisitos mínimos para
elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos
para pacientes e para profissionais de saúde.
Seção I - Objetivo
Art. 2º Este Regulamento possui o objetivo de aprimorar a forma e o conteúdo das bulas de todos os
529
medicamentos registrados e notificados, comercializados no Brasil, visando garantir o acesso à
informação segura e adequada em prol do uso racional de medicamentos.
Seção II - Abrangência
Art. 4º Para efeito deste Regulamento Técnico são adotadas as seguintes definições:
I - advertências e precauções: instruções sobre medidas antecipadas ou avisos que favorecem o uso
correto, prudente e seguro do medicamento para prevenir agravos à saúde e que podem indicar a
limitação do uso do medicamento, mas que não o contra-indique;
II - bula: documento legal sanitário que contém informações técnico-científicas e orientadoras sobre
os medicamentos para o seu uso racional;
III - bula em formato especial: bula fornecida à pessoa portadora de deficiência visual em formato
apropriado para atender suas necessidades. Pode ser disponibilizada: em áudio ou em texto com
formato passível de conversão para áudio utilizando um meio magnético (ex: disquetes), meio
óptico (ex: CDs, DVDs), meio eletrônico (ex: cartão de memória, pen drive) ou serviços e recursos
da internet (ex: correio eletrônico, World Wide Web - www); impressas em Braille ou com fonte
ampliada;
IV - bula para o paciente: bula destinada ao paciente, aprovada pela Anvisa, com conteúdo
sumarizado, em linguagem apropriada e de fácil compreensão;
V - bula para o profissional de saúde: bula destinada ao profissional de saúde, aprovada pela
Anvisa, com conteúdo detalhado tecnicamente;
VI - Bulário Eletrônico: base de dados disponibilizada no Portal da Anvisa que contém as últimas
versões aprovadas dos textos de bulas de medicamentos ou outros documentos que possam
substituí-las;
VII - Bula Padrão: bula definida como padrão de informação para harmonização das bulas de
medicamentos específicos, fitoterápicos, genéricos e similares, cujos textos são publicados no
Bulário Eletrônico. Para os medicamentos específicos e fitoterápicos, as Bulas Padrão são
elaboradas pela Anvisa. Para os medicamentos genéricos e similares, as Bulas Padrão são as bulas
dos medicamentos eleitos como medicamentos de referência;
VIII - contra-indicação: qualquer condição relativa a uma doença, ao doente ou a uma interação
medicamentosa, que impliquea não utilização do medicamento. Caso essa condição não seja
observada, poderá acarretar efeitos nocivos graves à saúde do usuário do medicamento ou mesmo
levá-lo a óbito;
IX - deficiência visual: caracterizada como cegueira, quando a acuidade visual é igual ou menor que
0,05 no melhor olho, com a melhor correção óptica; ou como baixa visão, quando a acuidade visual
está entre 0,3 e 0,05 no melhor olho, com a melhor correção óptica; ou nos casos em que a
somatória da medida do campo visual em ambos os olhos for igual ou menor que 60°; ou na
ocorrência simultânea de quaisquer das condições anteriores;
X - destinação comercial: venda permitida para farmácias e drogarias;
XI - destinação hospitalar: venda permitida para hospitais, clínicas e ambulatórios;
XII - destinação institucional: venda permitida para os programas governamentais com destino aos
postos de dispensação de medicamentos vinculados ao Sistema Único de Saúde;
XIII - destinação profissional/ empresa especializada: venda permitida para profissionais ou
empresa especializada;
530
XIV - embalagem: invólucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento removível, ou
não, destinado a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou não,
medicamentos;
XV - embalagem hospitalar: embalagem secundária de medicamentos de venda com ou sem
exigência de prescrição médica, utilizada para o acondicionamento de medicamentos com
destinação hospitalar;
XVI - embalagem múltipla: embalagem secundária de medicamentos de venda sem exigência de
prescrição médica dispensados exclusivamente nas embalagens primárias;
XVII - embalagem primária: embalagem que mantém contato direto com o medicamento;
XVIII - embalagem secundária: embalagem externa do produto, que está em contato com a
embalagem primária ou envoltório intermediário, podendo conter uma ou mais embalagens
primárias;
XIX - evento adverso: qualquer ocorrência médica desfavorável, que pode ocorrer durante o
tratamento com um medicamento, mas que não possui, necessariamente, relação causal com esse
tratamento;
XX- forma farmacêutica: estado final de apresentação que os princípios ativos farmacêuticos
possuem após uma ou mais operações farmacêuticas executadas com a adição de excipientes
apropriados ou sem a adição de excipientes, a fim de facilitar a sua utilização e obter o efeito
terapêutico desejado, com características apropriadas a uma determinada via de administração;
XXI - forma farmacêutica básica: tipo geral da forma farmacêutica (ex: cápsula, comprimido,
suspensão, solução) que agrupa formas farmacêuticas específicas com características semelhantes;
XXII - forma farmacêutica específica: forma farmacêutica na maioria das vezes originária da forma
farmacêutica básica, com a indicação da forma de apresentação e administração e de outras
características da formulação (ex: aerossol, para diluição, para infusão). São agrupadas pela forma
farmacêutica básica;
XXIII - freqüência de reações adversas: proporção da ocorrência de experiência nociva entre os
expostos a um dado medicamento que, para efeito de padronização, deve ser referenciada da
seguinte forma: muito comum, comum (freqüente), incomum (infreqüente), rara e muito rara;
XXIV - gravidade de reações adversas: refere-se ao desfecho de uma reação após o uso do
medicamento em um determinado paciente, classificada em graves e não graves. São consideradas
graves as situações apresentadas a seguir: óbito; ameaça à vida, quando há risco de morte no
momento do evento; hospitalização ou prolongamento de hospitalização já existente, caracterizada
como um atendimento hospitalar com necessidade de internação ou um prolongamento da
internação devido a um evento adverso; incapacidade significativa ou persistente, quando ocorre
uma interrupção substancial da habilidade de uma pessoa conduzir as funções de sua vida normal;
anomalia congênita; qualquer suspeita de transmissão de agente infeccioso por meio de um
medicamento e evento clinicamente significante, caracterizado como qualquer evento decorrente do
uso de medicamentos que ocasione a necessidade de intervenção médica, a fim de se evitar óbito,
risco à vida, incapacidade significativa ou hospitalização. Qualquer outro evento que não esteja
incluído nos critérios de evento adverso grave é considerado não grave;
XXV - Guia de Redação de Bulas: documento publicado no Portal da Anvisa que apresenta alguns
princípios de redação clara, concisa e acessível para o leitor de bulas;
XXVI - Guia de Submissão Eletrônica de Bulas: documento publicado no Portal da Anvisa que
estabelece as orientações para a submissão dos arquivos eletrônicos das bulas dos medicamentos à
Anvisa;
XXVII - incompatibilidade medicamentosa: interações do tipo físico-químicas que ocorrem fora do
organismo durante o preparo e administração dos medicamentos de uso parenteral, inviabilizando a
terapêutica clínica. Pode ocorrer entre medicamento-medicamento, medicamento-solução,
medicamento-veículo, medicamento-material de embalagem, medicamento-recipiente,
medicamento-impureza e freqüentemente resultam no aparecimento de coloração diferente,
531
precipitação ou turvação de uma solução, liberação de gás, formação de espuma ou inativação do
princípio ativo;
XXVIII - interação medicamentosa: é uma resposta farmacológica ou clínica causada pela interação
de medicamento-medicamento, medicamento-alimento, medicamento-substância química,
medicamento-exame laboratorial e não laboratorial, medicamento planta medicinal, medicamento-
doença cujo resultado final pode ser a alteração dos efeitos desejados ou a ocorrência de eventos
adversos;
XXVIX - Memento Terapêutico: publicação de responsabilidade dos laboratórios oficiais destinada
aos profissionais de saúde que contempla as informações técnico-científicas orientadoras sobre
medicamentos disponibilizadas nas bulas dos profissionais de saúde, para a promoção do seu uso
racional;
XXX - populações especiais: subgrupos de populações que apresentam características especiais, tais
como: crianças, idosos, lactentes, gestantes, diabéticos, alérgicos a um ou mais componentes do
medicamento, cardiopatas, hepatopatas, renais crônicos, celíacos, imunodeprimidos, atletas e outros
que necessitam de atenção especial ao utilizar determinado medicamento;
XXXI - reação adversa a medicamentos: qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial,
não-intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas, em seres humanos, para profilaxia,
diagnóstico e tratamento de doenças ou para a modificação de uma função fisiológica;
XXXII - restrição de uso: limitação de uso de um medicamento quanto à população alvo, podendo
ser para uso pediátrico, para uso adulto ou para uso adulto e pediátrico;
XXXIII - restrição de prescrição: limitação de prescrição de um medicamento de acordo com a sua
categoria de venda, podendo ser de venda sem exigência de prescrição médica, venda sob
prescrição médica, com ou sem retenção de receita, de acordo com norma específica;
XXXIV - restrição de destinação: limitação do estabelecimento alvo para a venda do medicamento,
sendo que uma mesma apresentação pode ter mais de uma destinação, podendo ser comercial,
hospitalar, institucional e profissional/ empresa especializada;
XXXV - Sistema Braille: processo de leitura e escrita em relevo, com base em 64 (sessenta e
quatro) símbolos resultantes da combinação de 6 (seis) pontos, dispostos em duas colunas de 3
(três) pontos;
XXXVI - severidade da reação adversa: a intensidade da reação adversa que pode ser classificada
como: leve, quando não afeta a atividade cotidiana habitual do paciente; moderada, quando perturba
ou altera a atividade cotidiana habitual do paciente; e severa (intensa), quando impede a atividade
cotidiana habitual do paciente;
XXXVII - Uso restrito a hospitais: medicamentos cuja administração é permitida apenas em
ambiente hospitalar, independente da restrição de destinação, definidos em norma específica; e
XXXVIII - via de administração: local do organismo por meio do qual o medicamento é
administrado.
532
V - ter o texto alinhado à esquerda ou justificado, hifenizado ou não;
VI - utilizar caixa alta e negrito para destacar as perguntas e os itens de bula;
VII - possuir texto sublinhado e itálico apenas para nomes científicos;
VIII - ser impressas na cor preta em papel branco de forma que, quando a bula estiver sobre uma
superfície, a visualização da impressão na outra face não interfira na leitura.
§ 1° Para a impressão de bulas em formato especial, com fonte ampliada, deve ser utilizada a fonte
Verdana com tamanho mínimo de 24 pt (vinte e quatro pontos), com o texto corrido e não
apresentar colunas.
§ 2° Para a impressão de bulas em formato especial, em Braille, o arranjo dos pontos e o
espaçamento entre as celas Braille devem atender às diretrizes da Comissão Brasileira de Braille -
CBB e das Normas Brasileiras de Acessibilidade editadas pela Associação Brasileira de Normas
Técnicas - ABNT.
§ 3° Para a disponibilização da bula no Bulário Eletrônico e por meio de serviços e recursos de
internet, o texto deve ser corrido e não apresentar colunas.
533
Art. 8° As bulas para o paciente devem contemplar informações sobre as apresentações
comercializadas com a mesma forma farmacêutica básica e via de administração.
§ 1° Os medicamentos com formas farmacêuticas específicas de liberação modificada devem
apresentar bulas distintas, de forma a conferir maior segurança na utilização dos medicamentos.
§ 2° Os medicamentos com formas farmacêuticas básicas e específicas que possuem concentrações
com indicações terapêuticas diferentes, devem possuir bulas distintas, de forma a conferir maior
segurança na utilização dos medicamentos.
§ 3° Os medicamentos com formas farmacêuticas injetáveis com mesma formulação e diferentes
vias de administração podem possuir uma única bula.
Art. 9° As bulas para os profissionais de saúde podem contemplar as informações relativas a todas
as apresentações comercializadas do medicamento, independente das formas farmacêuticas, vias de
administração e concentrações.
Art. 10. As frases de advertências a serem inseridas nos textos das bulas devem seguir a redação
definida em norma específica.
Art. 11. As bulas dos medicamentos que não possuem Bula Padrão devem ser elaboradas pelas
empresas para cada produto obedecendo ao disposto nesta resolução, quanto à forma e conteúdo.
Parágrafo único. Os medicamentos dinamizados de notificação simplificada devem conter Folheto
de Orientação ao Consumidor em substituição à bula, o qual deve apresentar os itens relativos às
partes Identificação do Medicamento, Informações ao Paciente e Dizeres Legais, previstos no
Anexo I desta resolução, com exceção do item "1. Para quê este medicamento é indicado?",
conforme disposto em norma específica.
Art. 13. As bulas dos medicamentos específicos e fitoterápicos que possuem Bula Padrão publicada
no Bulário Eletrônico devem ser harmonizadas com esta e os campos:
I - sinalizados com XXX na Bula Padrão e as informações relacionadas ao modo de usar devem ser
preenchidos pela empresa de acordo com as características do produto aprovadas no registro;
II - sublinhados na Bula Padrão não devem constar das bulas finais disponibilizadas para os
medicamentos.
Art. 14. As bulas dos medicamentos genéricos e similares devem ser harmonizadas com as suas
534
respectivas Bulas Padrão no tocante à forma e ao conteúdo relativo às informações sobre a eficácia
e segurança para uso do medicamento.
§ 1º As bulas dos medicamentos genéricos e similares podem diferir das suas respectivas Bulas
Padrão apenas nas informações específicas para cada produto, que devem estar de acordo com as
características farmacotécnicas aprovadas no registro, contidas nas partes:
I - Identificação do Medicamento, descrita no Anexo I desta resolução, com exceção da informação
da via de administração e idade mínima para uso adulto e pediátrico;
II - Informações ao Paciente, descritas no Anexo I desta resolução, quanto às frases de advertências
específicas relacionadas aos excipientes, aos cuidados de armazenamento, ao prazo de validade, às
orientações de preparo e reações adversas que forem relacionadas à formulação do medicamento e
não apenas ao princípio ativo;
III - Informações aos Profissionais de Saúde, descritas no Anexo I desta resolução, quanto às frases
de advertências específicas relacionadas aos excipientes, aos cuidados de armazenamento, ao prazo
de validade, às orientações de preparo e às incompatibilidades e reações adversas que forem
relacionadas à formulação do medicamento e não apenas ao princípio ativo;
IV - Dizeres Legais, descritos no Anexo I desta resolução, com exceção dos dizeres relacionados à
restrição de venda ou uso que devem ser os mesmos dispostos nas respectivas Bulas Padrão.
§ 2º As bulas dos medicamentos genéricos e similares devem contemplar apenas as informações das
Bulas Padrão relativas às formas farmacêuticas e concentrações para as quais há registros
relacionados para os genéricos e similares.
Art. 15. À Anvisa reserva-se o direito de exigir alterações nos textos de bulas, sempre que julgar
necessário, por razões técnicocientíficas ou por informações provenientes da farmacovigilância,
visando o esclarecimento dos pacientes e profissionais de saúde e a segurança no uso dos
medicamentos.
Parágrafo único. Poderá ser exigida a inclusão de alerta de segurança, após a parte Identificação do
Medicamento, em formato retangular com fundo preto, com os dizeres determinados pelas áreas
responsáveis da Anvisa, no prazo a ser estabelecido conforme o risco sanitário.
Art. 16. São passíveis de notificação de alteração de bula, com implementação imediata sem
manifestação prévia da Anvisa, as atualizações de informações nas bulas a seguir relacionadas:
I - à Lista de Denominação Comum Brasileira (DCB);
II - ao Vocabulário Controlado;
III - ao novo enquadramento dos medicamentos quanto à restrição de uso e prescrição que venha a
ser exigida em norma específica;
IV - à incorporação de frases de alerta que venha a ser exigida em norma específica;
V - aos Dizeres Legais, quanto ao Telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC), e ao
nome do responsável técnico, número de inscrição e sigla do Conselho Regional de Farmácia;
VI - aos Dizeres Legais, quanto à razão social das empresas internacionais; e
VII - aos Dizeres Legais, quanto à razão social das empresas nacionais, após aprovação da Anvisa
da alteração de razão social.
Parágrafo único. Para as alterações nos textos de bulas relativas aos incisos deste artigo, as bulas
devem ser notificadas, submetidas eletronicamente à Anvisa, conforme instruções do Guia de
535
Submissão Eletrônica de Bulas, e ser disponibilizadas em até 180 (cento e oitenta) dias após as
atualizações, devendo ser implementadas independentemente de manifestação prévia da Anvisa.
Art. 17. Para alterações nos textos de bulas dos medicamentos que não possuem Bula Padrão,
relativas às informações sobre a segurança para uso do medicamento, as bulas devem ser
peticionadas ou notificadas, e se limitam aos seguintes itens de bulas:
I - "QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?";
II - "O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?";
III - "QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?";
IV - "O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE
MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?";
V - "CONTRA-INDICAÇÕES";
VI - "ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES";
VII - "INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS";
VIII - "REAÇÕES ADVERSAS"; e
IX - "SUPERDOSE".
§ 1° Para a inclusão de informações de segurança, as bulas devem ser notificadas, submetidas
eletronicamente à Anvisa, conforme instruções do Guia de Submissão Eletrônica de Bulas, e ser
disponibilizadas em até 180 (cento e oitenta) dias após a notificação, independentemente de
manifestação prévia da Anvisa.
§ 2° Para a exclusão ou alteração de informações de segurança, as bulas devem ser peticionadas na
Anvisa e, posteriormente à análise, ser submetidas eletronicamente à Anvisa, conforme instruções
do Guia de Submissão Eletrônica de Bulas, e ser disponibilizadas em até 180 (cento e oitenta) dias
após a aprovação da petição pela Anvisa.
§ 3° Alterações em outros itens de bula devem estar vinculadas a petições de pós-registro ou de
renovação.
Art. 18. Para todas as alterações nos textos de bulas dos medicamentos que não possuem Bula
Padrão, referentes informações sobre a segurança para uso do medicamento, provocadas pelas
empresas matrizes ou autoridades sanitárias dos países que concederam o registro original aos
medicamentos, as empresas titulares dos registros no Brasil devem peticionar ou notificar, conforme
o caso, a alteração de textos de bulas em até 30 (trinta) dias após ciência.
Art. 19. Para as alterações nos textos de bulas dos medicamentos que não possuem Bula Padrão
provenientes de petições de pós-registro ou renovação de registro, conforme normas específicas, as
bulas devem ser submetidas eletronicamente à Anvisa, conforme instruções do Guia de Submissão
Eletrônica de Bulas, e ser disponibilizadas em até 180 (cento e oitenta) dias após a aprovação da
petição pela Anvisa.
Parágrafo único. Para as alterações dos rótulos do medicamento de notificação simplificada que
substituem as informações de bulas, de acordo com norma específica, seus textos devem ser
submetidos eletronicamente à Anvisa, conforme instrução do caput deste artigo.
536
Art. 20. Para as alterações nos textos de bulas dos medicamentos que possuem Bula Padrão,
vinculadas às alterações de suas respectivas Bulas Padrão, exceto para as informações específicas
do produto, as bulas devem ser notificadas e disponibilizadas em até 180 (cento e oitenta) dias após
a publicação das Bulas Padrão no Bulário Eletrônico, devendo ser implementadas,
independentemente de manifestação prévia da Anvisa.
Art. 21. Para alterações nos textos de bulas dos medicamentos genéricos e similares, provenientes
de petições de alterações de pós-registro ou renovação de registros, conforme norma específica,
relacionadas às informações específicas para cada produto, as bulas devem ser disponibilizadas em
até 180 (cento e oitenta) dias após a aprovação da petição pela Anvisa.
Art. 22. Para as alterações nos textos de bulas dos medicamentos específicos e fitoterápicos que
possuem Bula Padrão, provenientes de petições de pós-registro ou renovação de registro, conforme
norma específica, relacionadas às informações dos campos sinalizados com XXX na Bula Padrão e
preenchidos pelas empresas, as bulas devem ser disponibilizadas em até 180 (cento e oitenta) dias
após aprovação da petição pela Anvisa.
Parágrafo único. Novas informações podem ser incluídas na bula de um determinado medicamento
fitoterápico em relação à Bula Padrão e ser inseridas apenas na bula do medicamento testado
quando forem provenientes de petições de pós-registro aprovadas, conforme descrito em norma
específica, referentes à:
I - inclusão de nova indicação terapêutica, com comprovação por meio de ensaios pré-clínicos,
quando necessário, e clínicos, realizados com o produto, e;
II - ampliação de uso, com comprovação do aumento da população alvo do medicamento, advinda
de estudos de Fase III e IV.
Art. 23. As empresas titulares do registro de medicamentos genéricos e similares que identificarem
informações insuficientes sobre a segurança do medicamento em uma Bula Padrão, podem
peticionar solicitação de sua revisão, desde que devidamente justificada, cabendo à Anvisa a análise
quanto à pertinência da solicitação e verificação da necessidade de tais alterações.
§ 1º Não são passíveis de revisão, por meio da petição prevista no caput deste artigo, as
informações específicas para cada produto, previstas nesta resolução, que podem diferir da Bula
Padrão para as bulas dos medicamentos genéricos e similares.
§ 2º A deliberação sobre a necessidade de revisão da Bula Padrão será comunicada pela Anvisa à
empresa solicitante e à empresa titular do registro do Medicamento de Referência que terá um prazo
de até 90 (noventa) dias, conforme o risco sanitário, para peticionar ou notificar a alteração de texto
de bula, com a possibilidade de recorrer da decisão em até 10 (dez) dias.
537
Art. 25. As alterações nos textos de Bulas Padrão que forem publicadas no Bulário Eletrônico serão
divulgadas pela Anvisa por meio de publicação de alertas em seu portal.
Art. 26. As embalagens dos medicamentos devem conter bulas com conteúdo atualizado no
mercado, conforme o Bulário Eletrônico, obedecendo ao estabelecido nesta Resolução, quanto à
forma e ao conteúdo.
Parágrafo único. Na parte Dizeres Legais das bulas para o paciente e para o profissional de saúde
deve constar a data de sua aprovação ou a data de aprovação da Bula Padrão com a qual a bula foi
harmonizada e/ou atualizada.
Art. 27. As embalagens de medicamentos destinadas aos estabelecimentos que realizam atividade
de dispensação de medicamentos para o paciente, prevista na legislação específica, devem conter
bula para o paciente.
Parágrafo único. É facultativo disponibilizar a bula do paciente nas embalagens dos medicamentos
de uso restrito a hospitais, com destinação profissional/empresa especializada ou para administração
por profissional de saúde.
Art. 28. As embalagens dos medicamentos de uso restrito a hospitais, com destinação
profissional/empresa especializada ou para administração por profissional de saúde devem conter
bula para o profissional de saúde.
Art. 29. As embalagens múltiplas, embalagens com destinação hospitalar e embalagens com
destinação institucional devem conter um número mínimo de bulas que atenda à quantidade relativa
ao menor período de tratamento discriminado na indicação do medicamento.
§ 1° No caso de medicamentos para uso agudo que são dispensados para o paciente na embalagem
primária, o número de bulas para o paciente deve ser equivalente ao número de embalagens
primárias.
§ 2° No caso de medicamento de uso contínuo que são dispensados para o paciente na embalagem
primária, deve-se utilizar como referência o período de 30 dias de tratamento para se calcular o
número de bulas para o paciente a serem disponibilizadas na embalagem secundária.
§ 3° No caso de medicamentos uso restrito a hospitais, de uso profissional/empresa especializada ou
para administração por profissional de saúde, deve-se dispor de, no mínimo, 1 (uma) bula para o
profissional de saúde.
§ 4° As bulas podem ser acondicionadas fora da embalagem secundária.
Art. 30. As embalagens dos medicamentos fracionáveis devem conter o número de bulas
preconizado em normas específicas.
538
Art. 31. Os laboratórios oficiais podem disponibilizar as informações para os profissionais de saúde
por meio dos Mementos Terapêuticos e sua distribuição deve garantir o acesso à informação para os
profissionais de saúde do SUS.
Parágrafo único. Caso não haja publicação de Memento Terapêutico, os Laboratórios Oficiais
devem disponibilizar bulas para os profissionais de saúde por meio das embalagens dos
medicamentos, obedecendo ao disposto nesta resolução quanto à forma e conteúdo.
Art. 32. Os Mementos Terapêuticos devem contemplar as bulas para os profissionais de saúde dos
medicamentos registrados pelos Laboratórios Oficiais, que devem obedecer ao disposto nesta
resolução quanto à forma e conteúdo.
Parágrafo único. Em cada bula para o profissional de saúde que constitui o Memento Terapêutico
deve constar a data de sua aprovação ou a data de aprovação da Bula Padrão com a qual a bula foi
harmonizada e/ou atualizada.
Art. 33. A publicação de Memento Terapêutico não isenta os Laboratórios Oficiais da submissão
eletrônica, da harmonização e da alteração de textos de bulas, conforme disposto nesta resolução.
Art. 34. Serão publicadas no Bulário Eletrônico, no Portal Anvisa, as últimas versões dos textos de
bulas dos medicamentos para o paciente e para o profissional de saúde, regulamentadas por esta
Resolução, e os textos do rótulo do medicamento de notificação simplificada que substituem
informação de bula, conforme norma específica.
§ 1º Somente serão publicados no Bulário Eletrônico as bulas e os textos de rótulos, que substituem
informação de bula, referentes aos medicamentos comercializados.
§ 2º A utilização do conteúdo do Bulário Eletrônico é permitida, desde que se façam constar a fonte
de onde foram retiradas as informações, qual seja: a empresa titular do registro do medicamento,
bem como a data da respectiva consulta, e sejam respeitados os direitos autorais, sem prejuízo de
sanções cíveis e criminais em eventuais alterações, que são expressamente proibidas.
Art. 35. As empresas podem disponibilizar por meio de serviços e recursos de internet as bulas para
o paciente e para o profissional da saúde de todos os seus medicamentos registrados, sem acesso
restrito, desde que reproduzam fielmente as últimas versões aprovadas pela Anvisa.
§ 1º Devem ser veiculados, nos serviços e recursos de internet que disponibilizam as bulas, alertas
sobre o risco da automedicação ou do uso do medicamento em desacordo com o estabelecido pelo
prescritor.
§ 2º Na parte Dizeres Legais das bulas para o paciente e para o profissional de saúde deve constar a
data de sua aprovação ou a data de aprovação da Bula Padrão com a qual a bula foi harmonizada
e/ou atualizada.
§ 3° As bulas disponibilizadas por meio de serviços e recursos de internet devem ter formato de
arquivo passível de conversão em áudio e ampliação de fonte.
539
Seção V - Para pessoas portadoras de deficiência visual
Art. 36. As bulas em formato especial devem ser disponibilizadas gratuitamente pelas empresas
titulares do registro do medicamento, mediante solicitação da pessoa física portadora de deficiência
visual.
§ 1° As empresas devem disponibilizar para escolha da pessoa portadora de deficiência visual
bulas:
I - em áudio ou em texto com formato passível de conversão para áudio utilizando meio magnético,
meio óptico, meio eletrônico ou serviços e recursos da internet;
II - impressas em Braille;
III - impressas com fonte ampliada.
§ 2° Os textos dos rótulos de medicamentos de notificação simplificada, que substituem a bula, e
dos Folhetos de Orientação ao Consumidor, no caso de medicamentos dinamizados, também devem
ser disponibilizadas em formato especial, conforme definido neste artigo.
Art. 37. A empresa titular de registro do medicamento deve enviar a bula em formato especial
solicitado pela pessoa física portadora de deficiência visual no prazo máximo de até 10 (dez) dias
úteis após recebimento do pedido.
Parágrafo único. A empresa titular de registro do medicamento deve disponibilizar a bula em áudio,
por meio do seu Serviço Telefônico de Atendimento ao Consumidor (SAC) ou outro de sua
responsabilidade, com a opção de leitura parcial ou total, para escolha da pessoa portadora de
deficiência visual e acesso rápido às informações sobre o medicamento.
Art. 38. A empresa titular do registro do medicamento tem a responsabilidade de garantir e zelar
pela veracidade e atualização das informações prestadas nas bulas em formato especial, objeto desta
Resolução.
Parágrafo único. Na parte Dizeres Legais das bulas para o paciente e para o profissional de saúde
deve constar a data de sua aprovação ou a data de aprovação da Bula Padrão com a qual a bula foi
harmonizada.
Art. 39. A empresa titular de registro do medicamento tem a responsabilidade de arquivar, por 5
(cinco) anos, o registro das solicitações e do envio das bulas em formato especial para pessoas
portadoras de deficiência visual, contendo no mínimo as seguintes informações:
I - nome completo do requerente;
II - endereço residencial completo para correspondência;
III - formato de bula solicitada;
IV - nome comercial do medicamento;
V - a denominação genérica de cada princípio ativo ou insumos ativos, no caso de medicamentos
dinamizados, ou nomenclatura botânica, no caso de medicamentos fitoterápicos;
VI ? concentração e forma farmacêutica;
VII - data e comprovante de envio da bula; e
VIII - data e comprovante de recebimento da bula.
540
Parágrafo único. As empresas deverão manter em sigilo os dados pessoais do requerente, devendo
esses ser utilizados exclusivamente para os fins do atendimento.
Art. 40. As bulas que sofrerão adequação a esta resolução devem apresentar conteúdo de acordo
com a última bula aprovada, sendo permitidas apenas:
I - inclusões de informações que passaram a ser exigidas por esta resolução;
II - atualizações de informações relativas às alterações de texto de bulas que são passíveis de
notificação e que podem ser implementadas independentemente da manifestação prévia da Anvisa,
conforme disposto nesta resolução;
III - inclusões de informações de segurança;
IV- inclusões de informações relacionadas a alterações pósregistro deferidas pela Anvisa após a
última bula aprovada.
Art. 41. Para os medicamentos já registrados que não possuem Bula Padrão, suas bulas devem ser
adequadas quanto à forma e ao conteúdo, obedecendo ao disposto nesta resolução, e ser
peticionadas e submetidas eletronicamente à Anvisa, conforme Guia de Submissão Eletrônica de
Bulas, no prazo de até:
I - 180 (cento e oitenta) dias, a partir da publicação desta resolução, para todos os medicamentos
registrados sob categorias relacionadas ao aparelho digestivo, metabolismo e nutrição; ao aparelho
respiratório; ao aparelho cardiovascular; a parasitoses, neoplasias e infecções; à defesa, imunologia
e alergia e aos produtos naturais e homeopáticos, conforme detalhado na Lista 1 no Portal da
Anvisa;
II - 360 (trezentos e sessenta) dias, a partir da publicação desta resolução, para os medicamentos
registrados sob categorias relacionadas a sangue e órgãos hematopoiéticos; à pele, mucosas e
aparelhos auditivo e visual; ao aparelho geniturinário e hormônios sexuais; ao sistema endócrino,
exclusive metabolismo e aparelho genital; ao sistema nervoso; ao sistema musculoesquelético; ao
diagnóstico e à situações não especificadas, conforme detalhado na Lista 2 no Portal da Anvisa.
§ 1° Os medicamentos que forem incluídos na Lista de Medicamento de Referência durante o
período de adequação a esta resolução passam a ter suas bulas enquadradas como Bula Padrão que
devem ser adequadas quanto à forma e ao conteúdo, obedecendo ao disposto nesta resolução, e
serem peticionadas e submetidas eletronicamente à Anvisa, conforme Guia de Submissão Eletrônica
de Bulas nos prazos estabelecidos nos incisos deste artigo ou em até 180 (cento e oitenta) dias, a
partir da sua inclusão na Lista de Medicamento de Referência, valendo o maior prazo.
§ 2° Para os medicamentos que forem incluídos na Lista de Medicamento de Referência, as suas
bulas já adequadas a esta resolução devem ser submetidas eletronicamente à Anvisa, conforme
instruções do Guia de Submissão Eletrônica de Bulas, em até 30 (trinta) dias a partir de sua inclusão
na Lista de Medicamento de Referência, caso não estejam publicadas no Bulário Eletrônico.
§ 3° Os medicamentos específicos e fitoterápicos, que não possuem Bula Padrão elaborada e
publicada pela Anvisa, devem seguir as instruções do caput deste artigo.
Art. 42. Para a solicitação de registro de medicamentos que não possuem Bula Padrão, suas bulas
devem ser elaboradas pelas empresas, obedecendo ao disposto nesta resolução quanto à forma e
conteúdo, e ser submetidas eletronicamente à Anvisa, conforme instruções do Guia de Submissão
Eletrônica de Bulas, em até 30 (trinta) dias após o início da comercialização.
541
Art. 43. Para os medicamentos já registrados que possuem Bula Padrão, suas bulas devem ser
harmonizadas com a Bula Padrão, obedecendo ao disposto nesta resolução, e ser notificadas em até
90 (noventa) dias a partir da publicação das suas respectivas Bulas Padrão no Bulário Eletrônico da
Anvisa.
Art. 44. Para a solicitação de registro de medicamentos que possuem Bula Padrão, suas bulas devem
ser harmonizadas com a Bula Padrão, obedecendo ao disposto nesta resolução.
§ 1° Para os medicamentos genéricos e similares, cuja Bula Padrão não estiver adequada quanto à
forma e ao conteúdo, obedecendo ao disposto nesta resolução, suas bulas devem seguir a última
bula aprovada do medicamento de referência.
§ 2° Para os medicamentos específicos ou fitoterápicos, cuja Bula Padrão não estiver adequada
quanto à forma e ao conteúdo, obedecendo ao disposto nesta resolução, suas bulas devem seguir a
última bula elaborada e publicada pela Anvisa.
Art. 45. Para os medicamentos de notificação simplificada já aprovados, suas bulas ou Folhetos de
Orientação ao Consumidor devem ser adequadas quanto à forma e ao conteúdo, obedecendo ao
disposto nesta resolução, e ser notificadas e submetidas eletronicamente à Anvisa, conforme
instruções do Guia de Submissão Eletrônica de Bulas, em até 180 (cento e oitenta) dias a partir da
publicação desta resolução.
Parágrafo único. Os textos dos rótulos dos medicamentos de notificação simplificada que
substituem as informações de bulas, de acordo com norma específica, devem ser submetidos
eletronicamente à Anvisa, conforme instruções do caput deste artigo.
Art. 46. Para a solicitação de notificação simplificada de medicamentos, suas bulas ou Folhetos de
Orientação ao Consumidor devem ser elaborados pelas empresas, obedecendo ao disposto nesta
resolução, e ser submetidas eletronicamente à Anvisa, conforme instruções do Guia de Submissão
Eletrônica de Bulas, em até 30 (trinta) dias após o início da comercialização.
Parágrafo único. Os textos dos rótulos dos medicamentos de notificação simplificada que
substituem as informações de bulas, de acordo com norma específica, devem ser submetidos
eletronicamente à Anvisa, conforme instrução do caput deste artigo.
Art. 47. As bulas adequadas a esta resolução, quanto à forma e conteúdo, devem ser
disponibilizadas por meio das embalagens dos medicamentos, dos Mementos Terapêuticos, se for o
caso, e para as pessoas portadoras de deficiência visual, conforme previsto nesta resolução, em até:
I - 180 (cento e oitenta) dias após a publicação da bula no Bulário Eletrônico, para os medicamentos
que não possuem Bula Padrão, sendo este o tempo previsto para o esgotamento do estoque; e,
II - 180 (cento e oitenta) dias a partir da publicação da Bula Padrão no Bulário Eletrônico, para os
medicamentos que possuem Bula Padrão, independente da manifestação prévia da Anvisa quanto à
notificação de alteração do texto de bula para adequação a esta resolução, sendo este o tempo
previsto para o esgotamento do estoque.
Parágrafo único. A empresa titular do registro deve disponibilizar as últimas versões aprovadas pela
Anvisa das bulas dos medicamentos, por meio do correio eletrônico ou da sua leitura, parcial ou
total, pelo Serviço Telefônico de Atendimento ao Consumidor (SAC), conforme escolha e
necessidade das pessoas portadoras de deficiência visual, em até 30 (trinta) dias após publicação
desta resolução, mesmo que as bulas ainda não estejam adequadas a esta norma, de forma a garantir
542
às pessoas portadoras de deficiência visual acesso às informações constantes nas bulas durante o
prazo de adequação à norma.
Art. 48. Após as alterações de texto de bula, provenientes de petições ou notificações, as empresas
devem disponibilizar as novas bulas, nos prazos previstos nesta resolução, por meio das embalagens
dos medicamentos, dos Mementos Terapêuticos, se for o caso, dos serviços e recursos de internet,
se utilizados pela empresa, e para as pessoas portadoras de deficiência visual, sendo estes prazos os
previstos para esgotamento de estoque.
Art. 49. Compete à autoridade de vigilância sanitária estadual, municipal e federal proceder, nas
inspeções rotineiras nas indústrias farmacêuticas ou importadoras de medicamentos, a verificação
das alterações nos textos de bula, em consonância com as datas de fabricação dos lotes, datas de
publicação da bula no Bulário Eletrônico da Anvisa e prazos para adequação estabelecidos nesta
resolução.
Art. 50. O descumprimento das disposições contidas nesta resolução e no regulamento por ela
aprovado constituem infração sanitária, nos termos da Lei n° 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem
prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.
Art. 51. Fica revogada a Portaria SVS/MS nº 110, de 10 de março de 1997; as Resoluções da
Diretoria Colegiada RDC nº 140, de 29 de maio de 2003, RDC nº 126, de 16 de maio de 2005,
Resolução RDC nº 94, de 11 de dezembro de 2008, e RDC n°. 95 de 11 de dezembro de 2008; o
item 10.1 da parte III do anexo I da RDC nº 16, de 02 de março de 2007; o item h.1 da parte II do
anexo da RDC nº 17, de 02 de março de 2007; e o anexo IV da RDC n° 26, de 30 março de 2007.
Para medicamentos fitoterápicos, registrados com base na tradicionalidade de uso, inserir as frases:
"Medicamento fitoterápico registrado com base no uso tradicional." (em negrito)
"Não é recomendado o uso por período prolongado enquanto estudos clínicos amplos sobre sua
segurança não forem realizados."
Para medicamentos dinamizados, incluir a frase, conforme a categoria do medicamento, em negrito:
543
"Medicamento Homeopático",
"Medicamento Antroposófico" ou
"Medicamento Anti-homotóxico".
Para os medicamentos genéricos, incluir a frase "Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999".
Para medicamentos constantes da relação a que se refere o art. 2º da RDC n° 58, de 10 de outubro
de 2014, incluir a frase: MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE
REFERÊNCIA
Texto incluído pela RESOLUÇÃO - RDC Nº 58, DE 10 DE OUTUBRO DE 2014
APRESENTAÇÕES
Citar apresentações comercializadas, informando:- a forma farmacêutica;- a concentração do(s)
princípio(s) ativo(s), por unidade de medida ou unidade farmacotécnica, conforme o caso; - a
quantidade total de peso, volume líquido ou unidades farmacotécnicas, conforme o caso;- a
quantidade total de acessórios dosadores que acompanha as apresentações, quando aplicável.
Citar via de administração, usando caixa alta e negrito.
Incluir a frase, em caixa alta e em negrito, "USO ADULTO", "USO ADULTO E PEDIÁTRICO
ACIMA DE___" ou "USO PEDIÁTRICO ACIMA DE ____", indicando a idade mínima, em meses
ou anos, para qual foi aprovada no registro o uso do medicamento.
No caso de medicamentos sem restrição de uso por idade, conforme aprovado no registro, incluir a
frase "USO ADULTO e PEDIÁTRICO".
COMPOSIÇÃO
Para o(s) princípio(s) ativo(s), descrever a composição qualitativa, conforme DCB, e quantitativa e
indicar equivalência sal-base, quando aplicável.
Para os excipientes, descrever a composição qualitativa, conforme DCB.
Para formas farmacêuticas líquidas, quando o solvente for alcoólico, mencionar a graduação
alcoólica do produto final.
Para medicamentos com forma farmacêutica líquida e em gotas, informar a equivalência de gotas
para cada mililitro (gotas/mL) e massa por gota (mg/gotas) .
Para os medicamentos para Terapia de Reidratação Oral (TRO), informar a quantidade dos
princípios ativos em unidades de massa ou massa/volume, e na forma de mEq/L.
Para os medicamentos injetáveis classificados como soluções parenterais de grande volume
(SPGV), informar a composição qualitativa e quantitativa, percentual, conteúdo eletrolítico em
mEq/L ou mmol/L e osmolaridade.
Para medicamentos fitoterápicos, a composição do medicamento deve indicar a relação real, em
peso ou volume, do derivado vegetal utilizado a correspondência em marcadores e a descrição do
derivado.
Para medicamentos dinamizados, descrever a composição qualitativa e quantitativa para os insumos
ativos, informando a potência e escala de cada insumo, e a composição qualitativa para os insumos
inertes.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Descrever as indicações de uso do medicamento devidamente registradas na Anvisa indicando o
objetivo terapêutico, ou seja, se é destinado para o tratamento, diagnóstico, auxiliar no diagnóstico
544
ou prevenção. Exemplos: Este medicamento é destinado ao tratamento de... Este medicamento é
destinado ao tratamento e prevenção de ...
Para medicamentos dinamizados, descrever sucintamente em qual(is) situação(ções) clínica(s) o
medicamento se propõe a agir.
Destacar que: Este medicamento é um auxiliar no tratamento de...
Para medicamentos dinamizados, inserir a seguinte frase, em negrito: "A indicação deste
medicamento somente poderá ser alterada a critério do prescritor."
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?Descrever resumidamente as ações do
medicamento em linguagem acessível à população em geral.
Informar o tempo médio estimado para início da ação terapêutica do medicamento, quando
aplicável.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Descrever as contra-indicações para o uso do medicamento.
