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WO2023223951A1 - ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤 - Google Patents

ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤 Download PDF

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WO2023223951A1
WO2023223951A1 PCT/JP2023/017859 JP2023017859W WO2023223951A1 WO 2023223951 A1 WO2023223951 A1 WO 2023223951A1 JP 2023017859 W JP2023017859 W JP 2023017859W WO 2023223951 A1 WO2023223951 A1 WO 2023223951A1
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WO
WIPO (PCT)
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pulmonary
disease
medicament according
cardiovascular
medicament
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/017859
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English (en)
French (fr)
Inventor
靖 松村
弘太郎 阿部
圭司 木室
都咲 今林
Original Assignee
Ａｇｃ株式会社
国立大学法人九州大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to CN202380040540.XA priority patent/CN119212700A/zh
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention suppresses excessive gene expression and production of IL-6 and/or IL-1 ⁇ , and is useful for treating cardiovascular diseases accompanied by cardiovascular inflammation related to IL-6 and/or IL-1 ⁇ .
  • the present invention relates to a prostaglandin derivative.
  • Interleukin-6 IL-6
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 and IL-1 ⁇ are cytokines that have a variety of physiological effects and play important roles in regulating immune and inflammatory responses. When expressed and continued to be produced, it causes various pathological conditions.
  • Non-Patent Documents 1, 2 Non-Patent Documents 1, 2.
  • Non-Patent Document 3 It has been reported that inflammatory cytokines such as IL-6 increase in the blood of patients with pulmonary hypertension and become a factor for poor prognosis. Furthermore, in patients with pulmonary hypertension, cell membrane-bound IL-6 receptors are abundantly expressed in pulmonary artery vascular smooth muscle cells, and IL-6 signals promote pulmonary artery remodeling by conferring anti-apoptotic resistance to vascular smooth muscle cells. It has been reported that this contributes (Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Document 5 In patients with systemic sclerosis, IL-6 is overexpressed, and IL-6 strongly affects fibrosis. It has been confirmed that it exhibits therapeutic effects (Non-Patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 6
  • Non-patent Documents 10, 11 Non-patent Documents 10, 11).
  • IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitors drugs that suppress excessive gene expression and production of IL-6 and/or IL-1 ⁇ (hereinafter sometimes referred to as “IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitors”) are: It is expected to be a therapeutic agent for cardiovascular diseases accompanied by inflammation of the cardiovascular system.
  • Cardiac hypertrophy refers to a state in which the heart muscle becomes enlarged and the weight of the myocardium increases. Specifically, it is a phenomenon that occurs when the load on the heart increases for some reason, and cardiac hypertrophy occurs as a compensatory mechanism. Hypertrophy due to heart wall thickening is often caused by hypertension, valvular disease, cardiomyopathy, etc., and may also be caused by myocardial abnormalities associated with hyperthyroidism, hypothyroidism, muscular dystrophy, etc. Cardiac hypertrophy is a risk factor that leads to heart failure and coronary artery disease, and treatments to suppress and regress cardiac hypertrophy are important.
  • Heart failure refers to some kind of cardiac dysfunction, that is, an organic and/or functional abnormality in the heart that causes the compensatory mechanism of the heart pump function to fail, resulting in dyspnea, fatigue, and edema, and associated exercise tolerance. It is defined as a clinical syndrome in which the For example, acute myocarditis causes cardiac hypertrophy due to inflammatory cell infiltration and myocardial edema, leading to heart failure. It is known that in heart failure, ventricular hypertrophy, enlargement, systolic dysfunction, and diastolic dysfunction progress, and is called myocardial remodeling.This process involves hypertrophy of the myocardial wall, hypertrophy of myocardial cells, degeneration, and accompanied by fibrosis. Improving myocardial remodeling is considered to be one of the important goals in the treatment of heart failure, and therapeutic agents with new mechanisms of action are eagerly awaited.
  • Right heart failure is a condition in which the function of the right heart system is impaired during the process in which venous blood returns from the whole body to the heart passes through the right heart system and is transported to the lungs, and if left untreated, it can be life-threatening. It is a disease that threatens the Right ventricular hypertrophy is one of the major changes in right heart failure.
  • the main etiology of right heart failure is impaired pulmonary circulation, especially pulmonary circulation is affected by pulmonary emboli or pulmonary hypertension.
  • Pulmonary embolism is usually accompanied by characteristic clinical signs, acute shortness of breath, collapse-like symptoms and chest pain. Pulmonary embolism occurs when a blood clot that occurs in a vein in a lower limb for some reason enters the pulmonary artery through a blood vessel, occluding the pulmonary artery.
  • Pulmonary hypertension is an intractable disease that is caused by pulmonary vascular remodeling caused by pulmonary artery endothelial dysfunction, smooth muscle proliferation, inflammation, and immune abnormalities, and is accompanied by increased pulmonary artery pressure.
  • Pulmonary vascular remodeling is mainly caused by the proliferation of the patient's arterial endothelial cells and smooth muscle cells, and as the symptoms progress, pulmonary arterioles become muscular, medial thickening, intimal thickening, and vascular remodeling occurs due to endothelial cell proliferation. Cavity narrowing, plexiform lesions, etc. are observed. As mentioned above, IL-6 has been shown to be elevated in the patient's serum and lungs, indicating the involvement of inflammatory mechanisms in pulmonary vascular remodeling.
  • Non-Patent Document 12 The current clinical classification of pulmonary hypertension includes five groups based on the 2013 Nice classification (Non-Patent Document 12).
  • Group 1 pulmonary arterial hypertension (PAH); 1 Idiopathic PAH 2 Hereditary PAH 3 Drug/toxic substance-induced PAH 4 PAH associated with various diseases 4.1 Connective tissue diseases 4.2 HIV infection 4.3 Portal hypertension 4.4 Congenital heart disease 4.5 Schistosomiasis
  • Group 1' Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) and/or pulmonary Capillary hemangiomatosis (PCH); Group 1''': Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN)
  • Group 2 Pulmonary hypertension caused by left-sided heart disease; Group 3: Pulmonary hypertension due to pulmonary disease and/or hypoxia; Group 4: chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH); Group 5: Pulmonary hypertension with unknown multifactorial mechanisms.
  • PVOD Pulmonary veno-occlusive disease
  • PCH pulmonary Capillary hemangiomatosis
  • Group 1'' Persistent pulmonary hypertension of the newborn (P
  • Pulmonary arterial hypertension the first group of pulmonary hypertension, is characterized by pronounced vasoconstriction and abnormal proliferation of cells in the pulmonary artery walls. This abnormal growth results in severe constriction of blood vessels in the lungs, resulting in a significant increase in pulmonary vascular resistance (PVR) and a sustained increase in pulmonary artery pressure (PAP), resulting in right heart failure, and the patient's prognosis is poor. Pulmonary hypertension accompanied by right heart failure is highly severe, and if untreated, the average life expectancy of PAH patients is said to be 2.8 years from the time of diagnosis.
  • PVR pulmonary vascular resistance
  • PAP pulmonary artery pressure
  • PAH associated with connective tissue diseases immunosuppressive therapy with steroids or cyclophosphamide is effective for PAH associated with some connective tissue diseases, but PAH associated with mixed connective tissue diseases and systemic scleroderma The prognosis for PAH associated with systemic sclerosis is particularly poor.
  • the second group of pulmonary hypertension is postcapillary pulmonary hypertension caused by various left ventricular heart diseases such as left ventricular systolic dysfunction, diastolic dysfunction, and valvular heart disease.
  • left ventricular heart diseases such as left ventricular systolic dysfunction, diastolic dysfunction, and valvular heart disease.
  • remodeling of pulmonary arteries is also involved, and the prognosis is poorer than that of PAH, and it is also a factor that worsens the prognosis of heart failure.
  • Clinical trials of vasodilators have been conducted as a treatment for the second group of pulmonary hypertension, but no prognosis-improving effect has been obtained.
  • the third group of pulmonary hypertension is those associated with chronic lung diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and interstitial lung disease and hypoxia. It is difficult to administer vasodilators to patients without deteriorating gas exchange function, and there are currently no treatments approved for patients with group 3 pulmonary hypertension.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH), a fourth group of pulmonary hypertension, is a disease that develops due to organized thrombus within the pulmonary artery.
  • Treatment for CTEPH includes surgery and balloon pulmonary angioplasty, as well as certain vasodilators.
  • Treatment drugs for pulmonary hypertension include prostacyclin derivatives belonging to the prostacyclin pathway (epoprostenol, beraprost, treprostinil, selexipag, etc.), endothelin receptor antagonists belonging to the endothelin pathway (bosentan, ambrisentan, etc.), and NO system
  • prostacyclin derivatives belonging to the prostacyclin pathway epoprostenol, beraprost, treprostinil, selexipag, etc.
  • endothelin receptor antagonists belonging to the endothelin pathway bosentan, ambrisentan, etc.
  • NO system Three types of vasodilators are known: phosphodiesterase 5 inhibitors (sildenafil, tadalafil, etc.) and guanylyl cyclase stimulators (riociguat, etc.). These vasodilators are used for Group 1 PAH and some are also used for Group 4
  • PAH associated with connective tissue diseases such as PAH associated with systemic sclerosis
  • PAH associated with systemic sclerosis involves not only pulmonary artery remodeling but also pulmonary vein remodeling
  • conventional vasodilators are insufficiently effective in patients with PAH.
  • pulmonary edema due to pulmonary vein stenosis.
  • IP receptors prostacyclin receptors
  • IP receptors Prostacyclin receptors
  • the problem is that there are non-responders whose effects are insufficient. It is also thought that one of the reasons for this is that the expression of IP receptors is decreased in patients with pulmonary hypertension (Non-Patent Documents 13, 14). In addition, its use is restricted due to various side effects such as shock, flushing, hypotension, headache, jaw pain, nausea/vomiting, diarrhea, and bleeding.
  • vasodilators are the main treatment method, but in order to avoid fatal complications such as pulmonary edema, it is important to avoid causing acute vasodilation. Treatment is needed.
  • pulmonary hypertension In order to effectively treat serious diseases that involve remodeling of pulmonary blood vessels, such as pulmonary hypertension, there is a strong need for the development of new therapeutic agents with a different mechanism of action than conventional treatments using vasodilators. has been done.
  • Takayasu's arteritis and giant cell arteritis are characterized by necrosis of smooth muscle cells in the media, destruction of elastic fibers, fibrosis, and inflammatory thickening of the adventitia, while giant cell arteritis is characterized by the appearance of giant cells in the media and intima.
  • Non-Patent Document 15 IL-6 inhibitors have been shown to have a remodeling-improving effect and are used as therapeutic agents.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a straight-chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxyalkyl group.
