O documento discute o transporte de ácidos biliares no fígado e intestino. Os ácidos biliares são sintetizados pelos hepatócitos e transportados através de proteínas localizadas na membrana dos hepatócitos. Defeitos nas proteínas transportadoras podem causar quadros colestáticos. Várias doenças genéticas estão associadas a defeitos nas proteínas de transporte de ácidos biliares.
O documento discute o transporte de ácidos biliares no fígado e intestino. Os ácidos biliares são sintetizados pelos hepatócitos e transportados através de proteínas localizadas na membrana dos hepatócitos. Defeitos nas proteínas transportadoras podem causar quadros colestáticos. Várias doenças genéticas estão associadas a defeitos nas proteínas de transporte de ácidos biliares.
O documento discute o transporte de ácidos biliares no fígado e intestino. Os ácidos biliares são sintetizados pelos hepatócitos e transportados através de proteínas localizadas na membrana dos hepatócitos. Defeitos nas proteínas transportadoras podem causar quadros colestáticos. Várias doenças genéticas estão associadas a defeitos nas proteínas de transporte de ácidos biliares.
O documento discute o transporte de ácidos biliares no fígado e intestino. Os ácidos biliares são sintetizados pelos hepatócitos e transportados através de proteínas localizadas na membrana dos hepatócitos. Defeitos nas proteínas transportadoras podem causar quadros colestáticos. Várias doenças genéticas estão associadas a defeitos nas proteínas de transporte de ácidos biliares.
Baixe no formato PDF, TXT ou leia online no Scribd
Fazer download em pdf ou txt
Você está na página 1de 3
13 Gaz. md.
Bahia 2006;76:Suplemento 1:S13-S15 Transporte de cidos Biliares
T TT TTransporte dos cidos Biliares ransporte dos cidos Biliares ransporte dos cidos Biliares ransporte dos cidos Biliares ransporte dos cidos Biliares Biliary Salts Transportantion Gilda Porta Instituto da Criana, Complexo Hospital das Clnicas da USP; So Paulo, SP, Brasil. E-mail: gildaporta@gmail.com Os sais biliares so sintetizados por hepatcitos, e absorvida em sua maior parte pelos intestinos. Seu transporte feito atravs de protenas. Deficincias enzimticas especficas podem gerar quadros colestticos. Palavras-chave: Sais biliaes, enzimas transportadoras, colestase. The biliary salts are synthesized by hepatocits, and absorbed in its majority by the intestines. Its transport is done by proteins. Enzymatic defects may generate cholestasis. Key words: biliary salts, transporters enzymes, cholestasis. Transporte dos cidos Biliares Os sais biliares representam os principais solutos orgnicos da bile e so sintetizados pelos hepatcitos. A bile iso-osmtica quando comparada ao plasma, e os sais biliares esto numa concentrao maior do que 1000 vezes, ocorrendo um transporte ativo pelos hepatcitos contra um gradiente de concentrao. O total de sais biliares em adultos humanos corresponde a 50-60 mmol/kg, ou seja, 3-4g, e fica estocado na vescula biliar durante o jejum. A grande maioria dos sais biliares so reabsorvidos no intestino delgado por uma combinao de absoro sdio-independente no intestino proximal e absoro ativa sdio dependente no leo distal. Os sais biliares absorvidos retornam ao fgado pela circulao portal e re-secretado na bile. Esta circulao entero-heptica eficiente faz com que o pool de sais biliares circule 6-10 vezes nas 24 horas, resultando numa secreo diria de sais biliares de 20- 40 gramas e excreo fecal de 0,5g. Esta perda compensada pela sntese de novo dos sais biliares a partir do colesterol, o que contribui com menos de 3% dos sais biliares secretados na bile heptica. A ligao intrnseca entre a absoro intestinal dos sais biliares, a sntese dos sais biliares, a degradao do colesterol ocorre porque os sais biliares hidrofbicos estimulam as protenas ligadoras de sais biliares na regio ileal e inibem 7-hidroxilase colesterol (CYP7A1) atravs da ao dos receptores FRX (receptor farnesoide X) ou BAR ( receptor de sais biliares). Atravs deste mecanismo os sais biliares podem regular a homeostase do colesterol e a circulao entero-heptica. Alteraes no transporte de sais biliares resultam em doenas colestticas de origem gentica e adquirida. O sistema de formao, secreo e reabsoro dos sais biliares tm protenas transportadoras hepatobiliares que esto localizadas na membrana basolateral dos hepatcitos e so responsveis pela captao dos sais biliares. Esta captao mediada por protenas co-transportadoras de Na + dependente como taurocolato (NTCP) e por polipeptdeos sdio independentes que transportam anions orgnicos, incluindo bilirrubina e sais biliares (OATP-A, OATPC,OATP8 ). Aps a 1 fase, d-se o transporte dos sais biliares, onde protenas transportadoras esto localizadas