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WO2023286823A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2023286823A1
WO2023286823A1 PCT/JP2022/027652 JP2022027652W WO2023286823A1 WO 2023286823 A1 WO2023286823 A1 WO 2023286823A1 JP 2022027652 W JP2022027652 W JP 2022027652W WO 2023286823 A1 WO2023286823 A1 WO 2023286823A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
inhibitor
serotonin
phenyl
pentan
amine
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/027652
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
隼人 疋田
徹郎 竹原
賢二 福本
Original Assignee
国立大学法人大阪大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人大阪大学 filed Critical 国立大学法人大阪大学
Priority to JP2023534849A priority Critical patent/JPWO2023286823A1/ja
Publication of WO2023286823A1 publication Critical patent/WO2023286823A1/ja

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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing LAT1 inhibitors and mTOR inhibitors or serotonin inhibitors.
  • Amino acid transporters are membrane transport proteins that supply cells with the amino acids necessary for many biological reactions. Amino acid transporters are classified based on substrate selectivity. L-type amino acid transporter 1 (LAT1) is expressed at low levels in physiological conditions, but is highly expressed in proliferative cells such as cancers and fetuses. have suggested the importance of LAT1 in cancer biology (Non-Patent Document 1).
  • LAT1 L-type amino acid transporter 1
  • LAT1 inhibitors are assumed to be target diseases for LAT1-expressing tumors including pancreatic cancer, inhibit the uptake of essential amino acids into cancer cells to suppress the growth of cancer cells, side effects that specifically act on cancer cells is expected as a novel anticancer agent with reduced
  • a competitive inhibitor of LAT1 O-[(5-amino-2-phenylbenzoxazol-7-yl)methyl]-3,5-dichloro-L-tyrosine dihydrochloride (Patent Document 1) is biliary tract cancer As a therapeutic agent, and 5-phenyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine (Patent Document 2), a non-competitive inhibitor of LAT1, as a therapeutic agent for pancreatic cancer, are currently in clinical trials. is.
  • As a competitive inhibitor of LAT1 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (Non-Patent Document 1, etc.) has long been known.
  • serotonin inhibitors various serotonin receptor inhibitors such as serotonin 1 receptor and serotonin 3 receptor, serotonin reuptake inhibitors, etc. are known. It acts on the synaptic serotonin transporter that releases it to inhibit the reuptake of serotonin, and is widely used as an antidepressant.
  • Inhibition of serotonin uptake by the serotonin reuptake inhibitor fluoxetine suppresses Kras-induced formation of pancreatic ductal metaplasia (ADM) and tumor-stromal reaction in vitro/in vivo, leading to the carcinogenic progression of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). is known to suppress (Non-Patent Document 2).
  • mTOR mamallian target of rapamycin
  • angiogenesis suppresses tumor growth
  • an antineoplastic agent composition such as a pharmaceutical composition for treating pancreatic cancer containing a LAT1 inhibitor and other drugs such as an mTOR inhibitor
  • Pancreatic cancer is one of the malignant tumors that has been on the rise in recent years. .10-12).
  • a combination of forfirinox and nab-paclitaxel and gemcitabine for unresectable advanced pancreatic cancer has appeared as a new chemotherapy, prolonging life prognosis, but the average survival period still does not exceed 1 year (Conroy T et al. , Eur. J. Cancer, 2016 Apr; 57: 10-12; Von Hoff DD et al., N. Engl. J. Med., 2013 Oct 31; 369(18): 1691-1703) . Therefore, there is a demand for a novel therapeutic agent for pancreatic cancer with a higher therapeutic effect.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a LAT1 inhibitor and having a higher therapeutic effect as a therapeutic drug for pancreatic cancer.
  • the present invention relates to the following (1) to (50).
  • 5-phenyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine or 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid or pharmaceutically acceptable thereof A pharmaceutical composition containing a salt and an mTOR inhibitor or a serotonin inhibitor.
  • 5-phenyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine or 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid is 5-phenyl-5-[ The pharmaceutical composition according to (1) above, which is 4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine.
  • 5-phenyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine or 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid or pharmaceutically acceptable thereof A therapeutic agent for pancreatic cancer containing a salt and an mTOR inhibitor or a serotonin inhibitor for simultaneous or separated administration thereof.
  • 5-phenyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine or 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid is 5-phenyl-5-[ The therapeutic agent for pancreatic cancer according to (8) above, which is 4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine.
  • the serotonin inhibitor is fluoxetine or sertraline.
  • 5-phenyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine or 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid is 5-phenyl-5-[ 5-phenyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine or 2-aminobicyclo[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine according to (14) above, which is 2.2.1] Heptane-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • kits comprising a first component containing an acceptable salt and (b) a second component containing an mTOR inhibitor or a serotonin inhibitor.
  • 5-phenyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine or 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid is 5-phenyl-5-[ The kit according to (27) above, which is 4-(trifluoromethyl)phenoxy]pentan-1-amine.
  • kits comprising (a) a first component containing a LAT1 inhibitor and (b) a second component containing a serotonin inhibitor. (49) Use of a LAT1 inhibitor and a serotonin inhibitor for the manufacture of a therapeutic agent for pancreatic cancer. (50) A method for treating pancreatic cancer, which comprises administering a LAT1 inhibitor and a serotonin inhibitor simultaneously or separately with an interval.
  • a pharmaceutical composition or the like containing a LAT1 inhibitor such as heptane-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR inhibitor or a serotonin inhibitor is provided.
  • FIG. 1 is a graph showing the growth inhibitory effect of compound (1)/fluoxetine combination on various pancreatic cancer cell lines.
  • the vertical axis represents the ratio of the WST assay measured value before the addition of the test compound to 1, and the horizontal axis represents the time [h (hour)] after the addition of the test compound.
  • Fluoxetine also represents fluoxetine. * indicates that there was a significant difference (p ⁇ 0.01 student's T-test) compared to compound (1) alone and fluoxetine alone, and error bars indicate standard errors.
  • FIG. 2-1 is a graph showing the growth inhibitory effect of compound (1)/fluoxetine combination on various pancreatic cancer cell lines. The vertical axis represents the confluency (%) of the target cells, and the horizontal axis represents the time (days) after addition of the test compound.
  • FIG. 2-2 is a bar graph of the confluency at 48 hours in FIG. 2-1. The vertical axis represents the confluency (%) of target cells. Also, FL represents fluoxetine. * indicates that there was a significant difference (p ⁇ 0.01 student's T-test) compared to compound (1) alone and fluoxetine alone, and error bars indicate standard errors.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of combined use of compound (1)/fluoxetine on caspase 3/7 activity of various pancreatic cancer cell lines. The vertical axis represents absorbance. Fluoxetine also represents fluoxetine.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of compound (1)/fluoxetine combination on apoptosis of MIA PaCa-2 cells. The vertical axis represents the percentage of early atopotic cells. Fluoxetine also represents fluoxetine. * indicates that there was a significant difference (p ⁇ 0.01 student's T-test) compared to compound (1) alone and fluoxetine alone, and error bars indicate standard errors.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of compound (1)/fluoxetine combination on apoptosis of MIA PaCa-2 cells. The vertical axis represents the percentage of early atopotic cells. Fluoxetine also represents fluoxetine. * indicates that there was a significant difference (p ⁇ 0.01 student's T-test) compared to compound (1) alone and fluoxetine alone, and error bars indicate standard errors.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of compound (1)/fluoxetine combination on apoptosis of MIA PaCa-2 cells. The vertical axis represents the percentage of early atopotic cells. Fluoxetine also represents
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of oral administration of compound (1)/fluoxetine combination to a mouse xenograft model.
  • the vertical axis of the left graph represents tumor volume
  • the vertical axis of the right graph represents tumor weight
  • the horizontal axis of the left graph represents the number of days after administration of the test compound (administration day is Day 1).
  • Fluoxetine represents fluoxetine
  • control represents a control group. * indicates that there was a significant difference (p ⁇ 0.05 student's T-test) compared to the control group. Error bars indicate standard error.
  • FIG. 6-1 is a graph showing the growth inhibitory effect of compound (1)/fluoxetine or sertraline combination on MIA PaCa-2 cells.
  • FIG. 6-2 is a bar graph of the confluency at 48 hours in FIG. 6-1.
  • the vertical axis represents the confluency (%) of MIA PaCa-2 cells.
  • FL represents fluoxetine and Sert represents sertraline. * indicates that there was a significant difference (p ⁇ 0.01 student's T-test) compared to compound (1) alone, and error bars indicate standard errors.
  • FIG. 7 is a graph showing growth inhibitory effects of compound (1)/rapamycin combination on various pancreatic cancer cell lines.