  • the present invention treats cardiovascular diseases associated with cardiovascular inflammation related to IL-6 and/or IL-1 ⁇ by suppressing excessive gene expression and production of IL-6 and/or IL-1 ⁇ .
  • the goal is to provide medicines for
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group.
  • compound of the present invention or its pharmaceutical properties
  • the above acceptable salt is an excellent IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor
  • a pharmaceutical containing the IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor as an active ingredient has been found to be an excellent IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor.
  • the present inventors have discovered that the present invention is useful in the treatment of cardiovascular diseases accompanied by cardiovascular inflammation related to IL-1 ⁇ and/or IL-1 ⁇ , and have completed the present invention.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group
  • IL-6 and/or IL- 1 ⁇ inhibitor a pharmaceutically acceptable salt thereof, IL-6 and/or IL- 1 ⁇ inhibitor.
  • the compound represented by formula (I) is 4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-hydroxy-4-( m-tolyl)-1-pentenyl]-7-hydroxy-2-oxa-4,4-difluoro-bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene]-1-(tetrazol-5-yl)butane
  • the medicament according to any one of [4] to [6] above, wherein the cardiovascular disease is selected from the group consisting of cardiac hypertrophy, heart failure, myocarditis, and cardiomyopathy.
  • the medicament according to [4] above, wherein the circulatory disease is cardiac hypertrophy.
  • the medicament according to [4] above, wherein the circulatory disease is heart failure.
  • the medicament according to [9] above, wherein the heart failure is right heart failure.
  • the medicament according to [4] above, wherein the cardiovascular disease is pulmonary hypertension accompanied by right heart failure.
  • the medicament according to [4] above, wherein the circulatory disease is pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease.
  • cardiovascular disease is pulmonary hypertension associated with pulmonary disease and/or hypoxemia.
  • cardiovascular disease is chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
  • cardiovascular disease is pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease.
  • connective tissue disease is mixed connective tissue disease or systemic scleroderma.
  • cardiovascular disease is pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension.
  • Cardiovascular diseases associated with cardiovascular inflammation related to IL-6 and/or IL-1 ⁇ include cardiac hypertrophy, heart failure, myocarditis, cardiomyopathy, pulmonary hypertension with right heart failure, and left heart heart disease. Pulmonary hypertension associated with pulmonary hypertension, pulmonary hypertension associated with pulmonary disease and/or hypoxemia, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease, pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension.
  • Cardiovascular diseases associated with cardiovascular inflammation related to IL-6 and/or IL-1 ⁇ include cardiac hypertrophy, heart failure, myocarditis, cardiomyopathy, pulmonary hypertension with right heart failure, and left heart heart disease. Pulmonary hypertension associated with pulmonary hypertension, pulmonary hypertension associated with pulmonary disease and/or hypoxemia, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease, pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension.
  • Cardiovascular diseases associated with cardiovascular inflammation related to IL-6 and/or IL-1 ⁇ include cardiac hypertrophy, heart failure, myocarditis, cardiomyopathy, pulmonary hypertension with right heart failure, and left heart heart disease. Pulmonary hypertension associated with pulmonary hypertension, pulmonary hypertension associated with pulmonary disease and/or hypoxemia, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease, pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension.
  • the disease is selected from the group consisting of hypertension, macrovasculitis, aortic aneurysm, and aortic dissection.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor.
  • the present invention is characterized by containing an IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor consisting of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, Cardiovascular diseases associated with inflammation of the cardiovascular system associated with IL-1 ⁇ , especially cardiac hypertrophy (e.g., right-sided heart hypertrophy), heart failure (e.g., right-sided heart failure), myocarditis, cardiomyopathy, pulmonary hypertension with right-sided heart failure.
  • cardiac hypertrophy e.g., right-sided heart hypertrophy
  • heart failure e.g., right-sided heart failure
  • myocarditis cardiomyopathy
  • pulmonary hypertension with right-sided heart failure especially cardiovascular diseases associated with inflammation of the cardiovascular system associated with IL-1 ⁇ , especially cardiac hypertrophy (e.g., right-sided heart hypertrophy), heart failure (e.g., right-sided heart failure), my
  • pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease pulmonary hypertension associated with pulmonary disease and/or hypoxemia
  • chronic thromboembolic pulmonary hypertension connective tissue diseases (e.g., mixed connective tissue disease, systemic sclerosis). from the group consisting of pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension, large vasculitis (e.g., Takayasu arteritis, giant cell arteritis), aortic aneurysm, and aortic dissection.
  • Medications for preventing and/or treating selected diseases can be provided.
  • Figure 1 shows the administration method for each group.
  • Figure 2 shows the effect of KAG-308 (2 mg/kg/day) on rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension after 3 weeks of administration.
  • the left panel shows the effect on right ventricular systolic pressure, and the right panel shows the effect on right ventricular hypertrophy.
  • Figure 3 shows the effect of KAG-308 (2 mg/kg/day) on rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension after 3 weeks of administration.
  • the left panel shows the effect on left ventricular systolic pressure
  • the right panel shows the effect on heart rate.
  • FIG. 4 shows the inhibitory effect on the medial wall thickness of pulmonary arteries as determined by lung histopathological analysis after administration of KAG-308 (2 mg/kg/day) for 3 weeks to rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension.
  • FIG. 5 shows the inhibitory effect on muscularization of small pulmonary arteries as determined by lung histopathological analysis after administration of KAG-308 (2 mg/kg/day) for 3 weeks to rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension.
  • FIG. 6 shows the inhibitory effect of inflammatory macrophage infiltration by lung histopathological analysis after administration of KAG-308 (2 mg/kg/day) for 3 weeks to rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension.
  • FIG. 5 shows the inhibitory effect on muscularization of small pulmonary arteries as determined by lung histopathological analysis after administration of KAG-308 (2 mg/kg/day) for 3 weeks to rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension.
  • FIG. 6 shows the inhibitory effect of inflammatory macrophage in
  • FIG. 7 shows the results of quantitative RT-PCR analysis after administration of KAG-308 (2 mg/kg/day) for 3 weeks to rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension.
  • the left figure shows the mRNA expression level of IL-6, and the right figure shows the IL-1 ⁇ mRNA expression level.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the tetrazole group moiety of the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable non-toxic base, including inorganic bases and organic bases; A compound in which hydrogen atoms are replaced with cations.
  • this cation include alkali metal cations such as Na + and K + , metal cations other than alkali metals such as 1/2Ca 2+ , 1/2Mg 2+ , 1/2Zn 2+ , and 1/3Al 3+ , and NH 4 + and organic amines such as triethanolamine, diethanolamine, ethanolamine, tromethamine, lysine, and arginine, and ammonium cations of amino acids.
  • Preferred cations are sodium and potassium ions.
  • salts derived from non-toxic inorganic bases include the aforementioned sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, zinc salts, aluminum salts, ammonium salts, etc., as well as lithium salts, copper salts, secondary salts, etc. Salts such as iron salts, ferrous salts, manganic salts, manganic salts, and the like may also be mentioned. Among these, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts and ammonium salts are preferred, and sodium salts and potassium salts are particularly preferred.
  • salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange salts. Contains resin salts.
  • organic bases other than the specific examples of organic amines and amino acids mentioned above include isopropylamine, diethylamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, ethylenediamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, 2-diethylaminoethanol, and 2-dimethyl.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” includes various organic or inorganic carrier substances commonly used as formulation materials, such as excipients, disintegrants, binders, fluidizing agents, and lubricants in solid formulations. solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid formulations, bases, emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, dispersants in semi-solid formulations, etc. agents, plasticizers, pH regulators, absorption enhancers, gelling agents, preservatives, fillers, solubilizers, solubilizing agents, suspending agents and the like. Additionally, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, etc. are also included as necessary.
  • IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor refers to excessive production of IL-6 and/or IL-1 ⁇ , which are cytokines that play an important role in regulating immune responses and inflammatory responses. A drug that suppresses gene expression or production.
  • the "IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor” may be any drug that suppresses the gene expression or production of either IL-6 or IL-1 ⁇ , but especially IL-6 and IL-1 ⁇ More preferred are drugs that suppress both gene expression and production of 1 ⁇ (dual inhibitor).
  • circululatory diseases associated with cardiovascular inflammation associated with IL-6 and/or IL-1 ⁇ are those caused by excessive gene expression or production of IL-6 and/or IL-1 ⁇ . refers to a cardiovascular disease accompanied by inflammation of the cardiovascular system (specifically, pulmonary blood vessels or myocardium).
  • a cardiovascular disease accompanied by inflammation of the cardiovascular system (specifically, pulmonary blood vessels or myocardium).
  • Specific examples of the cardiovascular disease include, for example, cardiac hypertrophy (e.g., right-sided heart hypertrophy), heart failure (e.g., right-sided heart failure), myocarditis, cardiomyopathy, pulmonary hypertension associated with right-sided heart failure, and left-sided heart disease.
  • Pulmonary hypertension pulmonary hypertension associated with pulmonary disease and/or hypoxemia, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary arterial pulmonary associated with connective tissue diseases (e.g., mixed connective tissue disease, systemic sclerosis) Examples include hypertension, pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension, large vasculitis (eg, Takayasu arteritis, giant cell arteritis), aortic aneurysm, aortic dissection, etc.
  • connective tissue diseases e.g., mixed connective tissue disease, systemic sclerosis
  • connective tissue diseases e.g., mixed connective tissue disease, systemic sclerosis
  • connective tissue diseases e.g., mixed connective tissue disease, systemic sclerosis
  • connective tissue diseases e.g., mixed connective tissue disease, systemic sclerosis
  • Examples include hypertension, pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension, large vasculitis (eg, Takayasu arteritis, giant cell
  • cardiac remodeling refers to the restructuring of the ventricular and vascular structures under various loads under physiological or pathological environments, and includes ventricular remodeling and vascular remodeling, respectively. It is called. It is known that although these remodeling actions are a purposeful adaptive response for the organism at a certain point in time, in the long term they become an important factor in the progression of pathological conditions.
  • cardiovascular remodeling inhibitor refers to an agent that improves cardiovascular remodeling by delaying the progression of cardiovascular remodeling or preventing progression to irreversible pathological remodeling. It is a drug for
  • pulmonary artery muscularization inhibitor refers to thickening of the pulmonary artery media and adventitia and pulmonary microvascular formation caused by vascular smooth muscle cell proliferation promoted by shear stress, hypoxic environment, inflammation, etc. Means a drug for suppressing muscular arterialization.
  • the term "pharmaceutically effective amount” refers to the compound of the present invention (I ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • mammals include, but are not particularly limited to, humans or non-human mammals (e.g., mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.).
