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WO2024135809A1 - 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 - Google Patents

癌の治療及び／又は予防のための医薬品 Download PDF

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Publication number
WO2024135809A1
WO2024135809A1 PCT/JP2023/046061 JP2023046061W WO2024135809A1 WO 2024135809 A1 WO2024135809 A1 WO 2024135809A1 JP 2023046061 W JP2023046061 W JP 2023046061W WO 2024135809 A1 WO2024135809 A1 WO 2024135809A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
seq
chain variable
variable region
amino acid
acid sequence
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/046061
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
文義 岡野
和志 橘
Original Assignee
東レ株式会社
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Filing date
Publication date
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • cytoplasmic-activation and proliferation-associated protein 1 (CAPRIN-1) is expressed on the cell membrane surface of many solid cancers, and it is known that antibodies against this CAPRIN-1 protein are promising for use as medicine in the treatment and/or prevention of cancer (Patent Document 1).
  • a combination of multiple cancer treatment drugs has been used as a standard treatment.
  • a combination of irinotecan, folinic acid, and fluorouracil is common for colon cancer
  • a combination of doxorubicin and cyclophosphamide or a combination of paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab is common for breast cancer
  • a combination of multiple anticancer drugs such as carboplatin and fluorouracil is common for gastric cancer.
  • cancer treatment drugs containing anti-CAPRIN-1 antibodies as an active ingredient have excellent cancer treatment effects when used in combination with chemotherapeutic agents (Patent Document 2).
  • cancer treatments using a combination of chemotherapeutic agents are not effective for all cancers to which they are applied, and while they may increase the therapeutic effect additively, there are few that significantly increase the therapeutic effect synergistically.
  • Ovarian cancer is prone to metastasis to the abdominal cavity, lymph nodes, liver, and lungs, and ovarian cancer that has progressed to stages III and IV in particular is an extremely malignant cancer, with over 50% of cases recurring within two years of initial treatment.
  • GC-BEV triple combination therapy
  • carboplatin carboplatin
  • bevacizumab has been approved as an intensive therapy for patients with platinum-sensitive ovarian cancer.
  • OCEANS, GC-BEV significantly extended progression-free survival (PFS) compared to GC, but there was no significant difference in median overall survival (OS) (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 3 in gemcitabine/carboplatin/bevacizumab therapy for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer patients, the progression-free survival (PFS) (median) was 11.6 months and the overall survival (OS) (median) was 27.8 months.
  • PFD doxorubicin
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical agent for treating and/or preventing cancer that specifically expresses CAPRIN-1 protein on the cell surface.
  • anthracycline drug e.g., liposomal doxorubicin hydrochloride (PLD)
  • a platinum drug e.g., carboplatin
  • an angiogenesis inhibitor e.g., bevacizumab
  • an angiogenesis inhibitor e.g., bevacizumab
  • the present invention relates to the following embodiments (1) to (20).
  • a pharmaceutical for treating and/or preventing cancer comprising an antibody or a fragment thereof having immunological reactivity with CAPRIN-1 protein in combination with an anthracycline drug and a platinum preparation, either together or separately (but excluding pyrimidine drugs).
  • the pharmaceutical according to (1) further comprising an angiogenesis inhibitor, either together or separately.
  • PLD liposomal doxorubicin hydrochloride formulation
  • (10) The pharmaceutical according to any one of (1) to (9), wherein the antibody or fragment thereof is any one of the following (A) to (M):
  • (B) An antibody or fragment thereof comprising a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 44, 45, and 46 (CDR1, CDR2, and CDR3, respectively), and a light chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 48, 49, and 50 (CDR1, CDR2, and CDR3, respectively).
  • G A heavy chain variable region having the complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3) of SEQ ID NOs: 182, 183 and 184, and a light chain variable region having the complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3) of SEQ ID NOs: 185, 186 and 187
  • an antibody or a fragment thereof having immunological reactivity with CAPRIN-1 protein comprising a heavy chain variable region having the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 188, 189 and 190 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a
  • the cancer is ovarian cancer, bile duct cancer, breast cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, colon cancer, melanoma, lung cancer, renal cell carcinoma, Hodgkin's lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer, mesothelioma, colorectal cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, hepatocellular carcinoma, glioblastoma, urothelial carcinoma, bladder cancer, uterine cancer, primary central nervous system lymphoma, primary testicular lymphoma, biliary tract cancer, brain tumor, prostate cancer, leukemia, lymphoma, liver cancer, sarcoma, fibrosarcoma, mast cell tumor, adrenocortical carcinoma, Ewing's tumor, multiple myeloma, testicular cancer, thyroid cancer, basal cell carcinoma, Paget's disease, or skin cancer.
  • the cancer is ovarian cancer, bile duct cancer, breast cancer, kidney cancer,
  • a drug efficacy enhancer for the treatment and/or prevention of cancer which contains an anthracycline drug and a platinum preparation as active ingredients (but does not contain a pyrimidine drug as an active ingredient) and an antibody or a fragment thereof that is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein as an active ingredient.
  • a drug efficacy enhancer for a drug for treating and/or preventing cancer which contains as an active ingredient an antibody or a fragment thereof having immunological reactivity with CAPRIN-1 protein, and which contains as an active ingredient an anthracycline drug and a platinum preparation (but does not contain as an active ingredient a pyrimidine drug).
  • anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention in combination with an anthracycline drug and a platinum preparation, or an anthracycline drug, a platinum preparation and an angiogenesis inhibitor, can be evaluated by examining the inhibition of tumor growth in tumor-bearing animals in vivo, as described below.
  • combined together or separately means that multiple drugs are included in a form that can be administered to a patient simultaneously or separately, and the form may be, for example, a so-called mixed preparation in which multiple drugs are mixed, or a so-called kit preparation in which multiple drugs are included as individual preparations.
  • kit preparation may be, for example, a kit preparation containing a preparation (or pharmaceutical composition) containing an anti-CAPRIN-1 antibody and a preparation (or pharmaceutical composition) containing an anthracycline drug and a platinum preparation, or an anthracycline drug, a platinum preparation, and an angiogenesis inhibitor.
  • kit preparation according to the present invention may contain other preparations (other known antitumor agents, but excluding pyrimidine drugs) in addition to the anti-CAPRIN-1 antibody and the anthracycline drug and a platinum preparation, or an anthracycline drug, a platinum preparation, and an angiogenesis inhibitor.
  • “concomitant use” or “combination” refers to administration of an anti-CAPRIN-1 antibody and an anthracycline drug and a platinum preparation, or an anthracycline drug, a platinum preparation and an angiogenesis inhibitor, to the same living body simultaneously or at a specified interval, each as an independent active ingredient.
  • the interval may be simultaneous administration, or may be 30 minutes, 1 hour, 3 hours, 6 hours, 12 hours, 1 day, 3 days, 5 days, 7 days, 2 weeks, 3 weeks, or 4 weeks later.
  • any one of them may be administered when the previously administered anti-CAPRIN-1 antibody, an anthracycline drug and a platinum preparation, or an anthracycline drug, a platinum preparation and an angiogenesis inhibitor drug shows its activity in the living body.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody may be administered first, or an anthracycline drug and a platinum preparation, or an anthracycline drug, a platinum preparation, and a drug containing an angiogenesis inhibitor may be administered first.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody of the present invention may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody, preferably a monoclonal antibody, and may be any type of antibody as long as it can exert antitumor activity, including recombinant antibodies, human antibodies, humanized antibodies, chimeric antibodies, and non-human animal antibodies.
  • the subject for the cancer treatment and/or prevention in the present invention is a mammal such as a human, a pet animal, a livestock animal, or an athletic animal, and the preferred subject is a human.
  • a specific example of an antigen having immunological reactivity with the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention is CAPRIN-1 having an amino acid sequence represented by any of the even-numbered SEQ ID NOs: 2 to 30.
  • the amino acid sequences shown in SEQ ID NOs: 6, 8, 10, 12, and 14 are the amino acid sequences of canine CAPRIN-1 protein
  • the amino acid sequences shown in SEQ ID NOs: 2 and 4 are the amino acid sequences of human CAPRIN-1 protein.
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16 is the amino acid sequence of bovine CAPRIN-1 protein
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 is the amino acid sequence of equine CAPRIN-1 protein
  • SEQ ID NO: The amino acid sequences shown in SEQ ID NO:20, 22, 24, 26 and 28 are the amino acid sequences of mouse CAPRIN-1 protein
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:30 is the amino acid sequence of chicken CAPRIN-1 protein.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may be immunologically reactive with a variant of CAPRIN-1 protein having 80% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more, and even more preferably 99% or more sequence identity with any of the amino acid sequences represented by the even-numbered sequence numbers among SEQ ID NOs: 2 to 30.
  • the "% sequence identity” used here means the percentage (%) of identical amino acids (or bases) relative to the total number of amino acids (or bases) when the two sequences are aligned to maximize similarity with or without introducing gaps.
  • an anti-CAPRIN-1 antibody refers to an antibody or a fragment thereof (antigen-binding fragment) that is immunologically reactive with the full-length CAPRIN-1 protein or a fragment thereof.
  • immunological reactivity refers to the property of an antibody specifically binding to the CAPRIN-1 protein or a partial polypeptide thereof in vivo.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody.
  • Polyclonal antibodies that are immunologically reactive with the full-length CAPRIN-1 protein or a fragment thereof can be obtained, for example, by immunizing mice, human antibody-producing mice, rats, rabbits, chickens, etc. with the natural CAPRIN-1 protein, or a fusion protein with GST or the like, or a partial peptide thereof, and then obtaining serum, which can then be purified using ammonium sulfate precipitation, protein A, protein G, a DEAE ion exchange column, an affinity column bound to the CAPRIN-1 protein or a partial peptide, or the like.
  • the nucleotide sequence and amino acid sequence of CAPRIN-1 and its homologues used in the above immunization can be obtained, for example, by accessing GenBank (NCBI, USA) and using algorithms such as BLAST and FASTA (Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:5873-5877, 1993; Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997).
  • a method for producing the CAPRIN-1 protein can be obtained by referring to WO2014/012479, and cells expressing the CAPRIN-1 protein can also be used.
  • a monoclonal antibody that is immunologically reactive with the full-length CAPRIN-1 protein or a fragment thereof can be obtained, for example, by immunizing a mouse with SK-BR-3 breast cancer cells that express CAPRIN-1 or the full-length CAPRIN-1 protein or a fragment thereof, fusing spleen cells isolated from the mouse with myeloma cells, and selecting a clone that produces an anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody from the resulting fused cells (hybridoma).
  • the antibody produced by the selected hybridoma can be obtained by a method similar to the purification method for polyclonal antibodies described above.
  • the antibodies used in the present invention include human antibodies, humanized antibodies, chimeric antibodies, and non-human animal antibodies.
  • Human antibodies can be obtained by sensitizing human lymphocytes infected with EB virus with a protein, protein-expressing cells, or a lysate thereof, fusing the sensitized lymphocytes with myeloma cells such as human U266 cells, and obtaining antibodies that are immunologically reactive with the full-length CAPRIN-1 protein or a fragment thereof from the resulting fused cells.
  • a humanized antibody is a modified antibody also called a reshaped human antibody.
  • a humanized antibody is constructed by transplanting the complementarity determining region of an antibody derived from an immunized animal into the complementarity determining region of a human antibody.
  • a common technique for this is gene recombination, which is also well known.
  • a DNA sequence designed to link the complementarity determining region of a mouse antibody or rabbit antibody to the framework region of a human antibody is synthesized by PCR from several oligonucleotides that have overlapping portions at the ends. The resulting DNA is linked to DNA encoding the constant region of a human antibody, incorporated into an expression vector, and introduced into a host to produce the antibody (see European Patent Application Publication No.
  • the framework region of the human antibody linked via the complementarity determining region is selected so that the complementarity determining region forms a good antigen binding site. If necessary, amino acids in the framework region of the variable region of the antibody may be substituted so that the complementarity determining regions of the reshaped human antibody form an appropriate antigen-binding site (Sato K. et al., Cancer Research 1993, 53: 851-856). Alternatively, they may be substituted with framework regions derived from various human antibodies (see WO99/51743).
  • Antibodies are heteromeric glycoproteins that usually contain at least two heavy chains and two light chains. Antibodies consist of two identical light chains and two identical heavy chains. The heavy chains have a heavy chain variable region at one end followed by several constant regions. The light chains have a light chain variable region at one end followed by several constant regions. The variable regions have specific variable regions called complementarity determining regions (CDRs) that confer binding specificity to the antibody. The relatively conserved parts of the variable regions are called framework regions (FRs). The complete heavy and light chain variable regions each contain four FRs linked by three CDRs (CDR1-CDR3).
  • CDRs complementarity determining regions
  • sequences of the constant and variable regions of human-derived heavy and light chains are available, for example, from NCBI (USA: GenBank, UniGene, etc.).
