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WO2023287129A1 - 오메가 지방산을 포함하는 약학 조성물 및 이를 포함하는 수액제제 - Google Patents

오메가 지방산을 포함하는 약학 조성물 및 이를 포함하는 수액제제 Download PDF

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Publication number
WO2023287129A1
WO2023287129A1 PCT/KR2022/010020 KR2022010020W WO2023287129A1 WO 2023287129 A1 WO2023287129 A1 WO 2023287129A1 KR 2022010020 W KR2022010020 W KR 2022010020W WO 2023287129 A1 WO2023287129 A1 WO 2023287129A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
omega
fatty acids
pharmaceutical composition
chamber
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/010020
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
변성민
최윤식
최지원
김동규
문세희
정진우
Original Assignee
에이치케이이노엔 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에이치케이이노엔 주식회사 filed Critical 에이치케이이노엔 주식회사
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    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
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    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition capable of supplying nutrients through a vein to patients unable to take oral or enteral nutrition. Specifically, by optimizing the content of omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids, omega-7 fatty acids and omega-9 fatty acids, blood sugar increase is prevented and insulin resistance is improved, which ultimately occurs frequently in TPN intravenous nutrition therapy. It has the characteristic of improving side effects such as hyperglycemia.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an effect of improving an inflammatory reaction that may occur due to nutritional deficiency and preventing immunosuppression.
  • Basic fluids supply essential water, electrolytes, and sugars necessary for life support, and include physiological saline solution and aqueous glucose solution.
  • Nutrient fluids provide nutrients such as amino acids, lipids, proteins, vitamins, and minerals to patients who cannot take oral or enteral nutrition. There are high-concentration sugar solution, amino acid solution and lipid solution of various concentrations, etc.
  • Special fluid is a type of fluid that is not classified as basic or nutrient fluid and is used in special cases such as increased external pressure due to cerebral hemorrhage.
  • nutrient infusion i.e., intravenous nutrition (PN)
  • PN intravenous nutrition
  • AIO all-in-one
  • 3CB 3-chamber bag
  • TPN Total Parenteral Nutrition
  • intravenous lipid emulsion is a major means of supplying essential fatty acids and non-protein calories in place of carbohydrates.
  • Fat supplied through intravenous nutrition is a component of cell membranes and various hormones.
  • MCT Medium chain triglyceride
  • Rich in omega-3 fish oil refined fish oil
  • omega-3-acid triglyceride each product aims to supply energy, essential fatty acids, and omega-3 and omega-6 fatty acids.
  • TPN intravenous nutrition therapy is essential for patients who cannot take oral or enteral nutrition, but problems such as infectious complications, catheter-related mechanical side effects, and metabolic side effects such as hyperglycemia and hyperlipidemia occur there is
  • hyperglycemia is a frequently occurring side effect of TPN where carbohydrates such as glucose are continuously administered.
  • insulin is used to lower blood sugar.
  • an infusion formulation with improved side effects such as hyperglycemia.
  • Patent Document 1 Republic of Korea Patent Registration No. 2195090
  • Patent Document 2 Korean Patent Registration No. 1672347
  • Patent Document 3 Republic of Korea Patent Publication No. 10-2011-0130465
  • Patent Document 4 Korean Patent Publication No. 10-2020-0038472
  • the present inventors confirmed that the side effects of the existing TPN can be improved by using macadamia nut oil as a component of the fat emulsion in the process of researching ways to improve the side effects of the existing TPN such as hyperglycemia. and completed the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for improving hyperglycemia in intravenous nutrition therapy containing refined soybean oil, medium-chain triglyceride, purified macadamia nut oil and refined fish oil, and to improve hyperglycemia occurring when conventional TPN intravenous nutrition therapy is applied. make it a specific solution.
  • the present invention discloses the following means.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for improving hyperglycemia in intravenous nutrition therapy containing refined soybean oil, medium chain triglycerides, purified macadamia nut oil and refined fish oil.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for improving inflammation in intravenous nutrition therapy containing refined soybean oil, medium chain triglycerides, purified macadamia nut oil and purified fish oil.
  • the pharmaceutical composition may contain one or more fatty acids selected from the group consisting of omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids, omega-7 fatty acids and omega-9 fatty acids.
  • omega-7 fatty acids may be included in an amount of 5 to 30 mg/mL.
  • omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids, omega-7 fatty acids, and omega-9 fatty acids may be included in a weight ratio of 0.5 to 1.5: 1.3 to 5.0: 1: 2.5 to 4.0.
  • the omega-7 fatty acids include palmitoleic acid (C16: 1n7), vaccenic acid (C18: 1n7), Paulinic acid (C20: 1n7) and rumenic acid (C18: 2n7). ) may be one or more selected from the group consisting of.
  • the omega-3 fatty acids are alpha-linolenic acid (C18:3n3), stearidonic acid, eicosatrienoic acid (ETE), eicosatetraenoic acid (ETA), eicosapentaene It may be at least one selected from the group consisting of acid (Eicosapentaenoic acid, C20:5n3), heneicosapentaenoic acid (HPA), and docosahexaenoic acid (C22:6n3).
  • ETE eicosatrienoic acid
  • ETA eicosatetraenoic acid
  • eicosapentaene It may be at least one selected from the group consisting of acid (Eicosapentaenoic acid, C20:5n3), heneicosapentaenoic acid (HPA), and docosahexaenoic acid (C22:6n3).
  • the omega-6 fatty acid may be at least one selected from the group consisting of linoleic acid, ⁇ -linolenic acid, calendic acid, dihomo-gamma-linolenic acid, arachidonic acid, docosatetraenoic acid, and docosapentaenoic acid. .
  • the omega-9 fatty acids include oleic acid (C18: 1n9), elaidic acid (C18: 1n0), gondonic acid (C20: 1n9), mead acid (C20: 3n9), It may be at least one selected from the group consisting of erucic acid (C22:1n9) and nervonic acid (C24:1n9).
  • the composition may further include one or more additives selected from the group consisting of an emulsifier, an osmotic pressure regulator, a pH regulator, and an antioxidant.
  • the present invention is an infusion formulation comprising a composition comprising refined soybean oil, medium chain triglycerides, refined macadamia nut oil and refined fish oil, wherein the composition contains 5 to 30 mg/mL of omega-7 fatty acids.
  • an infusion preparation for improving hyperglycemia is provided.
  • the infusion preparation may be contained in a single chamber or in a plurality of chambers spaced apart by communicable compartments to be mixed in use.
  • the present invention is divided into a first loss, a second loss and a third loss,
  • the first chamber accommodates a first chamber for supplying amino acids and electrolytes
  • the second chamber accommodates the second chamber for supplying sugar
  • the third chamber accommodates the third chamber for supplying fat
  • the third liquid to be lost includes refined soybean oil, medium chain triglycerides, purified macadamia nut oil and refined fish oil, and the third liquid to be lost is for improving hyperglycemia in intravenous nutrition therapy containing 5 to 30 mg/mL of omega-7 fatty acids.
  • Infusion preparation is provided.
  • the first loss is L-alanine, L-arginine, glycine, L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine hydrochloride, L-lysine acetate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L receiving a first lost liquid containing 80 to 150 mg/mL of amino acids composed of serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, L-valine, L-glutamic acid and taurine;
  • the second elimination accommodates a second elimination liquid containing 11 to 45 mg/mL of glucose
  • the third chamber contains 5.5 g of refined soybean oil, 5.0 g of medium chain triglycerides, 5.5 g of refined macadamia nut oil, and 4.0 g of refined fish oil based on 100 ml of the infusion liquid preparation.
  • the third lost liquid may contain 5 to 30 mg/mL of omega-7 fatty acids.
  • the first lost liquid may further include an electrolyte of calcium chloride dihydrate, sodium glycerol phosphate pentahydrate, sodium acetate trihydrate, magnesium sulfate heptahydrate, potassium chloride or zinc sulfate heptahydrate.
  • Refined soybean oil a component of the present invention, has a high essential fatty acid content.
  • Omega-6 fatty acid Linoleic acid (LA) is the most abundant at about 48 to 58%, and contains about 5 to 11% of omega-3 fatty acid ⁇ -Linolenic acid (ALA).
  • Linoleic acid (LA) and ⁇ -linolenic acid (ALA) are both long-chain fatty acids (LCFAs; 12 or more carbon atoms) and poly-unsaturated fatty acids (PUFAs).
  • MCT Medium chain triglyceride
  • C8:0 caprylic acid
  • C10:0 capric acid
  • It is stable against oxidation by oxygen and is rapidly oxidized compared to long-chain triglycerides (LCTs) to provide energy readily available to the body.