No caso de contra-indicação de uso do medicamento para populações especiais, incluir as seguintes
frases, em negrito:
"Este medicamento é contra-indicado para uso por ____________" (informando a população
especial)."Este medicamento é contra-indicado para menores de _____" (citando a idade em meses
ou anos).
No caso de contra-indicação de uso do medicamento por homens ou mulheres, incluir uma das
seguintes frases, em negrito:
" Este medicamento é contra-indicado para uso por homens." ou "Este medicamento é contra-
indicado para uso por mulheres."
No caso de contra-indicação do uso do medicamento por mulheres grávidas, incluir, em negrito, de
acordo com o período gestacional, as frases de alerta associadas às categorias de risco de fármacos
destinados às mulheres grávidas, conforme norma específica.
No caso de contra-indicação para o uso de princípios ativos, classe terapêutica e excipientes, incluir,
em negrito, as frases de alerta previstas em norma específica.
Para medicamentos dinamizados, descrever, quando houver, as contra-indicações específicas ou
fatores que limitem a utilização do medicamento, como hipersensibilidade aos insumos ativos
(obrigatoriamente para dinamizações 1CH, 2DH ou menor) e insumos inertes.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Descrever as advertências e precauções para o uso adequado do medicamento, incluindo, quando
aplicável, informações sobre:
- cuidados e advertências para populações especiais;
- alterações de condições fisiológicas, incluindo aquelas que possam afetar a capacidade de dirigir
veículos e operar máquinas; e
- sensibilidade cruzada.
No caso de medicamentos destinados ao tratamento de doenças infecto-contagiosas, inserir
orientações sobre as medidas de higiene recomendadas em cada caso.
545
Nos casos de advertências e precauções para uso do medicamento por mulheres grávidas, incluir,
em negrito, de acordo com o período gestacional, as frases de alerta associadas às categorias de
risco de fármacos destinados às mulheres grávidas, conforme norma específica.
No caso de advertências e precauções para o uso de princípios ativos, classe terapêutica e
excipientes, incluir, em negrito, as frases de alerta previstas em norma específica.
Para medicamentos que podem causar doping, conforme especificação do Comitê Olímpico
Internacional - COI, incluir a seguinte frase, em negrito:
"Este medicamento pode causar doping."
Para medicamentos dinamizados, incluir, em negrito, as frases de advertências e precauções
relativas aos insumos inertes, conforme o caso:
"Este medicamento contém ÁLCOOL.";
"Este medicamento contém LACTOSE.";
"Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE."
Descrever as interações medicamentosas, por potencial de significância clínica, esclarecendo quanto
às conseqüências e prejuízos para o paciente ou para o tratamento, agrupando os casos similares e
dispondo informações, quando aplicável, sobre:- as interações medicamento-medicamento,
inclusive com medicamentos fitoterápicos.
Caso a interação seja relacionada a uma classe terapêutica, exemplificar com os princípios ativos
mais importantes;- as interações medicamento-planta medicinal;
- as interações medicamento-substância química, com destaque para o álcool e nicotina;
- as interações medicamento-exame laboratorial e não laboratorial;
- as interações medicamentos-doenças, caso não estejam dispostas juntamente com contra-
indicações, advertências e precauções;
- as interações medicamento- alimento.
Incluir a frase, em negrito:
"Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento."
Para os medicamentos vendidos sob prescrição médica, incluir a seguinte frase, em negrito:
"Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde."
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Descrever os cuidados de conservação do medicamento.
Incluir as seguintes frases, em negrito:
"Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem."
"Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original."
Descrever os cuidados específicos de conservação para medicamentos que uma vez abertos ou
preparados para o uso sofram redução do prazo de validade original ou alteração do cuidado de
conservação original, incluindo uma das seguintes frases, em negrito:"
Após aberto, válido por _____ " (indicando o tempo de validade após aberto, conforme estudos de
estabilidade do medicamento) "Após preparo, manter _____ por ____" (indicando o cuidado de
546
conservação e o tempo de validade após preparo, conforme estudos de estabilidade do
medicamento)
Descrever as características físicas e organolépticas do produto e outras características do
medicamento, inclusive após a reconstituição e/ou diluição.
Incluir as seguintes frases, em negrito:"Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele
esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico
para saber se poderá utilizá-lo."
Incluir a seguinte frase, em negrito:"Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças."
Para medicamentos dinamizados, inserir a seguinte frase, em negrito:
"Proteger da luz solar e de fontes de radiação eletromagnética, como por exemplo: forno de
microondas, aparelho celular, televisão, etc."
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Descrever as principais orientações sobre o modo correto de preparo, manuseio e aplicação do
medicamento.
Incluir o risco de uso por via de administração não recomendada, quando aplicável.
Para soluções para diluição ou pós ou granulados para solução, suspensão ou emulsão de uso oral
ou injetável, incluir:
- o procedimento detalhado para reconstituição e/ou diluição antes da administração;
- o(s) diluente(s) a ser(em) utilizado(s);
- o volume final do medicamento preparado; e
- concentração do medicamento preparado.
Descrever a posologia, incluindo as seguintes informações:
- dose para forma farmacêutica e concentração, expresso, quando aplicável, em unidades de medida
ou unidade farmacotécnica correspondente em função ao tempo, definindo o intervalo de
administração em unidade de tempo;- a dose inicial e de manutenção, quando aplicável;
- duração de tratamento;
- vias de administração;- orientações para cada indicação terapêutica nos casos de posologias
distintas;
- orientações para uso adulto e/ou uso pediátrico, de acordo com o aprovado no registro; e-
orientações sobre o monitoramento e ajuste de dose para populações especiais.
Para os medicamentos com apresentação líquida para uso sistêmico, expressar a dose do
medicamento em unidade de medida, em massa ou Unidade Internacional (UI) do princípio ativo,
por quilograma (kg) corpóreo ou superfície corporal.
Para as formas farmacêuticas de liberação modificada expressar a dose liberada por unidade de
tempo e tempo total de liberação do princípio ativo.
Descrever o limite máximo diário de administração do medicamento expresso em unidades de
medida ou unidade farmacotécnica correspondente.
Para medicamento dinamizado, citar a dose máxima diária quando o insumo ativo for considerado
tóxico (tabela constante da Farmacopéia Homeopática dos Estados Unidos - HPUS) e a
dinamização for tal que possa induzir efeitos tóxicos se utilizado além do limite estabelecido.
547
Para os medicamentos vendidos sob prescrição médica, incluir as seguintes frases, em negrito:
"Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico."
Para os medicamentos isentos de prescrição médica, incluir a seguinte frase, em negrito:
"Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure
orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou
cirurgião- dentista."
Conforme característica da forma farmacêutica, incluir a seguinte frase, em negrito:
"Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado." (para comprimidos revestidos,
cápsulas e compridos de liberação modificada e outras que couber) ou "Este medicamento não deve
ser cortado." (para adesivos e outras que couber)
Para medicamentos dinamizados, alertar para o aparecimento de sintomas novos ou agravação de
sintomas atuais, quando aplicável, e incluir as seguintes frases, em negrito: "Informe ao seu médico,
cirurgião-dentista o aparecimento de sintomas novos, agravação de sintomas atuais ou retorno de
sintomas antigos."
"O uso inadequado do medicamento pode mascarar ou agravar sintomas."
"Consulte um clínico regularmente. Ele avaliará corretamente a evolução do tratamento. Siga
corretamente suas orientações."
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Descrever a conduta necessária, caso haja esquecimento de administração (dose omitida), quando
for o caso.
Orientar sobre a atitude adequada quando houver a possibilidade de síndrome de abstinência.
Incluir a seguinte frase, em negrito:
"Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista."
Para os medicamentos dinamizados, inserir a seguinte frase, em negrito: "Caso você esqueça de
usar o medicamento, não duplique a quantidade de medicamento na próxima tomada."
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Citar as reações adversas, ordenando-as e agrupando-as por freqüência, das mais comuns para as
muitas raras, explicitando os sinais e sintomas relacionados a cada uma.
Informar sobre a gravidade e severidade, quando aplicável.
Incluir, quando possível, os seguintes textos informativos e explicativos sobre a incidência de
ocorrência das reações adversas, antes de citá-las:
"Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
__________ ."
"Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
__________ ."
"Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
__________ ."
548
"Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
__________ ."
"Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):
______."
Ao classificar a freqüência das reações, utilizar os seguintes parâmetros:
549
Para medicamentos dinamizados, incluir a conduta adequada para atendimento emergencial,
especialmente para medicamentos que contenham insumos ativos nas dinamizações 1CH, 2DH ou
menor, conforme o caso.
Inserir as seguintes frases, em negrito:"Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações."
550
No caso de contra-indicação de uso do medicamento por homens ou mulheres, incluir um das
seguintes frases, em negrito:"Este medicamento é contra-indicado para uso por homens." ou "Este
medicamento é contra-indicado para uso por mulheres."
No caso de contra-indicação do uso do medicamento por mulheres grávidas, indicar e descrever a
categoria de risco na gravidez, de acordo com período gestacional, e incluir, em negrito, as frases de
alerta associadas às categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas, conforme
norma especifica.
No caso de contra-indicação para o uso de princípios ativos, classe terapêutica e excipientes, incluir,
em negrito, as frases de alerta previstas em norma específica.
Para medicamentos dinamizados, descrever, quando houver, as contra-indicações específicas ou
fatores que limitem a utilização do medicamento, como hipersensibilidade aos insumos ativos
(obrigatoriamente para dinamizações 1CH, 2DH ou menor) e insumos inertes.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Descrever as advertências e precauções para o uso adequado do medicamento.
Incluir, quando aplicável, informações sobre:- cuidados e advertências para populações especiais;-
alterações de condições fisiológicas, incluindo aquelas que possam afetar a capacidade de dirigir
veículos e operar máquinas;- sensibilidade cruzada; e- teratogenicidade, mutagenicidade e
reprodução, quando houver, e outros cuidados necessários.
No caso de medicamentos destinados ao tratamento de doenças infecto-contagiosas, inserir
orientações sobre as medidas de higiene recomendadas em cada caso.
Nos casos de advertências e precauções para uso do medicamento por mulheres grávidas, indicar e
descrever a categoria de risco na gravidez, de acordo com período gestacional, e incluir, em negrito,
as frases de alerta associadas às categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas,
conforme norma específica.
No caso de advertências e precauções para o uso de princípios ativos, classe terapêutica e
excipientes, incluir, em negrito, as frases de alerta previstas em norma específica.
Para medicamentos que podem causar doping, conforme especificação do Comitê Olímpico
Internacional - COI, incluir a seguinte frase, em negrito:
"Este medicamento pode causar doping.
"Para medicamentos dinamizados, incluir, em negrito, as frases de advertências e precauções
relativas aos insumos inertes, conforme o caso:
"Este medicamento contém ÁLCOOL.";
"Este medicamento contém LACTOSE.";
"Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE."
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Descrever as interações medicamentosas, por potencial de significância clínica, esclarecendo quanto
às conseqüências e prejuízos para o paciente ou para o tratamento, agrupando os casos similares e
dispondo informações, quando aplicável, sobre:- as interações medicamento-medicamento,
inclusive com medicamentos fitoterápicos.
551
Caso a interação seja relacionada a uma classe terapêutica, exemplificar com os princípios ativos
mais importantes.
- as interações medicamento-planta medicinal;
- as interações medicamento-substância química, com destaque para o álcool e nicotina;
- as interações medicamento-exame laboratorial e não laboratorial;
- as interações medicamentos-doenças, caso não estejam dispostas juntamente com contra-
indicações, advertências e precauções; e
- as interações medicamento- alimento.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Descrever os cuidados específicos para o armazenamento do medicamento e informar o prazo de
validade do medicamento a partir da data de fabricação, aprovado no registro, citando o número de
meses.
Incluir as seguintes frases, em negrito:
"Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem."
"Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original."Descrever os cuidados específicos de conservação para medicamentos que uma vez
abertos ou preparados para o uso sofram redução do prazo de validade original ou alteração do
cuidado de conservação original, incluindo uma das seguintes frases, em negrito:"Após aberto,
válido por _____ " (indicando o tempo de validade após aberto, conforme estudos de estabilidade
do medicamento) "Após preparo, manter _____ por ____" (indicando o cuidado de conservação e o
tempo de validade após preparo, conforme estudos de estabilidade do medicamento)
Descrever as características físicas e organolépticas do produto e outras características do
medicamento, inclusive após a reconstituição e/ou diluição.
Incluir as seguintes frases, em negrito:"Antes de usar, observe o aspecto do medicamento."
Incluir a seguinte expressão em negrito:"Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças"
Para medicamentos dinamizados, inserir a seguinte frase, em negrito:"
Proteger da luz solar e de fontes de radiação eletromagnética, como por exemplo: forno de
microondas, aparelho celular, televisão, etc."
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Descrever as principais orientações sobre o modo correto de preparo, manuseio e aplicação do
medicamento.
Incluir o risco de uso por via de administração não recomendada, quando aplicável.
Para soluções para diluição ou pós ou granulados para solução, suspensão ou emulsão de uso oral
ou injetável, incluir:
- o procedimento detalhado para reconstituição e/ou diluição antes da administração;
- o(s) diluente(s) a ser(em) utilizado(s);
- o volume final do medicamento preparado;
- concentração do medicamento preparado.
Para soluções de uso parenteral, incluir informações sobre incompatibilidade esclarecendo as
consequências e possíveis prejuízos para o tratamento.
552
Descrever a posologia, incluindo as seguintes informações:
- dose para forma farmacêutica e concentração, expresso, quando aplicável, em unidades de medida
ou unidade farmacotécnica correspondente em função ao tempo, definindo o intervalo de
administração em unidade de tempo;
- a dose inicial e de manutenção, quando aplicável;
- intervalos de administração (em minutos ou horas);
- duração de tratamento;
- vias de administração;
- orientações para cada indicação terapêutica nos casos de posologias distintas;
- orientações para uso adulto e/ou uso pediátrico, de acordo com o aprovado no registro;
- orientações sobre o monitoramento e ajuste de dose para populações especiais.
Para os medicamentos com apresentação líquida para uso sistêmico, expressar a dose do
medicamento em unidade de medida, em massa ou Unidade Internacional (UI) do princípio ativo,
por quilograma (kg) corpóreo ou superfície corporal.
Para as formas farmacêuticas de liberação modificada expressar a dose liberada por unidade de
tempo e tempo total de liberação do princípio ativo.
Descrever o limite máximo diário de administração do medicamento expresso em unidades de
medida ou unidade farmacotécnica correspondente.
Para medicamento dinamizado, citar a dose máxima diária quando o insumo ativo for considerado
tóxico (tabela constante da Farmacopéia Homeopática dos Estados Unidos - HPUS) e a
dinamização for tal que possa induzir efeitos tóxicos se utilizado além do limite estabelecido.
Conforme característica da forma farmacêutica, incluir a seguinte frase, em negrito:
"Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado." (para comprimidos revestidos,
cápsulas e compridos de liberação modificada e outras que couber)
"Este medicamento não deve ser cortado." (para adesivos e outras que couber)
9. REAÇÕES ADVERSAS
Citar as reações adversas, ordenando-as e agrupando-as por freqüência, das mais comuns para as
muitas raras, explicitando os sinais e sintomas relacionados a cada uma. Informar sobre a gravidade
e severidade, quando aplicável.
Incluir, quando possível, os seguintes textos informativos e explicativos sobre a incidência de
ocorrência das reações adversas, antes de citá-las:
"Reação muito comum (> 1/10): __________ ."
"Reação comum (> 1/100 e £ 1/10): __________ ."
"Reação incomum (> 1/1.000 e £ 1/100): __________ ."
"Reação rara (> 1/10.000 e £ 1.000): __________ ."
"Reação muito rara (£ 1/10.000): __________."
Ao classificar a freqüência das reações, utilizar os seguintes parâmetros:
553
Freqüência das Reações Adversas Parâmetros
> 1/10 (> 10%) muito comum
> 1/100 e £ 1/10 (> 1% e £ 10%) comum (freqüente)
> 1/1.000 e £ 1/100 (> 0,1% e £ 1%) incomum (infreqüente)
> 1/10.000 e £ 1/1.000 (> 0,01% e £ 0,1%) rara
£ 1/10.000 (£ 0,01%) muito rara
Inserir a seguinte frase: "Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em
Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.____________, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal." (incluindo no espaço o endereço eletrônico atualizado do
NOTIVISA)
Substituir a frase anterior pela seguinte, quando se tratar de um medicamento novo, referente à
molécula nova isolada ou em associação, no Brasil, em condições normais de comercialização ou
dispensação durante os cinco primeiros anos de comercialização:
"Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema
de Notificações em Vigilância Sanitária ? NOTIVISA, disponível em www.____________, ou para
a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal." (incluindo no espaço o endereço eletrônico
atualizado do NOTIVISA)
Substituir a frase anterior pela seguinte, quando já houver passado o prazo dos cinco primeiros anos
para molécula nova, isolada ou em associação, e incluí-la durante cinco anos de comercialização do
medicamento com nova indicação terapêutica, nova via de administração, nova concentração, nova
forma farmacêutica e/ou nova associação no país:
"Atenção: este produto é um medicamento que possui___________________ no país e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso,
notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.____________, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal."
(incluindo no primeiro espaço o termo: nova indicação terapêutica, nova via de administração, nova
concentração, nova forma farmacêutica e/ou nova associação, conforme o caso; e no último espaço,
o endereço eletrônico atualizado do NOTIVISA) Para medicamentos dinamizados, quando
aplicável, informar quais os tipos mais comuns e freqüência das possíveis agravações do
medicamento, obrigatoriamente somente para aqueles dentro da faixa de toxicidade (com tarja) nas
dinamizações 1CH, 2DH ou menor.
10. SUPERDOSE
Descrever os sintomas que caracterizam a superdose e orientar quanto a medidas preventivas que
amenizem o dano até a obtenção do socorro médico.
Para medicamentos dinamizados, incluir a conduta adequada para atendimento emergencial,
especialmente para medicamentos que contenham insumos ativos nas dinamizações 1CH, 2DH ou
menor, conforme o caso.
Inserir a seguinte frase em negrito:
"Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações."
554
DIZERES LEGAIS
Informar a sigla "MS" mais o número de registro no Ministério da Saúde conforme publicado em
Diário Oficial da União (D.O.U.), sendo necessários os 9 (nove) dígitos iniciais.
Informar o nome, número de inscrição e sigla do Conselho Regional de Farmácia do responsável
técnico da empresa titular do registro.
Informar o nome e endereço da empresa titular do registro no Brasil.
Informar o número do Cadastro Nacional de Pessoa Jurídica (CNPJ) do titular do registro.
Inserir a expressão "Indústria Brasileira", quando aplicável.
Informar o telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC), de responsabilidade da
empresa titular do registro.
Informar o nome e endereço da empresa fabricante, quando ela diferir da empresa titular do
registro, citando a cidade e o estado precedidos pela frase "Fabricado por:" e inserindo a frase
"Registrado por:" antes dos dados da detentora do registro.
Informar o nome e endereço da empresa fabricante, quando o medicamento for importado, citando a
cidade e o país precedidos pela frase "Fabricado por" e inserindo a frase "Importado por:" antes dos
dados da empresa titular do registro.
Informar o nome e endereço da empresa responsável pela embalagem do medicamento, quando ela
diferir da empresa titular do registro ou fabricante, citando a cidade e o estado ou, se estrangeira, a
cidade e o país, precedidos pela frase "Embalado por:" e inserindo a frase
"Registrado por:" ou "Importando por:", conforme o caso, antes dos dados da empresa titular do
registro;
Informar, se descrito na embalagem do medicamento, o nome e endereço da empresa responsável
pela comercialização do medicamento, citando a cidade e o estado precedidos pela frase
"Comercializado por" e incluindo a frase "Registrado por:" antes dos dados da detentora do registro.
É facultativo incluir a logomarca da empresa farmacêutica titular do registro, bem como das
empresas fabricantes e responsáveis pela embalagem e comercialização do medicamento, desde que
não prejudiquem a presença das informações obrigatórias e estas empresas estejam devidamente
identificadas nos dizeres legais.
Incluir as seguintes frases, quando for o caso:
"Uso restrito a hospitais" (para os medicamentos de uso restrito a hospitais);
"Venda sob prescrição médica" (para os medicamentos de venda sob prescrição médica);
"Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação médica"
(para os medicamentos vendidos sem exigência de prescrição médica);
"Uso sob prescrição médica." (para embalagens com destinação institucional);
" Venda proibida ao comércio." (para os medicamentos com destinação institucional).
Incluir as frases de restrições de venda, uso e dispensação previstas na norma específica para
produtos controlados.
Incluir, exceto nos textos de bula a serem submetidos eletronicamente à Anvisa, uma das seguintes
frases, conforme o caso, em negrito:
"Esta bula foi aprovada pela Anvisa em (dia/mês/ano)" (informando a data de publicação da bula no
Bulário Eletrônico)
555
"Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em (dia/mês/ano)"
(informando a data de publicação da respectiva Bula Padrão no Bulário Eletrônico com a qual a
bula foi harmonizada e/ou atualizada)
Incluir símbolo da reciclagem de papel.
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556
RESOLUÇÃO-RDC Nº 71, DE 22 DE DEZEMBRO DE 2009
DOU DE 23/12/2009
557
e critérios básicos para a promoção da acessibilidade das pessoas portadoras de deficiência ou com
mobilidade reduzida, e dá outras providências;
considerando as diretrizes estabelecidas pela Comissão Brasileira de Braille - CBB, e pela
Associação Brasileira de Normas Técnicas - ABNT, quanto a utilização do sistema Braille;
considerando o documento Standard Rules on the Equalization of opportunities for person with
disabilities adotado pela Assembléia Geral das Organizações das Nações Unidas;
considerando as diretrizes, as prioridades e as responsabilidades estabelecidas na Política Nacional
de Medicamentos, instituída pela Portaria n°. 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998, e
aprovada pelo CNS pela Resolução n°. 338, de 20 maio de 2004, que busca garantir condições para
segurança e qualidade dos medicamentos utilizados no país, promover o uso racional e o acesso da
população àqueles considerados essenciais;
considerando a importância do acesso à informação imparcial e de qualidade para orientar o
autocuidado e a automedicação disposta no Report of the 4th WHO - Consultative Group on the
Role of the Pharmacist;
considerando que as informações sobre medicamentos devem orientar pacientes e profissionais de
saúde, favorecendo o uso racional, os rótulos de medicamentos devem conter informações que
permitam identificá-lo, armazená-lo e rastreá-lo adequadamente, além de informar sobre riscos
sanitários para algumas populações especiais e dispor que outras informações para o uso seguro do
medicamento estarão dispostas na sua bula;
considerando as disposições específicas da Resolução ? RDC n°. 59, de 24 de novembro de 2009
que dispõe sobre a implantação do Sistema Nacional de Controle de Medicamentos e definição dos
mecanismos para rastreamento de medicamentos, por meio de tecnologia de captura,
armazenamento e transmissão eletrônica de dados e dá outras providências;
considerando a competência da Anvisa, no cumprimento de suas atribuições regulamentares, quanto
a implementação de ações para agilizar a operacionalização de suas atividades administrativas
quanto ao registro, atualização e revalidação de produtos;
considerando a Medida Provisória no. 2.190-34, de 23 de agosto de 2001 que instituiu a isenção do
recolhimento de taxa para acréscimo ou alteração de registro, referente aos rótulos de
medicamentos; adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu,
Art. 1º Fica aprovado o Regulamento Técnico que estabelece as diretrizes para a rotulagem de
medicamentos.
Art. 2º Este Regulamento possui o objetivo de aprimorar a forma e o conteúdo dos rótulos de todos
os medicamentos registrados e comercializados no Brasil, visando garantir o acesso à informação
segura e adequada em prol do uso racional de medicamentos.
558
Art. 3º Este Regulamento se aplica a todos os medicamentos registrados na Anvisa.
Art. 4º Para efeito deste Regulamento Técnico são adotadas as seguintes definições:
I - bula: documento legal sanitário que contém informações técnico-científicas e orientadoras sobre
os medicamentos para o seu uso racional;
II - destinação comercial: venda permitida para farmácias e drogarias;
III - destinação hospitalar: venda permitida para hospitais, clínicas e ambulatórios;
IV - destinação institucional: venda permitida para os programas governamentais com destino aos
postos de dispensação de medicamentos vinculados ao Sistema Único de Saúde;
V - destinação profissional/ empresa especializada: venda permitida para profissionais ou empresa
especializada;
VI - embalagem: invólucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento removível, ou não,
destinado a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou não, medicamentos;
VII - embalagem de transporte: embalagem utilizada para transporte de medicamentos
acondicionados em suas embalagens primárias ou secundárias;
VIII - embalagem hospitalar: embalagem secundária de medicamentos de venda com ou sem
exigência de prescrição médica, utilizada para o acondicionamento de medicamentos com
destinação hospitalar;
IX - embalagem múltipla: embalagem secundária de medicamentos de venda sem exigência de
prescrição médica dispensados exclusivamente nas embalagens primárias;
X - embalagem primária: embalagem que mantém contato direto com o medicamento;
XI - embalagem secundária: embalagem externa do produto, que está em contato com a embalagem
primária ou envoltório intermediário, podendo conter uma ou mais embalagens primárias;
XII - envoltório intermediário: embalagem opcional que está em contato com a embalagem primária
e constitui um envoltório ou qualquer outra forma de proteção removível, podendo conter uma ou
mais embalagens primárias, conforme aprovação da Anvisa;
XIII - restrição de uso: limitação de uso de um medicamento quanto à população alvo, podendo ser
para uso pediátrico, para uso adulto ou para uso adulto e pediátrico;
XIV - restrição de prescrição: limitação de prescrição de um medicamento de acordo com a sua
categoria de venda, podendo ser de venda sem exigência de prescrição médica, venda sob
prescrição médica, com ou sem retenção de receita, de acordo com norma específica;
V - restrição de destinação: limitação do estabelecimento alvo para a venda do medicamento, sendo
que uma mesma apresentação pode ter mais de uma destinação, podendo ser comercial, hospitalar,
institucional e profissional/ empresa especializada;
XVI - rótulo: identificação impressa ou litografada, bem como dizeres pintados ou gravados a fogo,
pressão ou decalco, aplicados diretamente sobre recipientes, vasilhames, invólucros, envoltórios ou
qualquer outro protetor de embalagem;
XVII - Sistema Braille: processo de leitura e escrita em relevo, com base em 64 (sessenta e quatro)
símbolos resultantes da combinação de 6 (seis) pontos, dispostos em duas colunas de 3 (três)
pontos; e,
XVIII - Uso restrito a hospitais: medicamentos cuja administração é permitida apenas em ambiente
hospitalar, independentemente da restrição de destinação, definidos em norma específica.
CAPÍTULO II - DAS DISPOSIÇÕES GERAIS PARA OS RÓTULOS DE
MEDICAMENTOS
Seção I - Das informações para as embalagens secundárias
559
Art. 5° Os rótulos das embalagens secundárias de medicamentos devem conter as seguintes
informações:
I - o nome comercial do medicamento;
II - a denominação genérica de cada princípio ativo, em letras minúsculas, utilizando a
Denominação Comum Brasileira (DCB);
III - a concentração de cada princípio ativo, por unidade de medida ou unidade farmacotécnica,
conforme o caso;
IV - a via de administração;
V - a quantidade total de peso líquido, volume e unidades farmacotécnicas, conforme o caso;
VI - a quantidade total de acessórios dosadores que acompanha as apresentações, quando aplicável;
VII - a forma farmacêutica;
VIII - a restrição de uso por faixa etária, na face principal, incluindo a frase, em caixa alta, "USO
ADULTO", "USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE___", "USO PEDIÁTRICO ACIMA
DE ____", indicando a idade mínima, em meses ou anos, para qual foi aprovada no registro o uso
do medicamento, ou "USO ADULTO e PEDIÁTRICO", no caso de medicamentos sem restrição de
uso por idade, conforme aprovado no registro;
IX - a composição qualitativa, conforme Denominação Comum Brasileira (DCB), e quantitativa de
cada princípio ativo, incluindo, quando aplicável, a equivalência sal base;
X - os cuidados de conservação, indicando a faixa de temperatura e condições de armazenamento,
conforme estudo de estabilidade do medicamento;
XI - o nome e endereço da empresa titular do registro no Brasil;
XII - o nome e endereço da empresa fabricante, quando ela diferir da empresa titular do registro,
citando a cidade e o estado, precedidos pela frase "Fabricado por:" e inserindo a frase "Registrado
por:" antes dos dados da empresa titular do registro;
XIII - o nome e endereço da empresa fabricante, quando o medicamento for importado, citando a
cidade e o país precedidos pela frase "Fabricado por" e inserindo a frase "Importado por:" antes dos
dados da empresa titular do registro;
XIV - o nome e endereço da empresa responsável pela embalagem do medicamento, quando ela
diferir da empresa titular do registro ou fabricante, citando a cidade e o estado ou, se estrangeira, a
cidade e o país, precedidos pela frase "Embalado por:" e inserindo a frase "Registrado por:" ou
"Importando por:", conforme o caso, antes dos dados da empresa titular do registro;
XV - o número do Cadastro Nacional de Pessoa Jurídica (CNPJ) do titular do registro;
XVI - a expressão "Indústria Brasileira", quando aplicável;
XVII - o nome do responsável técnico, número de inscrição e sigla do Conselho Regional de
Farmácia da empresa titular do registro;
XVIII - telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) da empresa titular do registro
ou de sua responsabilidade; e,
XIX - a sigla "MS" adicionada ao número de registro no Ministério da Saúde conforme publicado
em Diário Oficial da União (DOU), sendo necessários os treze dígitos.
§ 1° No caso de medicamento genérico e imunoterápico, é proibido usar nome comercial, devendo
ser adotada apenas a denominação genérica.
§ 2° No caso de medicamentos injetáveis classificados como Soluções Parenterais de Pequeno
Volume (SPPV), tais como solução de cloreto de sódio, água para injeção, solução de glicose e
outros açúcares e eletrólitos, é facultativo usar nome comercial, podendo ser adotada apenas a
denominação genérica.
§ 3° No caso de medicamentos fitoterápicos, deve-se utilizar a nomenclatura botânica, indicando
espécie (Gênero + epíteto específico) para sua a denominação genérica; a concentração de cada
princípio ativo deve ser expressa pela concentração de cada derivado vegetal e a composição do
560
medicamento deve indicar a relação real, em peso ou volume, do derivado vegetal utilizado a
correspondência em marcadores e a descrição do derivado.
§ 4° No caso de medicamentos dinamizados, deve-se descrever os insumos utilizando a
nomenclatura das farmacopéias e compêndios reconhecidos pela Anvisa para sua a denominação
genérica e a concentração de cada principio ativo deve ser expressa pela potência e escala de cada
insumo ativo.
§ 5° É facultativo incluir a composição qualitativa dos excipientes, conforme Denominação Comum
Brasileira (DCB), ou dos insumos inertes, no caso dos medicamentos dinamizados.
§ 6° É facultativo incluir informações sobre a empresa responsável pela comercialização do
medicamento, informando o seu nome e endereço, citando a cidade e o estado precedidos pela frase
"Comercializado por" e incluindo a frase "Registrado por:" antes dos dados da detentora do registro
e informar
§ 7° É permitido incluir a logomarca da empresa farmacêutica titular do registro, bem como das
empresas fabricantes e responsáveis pela embalagem e comercialização do medicamento, desde que
não prejudiquem a presença das informações obrigatórias.
Art. 6° Nos rótulos das embalagens secundárias de medicamentos devem ser inseridas as seguintes
frases de advertência:
561
§ 2° No caso de medicamentos injetáveis classificados como Soluções Parenterais de Pequeno
Volume (SPPV), tais como solução de cloreto de sódio, água para injeção, solução de glicose e
outros açúcares e eletrólitos, é facultativo usar nome comercial, podendo ser adotada apenas a
denominação genérica.
§ 3° No caso de medicamentos fitoterápicos, deve-se utilizar a nomenclatura botânica, indicando
espécie (Gênero + epíteto específico) para sua a denominação genérica e a concentração de cada
princípio ativo deve ser expressa pela concentração de cada derivado vegetal.
§ 4° No caso de medicamentos dinamizados, deve-se descrever os insumos utilizando a
nomenclatura das farmacopéias e compêndios reconhecidos pela Anvisa para sua a denominação
genérica e a concentração de cada principio ativo deve ser expressa pela potência e escala de cada
insumo ativo.
§ 5º É permitido incluir o nome ou as logomarcas das empresas responsáveis pela fabricação,
embalagem e comercialização dos medicamentos, desde que a mesma contenha o nome da empresa
e seja informada a etapa da cadeia de sua responsabilidade, incluindo as frases: "Fabricado por:",
"Comercializado por"; "Embalado por", e não se prejudique a legibilidade das informações exigidas
para a embalagem primária.
§ 6º É permitido incluir as demais informações previstas para a embalagem secundária na
embalagem primária, desde que não prejudiquem a legibilidade das informações obrigatórias.
Art. 10. Os rótulos das caixas de transporte de medicamentos devem conter, impressas ou
etiquetadas, as seguintes informações mínimas:
I - o nome comercial do medicamento;
II - a denominação genérica de cada princípio ativo, em letras minúsculas, utilizando a
Denominação Comum Brasileira (DCB);
III - a concentração de cada princípio ativo, por unidade de medida ou unidade farmacotécnica,
conforme o caso;
IV - a forma farmacêutica;
V - o nome da titular do registro ou sua logomarca desde que a mesma contenha o nome da
empresa;
VI - os cuidados de conservação, indicando a faixa de temperatura e condições de armazenamento,
conforme estudo de estabilidade do medicamento.
562
§ 4° No caso de medicamentos dinamizados, deve-se descrever os insumos utilizando a
nomenclatura das farmacopéias e compêndios reconhecidos pela Anvisa para sua a denominação
genérica e a concentração de cada principio ativo deve ser expressa pela potência e escala de cada
insumo ativo.
Art. 11. As letras utilizadas nos rótulos para identificação do nome comercial do medicamento e
para a denominação genérica dos princípios ativos, devem ser de fácil leitura e ostentar o mesmo
destaque.
Art. 12. A denominação genérica de cada princípio ativo deve ser disposta nos rótulos
imediatamente abaixo do nome comercial, respeitando as seguintes regras de proporcionalidade:
I - para os medicamentos com até dois princípios ativos, o nome genérico de cada um deve ser
disposto com tamanho mínimo de 50% da altura do maior caractere do nome comercial;
II - para os medicamentos com três ou mais princípios ativos, o nome genérico de cada um deve ser
disposto com tamanho mínimo de 30% da altura do maior caractere do nome comercial.
§ 1° No caso de limitação no campo de impressão para descrever os princípios ativos conforme
Denominação Comum Brasileira (DCB), englobando o nome do sal e da base, deve constar no
rótulo o nome da substância base com tamanho mínimo de 50% da altura do maior caractere do
nome comercial e, imediatamente após, o nome do sal, com tamanho mínimo de 30% da altura do
maior caractere da base.
§ 2° No caso de limitação no campo de impressão para descrever os três ou mais princípios ativos,
deve constar no rótulo a denominação genérica do princípio ativo que melhor justifique a indicação
terapêutica do produto seguida da frase "+ ASSOCIAÇÃO", com tamanho mínimo de 50% da
altura do maior caractere do nome comercial e a composição do medicamento, qualitativa e
quantitativa de todos os princípios ativos deve estar disposta no rótulo, em uma das faces da
embalagem secundária ou, na sua ausência, na embalagem primária.
§ 3° No caso de limitação no campo de impressão para descrever todos os princípios ativos dos
polivitamínicos, poliminerais e poliaminoácidos, podem ser adotadas as palavras: Polivitamínico,
Polimineral e Poliaminoácido, como denominação genérica, com tamanho mínimo de 50% da altura
do maior caractere do nome comercial, e a composição do medicamento, qualitativa e quantitativa
de todos os princípios ativos deve estar disposta no rótulo, em uma das faces da embalagem
secundária ou, na sua ausência, na embalagem primária.
§ 4° No caso de limitação no campo de impressão para utilizar a denominação genérica do princípio
ativo de produtos biológicos, ela pode ser abreviada conforme aprovado no registro.
Art. 13. A concentração por unidade de medida ou unidade farmacotécnica de cada princípio ativo
que for disposto na identificação do medicamento, deve estar no mesmo campo de impressão,
abaixo ou ao lado, do nome comercial ou da denominação genérica dos princípios ativos, com
tamanho mínimo de 50% da altura do maior caractere do nome comercial.
Parágrafo único. Para medicamentos genéricos, a concentração deve estar disposta abaixo da
denominação genérica dos princípios ativos com tamanho mínimo de 50% da altura do maior
caractere da denominação genérica.
563
Art. 14. A descrição da forma farmacêutica pode ser disposta com a quantidade total de peso
líquido, volume ou unidades farmacotécnicas do medicamento.
Art. 15. As impressões do nome comercial, denominação genérica de cada princípio ativo e
respectivas concentrações, devem ser repetidas nos rótulos das embalagens primárias destrutíveis,
com mais de uma dose, visando permitir a identificação do medicamento durante todo o tratamento.
Art. 16. No caso de serem incluídas as logomarcas das empresas farmacêuticas: titular do registro,
fabricante e responsáveis pela comercialização e embalagem do medicamento, elas devem ter
dimensão máxima de 50% do tamanho do nome comercial ou, na sua ausência, da denominação
genérica dos princípios ativos.
Art. 17. Não podem constar nos rótulos dos medicamentos, designações, símbolos, figuras,
representações gráficas ou quaisquer indicações que possam tornar a informação falsa e incorreta,
que possibilitem interpretação falsa, equívoco, erro e confusão em relação à verdadeira natureza,
composição, procedência, qualidade, forma de uso, finalidade e características do medicamento.
§ 1° É proibido:
I - incluir imagens de pessoas fazendo uso do medicamento;
II - incluir selos, marcas nominativas, figurativas ou mistas de instituições governamentais,
entidades filantrópicas, fundações, associações e sociedades médicas, organizações não-
governamentais, associações que representem os interesses dos consumidores ou dos profissionais
de saúde e selos de certificação de qualidade, exceto se exigidos em normas específicas;
III - inclusão de imagens ou figuras que remetam à indicação do sabor do medicamento;
IV - usar expressões ou imagens que possam sugerir que a saúde de uma pessoa poderá ser afetada
por não usar o medicamento; e,
V - utilizar rótulos com layout semelhante ao de um medicamento com o mesmo princípio ativo,
forma farmacêutica e concentração,registrado anteriormente por outra empresa.
§ 2° É permitido:
I - utilizar figuras anatômicas, a fim de orientar o profissional de saúde ou o paciente sobre a correta
utilização do produto; e,
II - informar o sabor do medicamento.
Art. 18. É permitido incluir em outro idioma as mesmas informações exigidas para os rótulos de
medicamentos, desde que não prejudiquem a legibilidade das informações obrigatórias e estejam de
acordo com as informações constantes do registro do medicamento.
Art. 19. O número do lote, data de fabricação (mês/ano) e data de validade (mês/ano), devem ser
impressos nas embalagens de medicamentos de forma facilmente compreensível, legível e
indelével, utilizando letras com a maior dimensão possível para a sua fácil leitura e identificação.
§ 1° A legibilidade destas informações deve ser garantida sem a utilização de instrumentos ópticos,
a não ser para aquelas pessoas que necessitem de correção visual.
564
§ 2° Nas embalagens secundárias é proibido usar exclusivamente de relevo negativo ou positivo,
sem cor ou com cor que não mantenha nítido e permanente o contraste com a cor do suporte para a
impressão das informações exigidas no caput deste artigo.
§ 3° É facultativo imprimir nas embalagens primárias a data de fabricação (mês/ano).
Art. 20. As embalagens secundárias devem conter lacre ou selo de segurança que seja irrecuperável
após seu rompimento e permita detectar qualquer tentativa de rompimento, para garantir a
inviolabilidade das embalagens.
§ 1º Quando utilizado a colagem de abas, ela deve garantir os requisitos descritos no caput deste
artigo para ser considerada um lacre de segurança.
§ 2º Quando utilizado selos de segurança, além das características descritas no caput deste artigo,
eles não podem permitir a recolagem e devem conter a identificação personalizada do laboratório.
§ 3º No caso de embalagens que permitam o acesso às embalagens primárias por mais de uma
extremidade, ambas devem atender aos requisitos contidos no caput deste artigo.
§ 4° Quando o medicamento for disponibilizado exclusivamente em embalagem primária e for
passível de abertura, ela deverá conter lacre ou selo de segurança, conforme características do caput
deste artigo.
Art. 22. É facultativo incluir nas embalagens secundárias de medicamentos ou, na sua ausência, nas
embalagens primárias, o código de barras GTIN de identificação do produto, caso elas contenham
mecanismos de identificação e segurança que possibilitem o rastreamento do produto desde a
fabricação até o momento da dispensação.
Parágrafo único. É permitido colocar o Código de Barras GTIN na face lateral da embalagem, sobre
a faixa de restrição de prescrição, estruturando uma abertura na mesma.
Art. 23. É facultativo incluir nas embalagens secundárias de medicamentos ou, na sua ausência, nas
embalagens primárias, a tinta reativa e sob a mesma a palavra "Qualidade" e a logomarca da
empresa titular do registro caso elas contenham mecanismos de identificação e segurança que
possibilitem o rastreamento do produto desde a fabricação até o momento da dispensação.
§ 1° A tinta reativa deve ser disposta em uma das laterais, na altura da faixa vermelha ou preta,
sendo para isto permitido abrir uma janela nas referidas faixas que permita a fixação da tinta.