  • non-human mammals e.g., mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.
  • prevention refers to patients (or subjects) who may develop a disease, etc. but have not developed it yet, or who are concerned about recurrence of the disease, etc. after treatment of the disease, etc. It means to inhibit, suppress, control, slow down or stop the onset of clinical symptoms of the disease, etc.
  • treatment refers to remission, mitigation, or delay in worsening of clinical symptoms of a disease, disease, disorder, etc. (hereinafter referred to as “disease, etc.”) in a patient (or subject) who has developed the disease, etc. means.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 and R 2 in the compound of the present invention represented by formula (I) are as follows.
  • R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a methyl group and R 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is a methyl group.
  • R 1 is a methyl group, and R 2 is a methyl group.
  • preferred combinations are as follows from the viewpoint of having a high effect of suppressing excessive gene expression and production of IL-6 and/or IL-1 ⁇ .
  • R 1 is a methyl group and R 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is a methyl group.
  • particularly preferred compounds of the invention are 4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-hydroxy-4-(m-tolyl)- 1-pentenyl]-7-hydroxy-2-oxa-4,4-difluoro-bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene]-1-(tetrazol-5-yl)butane (herein: (Sometimes referred to as "KAG-308.) Since the compound of the present invention has an asymmetric carbon in its structure, various stereoisomers and optical isomers exist, but in the present invention, all these stereoisomers, optical isomers, and their Includes mixtures. Furthermore, the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof include their solvates (eg, hydrates, ethanolates, etc.).
  • Patent Document 1 International Publication No. 2010/029925
  • Patent Document 2 International Publication No. 2011/2011
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a prostaglandin (PG) derivative that is less susceptible to metabolism in vivo and has improved stability. Since the carboxy group of the PG skeleton has been converted to a tetrazole group, it is less susceptible to metabolism by ⁇ -oxidation, which is known as a general metabolic pathway for fatty acids such as PG. Therefore, compared to a compound having a carboxy group in the PG skeleton, it has a longer blood half-life and can maintain its effective blood concentration for a longer period of time. Furthermore, due to this improved metabolic stability, the bioavailability of the drug can be improved.
  • PG prostaglandin
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an effect as an IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor.
  • Examples of preferred compounds exhibiting this action are the same as the preferred embodiments of the compounds of the present invention described above.
  • the medicament of the present invention may be a medicament consisting only of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may further contain a pharmaceutically acceptable carrier and, if necessary, other therapeutic ingredients (preferably one or two It may also be a pharmaceutical composition containing more than one type of vasodilator).
  • the dosage when administering the medicament (or pharmaceutical composition) of the present invention to mammals (patients or subjects) including humans varies depending on the subject, disease, symptoms, dosage form, administration route, etc., but for example:
  • the daily dosage when administered to an adult patient (body weight approximately 60 kg), the daily dosage varies depending on the patient's age, weight, disease condition, severity, etc., but when calculated in terms of the active ingredient, the compound of the present invention, It is usually desirable to administer 0.0001 to 10 mg, preferably 0.01 to 1 mg, in one to several divided doses.
  • 0.001 to 3 mg is preferred, particularly 0.02 to 0.5 mg.
  • 0.0001 to 1 mg is preferred, particularly 0.001 to 0.2 mg.
  • the dosage can be increased or decreased as appropriate depending on the disease or pathological condition.
  • oral administration When used as a medicine (or pharmaceutical composition), it can be administered into a living body by oral administration or parenteral administration (for example, intravascular (venous, arterial) administration, subcutaneous administration, intrarectal administration, etc.).
  • parenteral administration for example, intravascular (venous, arterial) administration, subcutaneous administration, intrarectal administration, etc.
  • dosage forms include oral dosage forms such as tablets, capsules, and syrups, liquid injections such as solutions, emulsions, and suspensions, drops, suppositories, nasal drops, patches, and inhalants.
  • Parenteral dosage forms are exemplified. Among these, oral administration is preferable, and it is particularly preferable to administer orally in two or more divided doses a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention (hereinafter sometimes referred to as "the formulation of the present invention") is prepared by adding at least the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to a method known in the technical field of pharmaceutical formulation. It is manufactured by appropriately mixing an appropriate amount with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the formulation is a powder, granule, tablet, etc.
  • any pharmaceutically acceptable carrier e.g., excipient, lubricant, disintegrant, binder, etc.
  • the content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation or drug varies depending on the dosage form, dosage, etc., but is, for example, 0.1% to 100% by weight of the entire preparation or drug. .
  • compositions of the present invention are not particularly limited, but examples of "excipients” include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn Starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, alginic acid, gum arabic, etc.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn Starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, alginic acid, gum arabic, etc.
  • lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, etc.
  • disintegrants include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and croscarmellose sodium.
  • crospovidone low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, etc.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, white sugar, dextrin, starch
  • examples include gelatin, carmellose sodium, gum arabic, and the like.
  • the solid dosage forms may also be uncoated or coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period of time.
  • time delay materials such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used.
  • the formulations of the invention may also be hard gelatin capsules in which the compound of the invention is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate, or kaolin, or a water-miscible solvent such as , propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol, etc.) or an oil medium (eg, peanut oil, liquid paraffin, olive oil, etc.).
  • an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate, or kaolin
  • a water-miscible solvent such as , propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol, etc.
  • an oil medium eg, peanut oil, liquid paraffin, olive oil, etc.
  • the formulation of the present invention when the formulation of the present invention is a syrup or liquid, it can be manufactured by appropriately selecting stabilizers, suspending agents, flavoring agents, aromatics, etc., for example.
  • the medicine of the present invention is an injection, in order to manufacture it, the active ingredients must be added to a pH adjusting agent such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, lactose, sodium lactate, acetic acid, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc. It can be prepared aseptically by dissolving it in distilled water for injection along with a tonicity agent such as sodium chloride or glucose.
  • it may be prepared using an inert non-aqueous diluent such as propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethanol, polysorbate 80, etc., and then vacuum freeze-dried by adding mannitol, dextrin, cyclodextrin, gelatin, etc.
  • an inert non-aqueous diluent such as propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethanol, polysorbate 80, etc.
  • it may also be used as an injection to be dissolved before use.
  • liposome preparations and fat emulsions can be prepared by known methods and used as injections.
  • compositions of the present invention include rectal administration formulations using suppository bases such as cocoa butter, fatty acid triglycerides, fatty acid diglycerides, fatty acid monoglycerides, and polyethylene glycol; polyethylene glycol, polypropylene glycol, Also included are rectal injection ointments prepared to an appropriate viscosity using water-soluble bases such as glycerin and glycerogelatin, and oil-based bases such as white petrolatum, hard fat, paraffin, liquid paraffin, plastibase, lanolin, and purified lanolin. It will be done.
  • suppository bases such as cocoa butter, fatty acid triglycerides, fatty acid diglycerides, fatty acid monoglycerides, and polyethylene glycol
  • polyethylene glycol polypropylene glycol
  • rectal injection ointments prepared to an appropriate viscosity using water-soluble bases such as glycerin and glycerogelatin, and oil-based bases such
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered locally to the skin or mucous membranes, that is, transdermally or transmucosally.
  • Typical dosage forms for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, dusting powders, dressings, foam preparations, films, skin patches, wafers, implants, sponges, textiles, bandages, microorganisms, etc. Examples include emulsions.
  • Pharmaceutically acceptable carriers that can be used for this purpose include alcohol, water, mineral oil, liquid paraffin, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol, propylene glycol, and the like.
  • the compounds of the present invention may be compounded with compounds such as cyclodextrins and suitable derivatives thereof or polyethylene glycol-containing polymers to improve their solubility, dissolution rate, bioavailability and stability.
  • drug-cyclodextrin complexes and the like have generally been found to be useful for most dosage forms and routes of administration. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used.
  • cyclodextrins can also be used as auxiliary additives, ie carriers, excipients or solubilizers. For these purposes, ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -cyclodextrins and the like are commonly used.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination with other drugs (concomitant drugs) as long as their efficacy is not impaired.
  • drugs suitable for use in combination with the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof include, but are not particularly limited to, hypertension, heart failure, pulmonary arterial hypertension, thrombosis, arrhythmia. , ischemic heart disease, cardiomyopathy, aortic disease, myocarditis, arteriosclerosis. Drugs can be suitably used.
  • prostacyclin derivatives epoprostenol, beraprost, iloprost, treprostinil, selexipag, etc.
  • endothelin receptor antagonists bosentan, ambrisentan, macitentan, etc.
  • PDE5 inhibitors phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors
  • saldenafil, tadalafil, etc. guanylate cyclase stimulators
  • guanylate cyclase stimulators riociguat, etc.
  • Steroids such as prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone
  • MTX azathioprine
  • cyclophosphamide mycophenolate mofetil
  • tacrolimus amethasone
  • Immunosuppressants such as cyclosporin
  • biological preparations such as tocilizumab and TNF inhibitors
  • antiplatelet drugs such as aspirin.
  • concomitant drugs that complement and/or enhance the therapeutic effects of the compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts may include the mechanisms described above (i.e., excessive gene expression of IL-6 and/or IL-1 ⁇ ). In addition to those that have not been discovered to date, they also include those that will be discovered in the future based on the production suppression mechanism).
  • the timing of administration is not limited, and they may be administered to the subject at the same time, or at a different time from the administration of the medicament of the present invention (i.e., with a time difference). You may.
  • the medicament of the present invention may be administered first and the concomitant drug may be administered later, or the concomitant drug may be administered first and the medicament of the present invention may be administered later.
  • the respective administration methods may be the same or different.
  • it can also be administered as a single preparation (compound preparation) containing a combination of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a concomitant drug.
  • Pharmaceutically acceptable carriers that may be used in the production of the combination include those similar to those used in the above-described pharmaceutical composition of the present invention.
  • the dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the dosage commonly used clinically.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt, etc. and the concomitant drug should be determined based on the subject of administration (age, weight, general health condition, gender, degree of disease, etc.), administration route, and disease. It can be appropriately selected depending on the type, type of concomitant drug, etc.
  • the mass ratio of the compound of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt and the concomitant drug is not particularly limited.
  • the medicament or pharmaceutical composition of the present invention may be provided in the form of a kit along with instructions on how to administer and the like.
  • the drug contained in the kit must be in a container made of a material that effectively maintains the activity of the drug or the constituent components of the pharmaceutical composition for a long period of time, does not adsorb to the inside of the container, and does not alter the properties of the constituent components.
  • the sealed glass ampoule may contain a buffer sealed in the presence of a neutral, non-reactive gas such as nitrogen gas.
  • the kit may also be accompanied by instructions for use.