  • Refined macadamia nut oil which is a component of the present invention, is palmitic acid (C16H32O2, 256.4, 7.0-9.0%), palmitoleic acid (C16H30O2, 254.4, 15.0-24.0%), stearic acid , C18H36O2, 284.5, 2.0 ⁇ 4.0%), oleic acid (C18H34O2, 282.5, 53.0 ⁇ 67.0%), and linoleic acid (C18H32O2, 280.5, 1.5 ⁇ 4.0%).
  • oleic acid C18:1n9
  • Omega-9 fatty acid C16:1n7
  • Omega-7 fatty acid as mono-unsaturated fatty acid (MUFA).
  • refined olive oil a component of conventional lipid emulsions, contains a large amount (about 56 to 85%) of oleic acid (C18:1n9), which is mainly a mono-unsaturated fatty acid (MUFA).
  • Refined fish oil which is a component of the present invention, contains a large amount of omega-3 fatty acids, and marine oils such as anchovy (Engraulidae), horse mackerel (Carangidae), herring (Clupeidae), sea smelt (Osmeride), salmon (Salmonnidae) and It can be obtained by mixing oils of fish rich in fat, such as mackerel (Scombridae).
  • marine oils such as anchovy (Engraulidae), horse mackerel (Carangidae), herring (Clupeidae), sea smelt (Osmeride), salmon (Salmonnidae) and It can be obtained by mixing oils of fish rich in fat, such as mackerel (Scombridae).
  • the pharmaceutical composition for improving hyperglycemia in intravenous nutrition therapy containing refined soybean oil, medium-chain triglycerides, refined macadamia nut oil and refined fish oil of the present invention is composed of omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids, omega-7 fatty acids and omega-9 fatty acids. It may include one or more fatty acids selected from the group consisting of
  • the composition of the present invention may include 5.0 g to 6.0 g of refined soybean oil, 4.5 g to 5.5 g of medium chain triglycerides, 5.0 g to 6.0 g of refined macadamia nut oil, and 3.5 g to 4.5 g of refined fish oil, based on a total of 100 mL. And, more specifically, it may contain 5.5 g of refined soybean oil, 5.0 g of medium chain triglyceride, 5.5 g of refined macadamia nut oil, and 4.0 g of refined fish oil based on 100 mL.
  • the composition of the present invention includes 10 to 20 mg/mL of omega-3 fatty acids, 20 to 50 mg/mL of omega-6 fatty acids, 5 to 30 mg/mL of omega-7 fatty acids, and 30 to 30 mg/mL of omega-9 fatty acids. 70 mg/mL.
  • the weight ratio of the omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids, omega-7 fatty acids, and omega-9 fatty acids may be 0.5 to 1.5: 1.3 to 5.0: 1: 2.5 to 4.0.
  • omega-3 is a series of fatty acids in which the third carbon has a double bond, counting from the methyl group terminal of the fatty acid, and alpha-linolenic acid (C18: 3n3), stearidonic acid (Stearidonic acid), eicosatrienoic acid (ETE), eicosapentaenoic acid (ETA), eicosapentaenoic acid (C20:5n3), heneicosapentaenoic acid (HPA), docosahexaenoic acid (Docosahexaenoic acid, C22:6n3), etc.
  • alpha-linolenic acid C18: 3n3
  • stearidonic acid stearidonic acid
  • ETE eicosatrienoic acid
  • ETA eicosapentaenoic acid
  • HPA heneicosapentaenoic acid
  • Omega-3 fatty acids are abundant in canola oil, flaxseed oil, perilla oil, and blue-backed fish, and lower triglyceride levels in the blood by inhibiting the synthesis of triglycerides and VLDL in the liver.
  • Daily supply of omega-3 fatty acids according to the composition of the present invention may be 50 to 200 mg/kg/day.
  • omega-6 is a series of fatty acids in which the 6th carbon has a double bond, counting from the methyl group terminal of the fatty acid, linoleic acid (C18: 2n6), ⁇ linolenic acid ( ⁇ aicd, C20: 2n6) , calendic acid, dihomo-gamma-linolenic acid, arachidonic acid (C20:4n6), docosatetraenoic acid, docosapentaenoic acid, and the like.
  • omega-6 fatty acids may be 100 to 500 mg/kg/day.
  • omega-7 is a fatty acid having a double bond at the 7th carbon, counting from the methyl group terminal of the fatty acid, palmitoleic acid (C16: 1n7), vaccenic acid (C18: 1n7) , Paulinic acid (C20:1n7), and Rumenic acid (C18:2n7).
  • Omega-7s are abundant in sea buckthorn oil, macadamia oil, and avocado oil, and are also present in some marine fish oils, such as fish oil and krill oil.
  • Daily supply of omega-7 fatty acids according to the composition of the present invention may be 25 to 300 mg/kg/day.
  • omega-9 is a fatty acid having a double bond at the 9th carbon, counting from the methyl group terminal of the fatty acid, oleic acid (C18: 1n9), elaidic acid (C18: 1n9) There are Gondonic acid (C20:1n9), Mead acid (C20:3n9), Erucic acid (C22:1n9), and Nervonic acid (C24:1n9). Omega-9s are found in olive oil, canola oil, and almond oil. Daily supply of omega-9 fatty acids according to the composition of the present invention may be 150 to 700 mg/kg/day.
  • the pharmaceutical composition comprising refined soybean oil, medium chain triglycerides, refined macadamia nut oil and refined fish oil according to the present invention optimizes the content of omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids, omega-7 fatty acids and omega-9 fatty acids, thereby reducing blood sugar increase. It is possible to prevent and improve insulin resistance, ultimately improving side effects such as hyperglycemia frequently occurring in TPN venous nutrition therapy. In addition, it can exhibit excellent anti-inflammatory effects by lowering ALT (Alanine aminotransferase), AST (Aspartate aminotransferase) and CRP (c-Reactive protein) levels.
  • ALT Alanine aminotransferase
  • AST Aspartate aminotransferase
  • CRP c-Reactive protein
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the purified soybean oil, medium chain triglyceride, purified macadamia nut oil and purified fish oil for administration.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, and a mixture of one or more of these components, and, if necessary, antioxidants, buffers, Other customary additives such as bacteriostatic agents may be added.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, specifically intravenous administration, more specifically intravenous or peripheral vein administration.
  • parenterally for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically
  • can be administered within The dosage can be adjusted in various ranges depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of the disease.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is formulated as an injection solution, the pharmaceutical composition of the present invention may be mixed in water together with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, but the formulation method is not limited thereto. As an example of an injection formulation using the pharmaceutical composition of the present invention, it can be formulated for unit administration in a bottle.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be calculated based on weight according to the age of the subject to be administered, and as a preferred example, in the case of adults, the dosage of the pharmaceutical composition is 1.0 to 2.0 g/kg/day of fat.
  • the volume of fluid per day can be 5 to 10 mL/kg/day.
  • the pharmaceutically effective amount and effective dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the formulation method of the pharmaceutical composition, administration method, administration time and / or administration route, etc., and the reaction to be achieved by administration of the pharmaceutical composition
  • Type and degree of administration, type of subject to be administered, age, weight, general health condition, symptom or severity of disease, sex, diet, excretion, drugs used simultaneously or at the same time in the subject, and components of other compositions It may vary according to various factors, including similar factors well known in the medical field, and a person skilled in the art may determine and prescribe the dosage within the desired therapeutic range.
  • administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. In consideration of all of the above factors, it can be administered in an amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects, which can be easily determined by a person skilled in the art to which the present invention belongs.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more additives selected from the group consisting of an emulsifier, an osmotic pressure regulator, a pH regulator, and an antioxidant.
  • the emulsifier is a material that forms stable oil particles and maintains the stability of the formed particles, and may be at least one selected from the group consisting of egg yolk lecithin, hydrogenated egg yolk lecithin, soybean lecithin, hydrogenated soybean lecithin, and sodium oleate.
  • it may be egg yolk lecithin and sodium oleate, and may be 0.6 to 1.8% (w/v) of egg yolk lecithin and 0.01 to 0.05% (w/v) of sodium oleate based on 100 ml of the pharmaceutical composition, but is not limited thereto. not.
  • the osmotic pressure regulator may be at least one selected from the group consisting of sodium chloride, glucose, D-mannitol, sorbitol, trehalose, and glycerol, preferably 1.7 to 2.5% (w/v) of glycerol based on 100 ml of the composition for intravenous administration It can be, but is not limited thereto.
  • the pH adjusting agent may be at least one selected from the group consisting of sodium hydroxide, hydrochloric acid, phosphoric acid, phosphoric acid salts and citric acid, but is not limited thereto.