  • Chimeric antibodies are antibodies made by combining sequences derived from different animals, such as antibodies consisting of the heavy and light chain variable regions of a mouse antibody and the heavy and light chain constant regions of a human antibody. Chimeric antibodies can be made using known methods, for example, by linking DNA encoding the V region of an antibody with DNA encoding the C region of a human antibody, incorporating this into an expression vector, and introducing it into a host for production.
  • Non-human animal antibodies can be obtained by immunizing animals with sensitizing antigens according to known methods.
  • a common method is to inject the sensitizing antigen intraperitoneally, intradermally, or subcutaneously into animals such as mice.
  • the sensitizing antigen it is mixed with an appropriate amount of various adjuvants such as Freund's complete adjuvant (CFA) and administered to the animal multiple times.
  • CFA Freund's complete adjuvant
  • serum is obtained and purified as described above using ammonium sulfate precipitation, protein A, protein G, a DEAE ion exchange column, or an affinity column bound to CAPRIN-1 protein or partial peptides to obtain non-human animal antibodies.
  • immune cells can be collected from the immunized animal and subjected to cell fusion with myeloma cells.
  • the cell fusion between the immune cells and myeloma cells can be carried out according to known methods (see Kohler, G. and Milstein, C. Methods Enzymol. (1981) 73, 3-46).
  • the antibodies used in the present invention can also be obtained as recombinant antibodies produced by cloning antibody genes from hybridomas, incorporating them into a suitable vector, and introducing this into a host using recombinant gene technology (see Carl, A.K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990).
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may have amino acids in the variable region (e.g., FR) or constant region substituted with other amino acids.
  • the amino acid substitution is one or more, for example, fewer than 15, fewer than 10, 8 or less, 6 or less, 5 or less, 4 or less, 3 or less, or 2 or less amino acids, preferably 1 to 9 amino acids, and the substituted antibody should have the same or higher property of specifically binding to an antigen and binding affinity to an antigen as an unsubstituted antibody, and should not cause a rejection reaction when administered to humans.
  • Conservative amino acid substitutions are preferable, which are substitutions between amino acids with similar properties such as charge, side chain, polarity, aromaticity, etc.
  • Amino acids with similar properties can be classified into, for example, basic amino acids (arginine, lysine, histidine), acidic amino acids (aspartic acid, glutamic acid), uncharged polar amino acids (glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, cysteine, tyrosine), nonpolar amino acids (leucine, isoleucine, alanine, valine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine), branched-chain amino acids (threonine, valine, isoleucine), and aromatic amino acids (phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine).
  • basic amino acids arginine, lysine, histidine
  • acidic amino acids aspartic acid, glutamic acid
  • uncharged polar amino acids glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, cysteine, tyrosine
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention is expected to have a stronger antitumor effect if it has a higher binding affinity with the CAPRIN-1 protein on the surface of cancer cells.
  • the binding constant (affinity constant) Ka is preferably at least 107M -1 , at least 108M -1 , at least 5x108M -1 , at least 109M -1 , at least 5x109M-1, at least 1010M-1, at least 5x1010M-1, at least 1011M - 1 , at least 5x1011M - 1 , at least 1012M -1 , or at least 1013M -1 .
  • the ability of an anti-CAPRIN-1 antibody to bind to CAPRIN-1 can be determined using binding assays, such as ELISA, Western blotting, immunofluorescence, and flow cytometry.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention may be chemically modified.
  • modified antibodies include antibodies bound to various molecules such as polyethylene glycol (PEG) and antitumor compounds (e.g., the antitumor agents exemplified below).
  • PEG polyethylene glycol
  • antitumor compounds e.g., the antitumor agents exemplified below.
  • modified antibodies can be obtained by chemically modifying the antibodies obtained. These methods have already been established in this field.
  • the binding ability of the anti-CAPRIN-1 antibody used in the present invention to effector cells can be improved by substituting one, two or several amino acids in the heavy chain constant region of the antibody, or by removing fucose bound to N-acetylglucosamine in the N-glycoside-linked glycan bound to the heavy chain constant region.
  • the above may be an amino acid substitution alone, or may be a composition with an antibody bound to fucose.
  • Antibodies in which one, two or several amino acids in the heavy chain constant region have been replaced can be prepared by referring to, for example, WO2004/063351, WO2011/120135, U.S. Patent No. 8,388,955, WO2011/005481, U.S. Patent No. 6,737,056, and WO2005/063351.
  • An antibody from which fucose attached to N-acetylglucosamine in the N-glycoside-linked glycan in the heavy chain constant region has been removed, or a cell producing the antibody can be prepared by referring to U.S. Patent No. 6,602,684, European Patent No. 1,914,244, and U.S. Patent No. 7,579,170.
  • An antibody from which fucose attached to N-acetylglucosamine in the N-glycoside-linked glycan bound to the heavy chain constant region has been removed, and a composition of an antibody to which fucose is bound, or a cell producing the antibody can be prepared by referring to, for example, U.S. Patent No. 8,642,292.
  • the anti-CAPRIN-1 polyclonal antibody, anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody, antibody production method, purification method, and method for producing CAPRIN-1 protein or its partial polypeptide for use in immunization used in the present invention are described in WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/09653 5, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 and WO2015/020212.
  • anti-CAPRIN-1 antibodies of the present invention include those described above in WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, and WO2013/01889.
  • WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 and WO2015/020212 but preferred anti-CAPRIN-1 antibodies include the following:
  • An antibody or fragment thereof that is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein preferably comprising a heavy chain variable region including the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 36, 37 and 38 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region including the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 40, 41 and 42 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively), or an antibody or fragment thereof that is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein, preferably comprising a heavy chain variable region including the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 140, 141 and 142 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region including the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 143, 144 and 145.
  • the antibody or fragment thereof has a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:39 and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:43, or a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:70 and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:71, or a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:78 and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:79.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO:63 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO:67.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO:55 and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO:59.
  • the antibody or fragment thereof comprises a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) of SEQ ID NOs: 170, 171 and 172 and a light chain variable region comprising the complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) of SEQ ID NOs: 173, 174 and 175, and has immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein; or an antibody or fragment thereof comprises a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) of SEQ ID NOs: 176, 177 and 178 and a light chain variable region comprising the complementarity determining regions (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) of SEQ ID NOs: 179, 180 and 181, and has immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein.
  • CDR1, CDR2 and CDR3, respectively of SEQ ID NOs: 170, 171 and 172 and a light chain variable region comprising the complement
  • the antibody or fragment thereof has a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80 and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 81, or the antibody or fragment thereof has a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82 and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 83.
  • the antibody or fragment thereof comprises a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 182, 183, and 184 (CDR1, CDR2, and CDR3, respectively) and a light chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 185, 186, and 187 (CDR1, CDR2, and CDR3, respectively), and has immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein; or an antibody or fragment thereof comprises a heavy chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 188, 189, and 190 (CDR1, CDR2, and CDR3, respectively), and a light chain variable region comprising the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 191, 192, and 193 (CDR1, CDR2, and CDR3, respectively), and has immunological reactivity with the CAPRIN-1 protein.
  • the antibody or fragment thereof has a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84 and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 85, or the antibody or fragment thereof has a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86 and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 87.
  • an antibody or fragment thereof comprising a heavy chain variable region containing the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 44, 45 and 46 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively) and a light chain variable region containing the complementarity determining regions of SEQ ID NOs: 48, 49 and 50 (CDR1, CDR2 and CDR3, respectively), and having immunological reactivity with CAPRIN-1 protein.
  • the antibody or fragment thereof comprises a heavy chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, and a light chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51.
  • An antibody or fragment thereof that is immunologically reactive with CAPRIN-1 protein preferably comprising a heavy chain variable region containing the complementarity determining regions (CDR1, CDR2, and CDR3, respectively) of SEQ ID NOs:300, 301, and 302, and a light chain variable region containing the complementarity determining regions (CDR1, CDR2, and CDR3, respectively) of SEQ ID NOs:304, 305, and 306. More preferably, an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO:300, and the light chain variable region contains the amino acid sequence of SEQ ID NO:304.
  • anti-CAPRIN-1 antibodies are also preferably used:
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:68 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:69.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 71.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:72 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:73.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:74 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:75.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:76 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:77.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:78 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:79.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:80 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:81.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:82 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:83.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:84 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:85.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:86 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:87.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:88 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:89.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:90 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:91.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:92 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:93.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:94 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:95.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:96 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:97.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:98 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:99.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 103.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 107.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:110 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:111.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:112 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:113.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:118 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:119.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 125.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 127.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 128 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 130 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 131.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 132 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 133.
  • an antibody or fragment thereof in which the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:303 and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:307.
  • anthracycline drugs include doxorubicin, liposomal doxorubicin, aclarubicin, amrubicin, epirubicin, zinostatin stimalamer, daunorubicin, pirarubicin, bleomycin, peplomycin, mitomycin C, mitoxantrone, actinomycin D, idarubicin preparations, and pharma- ceutically acceptable salts or derivatives thereof, preferably doxorubicin or doxorubicin hydrochloride liposomal preparation (PLD), more preferably PLD.
  • PLD doxorubicin hydrochloride liposomal preparation
  • a platinum preparation is a metal complex in which the central metal is platinum and four ligands are present on the same plane, in which one of the ligands, an amine, forms a cis-type and forms a coordinate bond with a guanine base in DNA to exert an antitumor effect, and may contain a suitable isotonicity agent or pH adjuster or a suitable dosage form for administration to a living body.
  • platinum preparations include, but are not limited to, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, nedaplatin, and miriplatin, with carboplatin being preferred.
  • Angiogenesis inhibitors are drugs that suppress the migration and proliferation of vascular endothelial cells and inhibit angiogenesis, and are preferably anti-VEGF inhibitors and/or anti-vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitors.
  • anti-VEGF inhibitors include bevacizumab, ranibizumab, and ziv-aflibercept.
  • anti-vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitors include ramucirumab, axitinib, cabozantinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, pazopanib, and lenvatinib mesilate. mesilate), preferably bevacizumab.
  • the pharmaceutical of the present invention may be further used in combination with an antitumor agent known in the literature, etc., but is characterized in that it is not used in combination with a pyrimidine drug from the viewpoint of safety.
  • pyrimidine drugs include fluorouracil (5-FU), tegafur, which is a prodrug of fluorouracil, tegafur-uracil (UFT), tegafur-gimeracil-oteracil potassium (S-1), capecitabine, carmofur, floxuridine, gemcitabine (GEM), doxifluridine, cytarabine preparations, and derivatives thereof.
  • the antitumor effect can be evaluated by examining the antitumor effect of the pharmaceutical of the present invention against cancer in vivo or in vitro.
  • the antitumor effect can be evaluated by administering the pharmaceutical of the present invention to a living body having cancer, measuring the size of the tumor after administration, and examining the size of the cancer over time. It can also be evaluated by examining the survival rate of a living body having cancer after administration of the pharmaceutical of the present invention. It can also be evaluated by examining the production ability of cytokines or chemokines. It can also be evaluated by examining the prevention of cancer, prevention of metastasis, or prevention of recurrence.
  • administration of the pharmaceutical agent of the present invention to a living body having cancer enhances the antitumor effect more than the anti-CAPRIN-1 antibody alone, and the enhancement rate is preferably 30% or more, more preferably 40% or more, even more preferably 50% or more, even more preferably 55% or more, even more preferably 60% or more, even more preferably 65% or more, and most preferably 70% or more.
  • the enhancement rate of the antitumor effect of the pharmaceutical agent of the present invention compared to the administration of the anti-CAPRIN-1 antibody alone can be calculated by administering an effective amount of each agent to tumor-bearing mice under the same conditions and comparing the tumor volume from the 7th day after the start of administration.
  • the pharmaceutical agent of the present invention is intended to treat and/or prevent cancer.
  • the cancer targeted by the pharmaceutical agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a cancer (cell) that expresses CAPRIN-1 protein.
  • treatment refers to the treatment of cancer based on the antitumor effect described above. Additionally, as used herein, “prevention” refers not only to the prevention of cancer onset, but also to the prevention of cancer metastasis or recurrence.
  • tumor and cancer refer to malignant neoplasms and are used interchangeably.
  • the cancer that is the target of the present invention may be any cancer that expresses CAPRIN-1 protein on the cell membrane surface.
  • Preferred are ovarian cancer, bile duct cancer, breast cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, colon cancer, melanoma (including postoperative melanoma), lung cancer (including non-small cell lung cancer and small cell lung cancer), renal cell carcinoma, Hodgkin's lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer, mesothelioma (including malignant pleural mesothelioma), colorectal cancer (e.g., colorectal cancer with MSI-high), esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, hepatocellular carcinoma, glioblastoma, urothelial carcinoma, bladder cancer, uterine cancer (including cervical cancer and uterine body cancer), primary central nervous system lymphoma, primary testicular lymphoma, biliary tract cancer, brain tumor, prostate cancer, leukemia, lymph
  • these cancers may be primary cancers, metastatic cancers, metastatic or recurrent cancers, postoperative cancers, or unresectable cancers.