  • the vertical axis represents the ratio of the WST assay measured value before the addition of the test compound to 1, and the horizontal axis represents the time [h (hour)] after the addition of the test compound. Rapa also represents rapamycin. * indicates that there was a significant difference (p ⁇ 0.01 student's T-test) compared to compound (1) alone and rapamycin alone, and error bars indicate standard errors.
  • FIG. 8 is a graph showing growth inhibitory effects of compound (1)/everolimus combination on various pancreatic cancer cell lines.
  • the vertical axis represents the ratio of the WST assay measured value before the addition of the test compound to 1, and the horizontal axis represents the time [h (hour)] after the addition of the test compound.
  • eve represents everolimus.
  • the left side of FIG. 9 is a graph showing the growth inhibitory effect of 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as BCH)/everolimus combination on MIA PaCa-2 cells.
  • BCH 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid
  • the vertical axis represents the confluency (%) of the target cells, and the horizontal axis represents the time (hours) after addition of the test compound.
  • the right side of FIG. 9 is a bar graph of the confluency at 72 hours in the left side graph of FIG. The vertical axis represents the confluency (%) of target cells.
  • the left side of FIG. 10 is a graph showing the growth inhibitory effect of BCH/fluoxetine combination on MIA PaCa-2 cells.
  • the vertical axis represents the confluency (%) of the target cells, and the horizontal axis represents the time (hours) after addition of the test compound.
  • the right side of FIG. 10 is a bar graph of the confluency at 72 hours in the left side graph of FIG.
  • the vertical axis represents the confluency (%) of target cells.
  • FL represents fluoxetine.
  • the left side of FIG. 11 is a graph showing the growth inhibitory effect of BCH/sertraline combination on MIA PaCa-2 cells.
  • the vertical axis represents the confluency (%) of the target cells, and the horizontal axis represents the time (hours) after addition of the test compound.
  • the right side of FIG. 11 is a bar graph of the confluency at 72 hours in the left side graph of FIG.
  • the vertical axis represents the confluency (%) of target cells.
  • Sert represents sertraline. ** and *** indicate that there was a significant difference between the two subjects (p ⁇ 0.01 and p ⁇ 0.0001 student's T-test, respectively). Error bars indicate standard error.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (L) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (L) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate and phosphate, acetate, mesylate and succinate. , maleate, fumarate, citrate, and tartrate.
  • Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium and potassium salts, magnesium salts, calcium salts, and the like.
  • alkaline earth metal salts such as salts, aluminum salts, zinc salts, etc.
  • pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium salts, tetramethylammonium salts
  • Examples of organic amine addition salts include addition salts of morpholine and piperidine, and pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include addition salts of glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the method for producing compound (L) is known and is not particularly limited. /066574 or the like or a method based thereon.
  • the target compound in each production method can be isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • BCH is a compound that has been known for a long time and can be obtained as a commercial product from each company.
  • compound (L) may have stereoisomers, it is used for the production of the pharmaceutical composition, therapeutic agent for pancreatic cancer, pharmaceutical composition for treating pancreatic cancer, kit, kit for treating pancreatic cancer, and therapeutic agent for pancreatic cancer of the present invention. and pancreatic cancer treatment methods can use all possible isomers and mixtures thereof, including these, and the compound (L) of the present invention includes all possible isomers and Mixtures thereof are included.
  • compound (L) when it is desired to obtain a salt of compound (L), when compound (L) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is. It may be dissolved or suspended, and isolated and purified by adding acid or base.
  • Compound (L) and its pharmaceutically acceptable salts may also exist in the form of adducts with water or various solvents. , a pharmaceutical composition for treating pancreatic cancer, a kit, a kit for treating pancreatic cancer, a therapeutic agent for pancreatic cancer, and a method for treating pancreatic cancer, and the compound (L) of the present invention or a pharmaceutically acceptable contained in the salt
  • mTOR inhibitors include agents that directly or indirectly target mTOR or reduce or inhibit the activity/function of mTOR, such as those that bind to mTOR (mammalian target of rapamycin) and inhibit cell proliferation signals. Any of them may be used, but examples include rapamycin, everolimus, temsirolimus, etc., with rapamycin or everolimus being preferred. These may be used alone or in combination.
  • the serotonin inhibitor may be any one as long as it antagonizes each serotonin receptor, inhibits or blocks serotonin reuptake, etc., but serotonin reuptake inhibitors, especially selective serotonin reuptake inhibitors, are preferred. , for example, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, escitalopram, milnacipran, fluoxetine, citalopram and the like, preferably fluoxetine or sertraline. These may be used alone or in combination.
  • mTOR inhibitors and serotonin inhibitors may each exist in the form of pharmaceutically acceptable salts or adducts thereof with water or various solvents, and these salts or adducts are also present in the present invention. It can be used for the production of pharmaceutical compositions, therapeutic agents for pancreatic cancer, pharmaceutical compositions for treating pancreatic cancer, kits, kits for treating pancreatic cancer, therapeutic agents for pancreatic cancer, and methods for treating pancreatic cancer.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include the salts exemplified as the pharmaceutically acceptable salts of the compound (L).
  • the pharmaceutical composition and kit of the present invention can be used, for example, for treatment of cancer such as pancreatic cancer.
  • a LAT1 inhibitor such as a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR agent or a serotonin inhibitor may be used as a single drug (combination drug) or in multiple forms, as long as they are formulated to contain their respective active ingredients. However, combinations of two or more formulations are preferred. These preparations are preferably used in the form of tablets, injections, and the like. When used or administered as a combination of multiple formulations, they may be used or administered simultaneously or separately at intervals.
  • the time may be adjusted according to the characteristics of the combined formulation (time of onset of action, peak of onset of action, etc.), and the interval and the order of use or administration are not particularly limited. is used or administered at intervals of, for example, 5 minutes to 1 month, preferably 5 minutes to 1 week, more preferably 5 minutes to 72 hours, even more preferably 30 minutes to 30 hours.
  • preparations contain, in addition to active ingredients, pharmaceutically acceptable diluents, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, water, physiological saline, vegetable oil solubilizers, etc. It can be prepared by a conventional method using a tonicity agent, a preservative, an antioxidant and the like as appropriate.
  • excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surfactants such as fatty acid esters, plasticizers such as glycerin, etc. etc. may be used in accordance with conventional methods.
  • water, physiological saline, vegetable oils such as soybean oil, various solvents, solubilizers, tonicity agents, preservatives, antioxidants and the like may be used in a conventional manner.
  • each Dosage and administration frequency vary depending on dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc.
  • the LAT1 inhibitor is compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, usually per day, compound (1) or A pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR agent or serotonin inhibitor are preferably administered at the following dosages, respectively.
  • Compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR agent or serotonin inhibitor are administered, for example, at 0.01 to 1000 mg and 0.001 mg per adult, respectively. ⁇ 1000 mg or 0.01-1000 mg, preferably . 0.05 to 500 mg and 0.005 to 500 mg or 0.05 to 500 mg, more preferably 0.1 to 200 mg and 0.01 to 200 mg or 0.1 to 200 mg, usually once or several times a day , administered simultaneously or separately at intervals.
  • Compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR agent or serotonin inhibitor are added, for example, in an amount of 0.001 to 1000 mg and 0 mg per adult, respectively. .0001-1000 mg or 0.001-1000 mg, preferably .0001-1000 mg. 0.005 to 500 mg and 0.0005 to 500 mg or 0.005 to 500 mg, more preferably 0.01 to 200 mg and 0.001 to 200 mg or 0.01 to 200 mg, usually once or several times a day , administered simultaneously or separately at intervals.
  • the LAT1 inhibitor is BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR agent or a serotonin inhibitor are usually administered at the following doses per day: preferably.
  • BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR agent or serotonin inhibitor are administered, for example, at 0.001-10 g and 0.001-1000 mg per adult, respectively 0.01 to 1000 mg, preferably . 0.005 to 5 g and 0.005 to 500 mg or 0.05 to 500 mg, more preferably 0.01 to 2 g and 0.01 to 200 mg or 0.1 to 200 mg, usually once or several times a day , administered simultaneously or separately at intervals.
  • BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR agent or a serotonin inhibitor are added, for example, to 0.0001 to 10 g and 0.0001 to 0.0001 g per adult, respectively. 1000 mg or 0.001-1000 mg, preferably . 0.0005 to 5 g and 0.0005 to 500 mg or 0.005 to 500 mg, more preferably 0.001 to 2 g and 0.001 to 200 mg or 0.01 to 200 mg, usually once or several times a day , administered simultaneously or separately at intervals.
  • each dose and The frequency of administration varies depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but when using or administering a combination of the above multiple formulations, it is preferable to prepare and use or administer a single formulation at each dose. .