  • the antioxidant may be at least one selected from the group consisting of ascorbic acid, dibutylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, sorbitol, and tocopherol, but is not limited thereto.
  • Another aspect of the present invention for achieving the above object is a transfusion preparation containing refined soybean oil, medium chain triglycerides, refined macadamia nut oil and refined fish oil.
  • the infusion preparation of the present invention may include a composition containing the omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids, omega-7 fatty acids and omega-9 fatty acids.
  • the infusion preparation of the present invention contains omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids, omega-7 fatty acids, and omega-9 fatty acids in a weight ratio of 0.5 to 1.5: 1.3 to 5.0: 1: 2.5 to 4.0, thereby preventing an increase in blood sugar and insulin.
  • side effects such as hyperglycemia that frequently occur in TPN venous nutrition therapy can be improved.
  • it can exhibit excellent anti-inflammatory effects by lowering ALT (Alanine aminotransferase), AST (Aspartate aminotransferase) and CRP (c-Reactive protein) levels.
  • the infusion preparation may be included in a single compartment, and the compartment may further include amino acids, electrolytes, and sugars.
  • the infusion preparation may be accommodated in a plurality of chambers spaced apart by a communication compartment so as to be mixed during use, and the composition of the present invention may be accommodated in one chamber.
  • the infusion solution formulation of the present invention can be accommodated in a chamber divided into a first chamber, a second chamber, and a third chamber, in which the first chamber for supplying amino acids and electrolytes is accommodated, In the second chamber, the second loss liquid for supplying sugar may be accommodated, and in the third chamber, the third loss liquid for supplying fat may be accommodated.
  • the electrolyte is an electrolyte in the sense used in the fluid field, specifically, an electrolyte contained in body fluids (eg, blood, intracellular fluid), and more specifically, calcium, phosphorus, sodium, magnesium, potassium, zinc, chlorine, etc. However, it is not limited thereto.
  • the calcium may be calcium gluconate, calcium chloride, calcium glycerophosphate or calcium pantothenate, and the salt may be an inorganic salt including calcium phosphate and magnesium phosphate or an organic salt including sodium glycerophosphate and potassium glycerophosphate, ,
  • the sodium may be in the form of sodium chloride, sodium lactate, sodium acetate, sodium sulfate, sodium glycerophosphate, sodium citrate or hydrates thereof
  • the magnesium may be magnesium sulfate, magnesium chloride or magnesium acetate
  • the potassium may be potassium chloride, It may be in the form of potassium acetate, potassium glycerophosphate, potassium sulfate, potassium lactate or hydrates thereof
  • the zinc may be in the form of zinc sulfate, zinc chloride or hydrates thereof
  • the chlorine is sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride or calcium chloride It may be, but is not limited thereto.
  • the electrolyte may be at least one selected from the group consisting of calcium chloride dihydrate, sodium glycerophosphate pentahydrate, sodium acetate trihydrate, magnesium sulfate heptahydrate, potassium chloride, and zinc sulfate heptahydrate.
  • the amino acids include free amino acids and amino acid salt forms.
  • free amino acids L-alanine, L-arginine, glycine, L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, taurine, It may be at least one selected from the group consisting of L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, L-valine and L-glutamic acid.
  • the amino acid salt may be at least one selected from the group consisting of inorganic acid salts such as L-arginine hydrochloride, L-histidine hydrochloride, and L-lysine hydrochloride, L-lysine acetate, and L-lysine malate.
  • inorganic acid salts such as L-arginine hydrochloride, L-histidine hydrochloride, and L-lysine hydrochloride, L-lysine acetate, and L-lysine malate.
  • the infusion preparation may contain two or more kinds of amino acids in terms of nutritional supplementation, and essential amino acids L-alanine, L-arginine, glycine, L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine hydrochloride, L -Lyric acid acetate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, L-valine, L-glutamic acid and taurine at 80 to 150 mg/mL can
  • the first loss liquid may further include a pH adjusting agent, and by including the pH adjusting agent, when the first loss liquid is mixed with the second loss liquid and the third loss liquid, the contained amino acids are not destroyed. pH can be maintained.
  • the pH adjusting agent can be selected within the usual range.
  • acetic anhydride may be used.
  • the infusion preparation contains sugar, and may be a reducing sugar such as glucose, fructose, maltose, and a non-reducing sugar such as xylitol and sorbitol, preferably containing 11 to 45 mg/mL of glucose, which is most easily absorbed by the body. can do.
  • a reducing sugar such as glucose, fructose, maltose
  • a non-reducing sugar such as xylitol and sorbitol
  • the second lost liquid may further include a pH adjusting agent, and the pH adjusting agent may be hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, or sulfuric acid.
  • the third elimination liquid contains oil, an emulsifier, an osmotic pressure regulator, a pH regulator, and an antioxidant, and is the composition for intravenous administration of the present invention.
  • the intravenous administration composition of the present invention which is the third loss solution, may be used alone or mixed with the first loss solution and the second loss solution according to the condition of the subject requiring administration of the fluid.
  • the composition for intravenous administration of the present invention is mixed with the first loss solution and the second loss solution, the mixing ratio and total dose are appropriately adjusted according to the nutritional status and calorie requirement of each patient, and the composition is administered through a central vein or a peripheral vein. It can be.
  • the infusion formulation of the present invention is administered through a central vein
  • the volume ratio of the first lost fluid, the second lost fluid, and the third lost fluid may be 2.66 : 1.59 : 1.00.
  • the volume ratio of the second loss liquid and the third loss liquid may be 2.24:3.86:1.00.
  • the volume ratio of the first lost liquid, the second lost liquid, and the third lost liquid is not limited thereto, and may be variously partitioned according to nutritional calorie standards.
  • the infusion formulation of the present invention can supply calories, amino acids, and essential fatty acids to patients who need jugular vein nutrition because oral or gastrointestinal nutrition is impossible, insufficient, or limited.
  • the infusion preparation of the present invention can be used to manage nutrition of major trauma surgery patients such as cancer, AIDS, ischemic bowel disease, malabsorption, bronchial block/removal, intestinal obstruction, severe liver dysfunction, and severe acute pancreatitis.
  • the pharmaceutical composition comprising refined soybean oil, medium chain triglycerides, refined macadamia nut oil and refined fish oil of the present invention can provide essential fatty acids to patients unable to take oral or enteral nutrition. More specifically, it can be useful in the medical field by preventing an increase in blood sugar in patients receiving intravenous nutrition therapy, improving insulin resistance, improving hyperglycemia, a side effect of conventional TPN therapy, and improving inflammation levels.
  • 1 is a graph showing the results of an oral glucose tolerance test performed on the first day after administration of the compositions of Examples and Comparative Examples to rats.
  • Figure 2 is a graph showing the results of oral glucose tolerance test performed on the 22nd day after administration of the compositions of Examples and Comparative Examples to rats.
  • 3 is a graph showing the results of an oral glucose tolerance test performed for 30 days after administering the compositions of Examples and Comparative Examples to beagle dogs.
  • Figure 4 is a graph showing the results of inflammation levels measured after administering the compositions of Examples and Comparative Examples to beagle dogs.
  • Two manufacturing tanks were prepared and one was used as a water phase manufacturing tank and the other was used as an oil phase manufacturing tank.
  • Water for injection and glycerol, an osmotic pressure regulator are mixed in a water phase preparation tank, and refined soybean oil, medium chain triglyceride, refined macadamia nut oil, refined fish oil, lecithin, sodium oleate, and ⁇ -tocopherol are added to the oil phase preparation tank, and homomixer for about 20 minutes. were mixed homogeneously.
  • Two production tanks were prepared in the same manner as in the example, one was used as a water phase production tank, and the other was used as an oil phase production tank.
  • Water for injection and glycerol, an osmotic pressure regulator are mixed in a water phase preparation tank, and refined soybean oil, medium chain triglyceride, refined olive oil, refined fish oil, lecithin, sodium oleate, and ⁇ -tocopherol are added to the oil phase preparation tank and mixed with a homomixer for about 20 minutes. Mixed homogeneously.
  • rats SD rats, male, 7 weeks old, 164.5-body weight
  • an oral glucose tolerance test was performed.
  • Example 2 As can be seen in Table 4 and Figure 2, as a result of the oral glucose tolerance test performed on the 22nd day of administration, the blood glucose increase rate was significantly improved in Example 2 compared to the comparative example 30 and 240 minutes after glucose administration. I was able to confirm.