  • melanoma is often used synonymously with malignant melanoma or malignant melanoma.
  • cancers that are the subject of the present invention include cancers that are resistant to known treatments. There is no particular limitation on the type of cancer that originates from a patient with any treatment history, but examples of such cancers include cancers originating from patients with a history of treatment with 5-FU, and which have become resistant, metastasized, or recurred after administration.
  • the cancers include, for example, ovarian epithelial cancer, germ cell tumor, sex cord stromal tumor, primary peritoneal cancer, Bowen's disease, melanoma, squamous cell carcinoma, extramammary Paget's disease, mycosis fungoides, Sezary syndrome, cutaneous T/NK cell lymphoma, T cell leukemia/lymphoma with lesions only in the skin, cutaneous B cell lymphoma (indolent group), cutaneous T cell lymphoma of the breast, combined type breast adenocarcinoma, malignant mixed tumor of the breast, intraductal papillary adenocarcinoma, lung adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, small cell carcinoma, and large cell carcinoma.
  • ovarian epithelial cancer germ cell tumor, sex cord stromal tumor, primary peritoneal cancer, Bowen's disease, melanoma, squamous cell carcinoma, extramammary
  • neuroepithelial tissue tumors glioma, glioblastoma, neuroblastoma, ependymoma, neuronal cell tumor, embryonal neuroectodermal tumor, schwannoma, neurofibroma, meningioma, chronic lymphocytic leukemia, lymphoma, gastrointestinal lymphoma, digestive lymphoma, small to medium cell lymphoma, cecal cancer, ascending colon cancer, descending colon cancer, transverse colon cancer, sigmoid colon cancer, rectal cancer, interstitial cell tumor, pancreatic ductal carcinoma, invasive pancreatic ductal carcinoma, adenocarcinoma of pancreatic cancer, acinar cell carcinoma, adenosquamous carcinoma, giant cell tumor, intraductal papillary mucinous tumor, mucinous Cystadenocarcinoma, pancreatoblastoma, pancreatic head cell tumor, Franz tumor, serous cystadenocarcinom
  • palpable cancers originating from the above cancers, subcutaneous cancers, intradermal cancers, superficial cancers, dermis cancers or non-parenchymal organ cancers, and progressive cancers. It also includes palpable cancers, subcutaneous cancers, intradermal cancers, superficial cancers, cancers in the dermis, and cancers in non-parenchymal organs that have metastasized or recurred from the above-mentioned primary cancers.
  • cancer patients to whom the pharmaceutical product of the present invention may be administered include cancer patients who have a history of cancer treatment with pharmaceutical products other than the pharmaceutical product of the present invention, and such cancer patients also include cancer patients who have been treated with chemotherapy agents, molecular targeted drugs, or hormone therapy in the past, as well as cancer patients who have been treated with cancer treatment in accordance with the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, ESMO Clinical Practice Guidelines, or Cancer Treatment Guidelines.
  • the patient is a cancer patient with a history of cancer treatment with at least one of anthracycline drugs (e.g., doxorubicin, liposomal doxorubicin hydrochloride (PLD)), platinum drugs (e.g., carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, nedaplatin, miriplatin), and angiogenesis inhibitors (e.g., bevacizumab), and more preferably, a cancer patient sensitive to platinum drugs.
  • anthracycline drugs e.g., doxorubicin, liposomal doxorubicin hydrochloride (PLD)
  • platinum drugs e.g., carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, nedaplatin, miriplatin
  • angiogenesis inhibitors e.g., bevacizumab
  • the cancer patient with the medical history is preferably a cancer patient with a cancer that is resistant to cancer treatment with a drug other than the cancer treatment with the drug of the present invention.
  • Preferred subjects are mammals, including, for example, primates, pet animals, livestock, sports animals, etc., with humans, dogs, and cats being particularly preferred.
  • the pharmaceuticals of the present invention can be formulated by methods known to those skilled in the art.
  • the pharmaceuticals of the present invention can be used parenterally, for example, in the form of an injection of a sterile solution or suspension in water or other pharma- ceutical acceptable liquid.
  • the active ingredient for each formulation or pharmaceutical composition may be appropriately combined with, for example, a pharmacologically acceptable carrier, medium, or additive, specifically, sterilized water, physiological saline, isotonic solution, buffer (buffer solution, etc.), vegetable oil, oily liquid, antioxidant, solubilizer, emulsifier, suspending agent, surfactant, stabilizer, fragrance, excipient, binder, etc., and may be formulated by mixing with them in a unit dose form required for generally accepted pharmaceutical practice.
  • the amount of active ingredient in these formulations is such that an appropriate dose within the indicated range can be obtained.
  • Sterile compositions for injection can be formulated according to normal pharmaceutical practice using a vehicle such as distilled water for injection.
  • aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other auxiliary drugs, such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, and sodium chloride, and may be used in combination with appropriate solubilizing agents, such as alcohol, specifically ethanol, polyalcohols, such as propylene glycol and polyethylene glycol, and nonionic surfactants, such as polysorbate 80 (TM) and HCO-60.
  • solubilizing agents such as alcohol, specifically ethanol, polyalcohols, such as propylene glycol and polyethylene glycol
  • nonionic surfactants such as polysorbate 80 (TM) and HCO-60.
  • oily solutions include sesame oil and soybean oil, and may be used in combination with benzyl benzoate and benzyl alcohol as solubilizing agents.
  • buffers such as phosphate buffer, sodium acetate buffer, analgesics, such as procaine hydrochloride, stabilizers, such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants, may be added.
  • the prepared injection solution is usually filled into an appropriate ampule.
  • Administration may be oral or parenteral, preferably parenteral, and specific examples include injections, nasal administration, pulmonary administration, and transdermal administration.
  • injections include intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, and intratumoral injections, which can be administered systemically or locally.
  • transdermal administration include liniments or topical medications. Topical medications include solids, liquids, sprays, ointments, creams, and gels.
  • an appropriate administration method can be selected depending on the age, weight, sex, symptoms, etc. of the patient.
  • the dosage of the pharmaceutical composition containing at least one of the active ingredients of the pharmaceutical of the present invention can be selected in terms of the amount of each active ingredient, for example, in the range of 0.0001 mg to 1000 mg per kg of body weight per administration.
  • the dosage of each active ingredient can be selected in the range of 0.001 to 100,000 mg/body per patient, or, for example, from 1 mg to 30 mg per kg of patient body weight, but is not necessarily limited to these numerical values.
  • the dosage and administration method vary depending on the patient's weight, age, sex, symptoms, etc., but can be appropriately selected by a person skilled in the art.
  • the treatment and/or prevention of cancer by the pharmaceutical of the present invention includes various forms other than administration as a pharmaceutical.
  • each active ingredient of the pharmaceutical of the present invention can be administered simultaneously, in parallel, or separately in a sequence.
  • the second, third, and fourth active ingredients can be administered within a time interval of up to about 3 weeks, that is, from immediately after administration of the first active ingredient to about 3 weeks.
  • the administration can be performed following a surgical procedure, or a surgical procedure can be performed between administration of the first drug and the second, third, and fourth drugs.
  • the pharmaceutical for treating and/or preventing cancer of the present invention can also be administered according to multiple administration cycles.
  • a pharmaceutical composition containing the active ingredient of the present invention is administered for about 2 days to about 3 weeks as one cycle. Thereafter, the cycle can be repeated as necessary according to the judgment of the physician in charge of the treatment cycle.
  • the administration period of each individual drug is adjusted so that it covers the same period. The interval between cycles can vary from 0 to 2 months.
  • the dosage of each active ingredient of the pharmaceutical product for treating and/or preventing cancer of the present invention can be set in the same manner as the dosage of each active ingredient in the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical of the present invention may be in the form of a pharmaceutical kit.
  • a pharmaceutical kit is a package for using active ingredients in the form of separate pharmaceutical compositions (formulations) in a method for treating and/or preventing cancer, and the package may include instructions for administering each active ingredient.
  • Each active ingredient of the pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer contained in the pharmaceutical kit may be in the form of a pharmaceutical composition formulated as described above so that each active ingredient can be administered together or separately.
  • the pharmaceutical kit also includes an amount of each active ingredient sufficient for one or more doses so that each active ingredient can be administered according to the administration method described above.
  • the present invention provides a method for treating and/or preventing cancer, comprising administering the pharmaceutical of the present invention or the pharmaceutical of the present invention to a subject (patient).
  • the present invention further provides a method for treating and/or preventing cancer, comprising administering the pharmaceutical of the present invention to a subject (patient) who has cancer or is suspected of having cancer.
  • other antitumor agents such as known antitumor agents
  • the drug that is the active ingredient of the pharmaceutical of the present invention is administered to the subject (patient) simultaneously or separately.
  • the present invention also provides a pharmaceutical product for use in combination with other drugs in the above-mentioned method for treating and/or preventing cancer, comprising as an active ingredient one or more selected from the group consisting of an antibody or fragment thereof immunologically reactive with CAPRIN-1 protein, an anthracycline drug, a platinum preparation, and an angiogenesis inhibitor (but not comprising a pyrimidine drug as an active ingredient).
  • a pharmaceutical product for use in combination with other drugs in the above-mentioned method for treating and/or preventing cancer, comprising as an active ingredient one or more selected from the group consisting of an antibody or fragment thereof immunologically reactive with CAPRIN-1 protein, an anthracycline drug, a platinum preparation, and an angiogenesis inhibitor (but not comprising a pyrimidine drug as an active ingredient).
  • the pharmaceutical product comprises multiple active ingredients, the respective ingredients may be contained together or separately.
  • the present invention provides a drug efficacy enhancer comprising either an antibody or a fragment thereof having immunological reactivity with CAPRIN-1 protein, or an anthracycline drug and a platinum preparation, which are active ingredients of the above-mentioned pharmaceutical of the present invention.
  • the pharmaceutical whose efficacy is enhanced by this drug efficacy enhancer comprises an active ingredient not contained in the drug efficacy enhancer, and one or both of the drug efficacy enhancer and the pharmaceutical do not comprise a pyrimidine drug as an active ingredient.
  • the drug efficacy enhancer and/or the pharmaceutical whose efficacy is enhanced may further comprise an angiogenesis inhibitor as an active ingredient.
  • the pharmaceutical whose efficacy is enhanced may comprise an anthracycline drug and a platinum preparation, or an anthracycline drug, a platinum preparation and an angiogenesis inhibitor
  • the pharmaceutical when the drug efficacy enhancer comprises an anthracycline drug and a platinum preparation, or an anthracycline drug, a platinum preparation and an angiogenesis inhibitor, the pharmaceutical may comprise an anti-CAPRIN-1 antibody.
  • the drug and/or drug may contain each of the ingredients together or separately.
  • at least one of the efficacy enhancer and the drug whose efficacy is enhanced contains an effective amount of an anti-CAPRIN-1 antibody, or an anthracycline drug and a platinum preparation, or the method for treating and/or preventing cancer of the present invention can be carried out by using the efficacy enhancer and the drug whose efficacy is enhanced.
  • the efficacy enhancer and the drug whose efficacy is enhanced contain an active ingredient that is not contained in an effective amount in one of them, and the same type of active ingredient may be contained in both.
  • Example 1 Preparation of anti-CAPRIN-1 antibody The anti-CAPRIN-1 antibody immunologically reactive with the CAPRIN-1 protein used in the present invention was prepared as follows.
  • Polyclonal antibody 1 mg of human CAPRIN-1 recombinant protein (SEQ ID NO: 2) prepared according to Example 3 of WO2010/016526 was mixed with an equal volume of incomplete Freund's adjuvant (IFA) solution, and this was subcutaneously administered to rabbits four times every two weeks. Thereafter, blood was collected to obtain antiserum containing polyclonal antibodies. This antiserum was further purified using a protein G carrier (GE Healthcare Biosciences) and substituted with PBS(-) to obtain a polyclonal antibody against CAPRIN-1 protein (anti-CAPRIN-1 polyclonal antibody #1).
  • IFA incomplete Freund's adjuvant
  • the obtained spleen cells and mouse myeloma cells SP2/0 (purchased from ATCC) were mixed at a ratio of 10:1, and a PEG solution prepared by mixing 200 ⁇ l of RPMI1640 medium containing 10% FBS and 800 ⁇ l of PEG1500 (manufactured by Boehringer) heated to 37 ° C was added thereto, and the mixture was left to stand for 5 minutes to perform cell fusion.
  • the cells were suspended in 150 ml of RPMI1640 medium (HAT selection medium) containing 15% FBS to which 2% equivalent of Gibco's HAT solution was added, and 100 ⁇ l per well of a 96-well plate (manufactured by Nunc) was seeded on 15 plates.