  • the instructions for use of this kit may be printed on paper or the like, or may be stored on an electromagnetically readable medium such as a CD-ROM or DVD-ROM and provided to the user.
  • the medicament containing an IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor consisting of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used for diseases related to IL-6 and/or IL-1 ⁇ , especially for IL-6 and/or IL-1 ⁇ -related diseases. It can be applied to the treatment of cardiovascular diseases accompanied by cardiovascular inflammation induced by excessive gene expression or production of -6 and/or IL-1 ⁇ .
  • the medicament of the present invention is particularly useful for cardiovascular diseases accompanied by inflammation of pulmonary blood vessels or myocardium.
  • the medicament of the present invention exhibits a strong cardiovascular remodeling inhibitory effect, a right ventricular systolic pressure lowering effect, and an anti-inflammatory effect. It is useful as
  • the medicament of the present invention exhibits a therapeutic effect not only on cardiac hypertrophy but also on pulmonary hypertension, and also has a strong cardiovascular remodeling inhibitory effect, right ventricular systolic pressure lowering effect, and anti-inflammatory effect. It is also useful as a therapeutic agent for heart failure (especially right-sided heart failure).
  • the medicament of the present invention has a strong cardiovascular remodeling inhibitory effect, especially a pulmonary artery muscularization inhibitory effect, a right ventricular systolic pressure lowering effect, an anti-inflammatory effect, and an immunosuppressive effect.
  • pulmonary hypertension Useful for pulmonary hypertension.
  • the medicament of the present invention is particularly useful for pulmonary hypertension associated with right heart failure, pulmonary hypertension associated with left heart disease, pulmonary hypertension associated with pulmonary disease and/or hypoxemia, chronic thromboembolic pulmonary hypertension,
  • diseases selected from the group consisting of pulmonary arterial hypertension associated with tissue diseases (e.g., mixed connective tissue disease, systemic scleroderma) and pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension.
  • tissue diseases e.g., mixed connective tissue disease, systemic scleroderma
  • pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension Useful.
  • the medicament of the present invention has a strong cardiovascular remodeling inhibitory effect, particularly an arterial muscularization inhibitory effect, an anti-inflammatory effect, and an immunosuppressive effect. It is useful as a therapeutic agent for diseases selected from the group consisting of (Takayasu arteritis, giant cell arteritis), aortic aneurysm, and aortic dissection.
  • Example 1 A monocrotaline (MCT)-induced rat pulmonary hypertension model was created according to the method described in Abe K, Circ Res, 94: 385-393, 2004.
  • the rats were euthanized with a lethal dose of intravenous pentobarbital, the heart was removed, and the weight of the left ventricle (LV), including the interventricular septum (Sep), relative to the right ventricle (RV) was measured, and the ratio was calculated. was used as an index of right ventricular hypertrophy.
  • LV left ventricle
  • Sep interventricular septum
  • RV right ventricle
  • KAG-308 suppresses the increase in right ventricular systolic pressure (RVSP) observed in monocrotaline-induced pulmonary hypertension rats. significantly suppressed.
  • RVSP right ventricular systolic pressure
  • KAG-308 has a significant effect on the weight ratio of the left ventricle (LV), including the ventricular septum (Sep), to the right ventricle (RV) observed in monocrotaline-induced pulmonary hypertension rats. The increase in RV/LV+Sep) was also significantly suppressed.
  • KAG-308 significantly suppresses the increase in right ventricular systolic pressure and right ventricular hypertrophy without affecting left ventricular systolic pressure and heart rate.
  • Example 2 Histopathological analysis was performed to examine the effect of 3-week administration of KAG-308 (2 mg/kg/day) in the monocrotaline-induced rat pulmonary hypertension model shown in Example 1.
  • the average media wall thickness increased in the monocrotaline administration group, but the increase in average media wall thickness was significantly suppressed by administration of KAG-308.
  • Example 3 (Quantitative RT-PCR analysis) Investigate the effect of KAG-308 (2 mg/kg/day) in the monocrotaline-induced rat pulmonary hypertension model shown in Example 1 according to the method described in Abe, K. et al. Cardiovasc Res. 2016,111,16 For this purpose, quantitative analysis of IL-6 and IL-1 ⁇ mRNA was performed using the PCR method.
  • IL-6 F AGCGATGATGCACTGTCAGAA IL-6 R:AACGGAACTCCAGAAGACCAG IL-1 ⁇ F:CCCTGAACTCAACTGTGAAATAGCA IL-1 ⁇ R: CCCAAGTCAAGGGCTTGGAA
  • the compound of the present invention can improve right ventricular systolic pressure, right ventricular hypertrophy, and pulmonary arterial hypertension compared to the untreated monocrotaline-induced pulmonary hypertension group without changing heart rate or left ventricular systolic pressure. It was confirmed that muscle formation was significantly inhibited. In addition, the mechanism was confirmed to be a preventive and therapeutic effect on pulmonary hypertension and a suppressive effect on right ventricular hypertrophy due to the suppression of cardiovascular remodeling due to the suppressive effect on excessive gene expression and production of IL-6 and/or IL-1 ⁇ . The results showed that the compounds of the present invention are useful for the treatment of pulmonary hypertension and cardiac hypertrophy through inhibition of IL-6 and/or IL-1 ⁇ .
  • Formulation Example 1 Production of capsules 1) Compound of the present invention (KAG-308) 0.05 mg 2) Microcrystalline cellulose 20mg 3) Lactose 29mg 4) Magnesium stearate 1mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Production of tablets 1) Compound of the present invention (KAG-308) 30 mg 2) Lactose 70.0g 3) Cornstarch 50.0g 4) Soluble starch 7.0g 5) Magnesium stearate 3.0g
  • the compound of the present invention (30 mg) and magnesium stearate (3.0 g) were granulated with an aqueous solution of soluble starch (70 mL) (7.0 g as soluble starch), dried, and lactose (70.0 g) and cornstarch ( 50.0g) (lactose, cornstarch, soluble starch, and magnesium stearate are all compliant with the 14th edition of the Japanese Pharmacopoeia). The mixture is compressed to obtain tablets.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor.
  • the present invention is characterized by containing an IL-6 and/or IL-1 ⁇ inhibitor consisting of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, Cardiovascular diseases associated with inflammation of the cardiovascular system associated with IL-1 ⁇ , especially cardiac hypertrophy (e.g., right-sided heart hypertrophy), heart failure (e.g., right-sided heart failure), myocarditis, cardiomyopathy, pulmonary hypertension with right-sided heart failure.
  • cardiac hypertrophy e.g., right-sided heart hypertrophy
  • heart failure e.g., right-sided heart failure
  • myocarditis cardiomyopathy
  • pulmonary hypertension with right-sided heart failure especially cardiovascular diseases associated with inflammation of the cardiovascular system associated with IL-1 ⁇ , especially cardiac hypertrophy (e.g., right-sided heart hypertrophy), heart failure (e.g., right-sided heart failure), my
  • pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease pulmonary hypertension associated with pulmonary disease and/or hypoxemia, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, connective tissue disease (e.g., mixed connective tissue disease, systemic A group consisting of pulmonary arterial hypertension associated with skin disease), pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension, large vasculitis (e.g., Takayasu arteritis, giant cell arteritis), aortic aneurysm, and aortic dissection. Medications for treating more selected diseases can be provided.
  • connective tissue disease e.g., mixed connective tissue disease, systemic A group consisting of pulmonary arterial hypertension associated with skin disease
  • pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension
  • large vasculitis e.g., Takayasu arteritis, giant cell arteritis
  • aortic aneurysm aortic dissection.