§ 2° Os medicamentos sem exigência de prescrição médica devem colocar a tinta reativa na altura
do local que corresponde à faixa de restrição de uso.
§ 3° Qualquer outro local da face externa da embalagem pode ser utilizado desde que seja
justificado tecnicamente, não afete as demais exigências legais e seja colocada uma indicação ao
consumidor do local onde se deve raspar.
Art. 24. As embalagens secundárias de medicamentos que são dispensados para o paciente devem
conter em sistema Braille, sem afetar a legibilidade das informações, o nome comercial do
565
medicamento ou, na sua falta, a denominação genérica de cada princípio ativo pela Denominação
Comum Brasileira (DCB).
§ 1° No caso de medicamentos fitoterápicos, deve-se utilizar a nomenclatura botânica, indicando
espécie (Gênero + epíteto específico).
§ 2° No caso de medicamentos dinamizados, deve-se descrever cada insumo ativo utilizando a
nomenclatura das farmacopéias e compêndios reconhecidos pela Anvisa.
§ 3° No caso de medicamentos com mais de quatro princípios ativos, pode-se informar o nome do
princípio ativo que justifique a indicação terapêutica do produto seguida da expressão "+
associação".
§ 4° No caso de medicamentos identificados pela denominação genérica de cada princípio ativo, em
que haja limitação no campo de impressão para o sistema Braille, pode-se utilizar apenas o nome da
base do princípio ativo.
Art. 25. Os rótulos das embalagens secundárias dos medicamentos com venda sob prescrição
médica devem possuir faixa vermelha, em toda a sua extensão, no seu terço médio inferior e com
largura não inferior a um quinto da maior face.
Parágrafo único. É proibido colocar as faixas no rodapé das embalagens, devendo-se respeitar o
limite mínimo de 10 mm nas bases das embalagens ou na extremidade contrária a sua abertura.
Art. 26. Na faixa vermelha deve ser utilizada a referência de cor vermelha PANTONE 485C, que
pode ser obtida através da mistura de pigmentos de qualquer fabricante de tintas, com variações
máximas e mínimas aceitáveis para este tom, e ser aplicado um verniz sobre ela.
§ 1° É proibida a utilização de cores nos rótulos de medicamentos que possam causar confusão ou
erro na identificação da faixa vermelha.
§ 2° É permitido utilizar o PANTONE 485C fora da faixa vermelha apenas na:
I - descrição da concentração;
II - descrição da quantidade do medicamento;
III - descrição da via de administração;
IV - frase "Amostra Grátis", seja nas letras ou em fundo vermelho;
V - frase "Nova Fórmula"; e,
VI - frase "Agite antes de usar".
Art. 27. No interior da faixa vermelha dos medicamentos de venda sob prescrição médica deve ser
incluída apenas a frase, em caixa alta, "VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA".
Parágrafo único. É permitida a inscrição qualitativa de todos os excipientes na face lateral da
embalagem, sobre a faixa vermelha, estruturando uma abertura na mesma, utilizando letras com a
maior dimensão possível para a sua fácil leitura e identificação.
566
Art. 28. Os rótulos das embalagens primárias dos medicamentos com venda sob prescrição médica
devem possuir a frase, em caixa alta, "VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA".
Art. 29. Os rótulos das embalagens secundárias dos medicamentos com venda sem exigência de
prescrição médica, além das informações mínimas exigidas nesta Resolução, devem conter:
I - a frase, em negrito: "Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure
orientação médica";
II - a indicação do medicamento, conforme disposto para o princípio ativo e classe terapêutica em
norma específica; e, III - as contra-indicações de uso do medicamento.
Art. 30. Os rótulos das embalagens primárias dos medicamentos sem exigência de prescrição
médica, disponibilizados exclusivamente em embalagem primária, além das informações exigidas
nesta Resolução, devem possuir:
I - a frase "EXIJA A BULA", em caixa alta, com tamanho mínimo de 30% da altura do maior
caractere do nome comercial ou, na sua ausência, da denominação genérica;
II - a sigla "MS" adicionada ao número de registro no Ministério da Saúde, conforme publicado em
Diário Oficial da União (DOU), sendo necessários os treze dígitos; e,
III - a restrição de uso por faixa etária, incluindo a frase, em caixa alta, "USO ADULTO", "USO
ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE___", "USO PEDIÁTRICO ACIMA DE ____", indicando
a idade mínima, em meses ou anos, para qual foi aprovada no registro o uso do medicamento, ou
"USO ADULTO e PEDIÁTRICO", no caso de medicamentos sem restrição de uso por idade,
conforme aprovado no registro.
Art. 31. Os rótulos das embalagens secundárias dos medicamentos à base de substâncias sujeitas a
controle especial devem possuir uma faixa em toda sua extensão, no seu terço médio inferior e na
cor vermelha ou preta, conforme definido em norma específica e suas atualizações, para a
substância ou lista à qual pertence.
Parágrafo único. É proibida a colocação das faixas no rodapé das embalagens, devendo-se respeitar
o limite mínimo de 10 mm nas bases das embalagens ou na extremidade contrária sua abertura.
Art. 32. Na faixa preta, deve ser utilizada a referência de cor preta PANTONE PROCESSO
BLACK C, que pode ser obtida através da mistura de pigmentos de qualquer fabricante de tintas,
com variações máximas e mínimas aceitáveis para este tom, e ser aplicado um verniz sobre ela.
§ 1° A faixa preta deve ter largura não inferior a um terço da maior face e exclui a exigência de
faixa vermelha.
§ 2° É proibida a utilização de cores nos rótulos que possam causar confusão ou erro na
identificação da faixa preta.
Art. 33. Na faixa vermelha devem ser utilizadas as especificações definidas nesta Resolução para os
medicamentos com venda sob prescrição médica.
567
Art. 34. No interior da faixa dos medicamentos à base de substâncias sujeitas a controle especial,
devem ser incluídas, em caixa alta, as frases definidas em norma específica e suas atualizações, para
a substância ou lista à qual pertence.
Art. 35. Os rótulos das embalagens primárias dos medicamentos a base de substâncias sujeitas a
controle especial devem possuir as frases definidas em norma específica e suas atualizações, para a
substância ou lista a qual pertence.
Art. 36. Os rótulos das embalagens secundárias dos medicamentos com destinação exclusivamente
hospitalar devem possuir a frase, em caixa alta, "EMBALAGEM HOSPITALAR", com tamanho
mínimo de 30% da altura do maior caractere do nome comercial ou, na sua ausência, da
denominação genérica.
Art. 37. Os rótulos das embalagens secundárias de todos os medicamentos com uso restrito a
hospitais, definidos em norma específica,devem possuir a frase, em caixa alta, "USO RESTRITO A
HOSPITAIS", com tamanho mínimo de 30% da altura do maior caractere do nome comercial ou, na
sua ausência, da denominação genérica.
§ 1° A frase deve ser disposta logo acima da faixa de restrição de prescrição, na face principal da
embalagem.
§ 2° No caso de medicamentos com destinação hospitalar, a frase "USO RESTRITO A
HOSPITAIS" dispensa a inclusão da frase "EMBALAGEM HOSPITALAR".
Art. 38. No caso de medicamentos oriundos de Laboratórios Oficiais para os quais são
disponibilizados Mementos Terapêuticos ao invés de bulas para os profissionais de saúde, seguindo
o estabelecido em norma específica, substituir a frase "Informações ao profissional de saúde,
indicações, contra-indicações e precauções: vide bula" exigida para os rótulos das embalagens
secundárias, por "Informações ao profissional de saúde, indicações, contra-indicações e precauções:
vide Memento Terapêutico".
Art. 39. Os rótulos das embalagens primárias e secundárias de todos os medicamentos com
destinação institucional, independente da restrição de prescrição, devem possuir a frase, em caixa
alta, "PROIBIDA VENDA AO COMÉRCIO", com tamanho mínimo de 30% da altura do maior
caractere do nome comercial ou, na sua ausência, da denominação genérica.
568
Parágrafo único. Nos rótulos das embalagens secundárias, a frase deve ser disposta logo acima da
faixa de restrição de prescrição, ou em posicionamento equivalente no caso de inexistência da
mesma, em sua face principal.
Art. 40. Os medicamentos com destinação institucional e de venda sob prescrição médica, com ou
sem retenção de receita, podemsubstituir a palavra "VENDA" por "USO" nas frases exigidas para
os rótulos das embalagens primárias e secundárias.
Art. 41. Os rótulos das embalagens dos medicamentos com destinação institucional destinados ao
Ministério da Saúde, para distribuição através de programas de saúde pública, devem obedecer à
identificação padronizada e descrita no Manual de Identificação Visual para Embalagens de
Medicamentos, instituído por norma específica.
Art. 42. Para os medicamentos genéricos, deve ser adotada para sua identificação, a denominação
genérica de cada princípioativo, em letras minúsculas, utilizando a Denominação Comum Brasileira
(DCB), sendo expressamente proibido o uso de nome comercial.
Art. 43. Os rótulos de todas as embalagens dos medicamentos genéricos devem possuir, com
tamanho de 30% da altura do maior caractere da denominação genérica, localizada imediatamente
abaixo desta e com o mesmo destaque, a frase "Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999".
Art. 44. Os rótulos das embalagens secundárias dos medicamentos genéricos devem possuir o
logotipo que os identifica, impresso dentro de uma faixa amarela disposta em sua face principal e
faces laterais, no seu terço médio inferior e com largura não inferior a um quinto da maior face.
§ 1° É proibido colocar a faixa no rodapé das embalagens, devendo-se respeitar o limite mínimo de
10 mm nas bases das embalagens ou na extremidade contrária a sua abertura.
§ 2° Nas embalagens secundárias de medicamentos de venda sob prescrição médica, com ou sem
retenção de receita, a faixa amarela deve ficar justaposta logo acima da faixa vermelha.
§ 3° Nas embalagens secundárias de medicamentos à base de substâncias sujeitas a controle
especial para as quais é exigida a faixa preta, constantes na norma específica e suas atualizações, a
faixa amarela deve ficar justaposta logo abaixo da faixa preta.
§ 4° Nas embalagens secundárias de medicamentos que podem ser vendidos sem exigência de
prescrição médica, a faixa amarela deve estar no local correspondente ao que seria o da faixa
vermelha.
Art. 45. Nas embalagens primárias dos medicamentos sem exigência de prescrição médica, que
sejam disponibilizados em embalagens múltiplas e comercializados exclusivamente em embalagem
primária, deve ser incluída a faixa amarela com o logotipo do medicamento genérico.
Art. 46. Na faixa amarela, deve ser utilizada a referência de cor amarela PANTONE 116C, que
569
pode ser obtida através da mistura de pigmentos de qualquer fabricante de tintas, com variações
máximas e mínimas aceitáveis para este tom, e ser aplicado um verniz sobre ela.
§ 1° É proibida a utilização da cor amarela PANTONE 116C fora da faixa amarela e em
embalagens de medicamentos que não sejam genéricos.
§ 2° É proibida a utilização de cores nos rótulos que possam causar confusão ou erro na
identificação da faixa amarela.
Art. 47. O logotipo do medicamento genérico consiste em uma letra "G" estilizada e as palavras
"Medicamento Genérico" escritas na cor azul PANTONE 276C, inseridas em um retângulo amarelo
PANTONE 116C.
§ 1° As palavras "Medicamento Genérico" devem ser escritas com a letra tipo "Frutiger Bold
Condensed".
§ 2° A palavra "Medicamento" deve ter o mesmo comprimento da palavra "Genérico", ou seja, a
letra "M" deve iniciar no mesmo ponto da letra "G" e as letras "o" devem terminar nos mesmos
pontos.
§ 3° O logotipo pode ser disposto na versão horizontal e deve ser composto pelas palavras
"Medicamento" escrito logo acima da palavra "Genérico", precedido pela letra "G", conforme
modelo no Anexo I desta Resolução.
§ 4° O logotipo pode ser disposto na versão vertical e deve ser composto pela letra "G", pela
palavra "Medicamento", escrita logo abaixo e pela palavra "Genérico" logo abaixo desta, conforme
modelo no Anexo I desta Resolução.
Art. 48. O tamanho do logotipo de medicamento genérico é variável conforme o tamanho da face
principal da embalagem secundária do medicamento, entretanto, todas as proporções estabelecidas
no logotipo devem ser rigorosamente mantidas, conforme Anexo I desta Resolução.
§ 1° Para embalagens de orientação horizontal deve ser utilizada a versão vertical do logotipo com
as seguintes características:
I - a largura (w) deve ser igual a um quinto da largura da maior face; e
II - a altura (h) deve ser igual a 1,25 w.
§ 2° Para embalagens de orientação vertical deve ser utilizada a versão horizontal do logotipo, onde
o retângulo tem as seguintes dimensões:
I - a altura (h) deve ser um quinto da altura da maior face; e
II - a largura (w) deve ser igual a 2,5 h.
Art. 49. É permitido imprimir informações exigidas para os rótulos nas laterais da faixa amarela,
caso necessário.
Art. 50. Os rótulos das embalagens dos medicamentos dinamizados devem conter a frase, conforme
a categoria do medicamento, em negrito: "Medicamento Homeopático", "Medicamento
Antroposófico" ou "Medicamento Anti-homotóxico".
570
Art. 51. Os rótulos das embalagens dos medicamentos dinamizados devem atender ao disposto em
normas específicas sobre o registro e notificação de medicamentos dinamizados, além do disposto
nesta Resolução.
Art. 52. Os rótulos das embalagens de medicamentos fitoterápicos devem conter a frase
"MEDICAMENTO FITOTERÁPICO", em caixa alta e com tamanho mínimo de 30% da altura do
maior caractere do nome comercial.
Art. 53. Os medicamentos fitoterápicos que utilizarem como princípios ativos derivados vegetais,
como extrato, suco e óleo, podem especificá-los logo após ou abaixo do nome botânico.
Art. 54. No caso de medicamentos nas formas farmacêuticas pó ou granulado, para suspensão ou
solução, de uso oral, deve-se:
I - indicar na embalagem primária a posição precisa, de forma clara e de fácil leitura, até onde o
usuário deve acrescentar o diluente;
II - inserir a frase "Modo de preparar: vide bula", no rótulo da embalagem secundária e primária;
III - inserir a frase: "Após preparo, manter _____ por ____", indicando o cuidado de conservação e
prazo de validade da solução ou suspensão reconstituída, no rótulo da embalagem primária ou da
secundária, no caso de limitação no campo de impressão da embalagem primária, caso o cuidado de
conservação do medicamento depois de preparado diferir do cuidado de conservação antes de
aberto.
Seção XIII - Dos medicamentos com prazo de validade alterado após aberto
Art. 55. No caso de medicamentos cujo prazo de validade original reduzir após aberto, inserir a
frase: "Após aberto, valido por ____", indicando após de validade após aberto, no rótulo da
embalagem primária ou da secundária, no caso de limitação no campo de impressão da embalagem
primária.
Art. 56. Nos rótulos das embalagens dos medicamentos para Terapia de Reidratação Oral (TRO)
deve ser expressa a quantidade dos princípios ativos em unidades de massa ou massa/volume, e na
forma de mEq/L.
§ 1° Em caso de concentração de sódio entre 40 e 60 mEq/L, deve-se incluir a frase "Para
prevenção da desidratação e manutenção da hidratação após a fase de reidratação".
§ 2° Quando o teor de sódio for igual a 90 mEq/L, deve-se incluir a frase "Para reidratação e
manutenção da hidratação".
571
Seção XV - Das Soluções Parenterais de Pequeno Volume (SPPV)
Art. 57. Os rótulos das embalagens primárias das SPPV devem apresentar dimensões de modo a
envolver, no máximo, 3/4 da área total do corpo do recipiente e o espaço livre para permitir a
visualização do conteúdo do recipiente deve ser no sentido longitudinal do mesmo e ocupar a maior
área possível, conforme figura 1 do Anexo II.
Art. 58. As informações impressas no rótulo da embalagem primária das SPPV devem estar
dispostas paralelamente ao maior eixo do recipiente, com a margem esquerda do rótulo começando
o mais próximo possível da base, e devem permitir a leitura integral do texto quando o recipiente
for seguro pela haste ou gargalo, conforme figura 2 do Anexo II.
§ 1° Quando o nome comercial, a denominação genérica do princípio ativo, a concentração e
volume total puderem ser impressos dentro de 180º da circunferência do recipiente, a impressão
pode ser feita de forma perpendicular ao seu maior eixo, de acordo com a figura 3 do Anexo II.
§ 2° Para seringas preenchidas, o texto deve ser orientado no sentido "agulha - êmbolo" e de forma
a não comprometer a visualização da sua graduação.
Art. 59. Para a rotulagem das embalagens primárias das SPPV contendo as substâncias definidas em
instrução normativa específica, deve ser respeitada a padronização de cores para a gravação dos
dizeres estabelecida na norma específica.
Art. 60. As ampolas de vidro dos medicamentos, definidos em instrução normativa específica,
devem ser identificadas por dois anéis de cor estabelecida na norma específica, impressos na haste,
com largura mínima de 0,6 mm.
§ 1° Quando o medicamento for constituído por apenas um princípio ativo, os dois anéis devem ser
da mesma cor indicada para a família.
§ 2° Quando se tratar de associação com no máximo dois princípios ativos, cada anel deve
corresponder à cor indicada para a respectiva família.
§ 3° No caso do princípio ativo ser um antagonista, um dos anéis deve ser branco e o outro da cor
indicada para a família do princípio ativo a ser antagonizado.
Art. 61. As embalagens de SPPV que não permitam a identificação por anéis devem ser
diferenciados pelos critérios de cores de impressão no rótulo e colocação de faixa com largura
mínima de 3mm na parte superior do rótulo, com a cor correspondente a do anel de ruptura,
definida em instrução normativa específica.
Art. 62. Os rótulos das embalagens das SPGV, além das informações mínimas exigidas nesta
Resolução, devem conter:
I - a composição qualitativa e quantitativa, percentual;
II - conteúdo eletrolítico em mEq/L ou mmol/L; e,
III - osmolaridade; e
IV - volume total.
572
Art. 63. No caso da SPGV, de sistema fechado, que possuam apenas um sítio destinado a colocação
do equipo, deve-se incluir a frase "Não é indicada a adição de outro medicamento."
Art. 65. Para a denominação genérica dos CPHD, utilizar o nome de dois sais da formulação
seguidos da expressão: "+ ASSOCIAÇÃO".
Parágrafo único. A seqüência de sais a ser utilizada deve seguir a ordem: sódio, potássio e cálcio.
Art. 66. Os rótulos das embalagens dos CPHD, além das informações mínimas exigidas nesta
Resolução, devem conter:
I - composição qualitativa, de acordo com a Denominação Comum Brasileira (DCB), e quantitativa
dos sais expressas em p/v (g/L) ou p/p (g/g) no concentrado e mEq/L dos íons ou mMol/L das
moléculas, após diluição, atendendo aos limites estabelecidos no Anexo III;
II - o modo de preparo, incluindo a proporção de diluição a ser empregada.
Art. 67. Nos rótulos das embalagens dos CPHD deve ser incluída, em negrito, a frase "USO
RESTRITO EM HEMODIÁLISE".
Art. 68. Nos rótulos das embalagens dos polivitamínicos, poliminerais e poliaminoácidos, deve
constar a formulação qualitativa e quantitativa por unidade farmacotécnica e o teor percentual de
cada princípio ativo na dose/posologia diária máxima preconizada, expresso claramente em índices
percentuais, relativos à Ingestão Diária Recomendada (IDR).
Seção XIX - Dos medicamentos com envoltórios intermediários
Art. 69. Os envoltórios intermediários devem possuir todas as informações mínimas exigidas para
as embalagens primárias, quando ele impedir a visualização das informações dispostas nas
embalagens primárias.
Parágrafo único. Quando o envoltório intermediário é utilizado para garantir a estabilidade do
medicamento, conforme demonstrado em estudo de estabilidade, ele deve possuir a frase: "Apenas
remover o envoltório para o uso".
573
Seção XX - Dos medicamentos com duas ou mais apresentações para uso concomitante ou
seqüencial
Art. 70. As embalagens secundárias e primárias dos medicamentos com duas ou mais apresentações
para uso concomitante ou seqüencial devem conter as suas datas de fabricação, validade e número
de lote.
§ 1° O numero do lote da apresentação final deve ser correspondente ao da montagem do conjunto
das apresentações para uso concomitante ou seqüencial.
§ 2° A data de fabricação do conjunto das apresentações deve ser a data da montagem do conjunto
das apresentações para uso concomitante ou seqüencial.
§ 3° A data de validade da apresentação final deve ser a data da primeira apresentação a vencer.
Art. 71. Os rótulos das embalagens primárias das formas farmacêuticas sólidas ou outras
previamente fracionadas para uso concomitante ou seqüencial devem possuir na parte frontal um
retângulo, ou outra marcação divisória, em destaque, incluindo e indicando as unidades
farmacotécnicas a serem administradas por dose e, no verso, devem constar a denominação genérica
de cada princípio ativo e concentrações correspondentes àquela unidade farmacotécnica.
Art. 72. Quando na embalagem do medicamento houver dessecantes desprendidos em seu interior,
na própria unidade do dessecante devem constar:
I - os dizeres, em caixa alta: "PERIGO. NÃO COMER";
II - a frase "Conteúdo: ____.", indicando a substância que constitui o dessecante.
Art. 73. É facultativo usar imagem, com no mínimo 10 mm de diâmetro, de um rosto de boca aberta
ingerindo um sólido dentro de um círculo com uma faixa diagonal, ambos na cor vermelha, ou, de
uma caveira, com ossos cruzados atrás ou abaixo do crânio da caveira, ambos de cor preta,
conforme figuras do Anexo IV, informando sobre a proibição de ingestão do dessecante,
CAPÍTULO IV - AS ALTERAÇÕES DE ROTULAGEM DE MEDICAMENTOS
Art. 74. São passíveis de notificação de alteração de rotulagem, com implementação imediata sem
manifestação prévia da Anvisa, as atualizações de informações nos rótulos a seguir relacionadas:
I - à Lista de Denominação Comum Brasileira (DCB);
II - ao Vocabulário Controlado;
III - ao novo enquadramento dos medicamentos quanto à restrição de uso e prescrição que venha a
ser exigida em norma específica;
IV - à incorporação de frases de alerta que venha a ser exigida em norma específica;
V - aos Dizeres Legais, quanto ao Telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC), e ao
nome do responsável técnico, número de inscrição e sigla do Conselho Regional de Farmácia;
VI - aos Dizeres Legais, quanto à razão social das empresas internacionais; e
574
VII - aos Dizeres Legais, quanto à razão social das empresas nacionais, após aprovação da Anvisa
da alteração de razão social.
Art. 75. Após qualquer alteração de rotulagem, relacionada à notificação de alteração de rotulagem,
as empresas terão um prazo máximo de 180 (cento e oitenta) dias para começarem a fabricar
medicamentos com os novos rótulos a partir da data da notificação, sendo este o tempo previsto
para esgotamento de estoque.
Art. 76. Após qualquer alteração de pós-registro e renovação que envolva adequação de informação
na rotulagem, as empresas terão um prazo máximo de 180 (cento e oitenta) dias para começarem a
fabricar medicamentos com os novos rótulos, a partir da aprovação da petição pela Anvisa, sendo
este o tempo previsto para esgotamento de estoque.
Art. 77. No caso de alterações qualitativas excipientes aprovadas pela Anvisa, em que a empresa
desejar manter o nome comercial e a mesma indicação terapêutica, os rótulos das embalagens
secundárias e, na sua ausência, da primária, devem conter a frase "Nova Fórmula" próxima ao nome
comercial ou, na sua ausência, da denominação genérica, com tamanho mínimo de 30% da altura do
seu maior caractere.
Parágrafo único. Esta frase é obrigatória por no mínimo um ano depois de aprovada a alteração.
Art. 78. Caso seja identificada a necessidade de incluir alguma informação não prevista nesta
Resolução nos rótulos de medicamentos, as empresas deverão peticionar uma alteração de
rotulagem acompanhada de justificativa técnica.
§ 1° A inclusão de informações somente poderá ser implementada com a aprovação expressa da
Anvisa, que será publicada em Diário Oficial da União (DOU).
§ 2° As empresas terão um prazo máximo de 180 (cento e oitenta) dias para começarem a fabricar
medicamentos com os novos rótulos a partir da aprovação da petição pela Anvisa, sendo este o
tempo previsto para esgotamento de estoque.
Art. 79. Para incluir novo rótulo para apresentação de medicamento anteriormente registrada que
contemplará nova destinação, deve ser peticionada a inclusão de rotulagem.
Parágrafo único. O novo rótulo poderá diferir do rótulo aprovado anteriormente apenas no que se
refere às informações específicas exigidas para a nova destinação.
575
Art. 80. As empresas devem notificar a adequação da rotulagem, atendendo ao disposto nesta
Resolução, e disponibilizar os novos rótulos nas embalagens dos medicamentos fabricados ou
importados para venda no mercado nacional em até 540 (quinhentos e quarenta) dias a partir da
publicação desta Resolução.
(Prazo suspenso pela RESOLUÇÃO - RDC Nº 26, DE 16 DE JUNHO DE 2011)
§ 1° Os novos rótulos deverão contemplar informações em conformidade com as aprovadas no
registro, pós-registro ou renovação dos medicamentos.
§ 2° Os novos rótulos deverão ser disponibilizados no prazo previsto no caput deste artigo
independentemente de manifestação prévia da Anvisa.
§ 3° As notificações de adequação das rotulagens serão verificadas durante a análise de pós-registro
e renovações de registro, momento no qual poderão ser feitas exigências caso a rotulagem não se
enquadre no estabelecido nesta Resolução.
Art. 81. Compete à autoridade sanitária estadual, municipal e federal proceder, nas inspeções
rotineiras nas indústrias farmacêuticas ou importadoras de medicamentos, à verificação dos rótulos
dos medicamentos, conforme o disposto nesta Resolução e aprovado no registro, pós-registro e
renovação dos medicamentos, respeitando-se o prazo de adequação.
Art. 82. O descumprimento das disposições contidas nesta Resolução e no regulamento por ela
aprovado constituem infração sanitária, nos termos da Lei n° 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem
prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.
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576
RESOLUÇÃO-RDC Nº 96, DE 17 DE DEZEMBRO DE 2008
DOU DE 18/12/2008
Dispõe sobre a propaganda, publicidade, informação e outras práticas cujo objetivo seja a
divulgação ou promoção comercial de medicamentos.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária , no uso da atribuição que lhe
confere o artigo 11, inciso IV, do Regulamento da Agência Nacional de Vigilância Sanitária
aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, e conforme artigo 11, inciso IV, do
Regimento Interno, aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da Anvisa, de 11 de agosto
de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 21 de novembro
de 2008;
577
adota a seguinte Resolução de Diretoria Colegiada e eu Diretor-Presidente, determino a sua
publicação.
Art. 2º Esta Resolução de Diretoria Colegiada entra em vigor 180 (cento e oitenta) dias após a sua
publicação.
ANEXO - REGULAMENTO
Art. 1º Este Regulamento se aplica à propaganda, publicidade, informação e outras práticas cujo
objetivo seja a divulgação ou promoção comercial de medicamentos de produção nacional ou
estrangeira, quaisquer que sejam as formas e meios de sua veiculação, incluindo as transmitidas no
decorrer da programação normal das emissoras de rádio e televisão.
578
MATERIAL DE AJUDA VISUAL - peça publicitária utilizada exclusivamente pelos
propagandistas com o objetivo de apresentar aos profissionais prescritores e dispensadores os
medicamentos com informações e linguagem uniformizadas pela empresa.
MEDICAMENTO BIOLÓGICO - Medicamento biológico que contém molécula com atividade
biológica conhecida, e que tenha passado por todas as etapas de fabricação (formulação, envase,
liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de
produto biológico para uso).
MENSAGEM RETIFICADORA - É aquela elaborada para esclarecer e corrigir erros e equívocos
causados pela veiculação de propagandas enganosas e/ou abusivas, e/ou que apresentem
informações incorretas e incompletas sendo, portanto, capazes de induzir, direta ou indiretamente, o
consumidor a erro e a se comportar de forma prejudicial à sua saúde e segurança.
MONOGRAFIA - Material elaborado mediante uma compilação de informações técnicºcientíficas
provenientes de estudos publicados, livros técnicos e informações contidas na documentação de
registro submetida à Anvisa, visando munir o profissional de saúde com variadas informações sobre
determinado medicamento, apresentando resumos com informações equilibradas, ou seja, resultados
satisfatórios e não satisfatórios, e conclusões fiéis à original.
NIVEL DE EVIDÊNCIA I - Nível de estudo I: Ensaios clínicos randomizados, com desfecho e
magnitude de efeitos clinicamente relevantes, correspondentes à hipótese principal em tese, com
adequado poder e mínima possibilidade de erro alfa. Metaanálises de ensaios clínicos de nível II,
comparáveis e com validade interna, com adequado poder final e mínima possibilidade de erro alfa.
NIVEL DE EVIDÊNCIA II - Nível de estudo II: Ensaio clínico randomizado que não preenche os
critérios do nível I. Análise de hipóteses secundárias de estudos nível I.
PATROCÍNIO - Custeio total ou parcial da produção de material, programa de rádio ou televisão,
evento, projeto comunitário, atividade cultural, artística, esportiva, de pesquisa ou de atualização
científica, concedido como estratégia de marketing, bem como custeio dos participantes das
atividades citadas.
PEÇA PUBLICITÁRIA - Cada um dos elementos produzidos para uma campanha publicitária ou
de promoção de vendas, com funções e características próprias, que seguem a especificidade e a
linguagem de cada veículo. Exemplos: anúncio, encarte, filmete, spot, jingle, cartaz, cartazete,
painel, letreiro, display, folder, banne r, móbile, outdoor, busdoor, visual aid etc.
PESSOA FÍSICA - aquela que, de forma direta ou indireta, seja responsável por atividades
relacionadas à produção, manipulação, comércio, fornecimento, distribuição e divulgação de
medicamentos, insumos farmacêuticos e outros produtos que sejam anunciados como medicamento.
PREPARAÇÃO MAGISTRAL - É aquela preparada na farmácia, de forma individualizada, para
ser dispensada atendendo a uma prescrição de um profissional habilitado, respeitada a legislação
vigente, que estabelece sua composição, forma farmacêutica, posologia e modo de usar.
PREPARAÇÃO OFICINAL - É aquela preparada na farmácia, cuja fórmula esteja inscrita nas
farmacopéias, compêndios ou formulários reconhecidos pelo Ministério da Saúde.
PROGRAMAS DE FIDELIZAÇÃO - São aqueles realizados por farmácias e drogarias, as quais, na
intenção de fidelizar o consumidor, possibilitam aos clientes, em troca da compra de produtos, a
participação em sorteios, ganho de prêmios ou descontos na compra de produtos, entre outros
benefícios.
PROPAGANDA/PUBLICIDADE - Conjunto de técnicas e atividades de informação e persuasão
com o objetivo de divulgar conhecimentos, tornar mais conhecido e/ou prestigiado determinado
579
produto ou marca, visando exercer influência sobre o público por meio de ações que objetivem
promover e/ou induzir à prescrição, dispensação, aquisição e utilização de medicamento.
PROPAGANDA/PUBLICIDADE ABUSIVA - É aquela que incita a discriminação de qualquer
natureza, a violência, explora o medo ou superstições, se aproveita da deficiência de julgamento e
de experiência da criança, desrespeita valores ambientais ou que seja capaz de induzir o usuário a se
comportar de forma prejudicial ou perigosa à sua saúde ou segurança.
PROPAGANDA/PUBLICIDADE ENGANOSA - É qualquer modalidade de informação ou
comunicação de caráter publicitário, inteira ou parcialmente falsa, ou que, por qualquer outro modo,
mesmo por omissão de dado essencial do produto, seja capaz de induzir o consumidor a erro, a
respeito da natureza, características, qualidade, quantidade, propriedades, origem, preço e quaisquer
outros dados sobre produtos e serviços.
PROPAGANDA/PUBLICIDADE INDIRETA - É aquela que, sem mencionar o nome dos
produtos, utiliza marcas, símbolos, designações e/ou indicações capaz de identificá-los e/ou que cita
a existência de algum tipo de tratamento para uma condição específica de saúde.
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA - Conjunto padronizado de elementos descritivos que permite a
identificação de documentos utilizados, possibilitando sua localização e obtenção direta por um
leitor interessado.
SUBSTÂNCIA ATIVA - Qualquer substância que apresente atividade farmacológica ou outro
efeito direto no diagnóstico, tais como: cura, alívio, tratamento ou prevenção de doenças; ou afete
qualquer função do organismo humano.
VACINAS - Produtos biológicos que contêm uma ou mais substâncias antigênicas que, quando
inoculados, são capazes de induzir imunidade específica ativa e proteger contra a doença causada
pelo agente infeccioso que originou o antígeno.
580
contexto cênico de telenovelas; espetáculos teatrais; filmes; mensagens ou programas radiofônicos;
entre outros tipos de mídia eletrônica ou impressa.
Art. 5º As empresas não podem outorgar, oferecer, prometer ou distribuir brindes, benefícios e
vantagens aos profissionais prescritores ou dispensadores, aos que exerçam atividade de venda
direta ao consumidor, bem como ao público em geral.
Art. 6º As informações exigidas neste Regulamento, quando exibidas em linguagem escrita, devem
ser apresentadas em cores que contrastem com o fundo do anúncio, devem estar dispostas no
sentido predominante da leitura da peça publicitária e devem permitir a sua imediata visualização,
guardando entre si as devidas proporções de distância, indispensáveis à legibilidade e destaque.
Parágrafo único: No caso de propaganda ou publicidade veiculada na televisão, quando as
informações escritas não forem locucionadas, elas deverão ser exibidas pelo tempo suficiente à
leitura.
581
III - utilizar expressões tais como: "seguro", "eficaz" e "qualidade", em combinação ou
isoladamente, desde que complementadas por frases que justifiquem a veracidade da informação, as
quais devem ser extraídas de estudos veiculados em publicações científicas e devem estar
devidamente referenciadas;
IV - utilizar expressões tais como: "absoluta", "excelente", "máxima", "ótima", "perfeita", "total"
relacionadas à eficácia e à segurança do medicamento, quando fielmente reproduzidas de estudos
veiculados em publicações científicas e devidamente referenciadas;
V - quando constar das propriedades aprovadas no registro do medicamento na Anvisa, informar
que o medicamento pode ser utilizado por qualquer faixa etária, inclusive por intermédio de
imagens;
VI - quando determinado pela Anvisa, publicar mensagens tais como: "Aprovado", "Recomendado
por especialista", "o mais freqüentemente recomendado" ou "Publicidade Aprovada pela Vigilância
Sanitária'', pelo ''Ministério da Saúde", ou mensagem similar referente a órgão congênere Estadual,
Municipal e do Distrito Federal;
VII - fazer menção à quantidade de países onde o medicamento é comercializado e/ou fabricado,
desde que os países sejam identificados na peça publicitária.
Art. 11 A comparação de preços dirigida aos consumidores somente poder feita entre medicamentos
que sejam intercambiáveis nos termos da Lei nº 9.787/99.
§ 1º Somente aos profissionais prescritores é permitida a comparação de preço entre medicamentos
que não sejam intercambiáveis, com base em informações mercadológicas, desde que tenham o
mesmo princípio ativo.
§ 2º A comparação deve ser feita entre os custos de tratamento ou, no caso de medicamentos de uso
contínuo, entre as doses diárias definidas.
§ 3º A propaganda ou publicidade de medicamentos biológicos, assim classificados conforme
regulamento específico, não pode apresentar comparação de preços, mesmo que elas tenham a
mesma indicação.
§ 4º Quando informado um valor porcentual do desconto e/ou o preço promocional do
medicamento, o preço integral praticado pela farmácia ou drogaria também deve ser informado.
§ 5º Quando as farmácias e drogarias anunciarem descontos para medicamentos, seja por
intermédio de anúncios veiculados na televisão, rádio, impressos, faixas ou qualquer outro meio,
devem ter disponível, em local visível ao público, lista dos medicamentos anunciados com o preço
reduzido conforme artigo 18 deste Regulamento.
582
Art. 13 É permitido somente às distribuidoras de medicamentos, farmácias e drogarias receberem
catálogo de produtos contendo as seguintes informações: nome comercial dos medicamentos,
incluindo àqueles sujeitos à retenção de receita; a substância ativa de acordo com a DCB/DCI; a
apresentação, incluindo a concentração, forma farmacêutica e quantidade; o número de registro na
Agência Nacional de Vigilância Sanitária; e o respectivo preço, ficando dispensadas as informações
dos artigos 17, 22, 23 e 27.
Art. 18 Os preços dos medicamentos, quando informados ao público em geral, devem ser indicados
por meio de listas nas quais devem constar somente o nome comercial do produto; a substância
ativa, segundo a DCB/DCI; a apresentação, incluindo a concentração, forma farmacêutica e a
quantidade; o número de registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária; o nome do detentor
do registro; e o preço dos medicamentos listados.
Parágrafo único. No caso dos medicamentos isentos de prescrição médica, ficam permitidas outras
formas de comunicação, que não sejam as listas, desde que incluam as demais informações exigidas
por este Regulamento.
583
Art. 19 Quando as farmácias e drogarias utilizarem frases para informar a redução de preços para
grupos de medicamentos, tais como "desconto para anticoncepcionais", "genéricos com 30% de
desconto", não podem ser utilizados outros argumentos de cunho publicitário.
Art. 21 No caso específico de ser apresentado o nome e/ou imagem de profissional de saúde, como
respaldo das propriedades anunciadas do medicamento, é obrigatório constar, de maneira clara, na
mensagem publicitária, o nome do profissional interveniente e seu número de inscrição no
respectivo Conselho ou outro órgão de registro profissional.
584
e) No caso de medicamentos com mais de quatro fármacos que tenham algum impedimento técnico
de cumprir o disposto no item imediatamente anterior, pode ser utilizado na propaganda ou
publicidade o nome genérico do fármaco/ substância ativa que justifique a indicação terapêutica do
produto seguida da expressão "+ ASSOCIAÇÃO", em tamanho correspondente a 50% do tamanho
do nome comercial.
f) No caso de complexos vitamínicos e ou minerais, e ou de aminoácidos pode ser utilizado na
propaganda ou publicidade as expressões Polivitamínico e ou, Poliminerais e ou Poliaminoácidos,
como designação genérica, correspondendo a 50% do tamanho do nome comercial do produto.
Art. 23 A propaganda ou publicidade de medicamentos isentos de prescrição médica deve, também,
veicular advertência relacionada à substância ativa do medicamento, conforme tabela do anexo III.
Parágrafo único. No caso de não ser contemplada alguma substância ativa ou associação na tabela
do anexo III, a propaganda ou publicidade deve veicular a seguinte advertência: "(nome comercial
do medicamento ou, no caso dos medicamentos genéricos, a substância ativa) É UM
MEDICAMENTO. SEU USO PODE TRAZER RISCOS. PROCURE O MÉDICO E O
FARMACÊUTICO. LEIA A BULA".
Art. 24 A advertência a que se refere o artigo 23 deve ser contextualizada na peça publicitária, de
maneira que seja pronunciada pelo personagem principal, quando veiculada na televisão; proferida
pelo mesmo locutor, quando veiculada em rádio; e, quando impressa, deve causar o mesmo impacto
visual que as demais informações presentes na peça publicitária, apresentandºse com, no mínimo,
35% do tamanho da maior fonte utilizada.
I - A locução das advertências de que trata o caput deste artigo deve ser cadenciada, pausada e
perfeitamente audível.
II - Se a propaganda ou publicidade de televisão não apresentar personagem principal, as
advertências devem observar os seguintes requisitos:
a) após o término da mensagem publicitária, a advertência será exibida em cartela única, com fundo
azul, em letras brancas, de forma a permitir a perfeita legibilidade e visibilidade, permanecendo
imóvel no vídeo;
b) a locução deve ser diferenciada, cadenciada, pausada e perfeitamente audível;
c) a cartela obedecerá ao gabarito RTV de filmagem no tamanho padrão de 36,5cmx27cm (trinta e
seis e meio centímetros por vinte e sete centímetros);
d) as letras apostas na cartela serão da família tipográfica Humanist 777 Bold ou Frutiger 55 Bold,
corpo 38, caixa alta.
III - Na internet, a advertência deve ser exibida permanentemente e de forma visível, inserida em
retângulo de fundo branco, emoldurada por filete interno, em letras de cor preta, padrão Humanist
777 Bold ou Frutiger 55 Bold, caixa alta, respeitando a proporção de dois décimos do total do
espaço da propaganda.
585
II - sugerir que o medicamento é a única alternativa de tratamento e/ou fazer crer que são supérfluos
os hábito de vida saudáveis e/ou a consulta ao médico;
III - apresentar nome, imagem e/ou voz de pessoa leiga em medicina ou farmácia, cujas
características sejam facilmente reconhecidas pelo público em razão de sua celebridade, afirmando
ou sugerindo que utiliza o medicamento ou recomendando o seu uso;
IV - usar de linguagem direta ou indireta relacionando o uso de medicamento a excessos etílicos ou
gastronômicos;
V - usar de linguagem direta ou indireta relacionando o uso de medicamento ao desempenho físico,
intelectual, emocional, sexual ou à beleza de uma pessoa, exceto quando forem propriedades
aprovadas pela Anvisa;
VI - apresentar de forma abusiva, enganosa ou assustadora representações visuais das alterações do
corpo humano causadas por doenças ou lesões;
VII - incluir mensagens, símbolos e imagens de qualquer natureza dirigidas a crianças ou
adolescentes, conforme classificação do Estatuto da Criança e do Adolescente.