  • Hybridomas in which spleen cells and myeloma cells were fused were obtained by culturing for 7 days under conditions of 37 ° C and 5% CO 2 . Hybridomas were selected based on the binding affinity of the antibodies produced by the prepared hybridomas to the CAPRIN-1 protein.
  • the selected hybridomas were added to a 96-well plate so that there were 0.5 per well, and cultured. After one week, hybridomas forming single colonies in the wells were observed. The cells in the wells were further cultured, and hybridomas were selected based on the binding affinity of the antibodies produced by the cloned hybridomas to the CAPRIN-1 protein. 100 ⁇ l of CAPRIN-1 protein solution (1 ⁇ g/ml) was added per well of a 96-well plate and allowed to stand at 4° C. for 18 hours. After washing each well three times with PBS-T, 400 ⁇ l of 0.5% BSA solution was added per well and allowed to stand at room temperature for 3 hours.
  • the wells were washed three times with 400 ⁇ l of PBS-T per well, and 100 ⁇ l of each culture supernatant of the hybridoma obtained above was added per well and allowed to stand at room temperature for 2 hours.
  • 100 ⁇ l of HRP-labeled anti-mouse IgG (H+L) antibody (Invitrogen) diluted 5000-fold with PBS was added per well and allowed to stand at room temperature for 1 hour.
  • 100 ⁇ l of TMB substrate solution (Thermo) was added per well and allowed to stand for 15 to 30 minutes to allow the color reaction to occur.
  • an antibody was selected as a monoclonal antibody that shows reactivity to CAPRIN-1 protein, which is a monoclonal antibody against CAPRIN-1 described in WO2013/125630 and includes the amino acid sequence of the heavy chain variable region represented by SEQ ID NO: 114 of (ab) and the amino acid sequence of the light chain variable region represented by SEQ ID NO: 115.
  • CDR1-3 of the heavy chain variable region of the selected antibody was identified, a base sequence was designed so that the heavy chain variable region contained a human antibody sequence as a framework region, and this was inserted into a mammalian expression vector into which the heavy chain constant region of human IgG1 was inserted.
  • CDR1-3 of the light chain variable region was identified, a base sequence was designed so that the light chain variable region contained a human antibody sequence as a framework region, and this was inserted into a mammalian expression vector into which the light chain constant region of human IgG1 was inserted.
  • the above two recombinant expression vectors were introduced into mammalian cells according to standard methods to obtain a culture supernatant containing humanized monoclonal antibody #1 against CAPRIN-1 (humanized antibody #1).
  • the culture supernatant containing the obtained humanized anti-CAPRIN-1 monoclonal antibody #1 was purified using Hitrap Protein A Sepharose FF (GE Healthcare) according to the usual method, replaced with PBS (-), and filtered through a 0.22 ⁇ m filter (Millipore) to prepare a sample.
  • the specific reactivity of the above anti-CAPRIN-1 antibody to CAPRIN-1 protein was confirmed by immobilizing CAPRIN-1 protein on a plate and detecting it using the ELISA method.
  • Human cancer cells in which expression of the CAPRIN-1 gene has been confirmed by flow cytometry include breast cancer cells (BT-474), colon cancer cells (HT-29), lung cancer cells (QG56, H1650), gastric cancer cells (NCI-N87), uterine cancer cells (HEC-1-A), prostate cancer cells (22Rv1), pancreatic cancer cells (Panc10.5), liver cancer cells (Hep3B), ovarian cancer cells (SKOV3), renal cancer cells (Caki-2), brain cancer cells (U-87MG), bladder cancer cells (T24), esophageal cancer cells (OE33), and leukemia cells (OCI-AML5).
  • lymphoma cells Romos
  • gallbladder cancer cells TGBC14TKB
  • fibrosarcoma cells HT-1080
  • melanoma cells G-361
  • mouse renal cancer cells Renca
  • humanized antibody #1 showed stronger fluorescence intensity than the negative control human IgG control antibody that shows no reactivity to cancer cells and rabbit IgG antibody, and was confirmed to strongly react with the cell membrane surface of the above cancer cells in which CAPRIN-1 is expressed.
  • WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/0188 It was also confirmed that the anti-CAPRIN-1 antibodies (a) to (aa) and (ac) to (al) described in WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176, and WO2015/020212 also strongly react with the above-mentioned cancer cell membrane surface.
  • Example 2 Antitumor effect of a combination of anti-CAPRIN-1 antibody and doxorubicin hydrochloride liposomal formulation (PLD)/carboplatin (CBDCA) therapy in a human cancer cell-bearing mouse model
  • the antitumor effect of the present invention which is a combination of anti-CAPRIN-1 antibody and doxorubicin hydrochloride liposomal formulation (PLD)/carboplatin (CBDCA) therapy, was examined using NOD-SCID mice subcutaneously implanted with human-derived cancer cells expressing CAPRIN-1 protein.
  • PLD doxorubicin hydrochloride liposomal formulation
  • CBDCA carboplatin
  • BT-474 is a cancer cell in which CAPRIN-1 protein is expressed on the cell membrane surface, and it has been confirmed that the anti-CAPRIN-1 antibody prepared in Example 1 reacts with a part of CAPRIN-1 on the cell membrane surface.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody prepared in Example 1 was administered to the tail vein of five tumor-bearing mice at 10 mg/kg once a week for a total of four times.
  • a liposomal doxorubicin hydrochloride formulation (PLD) was administered intravenously at 1 mg/kg
  • carboplatin (CBDCA) was administered intraperitoneally at 15 mg/kg.
  • the liposomal doxorubicin hydrochloride formulation (PLD) and carboplatin (CBDCA) were each administered once a week for a total of four times (anti-CAPRIN-1 antibody/PLD/CBDCA combination administration group).
  • doxorubicin hydrochloride liposomal formulation (PLD)/carboplatin (CBDCA) alone was administered to another tumor-bearing mouse at the same administration interval.
  • PLD/CBDCA combination administration group was administered to another tumor-bearing mouse at the same administration interval.
  • tumor-bearing mice in a predetermined vehicle administration group were used as negative controls.
  • the size of the tumor in the tumor-bearing mouse was measured over time using a vernier caliper, and the tumor volume was calculated for each individual according to the standard method using the formula: (length of the major axis of the tumor) ⁇ (length of the minor axis of the tumor) 2 ⁇ 0.5 to calculate the average value of the administration group.
  • the anti-CAPRIN-1 antibodies (a) to (aa) and (ac) to (al) described in WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176, and WO2015/020212 in combination with PLD/CBDCA therapy had a significantly stronger antitumor effect than the anti-CAPRIN-1 antibody alone or PLD/CBDCA therapy.
  • Example 3 Antitumor Effect of a Combination of Anti-CAPRIN-1 Antibody and Doxorubicin Hydrochloride Liposome Preparation (PLD)/Carboplatin (CBDCA)/Bevacizumab (hereinafter referred to as BVZ) Therapy in a Human Cancer Cell-Bearing Mouse Model
  • PLD anti-CAPRIN-1 antibody
  • CBDCA Carboplatin
  • BVZ Bevacizumab
  • the antitumor effect of the present invention which is a combination of anti-CAPRIN-1 antibody and PLD/CBDCA/BVZ therapy, was examined using NOD-SCID mice subcutaneously implanted with human-derived cancer cells expressing CAPRIN-1 protein.
  • 2 x 10 7 human breast cancer cells BT-474 per mouse were mixed with Matrigel (Corning) and subcutaneously implanted, and tumors were allowed to grow to about 100 to 200 mm 3 to produce tumor-bearing mice.
  • BT-474 is a cancer cell in which CAPRIN-1 protein is expressed on the cell membrane surface, and it has been confirmed that the anti-CAPRIN-1 antibody prepared in Example 1 reacts with a part of CAPRIN-1 on the cell membrane surface.
  • the anti-CAPRIN-1 antibody prepared in Example 1 was administered to the tail vein of five tumor-bearing mice at 10 mg/kg once a week for a total of four times.
  • the same mice were administered PLD intravenously at 1 mg/kg, CBDCA intraperitoneally at 15 mg/kg, and BVZ intraperitoneally at 1.25 mg/kg simultaneously with the administration of anti-CAPRIN-1 antibody.
  • PLD, CBDCA, and BVZ were each administered once a week for a total of four times (anti-CAPRIN-1 antibody/PLD/CBDCA/BVZ combination administration group).
  • the same amount of anti-CAPRIN-1 antibody as above was administered once a week to the tumor-bearing mice (anti-CAPRIN-1 antibody administration group). Furthermore, as a comparative control group, only PLD/CBDCA/BVZ (PLD/CBDCA/BVZ combined administration group) was administered to another tumor-bearing mouse at the same administration interval. Furthermore, tumor-bearing mice of a predetermined vehicle administration group were used as negative controls.
  • the size of the tumor in the tumor-bearing mouse was measured over time using a caliper, and the tumor volume was calculated for each individual according to the standard method using the formula: (length of the major axis of the tumor) ⁇ (length of the minor axis of the tumor) 2 ⁇ 0.5 to calculate the average value of the administration group.
  • Examples 2 and 3 showed that the antitumor effect of the doxorubicin hydrochloride liposomal preparation (PLD)/carboplatin (CBDCA)/bevacizumab (BVZ) therapy was comparable to that of the doxorubicin hydrochloride liposomal preparation (PLD)/carboplatin (CBDCA) therapy, and no significant enhancement of the antitumor effect was observed by combining it with bevacizumab (BVZ).
  • the antitumor effect of the combination of anti-CAPRIN-1 antibody and doxorubicin hydrochloride liposomal preparation (PLD)/carboplatin (CBDCA)/bevacizumab (BVZ) therapy was superior to the antitumor effect of the anti-CAPRIN-1 antibody and doxorubicin hydrochloride liposomal preparation (PLD)/carboplatin (CBDCA) therapy, and enhancement of the antitumor effect was observed by combining it with bevacizumab (BVZ).