  • a LAT1 inhibitor such as compound (1) or BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR agent or a serotonin inhibitor for example, when the LAT1 inhibitor is compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof , mTOR agent or serotonin inhibitor in the range of 0.001 to 10000% by weight with respect to compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, for example, 0.01 to 100% by weight of rapamycin, 0.001 to 100% by weight of everolimus, 1 to 10000% by weight of fluoxetine, and sertraline relative to compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Each is combined in the range of 1 to 10,000% by weight.
  • the mTOR agent or serotonin inhibitor is combined in the range of 0.00001 to 100% by weight with respect to BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, for example, 0.0001 to 1% by weight of rapamycin, 0.00001 to 1% by weight of everolimus, 0.01 to 100% by weight of fluoxetine, and 0% by weight of sertraline relative to BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Each is combined in the range of 0.01 to 100% by weight.
  • a first component containing a LAT1 inhibitor such as compound (1) or BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, (a) a first component containing a LAT1 inhibitor such as compound (1) or BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) an mTOR agent or
  • the second component containing a serotonin inhibitor is separately formulated as described above, prepared as a kit, and using this kit, each component is administered at the same time or at intervals to the same subject. It can also be administered by route or by a different route.
  • the kit is not particularly limited in material, shape, etc., as long as it is a container that does not cause denaturation of the components of the contents due to external temperature or light, elution of chemical components from the container, etc. during storage, for example.
  • a container e.g. vial, bag, etc.
  • contents, the first component and the second component can be administered via separate routes (e.g., tubes, etc.) or the same route. What has is used.
  • kits such as tablets and injections.
  • the method for treating pancreatic cancer of the present invention includes the above-described pharmaceutical composition, therapeutic agent for pancreatic cancer, pharmaceutical composition for treating pancreatic cancer, compound (1) or BCH used in the kit or kit for treating pancreatic cancer, or a pharmaceutical composition thereof. It can be carried out in the same manner as in the method of using or administering a LAT1 inhibitor such as a salt acceptable to , and an mTOR agent or a serotonin inhibitor. That is, a LAT1 inhibitor such as compound (1) or BCH or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR agent or a serotonin inhibitor are formulated to contain the respective active ingredients, for example, as a single agent or multiple , preferably by administering two or more formulations in combination. When multiple formulations are administered in combination, the formulations can be administered simultaneously or separately at intervals and can be administered using a kit as described above.
  • Cell lines used MIA PaCa-2 cells, mPKC-1 cells and PANC-1 cells
  • Medium Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) (high glucose) + 10% fetal calf serum (FCS) + ampicillin
  • Test compounds DMSO (control), compound (1) (5 ⁇ M), fluoxetine (5 ⁇ M or 10 ⁇ M), compound (1) (5 ⁇ M) + fluoxetine (5 ⁇ M or 10 ⁇ M)
  • Test Example 1 48 hours after the addition of the test solution, the 96-well plate was centrifuged at 13,500 rpm for 1 minute to collect the supernatant. Next, the collected supernatant was divided into 96-well plates for reuse, and 25 ⁇ L was added dropwise, and the same amount (25 ⁇ L) of Caspase 3/7 assay solution [Caspase-Glo 3/7 (registered trademark) Assay (Promega # G8090-8093)] was injected with a continuous pipettor and covered with aluminum foil.
  • Caspase 3/7 assay solution [Caspase-Glo 3/7 (registered trademark) Assay (Promega # G8090-8093)] was injected with a continuous pipettor and covered with aluminum foil.
  • Cell line used MIA PaCa-2 cells
  • Test compounds DMSO (control), compound (1) (5 ⁇ M), fluoxetine (5 ⁇ M), compound (1) (5 ⁇ M) + fluoxetine (5 ⁇ M)
  • Cell lines used MIA PaCa-2 cells, mPKC-1 cells, BxPC-3 cells and PANC-1 cells
  • Test compounds DMSO (control), compound (1) (2. 5 ⁇ M or 5 ⁇ M), rapamycin (50 nM or 100 nM), compound (1) (2.5 ⁇ M or 5 ⁇ M) + rapamycin (50 nM or 100 nM)
  • Cell line used MIA PaCa-2 cells
  • Example 2 tablet (everolimus) 1) Everolimus 1g 2) Lactose 79g 3) Corn starch 15 g 4) 44 g of carboxymethylcellulose calcium 5) Magnesium stearate 1 g 1000 tablets total 140 g The entire amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, vacuum dried, and granulated. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the obtained sieved powder and tableted with a tableting machine. 1000 tablets containing 1 mg everolimus per tablet are thus obtained.
  • Example 3 tablet (fluoxetine) 1) Fluoxetine 30 g 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15 g 4) 44 g of carboxymethylcellulose calcium 5) Magnesium stearate 1 g 1000 tablets total 140 g The entire amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, vacuum dried, and granulated. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the obtained sieved powder and tableted with a tableting machine. 1000 tablets containing 30 mg of fluoxetine per tablet are thus obtained.
  • Example 4 Tablet (compound (1) and fluoxetine) 1) Compound (1) 30 g 2) Fluoxetine 30 g 3) Lactose 50g 4) Corn starch 15 g 5) Carboxymethyl cellulose calcium 44 g 6) Magnesium stearate 1 g 1000 tablets total 170 g The entire amount of 1), 2), 3) and 4) and 30 g of 5) are kneaded with water, dried in vacuum, and then granulated. 14 g of 5) and 1 g of 6) are mixed with the obtained sieved powder and tableted with a tableting machine. Thus, 1000 tablets containing 30 mg of compound (1) and 30 mg of fluoxetine per tablet are obtained.
  • Example 5 Injection (compound (1)) 1) Compound (1) 1 g 2) Refined soybean oil 100g 3) Purified egg yolk lecithin 12 g 4) 25 g of glycerin for injection 5) Distilled water for injection 860 mL 1000 mL Dissolve 1) in 2) and add 3) and 4). The resulting mixture is kneaded and emulsified to 1000 mL with distilled water for injection. After aseptic filtration of the resulting dispersion using a 0.2 ⁇ m disposable membrane filter, 2 mL of the resulting dispersion is aseptically filled into glass vials to obtain injections (containing 2 mg of compound (1) per vial). .
  • Example 6 Injection (rapamycin) 1) Rapamycin 0.02 g 2) Refined soybean oil 101.98 g 3) Purified egg yolk lecithin 12 g 4) 25 g of glycerin for injection 5) Distilled water for injection 860 mL 1000 mL Dissolve 1) in 2) and add 3) and 4). The resulting mixture is kneaded and emulsified to 1000 mL with distilled water for injection. After sterile filtration of the resulting dispersion using a 0.2 ⁇ m disposable membrane filter, 2 mL of the suspension is aseptically filled into glass vials to obtain injections (each vial contains 0.04 mg of rapamycin).
  • Example 7 Injection (Sertraline) 1) Sertraline 1 g 2) Refined soybean oil 100g 3) Purified egg yolk lecithin 12 g 4) 25 g of glycerin for injection 5) Distilled water for injection 860 mL 1000 mL Dissolve 1) in 2) and add 3) and 4). The resulting mixture is kneaded and emulsified to 1000 mL with distilled water for injection. After aseptic filtration of the resulting dispersion using a 0.2 ⁇ m disposable membrane filter, 2 mL of each is aseptically filled into a glass vial to obtain an injection (containing 2 mg of sertraline per vial).
  • Example 8 Injection (compound (1) and rapamycin) 1) Compound (1) 0.98 g 2) Rapamycin 0.02 g 3) Refined soybean oil 100g 3) Purified egg yolk lecithin 12 g 4) 25 g of glycerin for injection 5) Distilled water for injection 860 mL 1000mL Dissolve 1) and 2) in 3) and add 4) and 5). The resulting mixture is kneaded and emulsified to 1000 mL with distilled water for injection. After aseptic filtration of the resulting dispersion using a 0.2 ⁇ m disposable membrane filter, 2 mL of each glass vial was aseptically filled to give an injection (1.96 mg of compound (1) and 0.96 mg of rapamycin per vial). 04 mg).
  • Example 9 Capsule (compound (1)) 1) Compound (1) 30 mg 2) Micronized cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg Total 60mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Example 10 Capsules (Everolimus) 1) Everolimus 1 mg 2) Micronized cellulose 20 mg 3) Lactose 38 mg 4) Magnesium stearate 1 mg Total 60mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Example 11 capsule (fluoxetine) 1) Fluoxetine 30 mg 2) Micronized cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg Total 60mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Example 12 Capsule (compound (1) and fluoxetine) 1) Compound (1) 30 mg 2) Fluoxetine 30 mg 3) Micronized cellulose 10 mg 4) Lactose 19 mg 5) Magnesium stearate 1 mg Total 90mg 1), 2), 3), 4) and 5) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Example 13 Injectables (BCH and rapamycin) 1) 9.98 g of BCH 2) Rapamycin 0.02 g 3) Refined soybean oil 100g 3) Purified egg yolk lecithin 12 g 4) 25 g of glycerin for injection 5) Distilled water for injection 851 mL 1000 mL Dissolve 1) and 2) in 3) and add 4) and 5). The resulting mixture is kneaded and emulsified to 1000 mL with distilled water for injection. After sterile filtration of the resulting dispersion using a 0.2 ⁇ m disposable membrane filter, 2 mL of each glass vial was aseptically filled into an injection (each vial containing 19.96 mg of BCH and 0.04 mg of rapamycin). ).
