Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

WO2023100918A1 - 新規ニコチンアミド化合物及びその用途 - Google Patents

新規ニコチンアミド化合物及びその用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2023100918A1
WO2023100918A1 PCT/JP2022/044103 JP2022044103W WO2023100918A1 WO 2023100918 A1 WO2023100918 A1 WO 2023100918A1 JP 2022044103 W JP2022044103 W JP 2022044103W WO 2023100918 A1 WO2023100918 A1 WO 2023100918A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
piperidine
difluorobenzyl
nicotinamide
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/044103
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
佳生 金児
博之 石渡
Original Assignee
興和株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 興和株式会社 filed Critical 興和株式会社
Publication of WO2023100918A1 publication Critical patent/WO2023100918A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel nicotinamide compounds useful as dry eye therapeutic agents.
  • Dry eye is the most common ocular surface disease, in which ocular discomfort and visual dysfunction are caused by a vicious cycle between the tear film and epithelial layer that make up the ocular surface, and the number of patients in Japan is estimated at 2,000. It is said that there are more than 10,000 people. In recent years, the number of dry eye patients has been increasing year by year as people have lived in air-conditioned environments, worked long hours using video display terminals (VDT), and increased the number of people wearing contact lenses.
  • VDT video display terminals
  • dry eye is "a multifactorial ocular surface disease characterized by disruption of tear film integrity and the presence of any ocular symptoms. Tear Film instability and anti-osmotic pressure, ocular surface inflammation and damage, and sensory nerve abnormalities play an etiological role.” recognized. In addition, in the etiological and pathological classification, it is classified into Aqueous deficient Dry Eye (ADDE) and Evaporative Dry Eye (EDE) (Non-Patent Document 1). ).
  • ADAE Aqueous deficient Dry Eye
  • EEDE Evaporative Dry Eye
  • Non-Patent Document 2 In previous drug treatments for dry eye, only one product was launched in each country: sodium hyaluronate ophthalmic solution (Hyaline ophthalmic solution) in Japan and cyclosporine ophthalmic solution (Restasis® ophthalmic solution) in the United States. Met. Therefore, in the treatment of dry eye, in addition to these medications, artificial tears and the like are used alone or in combination for mere rehydration, and in severe cases, the site of tear drainage is blocked. Surgical treatments such as punctal plug insertion and punctal closure have been used. In addition, autologous eye drops, etc., which are similar to tear components, have also been used, although they are in-hospital preparations (Non-Patent Document 2).
  • Diquas eye drops diquafosol sodium
  • P2Y2 receptor agonist that promotes the secretion of water and mucin
  • Mucosta eye drops a mucin production promoter
  • Diquas acts on P2Y 2 receptors on the conjunctival epithelium and goblet cell membrane to increase the intracellular calcium concentration, thereby promoting the secretion of water and mucin. It is a drug (Non-Patent Document 3).
  • An object of the present invention is to provide a new therapeutic agent for dry eye that has a stronger lacrimation-promoting action.
  • the present inventors have conducted intensive research to search for a new dry eye therapeutic agent.
  • the inventors have found that the novel compound possessing a strong lachrymal secretion-promoting action has led to the completion of the present invention.
  • the present invention provides the following [1] to [20].
  • a lacrimation stimulant comprising compound 1, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a prophylactic and/or therapeutic agent for dry eye comprising Compound 1, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising Compound 1, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition for promoting lacrimation comprising Compound 1, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition for preventing and/or treating dry eye comprising Compound 1, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a method for promoting lacrimation which comprises administering Compound 1, a salt thereof, or a solvate thereof to a patient in need of treatment.
  • a method for preventing and/or treating dry eye which comprises administering Compound 1, a salt thereof, or a solvate thereof to a patient in need thereof.
  • Compound 1 a salt thereof, or a solvate thereof for producing an agent for the prevention and/or treatment of dry eye.
  • a lacrimation stimulant comprising compound 1b, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a prophylactic and/or therapeutic agent for dry eye comprising compound 1b, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising compound 1b, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition for promoting lachrymal secretion comprising compound 1b, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition for preventing and/or treating dry eye comprising compound 1b, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a method for promoting lacrimation which comprises administering compound 1b, a salt thereof, or a solvate thereof to a patient in need of treatment.
  • a method for preventing and/or treating dry eye which comprises administering Compound 1b, a salt thereof, or a solvate thereof to a patient in need thereof.
  • the present invention provides a new drug useful for treating dry eye.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a novel therapeutic agent for dry eye having a strong lacrimation-promoting action.
  • FIG. 1 is a chromatographic chart showing the optical purity of compound 1a (configuration: R-form, specific optical rotation: (+)-form) by chiral column.
  • FIG. 2 is a chromatographic chart showing the optical purity of compound 1b (configuration: S form, specific optical rotation: (-) form) by chiral column.
  • FIG. 3 shows the effect on tear secretion of a single instillation of compound 1 solution or diquafosol sodium solution to normal rabbits. The numerical value is the tear volume 1 hour after instillation, converted to 100% before instillation, and expressed as the average ⁇ standard error as the rate of increase in tear fluid compared to before instillation. * indicates a p-value of less than 0.05. indicates FIG.
  • FIG. 4 shows the effect on tear secretion of a single ocular instillation of racemic, Compound 1a or Compound 1b solutions to normal rabbits.
  • the numerical value is the amount of tear fluid one hour after instillation, converted to 100% before instillation, and expressed as the average value ⁇ standard error as the increase rate of tear fluid compared to before instillation. ** p value is less than 0.01. indicates that FIG. 5 shows that saline (Control), 0.01% racemic solution, compound 1a solution or compound 1b solution, or 3% diquafosol sodium solution was administered four times a day to a rabbit atropine-induced dry eye model. It shows the effect on tear secretion when 50 ⁇ L of each solution is instilled into the eye for 10 days.
  • the numerical value is calculated by converting the amount of tear fluid 1 hour after instillation to 100% before instillation, and expressing the increase rate of tear fluid relative to before instillation as mean ⁇ standard error. It indicates that it is less than 0.01.