  • Example 2 In order to further evaluate the blood sugar control efficacy of Example 2, which showed the best effect in long-term (22 days) administration in Experimental Example 2, a beagle dog (male, 10 months old, 9 ⁇ 13 kg body weight) was purchased from Orient Bio. 2-hour postprandial blood glucose was measured on the 6th and 30th days of administration.
  • compositions of the negative control group (saline), Comparative Example 1 and Example 2 were administered to beagle dogs for 30 days, and on the 16th and 31st days of administration, blood was collected immediately before administration of the composition, and the serum was separated
  • the levels of inflammatory markers c-reactive protein (CRP), alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) were measured.
  • CRP was measured using Abcam's kit (catalog number: ab157698), and ALT and AST levels were measured using a DCA Vantage analyzer (SIEMENS).
  • SIEMENS DCA Vantage analyzer
  • Example 2 The composition of Example 2 was subjected to an accelerated stability test at a temperature of 40 ° C ⁇ 2 ° C and a relative humidity of 25% or less, and it was confirmed that it was suitable for all tested items, and the results are shown in Table 7.
  • Test Items and Criteria point of manufacture accelerated 2 months accelerated 4 months accelerated 6 months appearance milky emulsion fitness fitness fitness fitness pH 6.0 to 9.0 8.32 7.91 7.51 7.02
  • Particle size (more than 1.5 ⁇ m) 2% or less 0.07 0.00 0.00 0.00 Particle size (more than 5.0 ⁇ m) 0% or less 0.00 0.00 0.00 0.00 fatty acid (mg/ml)
  • the pharmaceutical composition and infusion preparation according to the present invention can supply calories, amino acids, and essential fatty acids to patients who cannot take oral or enteral nutrition, they can be used as medicines in the pharmaceutical industry and medical field.

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Abstract

본 발명은 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 정맥영양요법에서 고혈당증 개선용 약학적 조성물에 관한 것으로, 경구 또는 경장 영양 섭취가 불가능한 환자에게 필수 지방산을 제공함과 동시에 정맥영양요법을 제공받는 환자들에서 혈당 증가를 방지하고, 인슐린 저항성을 개선하여 기존 TPN 요법 적용시 발생하는 부작용인 고혈당증 및 영양 결핍으로 유발되는 염증 질환을 개선하는 효과가 있다.

Description

오메가 지방산을 포함하는 약학 조성물 및 이를 포함하는 수액제제
본 발명은 경구 또는 경장 영양 섭취가 불가능한 환자에게 정맥을 통해 영양분을 공급할 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산 및 오메가-9 지방산의 함유량을 최적화 함으로써 혈당 증가를 방지하고, 인슐린 저항성을 개선하여 궁극적으로는 TPN 정맥영양요법에서 빈번하게 발생하는 고혈당증과 같은 부작용을 개선한 특징이 있다. 이와 더불어, 본 발명의 약학적 조성물은 영양 결핍으로 발생할 수 있는 염증 반응을 개선하고 면역 저하증을 예방하는 효과가 있다.
식사를 하지 못하거나, 금식을 유지하는 환자들에게 수액 제제를 정맥을 통해 주입하는 수액 요법이 필수적으로 요구되는데, 이러한 수액은 구성 성분 및 역할에 따라 기초수액, 영양수액, 특수수액으로 분류된다. 기초수액은 생명유지에 필요한 필수적인 수분, 전해질, 당을 공급하는 것으로 생리식염액과 포도당수용액이 있으며, 영양수액은 경구 또는 경장 영양 섭취가 불가능한 환자에게 아미노산, 지질, 단백질, 비타민, 무기질 등의 영양소를 공급하는 것으로 고농도의 당수액, 다양한 농도의 아미노산 수액 및 지질 수액 등이 있고, 특수수액은 기초 또는 영양수액으로 분류되지 않은 형태의 수액으로 뇌출혈로 인한 외압 상승 등 특별한 경우에 사용하는 수액이다.
이 중 영양수액 즉, 정맥영양(Parenteral nutrition, PN)은 single bottle 투여와 2 chamber (혹은 2-in-one) 제제를 거쳐서 3대 영양소를 같이 투여하는 all-in-one (AIO), 혹은 3-in-1, total nutrient admixture (TNA) 제제까지 발전하였으며, 탄수화물, 단백질 및 지질 유제 조성으로 구성된 3-chamber bag (3CB) 제제가 주요한 종합영양수액 (Total Parenteral Nutrition, TPN)의 하나로 자리잡았다. 이 중 지방 유제 (Intravenous lipid emulsion)의 경우 필수지방산을 공급하고 탄수화물을 대신하여 비 단백열량 (Non-protein calories)을 공급하는 주요한 수단으로 정맥 영양을 통해 공급된 지방은 세포막과 여러 호르몬의 구성 성분이 되는데, 1960년 초반에 개발되어 1980년대부터 정맥 영양에 본격적으로 사용되었고 1990년대부터는 TPN의 구성 성분으로 발전되었으며, 현재 상용화되어 판매되는 지방 유제를 구성하는 오일 성분으로는 정제 대두유(Soybean oil), 중쇄트리글리세리드(Medium chain triglyceride, MCT), 정제 올리브유(Olive oil), 정제 어유 (Fish oil, Rich in omega-3 fish oil) 및 오메가-3산 트리글리세리드(omega-3-acid triglyceride) 등이 사용되고 있으며, 제품별로 에너지, 필수 지방산, 그리고 오메가-3와 오메가-6 지방산 공급을 그 목적으로 하고 있다.
이러한 TPN 정맥영양 요법은 경구 또는 경장 영양 섭취가 불가능한 환자에게 필수적으로 요구되는 것이지만, 감염성 합병증, 카데터와 관계된 기계적 부작용, 고혈당증 (Hyperglycemia), 고지방 혈증 (Hyperlipidemia) 등과 같은 대사성 부작용 등이 발생하는 문제가 있다. 특히, 포도당과 같은 탄수화물이 지속적으로 투여되는 TPN에 있어서 고혈당증은 빈번하게 발생하는 부작용인데, 고혈당증이 나타나면 혈당을 낮추기 위해 인슐린을 사용하는데 이 경우 저혈당증이 초래될 수 있는 위험이 있는 만큼 기존 TPN이 갖고 있는 고혈당증과 같은 부작용을 개선한 수액 제제가 요구되고 있는 실정이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 등록특허 제2195090호
(특허문헌 2) 대한민국 등록특허 제1672347호
(특허문헌 3) 대한민국 공개특허 제10-2011-0130465호
(특허문헌 4) 대한민국 공개특허 제10-2020-0038472호
이에, 본 발명자들은 기존 TPN이 갖고 있는 고혈당증과 같은 부작용을 개선하는 방안에 대해 연구하는 과정에서 지방 유제의 일 성분으로 마카다미아넛오일을 사용함으로써 기존 TPN이 갖고 있는 부작용을 개선할 수 있다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 정맥영양요법에서 고혈당증 개선용 약학적 조성물을 제공하는 것을 해결과제로 하며, 기존 TPN 정맥영양요법 적용시 발생하는 고혈당증을 개선하는 것을 구체적인 해결과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
일 양태에서, 본 발명은 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 정맥영양요법에서 고혈당증 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 정맥영양요법에서 염증 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산 및 오메가-9 지방산로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지방산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 오메가-7 지방산은 5 내지 30 mg/mL로 포함할 수 있다.
또한, 상기 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산 및 오메가-9 지방산을 0.5~1.5: 1.3~5.0:1:2.5~4.0의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 오메가-7 지방산은 팔미톨레산 (Palmitoleic acid, C16:1n7), 박센산 (Vaccenic acid, C18:1n7), 파울린산 (Paullinic acid, C20:1n7) 및 루멘산 (Rumenic acid, C18:2n7) 으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(α-Linolenic acid, C18:3n3), 스테아리돈산(Stearidonic acid), 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic acid, C20:5n3), 헨에이코사펜타엔산(HPA) 및 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, C22:6n3)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 오메가-6 지방산은 리놀레산(linoleic acid), γ리놀렌산, 칼렌드산, 다이호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산, 도코사테트라엔산 및 도코사펜타엔산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 오메가-9 지방산은 올레산(Oleic acid, C18:1n9), 엘라이드산(Elaidic acid, C18:1n0), 곤도산(Gondonic acid, C20:1n9), 미드산(Mead acid, C20:3n9), 에루크산(Erucic acid, C22:1n9), 네르본산(Nervonic acid, C24:1n9)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 조성물은 유화제, 삼투압조절제, pH 조절제 및 항산화제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 조성물을 포함하는 수액제제로서, 상기 조성물은 오메가-7 지방산은 5 내지 30 mg/mL로 포함하는 정맥영양요법에서 고혈당증 개선용 수액제제를 제공한다.