  • Example 14 Injection (BCH and sertraline) 1) 9 g of BCH 2) Sertraline 1 g 3) Refined soybean oil 100g 3) Purified egg yolk lecithin 12 g 4) 25 g of glycerin for injection 5) Distilled water for injection 851 mL 1000mL Dissolve 1) and 2) in 3) and add 4) and 5).
  • the resulting mixture is kneaded and emulsified to 1000 mL with distilled water for injection.
  • 2 mL of the suspension is aseptically filled into a glass vial to obtain an injection (containing 18 mg of BCH and 2 mg of sertraline per vial).
  • a pharmaceutical composition or the like containing a LAT1 inhibitor such as heptane-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an mTOR inhibitor or a serotonin inhibitor is provided.

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Abstract

本発明は、５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを含有する医薬組成物等を提供する。

Description

医薬組成物
　本発明は、ＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを含有する医薬組成物等に関する。
　腫瘍細胞では、その急速な増殖、上昇した細胞内代謝を保障するために糖やアミノ酸の細胞への取り込みが亢進している。これは、それらの栄養素の細胞への取り込みを担当するトランスポーターの機能活性および発現量の上昇により実現される。
　アミノ酸トランスポーターは、多くの生体反応に必要なアミノ酸を細胞に供給する膜輸送蛋白質である。アミノ酸トランスポーターは、基質選択性に基づいて分類され、Ｌ型アミノ酸トランスポーター１（ＬＡＴ１）は、生理状態での発現量は低い一方で、癌や胎児等の増殖性細胞で高発現であることから、癌生物学におけるＬＡＴ１の重要性が示唆されている（非特許文献１）。従って、ＬＡＴ１の阻害剤は、膵癌を含むＬＡＴ１高発現腫瘍が対象疾患として想定され、癌細胞への必須アミノ酸取り込みを阻害して癌細胞の増殖を抑制する、癌細胞に特異的に作用する副作用の軽減された新規抗癌剤として期待されている。例えば、ＬＡＴ１の競合阻害剤であるＯ－［（５－アミノ－２－フェニルベンゾオキサゾール－７－イル）メチル］－３，５－ジクロロ－Ｌ－チロシン２塩酸塩（特許文献１）が胆道癌治療薬として、およびＬＡＴ１の非競合阻害剤である５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン（特許文献２）が膵癌治療薬として、それぞれ現在臨床治験中である。また、ＬＡＴ１の競合阻害剤としては、２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（非特許文献１等）が古くから知られている。
　一方、セロトニン阻害剤としては、セロトニン１受容体、セロトニン３受容体等の各種セロトニン受容体阻害剤およびセロトニン再取り込み阻害剤等が知られており、これらのうちセロトニン再取り込み阻害剤は、セロトニンを放出するシナプスのセロトニントランスポーターに作用してセロトニンの再取り込みを阻害し、抗うつ薬等として広く使用されている。セロトニン再取り込み阻害剤であるフルオキセチンによるセロトニン取り込み阻害は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ／ｉｎ　ｖｉｖｏにおいてＫｒａｓ誘導性の膵管上皮化生（ＡＤＭ）形成や腫瘍間質反応を抑制し、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の発癌進展を抑制することが知られている（非特許文献２）。
　また、ｍＴＯＲ（ｍａｍｍａｌｌｉａｎ　Ｔａｒｇｅｔ　Ｏｆ　Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）阻害剤は、主にＧ１期からＳ期の間で細胞周期を停止させることで、免疫抑制作用や腫瘍細胞の増殖を抑制すると考えられており、血管新生を阻害することによっても腫瘍の増殖を抑制する（日腎会誌、２０１３、第５５巻、第２号、ｐ．１１２－１１８）。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤であるエベロリムスの膵管腺癌に対する効果が、論じられている（非特許文献３）。また、ＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤等の他の薬剤とを含む、膵がん治療用医薬組成物等の抗悪性腫瘍剤組成物が開示されている（特許文献３）。
　膵癌は、近年増加傾向にある悪性腫瘍の一つであり、悪性腫瘍の中でも予後不良で５年生存率は６％に過ぎない（Ｃｏｎｒｏｙ　Ｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２０１６　Ａｐｒ；５７：ｐ．１０－１２）。近年、新規の化学療法として切除不能進行膵癌に対するフォルフィリノックスやｎａｂ－パクリタキセルとゲムシタビンとの併用が登場し、生命予後の延長を認めるが、依然として平均生存期間は１年を超えない（Ｃｏｎｒｏｙ　Ｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２０１６　Ａｐｒ；５７：ｐ．１０－１２；Ｖｏｎ　Ｈｏｆｆ　Ｄ．Ｄ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２０１３　Ｏｃｔ　３１；３６９（１８）：ｐ．１６９１－１７０３）。従って、より治療効果の高い新規膵癌治療薬が望まれている。
国際公開第ＷＯ２００３／０６６５７４号 国際公開第ＷＯ２０１４／１１２６４６号 国際公開第ＷＯ２０１５／１７３９７０号
薬学雑誌、２０２１年、１４１巻、ｐ．５０１－５１０ Ｓａｐｏｎａｒａ　Ｅら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２０１８　Ｎｏｖ；２４６（３）：ｐ．３５２－３６５ Ｂａｂｉｋｅｒ　Ｈａｎｉ　Ｍら、Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２０１９　Ｊｕｌ；２８（７）：ｐ．５８３－５９２
　本発明は、ＬＡＴ１阻害剤を含有する、膵癌治療薬等としてより治療効果の高い医薬組成物等を提供することを目的とする。
　本発明は、以下の（１）～（５０）に関する。
（１）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを含有する医薬組成物。
（２）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、上記（１）記載の医薬組成物。
（３）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、上記（３）記載の医薬組成物。
（５）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（６）　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、上記（５）記載の医薬組成物。
（７）　医薬組成物が膵癌治療用医薬組成物である、上記（１）～（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するための膵癌治療剤。
（９）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、上記（８）記載の膵癌治療剤。
（１０）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、上記（８）または（９）記載の膵癌治療剤。
（１１）　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、上記（１０）記載の膵癌治療剤。
（１２）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、上記（８）または（９）記載の膵癌治療剤。
（１３）　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、上記（１２）記載の膵癌治療剤。
（１４）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与する膵癌治療における使用のための５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
（１５）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、上記（１４）記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
（１６）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、上記（１４）または（１５）記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
（１７）　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、上記（１６）記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
（１８）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、上記（１４）または（１５）記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
（１９）　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、上記（１８）記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
（２０）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための、５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２１）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、上記（２０）記載の医薬組成物。
（２２）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、上記（２０）または（２１）記載の医薬組成物。
（２３）　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、上記（２２）記載の医薬組成物。
（２４）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、上記（２０）または（２１）記載の医薬組成物。
（２５）　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、上記（２４）記載の医薬組成物。
（２６）　医薬組成物が、膵癌治療用医薬組成物である、上記（２０）～（２５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２７）　（ａ）５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤を含有する第２成分とを有することを特徴とするキット。
（２８）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、上記（２７）記載のキット。
（２９）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、上記（２７）または（２８）記載のキット。
（３０）　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、上記（２９）記載のキット。
（３１）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、上記（２７）または（２８）記載のキット。
（３２）　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、上記（３１）記載のキット。
（３３）　キットが膵癌治療用キットである上記（２７）～（３２）のいずれかに記載のキット。
（３４）　膵癌治療剤の製造のための５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤との使用。
（３５）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、上記（３４）記載の使用。
（３６）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、上記（３４）または（３５）記載の使用。
（３７）　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、上記（３６）記載の使用。
（３８）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、上記（３４）または（３５）記載の使用。
（３９）　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、上記（３８）記載の使用。
（４０）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする、膵癌の治療方法。
（４１）　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、上記（４０）記載の治療方法。
（４２）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、上記（４０）または（４１）記載の治療方法。
（４３）　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、上記（４２）記載の治療方法。
（４４）　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、上記（４０）または（４１）記載の治療方法。
（４５）　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、上記（４４）記載の治療方法。
（４６）　ＬＡＴ１阻害剤とセロトニン阻害剤とを含有する医薬組成物。
（４７）　ＬＡＴ１阻害剤とセロトニン阻害剤とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するための膵癌治療剤。