  • FIG. 6 shows that rat extraorbital lacrimal gland removal dry eye model was treated with physiological saline (Control), 0.003% or 0.01% concentration of compound 1 solution, or 3% diquafosol sodium solution 6 times a day. It shows the corneal damage suppression effect when 5 ⁇ L of each dose is administered for 11 days. Values are expressed as the mean ⁇ standard error of the corneal lesion score, * and ** indicate p-values less than 0.05 and 0.01, respectively.
  • 4-[(3,5-difluorobenzyl)amino]-6-[[3-(piperidine-3-carboxamido)phenyl]amino]nicotinamide has the following formula (1):
  • a racemate means a compound that does not exhibit optical rotation due to the presence of equal amounts of two enantiomers of a chiral compound.
  • any of compound 1 (racemate), compound 1a (R isomer), and compound 1b (S isomer) may be used. isomers) are more preferred.
  • the salt of compound 1 is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salts of compound 1 include acid addition salts, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, inorganic acid salts such as phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, Organic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid acid salts.
  • solvates of compound 1 include hydrates to which water is added and alcoholates to which ethanol is added.
  • the compound 1 of the present invention can be produced by various known methods, and is not particularly limited, but can be produced, for example, according to the following reaction scheme as described in Examples below.
  • Step 1 is a step of reacting pyridine derivative (2) and amine derivative (3) to produce compound (4).
  • X 1 and X 2 in the pyridine derivative (2) represent halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, with chlorine being particularly preferred.
  • This reaction can be carried out in the absence of a solvent, or with alcohols such as methanol, ethanol, or 2-propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane, or aromatic solvents such as benzene, toluene, or xylene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane
  • organic solvents such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, or ethyl acetate It is preferred to use no solvent or alcohols as solvents.
  • an organic base such as triethylamine, tributylamine, N,N-dimethylaniline, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, N,N-dimethylaminopyridine, or potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate
  • the reaction can be carried out in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide.
  • the raw material ratio is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.5 to 2 mol, of the amine derivative (3) per 1 mol of the pyridine derivative (2).
  • the reaction temperature is preferably 0 to 300°C, more preferably 0 to 150°C, and the reaction time is preferably 1 to 24 hours, more preferably 2 to 6 hours.
  • Step 2 is a step of producing compound (6) by reacting compound (4) with aniline derivative (5) under acidic conditions.
  • This reaction may be carried out without a solvent, or with alcohols such as methanol, ethanol or 2-propanol, ethers such as diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, benzene, toluene or xylene.
  • aromatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane
  • N,N-dimethylformamide N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, or ethyl acetate
  • ethers such as diphenyl ether are preferably used as the solvent.
  • acid catalyst inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, or organic acids such as methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be used.
  • the raw material ratio is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.5 to 3 mol, of the aniline derivative (5) per 1 mol of the compound (4).
  • the acid is preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.5 to 3 mol, per 1 mol of compound (4).
  • the reaction temperature is preferably 100 to 200°C, more preferably 150 to 200°C, and the reaction time is preferably 5 minutes to 8 hours, more preferably 10 minutes to 2 hours.
  • Step 3 is a step of reacting compound (6) with piperidine derivative (7) to produce compound (8).
  • the condensing reagent to be used is not particularly limited. 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium fluorophosphate (HATU), 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), diphenylphosphoryl azide (DPPA), phosphorus oxychloride/pyridine, triphenylphosphine/N-bromosuccinimide, and in some cases, additives such as N-hydroxysuccinimide (HONSu), 1-hydroxy benzotriazole hydrate (HOBt.H 2 O) and the like.
  • HONSu N-hydroxysuccinimide
  • HOBt.H 2 O 1-hydroxy benzotriazole hydrate
  • Preferred combinations of condensing agents and additives used in this step include 1-ethyl-3-(3′-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt ⁇ H 2 O).
  • a non-nucleophilic base such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, etc. may also be added to accelerate the reaction.
  • the solvent used is not particularly limited, and examples thereof include organic solvents such as N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, cyclopentylmethyl ether, dichloromethane and dichloroethane, preferably N,N-dimethylformamide. .
  • the raw material ratio is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.5 to 3 mol, of piperidine derivative (7) per 1 mol of compound (6).
  • the amount of the condensation reagent to be used is preferably 0.1-10 mol, more preferably 0.5-5 mol, per 1 mol of compound (6).
  • the reaction temperature is preferably -30 to 150°C, more preferably 0 to 100°C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 4 is a step of deprotecting the amino group of compound (8) to produce compound (1).
  • the deprotection method and conditions vary depending on the type of protecting group P.
  • a benzyl group and a benzyloxycarbonyl group can be deprotected by catalytic hydrogenation, and a t-butoxycarbonyl group can be deprotected by acid. , John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Compound 1, or a salt thereof, or a solvate thereof exhibits an excellent lacrimation promoting effect on normal rabbits and a rabbit atropine-induced dry eye model, as shown in Examples below. In addition, it exhibits excellent corneal damage inhibitory activity in rat extraorbital lacrimal gland removal dry eye model. Moreover, their action is significantly superior to that of diquafosol sodium. Therefore, Compound 1, a salt thereof, or a solvate thereof is useful as a lachrymatory agent and a preventive and/or therapeutic agent for dry eye.
  • dry eye includes keratoconjunctivitis sicca, as well as both types of dry eye, hyposecretion type and evaporative type.
  • Aqueduct-deficient dry eye is classified into dry eye associated with Sjogren's syndrome and non-Sjogren's syndrome dry eye.
  • Non-Sjögren's syndrome dry eye is associated with lacrimal gland disease such as congenital alacrima, sarcoidosis, and graft-versus-host disease caused by bone marrow transplantation; ocular pemphigoid, Stevens-Johnson syndrome, trachoma, etc. associated with lacrimal obstruction; and associated with decreased reflex secretion caused by diabetes, corneal refractive surgery, etc.
  • evaporative tear dry eye is associated with oil layer reduction caused by meibomian gland dysfunction, blepharitis, etc.; Those associated with reduced tear stability due to contact lens wear; those associated with decreased mucin secretion from germ cells; those associated with VDT work, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains Compound 1, a salt thereof, or a solvate thereof, and may be used alone, but usually in combination with pharmaceutically acceptable carriers, additives, etc. used.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose. For example, oral agents, injections, suppositories, ointments, inhalants, eye drops, nasal drops, patches and the like may be used. Pharmaceutical compositions suitable for these dosage forms can be produced by known formulation methods.