586
Art. 29 A propaganda ou publicidade de medicamentos de venda sob prescrição veiculada na
internet deve ser acessível, exclusivamente, aos profissionais habilitados a prescrever ou dispensar
medicamentos, por meio de sistema de cadastramento eletrônico, devendo ser apresentado um
termo de responsabilidade informando sobre a restrição legal do acesso.
Parágrafo único. As bulas dos medicamentos de venda sob prescrição médica veiculadas na
internet, sem acesso restrito, devem ser atualizadas, reproduzir fielmente as aprovadas pela Anvisa e
não podem apresentar designações, símbolos, figuras, desenhos, imagens, slogans e quaisquer
argumentos de cunho publicitário em relação aos medicamentos.
Verificar a IN nº 05/2009
587
TÍTULO V - REQUISITOS PARA MATERIAL INFORMATIVO DE MEDICAMENTOS
MANIPULADOS
Art. 39 Nos eventos científicos pode ser distribuído aos profissionais de saúde não habilitados a
prescrever ou dispensar medicamentos e aos estudantes da área de saúde material científico
contendo o nome comercial do medicamento, a substância ativa e o nome da empresa.
Art. 41 A identificação dos espaços na área de exposição e no interior dos auditórios e similares
pode apresentar o nome comercial do medicamento, quando for o caso, juntamente com a respectiva
substância ativa e/ou o nome da empresa, podendo ser utilizada a marca figurativa ou mista do
produto presente na embalagem aprovada pela Anvisa.
588
Parágrafo único - Fica proibido a utilização de designações, símbolos, figuras, imagens, desenhos,
slogans e quaisquer argumentos de cunho publicitário em relação aos medicamentos.
(Parágrafo incluído pela RESOLUÇÃO-RDC Nº 23, DE 20 DE MAIO DE 2009)
Art. 42 Qualquer apoio ou patrocínio, total ou parcial, aos profissionais de saúde para participação
em eventos científicos, nacionais ou internacionais, não deve estar condicionado à prescrição,
dispensação e/ou propaganda ou publicidade de algum tipo de medicamento.
§ 1º O patrocínio por uma ou mais empresas, de quaisquer eventos, simpósios, congressos,
reuniões, conferências e assemelhados, públicos ou privados, seja ele parcial ou total, deve ser
exposto com clareza no ato da inscrição dos participantes e nos anais, quando estes existirem.
§ 2º Os palestrantes de qualquer sessão científica que estabeleçam relações com laboratórios
farmacêuticos ou tenham qualquer outro interesse financeiro ou comercial devem informar
potencial conflito de interesses aos organizadores dos congressos, com a devida indicação na
programação oficial do evento e no início de sua palestra, bem como, nos anais, quando estes
existirem.
Art. 44 A divulgação de campanha social deve ter como único objetivo informar ações de
responsabilidade social da empresa, não podendo haver menção a nomes de medicamentos, nem
publicidade destes produtos, da mesma forma que nenhuma propaganda ou publicidade de
medicamentos pode se referir às ações de campanhas sociais da empresa.
Art. 45 Fica estabelecido o prazo de 180 (cento e oitenta) dias, a contar da data de publicação deste
regulamento, para as empresas e pessoas físicas responsáveis pela propaganda, publicidade,
informação e outras práticas cujo objetivo seja a divulgação, promoção ou comercialização de
medicamentos se adequarem às novas disposições deste regulamento.
Art. 46 A concessão de redução no preço de medicamento, bem como a sua aquisição de forma
gratuita condicionada ao envio de cupons, cartões ou qualquer outro meio ou material, ou ao
fornecimento de quaisquer dados que permitam identificar o paciente, o profissional prescritor, a
instituição à qual o profissional está vinculado ou o local da prescrição, fica sob regulamentação da
Câmara de Regulação de Medicamentos.
589
Art. 47 Os materiais citados nos artigos 12, 13, caput do artigo 18 e 39 não poderão utilizar
designações, símbolos, figuras, imagens, desenhos, marcas figurativas ou mistas, slogans e
quaisquer argumentos de cunho publicitário em relação aos medicamentos.
(Redação dada pela RESOLUÇÃO-RDC Nº 23, DE 20 DE MAIO DE 2009)
Art. 48 Após a publicação da decisão condenatória que aplicar a sanção de mensagem retificadora,
o responsável será notificado para apresentar o plano de mídia da propaganda ou publicidade
veiculada de forma irregular e uma proposta de mensagem retificadora com o respectivo plano de
mídia provisório.
§ 1º A mensagem retificadora deve contemplar:
I - declaração de que a empresa ou pessoa física foi condenada em processo administrativo
sanitário, instaurado pela Anvisa e/ou autoridade sanitária local, a divulgar mensagem de retificação
e esclarecimento para compensar propaganda ou publicidade de produto sujeito à vigilância
sanitária veiculada em desconformidade com a legislação sanitária federal;
II - listar as irregularidades, identificadas na propaganda e analisadas no processo administrativo
sanitário, que culminaram na aplicação da mensagem retificadora, esclarecendo os erros, equívocos
e enganos causados e prestando as informações corretas e completas sobre o produto divulgado;
III - No caso de medicamentos isentos de prescrição, veicular a seguinte advertência: "Todo
medicamento também oferece riscos. Para evitar danos à sua saúde, informe-se."
IV - No caso de medicamentos de venda sob prescrição, informar as contra-indicações, cuidados,
advertências, reações adversas e interações medicamentosas do medicamento, bem como veicular a
seguinte advertência: "Informações equilibradas e avaliadas criteriosamente são essenciais para a
prescrição e o uso racional de medicamentos."
§ 2º O plano de mídia provisório poderá ser modificado e/ou adaptado, assim como poderão ser
impostos outros requisitos que levarão em consideração o tipo de produto divulgado, o risco
sanitário e o público atingido.
590
Art. 50 Cumpridos todos os requisitos, o responsável será notificado para proceder à divulgação da
mensagem retificadora nos meios de comunicação, devendo, em seguida, comprovar a execução
completa do plano de mídia da seguinte forma:
I - em relação às mensagens retificadoras veiculadas na televisão e no rádio, deve ser juntada aos
autos a nota fiscal discriminada, comprovando que a mensagem foi divulgada nos veículos, horários
e freqüências previstos no plano de mídia, bem como a gravação da mensagem veiculada;
II - em relação às mensagens retificadoras veiculadas em jornais e revistas, deve ser juntado aos
autos um exemplar de cada publicação na qual a mensagem foi divulgada;
III - em relação às mensagens retificadoras veiculadas na mídia exterior e congêneres, devem ser
juntadas aos autos, além da nota fiscal discriminada, comprovando que a mensagem foi divulgada
conforme previsto no plano de mídia, fotos com os negativos da mensagem inserida nos respectivos
meios;
IV - em relação às mensagens retificadoras veiculadas na Internet, deve ser juntado aos autos
documento comprovando que a mensagem foi divulgada nos sítios eletrônicos especificados no
plano de mídia, bem como a impressão da página contendo a data.
§ 1º Após a divulgação da mensagem retificadora, seguida da comprovação da execução completa
do plano de mídia, será expedido um despacho atestando o regular cumprimento da sanção, com a
conseqüente extinção do processo administrativo sanitário.
§ 2º No caso de não cumprimento da sanção de mensagem retificadora, o responsável ficará sujeito
às conseqüências e penalidades previstas na legislação sanitária.
Art. 53 A Anvisa, a qualquer tempo, poderá expedir atos regulamentares relativos à matéria, com o
propósito de atualizar a regulamentação sobre a propaganda, publicidade, promoção e informação
de produtos sujeitos à vigilância sanitária.
591
ANEXO II - LITERATURAS NACIONAIS E INTERNACIONAIS OFICIALMENTE
RECONHECIDAS
FARMACOPÉIA BRASILEIRA
FARMACOPÉIA ALEMÃ
FARMACOPÉIA BRITÂNICA
FARMACOPÉIA EUROPÉIA
FARMACOPÉIA NÓRDICA
FARMACOPÉIA JAPONESA
FARMACOPÉIA FRANCESA
FARMACOPÉIA AMERICANA E SEU FORMULÁRIO NACIONAL
FARMACOPÉIA MEXICANA
FARMACOPÉIA PORTUGUESA
(Farmacopéia Portuguesa incluída pelas Retificações da RESOLUÇÃO-RDC Nº 23, DE 20 DE
MAIO DE 2009)
USP NATIONAL FORMULARY
MARTINDALE, WILLIAN
EXTRA PHARMACOPÉIA
DICTIONAIRE VIDAL
EDITIONS DU VIDAL
REMINGTON FARMÁCIA
EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA
USP DI INFORMACION DE MEDICAMENTOS
USP PHARMACISTS' PHARMACOPEIA
FORMULÁRIO NACIONAL
HOMEOPATHIE - PHARMACOTECHNIE ET MONOGRAPHIES
DES MEDICAMENTES COURANTS VOLUME I E II
HOMOEPATHIC PHARMACOPEIA OF INDIA
PHARMACOPÉE FRANÇAISE E SUPLEMENTOS
THE HOMEOPATHIC PHARMACOPOEIA OF THE UNITED STATES E SUPLEMENTOS
592
ANEXO III - (TABELA)
Retornar ao Índice
593
RESOLUÇÃO - RE Nº 1, DE 29 DE JULHO DE 2005
DOU DE 01/08/2005
APLICABILIDADE
Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos a fim de prever,
determinar ou acompanhar o seu prazo de validade.
1. DEFINIÇÕES
ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO
Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto
farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com
aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar efeitos químicos e
físicos prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a
condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o
transporte.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO
Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas,
químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade
de longa duração.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO
594
Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas
de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os
resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições
de armazenamento.
LOTE
Quantidade de um produto obtido em um único processo ou série de processos, cujas características
essenciais são a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados.
LOTE EM ESCALA PILOTO
Um lote de produto farmacêutico produzido por um processo totalmente representativo simulando o
lote de produção industrial e estabelecido por uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote
industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser
utilizado.
PRAZO DE VALIDADE
Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos
seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte
estabelecidos.
TESTE DE ESTABILIDADE
Conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos
farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e
condições de armazenamento especificadas.
2. DISPOSIÇÕES GERAIS
2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil é determinado por um estudo
de estabilidade de longa duração de acordo com os parâmetros definidos em tabela abaixo. Por
ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se aprovado
o relatório de estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo de
estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa
duração com, conforme parâmetros definidos em tabela abaixo.
Temperatura e Temperatura e
Forma Condição de
Embalagem umidade umidade Longa
Farmacêutica armazenamento*
Acelerado ** Duração **
40ºC ± 2ºC / 30ºC ± 2ºC /
Semi-
Sólido 15°C -30°C 75% UR± 5% 75% UR ± 5%
permeável
UR UR
Sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC
40ºC ± 2ºC / 30ºC ± 2ºC /
Semi-
Semi-sólido *** 15°C -30°C 75% UR± 5% 75% UR ± 5%
permeável
UR UR
Semi-sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC
Semi- 40ºC ± 2ºC / 30ºC ± 2ºC /
Líquidos *** 15°C -30°C
permeável 75% UR ± 5% 75% UR ± 5%
595
UR UR
Líquidos 15°C -30°C Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC
Gases 15°C -30°C Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC
Todas as formas
2°C - 8°C Impermeável 25ºC ± 2ºC 5ºC ± 3ºC
farmacêuticas
Todas as formas Semi- 25ºC ± 2ºC / 60
2°C - 8°C 5ºC ± 3ºC
farmacêuticas permeável % UR ± 5% UR
Todas as formas
-20 °C Todas - 20ºC ± 5ºC - 20ºC ± 5ºC
farmacêuticas
596
Aparência
Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.
Data de início do estudo
Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente
Limites microbianos
Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou
justificativa técnica de ausência:
Dissolução
Dureza
Para as formas farmacêuticas líquídas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar as seguintes
informações ou justificativa técnica de ausência:
pH
Sedimentação pós agitação em suspensões
Claridade em soluções
Separação de fase em emulsões e cremes
Perda de peso em produtos de base aquosa
2.10. Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de
estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou igual a
5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações.
Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade acelerado, o
prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses. O doseamento no
momento zero não pode ultrapassar as especificações do produto de acordo com farmacopéias
reconhecidas pela Anvisa ou, na ausência de informação farmacopeica, com método validado de
acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos.
Caso a especificação farmacopeica e/ou proveniente de método validado permitir que o momento
zero seja acima de 10% do declarado a variação da queda será analisada caso a caso.
2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente será aprovado o relatório de estabilidade
que apresentar a variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações
farmacopeicas e/ou proveniente de método validado do produto de acordo com o Guia para
validação de métodos analíticos e bioanalíticos, e mantidas as demais características do produto.
2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deve-se apresentar informações
iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua
estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. Os estudos
devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituição do produto
farmacêutico. Se existir a opção de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele
que apresente o produto farmacêutico reconstituído menos estável.
2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar informações iniciais e finais que
comprovem o período de utilização pelo qual o produto remanescente mantém a sua estabilidade
depois da abertura da embalagem primária nas condições de armazenamento determinadas. Estes
estudos devem ser realizados com os parâmetros e testes definidos por esta Resolução.
2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservação sejam inferiores a 25°C e
de uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas, serão aceitos estudos de estabilidade nas
condições especificadas para Zona II (25°C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que
o produto não suporta as condições estabelecidas nesta Resolução. Entretanto o titular do registro
do produto deve assegurar a conservação recomendada durante o transporte e a distribuição.
597
3. SELEÇÃO DE LOTES
3.1. Para fins de registro e alterações pós-registro, nos estudos de estabilidade acelerado e longa
duração: um ou três lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes.
3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricação, tanto em
escala piloto quanto escala industrial.
3.3. Para os produtos cuja concentração do princípio ativo esteja na ordem de dosagem abaixo de
0.99 miligramas por unidade posológica, não serão permitidos lotes pilotos com quantitativos
diferentes dos lotes industriais. Não aplicável a soluções.
3.4. Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas condições climáticas preconizadas
neste Guia. A amostragem deve seguir os parâmetros abaixo descritos:
a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.
b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.
c) Para produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais, poderá ser utilizado
como critério de escolha, aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano.
3.5. O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o produto não sofrer nenhuma
alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração. Caso ocorra qualquer
alteração no produto deverá ser realizado novo estudo de estabilidade de longa duração conforme
preconizado neste Guia.
4. FREQÜÊNCIA DOS TESTES
4.1. Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação,
dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos
6 meses comparativo ao momento zero.
4.2. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificação de
produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais
provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero.
4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um
relatório de estudo de estabilidade, relatório que deve ser disponibilizado no momento da inspeção.
5. DA ADEQUAÇÃO
5.1. É obrigatória a apresentação de estudos de estabilidade no momento da primeira renovação de
registro após a publicação desta Resolução caso este estudo não conste do dossiê do registro,
mesmo que conduzidos de acordo com os parâmetros vigentes quando do início dos estudos.
5.2. A Anvisa aceitará até 31 de julho de 2007, no momento do registro, pós-registro ou da
renovação de registro, estudos de estabilidade de longa duração que já estejam em andamento com
o parâmetro de umidade abaixo de 75%. Entretanto as câmaras climáticas devem ser re-qualificadas
para umidade de 75% a partir da data de publicação desta Resolução. Fica a critério da empresa
reiniciar ou não estes estudos.
5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados somente com
parâmetros de umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira
renovação de registro após 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de
acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resolução. Para produtos que atendam a esta
circunstância, o momento da renovação é entre 1 de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e já
tenham validade igual ou superior a 36 meses, é possível aprovar um período de validade de 36
meses com a apresentação de estudos de no mínimo de 24 meses.
5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados com parâmetros de
temperatura e umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira
renovação de registro após 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa duração
598
de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa duração
de acordo com esta Resolução. Caso as condições de estabilidade não forem comprovadas na
submissão da renovação de registro, a empresa deverá solicitar suspensão de comercialização para
manter o registro, caso contrário o registro não será renovado.
5.5. Casos os estudos de longa duração, realizados através das condições desta Resolução,
comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa
deverá imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pósregistro para alteração de
prazo de validade com base nos dados obtidos.
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599
RESOLUÇÃO-RE Nº 899, DE 29 DE MAIO DE 2003
DOU DE 02/06/2003
DAVI RUMEL
MÉTODOS ANALÍTICOS
1. Considerações gerais
1.1. As informações contidas nesse Anexo apresentam as características a serem consideradas
durante a validação de procedimentos analíticos. O objetivo de uma validação é demonstrar que o
método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, semi-
quantitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos.
1.2. Essas informações aplicam-se a:
1.2.1. técnicas analíticas que façam uso de métodos de cromatografia gasosa (CG) ou cromatografia
líquida de alta eficiência (CLAE);
1.2.2. métodos não-cromatográficos, desde que estes ofereçam uma seletividade aceitável (por ex.
titulometria, espectrofotometria UV-VIS);
1.2.3. testes imunológicos ou microbiológicos, desde que observado o grau de variabilidade
usualmente associado a estas técnicas.
1.3. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às
exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve
apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação,
exatidão, adequados à análise.
600
1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na
ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência
dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor
sejam devidamente comprovados.
1.5. Para efeito desse guia, considera-se corrida analítica as medições sucessivas de um mesmo
analito, efetuadas nas mesmas condições: método, analista, instrumentação, local, condições de
utilização e em intervalo de tempo curto entre as medições.
1.6. No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários oficiais,
devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada.
1.7. No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopéias ou formulários oficiais,
devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada, desde que
sejam avaliados os parâmetros relacionados a seguir, conforme especificado nas Tabelas 1 e 2.
1.7.1. Especificidade e Seletividade
1.7.2. Linearidade
1.7.3. Intervalo
1.7.4. Precisão
1.7.5. Limite de detecção (sensibilidade)
1.7.6. Limite de quantificação
1.7.7. Exatidão
1.7.8. Robustez
1.8. No caso da transferência de metodologias da matriz para suas subsidiárias no Brasil e/ou das
empresas nacionais para os centro de estudos de equivalência farmacêutica, a metodologia será
considerada validada, desde que sejam avaliados os parâmetros de precisão, especificidade e
linearidade. Cópia de toda a documentação original da validação da metodologia deverá ser
anexada, como prova de que a metodologia foi originalmente validada e deverá conter, no mínimo,
todos os parâmetros relacionados no item 1.7.
1.9. Para a garantia da qualidade analítica dos resultados, todos os equipamentos utilizados na
validação devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e
adequadamente treinados.
1.10. Os testes são classificados em 4 categorias, conforme a Tabela 1.
TABELA 1. CLASSIFICAÇÃO DOS TESTES, SEGUNDO SUA FINALIDADE
Categoria Finalidade do teste
Testes quantitativos para a determinação do princípio ativo em produtos farmacêuticos ou
I
matérias-primas
Testes quantitativos ou ensaio limite para a determinação de impurezas e produtos de
II
degradação em produtos farmacêuticos e matérias-primas
III Testes de performance (por exemplo: dissolução, liberação do ativo)
IV Testes de identificação
1.11. Para cada categoria será exigido um conjunto de testes, relacionados na Tabela 2.
601
TABELA 2. ENSAIOS NECESSÁRIOS PARA A VALIDAÇÃO DO MÉTODO ANALÍTICO,
SEGUNDO SUA FINALIDADE
Categoria II
Parâmetro Categoria I Categoria III Categoria IV
Quantitativo Ensaio limite
Especificidade Sim Sim Sim * Sim
Linearidade Sim Sim Não * Não
Intervalo Sim Sim * * Não
Repetibilidade Sim Sim Não Sim Não
Precisão
Intermediária ** ** Não ** Não
Limite de detecção Não Não Sim * Não
Limite de quantificação Não Sim Não * Não
Exatidão Sim Sim * * Não
Robustez Sim Sim Sim Não Não
* pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico.
** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão
Intermediária.
1.12. metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes circunstâncias:
1.12.1. mudanças na síntese da substância ativa;
1.12.2. mudanças na composição do produto acabado;
1.12.3. mudanças no procedimento analítico.
Determinadas outras mudanças podem requerer validação também, dependendo da natureza das
mudanças.
2. Metodologia
2.1. Especificidade e Seletividade
É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros
componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz.
2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário demonstrar a capacidade de
seleção do método entre compostos com estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isto
deve ser confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em relação ao material
de referência conhecido) em amostras contendo o fármaco, comparativamente com resultados
negativos obtidos com amostras que não contém o fármaco, mas compostos estruturalmente
semelhantes.
2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a especificidade pode ser determinada
pela comparação dos resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento) contaminadas com
quantidades apropriadas de impurezas ou excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar
que o resultado do teste não é afetado por esses materiais. Quando a impureza ou o padrão do
produto de degradação não estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados do teste das
amostras contendo impurezas ou produtos de degradação com os resultados de um segundo
procedimento bem caracterizado (por exemplo metodologia farmacopéica ou outro procedimento
validado). Estas comparações devem incluir amostras armazenadas sob condições de estresse (por
ex. luz, calor umidade, hidrólise ácida/ básica, oxidação).
602
2.1.3. Em métodos cromatográficos, deve-se tomar as precauções necessárias para garantir a pureza
dos picos cromatográficos. A utilização de testes de pureza de pico (por exemplo, com auxilio de
detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de massas) são interessantes para demonstrar
que o pico cromatográfico é atribuído a um só componente.
2.2. Linearidade
É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os resultados obtidos são
diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo
especificado.
2.2.1. Recomenda-se que a linearidade seja determinada pela análise de, no mínimo, 5
concentrações diferentes. Estas concentrações devem seguir os intervalos da Tabela 3.
2.2.2. Se houver relação linear aparente após exame visual do gráfico, os resultados dos testes
deverão ser tratados por métodos estatísticos apropriados para determinação do coeficiente de
correlação, intersecção com o eixo Y, coeficiente angular, soma residual dos quadrados mínimos da
regressão linear e desvio padrão relativo. Se não houver relação linear, realizar transformação
matemática.
2.2.3. O critério mínimo aceitável do coeficiente de correlação (r) deve ser = 0,99.
2.2.4. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento matemático).
2.3. Intervalo
O intervalo especificado é a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de um método
analítico. Normalmente é derivado do estudo de linearidade e depende da aplicação pretendida do
método (Tabela 3). É estabelecido pela confirmação de que o método apresenta exatidão, precisão e
linearidade adequados quando aplicados a amostras contendo quantidades de substâncias dentro do
intervalo especificado.
TABELA 3. LIMITES PORCENTUAIS DO TEOR DO ANALITO QUE DEVEM ESTAR
CONTIDOS NO INTERVALO DE LINEARIDADE PARA ALGUNS MÉTODOS ANALITICOS.
Ensaio Alcance
Determinação quantitativa
do analito em matérias-
De 80% a 120% da concentração teórica do teste
primas ou em formas
farmacêuticas
Do nível de impureza esperado até 120% do limite máximo
especificado. Quando apresentarem importância toxicológica ou
Determinação de impurezas efeitos farmacológicos inesperados, os limites de quantificação e
detecção devem ser adequados às quantidades de impurezas a serem
controladas
Uniformidade de conteúdo De 70% a 130% da concentração teórica do teste
De ± ?20% sobre o valor especificado para o intervalo. Caso a
especificação para a dissolução envolva mais que um tempo, o
Ensaio de dissolução
alcance do método deve incluir -20% sobre o menor valor e +20%
sobre o maior valor.
2.4. Precisão
A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de uma
amostragem múltipla de uma mesma amostra. Esta é considerada em três níveis.
603
2.4.1. Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os resultados dentro de um curto
período de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação.
A repetibilidade do método é verificada por, no mínimo, 9 (nove) determinações, contemplando o
intervalo linear do método, ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas
cada ou mínimo de 6 determinações a 100% da concentração do teste;
2.4.2. Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os resultados do mesmo
laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes.
Para a determinação da precisão intermediária recomenda-se um mínimo de 2 dias diferentes com
analistas diferentes.
2.4.3. Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados obtidos em
laboratórios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente aplicados à padronização de
metodologia analítica, por exemplo, para inclusão de metodologia em farmacopéias. Estes dados
não precisam ser apresentados para a concessão de registro.
A precisão de um método analítico pode ser expressa como o desvio padrão ou desvio padrão
relativo (coeficiente de variação) de uma série de medidas.
A precisão pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação
(CV%), segundo a fórmula,
FÓRMULA
604
FÓRMULA
em que: DPa é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de, no mínimo, 3 curvas de
calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite de
quantificação.
Este desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da curva de calibração proveniente da análise de
um número apropriado de amostras do branco; IC é a inclinação da curva de calibração.
2.6. Limite de Quantificação
É a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com precisão e
exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas.
O limite de quantificação é um parâmetro determinado, principalmente, para ensaios quantitativos
de impurezas, produtos de degradação em fármacos e produtos de degradação em formas
farmacêuticas e é expresso como concentração do analito (por exemplo, porcentagem p/p ou p/V,
partes por milhão) na amostra.
2.6.1. O limite de quantificação é estabelecido por meio da análise de soluções contendo
concentrações decrescentes do fármaco até o menor nível determinável com precisão e exatidão
aceitáveis. Pode ser expresso pela equação,
FÓRMULA
em que: DPa é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de, no mínimo, 3 curvas de
calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite de
quantificação.
Este desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da curva de calibração proveniente da análise de
um apropriado número de amostras do branco; IC é a inclinação da curva de calibração.
2.6.2. Também pode ser determinado por meio do ruído.
Neste caso, determina-se o ruído da linha de base e considera-se como limite de quantificação
aquela concentração que produza relação sinal-ruído superior a 10:1.
2.7. Exatidão
605
A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo método em estudo
em relação ao valor verdadeiro.
Várias metodologias para a determinação da exatidão estão disponíveis:
2.7.1. Fármaco
2.7.1.1. aplicando-se a metodologia analítica proposta na análise de uma substância de pureza
conhecida (padrão de referência);
2.7.1.2. comparação dos resultados obtidos com aqueles resultantes de uma segunda metodologia
bem caracterizada, cuja exatidão tenha sido estabelecida;
2.7.2. Forma Farmacêutica
2.7.2.1. na análise de uma amostra, na qual quantidade conhecida de fármaco foi adicionada a uma
mistura dos componentes do medicamento (placebo contaminado);
2.7.2.2. nos casos em que amostras de todos os componentes do medicamento estão indisponíveis,
aceita-se a análise pelo método de adição de padrão, no qual adiciona-se quantidades conhecidas do
analito (padrão de referência) ao medicamento.
2.7.3. Impurezas
2.7.3.1. análise pelo método de adição de padrão, no qual adiciona-se quantidades conhecidas de
impurezas e/ou produtos de degradação ao medicamento ou ao fármaco;
2.7.3.2. no caso da indisponibilidade de amostras de certas impurezas e/ou produtos de degradação,
aceita-se a comparação dos resultados obtidos com um segundo método bem caracterizado
(metodologia farmacopéica ou outro procedimento analítico validado).
A exatidão é calculada como porcentagem de recuperação da quantidade conhecida do analito
adicionado à amostra, ou como a diferença porcentual entre as médias e o valor verdadeiro aceito,
acrescida dos intervalos de confiança.
A exatidão do método deve ser determinada após o estabelecimento da linearidade, do intervalo
linear e da especificidade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mínimo, 9 (nove)
determinações contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, 3 (três) concentrações,
baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada. A exatidão é expressa pela relação entre a
concentração média determinada experimentalmente e a concentração teórica correspondente:
FÓRMULA
2.8. Robustez
A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a pequenas e
deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica sua confiança durante o uso normal.
606
Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a avaliação da robustez.
Constatando-se a susceptibilidade do método à variações nas condições analíticas, estas deverão ser
controladas e precauções devem ser incluídas no procedimento.
A Tabela 4 relaciona os principais parâmetros que podem resultar em variação na resposta do
método.
TABELA 4. FATORES QUE DEVEM SER CONSIDERADOS NA DETERMINAÇÃO DA
ROBUSTEZ DO MÉTODO ANALÍTICO.
Preparo das
- Estabilidade das soluções analíticas - Tempo de extração
Amostras
- Variação do pH da solução - Temperatura - Diferentes fabricantes de
Espectrofotometria
solventes
- Variação do pH da fase móvel - Variação na composição da fase móvel -
Cromatografia
Diferentes lotes ou fabricantes de colunas - Temperatura - Fluxo da fase
Líquida
móvel
Cromatografia - Diferentes lotes ou fabricantes de colunas - Temperatura - Velocidade do gás
Gasosa de arraste
A parte desta norma referente a métodos bioanalíticos foi revogada pela RDC Nº 27/2012
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607
RESOLUÇÃO-RDC Nº 27, DE 17 DE MAIO DE 2012
DOU DE 22/05/2012
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de
1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno
aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 10 de maio de 2012, adota a
seguinte Resolução de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a sua
publicação:
Seção I - Objetivo
Art. 1º Esta Resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos para a validação de
métodos bioanalíticos empregados em estudos para registro e pós-registro de medicamentos no
Brasil.
Seção II - Definições
608
prandial;
X - amostra processada: amostra pronta para análise instrumental;
XI - amostra zero: amostra de matriz processada com adição apenas de padrão interno (PI);
XII - amostras de fontes distintas: amostras biológicas originadas de diferentes indivíduos ou de
diferentes lotes de mistura de amostras;
XIII - analito: composto químico específico a ser mensurado em uma matriz;
XIV - corrida analítica das amostras em estudo: análise de um conjunto de amostras processadas
sob as mesmas condições, com quantificação por meio da mesma curva de calibração e validada
pelas mesmas amostras de CQs;
XV - curva de calibração: relação entre a resposta do instrumento e a concentração conhecida do
analito;
XVI - efeito matriz: efeito na resposta do analito ou PI causado por componentes da matriz
biológica;
XVII - efeito residual (carryover): efeito gerado pelo aparecimento ou aumento do sinal do analito
ou PI causado por contaminação proveniente de amostras analisadas anteriormente;
XVIII - estudo de estabilidade: ensaio que visa determinar se a concentração de um analito se
mantém dentro de limites estabelecidos, numa dada matriz, sob condições específicas;
XIX - exatidão: concordância entre o resultado de um ensaio e um valor de referência;
XX - limite inferior de quantificação (LIQ): menor concentração do analito na curva de calibração
preparada na matriz;
XXI - limite superior de quantificação (LSQ): maior concentração do analito na curva de calibração
preparada na matriz;
XXII - matriz: meio no qual os analitos em estudo serão quantificados;
XXIII - matriz biológica: meio de origem biológica no qual os analitos em estudo serão
quantificados;
XXIV - matriz substituta: matriz que substitui a matriz biológica das amostras em estudo;
XXV - métodos bioanalíticos: métodos analíticos utilizados na determinação quantitativa de
analitos em matrizes biológicas;
XXVI - métodos cromatográficos: métodos que empregam cromatografia para separar o analito de
outros componentes da amostra e quantificá-lo;
XXVII - padrão de calibração: matriz à qual foi adicionada uma quantidade conhecida de analito,
utilizado para construir a curva de calibração;
XXVIII - padrão interno (PI): substância química proveniente de uma solução padrão de
concentração fixa, adicionada em uma mesma quantidade aos padrões de calibração, amostras de
CQs e amostras em estudo;
XXIX - precisão: proximidade dos resultados obtidos por repetidas aferições de múltiplas alíquotas
de uma única fonte de matriz;
XXX - seletividade: capacidade do método de diferenciar e quantificar o analito e PI na presença de
outros componentes da amostra;
XXXI - solução primária: solução preparada a partir de substância química de referência;
XXXII - solução de trabalho: solução preparada a partir da diluição da solução primária;
XXXIII - substância química de referência caracterizada: substância de referência caracterizada por
meio de ensaios adequados, devidamente validados e documentados, possuindo alto grau de pureza
e uniformidade;
XXXIV - substância química de referência farmacopeica: substância estabelecida e distribuída por
farmacopéias ou instituições oficiais autorizadas, possuindo alto grau de pureza e uniformidade;
XXXV - validação: confirmação por ensaio e fornecimento de evidência objetiva de que os
requisitos específicos para um determinado uso pretendido são atendidos;
XXXVI - validação parcial: realização de parte dos ensaios da validação total em decorrência de
modificação no método bioanalítico validado, visando demonstrar a manutenção do desempenho e
609
confiabilidade do método; e
XXXVII - validação total: realização de todos os ensaios de validação de um método bioanalítico.
Art. 3º Para moléculas passíveis de análise por métodos cromatográficos, estes devem ser a primeira
escolha.
Parágrafo único. Na hipótese do caput deste artigo, caso não seja utilizado um método
cromatográfico, deve ser apresentada justificativa técnica.
Art. 5º Os ensaios podem ser ajustados ou modificados quando utilizadas técnicas alternativas,
devendo-se atender os fundamentos desta Resolução.
Art. 6º Antes da implementação de um método bioanalítico, deve ser realizada validação total.
§ 1º A validação deve conter ensaios de precisão, exatidão, curva de calibração, efeito residual,
efeito matriz, seletividade e estabilidade, conforme as especificações de cada ensaio.
§ 2º O estudo de estabilidade de longa duração pode ser concluído após a análise das amostras em
estudo, desde que iniciado antes da análise da primeira amostra.
Art. 9º Sempre que ocorrerem modificações no método bioanalítico já validado, deve ser realizada
validação parcial ou total, de acordo com a relevância da modificação.
Parágrafo único. Quando o impacto da modificação for desconhecido, deve ser realizada a
validação total.
Art. 10. Devem ser utilizadas, preferencialmente, substâncias químicas de referência farmacopeica.
Parágrafo único. Substâncias químicas de referência caracterizadas podem ser admitidas, desde que
haja:
I - documentação emitida pelo fabricante contendo as seguintes informações:
a) nomenclatura (denominação comum brasileira ou denominação comum internacional);
b) n° CAS;
610
c) nome químico;
d) sinonímia;
e) fórmula molecular e estrutural;
f) peso molecular;
g) forma física;
h) propriedades físico-químicas;
i) perfil de impurezas; e
j) cuidados de manipulação e conservação; e
II - laudo analítico emitido pelo fabricante comprovando:
a) identidade;
b) teor; e
c) validade ou data de reteste.
Seção I - Seletividade
Art. 11. Devem ser analisadas amostras da matriz biológica obtidas de, no mínimo, 6 (seis) fontes
distintas.
§ 1º Quando a matriz biológica for plasma, devem ser empregadas 4 (quatro) amostras normais,
uma lipêmica e uma hemolisada.
§ 2º Quando a matriz biológica for sangue total, devem ser empregadas 5 (cinco) amostras normais
e uma lipêmica.
§ 3º Quando forem utilizadas outras matrizes biológicas, suas características devem ser avaliadas e
testadas.
Art. 12. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos nas amostras processadas do
LIQ.
§ 1º As respostas de picos interferentes próximo ao tempo de retenção do analito devem ser
inferiores a 20% (vinte por cento) da resposta do analito nas amostras do LIQ.
§ 2º As respostas de picos interferentes próximo ao tempo de retenção do PI devem ser inferiores a
5 % (cinco por cento) da resposta do PI.
Art. 13. Caso uma ou mais amostras analisadas apresentem interferência acima dos limites
estabelecidos no art. 12, novas amostras de, no mínimo, outras seis fontes distintas devem ser
testadas.
Parágrafo único. Caso uma ou mais amostras do segundo grupo apresentem interferência acima dos
limites estabelecidos no art. 12, o método deve ser alterado visando eliminá-la.
Art. 14. Devem ser realizadas, no mínimo, 3 (três) injeções da mesma amostra branco, sendo uma
antes e duas logo após a injeção de uma ou mais amostras processadas do LSQ.
611
§ 1º Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos de amostras processadas do LIQ.
§ 2º As respostas de picos interferentes no tempo de retenção do analito devem ser inferiores a 20%
(vinte por cento) da resposta do analito nas amostras processadas do LIQ.
§ 3º As respostas de picos interferentes no tempo de retenção do PI devem ser inferiores a 5 %
(cinco por cento) da resposta do PI.
Art. 15. Se o efeito residual for inevitável, procedimentos específicos devem ser adotados na
execução do método com o objetivo de controlar seu efeito, evitando que a precisão e a exatidão do
método sejam afetadas.
Art. 16. Devem ser analisadas amostras de matrizes biológicas processadas, posteriormente
adicionadas de analito e PI, e soluções, nas mesmas concentrações das amostras de CQB e CQA.
§ 1º Quando a matriz biológica for plasma, devem ser analisadas 8 (oito) amostras de fontes
distintas, sendo quatro normais, duas lipêmicas e duas hemolisadas.
§ 2º Quando a matriz biológica for sangue total, devem ser analisadas 6 (seis) amostras de fontes
distintas, sendo 4 (quatro) normais e 2 (duas) lipêmicas.
§ 3º Quando outras matrizes biológicas forem utilizadas, devem ser analisadas 6 (seis) amostras de
fontes distintas.
§ 4º Em estudos conduzidos em pacientes, que apresentem alguma alteração nas características da
matriz biológica, deve-se empregar esta matriz específica neste ensaio.
Art. 17. Para cada amostra deve ser obtido o fator de matriz normalizado por PI (FMN), conforme a
fórmula a seguir:
FMN = Resposta do analito em matriz/Resposta do PI em matriz
Resposta do analito em solução/Resposta do PI em solução
Art. 18. O Coeficiente de variação (CV) dos FMNs relativos a todas as amostras deve ser inferior a
15% (quinze por cento).
Parágrafo único. Caso o CV dos FMNs relativos a todas as amostras de plasma seja superior a 15%
(quinze por cento) devido ao resultado discrepante das amostras hemolisadas, novo CV dos FMNs
sem estas amostras pode ser calculado e as amostras em estudo hemolisadas não poderão ser
analisadas.
Art. 19. Amostras em estudo com grau de hemólise superior ao grau de hemólise aprovado neste
teste não poderão ser analisadas.
Art. 20. Caso a metodologia bioanalítica não permita a avaliação do efeito matriz conforme descrito
acima, deve ser aplicado procedimento alternativo.
Art. 21. Devem ser construídas e avaliadas, no mínimo, três curvas de calibração que incluam a
612
análise da amostra branco, da amostra zero e de, no mínimo, 6 (seis) amostras de diferentes
concentrações do padrão do analito adicionadas de PI.
Parágrafo único. As amostras da curva de calibração devem ser inicialmente adicionadas do padrão
do analito e do PI e depois submetidas ao mesmo procedimento de preparação a que serão
submetidas as amostras em estudo.
Art. 22. A curva de calibração deve ser construída utilizando-se a mesma matriz proposta para o
estudo.
Art. 23. Deve ser apresentada justificativa científica para a faixa de concentração contemplada pela
curva de calibração.
Art. 24. Deve ser apresentada a equação que representa a relação entre a resposta do instrumento e
as concentrações conhecidas do analito.
§ 1º As respostas das amostras branco e zero não devem ser utilizadas na construção da equação.
§ 2º Deve ser adotado preferencialmente o modelo matemático mais simples, geralmente o linear.
§ 3º Caso seja proposto um modelo não linear, deve ser demonstrado matematicamente que o
modelo linear não é adequado.
§ 4º Para modelos não lineares devem ser incluídas no mínimo 8 (oito) amostras de diferentes
concentrações na curva de calibração.
§ 5º Caso a variância do erro não seja constante em toda a faixa de quantificação do método
analítico, deve ser utilizada a ponderação que apresentar o menor valor para soma dos erros
relativos dos valores nominais dos padrões de calibração versus seus valores obtidos pela equação
da curva.
§ 6º A equação da curva não deve incluir padrões de calibração que não atendam aos critérios de
aprovação.
§ 7º Quando um padrão de calibração não for aprovado, a curva de calibração deve ser recalculada
sem este padrão.
§ 8º Quando um padrão de calibração atender aos critérios de aprovação, este não deve ser excluído
da equação da curva.
Art. 25. Os padrões de calibração estão aprovados quando atenderem aos seguintes critérios:
I - desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relação à concentração nominal para os
padrões do LIQ; e
II - desvio menor ou igual a 15% (quinze por cento) em relação à concentração nominal para os
outros padrões de calibração.
Art. 26. A curva de calibração deve atender aos seguintes critérios para ser aprovada:
I - no mínimo 75% (setenta e cinco por cento) dos padrões de calibração aprovados conforme os
critérios anteriores; e
II - no mínimo 6 (seis) padrões de calibração de concentrações diferentes, incluindo o LIQ e o LSQ,
aprovados conforme os critérios anteriores.
Seção V - Precisão
613
Art. 27. A precisão deve ser determinada em uma mesma corrida (precisão intracorrida) e em, no
mínimo, 3 (três) corridas diferentes (precisão intercorridas).
§ 1º Em cada corrida devem ser realizadas no mínimo 5 (cinco) replicatas em, pelo menos, 5 (cinco)
concentrações: LIQ, CQB, CQM, CQA e CQD.
§ 2º O ensaio de precisão intercorridas deve abranger corridas em dias distintos.
Art. 28. A precisão deve ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação
(CV%), não se admitindo valores superiores a 15% (quinze por cento), exceto para o LIQ, para o
qual se admite valores menores ou iguais a 20% (vinte por cento), segundo a fórmula a seguir:
CV = Desvio Padrão X 100__________
Concentração média experimental
§ 1º O CV da precisão intracorrida e intercorridas deve ser calculado com base em todos os valores
obtidos.
§ 2º Caso o CV não atenda aos limites dispostos no caput, o ensaio deverá ser repetido.
Seção VI - Exatidão
Art. 29. A exatidão deve ser determinada em uma mesma corrida analítica (exatidão intracorrida) e
em, no mínimo, 3 (três) corridas diferentes (exatidão intercorridas).