（４８）　（ａ）ＬＡＴ１阻害剤を含有する第１成分と（ｂ）セロトニン阻害剤を含有する第２成分とを有することを特徴とするキット。
（４９）　膵癌治療剤の製造のためのＬＡＴ１阻害剤とセロトニン阻害剤との使用。
（５０）　ＬＡＴ１阻害剤とセロトニン阻害剤とを同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする、膵癌の治療方法。
　本発明により、膵癌治療剤等としてより治療効果の高いことが期待できる、５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを含有する医薬組成物等が提供される。
図１は、化合物（１）／フルオキセチン併用による各種膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。縦軸は、ＷＳＴアッセイ測定値の試験化合物添加前の値を１としたときの比率を表し、横軸は、試験化合物添加後の時間［ｈ（時間）］を表す。また、Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅは、フルオキセチンを表す。＊は、化合物（１）単独の場合およびフルオキセチン単独の場合と比較して有意差（ｐ＜０．０１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示し、エラーバーは、標準誤差を示す。 図２－１は、化合物（１）／フルオキセチン併用による各種膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。縦軸は、対象細胞のコンフルエンシー（％）を表し、横軸は、試験化合物添加後の時間（日）を表す。また、ＦＬは、フルオキセチンを表す。エラーバーは、標準誤差を示す。 図２－２は、図２－１における４８時間時のコンフルエンシーを棒グラフ化したものである。縦軸は、対象細胞のコンフルエンシー（％）を表す。また、ＦＬは、フルオキセチンを表す。＊は、化合物（１）単独の場合およびフルオキセチン単独の場合と比較して有意差（ｐ＜０．０１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示し、エラーバーは、標準誤差を示す。 図３は、化合物（１）／フルオキセチン併用による各種膵癌細胞株細胞のＣａｓｐａｓｅ　３／７活性に対する効果を示すグラフである。縦軸は、吸光度を表す。また、Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅは、フルオキセチンを表す。＊は、化合物（１）単独の場合およびフルオキセチン単独の場合と比較して有意差（ｐ＜０．０１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示し、右上図中のｐ＜０．０１も、フルオキセチン単独の場合と比較してｐ＜０．０１の有意差（ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示し、エラーバーは、標準誤差を示す。 図４は、化合物（１）／フルオキセチン併用によるＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞のアポトーシスに対する効果を示すグラフである。縦軸は、初期アトポーシス細胞の割合を表す。また、Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅは、フルオキセチンを表す。＊は、化合物（１）単独の場合およびフルオキセチン単独の場合と比較して有意差（ｐ＜０．０１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示し、エラーバーは、標準誤差を示す。 図５は、化合物（１）／フルオキセチン併用によるマウスｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルへの経口投与の効果を示すグラフである。左側のグラフの縦軸は、腫瘍体積を、右側のグラフの縦軸は、腫瘍重量を表し、左側のグラフの横軸は、試験化合物投与後の日数（投与日が１日目）を表す。また、Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅは、フルオキセチンを表し、ｃｏｎｔｒｏｌは、対照群を表す。＊は、対照群の場合と比較して有意差（ｐ＜０．０５　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示す。エラーバーは、標準誤差を示す。 図６－１は、化合物（１）／フルオキセチンまたはセルトラリン併用によるＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。縦軸は、ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞のコンフルエンシー（％）を表し、横軸は、試験化合物添加後の時間（時間）を表す。また、ＦＬは、フルオキセチンを表し、Ｓｅｒｔは、セルトラリンを表す。エラーバーは、標準誤差を示す。 図６－２は、図６－１における４８時間時のコンフルエンシーを棒グラフ化したものである。縦軸は、ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞のコンフルエンシー（％）を表す。また、ＦＬは、フルオキセチンを表し、Ｓｅｒｔは、セルトラリンを表す。＊は、化合物（１）単独の場合と比較して有意差（ｐ＜０．０１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示し、エラーバーは、標準誤差を示す。 図７は、化合物（１）／ラパマイシン併用による各種膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。縦軸は、ＷＳＴアッセイ測定値の試験化合物添加前の値を１としたときの比率を表し、横軸は、試験化合物添加後の時間［ｈ（時間）］を表す。また、Ｒａｐａは、ラパマイシンを表す。＊は、化合物（１）単独の場合およびラパマイシン単独の場合と比較して有意差（ｐ＜０．０１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示し、エラーバーは、標準誤差を示す。 図８は、化合物（１）／エベロリムス併用による各種膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。縦軸は、ＷＳＴアッセイ測定値の試験化合物添加前の値を１としたときの比率を表し、横軸は、試験化合物添加後の時間［ｈ（時間）］を表す。また、ｅｖｅは、エベロリムスを表す。＊は、化合物（１）単独の場合およびエベロリムス単独の場合と比較して有意差（ｐ＜０．０１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示し、エラーバーは、標準誤差を示す。 図９の左側は、２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（以下、ＢＣＨという）／エベロリムス併用によるＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。縦軸は、対象細胞のコンフルエンシー（％）を表し、横軸は、試験化合物添加後の時間（時間）を表す。図９の右側は、図９の左側のグラフにおける７２時間時のコンフルエンシーを棒グラフ化したものである。縦軸は、対象細胞のコンフルエンシー（％）を表す。また、Ｅｖｅは、エベロリムスを表す。＊および＊＊＊＊は、対象となる両者間で有意差（それぞれｐ＜０．０５およびｐ＜０．０００１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示す。エラーバーは、標準誤差を示す。 図１０の左側は、ＢＣＨ／フルオキセチン併用によるＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。縦軸は、対象細胞のコンフルエンシー（％）を表し、横軸は、試験化合物添加後の時間（時間）を表す。図１０の右側は、図１０の左側のグラフにおける７２時間時のコンフルエンシーを棒グラフ化したものである。縦軸は、対象細胞のコンフルエンシー（％）を表す。また、ＦＬは、フルオキセチンを表す。＊＊＊は、対象となる両者間で有意差（ｐ＜０．００１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示す。エラーバーは、標準誤差を示す。 図１１の左側は、ＢＣＨ／セルトラリン併用によるＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフである。縦軸は、対象細胞のコンフルエンシー（％）を表し、横軸は、試験化合物添加後の時間（時間）を表す。図１１の右側は、図１１の左側のグラフにおける７２時間時のコンフルエンシーを棒グラフ化したものである。縦軸は、対象細胞のコンフルエンシー（％）を表す。また、Ｓｅｒｔは、セルトラリンを表す。＊＊および＊＊＊＊は、対象となる両者間で有意差（それぞれｐ＜０．０１およびｐ＜０．０００１　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｔ－ｔｅｓｔ）があったことを示す。エラーバーは、標準誤差を示す。
　ＬＡＴ１阻害剤としては、ＬＡＴ１および／またはＬＡＴ１遺伝子を阻害し、ＬＡＴ１の活性／機能を低減若しくは阻害する薬剤であれば、ＬＡＴ１の競合阻害剤、非競合阻害剤等を含め、いずれでもよいが、５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン（以下、化合物（１）という）、２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（以下、ＢＣＨという）、Ｏ－［（５－アミノ－２－フェニルベンゾオキサゾール－７－イル）メチル］－３，５－ジクロロ－Ｌ－チロシン（以下、化合物（２）という）（以下、これらをまとめて化合物（Ｌ）という）またはそれらの薬学的に許容される塩等があげられ、化合物（１）若しくはＢＣＨまたはそれらの薬学的に許容される塩がより好ましく、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩がさらに好ましい。これらは、単独でも組み合わされていてもよい。
　化合物（Ｌ）の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
　化合物（Ｌ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
　次に、化合物（Ｌ）の製造方法について説明する。
　化合物（Ｌ）の製造方法は、公知であり、特に限定されないが、例えば化合物（１）については、ＷＯ２０１４／１１２６４６等に記載の方法またはそれらに準じた方法により、化合物（２）については、ＷＯ２００３／０６６５７４等に記載の方法またはそれらに準じた方法により、それぞれ製造することができる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、ＢＣＨについては、古くから知られている化合物であり、各社からの市販品として入手することもできる。
　化合物（Ｌ）には、立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、膵癌治療剤、膵癌治療用医薬組成物、キット、膵癌治療用キット、膵癌治療剤の製造のための使用および膵癌の治療方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｌ）には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
　化合物（Ｌ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｌ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｌ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
　また、化合物（Ｌ）およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、膵癌治療剤、膵癌治療用医薬組成物、キット、膵癌治療用キット、膵癌治療剤の製造のための使用および膵癌の治療方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容される塩に包含される。
　ｍＴＯＲ阻害剤としては、ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的蛋白質）に結合し、細胞増殖シグナルを阻害するもの等、ｍＴＯＲを直接的若しくは間接的に標的にする、またはｍＴＯＲの活性／機能を低減若しくは阻害する薬剤であればいずれでもよいが、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス等があげられ、ラパマイシンまたはエベロリムスが好ましい。これらは、単独でも組み合わされていてもよい。
　セロトニン阻害剤としては、セロトニン各受容体に拮抗するもの、セロトニンの再取り込みを阻害または遮断するもの等であればいずれでもよいが、セロトニン再取り込み阻害剤、中でも選択的セロトニン再取り込み阻害剤が好ましく、例えばフルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム、ミルナシプラン、フルオキセチン、シタロプラム等があげられ、フルオキセチンまたはセルトラリンが好ましい。これらは、単独でも組み合わされていてもよい。
　これらのｍＴＯＲ阻害剤およびセロトニン阻害剤は、それぞれ薬学的に許容される塩またはそれらの水または各種溶媒との付加物の形として存在することもあるが、これらの塩または付加物も本発明の医薬組成物、膵癌治療剤、膵癌治療用医薬組成物、キット、膵癌治療用キット、膵癌治療剤の製造のための使用および膵癌の治療方法に使用することができる。
　薬学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｌ）の薬学的に許容される塩として例示した塩等があげられる。
　本発明の医薬組成物およびキットは、例えば膵癌等の癌等の治療等に使用することができる。
　本発明の医薬組成物、膵癌治療剤、膵癌治療用医薬組成物、キット、膵癌治療用キット、膵癌治療剤の製造のための使用および膵癌の治療方法で使用される化合物（１）若しくはＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とは、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組合せとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組合せが好ましい。また、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤等の形態として用いることが好ましい。複数の製剤の組合せとして使用または投与する際には、これらは同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。時間を置いて別々に使用または投与する際には、組み合わせる製剤の特性（作用発現時間、作用発現ピーク等）に合わせて時間を置けばよく、その間隔、および使用または投与の順番は特に限定されないが、例えば５分間～１ヶ月間、好ましくは５分間～１週間、より好ましくは５分間～７２時間、さらに好ましくは３０分間～３０時間の間隔を置いて使用または投与される。
　これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を適宜用いて常法により作成することができる。
　錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
　注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油等の植物油、各種の溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法に従って用いればよい。
　上記の目的で、化合物（１）若しくはＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを複数の製剤の組合せとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、例えばＬＡＴ１阻害剤が化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の場合、通常一日当たり、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。
　経口的に、例えば錠剤として投与する場合、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを、例えば、成人一人当たり、それぞれ０．０１～１０００ｍｇと０．００１～１０００ｍｇまたは０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは．０．０５～５００ｍｇと０．００５～５００ｍｇまたは０．０５～５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１～２００ｍｇと０．０１～２００ｍｇまたは０．１～２００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
　非経口的に、例えば注射剤として投与する場合、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを、例えば、成人一人当たり、それぞれ０．００１～１０００ｍｇと０．０００１～１０００ｍｇまたは０．００１～１０００ｍｇ、好ましくは．０．００５～５００ｍｇと０．０００５～５００ｍｇまたは０．００５～５００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１～２００ｍｇと０．００１～２００ｍｇまたは０．０１～２００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
　また、例えばＬＡＴ１阻害剤がＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩の場合、通常一日当たり、ＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。
　経口的に、例えば錠剤として投与する場合、ＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを、例えば、成人一人当たり、それぞれ０．００１～１０ｇと０．００１～１０００ｍｇまたは０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは．０．００５～５ｇと０．００５～５００ｍｇまたは０．０５～５００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１～２ｇと０．０１～２００ｍｇまたは０．１～２００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
　非経口的に、例えば注射剤として投与する場合、ＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを、例えば、成人一人当たり、それぞれ０．０００１～１０ｇと０．０００１～１０００ｍｇまたは０．００１～１０００ｍｇ、好ましくは．０．０００５～５ｇと０．０００５～５００ｍｇまたは０．００５～５００ｍｇ、さらに好ましくは０．００１～２ｇと０．００１～２００ｍｇまたは０．０１～２００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
　また上記の目的で、化合物（１）若しくはＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、上記の複数の製剤の組合せとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
　化合物（１）若しくはＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とは、例えばＬＡＴ１阻害剤が化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の場合、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩に対しｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤０．００１～１００００重量％の範囲で組み合わされる。より具体的には、例えば、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩に対し、ラパマイシン０．０１～１００重量％、エベロリムス０．００１～１００重量％、フルオキセチン１～１００００重量％、セルトラリン１～１００００重量％の範囲でそれぞれ組み合わされる。ＬＡＴ１阻害剤がＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩の場合、ＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩に対しｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤０．００００１～１００重量％の範囲で組み合わされる。より具体的には、例えば、ＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩に対し、ラパマイシン０．０００１～１重量％、エベロリムス０．００００１～１重量％、フルオキセチン０．０１～１００重量％、セルトラリン０．０１～１００重量％の範囲でそれぞれ組み合わされる。
　複数の製剤の組合せとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（１）若しくはＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤を含有する第１成分と、（ｂ）ｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
　該キットは、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグ等）と内容物とからなり、内容物である上記第１成分と第２成分とが別々の経路（例えばチューブ等）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤等のキットがあげられる。
　また、本発明の膵癌の治療方法は、上記で記載した医薬組成物、膵癌治療剤、膵癌治療用医薬組成物、キットまたは膵癌治療用キットで使用される化合物（１）若しくはＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤との使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、化合物（１）若しくはＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組合せとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
　次に、化合物（１）若しくはＢＣＨまたはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ剤またはセロトニン阻害剤とを併用投与することによる効果について試験例により具体的に説明する。
　なお、以下の試験例では、各試験化合物として、特に断りのない限り、以下のものを使用した。
　　・化合物（１）：自製
　　・フルオキセチン：フルオキセチン塩酸塩（Ｓｅｌｌｅｋ　ｃｈｅｍ社；Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．Ｓ１３３３）
　　・セルトラリン：セルトラリン塩酸塩　≧９８％（ＨＰＬＣ）（Ｓｉｇｍａ社；Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．Ｓ６３１９）
　　・ラパマイシン：ラパマイシン　≧９５％（ＨＰＬＣ）（Ｓｉｇｍａ社；Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．Ｒ０３９５）
　　・エベロリムス：エベロリムス　≧９８％（Ｃａｙｍａｎ　ｃｈｅｍｉｃａｌ社；Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．１１５９７）
　　・ＢＣＨ（２－アミノビシクロ－（２．２．１）－ヘプタン－２－カルボン酸）：（Ｓｅｌｌｅｋ　ｃｈｅｍ社；Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．Ｓ６８９４）
試験例１　化合物（１）／フルオキセチン併用による膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果（ｎ＝６／群）
　使用細胞株：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞、ｍＰＫＣ－１細胞およびＰＡＮＣ－１細胞
　培地：ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（高グルコース）＋１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）＋アンピシリン
　試験化合物：ＤＭＳＯ（対照）、化合物（１）（５μＭ）、フルオキセチン（５μＭまたは１０μＭ）、化合物（１）（５μＭ）＋フルオキセチン（５μＭまたは１０μＭ）
　細胞を、９６穴プレートに２，５００細胞／穴で播種し、培地中で終夜培養して接着させた。培地を吸引した後、０．１％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む培地に試験化合物を添加して作成した試験液を、１００μＬ／穴添加した。その後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に、ＷＳＴアッセイ［試薬：Ｎａｃａｌａｉ社　Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔ　Ｒｅａｇｅｎｔ　ＳＦ）］を行った。結果を図１に示す。
　図１からわかるように、各種膵癌細胞株細胞の増殖に対して、化合物（１）とフルオキセチンとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合よりはるかに高い抑制効果が得られた。
試験例２　化合物（１）／フルオキセチン併用による膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果（ｎ＝６／群）
　使用細胞株：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞およびｍＰＫＣ－１細胞
　培地：ＤＭＥＭ（高グルコース）＋１０％ＦＣＳ＋アンピシリン
　試験化合物：ＤＭＳＯ（対照）、化合物（１）（３μＭ）、フルオキセチン（３μＭ）、化合物（１）（３μＭ）＋フルオキセチン（３μＭ）
　細胞を、９６穴プレートに２，５００細胞／穴で播種し、培地中で終夜培養して接着させた。培地を吸引した後、０．１％のＤＭＳＯを含む培地に試験化合物を添加して作成した試験液を、２００μＬ／穴添加した。直後より、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）を用いて、穴のコンフルエンシーを経時的に評価した。結果を図２に示す。
　図２からわかるように、各種膵癌細胞株細胞の増殖に対して、化合物（１）とフルオキセチンとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い抑制効果が得られた。
試験例３　化合物（１）／フルオキセチン併用による膵癌細胞株細胞のＣａｓｐａｓｅ　３／７活性に対する効果（ｎ＝４／群）
　試験例１において、試験液添加４８時間後に９６穴プレートを１３，５００回転／分で１分間遠心し、上清を回収した。次いで、回収した上清を再利用の９６穴プレートに区画を決めて２５μＬずつ滴下し、同量（２５μＬ）のＣａｓｐａｓｅ　３／７アッセイ液［Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ　３／７（登録商標）Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ　＃Ｇ８０９０－８０９３）］を連続分注器で注入し、アルミホイルで覆った。室温で１時間放置後、プレートリーダー［Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｅｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）　Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（商標）　ＬＵＸマルチモードマイクロプレートリーダー］でＣａｓｐａｓｅ　３／７活性を測定した。結果を図３に示す。
　図３からわかるように、各種膵癌細胞株細胞のＣａｓｐａｓｅ　３／７活性に対して、化合物（１）とフルオキセチンとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い活性増強効果が得られた。中でもＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞およびＰＡＮＣ－１細胞では、はるかに高い活性増強効果が得られた。
試験例４　化合物（１）／フルオキセチン併用による膵癌細胞株細胞のアポトーシスに対する効果（ｎ＝３／群）
　使用細胞株：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞
　培地：ＤＭＥＭ
　試験化合物：ＤＭＳＯ（対照）、化合物（１）（５μＭ）、フルオキセチン（５μＭ）、化合物（１）（５μＭ）＋フルオキセチン（５μＭ）