  • excipients When preparing a solid preparation for oral use, excipients are added to Compound 1, and if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, etc. are added, and tablets are prepared by a conventional method. , coated tablets, granules, powders, capsules, and the like. Additives may be those commonly used in the art.
  • excipients include lactose, white sugar, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • Binders include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • Disintegrants include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose and the like.
  • Lubricants include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol and the like. Examples of flavoring agents include sucrose, orange peel, citric acid, and tartaric acid.
  • flavoring agents When preparing oral liquid preparations, flavoring agents, buffering agents, stabilizing agents, flavoring agents, etc. can be added to compound 1 to produce oral liquid preparations, syrups, elixirs, etc., in a conventional manner.
  • flavoring agents include those listed above
  • buffering agents include sodium citrate
  • stabilizing agents include tragacanth, gum arabic, gelatin and the like.
  • pH adjusters and buffers include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • Stabilizers include sodium pyrosulfite, sodium edetate, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonizing agents include sodium chloride and glucose.
  • known suppository carriers such as polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglycerides, etc., and, if necessary, surfactants such as Tween (registered trademark) are added to compound 1. After that, it can be produced by a conventional method.
  • the eye drops may be any of aqueous eye drops, non-aqueous eye drops, suspension eye drops, emulsion eye drops, eye ointments, and the like.
  • Such formulations may contain pharmaceutically acceptable carriers such as isotonicity agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, if necessary, as a composition suitable for the mode of administration. , a solubilizing agent, a thickening agent, etc., and can be produced by a (formulation) method known to those skilled in the art.
  • an ointment base may be included in addition to the various components described above.
  • the ointment base is not particularly limited, but oily bases such as petrolatum, liquid paraffin, and polyethylene; emulsion bases obtained by emulsifying an oil phase and an aqueous phase with a surfactant or the like; hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose , a water-soluble base such as polyethylene glycol, and the like.
  • Formulations for intraocular implants can be prepared using biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of lactic acid-glycolic acid, and hydroxypropylcellulose.
  • the dosage form When compound 1, or a salt thereof, or a solvate thereof is used for the prevention or treatment of dry eye, when eye drops or eye ointment is selected as the dosage form, 1 to 10 times a day, preferably 1 It can be administered topically to the eye in divided doses 1 to 8 times a day, more preferably 2 to 6 times a day.
  • the dosage varies depending on the patient's body weight, age, sex, symptoms, dosage form, dosage frequency, etc., but usually 0.025 to 10,000 ⁇ g, preferably 0.025 to 10,000 ⁇ g per day as compound 1 for adults. 2000 ⁇ g, more preferably 0.1 to 2000 ⁇ g.
  • Example 2 Preparation of (R)-4-[(3,5-difluorobenzyl)amino]-6-[[3-(piperidine-3-carboxamido)phenyl]amino]nicotinamide (1a) Steps of Example 1 By changing N-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid to (R)-N-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid in 3 and applying the same procedure, ( (R)-4-[(3,5-difluorobenzyl)amino]-6-[[3-(piperidine-3-carboxamido)phenyl]amino]nicotinamide was obtained.
  • Example 3 Preparation of (S)-4-[(3,5-difluorobenzyl)amino]-6-[[3-(piperidine-3-carboxamido)phenyl]amino]nicotinamide
  • Steps of Example 1 By changing N-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid to (S)-N-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid in 3 and applying the same procedure, ( S)-4-[(3,5-Difluorobenzyl)amino]-6-[[3-(piperidine-3-carboxamido)phenyl]amino]nicotinamide was obtained.
  • Test Example 1 Effects on lacrimal secretion using normal rabbits 1.
  • PREPARATION OF TEST COMPOUND SOLUTIONA Preparation of Compound 1 Solution A predetermined amount of Compound 1 was dissolved in physiological saline and adjusted with HCl or NaOH to a pH of 5.5 to prepare a Compound 1 solution with a desired concentration.
  • Test method A Drugs and animals used in the test Compound 1 solution: 0.001% solution, 0.01% solution (ocular volume: 50 ⁇ L) Diquafosol sodium solution: 3% solution (ocular volume: 50 ⁇ L) Experimental animals: JW white rabbits (sex: weight about 2 kg, male, 3 to 4 animals per group)
  • FIG. 3 shows the rate of increase in tear fluid after one hour of instillation of the test compound solution compared to before instillation.
  • Compound 1 solutions of 0.001% and 0.01%, and 3% diquafosol sodium solutions showed tear augmentation rates of 131%, 168%, and 169%, respectively, and compounds at concentrations greater than or equal to 0.01%.
  • No. 1 solution and 3% diquafosol sodium solution were found to be significantly different from those before instillation.
  • Test Example 2 Effect of Racemate and Optical Isomer on Tear Secretion Using Normal Rabbits The effects of the racemate and optical isomers 1a and 1b on tear secretion were compared.
  • Test method A Drugs and animals used in the test Racemic solution: 0.003% solution (instillation amount: 50 ⁇ L) Compound 1a solution: 0.003% solution (ocular volume: 50 ⁇ L) Compound 1b solution: 0.003% solution (ocular volume: 50 ⁇ L) Experimental animals: JW white rabbits (sex: weight about 2 kg, male, 8 animals per group)
  • Schirmer test paper was inserted into the lower eyelid of a normal JW male white rabbit, and the wetted length was measured in 5 minutes. 50 ⁇ L of 0.003% racemic solution, compound 1a solution or compound 1b solution was instilled into the eyes, and one hour after instillation, another Schirmer test paper was inserted into the lower eyelid and the wet length was measured in 5 minutes. Instillation and evaluation were performed on both eyes, and the data for each eye was treated as one example. The obtained values were converted with the value before instillation as 100%, and shown as the increase rate of tear fluid compared to before instillation. Statistical analysis was performed by student's t-test.
  • FIG. 4 shows the rate of increase in tear fluid after one hour of instillation of the test compound solution compared to before instillation.
  • a 0.003% racemic solution, a compound 1a solution and a compound 1b solution showed lacrimal increase rates of 129%, 124% and 143%, respectively, and a significant difference was observed compared to before instillation.