상기 수액제제는 단일 소실 또는 사용 시에 혼합되도록 연통 가능한 구획에 의해 이격된 복수 개의 소실에 수용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 소실은 제1소실, 제2소실 및 제3소실로 구획되고,
상기 제1소실은 아미노산 및 전해질을 공급하기 위한 제1소실액을 수용하고,
상기 제2소실은 당을 공급하기 위한 제2소실액을 수용하고,
상기 제3소실은 지방을 공급하기 위한 제3소실액을 수용하고,
상기 제3소실액은 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하고, 상기 제3소실액은 오메가-7 지방산을 5 내지 30 mg/mL를 포함하는 정맥영양요법에서 고혈당증 개선용 수액제제를 제공한다.
상기 제1소실은 L-알라닌, L-아르기닌, 글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신염산염, L-리산초산염, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린, L-글루타민산 및 타우린 등으로 구성된 아미노산을 80 내지 150 mg/mL 포함하는, 제1소실액을 수용하고,
상기 제2소실은 포도당을 11 내지 45 mg/mL 포함하는, 제2소실액을 수용하고,
상기 제3소실은 수액제제 100 ml를 기준으로 정제 대두유 5.5g, 중쇄트리글리세리드 5.0g, 정제 마카다미아넛오일 5.5g, 그리고 정제 어유 4.0g을 포함하는 제3소실액을 수용하고,
상기 제3소실액은 오메가-7 지방산을 5 내지 30 mg/mL 포함할 수 있다.
상기 제1소실액은 염화칼슘이수화물, 글리세롤인산나트륨오수화물, 아세트산나트륨삼수화물, 황산마그네슘칠수화물, 염화칼륨 또는 황산아연칠수화물의 전해질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 구성 성분인 정제 대두유(Soybean oil)는 필수 지방산 함량이 높다. 오메가-6 지방산 리놀레산(Linoleic acid, LA)이 약 48~58%로 가장 풍부하게 함유하고, 오메가-3 지방산인 α-리놀렌산(α-Linolenic acid, ALA)을 약 5~11% 함유한다. 리놀레산(LA)과 α-리놀렌산(ALA)은 모두 장쇄 지방산(Long Chain Fatty Acid, LCFA; 12개 이상의 탄소 원자)과 다중 불포화 지방산(Poly-Unsaturated Fatty Acids, PUFAs)이다.
본 발명의 구성 성분인 중쇄트리글리세리드(MCT)는 이중 결합이 없는 포화지방산(Saturated fatty acid)인 카프릴산(Capric acid, C8:0) 과 카프릭산(Capric Acid, C10:0)으로 구성되어 있고 산소에 의한 산화 반응에 안정하며, 장쇄 트리글리세리드 (LCTs)에 비교하여 빠르게 산화되어 신체에서 즉시 이용 가능한 에너지를 공급한다
본 발명의 구성 성분인 정제마카다미아넛오일은 팔미트산(Palmitic acid, C16H32O2, 256.4, 7.0~9.0%), 팔미톨레산(Palmitoleic acid, C16H30O2, 254.4, 15.0~24.0%), 스테아르산(Stearic acid, C18H36O2, 284.5, 2.0~4.0%), 올레산(Oleic acid, C18H34O2, 282.5, 53.0~67.0%), 그리고 리놀레산(Linoleic acid, C18H32O2, 280.5, 1.5~4.0%) 등의 지방산으로 구성되어 있다. 특히, 단일 불포화 지방산(Mono-Unsaturated Fatty Acid, MUFA)으로 Omega-9 지방산인 올레산(C18:1n9)와 Omaga-7 지방산인 팔미톨레산(C16:1n7)을 다량 함유하고 있다. 이와 달리, 기존 지질 유제의 구성 성분인 정제 올리브유는 주로 단일 불포화 지방산 (Mono-Unsaturated Fatty Acid, MUFA)인 올레산(C18:1n9)가 다량(약 56~85%) 함유되어 있다.
본 발명의 구성 성분인 정제 어유는 오메가-3 지방산이 다량 함유되어 있으며, 해양오일, 예컨대 멸치과(Engraulidae), 전갱이과(Carangidae), 청어류(Clupeidae), 바다빙어과(Osmeride), 연어과(Salmonnidae) 및 고등어류(Scombridae)와 같은 지방이 풍부한 어류의 오일을 혼합하여 수득할 수 있다.
본 발명의 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 정맥영양요법에서 고혈당증 개선용 약학적 조성물은 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산 및 오메가-9 지방산로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지방산을 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물은 총 100mL 기준으로 정제대두유 5.0g 내지 6.0g, 중쇄트리글리세리드 4.5g 내지 5.5g, 정제마카다미아넛오일 5.0g 내지 6.0g, 그리고 정제 어유 3.5g 내지 4.5g으로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로 100mL 기준으로 정제대두유 5.5g, 중쇄트리글리세리드 5.0g, 정제마카다미아넛오일 5.5g, 그리고 정제어유 4.0g 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 오메가-3 지방산은 10 내지 20 mg/mL, 오메가-6 지방산은 20 내지 50 mg/mL, 오메가-7 지방산은 5 내지 30 mg/mL 및 오메가-9 지방산은 30 내지 70 mg/mL의 함량일 수 있다. 바람직하게는, 상기 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산 및 오메가-9 지방산의 중량비가 0.5~1.5: 1.3~5.0:1:2.5~4.0일 수 있다.
본 발명에 있어, 오메가-3는 지방산의 메틸기말단부터 세어서, 3번째의 탄소가 이중결합을 갖는 일련의 지방산으로, 알파-리놀렌산(α-Linolenic acid, C18:3n3), 스테아리돈산(Stearidonic acid), 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic acid, C20:5n3), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, C22:6n3) 등이 있다. 오메가-3 지방산은 카놀라유나 아마씨유, 들기름, 등푸른 생선에 풍부하며, 간에서 중성지방 및 VLDL 합성을 억제함으로써 혈중 중성지방의 수치를 낮춰준다. 본 발명의 조성물에 의한 오메가-3 지방산의 일일 공급량은 50 ~ 200 mg/kg/day 일 수 있다.
본 발명에 있어, 오메가-6는 지방산의 메틸기 말단부터 세어서, 6번째의 탄소가 이중결합을 갖는 일련의 지방산으로, 리놀레산(Linoleic acid, C18:2n6), γ리놀렌산(γaicd, C20:2n6), 칼렌드산, 다이호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산(Arachidonic acid, C20:4n6), 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산 등이 있다. 계란, 유제품, 호두, 너트, 종자와 대두유, 홍화씨유, 옥수수유에 다량 함유되어 있으며, 생체 내에서 피부 및 모발 생성, 콜레스테롤 대사, 생식 기능 유지에 중요한 성분이다. 본 발명의 조성물에 의한 오메가-6 지방산의 일일 공급량은 100 ~ 500 mg/kg/day 일 수 있다.
본 발명에 있어, 오메가-7은 지방산의 메틸기 말단부터 세어서, 7번째 탄소에서 이중 결합을 갖는 지방산으로, 팔미톨레산(Palmitoleic acid, C16:1n7), 박센산(Vaccenic acid, C18:1n7), 파울린산 (Paullinic acid, C20:1n7), 루멘산(Rumenic acid, C18:2n7) 등이 있다. 오메가-7은 바다갈매나무 오일, 마카다미아 오일, 아보카도 오일에 풍부하게 함유되어 있고 생선 어유와 크릴 새우 오일과 같은 해양 생선 오일에도 일부 함유되어 있다. 본 발명의 조성물에 의한 오메가-7 지방산의 일일 공급량은 25 ~ 300 mg/kg/day 일 수 있다.
본 발명에 있어, 오메가-9은 지방산의 메틸기 말단부터 세어서, 9번째 탄소에서 이중 결합을 갖는 지방산으로, 올레산(Oleic acid, C18:1n9), 엘라이드산(Elaidic acid, C18:1n9) 곤도산(Gondonic acid, C20:1n9), 미드산(Mead acid, C20:3n9), 에루크산(Erucic acid, C22:1n9), 네르본산(Nervonic acid, C24:1n9) 등이 있다. 오메가-9는 올리브 오일, 카놀라 오일, 아몬드 오일 등에 함유되어 있다. 본 발명의 조성물에 의한 오메가-9 지방산의 일일 공급량은 150 ~ 700 mg/kg/day 일 수 있다.