　細胞を、６穴プレートに１．５ｘ１０５細胞／穴で播種し、培地中で４８時間培養した。その後、細胞をトリプシンで剥がし、細胞数を揃えてＡｎｎｅｘｉｎ　Ｖアッセイ［使用キット：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）　ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標）社　Ａｎｎｅｘｉｎ　Ｖ　Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ　ＦＩＴＣ　２００ｔｅｓｔｓ（＃８８－８００５－７４）］を行った。すなわち、上記キットのプロトコールに従って染色を行い、ＦＣＭ解析を行った。結果を図４に示す。
　図４からわかるように、ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞のアポトーシスに対して、化合物（１）とフルオキセチンとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合よりはるかに高い亢進作用が得られた。
試験例５　化合物（１）／フルオキセチン併用によるマウスｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルへの経口投与の効果（ｎ＝６～７／群）
　試験化合物：対照、化合物（１）（５０ｍｇ／ｋｇ／日）、フルオキセチン（５ｍｇ／ｋｇ／日）、化合物（１）（５０ｍｇ／ｋｇ／日）＋フルオキセチン（５ｍｇ／ｋｇ／日）
　８週齢の雌ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの背部にｍＰＫＣ－１細胞を１ｘ１０７／マウスで移植した（ｎ＝８／群）。その後、試験化合物を平日１回／日投与、土日非投与を３週間繰り返して投与し、１９日目にマウスを解剖した。途中、毎週月曜日と木曜日に、３種混合ｉｐ麻酔下で腫瘍体積（短径ｘ長径ｘ高さ／２）を測定し、解剖時に腫瘍重量を測定した。結果を図５に示す。
　図５からわかるように、マウスｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルにおいて、化合物（１）とフルオキセチンとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い腫瘍縮小効果が得られた。
試験例６　化合物（１）／フルオキセチンまたはセルトラリン併用による膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果（ｎ＝６／群）
　使用細胞株：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞
　培地：ＤＭＥＭ（高グルコース）＋１０％ＦＣＳ＋アンピシリン
　試験化合物：ＤＭＳＯ（対照）、化合物（１）（３μＭ）、化合物（１）（３μＭ）＋フルオキセチンまたはセルトラリン（０．７５－６μＭ）
　細胞を、９６穴プレートに２，５００細胞／穴で播種し、培地中で終夜培養して接着させた。培地を吸引した後、０．１％のＤＭＳＯを含む培地に試験化合物を添加して作成した試験液を、２００μＬ／穴添加した。直後より、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）を用いて、穴のコンフルエンシーを経時的に評価した。結果を図６に示す。
　図６からわかるように、ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞の増殖に対して、化合物（１）とフルオキセチンまたはセルトラリンとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合よりはるかに高い抑制効果が用量依存的に得られた。
試験例７　化合物（１）／ラパマイシン併用による膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果（ｎ＝６／群）
　使用細胞株：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞、ｍＰＫＣ－１細胞、ＢｘＰＣ－３細胞およびＰＡＮＣ－１細胞
　培地：ＤＭＥＭ（高グルコース）＋１０％ＦＣＳ＋アンピシリン
　試験化合物：ＤＭＳＯ（対照）、化合物（１）（２．５μＭまたは５μＭ）、ラパマイシン（５０ｎＭまたは１００ｎＭ）、化合物（１）（２．５μＭまたは５μＭ）＋ラパマイシン（５０ｎＭまたは１００ｎＭ）
　細胞を、９６穴プレートに２，５００細胞／穴で播種し、培地中で終夜培養して接着させた。培地を吸引した後、０．１％のＤＭＳＯを含む培地に試験化合物を添加して作成した試験液を、１００μＬ／穴添加した。その後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に、ＷＳＴアッセイ［試薬：Ｎａｃａｌａｉ社　Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔ　Ｒｅａｇｅｎｔ　ＳＦ）］を行った。結果を図７に示す。
　図７からわかるように、各種膵癌細胞株細胞の増殖に対して、化合物（１）とラパマイシンとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い抑制効果が得られた。
試験例８　化合物（１）／エベロリムス併用による膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果（ｎ＝６／群）
　使用細胞株：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞、ｍＰＫＣ－１細胞、ＢｘＰＣ－３細胞およびＰＡＮＣ－１細胞
　培地：ＤＭＥＭ（高グルコース）＋１０％ＦＣＳ＋アンピシリン
　試験化合物：ＤＭＳＯ（対照）、化合物（１）（２．５μＭまたは５μＭ）、エベロリムス（５０ｎＭまたは１００ｎＭ）、化合物（１）（２．５μＭまたは５μＭ）＋エベロリムス（５０ｎＭまたは１００ｎＭ）
　細胞を、９６穴プレートに２，５００細胞／穴で播種し、培地中で終夜培養して接着させた。培地を吸引した後、０．１％のＤＭＳＯを含む培地に試験化合物を添加して作成した試験液を、１００μＬ／穴添加した。その後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に、ＷＳＴアッセイ［試薬：Ｎａｃａｌａｉ社　Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔ　Ｒｅａｇｅｎｔ　ＳＦ）］を行った。結果を図８に示す。
　図８からわかるように、各種膵癌細胞株細胞の増殖に対して、化合物（１）とエベロリムスとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い抑制効果が得られた。
　上記の結果から、化合物（１）またはその薬理的に許容される塩とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを併用して用いることにより、それぞれを単剤として用いた場合よりさらに優れた膵癌治療効果が得られると考えられる。
試験例９　ＢＣＨ／エベロリムス併用による膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果（ｎ＝６／群）
　使用細胞株：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞
　培地：ＤＭＥＭ（高グルコース）＋１０％ＦＣＳ＋アンピシリン
　試験化合物：ＤＭＳＯ（対照）、ＢＣＨ（６ｍＭ）、エベロリムス（５０ｎＭ）、ＢＣＨ（６ｍＭ）＋エベロリムス（５０ｎＭ）
　細胞を、培地中で２，５００細胞／ｍＬとなるよう調整し、９６穴プレートに１００μＬずつ分注した。翌日、培地に試験化合物を添加して作成した試験液を、１８０μＬ／穴添加した。直後より、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）を用いて、穴のコンフルエンシーを経時的に評価した。結果を図９に示す。
　図９からわかるように、ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞の増殖に対して、ＢＣＨとエベロリムスとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い抑制効果が得られた。
試験例１０　ＢＣＨ／フルオキセチン併用による膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果（ｎ＝６／群）
　使用細胞株：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞
　培地：ＤＭＥＭ（高グルコース）＋１０％ＦＣＳ＋アンピシリン
　試験化合物：ＤＭＳＯ（対照）、ＢＣＨ（６ｍＭ）、フルオキセチン（３μＭ）、ＢＣＨ（６ｍＭ）＋フルオキセチン（３μＭ）
　細胞を、培地中で２，５００細胞／ｍＬとなるよう調整し、９６穴プレートに１００μＬずつ分注した。翌日、培地に試験化合物を添加して作成した試験液を、１６０μＬ／穴添加した。直後より、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）を用いて、穴のコンフルエンシーを経時的に評価した。結果を図１０に示す。
　図１０からわかるように、ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞の増殖に対して、ＢＣＨとフルオキセチンとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い抑制効果が得られた。
試験例１１　ＢＣＨ／セルトラリン併用による膵癌細胞株細胞に対する増殖抑制効果（ｎ＝６／群）
　使用細胞株：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞
　培地：ＤＭＥＭ（高グルコース）＋１０％ＦＣＳ＋アンピシリン
　試験化合物：ＤＭＳＯ（対照）、ＢＣＨ（６ｍＭ）、セルトラリン（３μＭ）、ＢＣＨ（６ｍＭ）＋セルトラリン（３μＭ）
　細胞を、培地中で２，５００細胞／ｍＬとなるよう調整し、９６穴プレートに１００μＬずつ分注した。翌日、培地に試験化合物を添加して作成した試験液を、１６０μＬ／穴添加した。直後より、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）を用いて、穴のコンフルエンシーを経時的に評価した。結果を図１１に示す。
　図１１からわかるように、ＭＩＡ　ＰａＣａ－２細胞の増殖に対して、ＢＣＨとセルトラリンとの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い抑制効果が得られた。
実施例１
錠剤（化合物（１））
　１）　化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　４４　ｇ
　５）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）および３）の全量並びに３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。得られた整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり化合物（１）３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実施例２
錠剤（エベロリムス）
　１）　エベロリムス　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　ｇ
　２）　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７９　ｇ
　３）　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　４４　ｇ
　５）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）および３）の全量並びに３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。得られた整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたりエベロリムス１ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実施例３
錠剤（フルオキセチン）
　１）　フルオキセチン　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　４４　ｇ
　５）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）および３）の全量並びに３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。得られた整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたりフルオキセチン３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実施例４
錠剤（化合物（１）とフルオキセチン）
　１）　化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）　フルオキセチン　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　３）　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　４）　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　１５　ｇ
　５）　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　４４　ｇ
　６）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１７０　ｇ
　１）、２）、３）および４）の全量並びに３０ｇの５）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。得られた整粒末に１４ｇの５）および１ｇの６）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり化合物（１）３０ｍｇおよびフルオキセチン３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実施例５
注射剤（化合物（１））
　１）　化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　ｇ
　２）　精製大豆油　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　ｇ
　３）　精製卵黄レシチン　　　　　　　　　　　　１２　　　　ｇ
　４）　注射用グリセリン　　　　　　　　　　　　２５　　　　ｇ
　５）　注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　８６０　　　ｍＬ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　　　ｍＬ
　１）を２）に溶解させ、３）および４）を加える。得られた混合物を注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（１）２ｍｇを含有する）を得る。
実施例６
注射剤（ラパマイシン）
　１）　ラパマイシン　　　　　　　　　　　　　　　０．０２　ｇ