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Abstract

本発明は、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患を治療するための医薬を提供することを課題とする。本発明は、下記式（Ｉ）：（式中、各記号は、明細書に記載の通りである。） で表される化合物又はその薬学上許容される塩からなる、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤に関する。また、本発明は、前記化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患を治療するための医薬にも関する。

Description

ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤
　本発明は、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生を抑制し、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患の治療に有用である、プロスタグランジン誘導体に関する。
　インターロイキン－６（ＩＬ－６）やインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）は、多彩な生理作用を有するサイトカインであり、免疫応答や炎症反応の調節において重要な役割を果たしているが、過剰に遺伝子が発現して産生し続けると様々な病態を引き起こす。
　例えば、心不全の発症には、免疫細胞、及びそれらが産生するサイトカインの関与が指摘されている。心不全や心筋炎の患者では、血中にＩＬ－６が増加し、予後とも関係することが知られている（非特許文献１、２）。
　肺高血圧症患者の血中では、ＩＬ－６等の炎症性サイトカインが上昇し、予後不良因子となることが報告されている（非特許文献３）。また、肺高血圧症患者では、細胞膜結合型ＩＬ－６受容体が肺動脈血管平滑筋細胞に多くに発現し、ＩＬ－６シグナルが血管平滑筋細胞に抗アポトーシス耐性をもたらすことで肺動脈のリモデリングに寄与することが報告されている（非特許文献４）。
　全身性強皮症患者では、ＩＬ－６が過剰発現し、ＩＬ－６が線維化に強く影響すること、また、ＩＬ－６阻害剤が、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患に対する治療効果を示すことが確認されている（非特許文献５）。
　肺動脈性肺高血圧症に関しては、特に結合組織病や門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症患者において、血中ＩＬ－６濃度が高いことが確認されており、血中ＩＬ－６濃度が高い患者ほど予後が悪いことが報告されている（非特許文献６）。
　高安動脈炎患者では、血清ＩＬ－６濃度が疾患活動性と相関して上昇することが報告され、後に、ＩＬ－６阻害剤の有効性が示され、臨床で用いられるようになった（非特許文献７、８、９）。
　一方、ＩＬ－１βは、炎症反応に深く関与し、代謝性心肥大の制御にも重要な役割を果たしている。心血管イベントや心不全に対して、ＩＬ－１βをターゲットとした臨床試験で良好な治療成績が得られたことから、心不全の新しい治療法としてＩＬ－１β阻害剤による慢性炎症の制御が近年注目されている（非特許文献１０、１１） 。
　以上のことから、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生を抑制する薬剤（以下、「ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤」と称することもある。）は、心血管系の炎症を伴う循環器疾患の治療剤として期待されている。
　心肥大とは、心臓の筋肉が肥大して心筋重量の増加した状態を意味する。具体的には、何らかの原因で心臓にかかる負荷が増大するときにみられる現象で、代償機転として心肥大が生じる。心臓壁肥厚による肥大は、高血圧症、弁膜症、心筋症等が原因となることが多く、甲状腺機能亢進症又は低下症、筋ジストロフィ等に伴う心筋異常に起因することもある。心肥大は、心不全や冠動脈疾患を招く危険因子であり、心肥大を抑制・退縮する治療は重要である。
　心不全とは、何らかの心臓機能障害、すなわち心臓に器質的及び／又は機能的異常が生じて心ポンプ機能の代償機転が破綻した結果、呼吸困難・倦怠感や浮腫が出現し、それに伴い運動耐容能が低下する臨床症候群と定義される。例えば、急性心筋炎では炎症細胞浸潤や心筋浮腫により心肥大を生じ、心不全へと至る。心不全では、心室の肥大や拡大、収縮不全、拡張不全等が進行することが知られており、心筋リモデリングと呼ばれ、この過程では、心筋壁の肥大、心筋細胞の肥大、変性や間質の線維化を伴う。心筋リモデリングの改善は、心不全治療における重要な目標の一つと考えられ、新しい作用機序を持つ治療薬が待ち望まれている。
　右心不全は、全身から心臓へ戻ってきた静脈血が右心系を通過して肺に運ばれていく過程で、右心系の機能が障害を起こした状態のことであり、放置すれば生命を脅かす疾患である。右室肥大は、右心不全における主要な変化の１つである。右心不全の主な病因は、肺循環障害であり、特に、肺循環は、肺塞栓又は肺高血圧症によって影響される。
　肺塞栓は、通常、特徴的な臨床徴候、急性の息切れ、虚脱様症状及び胸痛を伴う。肺塞栓は、多くは何らかの原因で下肢の静脈で生じた血栓が血管を通って肺動脈に入り、肺動脈を閉塞することによって発症する。
　肺高血圧症は、肺動脈内皮障害、平滑筋増殖、炎症及び免疫異常等に起因する肺血管リモデリングを背景とし、肺動脈圧上昇を伴う難治性疾患である。
　肺血管リモデリングは、主に患者の動脈内皮細胞及び平滑筋細胞の増殖によって起こり、症状の進行に伴い、肺細動脈の筋性化、中膜肥厚、内膜肥厚、内皮細胞の増殖による血管腔の狭窄、叢状病変等が観察される。前述のように、患者の血清及び肺においてＩＬ－６が上昇していることが明らかとなっており、肺血管リモデリングにおける炎症機序の関与を示している。
　現在の肺高血圧症の臨床分類は、２０１３年のニース分類に基づいて５つの群を含む（非特許文献１２）。
　第１群：肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）；
１　特発性ＰＡＨ
２　遺伝性ＰＡＨ
３　薬物・毒物誘発性ＰＡＨ
４　各種疾患に伴うＰＡＨ
　４．１　結合組織病
　４．２　ＨＩＶ感染症
　４．３　門脈圧亢進症
　４．４　先天性心疾患
　４．５　住血吸虫症
　第１’群：肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）及び／又は肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）；
　第１’’群：新生児遷延性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）
　第２群：左心性心疾患に起因する肺高血圧症；
　第３群：肺疾患及び／又は低酸素症に起因する肺高血圧症；
　第４群：慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）；
　第５群：不明な多因子機序を有する肺高血圧症。
　肺高血圧症の第１群である肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、顕著な血管収縮及び肺動脈壁における細胞の異常増殖を特徴とする。この異常増殖は、肺における血管の重度の収縮をもたらし、肺血管抵抗（ＰＶＲ）の著しい上昇及び肺動脈圧（ＰＡＰ）の持続的上昇の結果、右心不全をもたらし、患者の予後は不良である。右心不全を伴う肺高血圧症は、重症度が高く、治療を受けなかった場合、ＰＡＨの平均余命は、診断時から２．８年と言われている。
　結合組織病に伴うＰＡＨでは、ステロイドやシクロホスファミドによる免疫抑制療法が、一部の結合組織病に伴うＰＡＨには有効であるが、混合性結合組織病や全身性強皮症に伴うＰＡＨの予後は悪く、特に全身性強皮症に伴うＰＡＨの予後は極めて悪い。
　門脈圧亢進症に伴うＰＡＨに関しては、臨床的なエビデンスが明確な治療薬はない。
　肺高血圧症の第２群は、左室の収縮不全、拡張不全、弁膜症等の様々な左心性心疾患によって後毛細血管性の肺高血圧症がもたらされる。一部では、肺動脈のリモデリングも関与しており、ＰＡＨと比較しても予後が悪く、心不全の予後悪化因子ともなっている。肺高血圧症の第２群の治療として、血管拡張薬の臨床試験が行われてきたが、予後改善効果は得られていない。
　肺高血圧症の第３群は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び間質性肺疾患等の慢性肺疾患や低酸素症に伴うものである。ガス交換機能の悪化を生じることなく、血管拡張薬を患者に投与することは困難であり、現在のところ第３群の肺高血圧症を有する患者に対して承認された治療薬はない。
　肺高血圧症の第４群の慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）は、肺動脈内の器質化血栓に起因して発症する疾患である。ＣＴＥＰＨの治療としては、外科的手術やバルーン肺動脈形成術が行われるが、特定の血管拡張薬も用いられている。肺高血圧症の治療薬としては、プロスタサイクリン経路に属するプロスタサイクリン誘導体（エポプロステノール、ベラプロスト、トレプロスチニル、セレキシパグ等）、エンドセリン経路に属するエンドセリン受容体拮抗薬（ボセンタン、アンブリセンタン等）、及びＮＯ系製剤のホスホジエステラーゼ５阻害薬（シルデナフィル、タダラフィル等）とグアニル酸シクラーゼ刺激剤（リオシグアト等）の３系統の血管拡張薬が知られている。これらの血管拡張薬は、第１群ＰＡＨに用いられ、一部は、第４群ＣＴＥＰＨに対しても使用される。これら血管拡張薬の併用療法によりＰＡＨの予後は改善されてきてはいるが、未だ十分とは言えず、依然として予後不良疾患である。特に、全身性強皮症に伴うＰＡＨを始めとする結合組織病に伴うＰＡＨにおいては、肺動脈のみならず肺静脈リモデリングも合併し、従来の血管拡張薬では、効果が不十分な患者群や肺静脈狭窄に起因した肺水腫等の致命的合併症を来す患者群も少なからず存在する。
　プロスタサイクリン誘導体は、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）に結合して血管拡張作用を発揮するが、効果が不十分なノンレスポンダーの存在が課題となっている。肺高血圧症患者では、ＩＰ受容体の発現が低下していることがその一因であるとも考えられている（非特許文献１３、１４）。また、ショック、潮紅、低血圧、頭痛、顎痛、悪心・嘔吐、下痢、出血等の種々の副作用のために使用が制限されている。
　以上のように、現在の肺高血圧症の治療においては、血管拡張薬の投与が主たる治療方法ではあるが、肺水腫等の致命的な合併症を回避する上でも、急性な血管拡張を引き起こさない治療薬が必要である。肺高血圧症のように肺血管のリモデリングを伴う重篤な疾患を有効に治療するためには、従来の血管拡張薬等を用いる治療法とは異なる作用機序による新しい治療薬の開発が切望されている。
　大型血管炎には、高安動脈炎と巨細胞性動脈炎が含まれ、血管の炎症により、大動脈狭窄、大動脈瘤、大動脈解離、肺動脈狭窄、心不全、腎不全、肺高血圧症、眼動脈病変等の重篤な合併症を来たす。高安動脈炎は、中膜平滑筋細胞の壊死や弾性線維の破壊、線維化、外膜の炎症性肥厚を特徴とし、巨細胞性動脈炎は、中膜及び内膜での巨細胞の出現、内膜の肥厚に伴う内腔の閉塞等の血管病変が見られる。これらの血管病変に対して、ＩＬ－６阻害剤によるリモデリング改善作用が示され、治療薬として用いられている（非特許文献１５）。
　本発明者らは、下記式（１）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～３の直鎖アルキル基を示し、Ｒ3は、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、またはハロゲン化アルキル基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩が、潰瘍性大腸炎等に対する治療効果を示すことを見出した（特許文献１、２、及び非特許文献１６、１７）。また、同化合物の変形性膝関節症に対する薬理作用についても報告されている（非特許文献１８）。しかし、前記式（１）で表される化合物が、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生の抑制作用を示すことは知られておらず、それ故、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患に対する治療効果についての報告例も皆無であった。
国際公開第2010/029925号 国際公開第2011/111714号
J. Am. Coll. Cardiol., 1998, 31, 391-398 J. Cardiology, 2021, 78, 157-165 Circulation, 2010, 122, 920-927 J. Clin. Invest., 2018, 128, 1956-1970 Arthritis Rheumatol., 2022, 74, 13-27 Eur. Resp. J., 2020, 55, 1901761 Circulation, 1999, 100, 55-60 Reumatology, 2006, 45, 545-548 Ann. Reum. Dis., 2018, 77, 348-354 N. Engl. J. Med., 2017, 377, 1119-1131 Circ. Heart Fail., 2018, 11, e005036 肺高血圧症臨床ガイドライン（2017年改訂版）, P.8-11 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182, 1161-1170 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 314-318 血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）, P.9-39 Eur. J. Pharmacol., 2015, 754, 179-189 J. Gastroenterol., 2019, 54, 608-620 Sci. Rep., 2019, 20329-20341
　本発明は、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生を抑制することにより、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患を治療するための医薬を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル基を示す。）で表される化合物（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）又はその薬学上許容される塩が、優れたＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤であることを見出すとともに、当該ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤を有効成分として含有する医薬が、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患の治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（Ｉ）： 
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル基を示す。）で表される化合物又はその薬学上許容される塩からなる、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤。
［２］前記式（Ｉ）で表される化合物が、４－［(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－［(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル］－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ［３．３．０］オクタン－３－イリデン］－１－（テトラゾール－５－イル）ブタンである、上記［１］に記載の剤。