  • the compound 1b solution had a higher rate of increase in tear fluid than the compound 1a solution before instillation.
  • Test Example 3 Effect on Tear Secretion Using an Atropine-Induced Dry Eye Model Using an atropine-induced dry eye model reported as a dry eye model (Acta Pharm. 58; 163-173 (2008)), a test compound solution was instilled into the eyes. The effect of increasing tear secretion was investigated.
  • Test method A Drugs and animals used in the test Racemic solution: 0.003% solution (instillation amount: 50 ⁇ L) Compound 1a solution: 0.003% solution (ocular volume: 50 ⁇ L) Compound 1b solution: 0.003% solution (ocular volume: 50 ⁇ L) Diquafosol sodium solution: 3% solution (ocular volume: 50 ⁇ L) Experimental animals: JW white rabbits (sex: weight about 2 kg, male, 3 to 4 animals per group)
  • FIG. 5 shows the rate of increase in tear fluid after 1 hour after instillation of the test compound solution compared to before instillation.
  • Control 0.01% racemic solution, Compound 1a solution, and Compound 1b solution showed 86%, 151%, 157%, and 145% tear augmentation rates, respectively, and a significant difference was observed compared to Control. rice field.
  • a 3% diquafosol sodium solution was observed to increase tear fluid by 134%, but no significant difference was observed.
  • Test Example 4 Effect on corneal epithelial disorder using rat extraorbital lacrimal gland removal dry eye model Suppression of corneal epithelial disorder when a test compound solution was instilled using a rat extraorbital lacrimal gland removal dry eye model reported as a dry eye model examined the effects.
  • Test method A Drugs and animals used in the test Compound 1 solution: 0.003% solution, 0.01% solution (ocular volume: 5 ⁇ L) Diquafosol sodium solution: 3% solution (ocular volume: 5 ⁇ L) Experimental animals: SD rats (sex: 6 weeks old, male, 5 rats per group)
  • FIG. 6 shows the corneal damage score after 1 hour after instillation of the test compound solution compared to before instillation.
  • Control showed corneal injury scores of 18.0, 0.003% and 0.01% Compound 1 solutions of 13.0 and 10.5, respectively, and 3% diquafosol sodium solution of 11.9 compared to Control.
  • a significant difference was observed between the compound 1 solution with a concentration of 0.01% and the 3% diquafosol sodium solution.
  • the compound of the present invention has a remarkable lacrimation-promoting effect and is useful as a new therapeutic agent for dry eye, and thus has industrial applicability.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

強力な涙液分泌促進作用を有する新たなドライアイ治療剤を提供する。　本発明は、４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びこの化合物を含有する医薬組成物に関する。

Description

新規ニコチンアミド化合物及びその用途
　本発明は、ドライアイ治療剤として有用な新規ニコチンアミド化合物に関する。
　ドライアイは、眼表面を構成する涙液層と上皮層の間に悪循環が生じることで眼不快感や視機能異常が引き起こされる、最も多い眼表面疾患であり、日本での推定患者数は２０００万人以上ともいわれている。また、近年の空調下の生活、ビデオディスプレー端末（ＶＤＴ）の長時間作業、コンタクトレンズ装着者の増加に伴い、ドライアイ患者数は年々増加している。
　Ｔｅａｒ　Ｆｉｌｍ　＆　Ｏｃｕｌａｒ　Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｓｏｃｉｅｔｙによる２０１７年の改訂版ＤＥＷＳII報告書によると、ドライアイは「涙液層の健常性の破綻によって特徴づけられる、多因子性の眼表面疾患であり、何らかの眼の自覚症状を有しており、涙液層の不安定性や抗浸透圧、眼表面の炎症や障害、知覚神経異常が病因的な役割を担っているものである。」と定義され、多因子による疾患として認識されている。また、原因・病理論的分類では、涙液分泌減少型ドライアイ（Ａｑｕｅｏｕｓ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　Ｄｒｙ　Ｅｙｅ：ＡＤＤＥ）と涙液蒸発亢進型ドライアイ（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ　Ｄｒｙ　Ｅｙｅ：ＥＤＥ）とに分類される（非特許文献１）。
　以前のドライアイ薬物治療では、日本ではヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアレイン（登録商標）点眼液）、米国ではシクロスポリン点眼液（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））のみと両国で１製品ずつしか上市されていない状況であった。したがって、ドライアイの治療には、これら薬物療法に加えて単なる水分補充のために人工涙液等が単独あるいは併用療法されるとともに、重篤な症例に対しては涙液の排出部位を閉鎖する涙点プラグ挿入術や、涙点閉鎖術等の外科的療法が用いられていた。また、院内製剤となるが、涙液成分に近い自己血清点眼等も用いられていた（非特許文献２）。
　最近、涙液の質を変えるという概念の元、水分及びムチンの分泌を促進するＰ２Ｙ2受容体作動薬ジクアス点眼液（ジクアホソルナトリウム）、ムチン産生促進剤のムコスタ点眼液（レバミピド）が相次いで日本で承認され、治療薬の選択肢は増えている。中でもジクアスは、結膜上皮及び杯細胞膜上のＰ２Ｙ2受容体に作用し、細胞内のカルシウム濃度を上昇させることにより、水分及びムチンの分泌を促進する、強力な涙液分泌作用をもつドライアイ治療薬である（非特許文献３）。
　しかしながら、ドライアイは多因子による疾患と定義されるように、多様な原因による疾患をひとつの薬剤で全てカバーするのは難しく、また、既存薬では十分に治療できない重篤なドライアイ患者も存在している。従って現在も、作用機序が異なるより強力な涙液分泌促進作用を有するドライアイ治療剤の開発が待ち望まれている。
Ｏｃｕｌ．Ｓｕｒｆ．，１５，８０２－８１２（２０１７） 日薬理誌，１３５，１３８－１４１（２０１０） ＩＯＶＳ，４２，９６－１００（２００１）
　本発明の課題は、より強力な涙液分泌促進作用を有する新たなドライアイ治療剤を提供することにある。
　上記状況に鑑み、本発明者らは、新たなドライアイ治療剤を探索するため鋭意研究を行なったところ、正常ウサギ及びウサギアトロピン誘発ドライアイモデル、ラット眼窩外涙腺摘出モデルにおいて、ニコチンアミド骨格を有する新規化合物が強力な涙液分泌促進作用を有することを見出し、本発明の完成に至った。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［２０］を提供する。