§ 1º Em cada corrida devem ser realizadas no mínimo 5 (cinco) replicatas em, pelo menos, 5 (cinco)
concentrações: LIQ, CQB, CQM, CQA e CQD.
§ 2º O ensaio de exatidão intercorridas deve abranger corridas em dias distintos.
Art. 30. A exatidão é expressa pelo Erro Padrão Relativo (EPR), não se admitindo valores fora da
faixa de ± 15% (quinze por cento) do valor nominal, exceto para o LIQ, para o qual não se admitem
valores fora da faixa de ± 20% (vinte por cento) do valor nominal, segundo a fórmula a seguir:
EPR = (Concentração média experimental - Valor nominal) X 100
Valor nominal
§ 1º A exatidão intracorrida e intercorridas deve ser calculada com base em todos os valores
obtidos.
§ 2º Caso o CV não atenda aos limites dispostos no caput, o ensaio deverá ser repetido.
Art. 31. Deve ser demonstrada a estabilidade do analito na matriz biológica por meio dos seguintes
estudos:
I - estabilidade após ciclos de congelamento e descongelamento;
II - estabilidade de curta duração;
III - estabilidade de longa duração; e
IV - estabilidade pós-processamento.
614
Art. 32. As condições de realização dos estudos de estabilidade devem reproduzir as condições de
armazenamento, preparo e análise das amostras em estudo.
Art. 33. Os estudos de estabilidade devem utilizar um conjunto de amostras de matriz biológica
adicionadas de soluções do analito, PI e o mesmo anticoagulante a ser usado nas amostras em
estudo.
Art. 34. Devem ser empregadas no mínimo 3 (três) amostras de CQB e CQA, as quais devem ser
analisadas imediatamente após sua preparação e após serem submetidas às condições de ensaio
aplicáveis.
Parágrafo único. Devem ser empregadas apenas amostras cujo resultado da análise imediatamente
após sua preparação estiver dentro de ± 15% do valor nominal.
Art. 35. A concentração das amostras deve ser determinada por meio de uma curva de calibração
recém preparada.
Art. 36. A estabilidade é demonstrada quando não se observar desvio superior a 15% (quinze por
cento) da média das concentrações obtidas com relação ao valor nominal.
Parágrafo único. Todas as concentrações obtidas devem ser incluídas no cálculo da média.
Art. 37. As amostras devem ser congeladas à temperatura indicada para o armazenamento e
mantidas por no mínimo 12 (doze) horas, sendo então submetidas ao descongelamento à
temperatura ambiente.
§ 1º Quando completamente descongeladas, as amostras devem ser novamente congeladas à
temperatura indicada para o armazenamento por, no mínimo, 12 (doze) horas, e assim
sucessivamente, quantificando-se o analito nas amostras após o último ciclo.
§ 2º O número de ciclos de congelamento e descongelamento deve ser igual ou maior ao número de
ciclos a que serão submetidas as amostras em estudo.
Art. 38. As amostras do estudo de estabilidade de curta duração devem ser processadas e analisadas
após permanecerem a temperatura ambiente, ou na temperatura de processamento estabelecida para
o método bioanalítico, por tempo superior ao que as amostras em estudo serão mantidas nas
mesmas condições durante o estudo.
Art. 39. As amostras devem ser processadas e analisadas após serem armazenadas por período que
615
exceda o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira amostra em estudo e a análise
da última.
Parágrafo único. A temperatura utilizada no estudo de estabilidade deve reproduzir a temperatura a
que forem armazenadas as amostras em estudo.
Art. 40. As amostras devem ser processadas e mantidas sob as mesmas condições de análise das
amostras em estudo.
§ 1º O período deve ser superior ao intervalo de tempo compreendido entre o término de preparo
das amostras e o final da corrida analítica mais longa.
§ 2º Caso seja realizado algum armazenamento além do auto-injetor, deve ser comprovada a
estabilidade nessas condições.
Art. 41. Deve ser demonstrada a estabilidade do analito e do PI em, no mínimo, 3 (três) amostras da
solução primária de maior concentração e da solução de trabalho de menor concentração por tempo
superior ao período de uso ou armazenamento das mesmas.
§ 1º As soluções devem ser analisadas após serem mantidas sob as mesmas condições a que serão
submetidas as soluções durante seu uso e armazenamento.
§ 2º A estabilidade das soluções primária e de trabalho deve ser analisada por meio de uma diluição
apropriada levando-se em consideração a faixa de medição do detector.
§ 3º A média das respostas instrumentais provenientes das soluções em estudo deve ser comparada
com a média daquelas obtidas utilizando-se soluções recém preparadas do analito e do PI.
§ 4º Caso seja empregado um isótopo estável como PI, não é necessária a realização do estudo de
estabilidade em solução do mesmo, desde que comprovada a ausência de reações de troca de
isótopos nas condições do estudo de estabilidade.
Art. 42. As soluções serão consideradas estáveis quando não se observar desvio superior a 10% (dez
por cento) de suas respostas em comparação com as respostas das soluções recém preparadas.
Parágrafo único. Todas as respostas instrumentais obtidas devem ser incluídas no cálculo da média.
Seção IX - Métodos em que a matriz biológica isenta de analito não está disponível
Art. 43. Quando a matriz biológica isenta do analito não estiver disponível, a seletividade pode ser
testada pela comparação das inclinações de, no mínimo, 6 (seis) curvas de adição padrão em 6 (seis)
amostras de fontes distintas de matriz biológica (contendo um nível basal do analito) e da curva
padrão em solução ou matriz substituta.
§ 1º O método é considerado seletivo se as inclinações das curvas não forem significativamente
diferentes.
§ 2º Deve ser definido previamente um modelo estatístico para comparação das inclinações.
616
Art. 44. Quando a matriz biológica isenta do analito não estiver disponível, os ensaios de validação
da curva de calibração, exatidão e efeito residual podem ser realizados utilizando padrões de
calibração e CQs em solução ou matriz substituta, desde que atendido ao disposto no art. 43.
Art. 45. Quando a matriz biológica isenta do analito não estiver disponível, os ensaios de validação
de precisão e estudos de estabilidade devem ser realizados na mesma matriz biológica das amostras
em estudo.
Parágrafo único. Os estudos de estabilidade devem ser realizados de acordo com um dos
procedimentos a seguir:
I - comparação das concentrações obtidas das amostras recém-preparadas com as obtidas das
mesmas amostras após o período de estabilidade em estudo; ou
II - comparação com os valores nominais, desde que a matriz seja previamente analisada e o nível
basal do analito completado a fim de atingir as concentrações do CQB e CQA.
Art. 46. O método aplicado à análise das amostras em estudo deve ser o mesmo método validado,
incluindo a utilização do mesmo anticoagulante, técnica de extração e condições analíticas.
Art. 47. Cada corrida analítica das amostras em estudo deve conter:
I - curva de calibração;
II - amostras de CQB, CQM e CQA; e
III - amostras em estudo de um ou mais voluntários do estudo.
§ 1º Todas as amostras devem ser processadas como um único lote.
§ 2º Em estudos de bioequivalência/ biodisponibilidade relativa, todas as amostras de um mesmo
voluntário devem ser analisadas numa mesma corrida, com exceção das amostras de reanálise.
§ 3º O número de amostras de CQB, CQM e CQA a ser incorporado em cada corrida analítica não
deve ser inferior a 5% (cinco por cento) do número de amostras em estudo e não deve ser inferior a
6 (seis) CQs, sendo uma duplicata de cada concentração.
§ 4º No caso de corridas de reanálise com amostras diluídas, devem ser incluídas amostras de CQD.
§ 5º As amostras de CQB, CQM, CQA e CQD devem ser distribuídas entre as amostras em estudo
de forma balanceada na corrida analítica, sempre em igual número de replicatas de cada
concentração.
§ 6º Caso a curva de calibração contemple uma faixa de concentração muito ampla em comparação
com a concentração de todas as amostras dos voluntários, um controle de qualidade adicional deve
ser incluído na corrida analítica dos voluntários, para que pelo menos dois CQs estejam dentro da
faixa de concentrações medidas.
Art. 48. Devem ser consideradas apenas as concentrações quantificadas entre o LIQ e o LSQ.
§ 1º Se os padrões de calibração relativos ao LIQ ou LSQ forem reprovados, o LIQ ou LSQ para
esta corrida analítica podem ser considerados os próximos padrões de calibração aprovados.
§ 2º Amostras de concentrações superiores ao LSQ devem ser diluídas e reanalisadas.
§ 3º Concentrações abaixo do LIQ devem ser reportadas como <liq.< p=""></liq.<>
617
Art. 49. Para aprovação da corrida analítica, no mínimo 67% (sessenta e sete por cento) do total de
CQs e no mínimo 50% (cinquenta por cento) dos CQs de cada concentração devem apresentar
desvio menor ou igual a 15% (quinze por cento) em relação aos seus respectivos valores nominais.
Art. 50. A exatidão média e a precisão dos CQs de todas as corridas aprovadas (exatidão e precisão
intercorridas) devem ser calculadas para cada nível de concentração.
Parágrafo único. Caso a exatidão média ou a precisão intercorridas extrapole 15% (quinze por
cento), as causas devem ser investigadas e justificadas, podendo acarretar rejeição dos dados.
Art. 51. Para aprovação da corrida analítica, sua curva de calibração deve atender aos critérios
definidos nos arts. 24, 25 e 26, I.
Parágrafo único. Devem ser aprovados, no mínimo 6 (seis) padrões de calibração de concentrações
diferentes, conforme os critérios estabelecidos no art. 25.
Art. 52. Quando a matriz biológica isenta do analito não estiver disponível, para a corrida analítica
das amostras em estudo, devem ser utilizados padrões de calibração e CQs na mesma matriz
empregada na validação.
CAPÍTULO V - REANÁLISE
Art. 54. Em estudos de bioequivalência/ biodisponibilidade relativa, não devem ser realizadas
reanálises por motivos farmacocinéticos.
Art. 55. Não devem ser realizadas reanálises de padrões de calibração e CQs.
Art. 57. Esta resolução revogará a Seção Métodos Bioanalíticos do Anexo da Resolução - RE 899,
de 29 de maio de 2003 e alínea "d" do Item 2 do Anexo da Resolução - RE 1170, de 19 de abril de
2006 em de 1º de dezembro de 2012.
618
§ 1º As empresas já podem adequar seus procedimentos de acordo com esta Resolução sem prejuízo
da necessidade de observância da data referida no caput deste artigo.
§ 2º Até a data de 1º de dezembro de 2012 as empresas poderão protocolar a documentação ainda
de acordo com a RE 899/2003 ou poderão optar por apresentar a documentação conforme previsto
nesta Resolução.
§ 3º Na hipótese de optar por apresentar a documentação de acordo com esta Resolução, antes do
prazo obrigatório, a aprovação do estudo dependerá da adequação integral na forma desta
Resolução.
619
RESOLUÇÃO-RDC Nº 37, DE 06 DE JULHO DE 2009
DOU DE 08/07/2009
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto Nº 3.029, de 16 de abril de
1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno
aprovado nos termos do Anexo I da Portaria Nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 30 de junho de 2009, e
considerando o inciso XIX do art. 7º da Lei Nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999;
considerando o inciso XI do art. 12 da Resolução-RDC Nº 782, de 27 de junho de 2008;
considerando a necessidade de atualizar a Resolução - RDC Nº79, de 11 de abril de 2003, que trata
da admissibilidade de códigos farmacêuticos estrangeiros como referência no controle de qualidade
de insumos e produtos farmacêuticos, adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu,
Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art. 1º Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e
métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última
edição, de um dos seguintes compêndios internacionais:
Farmacopéia Alemã
Farmacopéia Americana
Farmacopéia Argentina
Farmacopéia Britânica
Farmacopéia Européia
Farmacopéia Francesa
Farmacopéia Internacional (OMS)
Farmacopéia Japonesa
Farmacopéia Mexicana
Farmacopéia Portuguesa
Art. 2º Na ausência de substâncias químicas de referência certificadas pela Farmacopeia Brasileira
poderão ser utilizadas as substâncias químicas de referência certificadas pelas Farmacopeias
referidas no Art. 1º.
Art. 4º Ficam revogadas a Resolução - RDC Nº 169, de 21 de agosto de 2006, a Resolução - RDC
Nº 79, de 11 de abril de 2003 e as disposições contrárias.
620
RESOLUÇÃO-RDC Nº 138, DE 29 DE MAIO DE 2003
DOU DE 06/01/2004
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o art. 11, inciso IV do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto 3.029, de 16 de
abril de 1999, c/c o § 1º art. 95 do Regimento Interno aprovado pela Resolução nº 1, de 26 de abril
de 1999, em reunião realizada em 6 de março de 2003,
considerando a necessidade de implementar ações que venham contribuir para a melhoria da
qualidade da assistência à saúde;
considerando que compete à Agência Nacional de Vigilância Sanitária traçar diretrizes para o setor
produtivo, obedecendo ao disposto na Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, e neste
Regulamento;
considerando as legislações específicas que normatizam o registro de medicamentos na ANVISA;
considerando a utilização dos seguintes critérios: índice terapêutico, toxicidade, legislações
internacionais e a lista de medicamentos essenciais (RENAME) adota a seguinte Resolução de
Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação.
Art. 1º Todos os medicamentos cujos grupos terapêuticos e indicações terapêuticas estão descritos
no Anexo: Lista de Grupos e Indicações Terapêuticas Especificadas (GITE), respeitadas as
restrições textuais e de outras normas legais e regulamentares pertinentes, são de venda sem
prescrição médica, a exceção daqueles administrados por via parenteral que são de venda sob
prescrição médica.
Art 2º Todos os medicamentos cujos grupos terapêuticos e indicações terapêuticas não estão
descritos no GITE, são de venda sob prescrição médica.
621
Art. 6° Todos os medicamentos novos são de venda sob prescrição médica, sujeitos a reavaliação do
enquadramento na categoria de venda no momento de sua renovação, de acordo com dados de
farmacovigilância.
Parágrafo único. Os medicamentos novos com o tempo mínimo de comercialização de cinco anos
no mercado americano ou europeu (desde que aprovados pelo FDA ou EMEA), com grupos
terapêuticos e indicações descritas no GITE, com apresentação de dados de farmacovigilância
(PSUR) e comprovante de enquadramento na categoria de venda sem prescrição médica no país
onde o produto é comercializado, poderão requisitar enquadramento na categoria para medicamento
de venda sem prescrição médica, a qualquer momento desde o início do processo de registro.
622
ANEXO - LISTA DE GRUPOS E INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS ESPECIFICADAS (GITE)
623
carenciais suplemento vitamínico e/ou mineral em dietas restritivas e
inadequadas, suplemento vitamínico e/ou mineral em doenças
crônicas/convalescença, suplemento vitamínico e/ou mineral em idosos,
suplemento vitamínico e/ou mineral em períodos de crescimento
acelerado, suplemento vitamínico e/ou mineral na gestação e
aleitamento, suplemento vitamínico e/ou mineral para recém-nascidos,
lactentes e crianças em fase de crescimento, suplemento vitamínico
e/ou mineral para prevenção do raquitismo, suplemento vitamínico e/ou
mineral para a prevenção/tratamento auxiliar na desmineralização óssea
pré e pós menopausal, suplemento vitamínico e minerais antioxidantes,
suplemento vitamínico e/ou mineral para prevenção de cegueira
noturna/xeroftalmia, suplemento vitamínico como auxiliar do sistema
imunológico
Antiinflamatórios Lombalgia, mialgia, torcicolo, dor articular, artralgia, Inflamação da Permitidos: Naproxeno, ibuprofeno,
garganta, dor muscular, dor na perna, dor varicosa, contusão, cetoprofeno. Tópicos não esteroidais
hematomas, entorses, tendinites, cotovelo de tenista, lumbago, dor pós-
traumática, dor ciática, bursite, distensões, flebites superficiais,
inflamações varicosas, quadros dolorosos da coluna vertebral, lesões
leves oriundas da prática esportiva
Antiflebites Dor nas pernas, dor varicosa, sintomas de varizes, dores das pernas
relacionadas a varizes, dores após escleroterapia venosa
Antifiséticos, Antiflatulentos, Eructação, flatulência, empachamento, estufamento, aerofagia pós-
Carminativos operatória, gases, meteorismo
Antifúngicos, Antimicóticos Micoses de pele, frieira, micoses de unha, pano branco, infecções Permitidos: Tópicos
fúngicas das unhas, onicomicoses, dermatomicoses, pitiríase versicolor,
tínea das mãos, tínea dos pés, pé de atleta, tínea do corpo, micose de
praia, tínea da virilha,candidíase cutânea, monilíase cutânea, dermatite
seborreica, dermatomicoses superficiais, vulvovaginites,
dermatiteperianal, balanopostite, candidíase vaginal,candidíase oral
Anti-hemorroidários Sintomas de hemorróidas Permitidos: Tópicos
Antiparasitários orais, Anti- Verminoses Permitidos: Mebendazol, Levamizol.
helmínticos
Antiparasitários tópicos, Piolhos, sarna, escabiose, carrapatos, pe diculose, lêndea
Escabicidas, Ectoparasiticidas
624
Antitabágicos Alívio dos sintomas decorrente do abandono do hábito de fumar, alívio Restrição: Bupropiona
dos sintomas da síndrome de abstinência
Analgésicos, Antitérmicos, Dor, dor de dente, dor de cabeça, dor abdominal e pélvica, enxaqueca, Permitidos: analgésicos (exceto
Antipiréticos sintomas da gripe, sintomas do resfriados, febre, cefaléia, dores narcóticos)
reumáticas, nevralgias, lombalgia, mialgia, torcicolo, dor articular,
artralgia, inflamação da garganta, dor muscular, contusão, hematomas,
entorses, tendinites, cotovelo de tenista, lumbago, dor pós-traumática,
dor ciática, bursite, distensões
Ceratolíticos Descamação, esfoliação da pele, calos, verrugas, verruga plantar,
verruga vulgar
Cicatrizantes Feridas, escaras, fissuras de pele e mucosas, rachaduras
Colagogos, Coleréticos Distúrbios digestivos, distúrbios hepáticos
Descongestionantes nasais Congestão nasal, obstrução nasal, nariz entupido Restrições: vasoconstritores
tópicos
Descongestionantes nasais Congestão nasal, obstrução nasal, nariz entupido Permitido: fenilefrina
sistêmicos
Emolientes e lubrificantes Hidratante, dermatoses hiperqueratóticas, dermatoses secas, pele seca e
cutâneos e de mucosas áspera, ictiose vulgar, hiperqueratose palmar e plantar, ressecamento da
pele, substituto artificial da saliva, saliva artificial para tratamento da
xerostomia
Emolientes, lubrificantes e Secura nos olhos, falta de lacrimejamento, irritação ocular
adstringentes oculares
Expectorantes, balsâmicos, Tosse, tosse seca, tosse produtiva, tosse irritativa, tosse com catarro,
mucolíticos. Sedativos da tosse mucofluidificante
Laxantes, Catárticos Prisão de ventre, obstipação intestinal, constipação intestinal, intestino
preso
Rehidratante oral Hidratação oral, reidratação oral
Relaxantes musculares Torcicolo, contratura muscular, dor muscular, lumbago, entorses
Rubefacientes Vermelhidão, rubor
Tônicos orais Estimulante do apetite, astenia
Retornar ao Índice
625
RESOLUÇÃO Nº 305, DE 14 DE NOVEMBRO DE 2002
DOU DE 18/11/2002
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA, aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de
abril de 1999, c/c o § 1º do art. 111, do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de
agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunião realizada em 5 de novembro
de 2002,
considerando o disposto no Art. 7º, Capítulo II, da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999;
considerando a ocorrência da epizootia de encefalopatia espongiforme bovina (EEB) em países
europeus;
considerando a ocorrência de casos da variante da Doença de Creutzfeldt-Jakob - vDCJ em
humanos, constatada em países europeus, e a forte suspeita de sua relação com a encefalopatia
espongiforme bovina;
considerando os países de risco definidos pelo Escritório Internacional de Epizootias -OIE;
considerando os critérios definidos pelo Código Zoosanitário Internacional para determinação do
enquadramento de um país ou zona a respeito de encefalopatia espongiforme bovina;
considerando que diversos países adotam legislações restritivas acerca das encefalopatias
espongiformes transmissíveis (EETs);
considerando a necessidade de adotar medidas para prevenir a população brasileira contra as
encefalopatias espongiformes transmissíveis;
considerando a existência de evidências epidemiológicas que demonstram a relação dessas
enfermidades em seres humanos com o consumo de produtos cárneos e derivados, elaborados de
ruminantes infectados;
considerando a possibilidade de transmissão de substâncias patogênicas a humanos por produtos de
origem animal utilizados em procedimentos de diagnóstico e tratamento;
considerando o risco potencial de transmissão da doença pela utilização de tecidos e órgãos
humanos de pessoas de países onde a vDCJ vem se manifestando;
considerando as medidas brasileiras adotadas no sentido de proibir, por tempo indeterminado, a
importação de ruminantes vivos, das espécies bovina, ovina, caprina, bubalina e ruminantes
silvestres e seus produtos derivados para consumo humano e ou alimentação animal, e ouvida a
Comissão Especial constituída na Portaria 216, de 16 de fevereiro de 2001, do Ministro de Estado
da Saúde;
considerando a necessidade de estabelecer regras e procedimentos para a importação de produtos
sujeitos ao controle sanitário;
considerando que a importação de matéria-prima, produto semi-elaborado e a granel , utilizados na
produção de alimentos para consumo humano, estão previstos em legislação específica do
Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento - MAPA, Adotou a seguinte Resolução da
Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente-Substituto, determino a sua publicação:
Art.1º Ficam proibidos, em todo o território nacional, enquanto persistirem as condições que
626
configurem risco à saúde, o ingresso e a comercialização de matéria-prima e produtos acabados,
semi-elaborados ou a granel para uso em seres humanos, cujo material de partida seja obtido a partir
de tecidos/fluidos de animais ruminantes, relacionados às classes de medicamentos, cosméticos e
produtos para a saúde, conforme discriminado:
1 - tecidos/fluidos de categoria de infectividade I, conforme a classificação constante no anexo 4, de
animais provenientes dos países de risco geográfico 2, 3 ou 4 conforme estabelecido pelo
"European Commission's Scientific Steering Geographical BSE Risk Classification", equivalentes
às categorias de risco geográfico 2, 3, 4 e 5, tendo como referência o enquadramento do país ou
zona definido pelo Código Zoosanitário Internacional relativo à encefalopatia espongiforme bovina,
conforme descrito no Anexo 5.
2 - tecidos/fluidos de categorias de infectividade II e III, conforme a classificação constante no
anexo 4, de animais provenientes dos países de risco geográfico 3 ou 4 conforme estabelecido pelo
"European Commission's Scientific Steering Geographical BSE Risk Classification", equivalentes
às categorias de risco geográfico 3, 4 e 5, tendo como referência o enquadramento do país ou zona
definido pelo Código Zoosanitário Internacional relativo à encefalopatia espongiforme bovina,
conforme descrito no Anexo 5.
§ 1º Os países não classificados pelo "European Commission's Scientific Steering Geographical
BSE risk classification" e/ou Código Zoosanitário Internacional incluem-se nesta proibição sendo
considerados de risco máximo.
§ 2º Ficam excluídos do disposto neste artigo os surfactantes pulmonares, condicionados à
apresentação de documentação descrita em regulamento específico.
627
Art. 3º Ficam proibidos, em todo o território nacional, enquanto persistirem as condições que
configuram risco à saúde, o ingresso, a comercialização e a exposição ao consumo de aditivos
alimentares e dos alimentos embalados, prontos para consumo, destinados à alimentação humana,
originários de tecidos/fluidos de ruminantes provenientes dos países de risco geográfico 3 e 4
conforme estabelecido pelo "European Commission's Scientific Steering Geographical BSE Risk
Classification", equivalentes às categorias de risco geográfico 3, 4 e 5, tendo como referência o
enquadramento do país ou zona definido pelo Código Zoosanitário Internacional relativo à
encefalopatia espongiforme bovina, conforme descrito no Anexo 5
Art. 4º Esta Resolução não se aplica aos produtos acabados para diagnóstico "in vitro", entretanto o
fabricante deverá descrever no material informativo dos produtos que contenham material de
partida obtidos a partir de tecidos/fluidos de animais ruminantes, os riscos de uma contaminação
potencial com EETs (encefalopatias espongiformes transmissíveis) e os procedimentos de
biosegurança, incluindo a expressão: "Potencialmente infectante".
Art. 5º Ficam excluídos das restrições previstas nesta Resolução os produtos derivados de leite e de
lã obtida de animais vivos.
Art. 6º Ficam proibidos, em todo o território nacional, enquanto persistirem as condições que
configuram risco à saúde, o ingresso de órgãos e tecidos de origem humana de pessoas residentes
no Reino Unido e na República da Irlanda.
Parágrafo único. Incluem-se na proibição de que trata este artigo os produtos derivados de tecidos e
órgãos humanos, tais como hormônios hipofisários humanos e quaisquer outros materiais
implantáveis, injetáveis, ingeríveis ou aplicáveis ao organismo humano por qualquer outra via.
Art. 7º Fica proibida a utilização de componentes de sangue e tecidos humanos obtidos de pessoas
de qualquer nacionalidade que tenham residido no Reino Unido ou na República da Irlanda por
período igual ou superior a seis meses consecutivos ou intermitentes, a partir de 1980, bem como de
pessoas que apresentem distúrbios clínicos compatíveis com a Doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ).
Art. 10 As exigências sanitárias constantes desta resolução serão extensivas aos procedimentos de
importação já iniciados e produtos em trânsito em portos, aeroportos e fronteiras.
628
de outros produtos não referidos supra, exigir a comprovação de que são isentos de substâncias
obtidas das espécies animais citados no Art. 1º.
Art. 13 Ficam revogadas a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 213, de 30 de julho de 2002
e a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 251 de 9 de setembro de 2002.
Art. 14 Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
RICARDO OLIVA
629
hidroclórico, calor seco<300ºC,radiação ionizante, ultravioleta e micro-ondas
12. Processadores automatizados usados para a lavagem dos materiais não poderão ser utilizados
antes de adotados os procedimentos descritos acima e deverão ser acionados para um ciclo vazio
antes de receberem outros produtos.
13. Os cuidados aqui descritos aplicam-se também à prática odontológica.Obs. Como regra, NaOH
não corrói aço inoxidável, mas na prática, algumas ligas de aço podem ser danificadas, sendo
recomendável testar uma amostra ou consultar o fabricante antes de submeter uma grande
quantidade de instrumentos ao processo. NaOH pode ser utilizado como banho para autoclavagem
de instrumentos, mas é corrosivo para vidro e alumínio. Hipoclorito de sódio não é corrosivo para
vidro ou alumínio, mas corrói aço inoxidável, incluindo os componentes de autoclaves, não
podendo ser utilizado como banho para autoclavagem. Se o hipoclorito for utilizado para limpar um
instrumento, o mesmo deve ser completamente enxaguado antes de ser levado à autoclave.
* A manipulação das soluções deve obedecer aos cuidados adequados para proteção dos
trabalhadores.
**A solução de hipoclorito de sódio deve ser preparada no mesmo dia.
***Limpeza mecânica exaustiva, lavagem repetidas vezes com solução detergente/proteinase,
seguidas de desinfecção com glutaraldeído, tiocianato de guanidinium 4M ( quatro molar) ou uréia
6M ( seis molar).
630
contaminados,inclusive resíduos, devem ser incinerados após o uso.
7. Os resíduos sólidos resultantes da atenção a pacientes com suspeita de DCJ ou vDCJ deverão ser
acondicionados em sacos brancos leitosos, impermeáveis, resistentes, duplos, identificados como
RESÍDUO BIOLÓGICO. Materiais pérfuro-cortantes deverão estar contidos em recipientes
estanques, rígidos e com tampa.
8. Os resíduos referidos nos itens 5,6 e7 deverão ser incinerados.
631
Categoria IV - Infectividade não detectada Sangue, fezes, coração, rins, glândula mamária, leite, ovário, saliva, glândulas salivares, vesícula
seminal, músculo esquelético, testículos, tireóide, útero, tecido fetal, bile, cartilagem, osso (exceto crânio e coluna vertebral), tecido conjuntivo,
pelo, pele, urina.
Bibliografia consultada: JARVIS, W.R. Precautions for Creutzfeldt-Jakob Disease. Infection Control, 3 (3): 238-9, 1982. Committee on Health
Care Issues, American Neurological Association. Precautions in Handling Tissues, Fluids, and Other Contaminated Materials from Patients with
Documented or Suspected Creutzfeldt-Jakob Disease. Ann. Neurol, 19 (1): 75-77, 1986.
BROWN,P et al. A simple and effective method for inactivating virus infectivity in formalin-fixed tissue samples frompatients with Creutzfeldt-
Jakob disease. Neurology, 40: 887-890, 1990.
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Committee for Proprietary Medicinal Products. Note for Guidance on minimising
the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via medicinal products, Revision September 2000
632
(CPMP/BWP/1230/98/Rev.1). Infection Control Guidelines for Transmissible Spongiform
Encephalopathies. Geneva: World Health Organization, 1999.
WHO/CDS/CSR/APH/2000.3. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee
(HICPAC). Draft Guideline for Environmental Infection Control in Healthcare Facilities. Atlanta:
Centers for Disease Control and Prevention, 2001.
. Acesso em: 14 dez. 2001.
Acesso em: 14 dez. 2001.
SCHATZMAYR, H.G. Príons e sua Importância em Biossegurança in: Teixeira, P. (org.) e Valle,
S. (org.), Biossegurança: uma abordagem multidsciplinar pp. 273-93. Rio de Janeiro: FIOCRUZ,
1996.
Retornar ao Índice
633
RESOLUÇÃO-RDC Nº 68, DE 28 DE MARÇO DE 2003
DOU DE 31/03/2003
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA, aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de
abril de 1999, c/c o § 1º do art. 111, do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de
agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunião realizada em 27 de março de
2003,
considerando as recomendações da Organização Mundial de Saúde (OMS) sobre a prevenção das
encefalopatias espongiformes transmissíveis (EETs);
considerando a necessidade de padronizar dados sobre matéria-prima definida no Decreto nº 3.961,
de 10 de outubro de 2001;
considerando a necessidade de informação sobre componentes de produtos para uso em seres
humanos;
considerando também o disposto na Resolução RDC nº 305, de 14 de novembro de 2002;
considerando a necessidade de promover a fiscalização sanitária da importação de mercadorias de
que trata a RDC nº 305, de 2002;
considerando a necessidade de garantir a introdução no território nacional de mercadorias
importadas que atendam aos padrões de identidade e qualidade exigidos pela legislação sanitária
vigente;
considerando a necessidade de estabelecer procedimentos a serem cumpridos pelos importadores no
tocante à importação de mercadorias de que trata RDC nº 305, de 2002;
considerando a necessidade de uniformizar procedimentos de fiscalização sanitária relativos à
internalização no território nacional , de mercadorias importadas, Adotou a seguinte Resolução da
Diretoria Colegiada e eu, Diretor- Presidente Substituto, determino a sua publicação:
Art. 1º Para o cumprimento do art. 2º da. RDC nº 305, de 2002, será obrigatória a apresentação das
informações conforme disposto no anexo desta Resolução, quanto ao ingresso, à comercialização e
à exposição ao consumo, dos produtos (acabados, semi-elaborados ou a granel) para uso em seres
humanos, contendo matéria-prima cujo material de partida seja obtido a partir de tecidos/fluidos de
animais ruminantes, além dos documentos já previstos na legislação vigente.
Parágrafo único. As informações a que se refere este artigo são pré-requisitos para o pleito de
autorização de embarque da mercadoria no exterior.
Art. 2º A embalagem externa da mercadoria deverá portar símile do quadro Q2 do anexo desta
Resolução em local visível, com leitura e acesso fáceis para a inspeção sanitária.
634
Art. 3º Deverão ser apresentadas a cada importação as informações integrantes dos quadros Q1 e
Q2 e a cópia da documentação comprobatória referente ao quadro Q3.
Parágrafo único. As informações do quadro Q3, somente serão aceitas quando apresentadas em
idiomas português, inglês ou espanhol.
Art. 4º Para a importação de produtos cujo material de partida sejam tecidos/fluidos das categorias
I, II, III, descritas no anexo 4 da RDC nº 305, de 2002 , a documentação referente ao quadro Q3
deverá ser submetida à análise e autorização, previamente ao seu embarque no exterior, pela área
técnica competente da ANVISA, em Brasília.
Art. 5º Para a importação de produtos cujo material de partida sejam tecidos/fluidos apenas da
categoria IV, descrita no anexo 4 da RDC nº 305, de 2002 , a documentação referente ao quadro Q3
deverá ser submetida à análise e autorização, previamente ao seu embarque no exterior pela
autoridade sanitária da ANVISA em exercício no local de desembaraço da mercadoria.
Art. 6º A importação de produtos cujo material de partida sejam tecidos/fluidos não previstos no
anexo 4 da RDC nº 305, de 2002, deverá ser submetida à análise e autorização, previamente ao seu
embarque no exterior, pela autoridade sanitária da ANVISA, em Brasília.
Art.7º A introdução de novos tecidos/fluidos no anexo 4 da RDC nº 305, de 2002, dar-se-á por meio
de RDC.
Art. 8º As pessoas físicas ou jurídicas que operem importação de mercadorias através do Sistema
Integrado de Comércio Exterior - SISCOMEX receberão da área técnica competente da ANVISA o
resultado da análise do pleito de importação "on line", através da autorização ou não da anuência
prévia em Licença de Importação - LI ou em Licença Simplificada de Importação - LSI.
Parágrafo único. O deferimento da importação no SISCOMEX dar-se-á pela autoridade sanitária da
ANVISA em exercício no local de desembaraço da mercadoria importada, mediante a apresentação
dos documentos constantes do anexo desta Resolução e de inspeção física satisfatória.
Art. 9º As pessoas físicas ou jurídicas que operem importações de mercadorias através de remessas
postais ou expressas, ficarão também sujeitas às exigências constantes desta Resolução.
Art. 10 As mercadorias importadas de que trata esta Resolução quando da chegada no território
nacional deverão apresentar-se embaladas, identificadas, com prazo de validade em vigência e
dentro da expectativa de consumo no território nacional e dentro dos padrões de identidade e
qualidade exigidos pela legislação sanitária vigente.
635
c) identificação de lote ou partida;
d) laudo analítico de controle de qualidade expedido pelo fabricante.
Art.12 Além das exigências previstas nesta Resolução, deverão ser apresentados, o laudo analítico
de controle de qualidade da matéria prima para a comprovação das informações contidas no quadro
Q1 e os documentos integrantes do quadro Q3,quando da ocorrência das seguintes situações:
1. nos momentos da solicitação de registro, da revalidação de registro ou isenção de registro de
produtos na ANVISA;
2. nas alterações que impliquem em mudanças na composição do produto, na origem geográfica dos
produtos e de seus componentes e de mudanças no processo de obtenção dos componentes da
formulação;
3. nas inspeções de rotina, incluindo inspeções para certificação de boas práticas de fabricação e
controle (CBPFC).
4. A qualquer momento julgado pertinente pela autoridade sanitária federal.
§ 1º-Deverá ser apresentada cópia consularizada dos documentos constantes do Quadro Q3 e
respectiva tradução juramentada para o idioma português.
§ 2º Poderão ser exigidos complementarmente as informações referentes a ordem de produção e o
método de fabricação da matéria-prima objeto desta Resolução.
Art. 13 Poderão ser solicitadas informações adicionais pelo órgão regulatório em qualquer
momento.
Art. 14. As situações não previstas nesta Resolução deverão ser analisadas pelas áreas técnicas da
ANVISA, em Brasília.
636
ANEXO - DOCUMENTOS OBRIGATÓRIOS PARA O CUMPRIMENTO DA RDC Nº 305,
DE 14 DE NOVEMBRO DE 2002
ANEXO
637
QUADRO Q2
Lote:
OBS: As informações constantes deste quadro deverão ser apresentadas em português, inglês ou
espanhol.
638
QUADRO Q3
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639
RESOLUÇÃO Nº 1.548, DE 23 DE SETEMBRO DE 2003
DOU DE 24/09/2003
DAVI RUMEL
640
ANEXO - GUIA PARA FRASES DE ALERTA ASSOCIADAS A CATEGORIAS DE RISCO DE FÁRMACOS DESTINADOS ÀS
MULHERES GRÁVIDAS
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641
RESOLUÇÃO-RE Nº 572, DE 05 DE ABRIL DE 2002
DOU DE 22/04/2002
O Diretor da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição
que lhe confere a Portaria nº 724, do Diretor- Presidente, de 10 de outubro de 2000,
considerando o art. 111, § 3º do Regimento Interno aprovado pela Portaria 593, de 25 de agosto de
2000, republicada em 22 de dezembro de 2000;
considerando o art. 95 do Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977;
considerando que reações adversas de natureza alérgica ao corante amarelo de TARTRAZINA
(Amarelo FDeC Nº. 5), incluindo asma e urticária, têm sido relatadas com certa freqüência;
considerando que, embora a incidência de sensibilidade à TARTRAZINA na população geral seja
baixa, tais reações adversas podem ser severas e têm sido freqüentemente observadas em pacientes
que também apresentam hipersensibilidade ao Ácido Acetil Salicílico;
considerando que, no caso de medicamentos, reações alérgicas ao corante TARTRAZINA podem
ser confundidas com reações adversas ao princípio ativo, resolve:
Art. 1º Os medicamentos contendo o excipiente corante TARTRAZINA (Amarelo FDeC Nº 5)
devem conter na bula e no cartucho (embalagem externa) , de forma claramente visível e destacada,
o seguinte aviso: ´Este produto contém o corante amarelo de TARTRAZINA que pode causar
reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica , especialmente em pessoas alérgicas ao
Ácido Acetil Salicílico.Art. 2º Conceder o prazo de 30 (trinta) dias, contado da data de publicação
desta Resolução, para que as empresas detentoras de registro dos medicamentos que contenham
TARTRAZINA modifiquem as bulas de modo a incluir este aviso.Art. 3º Esta Resolução entra em
vigor na data de sua publicação.
642
RESOLUÇÃO-RDC Nº 10, DE 21 DE MARÇO DE 2011
DOU DE 24/03/2011
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de
1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno
aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 1º de fevereiro de 2011,
adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a
sua publicação:
Art. 1º Fica aprovado o Regulamento Técnico que estabelece os requisitos mínimos para a garantia
da qualidade de medicamentos importados, nos termos desta Resolução.
Seção I - Objetivo
Art. 2º Este Regulamento possui o objetivo de garantir a qualidade dos medicamentos importados.
Seção II - Abrangência
Art. 3º Este Regulamento se aplica a empresas que detenham autorização de funcionamento para
atividade de importação de medicamentos junto a ANVISA.
Parágrafo único. Excetuam-se deste regulamento os medicamentos biológicos disciplinados
por legislação específica.
Art. 4º Para efeito deste Regulamento Técnico são adotadas as seguintes definições:
I - Importadora: empresa que detenham autorização de funcionamento para atividade de importação
de medicamentos junto a ANVISA, detentora do registro do medicamento no Brasil, inclusive nos
casos de importação terceirizada.
II - Certificado de Liberação do Lote: documento emitido pela empresa fabricante do medicamento
ou pela importadora que atesta que determinado lote de medicamento tenha sido liberado para
comercialização.
643
CAPÍTULO II - DO REGULAMENTO
644
registradas continuamente, por equipamento calibrado, com comprovação que o medicamento foi
mantido dentro das condições de armazenamento preconizadas no registro do medicamento na
ANVISA. A umidade poderá não ser monitorada, salvo em situações específicas justificadas
tecnicamente; V- as condições de transporte devem estar validadas para os medicamentos sob
refrigeração;
VI- a empresa importadora deve assegurar que a exportadora possui procedimentos operacionais
padrão que especifiquem os detalhes relativos às operações de transporte, incluindo o
acondicionamento e tamanho da carga, o número de registradores de temperatura e umidade e
posição dos mesmos, de forma a garantir representatividade em relação à carga;
VII- o sistema da Garantia de Qualidade da empresa importadora deve ser capaz de verificar os
registros e avaliar tecnicamente a documentação pertinente ao lote do medicamento importado,
entre estes, condições físicas da carga recebida, registros de temperatura e umidade que comprovem
que o medicamento foi mantido dentro das condições preconizadas no registro, de modo a garantir a
qualidade, eficácia e segurança; e
VIII- o departamento de Controle de Qualidade da empresa importadora deve realizar todas as
análises completas, em conformidade com o registro do medicamento, de no mínimo dois lotes
anualmente, no caso de importação acima de oitos cargas/ano de cada medicamento. Para
importação menor ou igual a oito cargas/ano recebidas de cada medicamento, devem ser realizadas
todas as análises completas, de no mínimo, dois lotes a cada dois anos.
§ 1º Considera-se cumprida a exigência do inciso III, quando as empresas envolvidas no processo
produtivo já tiverem sido certificadas anteriormente pela ANVISA e cujas empresas solicitantes da
inspeção protocolem o pedido de Certificação de Boas Práticas de Fabricação no prazo mínimo de
120 dias antes dos vencimentos dos certificados vigentes.
§ 2º Os registros gerados de acordo com o inciso IV devem identificar o(s) nome(s) do(s)
medicamento(s), número(s) de lote(s), hora e data de expedição pela exportadora e recepção no
almoxarifado da importadora.