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Abstract

癌を治療及び／又は予防するための医薬品を提供する。　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤とを、一緒に又は別々に組み合わせて含む（ただし、ピリミジン系薬剤を含まない）、癌の治療及び／又は予防のための医薬品。

Description

癌の治療及び／又は予防のための医薬品
　本発明は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤とを用いた、癌の治療及び／又は予防のための医薬品に関する。
　癌細胞上の特異的抗原タンパク質を標的にした、各種抗体医薬は、その癌特異性から、副作用が少ない癌治療薬として癌治療に適用されている。例えば、多くの固形癌の細胞膜表面には、Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１（ＣＡＰＲＩＮ－１）が発現しており、このＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体が癌の治療及び／又は予防用医薬用途として有望であることが知られている（特許文献１）。
　近年、臨床においては、癌治療薬の有効性を高めるため、複数の癌治療薬を併用する治療法が標準的治療法として用いられている。例えば、大腸癌に対しては、イリノテカンとフォリン酸とフルオロウラシルを併用する治療法、乳癌に対しては、ドキソルビシンとシクロフォスファミドを組み合わせた治療法、あるいはパクリタキセルとトラスツズマブとペルツズマブを組み合わせた治療法、胃癌に対してはカルボプラチンとフルオロウラシルなどの複数の抗癌剤を組み合わせた治療法が一般的となっている。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を有効成分とする癌治療薬についても、化学療法剤と併用することによる優れた癌治療効果が確認されている（特許文献２）。しかし、化学療法剤どうしの組合せによる癌の治療は、適用されるすべての癌に対して有効であるわけではなく、また、治療効果を相加的に高めることはあっても、相乗的に大幅に治療効果を高めるものは数少ない。
　卵巣癌は、腹腔内、リンパ節、肝臓や肺に転移しやすく、特にＩＩＩ期、ＩＶ期に進行した卵巣癌は、初回治療後２年以内に再発するケースが５０％を越える極めて悪性度の高い癌である。このような卵巣癌を原発とする転移癌に対して、ゲムシタビンとカルボプラチンの併用療法（ＧＣ）が用いられるが、初回の化学療法終了から再発までの期間ＰＦＩ（Ｐｌａｔｉｎｕｍ－Ｆｒｅｅ　Ｉｎｔｅｒｖａｌ）が６ヶ月以上の患者（いわゆる白金製剤感受性の患者）では、再発後の治療の奏効率は４０％以上であるのに対して、初回の化学療法終了から再発までの期間ＰＦＩが６ヶ月未満の患者（いわゆるプラチナ製剤非感受性の患者）では、再発後の治療の奏効率は１０％以下と極めて予後が悪い（非特許文献１）。プラチナ製剤感受性の卵巣癌患者に対する強化療法として、ゲムシタビン、カルボプラチンにベバシズマブを加えた３剤の併用療法（ＧＣ－ＢＥＶ）が承認されているが、当該３剤併用の臨床試験ＯＣＥＡＮＳにおいて、ＧＣと比較してＧＣ－ＢＥＶでは無増悪生存期間ＰＦＳ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）を有意に延長したが、全生存期間ＯＳ（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の中央値には有意差がなかったという結果が得られている（非特許文献２）。
　近年、卵巣癌の一つであるプラチナ製剤感受性の再発卵巣癌の患者では、治療効果の改善を期待し、ゲムシタビン／カルボプラチン／ベバシズマブあるいはドキソルビシンが内包されたリポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン／ベバシズマブを組み合わせた化学療法が試みられている（非特許文献３）。非特許文献３では、プラチナ感受性の再発卵巣癌患者に対するゲムシタビン／カルボプラチン／ベバシズマブ療法において、無増悪生存期間ＰＦＳ（中央値）は１１．６ヶ月、全生存期間ＯＳ（中央値）は２７．８ヶ月であった。一方、ドキソルビシンが内包されたリポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン／ベバシズマブ療法では、無増悪生存期間ＰＦＳ（中央値）は１３．３ヶ月、全生存期間ＯＳ（中央値）は３１．９ヶ月であり、無増悪生存期間および全生存期間がわずかに長いことが報告されている。
ＷＯ２０１０／０１６５２６号 ＷＯ２０１１／０９６５３５号
Ｃｒｉｔ　Ｒｅｖ　Ｏｎｃｏｌ　Ｈｅｍａｔоｌ，２００７，６４，１２９－１３８ Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１２，３０，２０３９－２０４５ Ｔｈｅ　ＬＡＮＣＥＴ　Ｏｎｃｏｌ，２０２０，２１（５），６９９－７０９
　本発明の目的は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞表面に特異的に発現する癌を治療及び／又は予防するための医薬品を提供することである。
　本発明者は鋭意研究の結果、癌細胞と免疫学的反応性を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、アントラサイクリン系薬剤（例えば、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ））、白金製剤（例えば、カルボプラチン）との３剤併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、或いは、それら３剤に血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ）を加えた４剤併用による治療が、アントラサイクリン系薬剤（例えば、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ））、白金製剤（例えば、カルボプラチン）及び血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ）との３剤併用による治療に比べて極めて強い抗腫瘍効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
　具体的には、本発明は以下の（１）～（２０）の実施形態に関する。
（１）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤とを、一緒に又は別々に組み合わせて含む（ただし、ピリミジン系薬剤を含まない）、癌の治療及び／又は予防のための医薬品。
（２）さらに血管新生阻害剤を、一緒に又は別々に組み合わせて含む、（１）に記載の医薬品。
（３）前記アントラサイクリン系薬剤が、ドキソルビシン又はドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）である、（１）又は（２）に記載の医薬品。
（４）前記白金製剤が、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン及び／又はミリプラチンである、（１）～（３）のいずれかに記載の医薬品。
（５）前記血管新生阻害剤が、ベバシズマブである、（２）～（４）のいずれかに記載の医薬品。
（６）前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する、（１）～（５）のいずれかに記載の医薬品。
（７）前記抗体又はそのフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、（１）～（６）のいずれかに記載の医薬品。
（８）前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、（１）～（７）のいずれかに記載の医薬品。
（９）前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、（１）～（８）のいずれかに記載の医薬品。
（１０）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、（１）～（９）のいずれかに記載の医薬品。
（Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｌ）配列番号３００、３０１及び３０２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０４、３０５及び３０６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
（１１）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（ａ）～（ａｌ）のいずれかである、（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬品。
（ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３０３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（１２）前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬品。
（１３）前記癌がＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌である、（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬品。
（１４）前記癌が、卵巣癌、胆管癌、乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、メラノーマ、肺癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌、中皮腫、結腸・直腸癌、食道癌、胃食道接合部癌、肝細胞癌、膠芽腫、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮癌、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、脳腫瘍、前立腺癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肉腫、線維肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、多発性骨髄腫、睾丸癌、甲状腺癌、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である、（１）～（１３）のいずれかに記載の医薬品。
（１５）アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤を有効成分として含む（ただし、ピリミジン系薬剤を有効成分として含まない）、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする癌の治療及び／又は予防のための医薬品の薬効増強剤。
（１６）さらに血管新生阻害剤を有効成分として含む、（１５）に記載の薬効増強剤。
（１７）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分として含む、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤を有効成分とする（ただし、ピリミジン系薬剤を有効成分として含まない）癌の治療及び／又は予防のための医薬品の薬効増強剤。
（１８）前記医薬品が、さらに血管新生阻害剤を有効成分として含む、（１７）に記載の薬効増強剤。
（１９）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤とを、一緒に又は別々に被験者に投与する（ただし、ピリミジン系薬剤を投与しない）、癌の治療及び／又は予防のための方法。
（２０）さらに血管新生阻害剤を、一緒に又は別々に被験者に投与する、（１９）に記載の方法。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号特願２０２２－２０６１３８号の開示内容を包含する。
　本発明に係るＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤との併用は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメント単独、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤の併用、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤の併用に比べて強い抗腫瘍効果を発揮する。したがって、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントと、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤との併用は、癌の治療や予防に有効である。
　本発明で用いられるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメント（以下、これらを総称して「抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体」という）とアントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤との併用による抗腫瘍活性は、後述するように生体内で担癌動物に対する腫瘍増殖の抑制を調べることによって評価することができる。
　本明細書で使用する「一緒に又は別々に組み合わせて含む」という用語は、複数の薬剤が患者に同時に又は別々に投与し得る形態で含まれていることを意味し、当該形態は、例えば、複数の薬剤が混合された、いわゆる混合製剤の形態であってもよいし、あるいは、複数の薬剤を個々の製剤として含む、いわゆるキット製剤の形態であってもよい。
　本発明に係るそのようなキット製剤は、例えば、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を含む製剤（又は医薬組成物）と、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤とを含む製剤（又は医薬組成物）とを含む、キット製剤であってもよい。さらに本発明に係るキット製剤は、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤に加えてその他の製剤（他の公知の抗腫瘍剤、ただし、ピリミジン系薬剤は含まない）を含んでいてもよい。
　本明細書において、「併用」あるいは「組合せ」とは、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤とを同一生体へと同時あるいは所定の間隔をおいてそれぞれ独立した有効成分として投与されることを指す。その間隔は、同時投与であってもよく、３０分後、あるいは１時間後、３時間後、６時間後、１２時間後、１日後、３日後、５日後、７日後、２週間後、３週間後、４週間後であってもよい。先に投与した、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、又はアントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤を含む薬剤が生体内にてその活性を示すときに、いずれかが投与されれば良い。また、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が先に投与されても良く、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤を含む薬剤が先に投与されるものであっても良い。
　本発明に係る抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であってもよく、好ましくはモノクローナル抗体であり、本発明の抗体が、抗腫瘍活性を発揮しうる限り、いかなる種類の抗体であってもよく、抗体は組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト動物抗体である。
　また、本発明における癌の治療及び／又は予防の対象である被験者は、ヒト、ペット動物、家畜類、競技用動物等の哺乳動物であり、好ましい被験者はヒトである。
　以下に、本発明に関する、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤とを有効成分として含む（ただし、ピリミジン系薬剤を含まない）癌の治療及び／又は予防のための医薬品並びに癌の治療及び／又は予防のための方法について説明する。
　＜抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体＞
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫学的反応性を有する抗原の具体例である、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のうち、配列番号６、８、１０、１２及び１４で示されるアミノ酸配列はイヌのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２及び４で示されるアミノ酸配列はヒトのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１６で示されるアミノ酸配列はウシのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１８で示されるアミノ酸配列はウマのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２０、２２、２４、２６及び２８で示されるアミノ酸配列はマウスのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号３０で示されるアミノ酸配列はニワトリのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列である。
　また、本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、前記配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９９％以上の配列同一性を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のバリアントと免疫学的反応性を有するものであってもよい。ここでいう「％配列同一性」は、２つの配列を、ギャップを導入してか又はギャップを導入しないで、最大の類似度となるようにアラインメント（整列）したとき、アミノ酸（又は塩基）の総数に対する同一アミノ酸（又は塩基）のパーセンテージ（％）を意味する。
　本発明において抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とは、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント（抗原結合フラグメント）を意味する。ここで、「免疫学的反応性」とは、生体内で抗体とＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質又はその部分ポリペプチドとが特異的に結合する特性を意味する。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体あるいはポリクローナル抗体であっても良い。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するポリクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体）は、例えば、天然のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質、あるいはＧＳＴなどとの融合タンパク質又はその部分ペプチドを用いて、マウス、ヒト抗体産生マウス、ラット、ウサギ、ニワトリなどを免疫した後、血清を取得し、得られた血清から硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどで精製することにより得ることができる。
　上記免疫に用いるＣＡＰＲＩＮ－１及びそのホモログの塩基配列及びアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（米国ＮＣＢＩ）にアクセスし、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ等のアルゴリズム（Ｋａｒｌｉｎ　ａｎｄ　Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：５８７３－５８７７，１９９３；Ａｌｔｓｃｈｕｌ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２，１９９７）を利用することによって入手することができる。また、そのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の作製方法はＷＯ２０１４／０１２４７９を参照することによって得ることができるし、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する細胞等を用いることもできる。
　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するモノクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体）は、例えば、ＣＡＰＲＩＮ－１を発現する乳癌細胞ＳＫ－ＢＲ－３やＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長あるいはその断片などをマウスに投与して免疫し、同マウスより分離した脾臓細胞とミエローマ細胞を融合し、得られた融合細胞（ハイブリドーマ）から抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体を産生するクローンを選択することで得ることができる。選択されたハイブリドーマから産生される抗体は、前述したポリクローナル抗体の精製方法と同様の方法で得ることができる。
　本発明に用いる抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト動物抗体が含まれる。
　ヒト抗体は、ＥＢウイルスに感染したヒトリンパ球を、タンパク質、タンパク質発現細胞又はその溶解物で感作し、感作リンパ球をヒト由来のＵ２６６細胞などのミエローマ細胞と細胞融合させ、得られた融合細胞からＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体を得ることができる。
　ヒト化抗体とは、再構成（ｒｅｓｈａｐｅｄ）ヒト抗体とも称される改変抗体である。ヒト化抗体は、免疫動物由来の抗体の相補性決定領域を、ヒト抗体の相補性決定領域へ移植することによって構築される。その一般的な手法としての遺伝子組換え手法もよく知られた技術である。具体的には、例えば、マウス抗体、ウサギ抗体の相補性決定領域とヒト抗体のフレームワーク領域を連結するように設計したＤＮＡ配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからＰＣＲ法により合成する。得られたＤＮＡを、ヒト抗体の定常領域をコードするＤＮＡと連結して、発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入して産生させることによって得られる（欧州特許出願公開第ＥＰ２３９４００、ＷＯ９６／０２５７６を参照）。相補性決定領域を介して連結されるヒト抗体のフレームワーク領域は、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域におけるフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい（Ｓａｔｏ　Ｋ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１９９３，５３：８５１－８５６）。また、様々なヒト抗体由来のフレームワーク領域に置換してもよい（ＷＯ９９／５１７４３を参照）。