［１］４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド（化合物１）、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２］化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、涙液分泌促進剤。
［３］化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするドライアイの予防及び／又は治療剤。
［４］化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
［５］化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる涙液分泌促進のための医薬組成物。
［６］化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなるドライアイの予防及び／又は治療のための医薬組成物。
［７］治療を必要としている患者に、化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする涙液分泌促進方法。
［８］治療を必要としている患者に、化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とするドライアイの予防及び／又は治療方法。
［９］涙液分泌促進剤を製造するための化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１０］ドライアイの予防及び／又は治療剤を製造するための化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１１］（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド（化合物１ｂ）、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［１２］化合物１ｂ、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、涙液分泌促進剤。
［１３］化合物１ｂ、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするドライアイの予防及び／又は治療剤。
［１４］化合物１ｂ、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
［１５］化合物１ｂ、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる涙液分泌促進のための医薬組成物。
［１６］化合物１ｂ、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなるドライアイの予防及び／又は治療のための医薬組成物。
［１７］治療を必要としている患者に、化合物１ｂ、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする涙液分泌促進方法。
［１８］治療を必要としている患者に、化合物１ｂ、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とするドライアイの予防及び／又は治療方法。
［１９］涙液分泌促進剤を製造するための化合物１ｂ、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［２０］ドライアイの予防及び／又は治療剤を製造するための化合物１ｂ、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
　本発明は、ドライアイ治療に有用な、新たな薬剤を提供する。本発明に従うと、強力な涙液分泌促進作用を有する新たなドライアイ治療剤を提供することが可能となる。
図１は、化合物１ａ（立体配置：Ｒ体、比旋光度：（＋）体）のキラルカラムによる光学純度を示したクロマトチャートである。 図２は、化合物１ｂ（立体配置：Ｓ体、比旋光度：（－）体）のキラルカラムによる光学純度を示したクロマトチャートである。 図３は、正常ウサギに対して化合物１溶液又はジクアホソルナトリウム溶液を単回点眼した際の涙液分泌に対する効果を示す。数値は点眼１時間後の涙液量であり、点眼前を１００％として換算し、点眼前に対する涙液増加率として平均値±標準誤差で表し、＊はｐ値が０．０５未満であることを示す。 図４は、正常ウサギに対してラセミ体溶液、化合物１ａ溶液又は化合物１ｂ溶液を単回点眼した際の涙液分泌に対する効果を示す。数値は点眼１時間後の涙液量であり、点眼前を１００％として換算し、点眼前に対する涙液増加率として平均値±標準誤差で表し、＊＊はｐ値が０．０１未満であることを示す。 図５は、ウサギアトロピン誘発ドライアイモデルに対して生理食塩水（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、０．０１％のラセミ体溶液、化合物１ａ溶液若しくは化合物１ｂ溶液、又は３％ジクアホソルナトリウム溶液を１日４回５０μＬずつ１０日間点眼した際の涙液分泌に対する効果を示す。数値は点眼１時間後の涙液量を、点眼前を１００％として換算し、点眼前に対する涙液増加率として平均値±標準誤差で表し、＊及び＊＊はｐ値がそれぞれ０．０５及び０．０１未満であることを示す。 図６は、ラット眼窩外涙腺摘出ドライアイモデルに対して生理食塩水（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、０．００３％若しくは０．０１％の濃度の化合物１溶液、又は３％ジクアホソルナトリウム溶液を１日６回５μＬずつ１１日間した際の角膜障害抑制作用を示す。数値は角膜障害スコアの平均値±標準誤差で表し、＊及び＊＊はｐ値がそれぞれ０．０５及び０．０１未満であることを示す。
　本発明において、４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミドは下式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
の化学構造式で示される化合物である。式（１）の化合物では、不斉炭素の存在により偏光面を右旋させる異性体：（＋）－（Ｒ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド（化合物１ａ）と偏光面を左旋させる異性体：（－）－（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド（化合物１ｂ）の光学異性体が存在する。また、１ａと１ｂが共存する場合、１ａの含有量が多ければ比旋光度（＋）、１ｂの含有量が多ければ比旋光度（－）となるが、本発明では、これらの旋光度を持つ光学異性体の混合物も包含する。
　本発明において、ラセミ体とは、キラル化合物の２種類の鏡像異性体（エナンチオマー）が等量存在することにより旋光性を示さなくなった状態の化合物を意味する。
　本発明において、化合物１（ラセミ体）、化合物１ａ（Ｒ異性体）、化合物１ｂ（Ｓ異性体）のどれを使用してもよいが、涙液分泌促進作用の観点からは、化合物１ｂ（Ｓ異性体）がより好ましい。
　化合物１の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。化合物１の塩としては酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸塩やギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸塩が挙げられる。
　化合物１の溶媒和物としては、水が付加した水和物、エタノールが付加したアルコール和物等が挙げられる。
　本発明の化合物１は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではないが、例えば後記実施例に記載のように、次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　［上記反応式中、Ｘ1及びＸ2はハロゲン原子を示し、Ｐはアミノ基の保護基を示す］
　工程１は、ピリジン誘導体（２）とアミン誘導体（３）を反応させて化合物（４）を製造する工程である。ピリジン誘導体（２）におけるＸ1及びＸ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示し、塩素が特に好ましい。この反応は、無溶媒で行うか、或いはメタノール、エタノール、若しくは２－プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、又は酢酸エチル等の有機溶媒中で行うことができ、無溶媒又はアルコール類を溶媒として用いることが好ましい。また、必要に応じて、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことができる。原料比率は、ピリジン誘導体（２）１モルにつきアミン誘導体（３）が好ましくは０．５～１０モル、より好ましくは０．５～２モルである。反応温度は好ましくは０～３００℃、より好ましくは０～１５０℃であり、反応時間は好ましくは１～２４時間、より好ましくは２～６時間である。