본 발명의 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 약학적 조성물은 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산 및 오메가-9 지방산의 함유량을 최적화 함으로써 혈당 증가를 방지하고, 인슐린 저항성을 개선하여 궁극적으로는 TPN 정맥영양요법에서 빈번하게 발생하는 고혈당증과 같은 부작용을 개선할 수 있다. 이에 더하여, ALT(Alanine aminotransferase), AST(Aspartate aminotransferase) 및 CRP (c-Reactive protein) 수치를 낮추어 우수한 항염증 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여를 위해 상기 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 구체적으로 정맥 투여, 보다 더 구체적으로 중심정맥 내 또는 말초정맥 내 투여될 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위를 다양하게 조절할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조할 수 있으나, 제제화 방법이 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물을 이용한 주사액 제형의 일 예로 병(bottle) 단위 투여용으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여 대상자의 연령에 따라 무게를 기준으로 투여량이 계산될 수 있으며, 바람직한 일 예로서, 성인의 경우 약학적 조성물의 투여 용량은 1일 지방의 1.0~2.0 g/kg/day에 해당되는 수액의 용량 5~10 mL/kg/day이 될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 목적하는 치료 범위 내에서 투여량의 결정 및 처방이 이루어질 수 있다. 일 예로, 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유화제, 삼투압조절제, pH 조절제 및 항산화제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 유화제는 안정적인 오일 입자 형성과 형성된 입자의 안정성을 유지하는 물질로, 난황 레시틴, 수소 첨가 난황 레시틴, 대두 레시틴 및 수소첨가 대두 레시틴과 올레인산나트륨 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는 난황 레시틴 및 올레인산나트륨일 수 있으며, 상기 약학적 조성물 100 ml 기준으로 난황 레시틴 0.6 ~ 1.8 %(w/v) 및 올레인산나트륨 0.01 ~ 0.05 %(w/v)일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 삼투압 조절제는 염화나트륨, 포도당, D-만니톨, 소르비톨, 트레할로스 및 글리세롤로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 상기 정맥 투여용 조성물 100 ml 기준으로 글리세롤 1.7 ~ 2.5 %(w/v)일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 pH 조절제는 수산화나트륨, 염산, 인산, 인산염 및 구연산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항산화제는 아스코르브산, 디부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔, 소르비톨 및 토코페롤로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 양태는, 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 수액제제이다.
본 발명의 수액제제는 상기 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산 및 오메가-9 지방산을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 수액제제는 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산 및 오메가-9 지방산을 0.5~1.5: 1.3~5.0:1:2.5~4.0 중량비로 포함함으로써 혈당 증가를 방지하고, 인슐린 저항성을 개선하여 TPN 정맥영양요법에서 빈번하게 발생하는 고혈당증과 같은 부작용을 개선할 수 있다. 또한, ALT(Alanine aminotransferase), AST(Aspartate aminotransferase) 및 CRP (c-Reactive protein) 수치를 낮추어 우수한 항염증 효과를 나타낼 수 있다.
상기 수액제제는 단일 소실에 포함될 수 있으며, 상기 소실은 아미노산, 전해질 및 당을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 수액제제는 사용 시에 혼합되도록 연통 가능한 구획에 의해 이격된 복수 개의 소실에 수용될 수 있으며, 이중 하나의 소실에 본 발명의 조성물이 수용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 수액제제는 제1소실, 제2소실 및 제3소실로 구획된 소실에 수용될 수 있으며, 제1소실은 아미노산 및 전해질을 공급하기 위한 제1소실액이 수용되고, 제2소실은 당을 공급하기 위한 제2소실액이 수용되고, 제3소실은 지방을 공급하기 위한 제3소실액이 수용될 수 있다.
상기 전해질은 수액 분야에서 이용되는 의미에서의 전해질이며, 구체적으로는 체액(예컨대 혈액, 세포내액)에 포함되는 전해질이며, 보다 구체적으로는 칼슘, 인, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 아연, 염소 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 칼슘은 글루콘산칼슘, 염화칼슘, 글리세로인산칼슘 또는 판토텐산칼슘일 수 있고, 상기 염은 인산칼슘 및 인산마그네슘을 포함하는 무기염 또는 글리세로인산나트륨 및 글리세로인산칼륨을 포함하는 유기염일 수 있고, 상기 나트륨은 염화나트륨, 젖산나트륨, 아세트산나트륨, 황산나트륨, 글리세로인산나트륨, 구연산나트륨 또는 이들의 수화물 형태일 수 있고, 상기 마그네슘은 황산마그네슘, 염화마그네슘 또는 아세트산마그네슘일 수 있고, 상기 칼륨은 염화칼륨, 아세트산칼륨, 글리세로인산칼륨, 황산칼륨, 젖산칼륨 또는 이들의 수화물 형태일 수 있고, 상기 아연은 황산아연, 염화아연 또는 이들의 수화물 형태일 수 있고, 상기 염소는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 또는 염화칼슘일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로 상기 전해질은 염화칼슘이수화물, 글리세로인산나트륨오수화물, 아세트산나트륨삼수화물, 황산마그네슘칠수화물, 염화칼륨 및 황산아연칠수화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 아미노산은 유리 아미노산 및 아미노산 염의 형태를 포함한다. 유리 아미노산의 형태로, L-알라닌, L-아르기닌, 글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, 타우린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린 및 L-글루타민산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 아미노산 염의 형태로는 L-아르기닌염산염, L-히스티딘염산염, L-리신염산염 등의 무기산염과 L-리신아세트산염 및 L-리신말산염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 수액제제는 영양보급의 관점에서 2종 이상의 아미노산을 포함할 수 있으며, 필수 아미노산인 L-알라닌, L-아르기닌, 글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신염산염, L-리산초산염, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린, L-글루타민산 및 타우린을 80 내지 150 mg/mL 포함할 수 있다.
상기 제1소실액은 pH 조절제가 추가로 더 포함될 수 있으며, pH 조절제가 포함됨으로써 제1소실액이 제2소실액 및 제3소실액과 혼합되었을 때, 함유된 아미노산이 파괴되지 않는 안정한 최적의 pH를 유지할 수 있다. 상기 pH 조절제는 통상의 범주 내에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 아세트산무수물을 사용할 수 있다.
상기 수액제제는 당을 포함하며, 포도당, 과당, 말토스 등의 환원당과 크실리톨, 소르비톨 등의 비환원당일 수 있으며, 바람직하게는 체내 흡수가 가장 용이한 포도당을 11 내지 45 mg/mL 포함할 수 있다.
상기 제2소실액은 pH 조절제를 추가로 더 포함할 수 있으며, 상기 pH 조절제는 염산, 인산, 아세트산, 구연산 또는 황산일 수 있다.
상기 제3소실액은 오일, 유화제, 삼투압조절제, pH 조절제 및 항산화제를 포함하며, 본 발명의 정맥 투여용 조성물이다.
본 발명의 수액제제는 제3소실액인 정맥 투여용 조성물을 단독으로 사용할 수 있으며, 혹은 수액 투여가 필요한 대상체의 상태에 따라 제1소실액 및 제2소실액과 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 정맥 투여용 조성물을 제1소실액 및 제2소실액과 혼합하는 경우, 각각의 환자의 영양상태 및 칼로리 요구량에 따라 혼합 비율 및 총 용량은 적절히 조절하여, 중심정맥 또는 말초정맥으로 투여될 수 있다. 본 발명의 수액제제가 중심정맥에 투여되는 경우 제1소실액, 제2소실액 및 제3소실액의 부피비율은 2.66 : 1.59 : 1.00 일 수 있으며, 말초정맥에 투여되는 경우 제1소실액, 제2소실액 및 제3소실액의 부피비율은 2.24 : 3.86 : 1.00 일 수 있다. 다만, 제1소실액, 제2 소실액 및 제3소실액의 부피 비율이 이에 제한되는 것은 아니며, 영양 칼로리 기준에 따라 다양하게 구획될 수 있다.