　２）　精製大豆油　　　　　　　　　　　　　　１０１．９８　ｇ
　３）　精製卵黄レシチン　　　　　　　　　　　　１２　　　　ｇ
　４）　注射用グリセリン　　　　　　　　　　　　２５　　　　ｇ
　５）　注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　８６０　　　ｍＬ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　　　ｍＬ
　１）を２）に溶解させ、３）および４）を加える。得られた混合物を注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたりラパマイシン０．０４ｍｇを含有する）を得る。
実施例７
注射剤（セルトラリン）
　１）　セルトラリン　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　ｇ
　２）　精製大豆油　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　ｇ
　３）　精製卵黄レシチン　　　　　　　　　　　　１２　　　　ｇ
　４）　注射用グリセリン　　　　　　　　　　　　２５　　　　ｇ
　５）　注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　８６０　　　ｍＬ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　　　ｍＬ
　１）を２）に溶解させ、３）および４）を加える。得られた混合物を注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたりセルトラリン２ｍｇを含有する）を得る。
実施例８
注射剤（化合物（１）とラパマイシン）
　１）　化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　　０．９８　ｇ
　２）　ラパマイシン　　　　　　　　　　　　　　　０．０２　ｇ
　３）　精製大豆油　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　ｇ
　３）　精製卵黄レシチン　　　　　　　　　　　　１２　　　　ｇ
　４）　注射用グリセリン　　　　　　　　　　　　２５　　　　ｇ
　５）　注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　８６０　　　ｍＬ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　　　ｍＬ
　１）および２）を３）に溶解させ、４）および５）を加える。得られた混合物を注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（１）１．９６ｍｇおよびラパマイシン０．０４ｍｇを含有する）を得る。
実施例９
カプセル（化合物（１））
　１）化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
実施例１０
カプセル（エベロリムス）
　１）エベロリムス　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　　　　　　２０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
実施例１１
カプセル（フルオキセチン）
　１）フルオキセチン　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
実施例１２
カプセル（化合物（１）とフルオキセチン）
　１）化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）フルオキセチン　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　３）微粉末セルロース　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　４）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　９０　ｍｇ
　１）、２）、３）、４）および５）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
実施例１３
注射剤（ＢＣＨとラパマイシン）
　１）　ＢＣＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．９８　ｇ
　２）　ラパマイシン　　　　　　　　　　　　　　　０．０２　ｇ
　３）　精製大豆油　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　ｇ
　３）　精製卵黄レシチン　　　　　　　　　　　　１２　　　　ｇ
　４）　注射用グリセリン　　　　　　　　　　　　２５　　　　ｇ
　５）　注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　８５１　　　ｍＬ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　　　ｍＬ
　１）および２）を３）に溶解させ、４）および５）を加える。得られた混合物を注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたりＢＣＨ１９．９６ｍｇおよびラパマイシン０．０４ｍｇを含有する）を得る。
実施例１４
注射剤（ＢＣＨとセルトラリン）
　１）　ＢＣＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　９　　　　ｇ
　２）　セルトラリン　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　ｇ
　３）　精製大豆油　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　ｇ
　３）　精製卵黄レシチン　　　　　　　　　　　　１２　　　　ｇ
　４）　注射用グリセリン　　　　　　　　　　　　２５　　　　ｇ
　５）　注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　８５１　　　ｍＬ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　　　ｍＬ
　１）および２）を３）に溶解させ、４）および５）を加える。得られた混合物を注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたりＢＣＨ１８ｍｇおよびセルトラリン２ｍｇを含有する）を得る。
　本発明により、膵癌治療薬等としてより治療効果の高いことが期待できる、５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩等のＬＡＴ１阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを含有する医薬組成物等が提供される。
　本出願は、日本で出願された特願２０２１－１１６９２２（出願日：２０２１年７月１５日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (43)

  1. 　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを含有する医薬組成物。
  2. 　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. 　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、請求項３記載の医薬組成物。
  5. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、請求項１または２記載の医薬組成物。
  6. 　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、請求項５記載の医薬組成物。
  7. 　医薬組成物が膵癌治療用医薬組成物である、請求項１または２記載の医薬組成物。
  8. 　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するための膵癌治療剤。
  9. 　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、請求項８記載の膵癌治療剤。
  10. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項８または９記載の膵癌治療剤。
  11. 　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、請求項１０記載の膵癌治療剤。
  12. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、請求項８または９記載の膵癌治療剤。
  13. 　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、請求項１２記載の膵癌治療剤。
  14. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与する膵癌治療における使用のための５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
  15. 　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンである、請求項１４記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
  16. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１４または１５記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
  17. 　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、請求項１６記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
  18. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、請求項１４または１５記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
  19. 　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、請求項１８記載の５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩。
  20. 　（ａ）５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤を含有する第２成分とを有することを特徴とするキット。
  21. 　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２０記載のキット。
  22. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項２０または２１記載のキット。
  23. 　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、請求項２２記載のキット。
  24. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、請求項２０または２１記載のキット。
  25. 　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、請求項２４記載のキット。
  26. 　キットが膵癌治療用キットである請求項２０または２１記載のキット。
  27. 　膵癌治療剤の製造のための５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤との使用。
  28. 　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２７記載の使用。
  29. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項２７または２８記載の使用。
  30. 　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、請求項２９記載の使用。
  31. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、請求項２７または２８記載の使用。
  32. 　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、請求項３１記載の使用。
  33. 　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンまたはその薬学的に許容される塩とｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤とを同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする、膵癌の治療方法。
  34. 　５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミン若しくは２－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が５－フェニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン－１－アミンまたはその薬学的に許容されるである、請求項３３記載の治療方法。
  35. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項３３または３４記載の治療方法。
  36. 　ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはエベロリムスである、請求項３５記載の治療方法。
  37. 　ｍＴＯＲ阻害剤またはセロトニン阻害剤がセロトニン阻害剤である、請求項３３または３４記載の治療方法。
  38. 　セロトニン阻害剤がフルオキセチンまたはセルトラリンである、請求項３７記載の治療方法。
  39. 　ＬＡＴ１阻害剤とセロトニン阻害剤とを含有する医薬組成物。
  40. 　ＬＡＴ１阻害剤とセロトニン阻害剤とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するための膵癌治療剤。
  41. 　（ａ）ＬＡＴ１阻害剤を含有する第１成分と（ｂ）セロトニン阻害剤を含有する第２成分とを有することを特徴とするキット。
  42. 　膵癌治療剤の製造のためのＬＡＴ１阻害剤とセロトニン阻害剤との使用。
  43. 　ＬＡＴ１阻害剤とセロトニン阻害剤とを同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする、膵癌の治療方法。
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