§ 3º Em caso de desvios de temperatura e/ou umidade, a isenção prevista neste artigo deve ser
aplicada somente após processo de investigação formal, pela Garantia de Qualidade, que conclua a
ausência de impacto na qualidade, eficácia e segurança do medicamento. Esta investigação deve
considerar informações técnicas, incluindo dados dos estudos de estabilidade acelerado e longa
duração concluídos, conforme legislação sanitária específica.
§ 4º A empresa responsável pela importação deve emitir o Certificado de Liberação do Lote
juntamente com seu laudo analítico, sob a responsabilidade do Farmacêutico Responsável.
§ 5º A documentação que comprova o atendimento aos requisitos dispostos nesse artigo, deverá
estar disponível sempre que solicitado pelos órgãos de vigilância sanitária e durante a inspeção
sanitária para verificação do cumprimento de Boas Práticas.
Art. 11 Os estabelecimentos abrangidos por esta Resolução devem atender na íntegra às exigências
nela contidas.
Art. 12 O descumprimento das disposições contidas nesta resolução e no regulamento por ela
aprovado constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem
prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.
645
Art. 14 Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
646
RESOLUÇÃO - RDC Nº 25, DE 29 DE MARÇO DE 2007 (*)
DOU DE 02/04/2007
Dispõe sobre a terceirização de etapas de produção, de análises de controle de qualidade e de
armazenamento de medicamentos.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de
1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno
aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 28 de março 2007, e
considerando a necessidade de fixar normas relativas à terceirização de processos industriais,
controle de qualidade e de armazenamento de medicamentos;
considerando a MERCOSUL/GMC/Res. nº 61/00, internalizada pela Resolução-RDC/ANVISA nº
210 de 04 de agosto de 2003,
considerando o disposto na MERCOSUL/GMC/Res nº 50/02;
considerando o disposto no Decreto nº 3961, de 10 de outubro de 2001; considerando o disposto na
Lei 8078, de 11/09/90;
considerando o constante no inciso VI do Art. 16 e arts. 75 a 78, especialmente seu parágrafo único,
da Lei 6.360 de 23 de setembro de 1976; e
considerando o constante no inciso VI do Art. 18, § 3º do art. 75 e dos §§ 2º e 3º do artigo 138 do
Decreto nº 79.094 de 5 de janeiro de 1977; adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu,
Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art 1º Instituir novas regras para a terceirização de Etapas de Produção, de Análises de Controle de
Qualidade e de Armazenamento de Medicamentos.
Das Definições
Art. 2º Para efeito desta resolução adotam-se as seguintes definições:
- Empresa contratante: empresa que contrata serviços de terceiros, responsável por todos os
aspectos legais e técnicos vinculados com o produto ou processo objeto da terceirização.
- Empresa contratada: empresa que realiza o serviço de terceirização, co-responsável pelos aspectos
técnicos e legais, inerentes à atividade objeto da terceirização.
- Contrato de Terceirização: Documento cujo conteúdo é mutuamente acordado e controlado entre
as partes estabelecendo claramente as atribuições e responsabilidades de contratante e contratado.
- Controle de Qualidade: Conjunto de medidas destinadas a verificar a qualidade de cada lote de
medicamentos, objetivando verificar se satisfazem as normas de atividade, pureza, eficácia e
segurança.
- Controle em Processo: Verificações realizadas durante a produção, a fim de monitorar e, se
necessário, ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as
suas especificações. O controle do ambiente ou dos equipamentos pode também ser considerado
parte integrante do controle em processo.
- Armazenamento: Guarda, manuseio e conservação segura de produtos farmacêuticos.
647
- Fabricante: Detentor da Autorização de Funcionamento de Empresa (AFE) para fabricação de
medicamentos expedida pelo órgão competente do Ministério da Saúde, conforme previsto na
legislação sanitária vigente.
- Produção: Todas as operações envolvidas no preparo de determinado produto farmacêutico, desde
o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, até a
obtenção do produto acabado;
- Produto Semi-elaborado: substância ou mistura de substâncias que requeira posteriores processos
de produção, a fim de converter-se em produto a granel.
- Produto a granel: Material processado que se encontra em sua forma definitiva, e que só requeira
ser acondicionado ou embalado antes de converte-se em produto terminado. Os injetáveis na sua
embalagem primária são considerados produto a granel.
Produto Acabado: Produto que tenha passado por todas as fases de produção e acondicionamento,
pronto para venda.
- Terceirização: é a prestação de serviços de terceiros para a execução de etapas de produção,
análises de controle de qualidade ou armazenamento de produtos farmacêuticos.
- Titular de Registro: Pessoa jurídica que possui registro de um produto, detentora de direitos sobre
ele, responsável pelo produto até o consumidor final.
Disposições Gerais
Art. 3º Todos os estabelecimentos fabricantes, importadores, armazenadores e laboratórios de
controle de qualidade de medicamentos, devem cumprir com as diretrizes e exigências sanitárias
para a realização de Terceirização de Etapas de Produção, Análises de Controle de Qualidade ou
Armazenamento de Medicamentos contidos nesta Resolução, localizados no Brasil ou nos Estados
Parte do Mercosul.
Parágrafo único: Em se tratando de empresas do mesmo grupo econômico (tidas como coligadas)
dentro do território nacional, que possuam o mesmo sistema de qualidade, não se caracterizam
terceirização as atividades realizadas entre si.
Art. 4º A CONTRATADA deve possuir instalações, equipamentos, conhecimento adequado, além
de experiência e pessoal competente para desempenhar satisfatoriamente o serviço solicitado pelo
contratante, atendendo os requisitos estabelecidos nos Regulamentos Técnicos correspondentes.
Art. 5º A CONTRATANTE só poderá requerer da CONTRATADA a terceirização de etapas de
produção, controle de qualidade ou armazenamento de produtos farmacêuticos com registro vigente
junto à autoridade sanitária no Brasil.
Parágrafo único: O registro previsto no caput deste artigo não se aplica no caso de produção de lotes
piloto, produtos utilizados em pesquisa clínica e placebos, devidamente documentados de acordo
com a legislação específica vigente.
Art. 6º Os estabelecimentos das empresas CONTRATANTE e CONTRATADA, devem cumprir
com os regulamentos vigentes nos Estados Partes do Mercosul, bem como dispor da seguinte
documentação:
a) Contrato entre a Empresa Titular de Registro de produtos farmacêuticos no Estado Parte Produtor
e a Empresa Representante no Estado Parte Receptor.
b) Contar com os respectivos certificados de Boas Práticas de Fabricação.
648
Art. 7º Cada contrato de terceirização, deve definir com clareza as etapas de produção, as análises
de controle de qualidade ou o armazenamento de medicamentos, assim como, qualquer aspecto
técnico e operacional acordado a respeito do objeto do contrato.
Art. 8º As partes devem garantir o cumprimento das Boas Práticas de Fabricação, (Produção,
Controle de Qualidade ou Armazenamento, conforme o caso) na execução do contrato.
Art. 9º A CONTRATADA não poderá sub-contratar, em todo ou em parte, o objeto do contrato.
Art. 10 A CONTRATANTE deve fornecer à CONTRATADA todas as informações necessárias
para que a mesma realize as operações contratadas de acordo com o registro junto a autoridade
sanitária competente, bem como qualquer outra exigência legal.
Art. 11 Os contratos firmados entre as partes deverão estar disponíveis a qualquer momento para
apresentação às autoridades sanitárias.
Art. 12 Todas as alterações pós-registro decorrentes de terceirização previstas na legislação em
vigor deverão ser peticionadas à área de registro competente da ANVISA.
Das Responsabilidades
Art. 13 O contrato deve definir as responsabilidades e atribuições específicas do contratante e do
contratado e deve ser assinado pelos respectivos representantes legais e responsáveis técnicos.
Art. 14 No contrato de terceirização de etapas da produção ou de controle de qualidade deve constar
a forma pela qual a CONTRATANTE vai exercer sua responsabilidade quanto a aprovação de cada
lote de produto para a venda ou quanto à emissão de certificado de análise de qualidade.
Art. 15 Em todos os casos a empresa CONTRATADA, é solidariamente responsável perante as
autoridades sanitárias, juntamente com a CONTRATANTE, pelos aspectos técnicos, operacionais e
legais inerentes à atividade objeto da terceirização.
Art. 16 A CONTRATANTE deve assegurar que a CONTRATADA seja informada de qualquer
problema associado ao produto, serviços ou ensaios, que possam pôr em risco a qualidade do
produto, bem como as instalações da CONTRATADA, seus equipamentos, seu pessoal, demais
materiais, ou outros produtos.
Art. 17 A responsabilidade do produto a ser liberado para consumo é do detentor do registro
independente de alguma etapa da sua produção, controle de qualidade ou armazenamento ter sido
efetuada em terceiros, porém a contratada é cºresponsável no que lhe compete o objeto do contrato.
Da terceirização de etapas de produção
Art. 18 No caso de terceirização de etapas de produção a CONTRATANTE também deverá possuir
Autorização de Funcionamento de Empresa para a atividade "fabricar".
Art.19 A CONTRATANTE e a CONTRATADA devem assegurar que todos os materiais e
produtos processados cumpram com suas especificações.
Art. 20 É vedada a terceirização de todas as etapas de produção de um mesmo medicamento, salvo
nos casos em que a produção de formas farmacêuticas específicas necessite de tecnologias especiais
na linha de produção, será permitida a terceirização de todas as etapas de produção, respeitando a
proibição de terceirização de etapas da produção de todos os medicamentos registrados da
CONTRATANTE.
§ 1º A ANVISA disponibilizará no site da ANVISA quais são as formas farmacêuticas que serão
consideradas específicas para a aplicação do caput deste artigo.
649
§ 2º A empresa CONTRATANTE não será eximida do compromisso e realização do Controle de
Qualidade do produto, excetuandºse aquele inerente ao processo de produção.
Art. 21 A empresa CONTRATADA deve contar com laboratório de controle de qualidade próprio,
devidamente equipado para realizar todos os controles necessários ao processo de produção.
Art. 22 É vedado à empresa CONTRATANTE terceirizar etapas de produção de todos os seus
produtos registrados, bem como, terceirizar as etapas de produção de um mesmo produto com mais
de uma CONTRATADA.
§ 1º As etapas mencionadas no caput deste artigo não compreendem as etapas de embalagem.
Art. 23 Não será permitido terceirizar etapas da Produção ou parte do Controle de Qualidade
concomitantemente do mesmo produto.
Art. 24 A terceirização de etapas de produção de produtos farmacêuticos implica na realização, pela
CONTRATADA, dos controles em processo e da validação (validação de processo produtivo;
validação de limpeza; validação de metodologia analítica) inerentes a cada atividade os quais
devem estar devidamente registrados e documentados.
Parágrafo único: nos casos das validações mencionadas no caput deste artigo, a empresa
CONTRATADA deve contar com o suporte técnico e/ou operacional da empresa CONTRATANTE
ou de empresa especializada nessa atividade.
Art. 25 A CONTRATADA deve informar à CONTRATANTE sempre que houver produtos
rejeitados (matérias primas, produtos semi-elaborados, a granel e/ou produtos acabados).
Parágrafo único: A estocagem e o descarte dos produtos rejeitados mencionados no caput deste
artigo são de responsabilidade da empresa CONTRATANTE e devem observar os procedimentos
por ela estabelecidos e documentados.
Da terceirização de Controle de Qualidade
Art. 26 Na terceirização de análises de controle de qualidade a CONTRATADA deve realizar a
validação de métodos analíticos.
Art. 27 É proibida a terceirização do "controle de processo" de forma dissociada da "produção".
Art. 28 É vedado a terceirização do controle de qualidade de um mesmo produto com mais de uma
contratada.
Art. 29 A terceirização do controle de qualidade de matérias-primas e produtos acabados somente
será facultada nos seguintes casos:
I - quando a periculosidade ou o grau de complexidade da análise laboratorial tornar necessária a
utilização de equipamentos ou recursos humanos altamente especializados;
II - quando a freqüência com a qual se efetuam certas análises seja tão baixa que se faça
injustificável a aquisição de equipamentos de alto custo.
Parágrafo único - Para o cumprimento do disposto nos itens I e II, a empresa CONTRATANTE
deverá justificar a terceirização das análises de Controle de Qualidade, bem como, a
CONTRATADA deverá comprovar ser habilitada para tal.
Art. 30 A CONTRATADA escolhida para realização de terceirização de Controle de Qualidade
deve estar habilitada junto a REBLAS para os ensaios contratados ou quando se tratar de fabricante
de medicamentos, a mesma deve estar na condição satisfatória e com inspeção atualizada.
650
Parágrafo único: Para os estabelecimentos localizados nos demais Estados Partes do Mercosul, as
empresas contratantes e contratadas devem cumprir com as Boas Práticas vigentes e contar com os
respectivos certificados de cumprimento que corresponda.
Art. 31 É vedada a terceirização de controle de qualidade, às empresas que não disponham de
laboratório de Controle de Qualidade próprio.
Da terceirização do Armazenamento
Art. 32 A empresa CONTRATADA para terceirização de armazenamento deverá possuir a
Autorização de Funcionamento de Empresa vigente para esta atividade.
Art. 33 Na terceirização de armazenamento, os produtos farmacêuticos aprovados devem estar com
o registro vigente junto à autoridade sanitária competente.
Parágrafo Único - Somente será permitida a terceirização de armazenamento de produtos
farmacêuticos liberados para a comercialização pela Garantia da Qualidade, ou setor equivalente, da
parte contratante.
Art. 34 É vedada a terceirização de armazenamento às empresas que não disponham de local de
armazenamento próprio.
Da Notificação de Terceirização
Art. 35. A empresa CONTRATANTE deverá peticionar por meio de Notificação à ANVISA
quando realizar contrato de terceirização de Etapas de Produção, Controle de Qualidade e/ou
Armazenamento de Medicamentos.
§ 1º A empresa deverá enviar para a ANVISA a seguinte documentação:
a) Formulário de Autorização de Terceirização (Fato Gerador: 7179) constante do site da Anvisa;
b) Taxa de vigilância sanitária.
§ 2º A empresa deverá notificar à ANVISA 30(trinta) dias antes do início das atividades/serviços de
terceirização.
§ 3º A ANVISA manifestará no prazo de 30 (trinta) dias quando as notificações de contrato de
terceirização não atenderem integralmente o disposto neste regulamento. Neste caso, a referida
notificação perderá a eficácia.
Art. 36 Na notificação deve constar claramente o(s) número(s) de registro(s), forma(s)
farmacêutica(s), substância(s) ativa(s) dos medicamentos a serem terceirizados, conforme
formulários presentes no site da ANVISA.
Parágrafo Único: O número de registro previsto no caput deste artigo não se aplica no caso de
produção de lotes piloto, produtos utilizados em pesquisa clínica e placebos, devidamente
documentados de acordo com a legislação específica vigente.
Art. 37 Todas as etapas de produção, análises de controle de qualidade ou armazenamento a serem
terceirizados devem estar claramente definidos no formulário de peticionamento, bem como as
responsabilidades de cada empresa (Contratante e Contratada).
Art. 38 No momento da notificação a última inspeção sanitária da CONTRATANTE e da
CONTRATADA deverão ter ocorrido há menos de 02 (dois) anos.
651
Art. 39 A empresa CONTRATADA deve estar satisfatória no banco de dados da ANVISA ou com
Certificado de Boas Práticas válido, no momento da notificação e durante toda a vigência do
contrato para as linhas produtivas/classes terapêuticas peticionadas.
Parágrafo único - Caso a empresa contratada perca a condição de satisfatoriedade durante a vigência
do contrato, este não será mais válido perante esta Autoridade Sanitária e uma nova notificação
deverá ser peticionada após o restabelecimento da sua condição de satisfatoriedade.
Art. 40 Deve ser protocolada uma nova notificação sempre que ocorrerem as seguintes situações:
I. Alteração de empresa Contratada;
II. Alterações da empresa Contratante;
III. Inclusão ou exclusão de produtos e/ou apresentações;
IV. Alteração dos tipos de ensaios e/ou metodologia analítica;
V. Alterações de etapas da produção.
§ 1º Não será necessário realizar renovação das petições vigentes, caso não haja alterações
conforme descrito no caput deste artigo.
Art. 41 No caso de rescisão de Contratos de Terceirização de Etapas de Produção, Controle de
Qualidade de Medicamentos ou de armazenamento de Medicamentos, a empresa CONTRATANTE
deve imediatamente comunicar a ANVISA.
Das Disposições finais
Art.42 Os contratos vigentes na data da publicação desta Resolução continuarão válidos, cabendo
novo peticionamento somente na ocorrência de quaisquer das situações previstas no artigo 40.
Art. 43 As empresas que até o momento da publicação desta norma possuam terceirização de
armazenamento (CONTRATANTE e CONTRATADA) terão o prazo de 120 (cento e vinte) dias
para adequar-se às exigências de que trata esta Resolução, a contar da data da sua publicação.
Art. 44 A inobservância do disposto nesta Resolução configura infração de natureza sanitária,
sujeitando os infratores às penalidades previstas na legislação vigente.
Art. 45 Esta Resolução de Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicação.
Art. 46 Revogam-se as Portarias nº 106, de 24 de julho de 1996 e a Portaria nº 59, de 26 de abril de
1996.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
(*) Republicada por ter saído no DOU nº 62, de 30-3-2007, Seçao 1, pág. 113, com incorreção no
original.
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652
RESOLUÇÃO - RDC Nº 04, DE 10 DE FEVEREIRO DE 2009
DOU DE 11/02/2009
653
considerando a Portaria nº 696/MS, de 7 de maio de 2001, que instituiu o Centro Nacional de
Monitorização de Medicamentos - CNMM, sediado na Unidade de Farmacovigilância da Anvisa;
considerando que o Brasil foi admitido em agosto de 2001 como o 62º País-Membro do Programa
Internacional de Monitorizaçãode Medicamentos da Organização Mundial de Saúde;
considerando a Resolução - RDC n° 55/2005, de 17 de maio de 2005, que dispõe sobre os requisitos
mínimos relativos à obri obrigatoriedade, por parte das empresas detentoras de registros (fabricantes
ou importadores), de comunicação às autoridades sanitárias competentes e aos consumidores e de
implementação da ação do recolhimento de medicamentos, em hipóteses de indícios suficientes ou
comprovação de desvio de qualidade que representem risco, agravo ou conseqüência à saúde, bem
como para o recolhimento de medicamentos por ocasião de cancelamento de registro relacionado à
segurança e eficácia.
considerando o Boletim de Serviço, nº. 16, de 15 de março de 2007, página 7, Capítulo VII, Seção
II, que instituiu a Gerência de Farmacovigilância;
considerando a necessidade de promover a identificação precoce de problemas relacionados com os
medicamentos distribuídos ou comercializados, com o objetivo de prevenir e minimizar os danos à
saúde dos usuários;
considerando a necessidade de dispor de informações, em seus diversos detalhamentos acerca do
processo de farmacovigilância a ser desenvolvido pelos detentores de registro de medicamentos e
pelos responsáveis pelos medicamentos de notificação, adota a seguinte Resolução da Diretoria
Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art. 1º. Esta Resolução se aplica a todos os detentores de registro de medicamentos de uso humano,
distribuídos ou comercializados no Brasil.
Parágrafo único: Para fins desta Resolução, o termo detentores de registro de medicamentos
abrange quaisquer responsáveis pelos medicamentos de uso humano regulados pela Anvisa.
Art. 2º. Para fins desta Resolução, entende-se como farmacovigilância as atividades relativas à
detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou outros problemas
relacionados a medicamentos.
§ 1º. Os efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos mencionados no caput
deste artigo são denominados, nesta Resolução, eventos adversos - EA.
§ 2º. Nesta Resolução, os eventos adversos são classificados como:
I. Suspeita de Reações Adversas a Medicamentos;
II. Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos;
III. Eventos Adversos decorrentes do uso não aprovado de medicamentos;
IV. Interações medicamentosas;
V. Inefetividade terapêutica, total ou parcial;
VI. Intoxicações relacionadas a medicamentos;
VII. Uso abusivo de medicamentos;
VIII. Erros de medicação, potenciais e reais;
§ 3º. Caso existam indícios suficientes ou comprovação de desvio de qualidade que representem
risco, agravo ou conseqüência danosa à saúde, os detentores de registro de medicamentos devem
654
proceder de acordo com a legislação vigente para o desvio da qualidade de medicamentos.
§ 4º. Os detentores de registro de medicamentos são responsáveis por registrar, acompanhar e
avaliar os casos de exposição de pacientes grávidas a medicamentos, quando do seu conhecimento.
§ 5º. Os eventos adversos relacionados às pacientes grávidas devem ser notificados nas formas e
nos prazos estabelecidas nesta Resolução.
655
X - Implementar plano de minimização de risco quando solicitado pela Anvisa, podendo ser
desenvolvido de forma voluntária pela própria empresa;
XI - Produzir Relatórios Periódicos de Farmacovigilância de seus produtos;
XII - Implementar ações de auto-inspeção em farmacovigilância;
XIII - Implantar mecanismos para receber as notificações dos profissionais da saúde e
consumidores, sempre garantindo sua confidencialidade;
XIV - Responder os questionamentos das autoridades sanitárias necessários para a avaliação do
perfil de segurança e eficácia dos medicamentos.
Art. 6º. Com relação à origem da notificação recebida pelos detentores de registro de
medicamentos, devem ser encaminhadas ao SNVS as notificações de eventos adversos relatadas por
profissionais da saúde. Também poderão ser solicitadas, a qualquer momento, as notificações
relatadas ao sistema de farmacovigilância da empresa por profissionais que não sejam da área de
saúde e por usuários.
656
Parágrafo único. Cada empresa deve possuir um gestor do sistema eletrônico que será responsável
pelas senhas de acesso.
Art. 9º. Para o envio dos relatórios e das notificações ao SNVS, os detentores de registro de
medicamentos devem utilizar como terminologia médica o Código Internacional de Doenças ? CID,
10ª edição, ou edição posterior a esta. Para os eventos adversos, devem utilizar bases de dados
compatíveis com o WHO-ART (Terminologia de Reações Adversas - Organização Mundial da
Saúde).
Parágrafo único. Os usuários do sistema MedDRA poderão utilizar o arquivo denominado Bridge
para transferência de seus dados em formato XML para o sistema eletrônico de notificação.
Art. 10. Os detentores de registro de medicamentos novos (nova entidade molecular) registrados a
partir da publicação desta Resolução, bem como dos demais medicamentos por ocasião da
renovação do registro, devem elaborar um relatório periódico de segurança, denominado Relatório
Periódico de Farmacovigilância, por produto.
§ 1º. No caso dos medicamentos novos (nova entidade molecular), os detentores de registro devem
peticionar para a Anvisa o sumário executivo - em português - respeitada a periodicidade e o limite
de 60 dias após o término do prazo previsto nos incisos seguintes:
I - a cada seis meses, nos primeiros dois anos da concessão de registro;
II - nos três anos seguintes ao período do inciso anterior, anualmente, até a primeira renovação.
§ 2º. Os detentores de registro de medicamentos novos (nova entidade molecular) também devem
encaminhar para a Anvisa o Relatório Periódico de Farmacovigilância ao final do primeiro e
segundo ano do registro do produto, respeitado o limite de até 60 dias após o término do prazo
previsto neste parágrafo.
§ 3º. Na ocasião das renovações, o sumário executivo - em português - referente ao período de cinco
anos do Relatório Periódico de Farmacovigilância do mesmo período deve ser encaminhado para as
respectivas áreas de registro da Anvisa.
§ 4º. Os detentores de registro de medicamentos devem manter cópia do Relatório Periódico de
Farmacovigilância arquivada e encaminhá-la à Anvisa, quando solicitado.
§ 5º. Poderá ser solicitado aos detentores de registro de medicamentos, se necessário, Relatórios
Periódicos de Farmacovigilância para períodos e prazos diferentes dos citados neste artigo.
Art. 11. A Anvisa poderá solicitar por ocasião do registro, ou a qualquer momento, o Plano de
Farmacovigilância para as empresas farmacêuticas, com a descrição das ações da rotina ou
descrição de ações adicionais propostas para a vigilância dos medicamentos.
657
Art. 12. Poderá ser exigido por ocasião do registro, ou a qualquer momento, para qualquer
medicamento, de forma adicional ao Plano de Farmacovigilância, um Plano de Minimização de
Risco (PMR), no caso de situações de segurança que necessitam de ações adicionais. Nesse Plano a
empresa deverá explicar como irá avaliar a efetividade de suas ações para minimizar os riscos de
seus produtos.
§ 1º. O PMR a que se refere este artigo tem por finalidade o gerenciamento de novos riscos no
período pós-registro ou mesmo o acompanhamento de riscos conhecidos em populações já
estudadas. Tem também como finalidade a aplicação em situações em que o produto terá um
provável uso que não foi estudado adequadamente no período pré-registro;
§ 2º. Além da rotina em farmacovigilância, o PMR deve apresentar uma proposta baseada em
métodos farmacoepidemiológicos para a avaliação dos pontos críticos relacionados à segurança do
medicamento.
Art. 14. As inspeções em farmacovigilância terão como objetivo a avaliação dos sistemas de
farmacovigilância das empresas farmacêuticas, e poderão ser executadas de forma programada ou
esporádica.
Art. 16. Além das inspeções em farmacovigilância pelo SNVS, os detentores de registro de
medicamentos devem realizar, no mínimo uma vez por ano, uma auto-inspeção em relação às ações
de farmacovigilância, mantendo em seu poder o registro da auto-inspeção com a descrição das
ações corretivas necessárias.
§ 1º. As empresas devem possuir documento de registro das auto-inspeções realizadas. Os
resultados dessas auto-inspeções e suas ações corretivas devem fazer parte de um processo de
melhoria.
§ 2º. As empresas devem possuir Procedimentos Operacionais Padrão para a condução de suas
auto-inspeções.
§ 3º. As auto-inspeções devem ser registradas em documentos a serem mantidos por no mínimo três
anos.
§ 4º. Poderão ser exigidos na inspeção realizada pelo SNVS quaisquer documentos relacionados ao
sistema de farmacovigilância da empresa e a esta Resolução.
Art. 17. As empresas e instituições responsáveis pela realização de pesquisas clínicas executadas no
658
período pós-registro, consideradas estudos Fase IV, devem encaminhar para a área de pesquisa
clínica, pelo sistema eletrônico de notificação do SNVS, as notificações de eventos adversos graves,
ocorridas em território nacional, o mais breve possível, em até 15 dias corridos, a partir da data do
conhecimento do evento adverso pelo patrocinador do estudo.
Art. 18. A Anvisa publicará guias técnicos específicos de orientação e complementação desta
Resolução, para a correta execução.
Art. 20. Sem prejuízo de outras cominações legais, inclusive penais, de que sejam passíveis os
responsáveis técnicos e legais, a empresa responderá administrativa e civilmente por infração
sanitária resultante da inobservância desta Resolução e demais normas complementares, nos termos
da Lei n.º 6.437, de 20 de agosto de 1977.
Art. 21. Fica estabelecido o prazo de 360 (trezentos e sessenta) dias para os detentores de registro
de medicamentos se adequarem a esta Resolução.
Art. 22. Fica estabelecido o prazo de 180 dias a contar da publicação desta Resolução para que a
Anvisa disponibilize as ferramentas e sistemas necessários para o cumprimento das determinações
previstas nesta Resolução.
659
RESOLUÇÃO-RDC Nº 39, DE 05 DE JUNHO DE 2008
DOU DE 01/08/2008
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto Nº 3.029, de 16 de abril de
1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno
aprovado nos termos do Anexo I da Portaria Nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 3 de junho de 2008, e
considerando a necessidade de atualizar a documentação requerida para a realização de pesquisa
clínica no Brasil;
considerando a necessidade de aperfeiçoar a lista de documentos requeridos à concessão de
Licenciamento de Importação de medicamentos e produtos para uso exclusivo em pesquisa clínica;
considerando o artigo 24 da Lei 6.360 de 23 de setembro de 1976 e o Artigo 30 do Decreto 79.094
de 05 de janeiro de 1977;
considerando o artigo 40 da Portaria Nº 354 de 11 de agosto de 2006, que relaciona as atribuições e
competências da Gerência Geral de Medicamentos (GGMED), especialmente em seu inciso IX
considerando a Resolução RDC Nº 222, de 28 de dezembro de 2006; e
considerando as Resoluções do Conselho Nacional de Saúde Nº 196, de 10 de outubro de 1996, Nº
251, de 7 de agosto de 1997, nº 292 de 8 julho de 1999, e nº 346 de 13 janeiro de 2005;
considerando as diretrizes de Boas Práticas Clínicas de acordo com o Documento das Américas,
documento resultante de trabalhos da Organização Pan-Americana da Saúde/Organização Mundial
da Saúde adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a
sua publicação:
Art. 2° Entende-se como patrocinador a pessoa física ou jurídica, pública ou privada, que apóia
financeiramente a pesquisa.
Art. 3º Além da provisão de recursos financeiros necessários para a condução de pesquisas clínicas
nos centros de pesquisa localizados em território nacional, são atribuições do patrocinador:
(a) implementação e o acompanhamento das pesquisas clínicas;
(b) garantia da correta condução do protocolo previamente aprovado pelas autoridades reguladoras
competentes;
(c) a veracidade dos dados coletados e as demais atribuições que envolvam a garantia das "Boas
660
Práticas Clínicas";
(d) o relato dos eventos adversos graves à ANVISA (via NOTIVISA).
§ 1° Para os estudos clínicos regulamentados pela presente norma e que são patrocinados por
agências nacionais ou internacionais de fomento à pesquisa, entidades filantrópicas, organizações
não governamentais (ONGs) ou outras entidades sem fins lucrativos, fica previsto que o(s)
investigador(es) responsável(eis) pela coordenação da pesquisa assume perante a ANVISA o papel
de representante do patrocinador, caso não haja uma ORPC responsável pela condução da mesma,
devendo cumprir como representante do mesmo para todas as obrigações previstas no caput do
presente artigo.
§ 2° No caso de estudos independentes, para os quais o investigador não conta com auxílio
financeiro de um patrocinador específico, incluindo os casos em que recebe os medicamentos da
pesquisa na forma de doação, onde o doador não deseja ser caracterizado como patrocinador do
estudo, o investigador assume adicionalmente, as responsabilidades previstas no caput deste artigo.
§ 3° Para os casos previstos no parágrafo anterior, o investigador passa a ser denominado de
"investigador-patrocinador".
§ 4º Nos casos acima, os demais centros do mesmo protocolo de pesquisa clínica devem ser
submetidos como notificação ou inclusão de centro de pesquisa.
Art. 4º Entende-se por Organização Representativa para Pesquisa Clínica (ORPC) toda empresa
regularmente instalada em território nacional contratada pelo patrocinador ou pelo
investigadorpatrocinador, que assuma parcialmente ou totalmente, junto à ANVISA, as atribuições
do patrocinador da pesquisa clínica.
§ 1° Todas as atribuições delegadas às ORPCs contratadas pelo patrocinador ou pelo investigador-
patrocinador devem constar em um acordo e/ou contrato pormenorizado, datado e assinado por
ambas as partes.
§ 2° A veracidade das informações contidas no acordo são de responsabilidade de ambos os
interessados.
§ 3º As ORPCs deverão cumprir com todas as normas sanitárias relacionadas à condução de ensaios
clínicos, bem como as demais normas aplicáveis, previstas na legislação brasileira.
§ 4º Para patrocinadores não estabelecidos legalmente em território nacional, a ORPC contratada
será responsável por todas as atribuições do patrocinador da pesquisa clínica.
§ 5º Caberá à ANVISA o cadastro e regulamentação das atividades das ORPCs, no que se refere à
condução e acompanhamento dos estudos clínicos regulamentados pela presente norma.
Art. 5º A presente norma se aplica a todas as pesquisas clínicas com medicamentos e produtos para
saúde (pesquisas envolvendo intervenções terapêuticas ou diagnósticas não registradas no Brasil)
fases I, II e III e que poderão subsidiar, junto a ANVISA, o registro ou qualquer alteração pós-
registro, considerando as normas sanitárias vigentes e para os quais se exige a análise da ANVISA e
subseqüente emissão de Comunicado Especial (CE)
§ 1º. As pesquisas pós-comercialização (fase IV) não são objeto primário desta norma estando
sujeitas apenas à "Notificação em pesquisa clínica - classe 1". Fica estabelecido que o início destes
estudos deva ocorrer somente após a obtenção da aprovação ética de acordo com a legislação
vigente.
I - Excetua-se do disposto acima, as pesquisas de fase IV envolvendo vacinas e pesquisas que
objetivem avaliar eficácia e segurança para fins de registro ou revalidação do mesmo, sendo estas
consideradas como de fase III.
661
§ 2º. Pesquisas clínicas envolvendo Produtos para Saúde (dispositivos médicos) que se enquadrem
nas classes I e II de produtos para a saúde (RDC/ANVISA Nº . 185/2001) ficam sujeitos à
Notificação em Pesquisa Clínica - classe 2. Para produtos enquadrados nas classes III e IV de
produtos para saúde, ficam sujeitos à Anuência em Pesquisa Clínica.
§ 3º. Pesquisas clínicas envolvendo intervenções dietéticas não passíveis de registro como produto
alimentício, ficam sujeitas à "Notificação em Pesquisa Clínica - Classe 3"
§ 4°. Pesquisas enquadradas em qualquer uma das condições apresentadas nos parágrafos
anteriores, mas que envolvam procedimentos de importação e/ou exportação, estarão sujeitas à
"Notificação em Pesquisa Clínica - classe especial" e emissão, em até 30 dias úteis, a partir da data
de recebimento da notificação pela área competente da ANVISA, de um Comunicado Especial
Específico (CEE).
§ 5°. As pesquisas aprovadas por demais órgãos reguladores específicos como a Comissão Técnica
Nacional de Biossegurança (CTNBio), Conselho de Gestão do Patrimônio Genético (CGEN), e
outros, que envolvam procedimentos de importação e/ou exportação, ficam sujeitas à "Notificação
em pesquisa clínica - classe 4". Enquadram- se aqui as pesquisas epidemiológicas e observacionais
que envolvam procedimentos de importação e/ou exportação.
§ 6º. As pesquisas enquadradas nas mesmas condições mencionadas no parágrafo anterior, porém
que não envolvam procedimentos de importação e/ou exportação, não estarão sujeitas a esta norma.
Art. 8º Para os efeitos desta resolução, além das definições estabelecidas Artigo 4º da Lei Nº . 5.991
de 17 de dezembro de 1973, no artigo 3º da Lei 6.360 de 23 de setembro de 1976 e da Lei Nº .
9.782 de 10 de fevereiro de 1999 são adotadas as seguintes definições:
I. Autorização de embarque - Autorização a ser concedida pela ANVISA para a importação de
mercadorias sujeitas à anuência previamente à data do seu embarque no exterior.
II. Brochura do Investigador - compilação de dados clínicos e não clínicos sobre o(s) produtos(s)
sob investigação, que tenham relevância para o seu estudo em seres humanos.
III. Centro Coordenador - centro associado ao dossiê de anuência, sendo o primeiro a encaminhar o
protocolo clínico para análise pelo CEP e/ou pela CONEP. Centro que assume as atribuições
regulatórias junto à ANVISA para os casos previstos no § 1º do artigo 3º desta Resolução.
IV. Centro de Pesquisa - organização pública ou privada, legitimamente constituída, na qual são
realizadas pesquisas clínicas. Um Centro de Pesquisa pode ou não estar inserido em um hospital ou
clínica. Para a presente resolução, o termo "Instituição de Pesquisa" é usado como sinônimo de
"Centro de Pesquisa".
V. Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) - instância colegiada, de natureza consultiva,
deliberativa, normativa, educativa, independente, vinculada ao Conselho Nacional de Saúde, criada
pela Resolução CNS 196/96;
VI. Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) - Colegiado interdisciplinar e independente, com "múnus"
público, de caráter consultivo, deliberativo e educativo, registrado na Comissão Nacional de Ética
em Pesquisa (CONEP) conforme Resolução CNS 196/96, criado para defender os interesses,
segurança e bem-estar dos sujeitos da pesquisa em sua integridade e dignidade e para contribuir no
desenvolvimento da pesquisa dentro dos padrões éticos.
VII. Comunicado Especial (CE) - Documento de caráter autorizador, emitido pela ANVISA, por
meio da Coordenação de Pesquisas e Ensaios Clínicos da Gerência de Pesquisas, Ensaios Clínicos,
Medicamentos Biológicos e Novos (GPBEN), necessário para a execução de um determinado
662
protocolo de pesquisa no Brasil e, quando aplicável, a solicitação de Licenciamento de Importação
do(s) produto(s) necessário(s) para a condução da pesquisa. Será emitido um único CE por pesquisa
clínica submetida à apreciação pela área competente da ANVISA no qual estarão mencionados
todos os centros participantes da referida pesquisa.
VIII. Comunicado Especial Específico - documento semelhante ao Comunicado Especial aplicável
somente aos casos previstos no Art. 5° da presente norma.
IX. Dossiê de anuência de pesquisa - coletânea de documentos protocolizados na ANVISA, dentre
estes: os formulários de petição, a descrição das etapas da pesquisa e seus aspectos fundamentais,
informações relativas ao sujeito da pesquisa, à qualificação dos pesquisadores e da equipe
responsável pelo estudo;
X. Eventos Adversos Graves são definidos como aqueles em que resulte qualquer experiência
adversa com drogas ou produtos biológicos ou dispositivos, ocorrendo em qualquer dose e que
resulte em qualquer um dos seguintes desfechos:
a) óbito;
b) evento adverso potencialmente fatal (aquele que, na opinião do notificante, coloca o indivíduo
sob risco imediato de morte devido ao evento adverso ocorrido);
c) incapacidade/invalidez persistente ou significativa;
d) exige internação hospitalar do paciente ou prolonga internação preexistente;
e) anomalia congênita ou defeito de nascimento;
XI. Formulário de Petição em Pesquisa Clínica (FP-PC) - Documento padronizado pela ANVISA
no qual o interessado solicita anuência para execução da pesquisa clínica e apresenta informações
sobre todos os produtos a serem utilizados na pesquisa clínica.
XII. Inclusão de Centro de Pesquisa Clínica - Solicitação feita pelo patrocinador, investigador-
patrocinador ou ORPC, para inclusão de um centro de pesquisa a fim de figurar entre os demais
centros já informados por ocasião da solicitação do CE, desde que tal solicitação ocorra após seis
meses da protocolização da petição para obtenção do CE. Nestes casos deve ser recolhida a Taxa de
Fiscalização de Vigilância Sanitária (TFVS), por inclusão de centro de pesquisa clínica, de acordo
com a regulação vigente.
XIII. Investigador-patrocinador - Pessoa Física responsável pela condução e coordenação de
pesquisas clínicas, isoladamente ou em um grupo, realizadas mediante a sua direção imediata de
forma independente, sem patrocínio ou patrocinado por entidades nacionais ou internacionais de
fomento à pesquisa, e outras entidades sem fins lucrativos. As obrigações de um investigador-
patrocinador incluem tanto aquelas de um patrocinador como as de um investigador.
XIV. Licenciamento de importação (LI) - Requerimento por via eletrônica junto ao SISCOMEX
(Sistema Integrado de Comércio Exterior - Módulo Importação), pelo importador ou seu
representante legal, para procedimentos de licenciamento nãºautomático de verificação de
atendimento de exigências para importação de mercadorias sob vigilância sanitária, de acordo com
as normas de importação determinadas pela área responsável pelo controle sanitário de Portos,
Aeroportos, Fronteiras e Recintos Alfandegários.
Parágrafo Único: O Licenciamento de Importação (LI) pode ser solicitado apresentando uma lista
de todos os produtos de um mesmo lote necessários para a condução da pesquisa em todos os
centros peticionados, de acordo com a previsão analisada e autorizada pela área competente da
ANVISA. A quantidade poderá ser importada de uma só vez, neste caso o LI será considerado
como único, ou através de várias autorizações de embarque, até que a quantidade aprovada seja
atingida.
XV. Medicamento em Investigação - Produto farmacêutico em teste ou placebo ou produto ativo
comparador utilizado na pesquisa clínica.
XVI. Notificação de Centro de Pesquisa Clínica - Solicitação feita pelo patrocinador, investigador-
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patrocinador ou ORPC, para inclusão de centros de pesquisa a fim figurar entre os demais centros já
informados por ocasião da solicitação do CE, desde que tal solicitação ocorra dentro do prazo de
seis meses a contar do momento de protocolização da petição para obtenção do CE. Esta
Notificação de Centro de Pesquisa Clínica está isenta de recolhimento de Taxa de Fiscalização de
Vigilância Sanitária (TFVS).
XVII. Notificação em Pesquisa Clínica - Solicitação feita pelo patrocinador, investigador-
patrocinador ou ORPC, para os casos definidos nos parágrafos 1º, 2º, 3º, 4º e 5º do artigo 5º desta
norma, objetivando informar à ANVISA sobre a realização dessas pesquisas clínicas.
XVIII. Pesquisa Clínica - Qualquer investigação em seres humanos, envolvendo intervenção
terapêutica e diagnóstica com produtos registrados ou passíveis de registro, objetivando descobrir
ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacocinéticos, farmacológicos, clínicos e/ou outros
efeitos do(s) produto(s) investigado(s), e/ou identificar eventos adversos ao(s) produto(s) em
investigação, averiguando sua segurança e/ou eficácia, que poderão subsidiar o seu registro ou a
alteração deste junto à ANVISA. Os ensaios podem ser enquadrados em quatro grupos: estudos de
farmacologia humana (fase I), estudos terapêuticos ou profiláticos de exploração (fase II), estudos
terapêuticos ou profiláticos confirmatórios (fase III) e os ensaios póscomercialização (fase IV).