　抗体は、通常少なくとも２本の重鎖及び２本の軽鎖を含むヘテロ多量糖タンパク質である。抗体は、２本の同一の軽鎖及び、２本の同一の重鎖で構成される。重鎖は一方の端に重鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。軽鎖は一方の端に軽鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。可変領域は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる特定の可変領域を有し、抗体に結合特異性を付与する。可変領域において相対的に保存されている部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれている。完全な重鎖及び軽鎖の可変領域は、それぞれ３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１～ＣＤＲ３）により連結された４つのＦＲを含む。
　なお、ヒト由来重鎖及び軽鎖の定常領域及び可変領域の配列は、例えばＮＣＢＩ（米国：ＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＧｅｎｅ等）から入手可能であり、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２２８、ヒトＩｇＧ２の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２３０、ヒト軽鎖κ定常領域については登録番号Ｖ００５５７、Ｘ６４１３５、Ｘ６４１３３等、ヒト軽鎖λ定常域については、登録番号Ｘ６４１３２、Ｘ６４１３４等の配列を参照することができる。
　キメラ抗体は、異なる動物由来の配列を組み合わせて作製される抗体であり、例えば、マウス抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とヒト抗体の重鎖定常領域と軽鎖定常領域からなる抗体等である。キメラ抗体の作製は公知の方法を用いて行うことができ、例えば、抗体Ｖ領域をコードするＤＮＡとヒト抗体のＣ領域をコードするＤＮＡを連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる。
　非ヒト動物抗体は、公知の方法に従って、感作抗原を動物に免疫する、一般的な方法として、感作抗原をマウスなどの動物の腹腔内又、皮内あるいは皮下に注射することにより得られる。感作抗原を注射する際には、ＣＦＡ（フロイント完全アジュバント）をはじめとする各種アジュバントと適量混合して動物に複数回投与する。動物を免疫し、血清中に抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が含まれていることを確認した後に血清を得て、前述の通り、硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどで精製することにより非ヒト動物抗体を得ることができる。また、非ヒト動物からモノクローナル抗体を得る場合には、免疫した動物から免疫細胞を採取し、ミエローマ細胞と細胞融合に付することで得ることができる。前記免疫細胞とミエローマ細胞との細胞融合は公知の方法に準じて行うことができる（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．ａｎｄ　Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８１）７３，３－４６を参照）。
　本発明で用いる抗体は、抗体遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入して、遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組換え型抗体としても得ることができる（Ｃａｒｌ，Ａ．Ｋ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，Ｊａｍｅｓ，Ｗ．Ｌａｒｒｉｃｋ，ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ　ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ　ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍ　ｂｙ　ＭＡＣＭＩＬＬＡＮ　ＰＵＢＬＩＳＨＥＲＳ　ＬＴＤ，１９９０を参照）。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、可変領域（例えばＦＲ）や定常領域中のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたものであってもよい。アミノ酸置換は、１もしくは複数個、例えば１５未満、１０未満、８以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下のアミノ酸、好ましくは１～９アミノ酸の置換であり、置換された抗体は、未置換抗体に比べて、抗原へ特異的に結合する性質、抗原への結合親和性が同等あるいはそれ以上であり、ヒトへの適用時に拒絶反応を起こさない抗体であるべきである。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換が望ましく、これは、電荷、側鎖、極性、芳香族性などの性質の類似するアミノ酸間の置換である。性質の類似したアミノ酸は、例えば、塩基性アミノ酸（アルギニン、リジン、ヒスチジン）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性アミノ酸（グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン）、無極性アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン）、分枝鎖アミノ酸（トレオニン、バリン、イソロイシン）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン）などに分類しうる。
　本発明で用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、癌細胞表面上のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質との結合親和性が高いほうが、より強い抗腫瘍効果が期待できる。結合定数（親和定数）Ｋａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）が、好ましくは、少なくとも１０７Ｍ－１、少なくとも１０８Ｍ－１、少なくとも５×１０８Ｍ－１、少なくとも１０９Ｍ－１、少なくとも５×１０９Ｍ－１、少なくとも１０１０Ｍ－１、少なくとも５×１０１０Ｍ－１、少なくとも１０１１Ｍ－１、少なくとも５×１０１１Ｍ－１、少なくとも１０１２Ｍ－１、あるいは、少なくとも１０１３Ｍ－１であることが望ましい。
　抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体がＣＡＰＲＩＮ－１に結合する能力は、例えば、ＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロット法、免疫蛍光及びフローサイトメトリー法等を用いた結合アッセイを利用して特定することができる。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、化学的に修飾されていてもよく、そのような抗体修飾物としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、抗腫瘍性化合物（例えば、下記に例示の抗腫瘍剤）等の各種分子と結合した抗体を挙げることができる。本発明の抗体修飾物においては、結合される物質は限定されない。このような抗体修飾物を得るには、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野において既に確立されている。
　本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、抗体の重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換する、あるいは、重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去することで、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のエフェクター細胞に対する結合力を向上させることができる。上記はアミノ酸置換単独であってもよいし、また、フコースが結合している抗体との組成物であってもよい。
　重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換された抗体は、例えばＷＯ２００４／０６３３５１、ＷＯ２０１１／１２０１３５、米国特許８３８８９５５、ＷＯ２０１１／００５４８１、米国特許６７３７０５６、ＷＯ２００５／０６３３５１を参照して作製することができる。
　重鎖定常領域中のＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに付加しているフコースが除去された抗体又はその産生細胞は、米国特許６６０２６８４号、欧州特許１９１４２４４、米国特許７５７９１７０を参照して作製することができる。重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去した抗体とフコースが結合している抗体の組成物又はその産生細胞は、例えば米国特許８６４２２９２号を参照して作製することができる。
　本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体、抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体、抗体の作製方法、精製方法ならびに免疫に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質あるいはその部分ポリペプチドの作製方法は、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６ならびにＷＯ２０１５／０２０２１２を参照して得ることができる。
　本発明における抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の具体例としては、前述のＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６ならびにＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が挙げられるが、好ましい抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体としては以下のものが挙げられる。
　配列番号２又は配列番号４で表されるアミノ酸配列あるいは該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、よりさらに好ましくは９９％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３１で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１４０、１４１及び１４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４３、１４４及び１４５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１６４、１６５及び１６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１６７、１６８及び１６９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３３で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３２で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３４で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３５で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９６で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９７で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号２９９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３００、３０１及び３０２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０４、３０５及び３０６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３０８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　配列番号３０９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　また、以下の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体も好ましく用いられる。
　重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　重鎖可変領域が配列番号３０３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
　後述の実施例では、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長、癌細胞の細胞膜表面に発現する領域の一部のポリペプチドに対する上記ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体と、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤とを含む薬剤とを組み合わせることにより、担癌生体内でその強い抗腫瘍効果が確認された。
　＜アントラサイクリン系薬剤＞
　特に限定しないが、アントラサイクリン系薬剤としては、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ダウノルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、イダルビシン製剤及びこれらの薬学的に許容可能な塩又はこれらの誘導体が挙げられ、好ましくはドキソルビシン又はドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）、より好ましくはＰＬＤである。
　＜白金製剤＞
　白金製剤とは、中心金属が白金からなり４つの配位子が同一平面に存在する金属錯体で配位子の一つであるアミンがシス型を形成し、ＤＮＡのグアニン塩基と配位結合して抗腫瘍効果を発揮する薬剤であり、生体に投与するため、適当な等張化剤あるいはｐＨ調整剤或いは適当な剤形を含むものであってもよい。特に限定しないが、白金製剤の具体例としてカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ミリプラチン（ｍｉｒｉｐｌａｔｉｎ）が挙げられ、好ましくはカルボプラチンである。
　＜血管新生阻害剤＞
　血管新生阻害剤は、血管内皮細胞の遊走、増殖を抑制し、血管新生を阻害する薬剤であり、好ましくは抗ＶＥＧＦ阻害剤及び／又は抗血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤である。特に限定しないが、抗ＶＥＧＦ阻害剤の具体例としては、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、ジブ－アフリベルセプト（Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）が挙げられ、また、抗血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤の具体例としては、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、レンバチニブメシル（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ　ｍｅｓｉｌａｔｅ）が挙げられるが、好ましくはベバシズマブである。
　＜その他薬剤＞
　本発明の医薬品は、さらに文献等で公知の抗腫瘍剤と併用してもよいが、安全性の観点からピリミジン系薬剤を併用しないことを特徴とする。ピリミジン系薬剤としては、フルオロウラシル（５－ＦＵ）やフルオロウラシルのプロドラッグであるテガフール、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（Ｓ－１）、カペシタビン、カルモフール、フロクスウリジン、ゲムシタビン（ＧＥＭ）、ドキシフルリジン、シタラビン製剤あるいはこれらの誘導体が挙げられる。
　本発明の医薬品と併用可能な公知の抗腫瘍剤としては特に制限はないが、具体例としては、パクリタキセル、ナブパクリタキセル、シクロフォスファミド、メトトレキサート、チオテパ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトセシン、ブリオスタチン、カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、ドラスタチン、ズオカルマイシン、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン、クロランブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、ダイネマイシン、クロドロネート、エスペラマイシン、アクラシノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｂｉｃｉｎ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、エソルビシン、マーセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、６－アザウリジン（ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、ジデオキシウリジン、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、アンドロゲン類、例えばカルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ　ａｃｅｔａｔｅ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、レンチナン、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、アンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｅ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テニュアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎｅ）Ａ、アングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）、ウレタン、ビンデシン、ダカーバジン、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、ドセタキセル、６－チオグアニン、メルカプトプリン、ビンブラスチン、エトポシド、マイトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、テニポシド、エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、ダウノマイシン、アミノプテリン、イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、イリノテカン、トポイソメラーゼインヒビター、ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、並びにそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩又は（公知の）誘導体を包含する。
　＜本発明の抗腫瘍効果＞
　本発明の医薬品のインビボ又はインビトロでの癌に対する抗腫瘍効果を調べることによって抗腫瘍効果を評価することが可能である。具体例として、癌を有する生体へ本発明の医薬品を投与し、投与後の腫瘍の大きさを計測して、癌の大きさを経時的に調べる事によって評価できる。また、本発明の医薬品を投与後の癌を有する生体の生存率を調べることによっても評価できる。また、サイトカインあるいはケモカインの産生能を調べる事によっても評価できる。また、さらに癌の予防、転移の予防あるいは再発の予防を調べることによっても評価できる。
　本発明の医薬品の癌生体内への投与は、前述の通り抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独よりも抗腫瘍効果を増強させるが、その増強率は、好ましくは３０％以上、より好ましくは４０％以上、さらに好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは５５％以上、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは６５％以上、最も好ましくは７０％以上である。本発明の医薬品投与の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独投与に対する抗腫瘍効果の増強率は、それぞれ有効量を担癌マウスに同条件で投与し、投与開始後、７日目以降における腫瘍体積を比較することで算出することができる。
　＜癌の治療及び／又は予防のための医薬品＞
　本発明の医薬品は癌の治療及び／又は予防を目的とする。本発明の医薬品が標的とする癌は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する癌（細胞）であれば特に限定されない。
　本明細書で使用される「治療」とは前述の抗腫瘍効果に基づく癌の治療を意味する。また、本明細書で使用される「予防」とは、癌の発生の予防だけではなく、癌の転移又は再発の予防を意味する。
　本明細書で使用される「腫瘍」及び「癌」という用語は、悪性新生物を意味し、互換的に用いられる。
　本発明において対象となる癌としては、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面上に発現している癌であればいかなる癌であってもよい。好ましくは、卵巣癌、胆管癌、乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、メラノーマ（術後のメラノーマを含む）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌を含む）、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌、中皮腫（悪性胸膜中皮腫を含む）、結腸・直腸癌（例えばＭＳＩ－ｈｉｇｈを有する結腸・直腸癌）、食道癌、胃食道接合部癌、肝細胞癌、膠芽腫、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮癌（子宮頸癌、子宮体癌を含む）、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、脳腫瘍、前立腺癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肉腫、線維肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、多発性骨髄腫、睾丸癌、甲状腺癌、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である。また、これら上記癌は、原発の癌、転移性の癌、転移した癌あるいは再発した癌、術後の癌、あるいは切除不能の癌であってもよい。なお、メラノーマは、しばしば悪性のメラノーマあるいは悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｍｅｌａｎｏｍａ）と同義に用いられる。