본 발명의 수액제제는 경구 또는 위장관 영양공급이 불가능, 불충분하거나 제한되어 경정맥 영양공급을 실시해야 하는 환자들에게 칼로리, 아미노산, 필수지방산을 공급할 수 있다. 또한, 본 발명의 수액 제제는 암, AIDS, 허혈성 장 질환, 흡수 장애, 기관지 차단/제거, 장폐색, 심각한 간 기능장애, 중증 급성 췌장염 등의 주요 외상 수술환자들의 영양을 관리하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 약학적 조성물은 경구 또는 경장 영양 섭취가 불가능한 환자에게 필수 지방산을 제공할 수 있다. 보다 구체적으로는, 정맥영양요법을 제공받는 환자들에서 혈당 증가를 방지하고, 인슐린 저항성을 개선하여 기존 TPN 요법 적용시 발생하는 부작용인 고혈당증을 개선하는 동시에 염증 수치도 개선하여 의료 현장에서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 및 비교예의 조성물을 랫드에 투여한 후 1일차에 수행한 경구당부하시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 및 비교예의 조성물을 랫드에 투여한 후 22일차에 수행한 경구당부하시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 및 비교예의 조성물을 비글견에 투여한 후 30일간 수행한 경구당부하시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 및 비교예의 조성물을 비글견에 투여한 후 측정한 염증 수치 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3. 정제마카다미아넛오일을 포함하는 약학적 조성물의 제조
두 개의 제조 탱크를 준비하여 하나는 수상 제조용 탱크로 사용하고, 다른 하나는 유상 제조용 탱크로 사용하였다. 수상 제조용 탱크에 주사용수와 삼투압 조절제인 글리세롤을 넣어 혼합하고, 유상 제조용 탱크에는 정제대두유, 중쇄트리글리세라이드, 정제마카다미아넛오일, 정제어유, 레시친, 올레인산 나트륨 및 α-토코페롤을 넣고 약 20분간 호모믹서로 균질하게 혼합하였다. 유상 제조용 탱크에 있는 혼합액을 수상 제조용 탱크로 이송한 후 유화기를 이용하여 1회 유화한 후 pH 조절제인 수산화나트륨을 투입하여 pH를 약 9.3으로 조정하였다. pH 조정 후 다시 유화기를 이용하여 5회 유화하였다. 유화가 완료된 액을 수액용 플라스틱 용기에 충진하여 121℃에서 멸균하였다. 실시예 1 내지 3의 구체적인 조성은 표 1과 같다.
비교예 1. 정제올리브유를 포함하는 약학적 조성물의 제조
실시예와 동일하게 두 개의 제조 탱크를 준비하여 하나는 수상 제조용 탱크로 사용하고, 다른 하나는 유상 제조용 탱크로 사용하였다. 수상 제조용 탱크에 주사용수와 삼투압 조절제인 글리세롤을 넣어 혼합하고, 유상 제조용 탱크에는 정제대두유, 중쇄트리 글리세라이드, 정제올리브유, 정제어유, 레시틴, 올레인산나트륨 및 α-토코페롤을 넣고 약 20분간 호모믹서로 균질하게 혼합하였다. 유상 제조용 탱크에 있는 혼합액을 수상 제조용 탱크로 이송한 후 유화기를 이용하여 1회 유화한 후 pH 조절제인 수산화나트륨을 투입하여 pH를 약 9.3으로 조정하였다. pH 조정 후 다시 유화기를 이용하여 5회 유화하였다. 유화가 완료된 액을 수액용 플라스틱 용기에 충진하여 121℃에서 멸균하였다. 이렇게 얻어진 조성물은 현재 시판 중인 제품인 오마프원리피드주에 해당하며, 구체적인 조성은 표 1과 같다.
원료분량 (g/L) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1
정제대두유 70 55 50 60
중쇄트리글리세리드 70 50 20 60
정제올리브유 　0 0 0 50
정제마카다미아넛오일 20 55 90 0　
정제어유 40 40 40 30
난황인지질 12 12 12 12
글리세롤 25 25 25 25
올레인산나트륨 0.3 0.3 0.3 0.3
α-토코페롤 0.194 0.194 0.194 0.194
수산화나트륨 적량 적량 적량 적량
주사용수 적량 적량 적량 적량
실험예 1. 지방산 함량 분석 실시예 및 비교예의 조성물을 가스 크로마토그라피법에 따라 지방산 분석 시험을 실시하였으며, 그 결과는 표 2와 같다.
지방산 (g/L) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1
Capric acid 27.0 18.5 7.7 24.1
Palmitic acid 　 17.2 　 16.7
Palmitoleic acid 8.4 15.0 24.8 　
Stearic acid 　 5.2 　 5.8
Oleic acid 31.0 46.2 62.8 54.9
Oleic acid isomer 　 3.2 　 2.0
Linoleic acid 40.7 28.6 32.1 37.1
Linolenic acid 　 3.0 　 5.2
Stearidonic acid 　 1.1 　 0.8
Arachidonic acid 　 0.7 　 0.8
EPA 7.8 6.7 8.3 5.9
DPA 　 0.8 　 0.6
DHA 4.7 4.7 4.7 3.7
총 ω3 12.5 16.3 13.0 16.2
총 ω6 40.7 29.3 32.1 37.9
총 ω7 8.4 15.0 24.8 0.0
총 ω9 31.0 46.2 62.8 54.9
ω6:ω3 비율 3.26 1.80 2.47 2.34
필수지방산 40.7 31.6 32.1 42.3
실험예 2. 랫드를 이용한 혈당 조절 효능 평가
본 발명의 조성물의 혈당 조절 효능을 평가하기 위해 랫드(SD rat, 수컷, 7주령, 164.5∼body weight)를 오리엔트바이오에서 구입하여 경구당부하검사시험을 수행하였다.
구체적으로, 실시예 1 내지 3 및 비교예의 조성물을 0.05 mL/min의 속도로 20 mL/kg를 22일간 대퇴정맥 카테터를 이용하여 1회/day 정맥투여하였다. 투여 개시 1일차 및 22일차에 조성물 투여 1시간 뒤 글루코스(glucose)를 2 g/kg 용량으로 경구 투여하고, 30 및 60분 후 랫드의 혈당을 혈당측정기를 이용하여 측정 및 기록하였다. 22일차에는 글루코스(glucose) 투여 30 및 240분 후 혈당을 측정하였다. 이 때, 양성대조군으로 비교예에 인슐린을 6 unit/kg (1일차) 또는 3 unit/kg (22일차)을 카테터에 혼합하여 주입하였다.
그 결과는 표 3, 표 4, 도 1 및 도 2와 같으며, 시험군별, 각 채혈 시간별 혈당의 평균과 표준편차로 나타내었으며, 그룹 간 student's t test 분석 후 통계적 유의성을 구하였다 (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001)
Time Changes of blood glucose versus 0 min (%mean±S.E.)
G1
(식염수)		 G2
(비교예)		 G3
(실시예 1)		 G4
(실시예 2)		 G5
(실시예 3)		 G6
(비교예+
인슐린)
0 min 100 100 100 100 100 100
30 min 175.4±12.93 169.72±14.99 134.36±19.71 151.51±8.21 157.62±13.79 136.32±12.38
60 min 146.58±7.45 205.57±13.46 150.17±17.68 170.82±7.79 181.23±17.08 100.85±12.81
투여 1일차에 수행한 경구당부하시험 결과, 표 3 및 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 글루코스를 투여하면 혈당이 증가하는데, 글루코스 투여 60분 후 비교예 대비 실시예 1 내지 3에서 유의적으로 혈당 증가율이 개선됨을 확인할 수 있었다.
Time Changes of blood glucose versus 0 min (%mean±S.E.)
G1
(식염수)		 G2
(비교예)		 G3
(실시예 1)		 G4
(실시예 2)		 G5
(실시예 3)		 G6
(비교예+
인슐린)
0 min 100 100 100 100 100 100
30 min 121.58±10.52 115.69±4.85 125.02±31.54 100.49±1.35 106.18±13.82 124.29±5.24
240 min 115.69±7.75 125.66±6.40 126.88±9.49 98.33±3.50 113.78±2.20 23.33±13.81
투여 22일차에 수행한 경구당부하시험 결과, 표 4 및 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 글루코스(glucose) 투여 30 및 240 분 후 비교예에 비해 실시예 2에서 유의적으로 혈당 증가율이 개선됨을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 비글견을 이용한 혈당 조절 효능 평가
실험예 2에서 장기(22일) 투여에서 가장 우수한 효과를 나타낸 실시예 2의 혈당 조절 효능을 추가로 평가하기 위해, 비글견(수컷, 10개월령, 9 ~ 13 kg body weight)를 오리엔트바이오에서 구입하여 투여 개시 6 및 30일차에 식후 2시간 혈당을 측정하였다.
구체적으로, 음성대조군(식염수), 비교예 1 및 실시예 2의 조성물을 3 mL/hr의 속도로 9.25 mL/kg를 30일간 요측피정맥 카테터를 이용하여 1회/day 정맥투여하였다. 식후 2시간 혈당 측정을 위해 조성물 투여 2시간 뒤 사료를 제공하였고, 각 개체마다 사료 섭취를 완료한 시점으로부터 2시간 뒤 채혈하여 혈당을 혈당측정기를 이용하여 측정 및 기록하였다. 그 결과는 표 5 및 도 3과 같으며, 시험군별, 각 채혈 시간별 혈당의 평균과 표준편차로 나타내었으며, 그룹 간 student's t test 분석 후 통계적 유의성을 구하였다 (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001)
Day Postprandial glucose versus day 0 (%mean±S.D.)