　工程２は、酸性条件下で、化合物（４）とアニリン誘導体（５）を反応させて化合物（６）を製造する工程である。この反応は、無溶媒で行うか、或いはメタノール、エタノール、若しくは２－プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、又は酢酸エチル等の有機溶媒中で行うことができ、ジフェニルエーテル等のエーテル類を溶媒として用いることが好ましい。酸触媒としては塩酸、硫酸等の無機酸、若しくはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を用いることができる。原料比率は、化合物（４）１モルにつきアニリン誘導体（５）が好ましくは０．５～１０モル、より好ましくは０．５～３モルである。酸は化合物（４）１モルにつき好ましくは０．１～１０モル、より好ましくは、０．５～３モルである。反応温度は好ましくは１００～２００℃、より好ましくは１５０～２００℃であり、反応時間は好ましくは５分～８時間、より好ましくは１０分～２時間である。
　工程３は、化合物（６）とピペリジン誘導体（７）を反応させて化合物（８）を製造する工程である。使用される縮合試薬としては特に制限は無いが、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、オキシ塩化リン／ピリジン、トリフェニルホスフィン／Ｎ－ブロモスクシイミドなどが挙げられ、場合によっては、さらに添加剤として、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシイミド（ＨＯＮＳｕ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）などが挙げられる。本工程に用いる縮合剤と添加剤の好ましい組み合わせとしては、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）の組み合わせを挙げることができる。また反応を加速させるために、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等の非求核塩基をさらに加えてもよい。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの有機溶媒が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。原料比率は、化合物（６）１モルにつきピペリジン誘導体（７）が好ましくは０．５～１０モル、より好ましくは０．５～３モルである。縮合試薬の使用量は化合物（６）１モルにつき好ましくは０．１～１０モル、より好ましくは０．５～５モルである。反応温度は好ましくは－３０～１５０℃であり、より好ましくは０～１００℃である。反応時間は好ましくは１分間～４８時間であり、より好ましくは３０分～２４時間である。
　工程４は、化合物（８）のアミノ基の脱保護反応を行い、化合物（１）を製造する工程である。脱保護の方法及び条件は保護基Ｐの種類によって異なる。例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基は接触水素付加により、ｔ－ブトキシカルボニル基は酸により脱保護できるが、その方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に記載された方法）を参考にして行うことができる。
　化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記実施例に示すように、正常ウサギ及びウサギアトロピン誘発ドライアイモデルに対して優れた涙液分泌促進作用を示す。また、ラット眼窩外涙腺摘出ドライアイモデルに対しても優れた角膜障害抑制作用を示す。さらにそれらの作用は、ジクアホソルナトリウムに比べて顕著に優れている。
　従って、化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、涙液分泌促進剤及びドライアイの予防及び／又は治療剤として有用である。
　本発明において、「ドライアイ」とは、乾性角結膜炎が含まれ、また、涙液分泌減少型および涙液蒸発亢進型のいずれの類型のドライアイも含まれる。涙液分泌減少型ドライアイは、シェーグレン症候群に伴うドライアイと非シェーグレン症候群型のドライアイに分類される。非シェーグレン症候群型のドライアイとしては、先天性無涙腺症、サルコイドーシス、骨髄移植等による移植片対宿主病などの涙腺疾患に伴うもの；眼類天疱瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群、トラコーマなどを原因とする涙器閉塞に伴うもの；糖尿病、角膜屈折矯正手術などを原因とする反射性分泌の低下に伴うものなどが挙げられる。また、涙液蒸発亢進型ドライアイは、マイボーム腺機能不全、眼瞼炎などを原因とする油層減少に伴うもの；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全又は閉瞼不全に伴うもの；コンタクトレンズ装用による涙液安定性の低下に伴うもの；胚細胞からのムチン分泌低下に伴うもの；ＶＤＴ作業に伴うものなどが挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、化合物１、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は医薬として許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、化合物１に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、化合物１に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、化合物１にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、化合物１に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　点眼剤は、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。このような製剤は、投与形態に適した組成物として、必要に応じて薬学的に許容される担体、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘桐化剤等を配合し、当業者に公知の（製剤）方法により製造できる。点眼剤を調製する場合、例えば、所望な上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。尚、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；　ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。
　また、眼内インプラント用製剤として使用することもできる。眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
　化合物１、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をドライアイの予防又は治療のために用いる場合、剤形として点眼剤または眼軟膏を選択した場合には、１日１～１０回、好ましくは１日１～８回、より好ましくは１日２～６回に分けて眼局所に投与することができる。その投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して、化合物１として、１日０．０２５～１００００μｇ、好ましくは０．０２５～２０００μｇ、より好ましくは０．１～２０００μｇの範囲が挙げられる。
　以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。なお、化合物の光学純度はＨＰＬＣにより決定した。また、化合物の比旋光度は下記条件で測定した。
　＜ＨＰＬＣ条件＞
　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＥ（ダイセル）
　内径４．６ｍｍ，長さ１５０ｍｍ，粒子径５μｍ
　カラム温度：４０℃
　移動相：０．１％イソプロピルアミン　ｉｎ　メタノール
　流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　注入量：５μＬ
　試料：０．５ｍｇ／ｍＬ（メタノールにて希釈）
　＜比旋光度＞
　旋光計：日本分光株式会社　Ｐ－２２００。
　比旋光度［α］２０Ｄ（２０℃，ナトリウムのＤ線５８９ｎｍ）。
　実施例１　４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド（化合物１）の製造
（工程１）６－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　ＵＳ２００６／０２１７４１７公報記載の方法に準じて合成した４，６－ジクロロピリジン－３－カルボキシアミド２８．７ｇをエタノール１３０ｍＬに溶かし、３，５－ジフルオロベンジルアミン２２．８ｇとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５２．４ｍＬを加え、８０℃で２４時間加熱還流した。室温に冷却後、水を加え、析出結晶をろ取し、水及びヘキサンで洗浄し、風乾することで、６－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド３８．９ｇ（８７％）を白色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.43 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.86 (2H, br), 6.42 (1H, s), 6.75 (1H, dddd, J = 7.7,.7.7, 2.3, 2.3 Hz), 6.80-6.87 (1H, m), 8.32 (1H, s), 9.02 (1H, br).