［３］ＩＬ－６及びＩＬ－１β抑制剤である、上記［１］又は［２］に記載の剤。
［４］上記［１］～［３］のいずれかに記載の剤を有効成分として含有する、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患の予防及び／又は治療のための医薬（以下、「本発明の医薬」と称することもある。）。
［５］心血管系が、肺血管である、上記［４］に記載の医薬。
［６］心血管系が、心筋である、上記［４］に記載の医薬。
［７］循環器疾患が、心肥大、心不全、心筋炎、及び心筋症からなる群より選択される、上記［４］～［６］のいずれかに記載の医薬。
［８］循環器疾患が、心肥大である、上記［４］に記載の医薬。
［９］循環器疾患が、心不全である、上記［４］に記載の医薬。
［１０］心不全が、右心不全である、上記［９］に記載の医薬。
［１１］循環器疾患が、右心不全を伴う肺高血圧症である、上記［４］に記載の医薬。
［１２］循環器疾患が、左心性心疾患に伴う肺高血圧症である、上記［４］に記載の医薬。
［１３］循環器疾患が、肺疾患及び／又は低酸素血症に伴う肺高血圧症である、上記［４］に記載の医薬。
［１４］循環器疾患が、慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、上記［４］に記載の医薬。
［１５］循環器疾患が、結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症である、上記［４］に記載の医薬。
［１６］結合組織病が、混合性結合組織病、又は全身性強皮症である、上記［１５］に記載の医薬。
［１７］循環器疾患が、門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症である、上記［４］に記載の医薬。
［１８］循環器疾患が、大型血管炎、大動脈瘤、及び大動脈解離からなる群より選択される、上記［４］に記載の医薬。
［１９］経口投与用である、上記［４］～［１８］のいずれかに記載の医薬。
［２０］１日２回以上に分けて経口投与することを特徴とする、上記［１９］に記載の医薬。
［２１］１種又は２種以上の他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、上記［４］～［２０］のいずれかに記載の医薬。
［２２］上記［４］に記載の医薬と、１種又は２種以上の他の薬剤が、異なる製剤の有効成分として別々に含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする、上記［２１］に記載の医薬。
［２３］上記［４］に記載の医薬と、１種又は２種以上の他の薬剤が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする、上記［２１］に記載の医薬。
［２４］他の薬剤が、血管拡張剤である、上記［２１］～［２３］のいずれかに記載の医薬。
［２５］上記［１］～［３］のいずれかに記載の剤、及び薬学上許容される担体を含有する医薬組成物（以下、「本発明の医薬組成物」と称することもある。）。
［２６］上記［１］～［３］のいずれかに記載の剤を有効成分として含有する、心血管リモデリング抑制剤。
［２７］上記［１］～［３］のいずれかに記載の剤を有効成分として含有する、肺動脈筋性化抑制剤。
［２８］ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患の予防及び／又は治療に使用するための、式（Ｉ）： 
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル基を示す。）で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
［２９］ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患が、心肥大、心不全、心筋炎、心筋症、右心不全を伴う肺高血圧症、左心性心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患及び／又は低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症、門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症、大型血管炎、大動脈瘤、及び大動脈解離からなる群より選択される疾患である、上記［２８］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［３０］ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための、式（Ｉ）： 
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル基を示す。）で表される化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
［３１］ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患が、心肥大、心不全、心筋炎、心筋症、右心不全を伴う肺高血圧症、左心性心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患及び／又は低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症、門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症、大型血管炎、大動脈瘤、及び大動脈解離からなる群より選択される疾患である、上記［３０］に記載の使用。
［３２］薬学上有効量の式（Ｉ）： 
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル基を示す。）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患を予防及び／又は治療する方法。
［３３］ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患が、心肥大、心不全、心筋炎、心筋症、右心不全を伴う肺高血圧症、左心性心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患及び／又は低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症、門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症、大型血管炎、大動脈瘤、及び大動脈解離からなる群より選択される疾患である、上記［３２］に記載の方法。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤として有用である。また、本発明によれば、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩からなるＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤を有効成分として含有することを特徴とし、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患、とりわけ、心肥大（例、右心肥大）、心不全（例、右心不全）、心筋炎、心筋症、右心不全を伴う肺高血圧症、左心性心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患及び／又は低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、結合組織病（例、混合性結合組織病、全身性強皮症）に伴う肺動脈性肺高血圧症、門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症、大型血管炎（例、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎）、大動脈瘤、及び大動脈解離からなる群より選択される疾患を予防及び／又は治療するための医薬を提供することができる。
図１は、各群の投与方法を示す。 図２は、モノクロタリン誘発肺高血圧症のラットに対するＫＡＧ－３０８（２ｍｇ／ｋｇ／日）の３週間投与後の効果を示す。左図は、右室収縮期圧における効果を示し、右図は、右室肥大における効果を示す。 図３は、モノクロタリン誘発肺高血圧症のラットに対するＫＡＧ－３０８（２ｍｇ／ｋｇ／日）の３週間投与後の効果を示す。左図は、左室収縮期圧における効果を示し、右図は、心拍における効果を示す。 図４は、モノクロタリン誘発肺高血圧症のラットに対するＫＡＧ－３０８（２ｍｇ／ｋｇ／日）の３週間投与後の肺病理組織解析による肺動脈の中膜壁厚に対する抑制効果を示す。 図５は、モノクロタリン誘発肺高血圧症のラットに対するＫＡＧ－３０８（２ｍｇ／ｋｇ／日）の３週間投与後の肺病理組織解析による肺小動脈の筋性化に対する抑制効果を示す。 図６は、モノクロタリン誘発肺高血圧症のラットに対するＫＡＧ－３０８（２ｍｇ／ｋｇ／日）の３週間投与後の肺病理組織解析による炎症性マクロファージの浸潤抑制効果を示す。 図７は、モノクロタリン誘発肺高血圧症のラットに対するＫＡＧ－３０８（２ｍｇ／ｋｇ／日）の３週間投与後の定量ＲＴ－ＰＣＲ解析結果を示す。左図は、ＩＬ－６のｍＲＮＡ発現量を示し、右図は、ＩＬ－１βのｍＲＮＡ発現量を示す。
　本明細書中に用いられる用語及び各記号の定義について、以下に説明する。他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
　本明細書中、「薬学上許容される塩」とは、本発明の化合物のテトラゾール基部分と、無機塩基及び有機塩基を含む薬剤として許容される無毒の塩基の塩を意味し、テトラゾール基の水素原子が陽イオンに置換された化合物である。この陽イオンとしては、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋等のアルカリ金属カチオン、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、１／２Ｚｎ２＋、１／３Ａｌ３＋等のアルカリ金属以外の金属カチオン、ＮＨ４ ＋、及びトリエタノールアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、トロメタミン、リジン、アルギニン等の有機アミンやアミノ酸のアンモニウムカチオン等がある。好ましい陽イオンは、ナトリウムイオンとカリウムイオンである。
　薬学上許容される無毒無機塩基由来の塩の具体例としては、前記ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の他、リチウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩等の塩も挙げられる。これらのうち、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩が特に好ましい。
　薬学上許容される無毒有機塩基由来の塩の具体例としては、第１級、第２級、及び第３級アミン、自然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。前記した有機アミンやアミノ酸の具体例以外の有機塩基としては、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、モルホリン、Ｎ－エチル－モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン、メチルグルカミン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン等が挙げられる。
　本明細書中、「薬学上許容される担体」とは、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、pH調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物も包含される。
　本明細書中、「ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤」とは、免疫応答や炎症反応の調節において重要な役割を果たしているサイトカインであるＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生を抑制する薬剤を意味する。該「ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤」としては、ＩＬ－６又はＩＬ－１βのいずれかの遺伝子発現や産生を抑制する薬剤であればよいが、中でも、ＩＬ－６及びＩＬ－１βの両方の遺伝子発現や産生を抑制する薬剤（二重阻害剤）がより好ましい。
　本明細書中、「ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患」とは、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生に起因する心血管系（具体的には、肺血管又は心筋）の炎症を伴う循環器疾患を意味する。該循環器疾患の具体例としては、例えば、心肥大（例、右心肥大）、心不全（例、右心不全）、心筋炎、心筋症、右心不全を伴う肺高血圧症、左心性心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患及び／又は低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、結合組織病（例、混合性結合組織病、全身性強皮症）に伴う肺動脈性肺高血圧症、門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症、大型血管炎（例、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎）、大動脈瘤、大動脈解離等が挙げられる。
　本明細書中、「心血管リモデリング」とは、生理的又は病的環境下において，様々な負荷により心室および血管の構造が再構築されることを意味し、それぞれ心室リモデリング及び血管リモデリングと呼ばれている。これらリモデリングはある時点においては生体にとって合目的な適応反応であるが、長期的には病態を進展させる重要な要因となることが知られている。
　本明細書中、「心血管リモデリング抑制剤」とは、心血管リモデリングの進行を遅延させたり、不可逆的な病的リモデリングへの進行を予防することにより、心血管リモデリングを改善するための薬剤である。
　本明細書中、「肺動脈筋性化抑制剤」とは、シェアストレス、低酸素環境や炎症等で促進する血管平滑筋細胞増殖により引き起こされる、肺動脈中膜や外膜の肥厚や肺微小血管の筋性動脈化を抑制するための薬剤を意味する。
　本明細書中、「薬学上有効量」とは、哺乳動物に対して、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈投与、筋肉内、皮下等）に投与する、本発明の化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩の投与量を意味する。
　本明細書中、「哺乳動物」としては、特に限定されないが、ヒト、又はヒト以外の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）が挙げられる。
　本明細書中、「予防」とは、疾患等を発症する可能性があるが未だ発症していない、又は当該疾患等を治療後に当該疾患等の再発が懸念される患者（又は対象）において、当該疾患等の臨床症状の発症を阻害、抑止、制御、減速又は停止することを意味する。
　本明細書中、「治療」とは、疾患、疾病、障害等（以下、「疾患等」という）を発症した患者（又は対象）において、当該疾患等の臨床症状の寛解、緩和又は悪化の遅延を意味する。
（本発明の化合物）
　本発明の化合物は、下記式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル基を示す。）で表される化合物である。
　前記式（Ｉ）で表される本発明の化合物における好ましいＲ1及びＲ2の組み合わせは、以下の通りである。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2は水素原子である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2はメチル基である。