　その他、本発明において対象となる癌として、既知の治療法に対して耐性を有する癌があげられる。耐性を持った癌は、どのような治療歴をもった患者由来の癌であっても特に限定はされないが、例えば、５－ＦＵによる治療歴がある患者由来の癌で、投与後、耐性を持った癌、転移した癌又は再発した癌である。
　前記癌は、より具体的には、例えば、卵巣上皮癌、胚細胞腫瘍、性索間質性腫瘍、原発性腹膜癌、ボーエン病、メラノーマ、有棘細胞癌、乳房外パジェット病、菌状息肉症、Ｓｅｚａｒｙ症候群、皮膚Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫、皮膚のみに病変を有するＴ細胞白血病・リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫（ｉｎｄｏｌｅｎｔ群）、皮膚Ｔ細胞リンパ乳線癌、複合型乳腺癌、乳腺悪性混合腫瘍、乳管内乳頭状腺癌、肺腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞癌、神経上皮組織性腫瘍である神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、脳室上衣腫、神経細胞性腫瘍、胎児型の神経外胚葉性腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、髄膜腫、慢性型リンパ球性白血病、リンパ腫、消化管型リンパ腫、消化器型リンパ腫、小～中細胞型リンパ腫、盲腸癌、上行結腸癌、下行結腸癌、横行結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌、間質細胞腫瘍、膵管癌、浸潤性膵管癌、膵臓癌の腺癌、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、膵頭細胞腫、Ｆｒａｎｔｚ腫瘍、漿液性嚢胞腺癌、固体乳頭状癌、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、多発性内分泌腺腫症１（Ｗｅｒｍｅｒ症候群）、非機能性島細胞腫、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、子宮頸癌、子宮体癌、線維肉腫、骨・関節肉種、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性白血病、脊髄腫瘍、軟部悪性腫瘍、奇形腫群腫瘍、頭頸部癌には、下咽頭癌、中咽頭癌、舌癌、上咽頭癌、口腔癌、口唇癌、副鼻腔癌、喉頭癌、腎盂尿路管癌、膀胱癌、尿道癌、精巣腫瘍、悪性胸膜中皮腫、悪性骨腫瘍、子宮体癌、小児悪性固形腫瘍（横紋筋肉腫、神経芽腫、肝芽腫、髄芽腫、腎芽腫、網膜芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍）、漿液性腫瘍（漿液性境界悪性腫瘍（ＳＢＴ）を含む）、粘液性腫瘍、表層上皮性境界悪性腫瘍、間質性境界悪性腫瘍等が包含されるが、これらに限定されない。また上記癌を原発とする触診可能な癌、皮下に存在する癌、皮内に存在する癌、表在性の癌、真皮に存在する癌あるいは非実質臓器に存在する癌、進行性の癌が包含される。また上記癌を原発として、転移や再発することによって、触診可能な癌、皮下に存在する癌、皮内に存在する癌、表在性の癌、真皮に存在する癌あるいは非実質臓器に存在する癌が包含される。
　本発明の医薬品を投与する対象となる癌患者は特に制限はないが、本発明の医薬品による癌治療以外の医薬品による癌治療の既往歴を有する癌患者が具体例として挙げられ、当該癌患者には、化学療法剤、分子標的薬、あるいはホルモン療法を過去に処置された癌患者や、「ＮＣＣＮ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、「ＥＳＭＯ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｃｅ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ」又は「がん診療ガイドライン」に沿った癌治療を処置された癌患者も含まれる。好ましくは、アントラサイクリン系薬剤（例えば、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ））、白金製剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ミリプラチン）及び血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ）のうち少なくとも一つによる癌治療の既往歴を有する癌患者、より好ましくは、白金製剤に対して感受性を有する癌患者である。
　また、前記既往歴を有する癌患者としては、好ましくは、本発明の医薬品による癌治療以外の医薬品による癌治療に対して、抵抗性をもつ癌を有する癌患者である。
　また、対象となる好ましい被験者（患者）は、哺乳動物であり、例えば霊長類、ペット動物、家畜類、競技用動物等を含む哺乳動物であり、特にヒト、イヌ及びネコが好ましい。
　本発明の医薬品は、当業者に公知の方法で製剤化することが可能である。本発明の医薬品は、例えば水もしくはそれ以外の薬学的に許容しうる液中の無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。本発明の医薬品において、製剤又は医薬組成物毎に、その有効成分（抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤のうちの少なくとも一つ）を、例えば、薬理学上許容される担体、媒体、又は添加剤、具体的には、減菌水や生理食塩水、等張液、緩衝剤（緩衝液等）、植物油、油性液、酸化防止剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、芳香剤、賦形剤、結合剤等と適宜組み合わせてもよく、好ましくは、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態でそれらと混和することによって製剤化してもよい。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにするものである。
　注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ－６０と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
　投与は、経口又は非経口であり、好ましくは非経口投与であり、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、腫瘍内注射などにより全身又は局部的に投与することができる。経皮投与型の例としては、例えば、塗布剤あるいは外用薬と呼ばれるものである。外用薬としては、固形剤、液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、あるいはゲル剤が挙げられる。
　また、患者の年齢、体重、性別、症状などにより適宜投与方法を選択することができる。本発明の医薬品の有効成分のうちの少なくとも一つを含有する医薬組成物の投与量としては、各有効成分の量で、例えば、一回につき体重１ｋｇあたり０．０００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり０．００１～１０００００ｍｇ／ｂｏｄｙの範囲、あるいは、例えば患者の体重１ｋｇあたり、１ｍｇから３０ｍｇで各有効成分の投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重、年齢、性別、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
　＜投与方法＞
　本発明の医薬品による癌の治療及び／又は予防は、前述の医薬品として投与することの他に様々な形式を含む。例えば、本発明の医薬品の各有効成分は、同時に、並行して、又は順序に従って個別に投与することができる。具体例として、約３週間までの時間間隔内で、すなわち１番目の有効成分を投与した直後から約３週間までに２番目、３番目及び４番目の有効成分を投与することができる。その際、外科的処置に引き続いて実施しても、１番目の薬剤と２番目、３番目及び４番目の薬剤の投与間に外科的処置を実施してもよい。また、本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品を、複数の投与サイクルに従って投与してもよい。例えば、本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品の各有効成分の同時投与を実施した場合、本発明の有効成分を含む医薬組成物を約２日から約３週間を１サイクルとして投与する。その後は該治療サイクルを担当する医師の判断に従って、必要に応じて繰り返すことも可能である。同様に順序に従った処方を計画する場合、それぞれの個々の薬剤の投与期間が同じ期間に及ぶように調節する。サイクル間の間隔は０～２ヶ月まで変えることができる。本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品の各有効成分の投与量は、上記の医薬組成物での各有効成分の投与量と同様に設定することができる。
　＜製薬キット＞
　本発明の医薬品は、製薬キットの形態であってもよい。製薬キットとは、癌を治療及び／又は予防する方法において、有効成分を別個の医薬組成物（製剤）の形態で使用するためのパッケージであり、該パッケージには各有効成分を投与するための指示書が含まれていてもよい。製薬キットに含まれる癌の治療及び／又は予防用の上記医薬組成物の各有効成分は、各有効成分を一緒に又は別々に投与できるようにそれぞれが上記の通り製剤化された医薬組成物の形態でありうる。また、製薬キットには、各有効成分を上記投与方法に従って投与できるよう、１つ又は複数回の用量に十分な量の有効成分が含まれる。
　＜治療及び／又は予防方法＞
　上で具体的に説明した内容に基づいて、本発明は、本発明の上記医薬品、又は、本発明の医薬品を、被験者（患者）に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防のための方法を提供する。例えば、本発明はさらに、本発明の上記医薬品等を、癌を有するか、又は癌をもつと疑われる被験者（患者）に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防のための方法を提供する。本発明の方法では、本発明の医薬品に加えて、他の抗腫瘍剤（公知の抗腫瘍剤など）を被験者（患者）に投与してもよい（ただし、ピリミジン系薬剤は投与しない）。また、その実施形態において、例えば、本発明の医薬品の有効成分となる薬剤は、同時に又は別々に、上記被験者（患者）に投与される。
　また、本発明は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤からなる群から選択される一以上を有効成分として含む（ただし、ピリミジン系薬剤を有効成分として含まない）、上記癌の治療及び／又は予防のための方法において他の薬剤と組み合わせて使用するための医薬品を提供する。医薬品が有効成分を複数含む場合、それぞれの成分を一緒に又は別々に含むことができる。
　＜薬効増強剤＞
　上で具体的に説明した内容に基づいて、本発明は、本発明の上記医薬品の有効成分である、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、又はアントラサイクリン系薬剤及び白金製剤のいずれかを含む薬効増強剤を提供する。この薬効増強剤により薬効が増強される医薬品は、薬効増強剤に含まれない有効成分を含み、かつ、薬効増強剤及び医薬品の一方又は両方がピリミジン系薬剤を有効成分として含まない。薬効増強剤及び／又は薬効が増強される医薬品は、有効成分として血管新生阻害剤をさらに含むことができる。具体的には、例えば、薬効増強剤が抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を含む場合、薬効が増強される医薬品はアントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤を含むことができ、薬効増強剤がアントラサイクリン系薬剤及び白金製剤、或いは、アントラサイクリン系薬剤、白金製剤及び血管新生阻害剤を含む場合、医薬品は抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を含むことができる。
　例えば、薬効増強剤及び／又は薬効が増強される医薬品が有効成分を複数含む場合、薬剤及び／又は医薬品はそれぞれの成分を一緒に又は別々に含むことができる。好ましくは、薬効増強剤及び薬効が増強される医薬品の少なくともいずれか一方に抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、又はアントラサイクリン系薬剤及び白金製剤が有効量含まれるか、薬効増強剤及び薬効が増強される医薬品を使用することにより、上記本発明の癌の治療及び／又は予防のための方法が実施可能である。この場合、薬効増強剤及び薬効が増強される医薬品には、その一方に有効量含まれていない有効成分が存在すればよく、同種の有効成分が両方に含まれていてもよい。
　以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの具体例によって制限されないものとする。
　（実施例１）抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の作製
　本発明に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は以下の様に作製したものを用いた。
　（ポリクローナル抗体）
　ＷＯ２０１０／０１６５２６の実施例３に従って作製したヒトＣＡＰＲＩＮ－１組換えタンパク質（配列番号２）１ｍｇを等容量の不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）溶液と混合し、これを２週間毎に４回、ウサギの皮下に投与を行った。その後血液を採取し、ポリクローナル抗体を含む抗血清を得た。さらにこの抗血清を、プロテインＧ担体（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）を用いて精製し、ＰＢＳ（－）に置換して、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対するポリクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１）を得た。
　（モノクローナル抗体）
　ＷＯ２０１０／０１６５２６の実施例３に従って作製したヒトＣＡＰＲＩＮ－１組換えタンパク質１００μｇを等量のＭＰＬ＋ＴＤＭアジュバント（シグマ社製）と混合し、これをマウス１匹当たりの抗原溶液とした。抗原溶液を６週齢のＢａｌｂ／ｃマウス（日本ＳＬＣ社製）の腹腔内に投与後、１週間毎にさらに３回及び２４回投与を行い免疫を完了した。最後の免疫から３日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した２枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、ＰＢＳ（－）（日水社製）を用いて洗浄し１５００ｒｐｍで１０分間遠心して上清を除去する操作を３回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とマウスミエローマ細胞ＳＰ２／０（ＡＴＣＣから購入）とを１０：１の比率にて混和し、そこに３７℃に加温した１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地２００μｌとＰＥＧ１５００（ベーリンガー社製）８００μｌを混和して調製したＰＥＧ溶液を加えて５分間静置して細胞融合を行った。１７００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を除去後、Ｇｉｂｃｏ社製のＨＡＴ溶液を２％当量加えた１５％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＨＡＴ選択培地）１５０ｍｌで細胞を懸濁し、９６穴プレート（ヌンク社製）の１ウェル当たり１００μｌずつ、プレート１５枚に播種した。７日間、３７℃、５％ＣＯ２の条件で培養することで、脾臓細胞とミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。作製したハイブリドーマが産生する抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する結合親和性を指標にハイブリドーマを選抜した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質溶液１μｇ／ｍｌを９６穴プレート１ウェル当たりに１００μｌ添加し、４℃にて１８時間静置した。各ウェルをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄後、０．５％　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ　Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）溶液（シグマ社製）を１ウェル当たり４００μｌ添加して室温にて３時間静置した。溶液を除いて、１ウェル当たり４００μｌのＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を１ウェル当たり１００μｌ添加し、室温にて２時間静置した。ＰＢＳ－Ｔで各ウェルを３回洗浄した後、ＰＢＳで５０００倍に希釈したＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（インビトロジェン社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して室温にて１時間静置した。ＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して１５～３０分間静置して発色反応を行った。発色後、１規定硫酸を１ウェル当たり１００μｌ添加して反応を停止させ吸光度計を用いて４５０ｎｍと５９５ｎｍの吸光度値を測定した。その結果、吸光度値が高かった抗体を産生するハイブリドーマを複数個選抜した。選抜したハイブリドーマを９６穴プレート１ウェル当たりに０．５個となるようにプレートに添加し培養した。１週間後、ウェル中に単一のコロニーを形成しているハイブリドーマが観察された。それらウェルの細胞をさらに培養して、クローニングされたハイブリドーマが産生する抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する結合親和性を指標にハイブリドーマを選抜した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質溶液１μｇ／ｍｌを９６穴プレート１ウェル当たりに１００μｌ添加し、４℃にて１８時間静置した。各ウェルをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄後、０．５％ＢＳＡ溶液を１ウェル当たり４００μｌ添加して室温にて３時間静置した。溶液を除いて、１ウェル当たり４００μｌのＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を１ウェル当たり１００μｌ添加し、室温にて２時間静置した。ＰＢＳ－Ｔで各ウェルを３回洗浄後、ＰＢＳで５０００倍に希釈したＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（インビトロジェン社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して室温にて１時間静置した。ＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して１５～３０分間静置して発色反応を行った。発色後、１規定硫酸を１ウェル当たり１００μｌ添加して反応を停止させ吸光度計を用いて４５０ｎｍと５９５ｎｍの吸光度値を測定した。その結果、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に反応性を示すマウスモノクローナル抗体を複数個得た。
　さらにフローサイトメトリー法により、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が細胞膜表面で発現していることが確認されているヒト癌細胞への反応性を確認した。陰性コントロールとして前記癌細胞に反応性を示さないマウスＩｇＧコントロール抗体を用いた。確認の結果、前記癌細胞に対して、マウスＩｇＧコントロール抗体に比べて蛍光強度が強く、細胞膜表面にＣＡＰＲＩＮ－１が発現している上記癌細胞の細胞膜表面に強く反応するモノクローナル抗体を数個得た。その中から、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に反応性を示すモノクローナル抗体として、ＷＯ２０１３／１２５６３０に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、前記（ａｂ）の配列番号１１４で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１５で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体を選抜した。
　上記選抜した抗体の重鎖可変領域のＣＤＲ１～３を特定し、フレームワーク領域としてヒト抗体の配列を含む重鎖可変領域となるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。同様にして、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３を特定し、フレームワーク領域としてヒト抗体の配列を含む軽鎖可変領域となるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。上記２つの組換え発現ベクターを常法に従って哺乳類細胞に導入して、ＣＡＰＲＩＮ－１に対するヒト化モノクローナル抗体＃１（ヒト化抗体＃１）を含む培養上清を得た。
　得られたヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃１を含む培養上清を常法に従ってＨｉｔｒａｐ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ　ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦ（ＧＥヘルスケア社製）を用いて精製し、ＰＢＳ（－）に置換して０．２２μｍのフィルター（ミリポア社製）で濾過したものを調製した。
　上記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質への特異的な反応性は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質をプレートに固相してＥＬＩＳＡ法を用いて検出して確認された。
　なお、上記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を用いてフローサイトメトリー法により、細胞膜の透過処理を行っていない癌細胞との反応性を調べることによって、以下の実施例に示すとおり、ＣＡＰＲＩＮ－１の一部が癌細胞の細胞膜表面に発現していることが確認された。