（工程２）６－［（３－アミノフェニル）アミノ］－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　工程１で得た６－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド（１２．０ｇ）、１，３－フェニレンジアミン（１０．９ｇ）、及び塩化１－ブチル－３－メチル－１Ｈ－３－イミダゾリウム（１４．１ｇ）をジフェニルエーテル（６．９ｇ）に加えた。この混合物にメタンスルホン酸（７．８５ｍＬ）を加えた後、１７０℃の浴内で３０分攪拌した。放冷後、反応混合物をヘプタンで３回洗浄し、残渣に７Ｎアンモニア－メタノール（３５ｍＬ）を加えた。析出物を解砕した後、混合物にクロロホルム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を攪拌した。析出した結晶を濾取および乾燥することによって、６－［（３－アミノフェニル）アミノ］－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド１４．６ｇ（９８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：9.03 (t, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.77 (br., 2 H), 7.12 (tt, 1 H), 7.00 (br d, 2 H), 6.80 (t, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5 80 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.41 (d, 2 H).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　３－［［３－［［５－カルバモイル－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］ピリジン－２－イル］アミノ］フェニル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　工程２で得た６－［（３－アミノフェニル）アミノ］－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］ニコチンアミド（１．００ｇ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸（０．９３ｇ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に溶解した。氷浴内で攪拌したこの溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８３ｇ）及び１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８３ｇ）を加えた。氷浴をはずした後、混合物を室温で１２時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、混合物を攪拌した後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタン）で精製し、得られた分画を酢酸エチル及びヘプタンから結晶化することで、ｔｅｒｔ－ブチル　３－［［３－［［５－カルバモイル－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］ピリジン－２－イル］アミノ］フェニル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート１．２２ｇ（７８％）を得た。
（工程４）４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　工程３で得たｔｅｒｔ－ブチル　３－［［３－［［５－カルバモイル－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］ピリジン－２－イル］アミノ］フェニル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ）をジクロロメタン（６．７ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．６２ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にメタノールを加えた後、再度減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタン、アンモニア－メタノール－ジクロロメタン）で精製し、得られた固体（６０７ｍｇ）をエタノールおよび水から結晶化することで、４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド３６２ｍｇ（３６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：9.88 (s, 1 H), 9.05 (t, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.83 (br s, 2 H), 6.95-7.20 (m, 7 H), 5.86 (s, 1 H), 4.44 (d, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.40-2.65 (m, 3 H), 2.15 (br s, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.59 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H).
実施例２　（Ｒ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド（１ａ）の製造
　実施例１の工程３において、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸を（Ｒ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸に変えて、同様の操作を適用することにより、（（Ｒ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミドを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
光学純度：９８．５％ｅｅ
比旋光度［α］20 D：＋１４．４
実施例３　（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド（１ｂ）の製造
　実施例１の工程３において、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸を（Ｓ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸に変えて、同様の操作を適用することにより、（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミドを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
光学純度：９８．８％ｅｅ
比旋光度［α］20 D：－１４．３
試験例１　正常ウサギを用いた涙液分泌に対する効果
１．被験化合物溶液の調製
Ａ．化合物１溶液の調製
　所定量の化合物１を生理食塩水に溶解し、ｐＨが５．５となるようにＨＣｌ又はＮａＯＨで調整し、所望の濃度の化合物１溶液を調製した。
Ｂ．ジクアホソルナトリウム溶液の調製
　ジクアホソルナトリウム溶液はジクアス（登録商標）点眼液３％（参天製薬株式会社）を使用した。
２．試験方法
Ａ．試験に使用した薬剤及び動物
　化合物１溶液：０．００１％溶液、０．０１％溶液（点眼量：５０μＬ）
　ジクアホソルナトリウム溶液：３％溶液（点眼量：５０μＬ）
　実験動物：ＪＷ系白色ウサギ（性別：体重約２ｋｇ、雄性、一群３～４匹）
Ｂ．涙液の測定、点眼及び評価方法
　正常ＪＷ系雄性白色ウサギの下眼瞼にシルマー試験紙を挿入し５分間で濡れた長さを計測した。０．００１％、０．０１％の化合物１溶液、又は３％ジクアホソルナトリウム溶液を５０μＬ点眼し、点眼１時間後に再度下眼瞼にシルマー試験紙を挿入し５分間で濡れた長さを計測した。点眼及び評価は両眼で実施し、各眼のデータを１例として扱った。得られた数値は点眼前を１００％として換算し、点眼前に対する涙液増加率として示した。統計解析はｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定にて行った。
３．結果及び考察
　被験化合物溶液を点眼した１時間後の点眼前に対する涙液増加率を図３に示した。化合物１溶液の０．００１％及び０．０１％、ならびに３％ジクアホソルナトリウム溶液はそれぞれ１３１％、１６８％、ならびに１６９％の涙液増加率を示し、０．０１％以上の濃度の化合物１溶液及び３％ジクアホソルナトリウム溶液は点眼前と比較して有意差が認められた。
試験例２　正常ウサギを用いた涙液分泌に対するラセミ体及び光学異性体の効果