　また、上記の中でも好ましい組み合わせは、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生を抑制する作用が高いという観点から、以下の通りである。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基である。
　さらに、特に好ましい本発明の化合物は、４－［(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－［(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル］－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ［３．３．０］オクタン－３－イリデン］－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン（本明細書では、「ＫＡＧ－３０８」と称することもある。）である。
　本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明においては、これらすべての立体異性体、光学異性体、及びそれらの混合物を包含する。
　また、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩には、それらの溶媒和物（例、水和物、エタノール和物等）も包含される。
（本発明の化合物の製造方法）
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、公知の方法、例えば、本発明者らの発明に係わる特許文献１（国際公開第2010/029925号）又は特許文献２（国際公開第2011/111714号）に記載の方法で製造することができる。
（本発明の化合物の特性）
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、生体内において代謝を受けにくく安定性を向上したプロスタグランジン（ＰＧ）誘導体である。ＰＧ骨格のカルボキシ基がテトラゾール基に変換されているため、ＰＧ等の脂肪酸の一般的な代謝経路として知られているβ酸化による代謝を受けにくい。このため、ＰＧ骨格にカルボキシ基を有する化合物に比べて、血中半減期が長く、有効血中濃度を長く維持することができる。また、このように代謝的な安定性が向上していることにより、薬物のバイオアベイラビリティーを改善することができる。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤としての作用を示す。該作用を示す好ましい化合物の例は、前記した本発明の化合物の好ましい態様と同じである。
（本発明の化合物又はその薬学上許容される塩（或いは本発明の化合物又はその薬学上許容される塩からなるＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤）を有効成分とする医薬）
　本発明の医薬は、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩のみからなる医薬でもよく、さらに薬学上許容される担体、及び必要に応じて他の治療成分（好ましくは、１種又は２種以上の血管拡張剤）を含む医薬組成物であってもよい。
　本発明の医薬（又は医薬組成物）を、ヒトを含む哺乳動物（患者又は対象）に投与する場合の投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、ヒトの場合、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に投与する場合、１日の投与量は患者の年齢、体重、病態及び重症度等により異なるが、有効成分である本発明の化合物に換算すると、通常は０．０００１～１０ｍｇを、好ましくは０．０１～１ｍｇを１乃至数回に分けて投与することが望ましい。例えば、経口投与では、０．００１～３ｍｇが好ましく、特に０．０２～０．５ｍｇが好ましい。静脈内投与では、０．０００１～１ｍｇが好ましく、特に０．００１～０．２ｍｇが好ましい。投与量は疾患や病態によって適宜増減することができる。また、投与形態は、注射剤の場合は点滴持続投与を行うことが望ましい場合もある。
　医薬（又は医薬組成物）として使用する場合、経口的投与、非経口的投与（例えば、血管（静脈、動脈）内投与、皮下投与、直腸内投与等）によって生体内に投与することができる。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤、点滴剤、坐薬、点鼻剤、貼付剤、吸入剤等の非経口投与形態が例示される。中でも、経口的に投与されることが望ましく、１日２回以上に分けて経口投与することが特に好ましい。
　本発明の医薬組成物（以下、「本発明の製剤」と称することもある。）は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩を、少なくとも１種以上の薬学上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。例えば、製剤が粉末、顆粒、錠剤等の場合、固形製剤を製造するのに好適な任意の薬学上許容される担体（例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤等）を用いて製造することができる。該製剤又は医薬中の本発明の化合物又はその薬学上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、製剤又は医薬全体の０．１重量％から１００重量％である。
　本発明の製剤が固形製剤の場合に使用し得る薬学上許容される担体としては、特に限定されないが、「賦形剤」としては、例えば、ラクトース、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等が挙げられ、「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク等が挙げられ、「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられ、また、「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。また、当該固形製剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたって持続作用を与えるために、公知技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレート、又はグリセリルジステアレートが用いられてもよい。
　また、本発明の製剤は、本発明の化合物が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されてなるハードゼラチンカプセルであってもよく、或いは、水混和性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等）又は油媒質（例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィン、オリーブ油等）と混合されてなるソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
　また、本発明の製剤が、シロップや液剤の場合、例えば、安定化剤、懸濁化剤、矯味剤、芳香剤等を適宜に選択して製造することができる。本発明の医薬が、注射剤の場合、それを製造するには、有効成分を塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、酢酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌的に調製することができる。また、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０等の不活性な非水性の希釈剤を用いて調製してもよく、さらにマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチン等を加えて、真空凍結乾燥し、用時溶解用注射剤としてもよい。また、安定化及び病巣到達性を改善するため公知の方法により、リポソーム製剤、脂肪乳剤を調製して注射剤として用いることもできる。
　また、本発明の製剤の他の態様として、カカオ脂、脂肪酸のトリグリセリド、脂肪酸のジグリセリド、脂肪酸のモノグリセリド、ポリエチレングリコール等の坐剤用基剤を用いた直腸内投与製剤；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、グリセロゼラチン等の水溶性基剤、白色ワセリン、ハードファット、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、ラノリン、精製ラノリン等の油性基剤等を用いて適当な粘度に調製した直腸内注入軟膏等も挙げられる。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、局所的に皮膚または粘膜に、すなわち経皮又は経粘膜投与することができる。この目的のための通常の剤型として、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレシング剤、泡製剤、フィルム剤、スキンパッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、バンデージ、マイクロエマルジョン等が挙げられる。この目的に使用し得る薬学上許容される担体としては、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール等が挙げられる。
　前述の投与形態のいずれかにおいて使用するため、その溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び安定性を改善するために、本発明の化合物は、シクロデキストリン及びその適切な誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性高分子単位と混合することができる。例えば、薬物－シクロデキストリン複合体等は、一般的に大半の剤型及び投与経路に有用であることが確認されている。包接及び非包接複合体のいずれも使用することができる。本発明の化合物との直接の複合体化の別法として、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち担体、賦形剤又は可溶化剤として用いることもできる。これらの目的のために、α－、β－及びγ－シクロデキストリン等が一般的に使用される。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、その薬効を損なわない限り、他の薬剤（併用薬）と併用することができる。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩との併用に好適な他の薬剤（併用薬）としては、特に限定されないが、例えば、高血圧症、心不全、肺動脈性肺高血圧症、血栓症、不整脈、虚血性心疾患、心筋症、大動脈疾患、心筋炎、動脈硬化からなる群より選択される循環器疾患、自己免疫疾患や呼吸器系疾患の治療に従来使用されている１種以上の公知の薬剤を好適に用いることができる。具体的には、例えば、プロスタサイクリン誘導体（エポプロステノール、ベラプロスト、イロプロスト、トレプロスチニル、セレキシパグ等）、エンドセリン受容体拮抗薬（ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン等）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害薬（シルデナフィル、タダラフィル等）とグアニル酸シクラーゼ刺激剤（リオシグアト等）等の血管拡張剤；例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン等のステロイド類；例えば、ＭＴＸ、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、シクロスポリン等の免疫抑制剤；トシリズマブ、ＴＮＦ阻害薬等の生物学的製剤；アスピリン等の抗血小板薬等が挙げられる。中でも、血管拡張剤が特に好ましい。
　また、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩の治療効果を補完及び／又は増強する併用薬には、上記したメカニズム（すなわち、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生の抑制メカニズム）に基づいて、現在までに見出されているものではなく、今後見出されるものも包含される。
　併用薬を用いる際には、投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、本発明の医薬の投与とは異なる時間に（すなわち、時間差をおいて）投与してもよい。時間差による投与は、本発明の医薬を先に投与し、併用薬を後に投与してもよいし、併用薬を先に投与し、本発明の医薬を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。また、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩と併用薬とを組み合わせて含有する単一の製剤（配合剤）として投与することもできる。当該配合剤の製造に用いてもよい薬学上許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物において使用されるものと同様のものが挙げられる。
　併用薬の投与量は、臨床上、通常用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物又はその薬学上許容し得る塩等と併用薬の配合比は、投与対象（対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、病状の程度等）、投与ルート、疾患の種類、併用薬の種類等に応じて適宜選択することができる。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩と併用薬の質量比は特に限定されない。
　本発明の医薬又は医薬組成物は、投与方法等の説明書と共にキットの形態で提供してもよい。キット中に含まれる薬剤は、医薬又は医薬組成物の構成成分の活性を長期間有効に持続し、容器内側に吸着することなく、また、構成成分を変質することのない材質で製造された容器により供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガス等の中性で不反応性を示すガスの存在下で封入されたバッファー等を含んでもよい。 
　また、キットには使用説明書が添付されてもよい。本キットの使用説明は、紙などに印刷されたものであっても、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ等の電磁的に読み取り可能な媒体に保存され、使用者に供給されてもよい。
（本発明の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする医薬の用途）
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩からなるＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤を有効成分とする医薬は、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する疾患、とりわけ、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生により誘発される心血管系の炎症を伴う循環器疾患の治療に適用することができる。本発明の医薬は、とりわけ、肺血管又は心筋の炎症を伴う循環器疾患に有用である。
　本発明の医薬は、強力な心血管リモデリング抑制作用、右室収縮期圧低下作用、及び抗炎症作用を示すことから、循環器疾患の中でも、心肥大（とりわけ、右心肥大）の治療薬として有用である。
　本発明の医薬は、心肥大だけでなく、肺高血圧症に対して治療効果を示し、また、強力な心血管リモデリング抑制作用、右室収縮期圧低下作用、及び抗炎症作用を有することから、心不全（とりわけ、右心不全）の治療薬としても有用である。