　フローサイトメトリー法によって、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているヒト癌細胞である、乳癌細胞（ＢＴ－４７４）、大腸癌細胞（ＨＴ－２９）、肺癌細胞（ＱＧ５６、Ｈ１６５０）、胃癌細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７）、子宮癌細胞（ＨＥＣ－１－Ａ）、前立腺癌細胞（２２Ｒｖ１）、膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ１０．５）、肝臓癌細胞（Ｈｅｐ３Ｂ）、卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ３）、腎癌細胞（Ｃａｋｉ－２）、脳腫瘍細胞（Ｕ－８７ＭＧ）、膀胱癌細胞（Ｔ２４）、食道癌細胞（ＯＥ３３）、白血病細胞（ＯＣＩ－ＡＭＬ５）、リンパ腫細胞（Ｒａｍｏｓ）、胆嚢癌細胞（ＴＧＢＣ１４ＴＫＢ）、線維肉腫細胞（ＨＴ－１０８０）、メラノーマ細胞（Ｇ－３６１）、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているマウス腎癌細胞（Ｒｅｎｃａ）、マウス乳癌細胞（４Ｔ１）のいずれの癌細胞に対してもヒト化抗体＃１は、陰性コントロールである癌細胞に対して反応性を示さないヒトＩｇＧコントロール抗体ならびにウサギＩｇＧ抗体に比べて蛍光強度が強く、ＣＡＰＲＩＮ－１が発現している上記癌細胞の細胞膜表面に強く反応することが確認された。
　同様に、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の前記（ａ）～（ａａ）及び（ａｃ）～（ａｌ）の各抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体においても同様に上記癌細胞膜表面に強く反応することが確認された。
　（実施例２）ヒト癌細胞担癌マウスモデルにおける抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）療法との併用による抗腫瘍効果
　実施例１にて作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１）とドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）療法との併用による担癌マウス生体内における抗腫瘍効果を評価した。
　具体的には、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現するヒト由来癌細胞を皮下移植したＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスを用いて、本発明にある、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）療法との併用による抗腫瘍効果を検討した。マウス１匹あたり２×１０７個のヒト乳癌細胞ＢＴ－４７４をマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）と混合して皮下に移植し、腫瘍が約１００～２００ｍｍ３になるまで成長させた担癌マウスを作製した。ＢＴ－４７４は、細胞膜表面にＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が発現しており、実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が細胞膜表面にあるＣＡＰＲＩＮ－１の一部に反応することが確認された癌細胞である。上記の担癌マウスの尾静脈へ５匹ずつ実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇにて一週間に１回ずつ計４回投与した。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体投与と同時にドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）を１ｍｇ／ｋｇにて経静脈的に、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）を１５ｍｇ／ｋｇにて腹腔内へ、それぞれ投与した。ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）は、それぞれ一週間に１回ずつ計４回投与した（抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体／ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ併用投与群）。
　比較対照群として、担癌マウスへ、上記と同じ抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を同量にて一週間に１回ずつ投与した（抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体投与群）。さらに比較対照群として、別の担癌マウス個体へ、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）のみ（ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ併用投与群）を同様の投与間隔で投与した。さらに所定のＶｅｈｉｃｌｅ投与群の担癌マウスを陰性コントロールとした。投与開始後、担癌マウスの癌の大きさを経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積は、定法に従い、計算式：（癌の長径の長さ）×（癌の短径の長さ）２×０．５にて個体毎に算出して投与群の平均値を計算した。
　評価の結果、薬剤投与終了約１週間後（担癌後４５日目）において、陰性コントロールの腫瘍体積を１００％としたとき、比較対照群である抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体投与群とＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ併用投与群の腫瘍体積は、ともに４５％以上であったのに対して、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体／ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ併用投与群の腫瘍体積は２５％以下であり、ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ併用投与群に比べて、顕著な抗腫瘍効果を示した。
　同様に、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の前記（ａ）～（ａａ）及び（ａｃ）～（ａｌ）の各抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体においても、ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ療法との併用は、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独、ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ療法と比べて顕著に強い抗腫瘍効果を有することが確認された。
　本評価の結果、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）療法の併用は、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）療法と比べて顕著に強い抗腫瘍効果を有することが示された。
　（実施例３）ヒト癌細胞担癌マウスモデルにおける抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）／ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ：以下ＢＶＺと呼ぶ）療法との併用による抗腫瘍効果
　実施例１にて作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ヒト化抗体＃１）とドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）／ベバシズマブ（ＢＶＺ）療法との併用による担癌マウス生体内における抗腫瘍効果を評価した。
　具体的には、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現するヒト由来癌細胞を皮下移植したＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスを用いて、本発明にある、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ／ＢＶＺ療法との併用による抗腫瘍効果を検討した。マウス１匹あたり２×１０７個のヒト乳癌細胞ＢＴ－４７４をマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）と混合して皮下に移植し、腫瘍が約１００～２００ｍｍ３になるまで成長させた担癌マウスを作製した。ＢＴ－４７４は、細胞膜表面にＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が発現しており、実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が細胞膜表面にあるＣＡＰＲＩＮ－１の一部に反応することが確認された癌細胞である。上記の担癌マウスの尾静脈へ５匹ずつ実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇにて一週間に１回ずつ計４回投与した。同じマウスへ、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体投与と同時にＰＬＤを１ｍｇ／ｋｇにて経静脈的に、ＣＢＤＣＡを１５ｍｇ／ｋｇにて腹腔内へ、ＢＶＺを、１．２５ｍｇ／ｋｇにて腹腔内へ、それぞれ投与した。ＰＬＤ、ＣＢＤＣＡ、ＢＶＺは、それぞれ一週間に１回ずつ計４回投与した（抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体／ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ／ＢＶＺ併用投与群）。
　比較対照群として、担癌マウスへ、上記と同じ抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を同量にて一週間に１回ずつ投与した（抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体投与群）。さらに比較対照群として、別の担癌マウス個体へ、ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ／ＢＶＺのみ（ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ／ＢＶＺ併用投与群）を同様の投与間隔で投与した。さらに所定のＶｅｈｉｃｌｅ投与群の担癌マウスを陰性コントロールとした。投与開始後、担癌マウスの癌の大きさを経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積は、定法に従い、計算式：（癌の長径の長さ）×（癌の短径の長さ）２×０．５にて個体毎に算出して投与群の平均値を計算した。
　評価の結果、薬剤投与終了約１週間後（担癌後４５日目）において、陰性コントロールの腫瘍体積を１００％としたとき、比較対照群である抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体投与群とＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ／ＢＶＺ併用投与群の腫瘍体積は、ともに４５％以上であったのに対して、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体／ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ／ＢＶＺ併用投与群の腫瘍体積は１５％以下であり、ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ／ＢＶＺ併用投与群に比べて、顕著な抗腫瘍効果を示した。
　同様に、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６及びＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の前記（ａ）～（ａａ）及び（ａｃ）～（ａｌ）の各抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体においても、ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ／ＢＶＺ療法との併用は、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独、ＰＬＤ／ＣＢＤＣＡ／ＢＶＺ療法と比べて顕著に強い抗腫瘍効果を有することが確認された。
　本評価の結果、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）／ベバシズマブ（ＢＶＺ）療法の併用は、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）／ベバシズマブ（ＢＶＺ）療法と比べて顕著に強い抗腫瘍効果を有することが示された。
　また、実施例２および実施例３の評価の結果、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）／ベバシズマブ（ＢＶＺ）療法の抗腫瘍効果は、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）療法と同程度であり、ベバシズマブ（ＢＶＺ）を併用することによる抗腫瘍効果の有意な増強は見られなかった。一方で、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）／ベバシズマブ（ＢＶＺ）療法の併用による抗腫瘍効果は、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）療法の抗腫瘍効果よりも優れており、ベバシズマブ（ＢＶＺ）を併用することによる抗腫瘍効果の増強が見られた。
　以上より、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）療法、或いは、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）／カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）／ベバシズマブ（ＢＶＺ）療法との併用による抗腫瘍効果の増強は各薬剤による予想外の相乗効果であることが明らかになった。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (20)

  1. 　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤とを、一緒に又は別々に組み合わせて含む（ただし、ピリミジン系薬剤を含まない）、癌の治療及び／又は予防のための医薬品。
  2. 　さらに血管新生阻害剤を、一緒に又は別々に組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬品。
  3. 　前記アントラサイクリン系薬剤が、ドキソルビシン又はドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ＰＬＤ）である、請求項１又は２に記載の医薬品。
  4. 　前記白金製剤が、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン及び／又はミリプラチンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬品。
  5. 　前記血管新生阻害剤が、ベバシズマブである、請求項２～４のいずれか１項に記載の医薬品。
  6. 　前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬品。
  7. 　前記抗体又はそのフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬品。
  8. 　前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬品。
  9. 　前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬品。
  10. 　前記抗体又はそのフラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬品。
    （Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｌ）配列番号３００、３０１及び３０２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０４、３０５及び３０６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
    （Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
  11. 　前記抗体又はそのフラグメントが以下の（ａ）～（ａｌ）のいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬品。
    （ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
    （ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３０３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
  12. 　前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬品。
  13. 　前記癌がＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬品。
  14. 　前記癌が、卵巣癌、胆管癌、乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、メラノーマ、肺癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌、中皮腫、結腸・直腸癌、食道癌、胃食道接合部癌、肝細胞癌、膠芽腫、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮癌、中枢神経系原発リンパ腫、精巣原発リンパ腫、胆道癌、脳腫瘍、前立腺癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肉腫、線維肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、多発性骨髄腫、睾丸癌、甲状腺癌、基底細胞癌、パジェット病又は皮膚癌である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬品。
  15. 　アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤を有効成分として含む（ただし、ピリミジン系薬剤を有効成分として含まない）、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする癌の治療及び／又は予防のための医薬品の薬効増強剤。
  16. 　さらに血管新生阻害剤を有効成分として含む、請求項１５に記載の薬効増強剤。
  17. 　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分として含む、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤を有効成分とする（ただし、ピリミジン系薬剤を有効成分として含まない）癌の治療及び／又は予防のための医薬品の薬効増強剤。
  18. 　前記医薬品が、さらに血管新生阻害剤を有効成分として含む、請求項１７に記載の薬効増強剤。
  19. 　ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、アントラサイクリン系薬剤及び白金製剤とを、一緒に又は別々に被験者に投与する（ただし、ピリミジン系薬剤を投与しない）、癌の治療及び／又は予防のための方法。
  20. 　さらに血管新生阻害剤を、一緒に又は別々に被験者に投与する、請求項１９に記載の方法。
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PCT/JP2023/046061 WO2024135809A1 (ja) 2022-12-23 2023-12-22 癌の治療及び／又は予防のための医薬品

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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011096535A1 (ja) * 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
JP2018527383A (ja) * 2015-09-17 2018-09-20 イミュノジェン， インコーポレイテッド 抗ｆｏｌｒ１免疫複合体を含む治療組み合わせ
WO2019189780A1 (ja) * 2018-03-30 2019-10-03 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2021154761A1 (en) * 2020-01-27 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011096535A1 (ja) * 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
JP2018527383A (ja) * 2015-09-17 2018-09-20 イミュノジェン， インコーポレイテッド 抗ｆｏｌｒ１免疫複合体を含む治療組み合わせ
WO2019189780A1 (ja) * 2018-03-30 2019-10-03 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
WO2021154761A1 (en) * 2020-01-27 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PFISTERER JACOBUS, CATHERINE M SHANNON, KLAUS BAUMANN, JOERN RAU, PHILIPP HARTER, FLORENCE JOLY, JALID SEHOULI, ULRICH CANZLER, BA: "Bevacizumab and platinum-based combinations for recurrent ovarian cancer: a randomised, open-label, phase 3 trial", THE LANCET ONCOLOGY, vol. 21, no. 5, 1 May 2020 (2020-05-01), pages 699 - 709, XP093183653, DOI: 10.1016/S1470-2045 *

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