XIX. Pesquisador responsável - Pessoa capacitada e treinada (dependendo da área da pesquisa
clínica) responsável pela coordenação e condução do protocolo clínico, de acordo com as descrições
apresentadas no dossiê autorizado pela ANVISA; sendo também responsável pela integridade e
bem-estar dos sujeitos da pesquisa, sem prejuízo das responsabilidades do patrocinador, após a
assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, com respeito à manutenção dos
critérios éticos para todos os procedimentos ao longo do estudo pela coordenação e realização da
pesquisa num determinado centro, e pela integridade e bem-estar dos sujeitos da pesquisa, durante e
após a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
A responsabilidade do pesquisador é indelegável, indeclinável e compreende os aspectos éticos e
legais, de acordo com o inciso IX, alínea IX. 2 da Resolução 196/1996. Para a presente resolução os
termos "Pesquisador Responsável" e "Investigador Responsável" são considerados sinônimos.
XX. Protocolo de Pesquisa - Documento que descreve os objetivos, desenho, metodologia,
considerações estatísticas e organização do estudo. Provê também o contexto e a fundamentação da
pesquisa.
XXI. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) - Documento escrito, datado e assinado
pelo participante da pesquisa e/ou de seu representante legal, livre de vícios (simulação, fraude ou
erro), dependência, subordinação ou intimidação, no qual é confirmada a sua participação
voluntária num determinado estudo, após explicação completa e pormenorizada sobre a natureza da
pesquisa, seus objetivos, métodos, benefícios previstos, potenciais riscos e o incômodo que possa
ser acarretado. Este documento deve seguir as normas éticas nacionais e diretrizes internacionais na
sua confecção.
Art. 1º O dossiê de submissão para ANUÊNCIA EM PESQUISA CLÍNICA deverá ser composto
pelos seguintes documentos:
664
I - Documento 01: Formulários de Petição, FPP1 e FPP2, devidamente preenchidos, originais, para
todos os produtos em investigação e informações qualitativas do comparador a serem utilizados na
pesquisa, conforme os modelos dos Anexos IV e V desta Resolução.
II - Documento 02: Ofício de encaminhamento do Protocolo de Pesquisa Clínica, assinado pelo
representante legal do Patrocinador ou investigador-patrocinador, acompanhado do Formulário de
Petição em Pesquisa Clínica (FPPC), Anexo VI, apresentando:
a) o Título da Pesquisa e o código do protocolo (se houver), apresentando a data e a versão do
mesmo;
b) o nome e o número do Cadastro de Pessoa Física (CPF) do Investigador Principal responsável
pela condução do estudo em cada centro peticionado;
c) o(s) centro(s) de pesquisa no(s) qual(is) a pesquisa clínica será realizada, acompanhado do
posicionamento quanto ao status de aprovação ou não pelos respectivos CEPs e do número do
Cadastro Nacional de Estabelecimento de Saúde - CNES; para centros de pesquisa vinculados à
outra instituição (hospital ou clinica), faculta-se a utilização do CNES desta entidade associada;
d) o número de sujeitos de pesquisa previstos na pesquisa, globalmente, no Brasil, e em cada centro
em território nacional;
e) o CEP responsável pela aprovação ética do protocolo junto à CONEP (1º. Centro), conforme o
modelo previsto no Anexo VI desta Resolução.
III - Documento 03: Formulário de Declaração de Responsabilidade e Compromisso assinado pelo
representante legal do Patrocinador ou pelo investigador-patrocinador, conforme formulário
previsto no Anexo II desta Resolução.
a) Para caso com patrocinadores não sediados no Brasil, solicita-se também a Declaração de
Responsabilidades e Compromisso da ORPC responsável pela condução do estudo no Brasil.
b) Dossiês protocolizados por ORPCs deverão apresentar cópia autenticada do acordo (contrato ou
declaração) escrito, datado e assinado entre a ORPC e o patrocinador da pesquisa, o qual deverá
conter as delegações e distribuição de tarefas e obrigações legais de cada uma das partes.
IV - Documento 04: Orçamento para a pesquisa, apresentando de forma detalhada os recursos
previstos para a sua execução, especificando os gastos com visitas médicas e de outros profissionais
de saúde, materiais hospitalares, exames subsidiários (entre outros, laboratoriais e radiológicos),
equipamentos diversos e remuneração aos Centros de Pesquisa.
V - Documento 05: Comprovante de Depósito de Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária
(TFVS), de acordo com a legislação vigente. Será permitida, via recolhimento de uma mesma
TFVS, a notificação de novos centros de pesquisa e/ou alteração de centros já notificados, dentro de
um prazo de até 06 (seis) meses, a contar da data de entrada do pedido. Excedido este prazo, há
necessidade de petição do assunto: Inclusão de Centro de Pesquisa, com a conseqüente necessidade
de novo recolhimento da TFVS. Para a "Anuência em Pesquisa Clínica", solicita-se o original do
comprovante de pagamento da TFVS. E, nos casos aplicáveis, o comprovante de isenção de
pagamento da TFVS - GRU.
VI - Documento 06: Parecer Consubstanciado informando a aprovação da versão mais recente do
Protocolo Clínico e do TCLE pelo CEP responsável pelo centro coordenador do estudo. As demais
cartas de aprovação exaradas pelos demais CEPs cujos centros estejam listados no processo para
ANUÊNCIA EM PESQUISA CLÍNICA deverão ser peticionados (por meio de assunto de petição
apropriado) na ANVISA ao processo à medida que forem emitidos.
a) A análise, autorização do estudo e emissão do CE pela ANVISA encontra-se condicionada
exclusivamente à aprovação ética do centro coordenador. Sendo assim, a emissão do CE não está
vinculada a apresentação das cartas de aprovação do estudo pelos demais CEPs. Contudo, o início
665
da pesquisa nos respectivos centros deverá ocorrer somente após o recebimento da aprovação ética
de acordo com a legislação vigente.
b) Os CEPs responsáveis pela avaliação do protocolo devem estar devidamente registrados na
CONEP. O documento comprobatório deve ficar disponível para inspeção sanitária no Centro de
Pesquisa, bem como a lista com os membros do CEP ao momento da aprovação do protocolo.
c) A atualização da listagem de centros no CE independe da apresentação do documento 06 nos
caso de "Notificação" ou "Inclusão" de centros de pesquisa. Fica estabelecido que o início do estudo
nestes centros deva ocorrer somente após a obtenção da aprovação ética, de acordo com a legislação
vigente.
VII- Documento 07 - Parecer de aprovação da CONEP a ser protocolizado quando disponível nos
casos aplicáveis. A emissão do CE não está vinculada à apresentação deste documento, no entanto o
início da pesquisa somente poderá acontecer após o recebimento de todas as aprovações éticas
pertinentes.
VIII - Documento 08: Protocolo de Pesquisa em português.
IX - Documento 09: Carta de Compromisso do Investigador (para cada centro de pesquisa) -
declaração datada e assinada pelo investigador responsável pela condução da pesquisa no centro
peticionado, na qual ele se compromete a seguir o protocolo proposto, cumprir as exigências
regulatórias aplicáveis e as Boas Práticas Clínicas e Boas Práticas de Laboratório, assegurando a
todo o momento os direitos, a segurança e o bem-estar dos sujeitos sob a sua responsabilidade
(ANEXO VIII).
X - Documento 10: Declaração de infra-estrutura do(s) centro(s) necessária ao desenvolvimento da
pesquisa, com a concordância do responsável pela instituição.
XI - Documento 11: Informação do estado de registro do medicamento e/ou produto na ANVISA e
em outros países.
XII - Documento 12: Informação sumária sobre a realização da pesquisa no Brasil e em outros
países, listando todos os países participantes da pesquisa, data prevista para início e término da
pesquisa e uma estimativa de inclusão de sujeitos de pesquisa em cada país da pesquisa.
a) Para estudos realizados apenas no Brasil, o documento acima deverá apresentar as informações
referentes aos centros locais, incluindo o número de centros e sujeitos estimados, data prevista para
início e término da pesquisa.
XIII - Documento 13: Currículo do investigador principal disponível na plataforma Lattes e
listagem da equipe de pesquisa clínica, com a formação acadêmica e função que desempenhará na
pesquisa, para cada centro participante na pesquisa.
XIV - Documento 14: Brochura do Investigador, para pesquisas em fases I, II e III, e/ou a bula do
produto, em se tratando de pesquisas em fase IV (quando aplicável), contendo informações acerca
do produto e caracterizando a sua adequação ao estágio de desenvolvimento segundo as Boas
Práticas de Fabricação vigentes (nome químico, fórmulas químicas e/ou estruturais, propriedades
farmacêuticas e físicºquímicas da molécula ou entidade molecular, incluindo descrição acerca da(s)
formulação(ões), da dosagem, das condições específicas de armazenagem e manuseio, tabelas com
dados dos estudos de estabilidade (realizados até então), e cumprimento das Boas Práticas de
Fabricação), fornecendo embasamento científico por meio de resultados obtidos em fases
anteriores, inclusive pré-clínicas, dando ênfase à segurança, toxicidade, eventos adversos e
eficácia/efetividade do produto.
a) Dada a variabilidade intrínseca dos medicamentos biológicos, devido à forma de obtenção dos
produtos, deve ser apresentada comparação com controles em processos específicos entre as
partidas produzidas nas diferentes escalas, incluindo estabilidade, produção e controles.
666
XV - Documento 15: Quando aplicável, apresentar a estimativa do quantitativo dos medicamentos e
todos os demais produtos que serão importados para todos os centros participantes, justificando tal
quantitativo, considerando as informações apresentadas no protocolo, como as etapas da pesquisa, o
número de sujeitos previstos, a duração de cada etapa, e a posologia diária, conforme formulário
previsto no Anexo VII desta Resolução.
Parágrafo Único: Eventuais modificações no quantitativo decorrentes de alterações logísticas na
pesquisa devem ser peticionadas na ANVISA, sendo que aquelas que requererem aprovação por
CEP ou CONEP devem apresentar as aprovações realizadas pelas referidas entidades.
XVI - Documento 16: Apresentar documentação referente ao controle de transmissibilidade de
Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis (EET), segundo as normas sanitárias vigentes ou
justificativas da isenção deste documento.
a) Caso o lote a ser importado seja o mesmo que o peticionado, após liberação do CE basta
apresentação de uma declaração ratificando tal fato ao solicitar anuência de Licenciamento de
Importação, uma vez que tais certificados EET foram avaliados e considerados válidos para tal lote
fabricado com tais excipientes.
b) Para casos de novos lotes, faz-se necessária a apresentação de comprobatória de inocuidade com
relação à EET.
XVII - Documento 17: Formulário de Solicitação de Licenciamento de Importação. Preenchido
conforme modelo do Anexo III desta Resolução. Fica a critério do patrocinador a apresentação
deste juntamente ao processo para ANUÊNCIA EM PESQUISA CLÍNICA, ou em separado após a
emissão da CE, de forma que a apresentação deste Formulário não impeça a protocolização nem
tampouco a emissão do CE. Caso este Formulário venha a ser apresentado no processo para
ANUÊNCIA EM PESQUISA CLÍNICA, este será apreciado juntamente com o processo, e a devida
autorização de embarque no SISCOMEX será concedida juntamente com a ANUÊNCIA EM
PESQUISA CLÍNICA.
XVIII - Documento 18: Para estudos clínicos fase I, II, III e IV, deve-se apresentar comprovante de
registro da pesquisa clínica na base de dados do Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos ou
comprovante de submissão; ou, no caso de pesquisas já registradas em outros registros primários da
International Clinical Trials Registration Platform (ICTRP/OMS) antes da vigência desta
Resolução, este comprovante de registro será aceito para atender ao disposto neste inciso.
Art. 2º O dossiê para obtenção do CE deve estar acompanhado de uma cópia em CD-ROM (arquivo
pdf, Word ou "open documents").
§ 1º. Cabe à ANVISA a segurança e a manutenção de sigilo de todas as informações contidas no
CD-ROM.
§ 2º Os documentos eletrônicos deverão permitir busca textual.
§ 3º Este dispositivo se aplica até a adoção, pela ANVISA, de ferramentas de Tecnologia da
Informação que permitam a submissão eletrônica dos documentos solicitados.
667
aprovação das instâncias éticas.
§ 2º Para os casos previstos no Art 3º, § 1º as inclusões e notificações de centro de pesquisa solicita-
se todos os documentos da anuência, excetuandºse os documentos VI, VII, VIII, XI, XII, XIV,
XVIII. O procedimento de importação poder realizado centralmente pelo centro coordenador ou
pelos centros subsequentes individualmente.
Art. 4º Para "Notificação em Pesquisa Clínica" solicita-se a apresentação dos documentos I, II, III,
VI, IX, X, XI, XIII, XV, XVI, XVII, resumo do protocolo de pesquisa clínica, incluindo população,
justificativa, objetivos, desenho, número de sujeitos, parâmetros de avaliação de eficácia e
segurança, e considerações estatísticas, e a folha de rosto de submissão ao CEP responsável pela
análise do centro peticionado.
§ 1º Caso o estudo em questão não receba a aprovação ética, o responsável pelo estudo fica
obrigado à reexportar o produto experimental ou destruí-lo em território nacional, submetendo
documentação comprobatória à ANVISA.
Art. 5º As emendas ao protocolo de pesquisa sujeitas à aprovação pelo CEP devem ser peticionadas
na ANVISA pelo patrocinador ou pelo seu representante legal juntamente com uma cópia do
documento que comprove a sua autorização pela referida entidade ética, se aplicável. Tais emendas
devem estar acompanhadas de uma cópia em CD-ROM (arquivo pdf, Word ou Open Documents).
668
§ 1º A não protocolização dos relatórios anuais implicam no cancelamento imediato do CE e/ou LIs
peticionados.
§ 2º Para fins de contagem de prazo que trata o caput deste artigo, considera-se como data inicial, a
em que foi emitido o primeiro CE do estudo.
Art. 8° Para a aprovação de uma pesquisa clínica, no que concerne aos seus aspectos
técnicºcientíficos e à emissão do respectivo Comunicado Especial, a área técnica da ANVISA
procederá à análise do dossiê, excetuandºse os casos de Notificações em Pesquisa Clínica definidos
nos parágrafos 1º, 2º, 3º, 4º e 5º do artigo 5º desta norma e poderá, a qualquer momento, inclusive
para as notificações supracitadas, solicitar ao responsável pela pesquisa mais informações,
incluindo dados sobre a segurança e eficácia do produto em teste, ou ainda, esclarecimentos sobre
informações controversas ou que gerem dúvidas técnicas.
§ 1° No caso de estudos multicêntricos, a ANVISA emitirá um CE único, contemplando todos os
centros autorizados, desde que cumpridas todas as determinações previstas nas normas sanitárias
vigentes. Este CE será atualizado quando da "Notificação de Centro de Pesquisa" e / ou "Inclusão
de Centro de Pesquisa".
§ 2° A ANVISA poderá também, durante o transcurso de uma pesquisa clínica, solicitar mais
informações aos responsáveis pela sua execução e/ou monitoramento, bem como realizar inspeções
nos centros peticionados, verificando o grau de aderência à legislação brasileira vigente e às Boas
Práticas Clínicas (Documento das Américas em Boas Práticas Clínicas).
§ 3º ANVISA poderá solicitar avaliação do protocolo clínico, bem como da brochura do
investigador por consultores externos com reconhecida competência e isentos de conflitos de
interesse para os Processos de Anuência em Pesquisa Clínica.
Parágrafo incluído pela RESOLUÇÃO-RDC Nº 36, DE 27 DE JUNHO DE 2012
§ 4º Os processos de anuência em pesquisa clínica com produtos para saúde serão avaliados pela
área técnica da ANVISA, responsável pelo seu registro.
Parágrafo incluído pela RESOLUÇÃO-RDC Nº 36, DE 27 DE JUNHO DE 2012
Art. 8°-A. Sem prejuízo das demais provisões deste regulamento, a ANVISA poderá adotar um
processo simplificado de análise para os pedidos de aprovação de pesquisas clínicas nos seguintes
casos:
I - quando a Pesquisa Clínica indicada no pedido de anuência já houver sido avaliada e aprovada
por pelo menos uma das autoridades reguladoras a seguir: Estados Unidos da América (Food and
Drug Administration - FDA), da Europa (European Medicines Agency - EMA), do Japão
(Pharmaceutical and Medical Devices Agency - PMDA), da Austrália (Therapeutic Goods
Administration - TGA) ou do Canadá (Health Canada); ou
II - quando a pesquisa clínica a ser avaliada pela ANVISA haja iniciado recrutamento de sujeitos de
pesquisa em outro país participante do estudo.
Parágrafo único. O processo simplificado previsto no caput não se aplica às análises de pesquisas
clínicas com vacinas e antiretrovirais.
Artigo incluído pela RESOLUÇÃO-RDC Nº 36, DE 27 DE JUNHO DE 2012
669
I - o solicitante deverá encaminhar comprovação de que seu pedido de anuência em pesquisa clínica
atende a um dos critérios trazidos pelos incisos do artigo 8º- A;
II - a ANVISA avaliará se o processo foi instruído com toda a documentação solicitada no Anexo I
da RDC nº 39, de 05 de junho de 2008; e
III - a ANVISA avaliará a sinopse do protocolo clínico com relação ao risco à segurança do sujeito
de pesquisa e ao mérito metodológico e científico para gerar resultados que subsidiem o registro
e/ou quaisquer alterações pós-registro do medicamento em investigação.
§ 1º Para processos de anuência em pesquisa clínica já peticionados e que aguardam avaliação pela
ANVISA, caberá ao solicitante encaminhar, por meio do endereço eletrônico
protocolo.clinico@anvisa.gov.br, comprovante de que o recrutamento dos sujeitos de pesquisa já
foi iniciado em outros países e/ou documentação que comprove que o estudo foi avaliado e
aprovado pela FDA ou EMA ou PMDA ou TGA ou Health Canada.
§ 2º A ausência da documentação exigida por esta Resolução levará ao indeferimento sumário do
pedido de análise simplificada, não sendo emitida pela Agência qualquer exigência.
§ 3º Eventuais dúvidas quanto à sinopse do protocolo de pesquisa avaliada poderão ser objeto de
diligências requisitadas pela área responsável pela análise do pedido na Agência.
Artigo incluído pela RESOLUÇÃO-RDC Nº 36, DE 27 DE JUNHO DE 2012
Art. 9º A aprovação de pesquisa envolvendo medicamentos novos e/ou inovadores, não registrados
no Brasil, desenvolvidos e fabricados em território nacional, dar-se-á mediante a apresentação da
notificação de fabricação de lotes especiais destinados exclusivamente para pesquisa clínica.
Art. 11 Nos casos de fusão, incorporação e/ou cisão de empresas solicita-se a cópia dos documentos
relacionados às operações societárias, desde que tenham interferência com a estrutura jurídica pré-
existente da nova empresa e a apresentação de uma nova declaração de responsabilidade assinada
pelas partes envolvidas.
Parágrafo único. Esta solicitação não tem vinculação ao assunto de petição "Transferência de
Titularidade", e não está sujeita a deliberação pela área competente em assuntos de pesquisa clínica
caso haja aprovação pelo Conselho de Administração em Defesa Econômica (CADE).
Art. 12 A notificação dos eventos adversos em pesquisas clínicas abrangidas por esta norma deve
ser realizada via NOTIVISA.
§ 1º Devem ser notificados os eventos adversos graves, possíveis, prováveis ou definitivamente
relacionados com o(s) produto(s) em teste, pelo investigador-patrocinador e/ou pelo patrocinador
ocorridos em território nacional;
§ 2º O responsável pela pesquisa junto à ANVISA deverá notificar, a partir do conhecimento do
fato, tais eventos em 15 dias úteis, excetuando-se os casos envolvendo óbito de sujeito de pesquisa,
onde a notificação deve ocorrer em sete dias úteis,
670
Art. 13 Casos omissos serão resolvidos à luz das demais normas nacionais e de diretrizes
internacionais (Documento das Américas para Boas Práticas Clínica) e serão endereçados pelo setor
de pesquisas e ensaios clínicos da ANVISA.
Art. 14 Penalidades: O não cumprimento do disposto nesta resolução implica em infração sanitária,
ficando o infrator sujeito às penalidades previstas na Lei 6.437/77.
§ 1º Dependendo do relatório de sua inspeção, da análise de eventos adversos relatados, ou
informações que venham a se tornar disponíveis, a ANVISA poderá determinar a interrupção
temporária da pesquisa, suspensão das atividades de pesquisa clínica do investigador envolvido na
condução inadequada de um protocolo de pesquisa, ou mesmo o cancelamento definitivo de uma
pesquisa clínica no centro em questão ou em todos os centros no Brasil. Com base em tais dados, a
ANVISA também poderá notificar outros órgãos pertinentes (como o Conselho Federal de
Medicina e Conselho Nacional de Saúde) e manter uma lista de centros não recomendados.
§ 2º Caracteriza-se como infração sanitária gravíssima as pesquisas cujo início das atividades tenha
ocorrido antes das devidas aprovações sanitárias e/ou éticas, ficando o investigador e o patrocinador
suspenso de suas atividades junto à ANVISA e sujeitos às penalidades previstas na Lei 6.437/77.
671
ANEXO II - FORMULÁRIO DE DECLARAÇÃO DE RESPONSABILIDADE E
COMPROMISSO DO PATROCINADOR
672
ANEXO III - FORMULÁRIO DE SOLICITAÇÃO DE ANUÊNCIA EM LICENCIAMENTO
DE IMPORTAÇÃO
673
674
675
ANEXO IV - FORMULÁRIO DE PETIÇÃO EM PESQUISA CLÍNICA 1 (FPP1)
676
677
ANEXO V - FORMULÁRIO DE PETIÇÃO EM PESQUISA CLÍNICA 2 (FPP2)
678
ANEXO VI - FORMULÁRIO DE APRESENTAÇÃO DO ESTUDO
679
ANEXO VII - FORMULÁRIO DE ESTIMATIVA DO QUANTITATIVO DE PRODUTOS A
SEREM IMPORTADOS
680
ANEXO VIII - FORMULÁRIO DE DECLARAÇÃO DE RESPONSABILIDADE E
COMPROMISSO DO INVESTIGADOR
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681
RESOLUÇÃO-RDC Nº 31, DE 29 DE MAIO DE 2014
DOU DE 30/05/2014
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe
conferem os incisos III e IV, do art. 15 da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, o inciso II, e §§
1° e 3° do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da
ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, e suas
atualizações, tendo em vista o disposto nos incisos III, do art. 2º, III e IV, do art. 7º da Lei n.º 9.782,
de 1999, e o Programa de Melhoria do Processo de Regulamentação da Agência, instituído por
meio da Portaria nº 422, de 16 de abril de 2008, em reunião realizada em 29 de maio de 2014, adota
a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
adota a seguinte Resolução e eu, Diretor Presidente, determino a sua publicação:
Seção I - Objetivo
Seção II - Abrangência
682
fato(s) sujeito(s) à apreciação da Anvisa;
III - petição primária: requerimento contendo toda a documentação referente a um assunto de
petição que resultará na abertura de processo;
IV - petição primária matriz: petição na qual constam todas as informações necessárias à solicitação
de registro de um medicamento;
V - petição primária clone: petição simplificada vinculada ao relatório técnico e clínico de uma
petição primária matriz podendo divergir exclusivamente no nome de medicamento, layout de
embalagem e nas informações legais presentes na bula e na rotulagem.
Esta petição deve contar com a(s) mesma(s) forma(s) farmacêutica(s), concentração(ões) e
apresentação(ões) válidas resultantes do deferimento das petições primária e secundária(s) matriz;
VI - petição secundária: requerimento contendo toda a documentação referente a um assunto de
petição que esteja vinculado a processo já existente;
VII - petição secundária matriz: petição secundária na qual constam todas as informações
necessárias à solicitação de modificação(ões) pós-registro ou à renovação de registro de um
medicamento;
VIII - petição secundária clone: petição secundária simplificada vinculada ao relatório técnico e
clínico de uma petição secundária matriz. A petição secundária clone deve contar com a(s)
mesma(s) forma(s) farmacêutica(s), concentração(ões) e apresentação(ões) da petição secundária
matriz;
IX - peticionamento eletrônico: pedido realizado em ambiente Internet, por meio do formulário de
petição disponível no sítio eletrônico da Agência, identificado por um número de transação, cujo
assunto é objeto de controle e fiscalização da Anvisa;
X - processo: documento ou conjunto de documentos que exige um estudo mais detalhado, bem
como procedimentos expressados por despachos, pareceres técnicos, anexos ou instruções;
XI - protocolo: ato que registra a entrada de petições e demais documentos no âmbito da Anvisa,
nas modalidades protocolo físico ou protocolo virtual; protocolo eletrônico
XI - protocolo: ato que registra a entrada de petições e demais documentos no âmbito da ANVISA,
nas modalidades protocolo físico ou protocolo eletrônico;
Redação dada pela RETIFICAÇÃO publicada no DOU DE 03/06/2014
XII - relatório clínico: documentação para fins de comprovação de segurança e eficácia, que de
acordo com a regulamentação vigente para cada categoria de medicamento, pode incluir estudos
clínicos, estudos de bioequivalência (estudos farmacocinéticos, farmacodinâmicos, provas de
bioisenção ou outros estudos capazes de demonstrar a equivalência terapêutica entre
medicamentos), dados de literatura científica e tradicionalidade de uso; e
XIII - relatório técnico: documentação para fins de comprovação da qualidade, de acordo com a
regulamentação vigente para cada categoria de medicamento, que pode incluir relatório de
produção, relatório de controle de qualidade do(s) excipiente(s), fármaco(s) e produto acabado,
informações do fármaco e do fabricante do fármaco, estudos de estabilidade, equivalência
farmacêutica e perfil de dissolução.
683
Parágrafo único: não serão analisados processos ou petição clone protocolizados em meio físico.
Art. 6º Não serão aceitas petições clones nos casos em que a petição matriz se encontre em uma das
seguintes situações:
I - petição matriz na qual não conste no processo estudo de estabilidade realizado nos termos da
Resolução RE nº 01, de 29 de julho de 2005, ou nos termos da RDC nº 50, de 20 de setembro de
2011.
II - petição matriz relativa a medicamentos em fase de adequação a regulamentação técnica
específica, editada após a vigência da presente norma, relativas a comprovação de qualidade,
segurança ou eficácia do produto;
III - petição matriz relativa a medicamentos genéricos, similares, específicos, dinamizados,
fitoterápicos, biológicos e novos com renovação indeferida; ou
IV - petição matriz em fase de recurso administrativo.
Seção II - Do registro
Art. 7º A solicitação de registro de medicamento através de petição primária clone deverá atender
aos critérios estabelecidos nesta Seção.
Art. 8° Caso o objeto da petição primária matriz seja um medicamento genérico, o objeto da petição
primária clone poderá ser um medicamento genérico ou similar.
§ 1° O registro do medicamento objeto da petição primária matriz deve ter sido solicitado na
vigência da Resolução-RDC nº 16, de 02 de março de 2007, e suas atualizações, ou protocolada a
renovação na vigência da Resolução RE nº 01, de 29 de julho de 2005, desde que já constem, para
todas as formas farmacêuticas e concentrações do produto, as provas de equivalência farmacêutica
e, quando aplicável, as provas de bioequivalência (estudos farmacocinéticos, farmacodinâmicos,
provas de bioisenção ou outros estudos capazes de demonstrar a equivalência terapêutica entre
medicamentos).
§ 2° O registro do medicamento isento de prescrição objeto da petição primária matriz deve ter sido
solicitado ou renovado após junho de 2012, e constar, para todas as formas farmacêuticas e
concentrações do produto, as provas de equivalência farmacêutica e, quando aplicável, as provas de
bioequivalência.
Art. 9° Caso o objeto da petição primária matriz seja um medicamento similar, o objeto da petição
primária clone poderá ser um medicamento genérico ou similar.
§ 1° O registro do medicamento objeto da petição primária matriz deve ter sido solicitado na
vigência da Resolução-RDC nº 17, de 02 de março de 2007, e suas atualizações, ou protocolado a
renovação na vigência da Resolução RE nº 01, de 29 de julho de 2005, desde que já constem, para
todas as formas farmacêuticas e concentrações do produto, as provas de equivalência farmacêutica
e, quando aplicável, as provas de bioequivalência (estudos farmacocinéticos, farmacodinâmicos,
provas de bioisenção ou outros estudos capazes de demonstrar a equivalência terapêutica entre
medicamentos).
§ 2° O registro do medicamento isento de prescrição objeto da petição primária matriz deve ter sido
solicitado ou renovado após junho de 2012, e constar, para todas as formas farmacêuticas e
concentrações do produto, as provas de equivalência farmacêutica e, quando aplicável, as provas de
bioequivalência.
684
§ 3º O registro do medicamento objeto da petição clone para os quais a renovação nos termos dos
§1º ainda não tiver sido deferida pela Anvisa, somente terão seus registros concedidos após análise
e aprovação pela Anvisa da renovação.
§ 4º Em caso de indeferimento da renovação do medicamento matriz, as petições clones
relacionadas serão indeferidas.
Art. 10. Caso o objeto da petição primária matriz seja um medicamento novo, a empresa poderá
solicitar o registro de medicamento genérico e similar.
§ 1° O registro do medicamento objeto da petição primária matriz, ou sua renovação, deve ter sido
protocolado na vigência da Resolução-RE nº 01, de 29 de julho de 2005.
§ 2° A petição primária clone para registro de medicamento genérico deverá apresentar todas as
formas farmacêuticas do processo matriz em um único processo administrativo.
§ 3° Os registros dos medicamentos objeto de petições primárias clones só serão concedidos a partir
da inclusão do medicamento novo objeto da petição primária matriz na lista de medicamentos de
referência.
Art. 11. Caso o objeto da petição primária matriz seja um medicamento específico, o objeto da
petição primária clone deverá ser também um medicamento específico.
§ 1º O registro do medicamento objeto da petição primária matriz deve ter sido solicitado ou
renovado nos termos da Resolução-RDC nº 24, de 14 de junho de 2011, e suas atualizações.
§ 2° O registro do medicamento objeto da petição primária matriz pode ter sido solicitado na
vigência da Resolução-RDC nº 132, de 29 de maio de 2003, desde que os critérios para
comprovação de qualidade, segurança e eficácia para o registro e a renovação não tenham sido
alterados pela Resolução-RDC nº 24, de 14 de junho de 2011, na vigência da Resolução-RE nº 01,
de 29 de julho de 2005.
§ 2° O registro do medicamento objeto da petição primária matriz pode ter sido solicitado na
vigência da Resolução-RDC nº 132, de 29 de maio de 2003, desde que os critérios para
comprovação de qualidade, segurança e eficácia para o registro e a renovação não tenham sido
alterados pela Resolução-RDC nº 24, de 14 de junho de 2011, e deve ter sido protocolado na
vigência da Resolução-RE nº 01, de 29 de julho de 2005.
Redação dada pela RETIFICAÇÃO publicada no DOU DE 03/06/2014
Art. 12. Caso o objeto da petição primária matriz seja um medicamento dinamizado, o objeto da
petição primária clone deverá ser também um medicamento dinamizado, na categoria específica da
petição primária matriz: homeopático, antroposófico ou antihomotóxico.
Parágrafo único: O registro do medicamento objeto da petição primária matriz deve ter sido
solicitado ou renovado na vigência da Resolução-RDC nº 26, de 30 de março de 2007, e suas
atualizações.
Art. 13. Caso o objeto da petição primária matriz seja um medicamento fitoterápico ou produto
tradicional fitoterápico, o objeto da petição primária clone deverá ser também um medicamento
fitoterápico ou produto fitoterápico, conforme enquadramento proposto na RDC 26/2014.
Parágrafo único: O medicamento objeto da petição primária matriz tem que ter sido registrado ou
renovado de acordo com a Resolução-RDC nº 26, de 13 de maio de 2014, e suas atualizações.
685
Art. 14. Caso o objeto da petição primária matriz seja um medicamento biológico, o objeto do
processo clone deverá ser também um medicamento biológico.
§ 1º O registro do medicamento objeto da petição primária matriz, ou sua renovação, deve ter sido
protocolado na vigência da Resolução-RDC nº 315/2005 e suas atualizações, ou da Resolução-RDC
nº 233/2005, ou da Resolução-RDC nº 323/2003, ou da RDC nº 50, de 20 de setembro de 2011.
§ 2º O registro do medicamento objeto da petição clone para os quais a renovação nos termos das
Resoluções RDC nº 315/2005, RDC nº 233/2005 e RDC nº 323/2003 ainda não tiver sido deferida
pela Anvisa, somente terão seus registros concedidos após aprovação pela Anvisa da renovação.
§ 3º Em caso de indeferimento da renovação do medicamento matriz, as petições clones
relacionadas serão indeferidas.
Art. 15. A concessão do registro de petição primária clone de que trata a presente Resolução está
condicionada ao peticionamento exclusivamente eletrônico e à análise dos seguintes documentos:
I - comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária;
II - formulários de petição FP1 e FP2, disponíveis no sítio eletrônico da Anvisa;
III - declaração de vínculo ao processo matriz, conforme o Anexo I;
IV - dizeres legais que serão inseridos na bula do medicamento;
V - layout de embalagem; e
VI - nome de medicamento e complemento diferencial, quando aplicável à categoria do
medicamento.
Parágrafo único. Na solicitação de registro de medicamento objeto de petição primária clone, a
Anvisa deverá emitir a mesma manifestação exarada no processo matriz, caso a documentação
relacionada neste artigo seja considerada satisfatória.
Art. 16. A avaliação da solicitação de registro de medicamento objeto de petição primária clone
ocorrerá simultaneamente à avaliação da petição primária matriz caso esta ainda não tenha sido
concluída pela Anvisa, excetuando-se as solicitações de registro através de petição primária clone
que se enquadrem no art. 10.
Art. 17. O registro do medicamento objeto de petição primária clone, nos termos desta Resolução,
ficará vinculado ao registro do processo matriz, não podendo ocorrer divergência entre os registros,
exceto quanto à rotulagem, nome de medicamento e aos dizeres legais em bula.
§ 1º Após o deferimento da petição primária clone, se existir(em), para o processo matriz,
solicitação(ões) de alterações pósregistro em aberto, o detentor do registro do processo clone deverá
solicitar as mesmas alterações para o seu processo, no prazo de 30 (trinta) dias após a concessão do
seu registro, sob pena de cancelamento.
§ 2º Na ocorrência de qualquer alteração no registro do processo matriz, o detentor do registro do
processo clone deverá solicitar as mesmas alterações para o seu processo, sob pena de cancelamento
de seu registro, caso a alteração não seja solicitada, no prazo de 30 (trinta) dias contados a partir do
protocolo da alteração no processo matriz.
§ 3º Os seguintes assuntos de petição podem ser protocolados nos processos de medicamento clone
independentemente de haver protocolo no processo referente ao medicamento matriz:
686
I - petições relacionadas às informações legais de bula;
II - petições relacionadas à rotulagem;
III - notificação de descontinuação definitiva de fabricação ou importação;
IV - notificação de descontinuação temporária de fabricação ou importação;
V - notificação de reativação de fabricação ou importação;
VI - petição de alteração de nome comercial;
VII - petição de cancelamento de registro de medicamento;
VIII - petição de solicitação de transferência de titularidade de registro;
IX - petição de cancelamento de registro por transferência de titularidade;
X - petição de correção de dados da base;
XI - petição de retificação de publicação;
XII - petição de recurso administrativo.
§ 4º O assunto a ser protocolado em face do indeferimento de petições de registro, pós-registro ou
renovação de registro de medicamentos clones vinculadas ao medicamento matriz é "Recurso
administrativo - CLONE".
§ 5º Caso o registro de apresentação(ões) do medicamento do processo matriz seja cancelado(s),
a(s) apresentação(ões) do processo clone a ele(s) vinculada(s) será(ão) cancelada(s).
§ 6º Caso o registro de apresentação(ões) do medicamento do processo matriz seja suspenso por
motivação sanitária, a(s) apresentação(ões) do processo clone a ele(s) vinculada(s) será(ão)
suspensa(s).
§ 7º As condições da vinculação prevista no caput nos casos de registros concedidos aos entes
públicos ou privados, decorrentes de processos de Parceria para Desenvolvimento Produtivo ou de
transferências de tecnologia visando a internalização da produção de medicamentos considerados
estratégicos pelo Ministério da Saúde, serão tratas em norma específica.
Art. 18. O deferimento da solicitação de petição secundária clone de que trata a presente Resolução
está condicionada ao peticionamento exclusivamente eletrônico e à análise dos seguintes
documentos:
I - comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária;
II - documento comprobatório de venda no último quinquênio de vigência do registro, contendo os
números das notas fiscais emitidas no Brasil e a relação de estabelecimentos compradores em um
máximo de 3 (três) notas fiscais emitidas no País, por forma farmacêutica, nos casos de solicitação
de renovação de registro de medicamento;
III - formulários de petição FP1 e FP2, disponíveis no sítio eletrônico da Anvisa;
IV - declaração de vinculo à petição matriz, conforme Anexo I; e
V - relatório periódico de farmacovigilância, que deverá ser protocolado por meio de expediente
direcionado à área da Anvisa responsável pela farmacovigilância de medicamentos, nos casos de
solicitação de renovação de registro de medicamento.
Parágrafo único: Para comprovação da comercialização de um medicamento clone ou matriz,
poderá ser apresentado, em caráter complementar, documento comprobatório de venda, previsto no
inciso II, de medicamentos clones relacionados ao mesmo medicamento matriz ou do próprio
medicamento matriz.
Art. 19. A análise da solicitação de alteração pós-registro da petição secundária clone será feita
concomitantemente à da petição secundária matriz, devendo haver uma mesma manifestação para
ambas.
687
Art. 20. O protocolo do Histórico de Mudança do Produto - HMP, referente ao processo clone,
deverá ocorrer em até 30 (dias) dias após o protocolo do HMP do processo matriz,
independentemente da data de vencimento do registro do medicamento objeto do processo clone.
Art. 21. Quaisquer adequações do processo clone exigidas pela Anvisa deverão ser apresentadas de
acordo com o prazo estabelecido para o processo matriz.
Art. 22. Para análise e deferimento das petições objeto desta Resolução, será observada a condição
de satisfatoriedade da empresa peticionante do registro do medicamento, junto à Gerência-Geral de
Inspeção, Monitoramento da Qualidade, Controle e Fiscalização de Insumos, Medicamentos,
Produtos, Propaganda e Publicidade - GGIMP.
Art. 23. Para fins de análise de solicitação de registro de medicamentos genéricos e similares já
protocolada nos termos da Instrução Normativa IN n° 6, de 23 de dezembro de 2008, pendente de
análise técnica, as empresas deverão peticionar eletronicamente junto à Anvisa o assunto
Aditamento - adequação à medicamento clone, no prazo de 90 (noventa) dias a partir da data de
publicação desta Resolução, e apresentar a seguinte documentação, sob pena de indeferimento do
registro:
I - declaração de vínculo ao processo matriz, conforme Anexo I;
II - formulários de petição FP1 e FP2, disponíveis no sítio eletrônico da Anvisa;
III - dizeres legais que serão inseridos na bula do medicamento;
IV - layout de embalagem; e
V - nome de medicamento e complemento diferencial, quando aplicável à categoria do
medicamento.
Art. 24. Será facultada a utilização do procedimento simplificado eletrônico previsto nesta
Resolução para os processos já registrados, mediante peticionamento eletrônico junto à Anvisa do
assunto Registro de medicamento - clone, sendo concedido novo número de registro, mantido o
nome de medicamento.
§ 1º. As empresas interessadas na utilização do procedimento simplificado conforme trata o caput
deverão protocolar junto à Anvisa, no prazo de 180 (cento e oitenta) dias a partir da data de
publicação desta Resolução, a seguinte documentação:
I - comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária;
II - formulários de petição FP1 e FP2, disponíveis no sítio eletrônico da Anvisa;
III - declaração de vínculo ao processo matriz, conforme Anexo I;
IV - autorização para o cancelamento do registro anterior, conforme Anexo II;
V - dizeres legais que serão inseridos na bula do medicamento;
VI - layout de embalagem; e
VII - nome de medicamento e complemento diferencial, quando aplicável à categoria do
medicamento.
§ 2º. Para os processos já registrados e para os quais as empresas não optarem pela utilização do
procedimento simplificado eletrônico previsto nesta Resolução, as petições pós-registro e renovação
688
de registro protocoladas nos termos da Instrução Normativa IN n° 6, de 23 de dezembro de 2008,
pendentes de decisão, serão avaliadas de forma independente e conforme o rito ordinário.
Art. 25. O descumprimento das disposições contidas nesta Resolução constitui infração sanitária,
nos termos da Lei n° 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo das responsabilidades civil,
administrativas e penal cabíveis.
Declaro que as informações do texto de bula das petições supracitadas são as mesmas, podendo
diferir apenas quanto aos dizeres legais do detentor do registro e nome do medicamento.
Os Responsáveis declaram estar cientes de que qualquer alteração feita no registro do processo
matriz deve ser efetuada também para o(s) processo(s) clone(s), sob pena de cancelamento do(s)
registro(s) do(s) processo(s) clone(s) a ele vinculado(s), caso a alteração não seja peticionada.
*Representante Legal da Empresa - processo/petição matriz (nome completo e assinatura) CPF nº
*Farmacêutico Responsável - processo/petição matriz (nome completo e assinatura) CPF nº
*Representante Legal da Empresa - processo/petição clone (nome completo e assinatura) CPF nº
*Farmacêutico Responsável - processo/petição clone (nome completo e assinatura) CPF nº
*RECONHECER FIRMA
689
Declaro que as informações do texto de bula das petições supracitadas são as mesmas, podendo
diferir apenas quanto aos dizeres legais do detentor do registro e nome do medicamento.