　本発明の医薬は、強力な心血管リモデリング抑制作用、特に肺動脈筋性化抑制作用、右室収縮期圧低下作用、抗炎症作用、及び免疫抑制作用を有することから、循環器疾患の中でも、肺高血圧症に有用である。本発明の医薬は、とりわけ、右心不全を伴う肺高血圧症、左心性心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患及び／又は低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、結合組織病（例、混合性結合組織病、全身性強皮症）に伴う肺動脈性肺高血圧症、及び門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症からなる群より選択される疾患の治療薬として有用である。
　本発明の医薬は、強力な心血管リモデリング抑制作用、特に動脈筋性化抑制作用、抗炎症作用、及び免疫抑制作用を有することから、循環器疾患の中でも、とりわけ、大型血管炎（例、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎）、大動脈瘤、及び大動脈解離からなる群より選択される疾患の治療薬として有用である。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本実施例により本発明は限定されるものではない。
［実施例１］
（方法）
　Abe K, Circ Res, 94: 385-393, 2004に記載の方法に従い、モノクロタリン（ＭＣＴ）誘発ラット肺高血圧モデルを作製した。５乃至６週齢（体重１５０－２００ g）の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＤラット）に、モノクロタリン（シグマアルドリッチ社製）を６０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下に注入した。本発明の化合物であるＫＡＧ－３０８は、モノクロタリンを皮下注した当日から測定の前日まで毎日２回、１ｍｇ／ｋｇの用量（２ｍｇ／ｋｇ／日）で、ゾンデを用いて、経口投与した（図１における「ＭＣＴ＋ＫＡＧ－３０８」）。ＫＡＧ－３０８非治療の肺高血圧モデルには、溶媒（注射用水）を同量、同期間投与した（図１における「ＭＣＴ」）。モノクロタリン及びＫＡＧ－３０８を投与しない正常対象群には同週齢を用いた（図１における「Ｎｏｒｍａｌ」）。モノクロタリン注入３週間後に、右室収縮期圧、体動脈圧、心拍数、及び右室左室重量比（右室肥大）を測定した。イソフルレン吸入麻酔下に、右心カテーテル法により右室収縮期圧を測定した。コンダクタンスカテーテルを用いて、頸動脈より体動脈圧、心拍数を測定した。測定後、ラットを致死量のペントバルビタール静注にて安楽死させ、心臓を摘出し、右室（ＲＶ）に対する心室中隔（Ｓｅｐ）を含む左室（ＬＶ）の重量を測定し、その比を右室肥大の指標とした。
（結果）
（１）右室収縮期圧及び右室肥大における効果
　図２の左図に示されるように、ＫＡＧ－３０８は、モノクロタリン誘発肺高血圧ラットで認められる右室収縮期圧（ＲＶＳＰ）の上昇を有意に抑制した。
　また、図２の右図に示されるように、ＫＡＧ－３０８は、モノクロタリン誘発肺高血圧ラットで認められる右室（ＲＶ）に対する心室中隔（Ｓｅｐ）を含む左室（ＬＶ）の重量比（ＲＶ／ＬＶ＋Ｓｅｐ）の増加も有意に抑制した。
（２）左室収縮期圧及び心拍における効果
　図３に示されるように、左室収縮期圧及び心拍については、いずれの群においても有意差はなかった。
　以上の結果から、ＫＡＧ－３０８は、左室収縮期圧、及び心拍に影響を与えることなく、右室収縮期圧の上昇や右室肥大を有意に抑制することが確認された。
［実施例２］（病理組織解析）
　実施例１に示したモノクロタリン誘発ラット肺高血圧症モデルにおけるＫＡＧ－３０８（２ｍｇ／ｋｇ／日）の３週間投与の効果を調べるために病理組織解析を実施した。
（方法）
　実施例１の試験で用いたラットより採取した肺に２０ｃｍＨ２Ｏ圧をかけて拡張させた後に１０％ホルマリンにより一晩固定した。その後パラフィン包埋し、５μｍに切断した組織切片を用いて、Ｅｌａｓｔｉｃａ　Ｖａｎ　Ｇｉｅｓｏｎ（ＥＶＧ）染色及び免疫組織学的染色した。解析は、Ｇｒａｐｈ　ｐａｄ　Ｐｒｉｓｍ８を用いて、肺動脈の平均中膜壁厚、肺小動脈の筋性化を算出した。
（結果）
（１）肺動脈の中膜壁厚に対する効果
　外径５０～１００μｍの肺動脈を分析し、平均中膜壁厚を盲検下で測定した（平均中膜壁厚＝（外径－内径）／外径）。結果を図４に示す。
　図４によれば、モノクロタリン投与群では平均中膜壁厚が増加したが、ＫＡＧ－３０８の投与により、平均中膜壁厚の増加は有意に抑制された。この結果から、肺動脈のリモデリングによる平滑筋の増殖及び肥厚に対するＫＡＧ－３０８の抑制効果が確認された。
（２）肺小動脈の筋性化に対する抑制効果
　外径５０μｍ以下の肺小動脈の筋性化について、抗α－ＳＭＡ（ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｕｌａｒ　ａｃｔｉｎ）抗体を用いた免疫染色により解析した。肺小動脈の全周における平滑筋の占める割合により、Ｎｏｎ　ｍｕｓｃｕｌａｒ（＜２５％）、Ｐａｒｔｉａｌｌｙ　ｍｕｓｃｕｌａｒ（２５～７５％）、及びＴｏｔａｌｌｙ　ｍｕｓｃｕｌａｒ（＞７５％）と定義し、盲検法で各標本の少なくとも７０本の肺小動脈を評価した。結果を図５に示す。
　図５によれば、ＫＡＧ－３０８投与群では、Ｎｏｎ　ｍｕｓｃｕｌａｒの割合が増加し、Ｔｏｔａｌｌｙ　ｍｕｓｃｕｌａｒの割合は減少した。この結果から、ＫＡＧ－３０８の投与により、肺小動脈の筋性化において、明らかな抑制効果が確認された。
（３）炎症性マクロファージの浸潤抑制効果
　抗ＣＤ６８抗体を用いて免疫染色し、マクロファージを測定した。装置はレーザー走査型顕微鏡 ＦＶ１２００ ＩＸ８３（ＯＬＹＭＰＵＳ）を用いて４００倍の倍率で観察し、小血管を中心にランダムに選択した１５視野においてＣＤ６８陽性細胞数を計測した。結果を図６に示す。
　図６によれば、モノクロタリン誘発肺高血圧症ラットでは、炎症性のＣＤ６８陽性マクロファージの浸潤が増加したが、ＫＡＧ－３０８投与により有意に増加が抑制された。炎症性マクロファージの浸潤に対する抑制効果が確認された。
［実施例３］（定量ＲＴ－ＰＣＲ解析）
　Abe, K. et al. Cardiovasc Res. 2016,111,16に記載の方法に従い、実施例１に示したモノクロタリン誘発ラット肺高血圧症モデルにおけるＫＡＧ－３０８（２ｍｇ／ｋｇ／日）の効果を調べるために、ＰＣＲ法を用いてＩＬ－６及びＩＬ－１βのｍＲＮＡ定量解析を行った。
（方法）
　実施例１の試験で用いたラットより採取した肺を破砕して、全肺からＱｉａｇｅｎ　ＲＮｅａｓｙミニキットを用いてＴｏｔａｌ　ＲＮＡを抽出した。ＲｅｖｅｒＴｒａ　Ａｃｅ　ｑＰＣＲ　Ｋｉｔ（東洋紡）とＳＹＢＲ　Ｐｒｅｍｉｘ　Ｅｘ　Ｔａｑ（タカラバイオ）をそれぞれ逆転写と増幅に用いた。ＴＢ　Ｇｒｅｅｎ　Ｐｒｅｍｉｘ　Ｅｘ　ＴａｑＩＩ（タカラバイオ）、７５００　ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて解析を行った。用いたプライマーを以下に示す。
プライマー配列
IL-6 F：AGCGATGATGCACTGTCAGAA
IL-6 R：AACGGAACTCCAGAAGACCAG
IL-1β F：CCCTGAACTCAACTGTGAAATAGCA
IL-1β R：CCCAAGTCAAGGGCTTGGAA
（結果）
　図７によれば、モノクロタリンを投与したラットでは、炎症性サイトカインであるＩＬ－６のｍＲＮＡ発現量は、６０倍以上増加し（左図）、また、ＩＬ－１βのｍＲＮＡ発現量は、２倍以上増加する（右図）ことが確認された。一方、ＫＡＧ－３０８（２ｍｇ／ｋｇ／日）を投与したラットでは、ＩＬ－６及びＩＬ－１βのｍＲＮＡ発現量の増加が有意に抑制された。特に、ＩＬ－６についてはｍＲＮＡ発現量の増加が８９％抑制された。
　以上の結果より、本発明の化合物は、心拍及び左室収縮期圧を変化させることなく、非治療のモノクロタリン誘発肺高血圧症群と比較して右室収縮期圧、右室肥大、及び肺動脈筋性化を有意に抑制することが確認された。また、その機序として、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βの過剰な遺伝子発現や産生の抑制効果による心血管リモデリング抑制による肺高血圧予防及び治療効果と右室肥大抑制効果が確認されたことから、本発明の化合物は、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制を介して肺高血圧症及び心肥大の治療用途に有用であることが示された。
製剤例１：カプセル剤の製造
　１）本発明の化合物（ＫＡＧ－３０８）　０．０５ｍｇ
　２）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　２９ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ
　１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２：錠剤の製造
　１）本発明の化合物（ＫＡＧ－３０８）　　３０ｍｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｇ
　３）コーンスターチ　　　　　　　　　　５０．０ｇ
　４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　７．０ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３．０ｇ
　本発明の化合物（３０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液（７０ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０ｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第１４改正　日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤として有用である。また、本発明によれば、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩からなるＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤を有効成分として含有することを特徴とし、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患、とりわけ、心肥大、（例、右心肥大）、心不全（例、右心不全）、心筋炎、心筋症、右心不全を伴う肺高血圧症、左心性心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患及び／又は低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、結合組織病（例、混合性結合組織病、全身性強皮症）に伴う肺動脈性肺高血圧症、門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症、大型血管炎（例、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎）、大動脈瘤、及び大動脈解離からなる群より選択される疾患を治療するための医薬を提供することができる。
　本出願は、日本国で２０２２年５月１６日に出願された特願２０２２－０８０５３１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (27)

  1. 　式（Ｉ）： 
    （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル基を示す。）で表される化合物又はその薬学上許容される塩からなる、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤。
  2. 　前記式（Ｉ）で表される化合物が、４－［(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－［(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル］－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ［３．３．０］オクタン－３－イリデン］－１－（テトラゾール－５－イル）ブタンである、請求項１に記載の剤。
  3. 　ＩＬ－６及びＩＬ－１β抑制剤である、請求項１又は２に記載の剤。
  4. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の剤を有効成分として含有する、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１βに関連する心血管系の炎症を伴う循環器疾患の治療のための医薬。
  5. 　心血管系が、肺血管である、請求項４に記載の医薬。
  6. 　心血管系が、心筋である、請求項４に記載の医薬。
  7. 　循環器疾患が、心肥大、心不全、心筋炎、及び心筋症からなる群より選択される、請求項４～６のいずれか一項に記載の医薬。
  8. 　循環器疾患が、心肥大である、請求項７に記載の医薬。
  9. 　循環器疾患が、心不全である、請求項７に記載の医薬。
  10. 　心不全が、右心不全である、請求項９に記載の医薬。
  11. 　循環器疾患が、右心不全を伴う肺高血圧症である、請求項４に記載の医薬。
  12. 　循環器疾患が、左心性心疾患に伴う肺高血圧症である、請求項４に記載の医薬。
  13. 　循環器疾患が、肺疾患及び／又は低酸素血症に伴う肺高血圧症である、請求項４に記載の医薬。
  14. 　循環器疾患が、慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項４に記載の医薬。
  15. 　循環器疾患が、結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症である、請求項４に記載の医薬。
  16. 　結合組織病が、混合性結合組織病、又は全身性強皮症である、請求項１５に記載の医薬。
  17. 　循環器疾患が、門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症である、請求項４に記載の医薬。
  18. 　循環器疾患が、大型血管炎、大動脈瘤、及び大動脈解離からなる群より選択される、請求項４に記載の医薬。
  19. 　経口投与用である、請求項４～１８のいずれか一項に記載の医薬。
  20. 　１日２回以上に分けて経口投与することを特徴とする、請求項１９に記載の医薬。
  21. 　１種又は２種以上の他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４～２０のいずれか一項に記載の医薬。
  22. 　請求項４に記載の医薬と、１種又は２種以上の他の薬剤が、異なる製剤の有効成分として別々に含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項２１に記載の医薬。
  23. 　請求項４に記載の医薬と、１種又は２種以上の他の薬剤が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする、請求項２１に記載の医薬。
  24. 　他の薬剤が、血管拡張剤である、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の医薬。
  25. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の剤、及び薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
  26. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の剤を有効成分として含有する、心血管リモデリング抑制剤。
  27. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の剤を有効成分として含有する、肺動脈筋性化抑制剤。
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