na membrana canalicular e so responsveis pela secreo dos sais biliares, fosfatidilcolina, colesterol e glutatio, alm da excreo de drogas e toxinas. Estas protenas so: bomba de exportao de sais biliares (BSEP) que pertence a superfamlia ATP- ligante transportadora (ABC11), translocador de fosfatidilcolina MDR3 (ABCB4), transportador de nions orgnicos multi especficos MRP2 (ABCC2),e 14 Gaz. md. Bahia 2006;76:Suplemento 1:S13-S15 Gilda Porta transportador multi-drogas MDR1 (ABCB1). Os transportadores de anions orgnicos MRP3 (ABCC3), MRP4 (ABCC4) e MRP1 (ABCC1) tm baixa expresso em fgados normais e esto muito expressos na colestase. Tanto o MRP3 e MRP4 so capazes de transportar cidos biliares conjugados para fora do hepatcito. Outra protena de destaque FIC1 (ATP8B1) que uma translocase aminofosfolpide. A regulao destas protenas que controlam os sais biliares geneticamente determinada . Na colestase h diminuio da atividade do BSEP e aumento da concentrao de sais biliares intracelular. Os sais biliares servem como ligantes para FXR que forma um heterodimero com receptores XR (RXR) e se transloca ao ncleo das clulas. Estes heterodmeros ativam a transcripo dos genes BSEP e SHP-1. O SHP-1 antagoniza a expresso de enzimas biossintticas de cidos biliares como CYP7A1 e CYP8B1 e o transportador NTCP. Alm disso, as clulas de Kupffer produzem TNF- e interleucina 1, durante a colestase, e via c-Jun N terminal quinase dependente (JNK), reduzem a expresso de NTCP e CYP7A1. H tambm evidncias de que a transcripo MRP3 mediado por receptor de fgado homlogo (Lrh-1) aumenta a via de sinalizao do TNF-. Assim, aumentando as concentraes de sais biliares, a sntese de novo est reduzida, a captao est prejudicada e a secreo atravs da membrana canalicular basolateral est estimulada. Em conseqncia, as concentraes de sais biliares intracelulares permanecem controladas e limitadas. A reabsoro dos sais biliares se d 90 % no leo terminal, onde h uma protena apical transportadora sdio dependente de acido biliar (ASBT) e uma intracelular. O espectro de doenas causadas pelos defeitos de protenas transportadoras ABC bem diverso e inclui doenas hepticas, todas geneticamente determinadas: colestases familiares progressivas, colestase recorrente intra-heptica benigna, colestase intra-heptica da gravidez, clculos biliares intra-hepticos, fibrose cstica, adrenoleucodistrofia e sndrome de Dubin- Johnson (Tabela 1). As colestases familiares progressivas constituem um grupo de doenas autossmicas recessivas caracterizada pelo seu incio com colestase na grande maioria das vezes na primeira dcada de vida. Tabela 1. Colestases genticas. Doena Gene Protena Fentipo PFIC1 ATP8B1 FIC1 tipo P Colestase recorrente, depois persistente, ATP-ase diarria, pancreatite, prurido, bile granular grosseira, GGT normal Colestase recorrente ATP8B1 FIC1 tipo P Episdios recorrentes colestase, esteatorria, benigna ATP-ase perda de peso, GGT normal PFIC2 ABCB11 BSEP HNN,colestase progressiva, baixa estatura, prurido, proliferao de ductos biliares, fibrose portal, bile amorfa ME, fibrose portal, GGT normal PFIC 3 ABCB4 MDR3 Colestase, hip.portal,proliferao extensa ductos biliares,fibrose periportal, GGT elevada Colestase da gravidez ABCB4 MDR3 Colestase no 1 trimestre de gravidez, GGt elevada, alta perda fetal HNN de cel. gigantes AKR1D1 5 redutase Colestase intra-heptica, hepatite de cls. gigantes, GGT normal ou elevada Colestase crnica HSD3B7 C27-3-HSD Colestase intra-heptica, GGT normal ou intra-hepatica elevada, ac. biliares diminuidos 15 Gaz. md. Bahia 2006;76:Suplemento 1:S13-S15 Transporte de cidos Biliares Doena Gene Protena Fentipo HNN de cel. gigantes CYP7B1 CYP7B1 Colestase intra-heptica, hepatite de cls. gigantes, GGT normal ou elevada S. Alagille JAG1 JAG1 S. ALAGILLE S. Dubin Johnson ABCC2 MRP2 Ictericia com BD elevada D. Wilson ATP7B ATP7B Hepatite aguda, hepatite fulminante, doena neurolgica, anel de Kayser Fleischer positivo Hipercolanemia familiar BAAT BAAT Aumento dos ac. Biliares, prurido intenso, m absoro,raquitismo, falncia de crescimento, coagulopatia S. Aagenaes LCS1 LCS1 Colestase episdica, linfedema, GGT normal Fibrose cstica CTFR CTFR Colestase, insuficincia respiratria, cirrose, clculos biliares Colangite esclerosante CLDN1 CLDN1 Colangite esclerosante neonatal, ictiose, leiccitos neonatal, ictiose com vacolos,e alopecia Artrogripose,disfuno VPS33B VPSS33B renal,colestase Fibrose heptica congnita TJP2 Pprotena juno forte Fibrose heptica congnita BAAT BAAT Fibrose heptica congnita EPHX1 Hidrolase epoxide Doena policistica renal PKHD1 Fibrocistina autossmica recessiva Doena policistica renal PRKCSH Hepatocistina autossmica dominante Cirrose na infncia dos CIRH1A Cirhina ndios norte americanos