Os Responsáveis declaram estar cientes de que qualquer alteração feita no registro do processo
matriz deve ser efetuada também para o(s) processo(s) clone(s).
Autorizo o cancelamento de registro do medicamento referente ao processo nº _________________
, para que o mesmo possa ser registrado como clone.
*Representante Legal da Empresa - processo/petição matriz (nome completo e assinatura)
CPF nº
*RECONHECER FIRMA
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690
RESOLUÇÃO-RDC Nº 18, DE 04 DE ABRIL DE 2014
DOU DE 09/04/2014
691
Art. 4º O detentor do registro do medicamento deverá garantir o fornecimento regular
do seu produto durante os prazos pre vistos nos artigos 2º e 3º, findo o qual poderá
implementar a descontinuação temporária ou definitiva de fabricação ou importação do
medicamento.
Art. 6º A notificação a que se referem os artigos 2º, 3º e 5º, deverá ser acompanhada das
seguintes informações e documentos:
I- Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
II- razões da descontinuação ou da redução da quantidade fabricada ou importada;
III- indicação dos países onde o produto é comercializado;
IV- avaliação do titular do registro sobre a disponibilidade de alternativas terapêuticas
para os pacientes e eventuais medicamentos substitutos existentes no mercado nacional
e/ou internacional aprovados para comercialização;
V- se o produto é destinado ao atendimento de programas públicos;
VI- cronograma com previsão de reativação da fabricação ou importação do produto,
em casos de descontinuação temporária,
VII- cronograma com previsão de normalização da fabricação ou importação do
medicamento, em caso de redução de quantidade fabricada ou importada;
VIII- histórico de quantitativo de produtos fabricados, importados e comercializados,
nos últimos 24 meses, bem como informações sobre estoque remanescente.
Parágrafo único. A ANVISA poderá requisitar, quando julgar necessário, informações
complementares às previstas nesse artigo, relativas a dados de produção, estoques,
matérias primas, dados de comercialização, entre outros.
692
Art. 9º A ANVISA divulgará, em seu sítio eletrônico, as informações prestadas pelo
titular do registro do medicamento a respeito das razões da descontinuação temporária
ou definitiva da fabricação ou importação de medicamento ou da redução de quantidade
fabricada ou importada, ressalvados os dados de caráter sigiloso.
Art. 10. Nas hipóteses previstas nos artigos 2º e 3º, bem como no parágrafo único do
artigo 3°, o titular de registro também deverá disponibilizar, em seu sítio eletrônico, nos
canais de atendimento ao consumidor, e aos profissionais da área de saúde, as razões e a
data da descontinuação temporária ou definitiva da fabricação ou importação do
medicamento.
Parágrafo único. A disponibilização de que trata o caput deverá ser feita em até 5
(cinco) dias da apresentação à Anvisa das informações exigidas no artigo 6°.
Art. 11. A partir das informações recebidas, nos termos do art. 6º, a ANVISA se
articulará junto ao Ministério da Saúde - MS e à Secretaria Nacional do Consumidor -
Senacom, entre outros, com o objetivo de reduzir os impactos à população da
descontinuação temporária ou definitiva da fabricação ou importação ou redução de
quantidade do medicamento.
Art. 12. Nos casos em que for verificado risco de desabastecimento de mercado,
poderão ser aplicadas as normas de priorização de registro e pós-registro para
medicamentos substitutos.
Art. 13. As empresas obrigadas a comunicar a descontinuação prevista no art 3º, e que
se encontrarem entre 180 dias e 12 meses da data de descontinuação, deverão comunicar
à ANVISA tal descontinuação no prazo máximo de 30 dias contados da publicação
desta Resolução.
Art. 14. O não cumprimento das disposições constantes nesta Resolução sujeita os
infratores às penalidades previstas na Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977.
IVO BUCARESKY
Diretor-Presidente
Substituto
Retornar ao Índice
693
DECRETO N.º 5.813, DE 22 DE JUNHO DE 2006
DOU DE 23/06/2006
Aprova a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos e dá outras
providências.
O PRESIDENTE DA REPÚBLICA, no uso da atribuição que lhe confere o inciso VI,
alínea "a", do art. 84 da Constituição,
DECRETA:
Art. 1º Fica aprovada a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos, na
forma do Anexo a este Decreto.
Art. 2º Fica instituído Grupo de Trabalho para elaborar, no prazo de cento e vinte dias, o
Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos.
Art. 3º O Grupo de Trabalho será constituído por três servidores do Ministério da
Saúde, um dos quais será designado seu coordenador, e por um representante de cada
órgão e entidade a seguir identificados:
I - Casa Civil da Presidência da República;
II - Ministério da Integração Nacional;
III - Ministério do Desenvolvimento, Indústria e Comércio Exterior;
IV - Ministério do Desenvolvimento Agrário;
V - Ministério da Ciência e Tecnologia;
VI - Ministério do Meio Ambiente;
VII - Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento;
VIII - Ministério do Desenvolvimento Social e Combate à Fome;
IX - Ministério da Cultura;
X - Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA; e
XI - Fundação Oswaldo Cruz - FIOCRUZ.
Art. 4º O coordenador, os membros do Grupo de Trabalho e seus respectivos suplentes
serão designados pelo Ministro de Estado da Saúde, mediante indicação dos dirigentes
máximos dos órgãos e entidades nele representados.
Art. 5º O Grupo de Trabalho poderá:
I - constituir comissões e subgrupos de trabalho sobre temas específicos; e
II - convidar profissionais liberais de notório saber na matéria ou especialistas de outros
órgãos ou entidades e da sociedade civil para prestar assessoria às suas atividades.
Art. 6º Caberá ao Ministério da Saúde prover o apoio administrativo e os meios
necessários à execução das atividades do Grupo de Trabalho.
Art. 7º A participação no Grupo de Trabalho, considerada prestação de serviço público
relevante, não será remunerada.
694
Art. 8º Este Decreto entra em vigor na data de sua publicação. Brasília, 22 de junho de
2006; 185º da Independência e 118º
da República.
LUIZ INÁCIO LULA DA SILVA
Roberto Rodrigues
José Agenor Álvares da Silva
Luiz Fernando Furlan
Patrus Ananias
Sergio Machado Rezende
Marina Silva
Pedro Brito do Nascimento
Guilherme Cassel
Dilma Rousseff
ANEXO - Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos
1 - OBJETIVOS
Objetivo Geral
Garantir à população brasileira o acesso seguro e o uso racional de plantas medicinais e
fitoterápicos, promovendo o uso sustentável da biodiversidade, o desenvolvimento da
cadeia produtiva e da indústria nacional.
Objetivos Específicos
Ampliar as opções terapêuticas aos usuários, com garantia de acesso a plantas
medicinais, fitoterápicos e serviços relacionados à fitoterapia, com segurança, eficácia e
qualidade, na perspectiva da integralidade da atenção à saúde, considerando o
conhecimento tradicional sobre plantas medicinais.
Construir o marco regulatório para produção, distribuição e uso de plantas medicinais e
fitoterápicos a partir dos modelos e experiências existentes no Brasil e em outros países.
Promover pesquisa, desenvolvimento de tecnologias e inovações em plantas medicinais
e fitoterápicos, nas diversas fases da cadeia produtiva.
Promover o desenvolvimento sustentável das cadeias produtivas de plantas medicinais e
fitoterápicos e o fortalecimento da indústria farmacêutica nacional neste campo.
Promover o uso sustentável da biodiversidade e a repartição dos benefícios decorrentes
do acesso aos recursos genéticos de plantas medicinais e ao conhecimento tradicional
associado.
2 - DIRETRIZES
1. Regulamentar o cultivo, o manejo sustentável, a produção, a distribuição e o uso de
plantas medicinais e fitoterápicos, considerando as experiências da sociedade civil nas
suas diferentes formas de organização.
695
2. Promover a formação técnico-científica e capacitação no setor de plantas medicinais
e fitoterápicos.
3. Incentivar a formação e a capacitação de recursos humanos para o desenvolvimento
de pesquisas, tecnologias e inovação em plantas medicinais e fitoterápicos.
4. Estabelecer estratégias de comunicação para divulgação do setor plantas medicinais e
fitoterápicos.
5. Fomentar pesquisa, desenvolvimento tecnológico e inovação com base na
biodiversidade brasileira, abrangendo espécies vegetais nativas e exóticas adaptadas,
priorizando as necessidades epidemiológicas da população.
6. Promover a interação entre o setor público e a iniciativa privada, universidades,
centros de pesquisa e organizações não-governamentais na área de plantas medicinais e
desenvolvimento de fitoterápicos.
7. Apoiar a implantação de plataformas tecnológicas piloto para o desenvolvimento
integrado de cultivo de plantas medicinais e produção de fitoterápicos.
8. Incentivar a incorporação racional de novas tecnologias no processo de produção de
plantas medicinais e fitoterápicos.
9. Garantir e promover a segurança, a eficácia e a qualidade no acesso a plantas
medicinais e fitoterápicos.
10. Promover e reconhecer as práticas populares de uso de plantas medicinais e
remédios caseiros.
11. Promover a adoção de boas práticas de cultivo e manipulação de plantas medicinais
e de manipulação e produção de fitoterápicos, segundo legislação específica.
12. Promover o uso sustentável da biodiversidade e a repartição dos benefícios
derivados do uso dos conhecimentos tradicionais associados e do patrimônio genético.
13. Promover a inclusão da agricultura familiar nas cadeias e nos arranjos produtivos
das plantas medicinais, insumos e fitoterápicos.
14. Estimular a produção de fitoterápicos em escala industrial.
15. Estabelecer uma política intersetorial para o desenvolvimento socioeconômico na
área de plantas medicinais e fitoterápicos.
16. Incrementar as exportações de fitoterápicos e insumos relacionados, priorizando
aqueles de maior valor agregado.
17. Estabelecer mecanismos de incentivo para a inserção da cadeia produtiva de
fitoterápicos no processo de fortalecimento da indústria farmacêutica nacional.
3 - DESENVOLVIMENTO DAS DIRETRIZES
1. Regulamentar o cultivo, o manejo sustentável, a produção, a distribuição e o uso de
plantas medicinais e fitoterápicos, considerando as experiências da sociedade civil nas
suas diferentes formas de organização:
1.1. criar legislação específica para regulamentação do manejo sustentável e
produção/cultivo de plantas medicinais que incentive o fomento a organizações e ao
696
associativismo e à difusão da agricultura familiar e das agroindústrias de plantas
medicinais;
1.2. criar e implementar regulamento de insumos de origem vegetal, considerando suas
especificidades;
1.3. criar e implementar legislação que contemple Boas Práticas de Manipulação de
Fitoterápicos, considerando as suas especificidades quanto à prescrição, à garantia e ao
controle de qualidade; e
1.4. criar e implementar legislação que contemple Boas Práticas de Fabricação de
Fitoterápicos, considerando as suas especificidades quanto à produção, à garantia e ao
controle de qualidade.
2. Promover a formação técnico-científica e capacitação no setor de plantas medicinais
e fitoterápicos:
2.1. fortalecer e integrar as redes de assistência técnica e de capacitação administrativa
de apoio à cadeia produtiva de plantas medicinais e fitoterápicos;
2.2. promover a integração com o sistema de ensino técnico, pósmédio, na área de
plantas medicinais e fitoterápicos, articulação com o Sistema S, com universidades e
incubadoras de empresas, fortalecimento da ATER - Assistência Técnica e Extensão
Rural por meio de ações do governo e da iniciativa privada; e
2.3. elaborar programa de formação técnica e científica para o cultivo e o manejo
sustentável de plantas medicinais e a produção de fitoterápicos.
3. Incentivar a formação e a capacitação de recursos humanos para o desenvolvimento
de pesquisas, tecnologias e inovação em plantas medicinais e fitoterápicos:
3.1. criar e apoiar centros de pesquisas especializados em plantas medicinais e
fitoterápicos;
3.2. criar e apoiar centros de pesquisas especializados em toxicologia de plantas
medicinais e fitoterápicos;
3.3. promover a formação de grupos de pesquisa com atuação voltada ao enfrentamento
das principais necessidades epidemiológicas identificadas no País;
3.4. estabelecer mecanismos de incentivo à fixação de pesquisadores em centros de
pesquisas nas Regiões Norte, Nordeste e Centro-Oeste;
3.5. incentivar a formação e atuação de técnicos e tecnólogos, visando à agregação de
valor e à garantia da qualidade nas diversas fases da cadeia produtiva;
3.6. incentivar o desenvolvimento de linhas de pesquisa e implantação de áreas de
concentração relacionadas a plantas medicinais e fitoterápicos nos cursos de pós-
graduação;
3.7. incentivar o desenvolvimento de linhas de pesquisa para a formação de redes de
coleções e bancos de germoplasma; e
3.8. apoiar a qualificação técnica dos profissionais de saúde, e demais envolvidos na
produção e uso de plantas medicinais e fitoterápicos.
4. Estabelecer estratégias de comunicação para divulgação do setor plantas medicinais e
fitoterápicos:
697
4.1. estimular profissionais de saúde e a população ao uso racional de plantas
medicinais e fitoterápicos;
4.2. desenvolver e atualizar um portal eletrônico nacional para plantas medicinais e
fitoterápicos;
4.3. apoiar e incentivar eventos de plantas medicinais e fitoterápicos, para divulgar,
promover e articular ações e experiências das cadeias produtivas do setor;
4.4. estimular a produção de material didático e de divulgação sobre plantas medicinais
e fitoterápicos; e
4.5. apoiar as iniciativas de coordenação entre as comunidades para a participação nos
fóruns do setor.
5. Fomentar pesquisa, desenvolvimento tecnológico e inovação com base na
biodiversidade brasileira, abrangendo espécies vegetais nativas e exóticas adaptadas,
priorizando as necessidades epidemiológicas da população:
5.1. incentivar e fomentar estudos sobre plantas medicinais e fitoterápicos, abordando a
cadeia produtiva no que tange:
- à etnofarmacologia;
- à produção de insumos;
- ao desenvolvimento de sistema de produção e manejo sustentável;
- à implantação de redes de coleções e bancos de germoplasma;
- ao desenvolvimento de produtos;
- à qualidade dos serviços farmacêuticos;
- à farmacoepidemiologia;
- à farmacovigilância;
- à farmacoeconomia;
- ao uso racional; e
- à participação de agricultura familiar nas cadeias produtivas de plantas medicinais e
fitoterápicos;
5.2. incentivar e fomentar estudos sobre plantas medicinais e fitoterápicos, abordando
educação em saúde, organização, gestão e desenvolvimento da assistência farmacêutica,
incluindo as ações da atenção farmacêutica; e
5.3. estabelecer mecanismos de financiamento à pesquisa, desenvolvimento, inovação e
validação de tecnologias para a produção de plantas medicinais e fitoterápicos.
6. Promover a interação entre o setor público e a iniciativa privada, universidades,
centros de pesquisa e organizações não-governamentais na área de plantas medicinais e
desenvolvimento de fitoterápicos:
6.1. apoiar o desenvolvimento de centros e grupos de pesquisa emergentes;
6.2. identificar e promover a integração dos centros de pesquisa existentes no País;
6.3. incentivar a realização de parceria em projetos de pesquisa;
698
6.4. estruturar rede de pesquisa; e
6.5. incentivar a transferência de tecnologia das instituições de pesquisa para o setor
produtivo.
7. Apoiar a implantação de plataformas tecnológicas piloto para o desenvolvimento
integrado de cultivo de plantas medicinais e produção de fitoterápicos:
7.1. desenvolver tecnologia nacional necessária à produção de insumos à base de plantas
medicinais;
7.2. incentivar o desenvolvimento de tecnologias apropriadas aos pequenos
empreendimentos, à agricultura familiar e estimulando o uso sustentável da
biodiversidade nacional; e
7.3. fomentar a realização de pesquisas, visando à ampliação do número de espécies
nativas da flora brasileira na Farmacopéia Brasileira.
8. Incentivar a incorporação racional de novas tecnologias no processo de produção de
plantas medicinais e fitoterápicos:
8.1. estimular o desenvolvimento nacional de equipamentos e tecnologias necessários à
garantia e ao controle de qualidade na produção de plantas medicinais e fitoterápicos;
8.2. prospectar novas tecnologias que potencializem o sistema de produção;
8.3. incluir procedimento de avaliação tecnológica como rotina para a incorporação de
novas tecnologias; e
8.4. desenvolver mecanismos de monitoramento e avaliação da incorporação de
tecnologia.
9. Garantir e promover a segurança, a eficácia e a qualidade no acesso a plantas
medicinais e fitoterápicos:
9.1. promover o uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos;
9.2. incluir plantas medicinais e fitoterápicos na lista de medicamentos da "Farmácia
Popular";
9.3. implementar Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos no âmbito do
Sistema Único de Saúde - SUS, em conformidade com as diretrizes estabelecidas pela
Política
Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no SUS e pela Política Nacional de
Assistência Farmacêutica;
9.4. atualizar permanentemente a Relação Nacional de Fitoterápicos (RENAME-FITO)
e a Relação Nacional de Plantas Medicinais; e
9.5. criar e implementar o Formulário Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos.
10. Promover e reconhecer as práticas populares de uso de plantas medicinais e
remédios caseiros:
10.1. criar parcerias do governo com movimentos sociais visando ao uso seguro e
sustentável de plantas medicinais;
699
10.2. identificar e implantar mecanismos de validação/reconhecimento que levem em
conta os diferentes sistemas de conhecimento (tradicional/popular x técnico-científico);
10.3. promover ações de salvaguarda do patrimônio imaterial relacionado às plantas
medicinais (transmissão do conhecimento tradicional entre gerações); e
10.4. apoiar as iniciativas comunitárias para a organização e o reconhecimento dos
conhecimentos tradicionais e populares.
11. Promover a adoção de boas práticas de cultivo e manipulação de plantas medicinais
e de manipulação e produção de fitoterápicos, segundo legislação específica:
11.1. estimular a implantação de programas e projetos que garantam a produção e a
dispensação de plantas medicinais e fitoterápicos; e
11.2. resgatar e valorizar o conhecimento tradicional sobre plantas medicinais.
12. Promover o uso sustentável da biodiversidade e a repartição dos benefícios
derivados do uso dos conhecimentos tradicionais associados e do patrimônio genético:
12.1. apoiar e integrar as iniciativas setoriais relacionadas à disseminação e ao uso
sustentável de plantas medicinais e fitoterápicos existentes no Brasil;
12.2. facilitar e apoiar a implementação dos instrumentos legais relacionados à proteção
dos conhecimentos tradicionais associados ao uso de plantas medicinais e fitoterápicos;
12.3. integrar as iniciativas governamentais e não-governamentais relacionadas à
proteção dos conhecimentos tradicionais associados ao uso de plantas medicinais e
fitoterápicos; e
12.4. fortalecer e aperfeiçoar os mecanismos governamentais de proteção da
propriedade intelectual na área de plantas medicinais e fitoterápicos.
13. Promover a inclusão da agricultura familiar nas cadeias e nos arranjos produtivos
das plantas medicinais, insumos e fitoterápicos:
13.1. estimular a produção de plantas medicinais, insumos e fitoterápicos, considerando
a agricultura familiar como componente dessa cadeia produtiva;
13.2. estabelecer mecanismos de financiamento para estruturação e capacitação
contínua da rede ATER;
13.3. disseminar as boas práticas de cultivo e manejo de plantas medicinais, e
preparação de remédios caseiros;
13.4. apoiar e estimular a criação de bancos de germoplasma e horto-matrizes em
instituições públicas; e
13.5. promover e apoiar as iniciativas de produção e de comercialização de plantas
medicinais e insumos da agricultura familiar.
14. Estimular a produção de fitoterápicos em escala industrial:
14.1. incentivar e fomentar a estruturação dos laboratórios oficiais para produção de
fitoterápicos; e
14.2. incentivar a produção de fitoterápicos pelas indústrias farmacêuticas nacionais.
700
15. Estabelecer uma política intersetorial para o desenvolvimento socioeconômico na
área de plantas medicinais e fitoterápicos:
15.1. criar mecanismos de incentivos para a cadeia produtiva de plantas medicinais e
fitoterápicos;
15.2. apoiar o desenvolvimento e a interação dos agentes produtivos de toda cadeia de
plantas medicinais e fitoterápicos;
15.3. fomentar a produção de insumos, o beneficiamento, a comercialização e a
exportação de plantas medicinais e fitoterápicos;
15.4. estimular o uso e o desenvolvimento de sistema de produção orgânica plantas
medicinais; e
15.5. disponibilizar tecnologias apropriadas para o uso de plantas medicinais e
fitoterápicos.
16. Incrementar as exportações de fitoterápicos e insumos relacionados, priorizando
aqueles de maior valor agregado:
16.1. estabelecer programas de promoção comercial para plantas medicinais e
fitoterápicos;
16.2. promover a Política de Plantas Medicinais e Fitoterápicos no âmbito do
MERCOSUL; e
16.3. instituir linhas de financiamento para produção de fitoterápicos e insumos
relacionados para fins de exportação.
17. Estabelecer mecanismos de incentivo para a inserção das cadeias e dos arranjos
produtivos de fitoterápicos no processo de fortalecimento da indústria farmacêutica
nacional:
17.1. estabelecer mecanismos creditícios e tributários adequados à estruturação das
cadeias e dos arranjos produtivos de plantas medicinais e fitoterápicos;
17.2. estabelecer mecanismos para distribuição dos recursos destinados ao
desenvolvimento regional da cadeia produtiva de fitoterápicos;
17.3. realizar análise prospectiva da capacidade instalada nas diferentes regiões;
17.4. definir critérios diferenciados para alocação e distribuição dos recursos
orçamentários e financeiros destinados às cadeias produtivas de fitoterápicos;
17.5. selecionar projetos estratégicos na área de plantas medicinais e fitoterápicos,
visando ao investimento em projetos pilotos; e
17.6. utilização do poder de compra do Estado na área da saúde para o fortalecimento da
produção nacional.
4 - MONITORAMENTO E AVALIAÇÃO
A explicitação de diretrizes e prioridades desta Política Nacional de Plantas Medicinais
e Fitoterápicos, no âmbito federal, evidencia a necessidade de um processo contínuo de
monitoramento e avaliação de sua implementação, por meio de:
1. criação do Comitê Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos, grupo técnico
interministerial formado por representantes do governo e dos diferentes setores da
701
sociedade civil envolvidos com o tema, que terá a missão dos referidos monitoramento
e avaliação da implantação desta política. Esse comitê deverá inicialmente criar
instrumentos adequados à mensuração de resultados para as diversas vertentes desta
política, além de incentivar parcerias técnicas dos setores do governo envolvidos com
sua implantação;
2. definição de critérios, parâmetros, indicadores e metodologia voltados, de forma
específica e inovadora, à avaliação da política, sendo as informações alimentadoras do
processo de monitoramento e avaliação, geradas no interior dos vários planos,
programas, projetos, ações e atividades decorrentes dessa política nacional;
3. desdobramento desta política em seus objetivos, visando avaliar as questões relativas
ao impacto de políticas intersetoriais sobre plantas medicinais e fitoterápicos, de forma
a garantir à população brasileira o acesso seguro e o uso racional de plantas medicinais
e fitoterápicos, promovendo o uso sustentável da biodiversidade, o desenvolvimento da
cadeia produtiva e da indústria nacional. Para tanto, deverão ser mensuradas a
ampliação das opções terapêuticas aos usuários e à garantia de acesso a plantas
medicinais, fitoterápicos e serviços relacionados à fitoterapia, observando-se a
perspectiva de integralidade da atenção à saúde;
4. criação de marco regulatório para produção, distribuição e uso de plantas medicinais
e fitoterápicos, e seu conseqüente acompanhamento, assim como das iniciativas de
promoção à pesquisa, desenvolvimento de tecnologias e inovações nas diversas fases da
cadeia produtiva;
5. acompanhamento, pari passu, pelo gestor federal, de movimentos estruturais, como:
desenvolvimento sustentável das cadeias produtivas, fortalecimento da indústria
farmacêutica nacional, uso sustentável da biodiversidade e repartição dos benefícios
decorrentes do acesso aos recursos genéticos de plantas medicinais e ao conhecimento
tradicional associado;
6. acompanhamento do cumprimento dos compromissos internacionais assumidos pelo
País na área, com destaque àqueles de iniciativa das Nações Unidas, representada por
diversos organismos internacionais, como a Organização Mundial da Saúde - OMS,
assim como aos preceitos da Convenção sobre Diversidade Biológica - CDB, da qual o
Brasil é signatário. Acompanhamento, no âmbito interno, da consonância da presente
política com as demais políticas nacionais, tendo em vista a incorporação alinhada e
integrada de concepções, objetivos, metas e estratégias de saúde, desenvolvimento
industrial e meio ambiente na agenda de governo.
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702
PORTARIA Nº 971, DE 03 DE MAIO DE 2006
DOU DE 04/05/2006
Considerando o parágrafo único do art. 3º da Lei nº 8.080/90, que diz respeito às ações
destinadas a garantir às pessoas e à coletividade condições de bem-estar físico, mental e
social, como fatores determinantes e condicionantes da saúde;
703
Considerando que a melhoria dos serviços, o aumento da resolutividade e o incremento
de diferentes abordagens configuram, assim, prioridade do Ministério da Saúde,
tornando disponíveis opções preventivas e terapêuticas aos usuários do SUS e, por
conseguinte, aumentando o acesso, resolve:
ANEXO
PNPIC
1. INTRODUÇÃO
704
No Brasil, a legitimação e a institucionalização dessas abordagens de atenção à saúde
iniciou-se a partir da década de 80, principalmente após a criação do SUS. Com a
descentralização e a participação popular, os estados e os municípios ganharam maior
autonomia na definição de suas políticas e ações em saúde, vindo a implantar as
experiências pioneiras.
- 1996 - 10ª Conferência Nacional de Saúde que, em seu relatório final, aprovou a
“incorporação ao SUS, em todo o País, de práticas de saúde como a fitoterapia,
acupuntura e homeopatia, contemplando as terapias alternativas e práticas populares”;
705
- 2003 - Relatório Final da 12ª CNS que delibera pela efetiva inclusão da MNPC no
SUS (atual Práticas Integrativas e Complementares).
706
No ocidente, a partir da segunda metade do século XX, a acupuntura foi assimilada pela
medicina contemporânea, e graças às pesquisas científicas empreendidas em diversos
países tanto do oriente como do ocidente, seus efeitos terapêuticos foram reconhecidos e
têm sido paulatinamente explicados em trabalhos científicos publicados em respeitadas
revistas científicas. Admite-se, atualmente, que a estimulação de pontos de acupuntura
provoca a liberação, no sistema nervoso central, de neurotransmissores e outras
substâncias responsáveis pelas respostas de promoção de analgesia, restauração de
funções orgânicas e modulação imunitária.
A MTC inclui ainda práticas corporais (lian gong, chi gong, tui-na, tai-chi-chuan);
práticas mentais (meditação); orientação alimentar; e o uso de plantas medicinais
(fitoterapia tradicional chinesa), relacionadas à prevenção de agravos e de doenças, a
promoção e à recuperação da saúde.
De acordo com o diagnóstico da inserção da MNPC nos serviços prestados pelo SUS e
os dados do SIA/SUS, verifica-se que a acupuntura está presente em 19 estados,
distribuída em 107 municípios, sendo 17 capitais.
1.2. HOMEOPATIA
707
A homeopatia, sistema médico complexo de caráter holístico, baseada no princípio
vitalista e no uso da lei dos semelhantes foi enunciada por Hipócrates no século IV a.C.
Foi desenvolvida por Samuel Hahnemann no século XVIII. Após estudos e reflexões
baseados na observação clínica e em experimentos realizados na época, Hahnemann
sistematizou os princípios filosóficos e doutrinários da homeopatia em suas obras
Organon da Arte de Curar e Doenças Crônicas. A partir daí, essa racionalidade médica
experimentou grande expansão por várias regiões do mundo, estando hoje firmemente
implantada em diversos países da Europa, das Américas e da Ásia. No Brasil, a
homeopatia foi introduzida por Benoit Mure, em 1840, tornando-se uma nova opção de
tratamento.
708
- recoloca o sujeito no centro do paradigma da atenção, compreendendo-o nas
dimensões física, psicológica, social e cultural. Na homeopatia o adoecimento é a
expressão da ruptura da harmonia dessas diferentes dimensões. Dessa forma, essa
concepção contribui para o fortalecimento da integralidade da atenção à saúde;
- atua em diversas situações clínicas do adoecimento como, por exemplo, nas doenças
crônicas não-transmissíveis, nas doenças respiratórias e alérgicas, nos transtornos
psicossomáticos, reduzindo a demanda por intervenções hospitalares e emergenciais,
contribuindo para a melhoria da qualidade de vida dos usuários; e
709
O interesse popular e institucional vem crescendo no sentido de fortalecer a fitoterapia
no SUS. A partir da década de 80, diversos documentos foram elaborados, enfatizando a
introdução de plantas medicinais e fitoterápicos na atenção básica no sistema público,
entre os quais se destacam:
710
Atualmente, existem programas estaduais e municipais de fitoterapia, desde aqueles
com memento terapêutico e regulamentação específica para o serviço, implementados
há mais de 10 anos, até aqueles com início recente ou com pretensão de implantação.
Em levantamento realizado pelo Ministério da Saúde no ano de 2004, verificou-se, em
todos os municípios brasileiros, que a fitoterapia está presente em 116 municípios,
contemplando 22 unidades federadas.
No âmbito federal, cabe assinalar, ainda, que o Ministério da Saúde realizou, em 2001,
o Fórum para formulação de uma proposta de Política Nacional de Plantas Medicinais e
Medicamentos Fitoterápicos, do qual participaram diferentes segmentos tendo em conta,
em especial, a intersetorialidade envolvida na cadeia produtiva de plantas medicinais e
fitoterápicos. Em 2003, o Ministério promoveu o Seminário Nacional de Plantas
Medicinais, Fitoterápicos e Assistência Farmacêutica. Ambas as iniciativas aportaram
contribuições importantes para a formulação desta Política Nacional, como
concretização de uma etapa para elaboração da Política Nacional de Plantas Medicinais
e Fitoterápicos.
O uso das Águas Minerais para tratamento de saúde é um procedimento dos mais
antigos, utilizado desde a época do Império Grego. Foi descrita por Heródoto (450
a.C.), autor da primeira publicação científica termal.
Países europeus como Espanha, França, Itália, Alemanha, Hungria e outros adotam
desde o início do século XX o Termalismo Social como maneira de ofertar às pessoas
idosas tratamentos em estabelecimentos termais especializados, objetivando
proporcionar a essa população o acesso ao uso das águas minerais com propriedades
medicinais, seja para recuperar seja para sua saúde, assim como preservá-la.
711
A Resolução do Conselho Nacional de Saúde nº 343, de 7 de outubro de 2004, é um
instrumento de fortalecimento da definição das ações governamentais que envolvem a
revalorização dos mananciais das águas minerais, o seu aspecto terapêutico, a definição
de mecanismos de prevenção, de fiscalização, de controle, além do incentivo à
realização de pesquisas na área.
2. OBJETIVOS
3. DIRETRIZES
712
3.3. Divulgação e informação dos conhecimentos básicos das Práticas Integrativas e
Complementares para profissionais de saúde, gestores e usuários do SUS, considerando
as metodologias participativas e o saber popular e tradicional:
3.7. Garantia do acesso aos demais insumos estratégicos das Práticas Integrativas e
Complementares, com qualidade e segurança das ações.
713
3.9. Desenvolvimento de ações de acompanhamento e avaliação das Práticas
Integrativas e Complementares, para instrumentalização de processos de gestão.
Diretriz MTCA 1
714
- atuar na especialidade com resolubilidade;
2. Centros especializados
Para toda inserção de profissionais que exerçam a acupuntura no SUS será necessário o
título de especialista.
Diretriz MTCA 2
Diretriz MTCA 3
1. Para usuários
715
2. Para profissionais
3 Para gestores
Diretriz MTCA 4
Diretriz MTCA 5
Serão contemplados para a criação dos códigos SAI/SUS para registro e financiamento
dos procedimentos de acupuntura as categorias profissionais regulamentadas.
716
neurorreativas (pontos de acupuntura); e
Diretriz MTCA 6
Para tanto, deverá ser estabelecida integração com todas as áreas do MS, visando à
construção de parcerias que propiciem o desenvolvimento integral das ações.
Diretriz MTCA 7
717
- aprimorem sua prática e avaliem sua efetividade, segurança e aspectos econômicos,
num contexto pragmático, associado ou não a outros procedimentos e práticas
complementares de saúde; experiências bem sucedidas (serviços e municípios);
Diretriz MTCA 8
4.2. NA HOMEOPATIA
Diretriz H 1
718
1. garantir as condições essenciais à boa prática em homeopatia, considerando suas
peculiaridades técnicas, Infra-estrutura física adequada e insumos,
Diretriz H 2
719
software;
Diretriz H 3
720
- criar incentivo voltado à implantação ou à melhoria de farmácias públicas de
manipulação de medicamentos homeopáticos (possibilidade de ampliação para
fitoterápicos), com contrapartida do município e/ou do Estado para sua manutenção e
segundo critérios pré-estabelecidos
Diretriz H 4
721
- a pactuação de ações e iniciativas no campo da Educação Permanente em Saúde e que
atenda à demanda loco-regional;
Diretriz H 5
722
como instrumentos no processo de gestão;
Diretriz H 6
Diretriz H 7
723
associativas e representativas da homeopatia, universidades, faculdades e outros órgãos
dos governos federal, estaduais e municipais, visando:
Diretriz PMF 1
724
Diretriz PMF 2
1.1. Quando a opção for pelo fornecimento da planta medicinal “in natura”, deverão ser
observados os seguintes critérios:
- utilização das espécies identificadas botanicamente, cuja produção tenha a garantia das
boas práticas de cultivo orgânico, preservando a qualidade do ar, do solo e da água;
1.2. Quando a opção for pelo fornecimento da planta seca (droga vegetal), deverão ser
observados os seguintes critérios:
- utilização das espécies identificadas botanicamente, cuja produção tenha a garantia das
boas práticas de cultivo orgânico, preservando a qualidade do ar, do solo e da água;
1.3. Quando a opção for pelo fornecimento do fitoterápico manipulado, deverão ser
observados os seguintes critérios:
725
- utilização de matéria-prima vegetal, processada de acordo com às boas práticas,
oriunda de hortos oficiais de espécies medicinais, de cooperativas, de associações de
produtores, extrativismo sustentável ou de outros, com alvará ou licença de órgãos
competente para tal;
1.4. Quando a opção for pelo fornecimento do fitoterápico industrializado, deverão ser
observados os seguintes critérios:
Diretriz PMF 3
726
1.2. específico para profissionais de saúde de nível universitário: detalhando os aspectos
relacionados à manipulação, do uso e à prescrição das plantas medicinais e fitoterápicos.
3. estimular estágios nos serviços de fitoterapia aos profissionais das equipes de saúde e
aos estudantes dos cursos técnicos e de graduação.
Diretriz PMF 4
3. propor medidas de adequação das ações, subsidiando as decisões dos gestores a partir
dos dados coletados;
Diretriz PMF 5
727
4. ampliar a discussão sobre a importância da preservação ambiental na cadeia
produtiva;
Diretriz PMF 6
Diretriz PMF 7
728
Potencial de Utilização no SUS e para estímulo à produção nacional, visando assegurar
o fornecimento regular ao mercado interno;
Diretriz PMF 8
729
6. incluir a fitoterapia na agenda de atividades da comunicação social do SUS;
Diretriz PMF 9
Diretriz TSC 1
730
6. apoiar estudos e pesquisas sobre a utilização terapêutica das águas minerais;
5. RESPONSABILIDADES INSTITUCIONAIS
- Manter articulação com os estados para apoio à implantação e supervisão das ações.
731
- Fortalecer o Sistema de Farmacovigilância Nacional, incluindo ações relacionadas às
plantas medicinais, fitoterápicos e medicamentos homeopáticos.
- Manter articulação com municípios para apoio à implantação e à supervisão das ações.
732
- Promover articulação intersetorial para a efetivação da Política.
733
RESOLUÇÃO - RDC Nº 59, DE 10 DE OUTUBRO DE 2014
DOU DE 13/10/2014
Art. 1º O nome dos medicamentos e seus complementos, deverão atender aos critérios
desta resolução.
Art. 2º Esta Resolução apresenta os critérios para a formação dos nomes dos
medicamentos.
Art. 4º Para efeito deste regulamento técnico são adotadas as seguintes definições:
I - nome de medicamento: é a designação do produto farmacêutico tecnicamente
elaborado, para distingui-lo de outros;
II - fármaco(s) identificador(es): é o insumo farmacêutico ativo, ou conjunto destes em
uma associação, responsável pela indicação terapêutica principal, presente em todos os
integrantes de uma determinada família de medicamentos;
III - complemento de nome: palavra empregada como designação complementar, de uso
não exclusivo, ao nome do medicamento; e
IV - família de medicamentos: conjunto de produtos farmacêuticos de uma mesma
empresa, com mesmo(s) fármaco(s) identificador( es), agrupados por um nome comum
e diferenciados por complementos individuais.
734
fármaco identificador, poderão ser agrupados em famílias compartilhando um nome
comum e adotando complementos diferenciadores que os distingam.
§ 1º A exclusão ou a substituição de um ou mais fármacos identificadores enseja a
adoção de um nome distinto para tal medicamento.
§ 2º Para produtos farmacêuticos polivitamínicos, poliminerais e/ou poliaminoácidos é
admitida a mudança de parte da composição, mantida a indicação terapêutica original,
visando à adequação do medicamento a populações-alvo específicas.
Art. 7º O nome de medicamento deve, preferencialmente, ser composto por uma única
palavra e sua pronúncia pretendida no idioma português deve guardar relação direta
com sua grafia. Parágrafo único. O nome pretendido deve guardar suficiente distinção
gráfica e fonética em relação às designações de outros medicamentos já registrados.
Art. 10. Os fitoterápicos poderão adotar o nome popular, científico ou sinônimo usual
na literatura técnica como nome do medicamento, desde que não exista controvérsia
quanto a sua identidade, acrescido do nome da empresa e seguido da nomenclatura
botânica que inclui gênero e espécie.
Art. 11. Os laboratórios oficiais mantidos pelo poder público podem adotar o próprio
nome ou sigla característica junto ao nome do medicamento ou designação genérica.
Art. 13. O Concentrado Polieletrolítico para Hemodiálise poderá adotar esta designação
ou a abreviatura CPHD, precedida do nome da empresa.
735
Art. 14. Os medicamentos dinamizados adotarão, além do disposto nesta resolução, as
disposições específicas contidas nas respectivas farmacopeias ou compêndios aceitos
pela ANVISA.
Art. 15. Os nomes dos medicamentos e seus complementos não poderão empregar:
I - os sufixos da denominação comum recomendada para cada classe terapêutica de
substâncias farmacêuticas, ainda que em posição distinta da usualmente recomendada,
dentro da própria classe química ou não;
II - a parte da denominação comum do fármaco, não referida no inciso I, usualmente
associada a determinado princípio ativo, quando este não fizer parte da composição do
medicamento;
III - abreviaturas, letras isoladas, sequências aleatórias de letras, algarismos arábicos ou
romanos, inclusive por extenso, sem significado evidente ao consumidor ou não
possuam relação com as características do produto, no caso dos complementos
diferenciais;
IV - designações que não correspondam à forma farmacêutica do medicamento em
questão;
V - palavras ou expressões que possam induzir ao entendimento de que o medicamento
seja inócuo, natural, isento ou com reduzidos efeitos colaterais, ou possua potência e
qualidade superiores, propriedades especiais não comprovadas; ou
VI - palavras ou expressões que valorizem uma ação terapêutica, sem comprovação
mediante estudos clínicos, e possam induzir o consumidor a entender que tal
medicamento teria efeito terapêutico superior a outro medicamento de igual
composição;
VII - nome de medicamento que foi indeferido por motivação de eficácia e segurança,
exceto quando de mesma indicação terapêutica.
Parágrafo único. A ANVISA na avaliação de outras hipóteses não previstas neste artigo
poderá, mediante motivação de risco ao consumidor, recusar o nome do medicamento
pleiteado.
Art. 16. Os complementos de nome devem ser utilizados com o objetivo de distinguir
um determinado produto farmacêutico de outro já registrado pela mesma empresa,
dentro de uma família de medicamentos.
§ 1º A Anvisa não considerará, para fins de registro, a exclusividade de utilização de
complementos de nome.
§ 2º É vedada a utilização do mesmo complemento de nome com significados distintos.
§ 3º Poderão ser utilizados complementos de nome para distinção de vias de
administração, forma farmacêutica, populaçãoalvo, absorção ou ainda outras situações,
mediante justificativa fundamentada da empresa.
§ 4º Deverão adotar complementos de nome aqueles medicamentos que apresentem
cinética de liberação distinta, forma farmacêutica distinta ou via de administração
distinta dentro de uma mesma família de medicamentos.
736
Art. 17. A empresa interessada deverá, ao propor a utilização de um determinado
complemento de nome, justificar tecnicamente seu pleito, destacando como ele auxilia
na distinção entre os medicamentos de uma mesma família ou outros medicamentos de
denominação assemelhada.
Art. 22. Os casos omissos nesta norma serão avaliados pela área técnica competente,
ressalvado o direito de recurso do interessado à Diretoria Colegiada da Anvisa.
Art. 23. Revoga-se o item 3 da Resolução RDC n.º 333, de 19 de novembro de 2003.
737