G1
(식염수)		 G2
(비교예)		 G4
(실시예 2)
0 100 100 100
6 113.7±18.93 108.5±11.62 91.4±14.23
30 120.2±27.14 133.3±16.06 107.8±11.33
표 5 및 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 투여 6일차에 음성대조군(식염수) 및 비교예에 비해 실시예 2 처리군의 식후 2시간 혈당 증가율이 유의적으로 개선되었고, 투여 30일차에도 비교예에 비해 실시예 2 처리군의 식후 2시간 혈당 증가율이 유의적으로 개선되었다. 이러한 결과는 본 발명의 조성물이 우수한 단기 및 장기적으로 우수한 혈당 개선 효능이 있음을 의미한다.
실험예 4. 염증 수치 측정
실험예 3과 동일한 방법으로, 음성대조군(식염수), 비교예 1 및 실시예 2의 조성물을 비글견에 30일간 투여하고, 투여 개시 16 및 31일 차에는 조성물 투여 직전 채혈 한 후 혈청을 분리하여 염증마커인 c-reactive protein (CRP), alanine aminotransferase (ALT) 및 aspartate aminotransferase (AST) 수치를 측정하였다. CRP는 Abcam사의 키트(catalog number: ab157698)를 이용하여 측정하였고, ALT 및 AST 수치는 DCA Vantage 분석기 (SIEMENS)를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 표 6 및 도 4와 같으며, 시험군별, 각 채혈 시간별 혈당의 평균과 표준편차로 나타내었으며, 그룹 간 student's t test 분석 후 통계적 유의성을 구하였다 (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001)
- Day 16 Day 31
G1
(식염수)		 G2
(비교예)		 G4
(실시예 2)		 G1
(식염수)		 G2
(비교예)		 G4
(실시예 2)
CRP (mean±S.D.) 6.86±4.21 11.79±8.17 7.47±5.60 10.87±9.90 21.69±11.31 5.38±1.93
ALT (%mean±S.D.) 144.38±14.53 115.88±11.46 103.88±17.57 134.52±29.11 99.27±9.43 92.85±9.60
AST (%mean±S.D.) 116.40±21.66 96.53±21.12 89.75±14.02 124.73±26.12 109.45±21.78 96.38±15.85
표 6 및 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 투여개시 16일차에 음성대조군(식염수) 대비 비교예 1 및 실시예 2의 유의적 ALT 감소가 확인되었고, 음성대조군(식염수) 대비 실시예 2의 유의적 AST 감소가 확인되었다. 투여개시 31일차에는 비교예 대비 실시예 2 처리군에서 CRP 수치가 유의적으로 감소하였고, 음성대조군(식염수) 대비 비교예 및 실시예 2 처리군에서 유의적으로 ALT 수치가 감소하였다. 이와 같은 결과는 본 발명의 조성물이 항염증 효능도 나타낼 수 있다는 점을 의미한다.
실험예 4. 안정성 시험
실시예 2의 조성물을 40℃±2℃ 온도와 25% 이하의 상대습도 조건에서 가속 안정성 시험을 진행하여, 실시한 모든 시험항목에서 적합함을 확인하였으며, 그 결과는 표 7과 같다.
시험 항목 및 기준 제조 시점 가속 2개월 가속 4개월 가속 6개월
성상 유백색의 유화액 적합 적합 적합 적합
pH 6.0 ~ 9.0 8.32 7.91 7.51 7.02
Tocopherol 155 ~ 233 mg/ml 176.30 182.87 178.65 183.98
유리지방산 8.0 mEq/L 이하 3.07 3.23 4.97 7.00
입자도 (1.5㎛ 이상) 2% 이하 0.07 0.00 　0.00 0.00
입자도 (5.0㎛ 이상) 0% 이하 0.00 0.00 　0.00 0.00
지방산
(mg/ml)		 Caprylic 21 ~ 31 mg/ml 24.0 26.2 26.4 27.8
지방산
(mg/ml)		 Capric 14 ~ 20 mg/ml 16.8 17.5 17.8 18.4
지방산
(mg/ml)		 Palmitoleic 12 ~ 18 mg/ml 15.2 15.2 15.3 15.7
지방산
(mg/ml)		 Oleic 27 ~ 55 mg/ml 45.2 46.1 46.6 46.5
지방산
(mg/ml)		 Linolenic 24 ~ 36 mg/ml 29.6 30.2 30.4 29.9
지방산
(mg/ml)		 EPA 6 ~ 8 mg/ml 7.7 7.8 7.0 7.1
지방산
(mg/ml)		 DHA 4 ~ 6 mg/ml 4.8 4.8 5.1 4.7
본 발명에 따른 약학적 조성물 및 수액제제는 경구 또는 경장 영양 섭취가 불가능한 환자에게 칼로리, 아미노산, 필수지방산을 공급할 수 있으므로, 제약산업 및 의료현장에서 의약품으로서 이용 가능하다.

Claims (15)

  1. 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하는 정맥영양요법에서 고혈당증 및 염증 개선용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-7 지방산 및 오메가-9 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지방산을 포함하는, 약학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 오메가-7 지방산은 5 내지 30 mg/mL인, 약학적 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7 및 오메가-9 지방산을 0.5~1.5: 1.3~5.0:1:2.5~4.0 중량비로 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 오메가-7 지방산은 팔미톨레산 (Palmitoleic acid, C16:1n7), 박센산 (Vaccenic acid, C18:1n7) 파울린산 (Paullinic acid, C20:1n7) 및 루멘산 (Rumenic acid, C18:2n7) 으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(α-Linolenic acid, C18:3n3 ), 스테아리돈산(Stearidonic acid), 에이코사트라이엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic acid, C20:5n3), 헨에이코사펜타엔산(HPA) 및 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, C22:6n3))으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 오메가-6 지방산은 리놀레산(linoleic acid), γ리놀렌산, 칼렌드산, 다이호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산, 도코사테트라엔산 및 도코사펜타엔산로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 오메가-9 지방산은 올레산(Oleic acid, C18:1n9), 엘라이드산(Elaidic acid, C18:1n0), 곤도산(Gondonic acid, C20:1n9), 미드산(Mead acid, C20:3n9), 에루크산(Erucic acid, C22:1n9) 및 네르본산(Nervonic acid, C24:1n9)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 유화제, 삼투압조절제, pH 조절제 및 항산화제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  10. 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미넛오일 및 정제어유를 포함하는 조성물을 포함하는 수액제제로서, 상기 조성물은 오메가-7 지방산은 5 내지 30 mg/mL 로 포함하는, 정맥영양요법에서 고혈당증 및 염증 개선용 수액제제.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 수액제제는 단일 소실에 수용되는, 수액제제.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 수액제제는 사용 시에 혼합되도록 연통 가능한 구획에 의해 이격된 복수 개의 소실에 수용되는, 수액제제.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 소실은 제1소실, 제2소실 및 제3소실로 구획되고,
    상기 제1소실은 아미노산 및 전해질을 공급하기 위한 제1소실액을 수용하고,
    상기 제2소실은 당을 공급하기 위한 제2소실액을 수용하고,
    상기 제3소실은 지방을 공급하기 위한 제3소실액을 수용하고,
    상기 제3소실액은 정제대두유, 중쇄트리글리세리드, 정제마카다미아넛오일 및 정제어유를 포함하고, 상기 제3소실액은 오메가-7 지방산을 5 내지 30 mg/mL를 포함하는 것인, 수액제제.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 제1소실은 L-알라닌, L-아르기닌, 글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신염산염, L-리산초산염, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린, L-글루타민산 및 타우린등으로 구성된 아미노산을 80 내지 150 mg/mL 포함하는, 제1소실액을 수용하고,
    상기 제2소실은 포도당을 11 내지 45 mg/mL 포함하는, 제2소실액을 수용하고,
    상기 제3소실은 수액제제 100 ml를 기준으로 정제 대두유 5.5g, 중쇄트리글리세리드 5.0g, 정제마카다미아넛오일 5.5g, 그리고 정제 어유 4.0g을 포함하는 제3소실액을 수용하고,
    상기 제3소실액은 오메가-7 지방산을 5 내지 30 mg/mL 포함하는, 수액제제.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 제1소실액은 염화칼슘이수화물, 글리세롤인산나트륨오수화물, 아세트산나트륨삼수화물, 황산마그네슘칠수화물, 염화칼륨 또는 황산아연칠수화물의 전해질을 추가로 포함하는, 수액제제.
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