　ラセミ体と光学異性体１ａ及び１ｂの涙液分泌に対する効果を比較した。
１．被験化合物溶液の調製
Ａ．化合物１ａ溶液の調製
　所定量の化合物１ａを生理食塩水に溶解し、ｐＨが５．５となるようにＨＣｌ又はＮａＯＨで調整し、所望の濃度の、化合物１ａ溶液を調製した。
Ｂ．化合物１ｂ溶液の調製
　所定量の化合物１ｂを生理食塩水に溶解し、ｐＨが５．５となるようにＨＣｌ又はＮａＯＨで調整し、所望の濃度の化合物１ｂ溶液を調製した。
２．試験方法
Ａ．試験に使用した薬剤及び動物
　ラセミ体溶液：０．００３％溶液（点眼量：５０μＬ）
　化合物１ａ溶液：０．００３％溶液（点眼量：５０μＬ）
　化合物１ｂ溶液：０．００３％溶液（点眼量：５０μＬ）
　実験動物：ＪＷ系白色ウサギ（性別：体重約２ｋｇ、雄性、一群８匹）
Ｂ．涙液の測定、点眼及び評価方法
　正常ＪＷ系雄性白色ウサギの下眼瞼にシルマー試験紙を挿入し５分間で濡れた長さを計測した。０．００３％のラセミ体溶液、化合物１ａ溶液又は化合物１ｂ溶液を５０μＬ点眼し、点眼１時間後に再度下眼瞼にシルマー試験紙を挿入し５分間で濡れた長さを計測した。点眼及び評価は両眼で実施し、各眼のデータを１例として扱った。得られた数値は点眼前を１００％として換算し、点眼前に対する涙液増加率として示した。統計解析はｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定にて行った。
３．結果及び考察
　被験化合物溶液を点眼した１時間後の点眼前に対する涙液増加率を図４に示した。０．００３％のラセミ溶液、化合物１ａ溶液及び化合物１ｂ溶液はそれぞれ１２９％、１２４％及び１４３％の涙液増加率を示し、点眼前と比較して有意差が認められた。一方で、化合物１ｂ溶液の点眼前に対する涙液増加率は化合物１ａ溶液と比較して高かった。
試験例３　アトロピン誘発ドライアイモデルを用いた涙液分泌に対する効果
　ドライアイモデルとして報告されているアトロピン誘発ドライアイモデル（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ．５８；１６３－１７３（２００８））を用いて被験化合物溶液を点眼した際の涙液分泌増加作用を検討した。
１．試験方法
Ａ．試験に使用した薬剤及び動物
　ラセミ体溶液：０．００３％溶液（点眼量：５０μＬ）
　化合物１ａ溶液：０．００３％溶液（点眼量：５０μＬ）
　化合物１ｂ溶液：０．００３％溶液（点眼量：５０μＬ）
　ジクアホソルナトリウム溶液：３％溶液（点眼量：５０μＬ）
　実験動物：ＪＷ系白色ウサギ（性別：体重約２ｋｇ、雄性、一群３～４匹）
Ｂ．涙液の測定、点眼及び評価方法
　ＪＷ系雄性白色ウサギに０．１％硫酸アトロピンを１日３回７日間５０μＬ点眼し、シルマー試験紙を用いて５分間で濡れた長さを計測した。続いて０．１％硫酸アトロピンを１日３回、並びに生理食塩水（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、０．０１％のラセミ体溶液、化合物１ａ溶液若しくは化合物１ｂ溶液、又は３％ジクアホソルナトリウム溶液を１日４回５０μＬずつ１０日間点眼し、最終点眼１時間後にシルマー試験紙を用いて５分間で濡れた長さを計測した。点眼及び評価は両眼で実施し、各眼のデータを１例として扱った。得られた数値は被験化合物溶液点眼前を１００％として換算し、涙液増加率として示した。統計解析はｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定にて行った。
２．結果及び考察
　被験化合物溶液を点眼した１時間後の点眼前に対する涙液増加率を図５に示した。Ｃｏｎｔｒｏｌ、０．０１％のラセミ体溶液、化合物１ａ溶液及び化合物１ｂ溶液はそれぞれ８６％、１５１％、１５７％及び１４５％の涙液増加率を示し、Ｃｏｎｔｒｏｌと比較して有意な差が認められた。一方で、３％ジクアホソルナトリウム溶液は１３４％の涙液増加が認められたが有意な差は認められなかった。
試験例４　ラット眼窩外涙腺摘出ドライアイモデルを用いた角膜上皮障害に対する効果
　ドライアイモデルとして報告されているラット眼窩外涙腺摘出ドライアイモデルを用いて被験化合物溶液を点眼した際の角膜上皮障害抑制作用を検討した。
１．試験方法
Ａ．試験に使用した薬剤及び動物
　化合物１溶液：０．００３％溶液、０．０１％溶液（点眼量：５μＬ）
　ジクアホソルナトリウム溶液：３％溶液（点眼量：５μＬ）
　実験動物：ＳＤ系ラット（性別：６週齢、雄性、一群５匹）
Ｂ．涙液の測定、点眼及び評価方法
　ＳＤ系雄性ラットはペントバルビタールナトリウム４０ｍｇ／ｋｇ及びキシラジン１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与による麻酔下、両側の眼窩外涙腺を摘出した。摘出翌日より生理食塩水（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、０．００３％若しくは０．０１％の濃度の化合物１溶液、又は３％ジクアホソルナトリウム溶液を１日６回５μＬずつ１１日間点眼した。最終点眼２４時間後にペントバルビタールナトリウム４０ｍｇ／ｋｇ及びキシラジン１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与による麻酔下、０．１％フルオレセインイソチアネート溶液を２μＬ点眼することにより角膜障害部位を染色し、角膜を９分割した各部位の染色像を、４段階にスコア化し、９部位のスコアの合計を各眼の角膜障害スコアとした。各スコアの基準は以下の通りである。
　０：染色されていない
　１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
　２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
　３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
　点眼及び評価は両眼で実施し、各眼のデータを１例として扱った。統計解析はＤｕｎｎｅｔの多重比較検定にて行った。
２．結果及び考察
　被験化合物溶液を点眼した１時間後の点眼前に対する角膜障害スコアを図６に示した。Ｃｏｎｔｒｏｌは１８．０、０．００３％及び０．０１％の化合物１溶液はそれぞれ１３．０及び１０．５、３％ジクアホソルナトリウム溶液は１１．９の角膜障害スコアを示し、Ｃｏｎｔｒｏｌと比較して０．０１％の濃度の化合物１溶液、及び３％ジクアホソルナトリウム溶液は有意な差が認められた。
　本発明の化合物は、顕著な涙液分泌促進作用を有し、新たなドライアイ治療剤として有用であることから、産業上の利用可能性を有している。

Claims (20)

  1. 　４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、涙液分泌促進剤。
  3. 　４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするドライアイの予防及び／又は治療剤。
  4. 　４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
  5. 　４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる涙液分泌促進のための医薬組成物。
  6. 　４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなるドライアイの予防及び／又は治療のための医薬組成物。
  7. 　治療を必要としている患者に、４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする涙液分泌促進方法。
  8. 　治療を必要としている患者に、４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とするドライアイの予防及び／又は治療方法。
  9. 　涙液分泌促進剤を製造するための４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  10. 　ドライアイの予防及び／又は治療剤を製造するための４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  11. 　（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  12. 　（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、涙液分泌促進剤。
  13. 　（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするドライアイの予防及び／又は治療剤。
  14. 　（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
  15. 　（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる涙液分泌促進のための医薬組成物。
  16. 　（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなるドライアイの予防及び／又は治療のための医薬組成物。
  17. 　治療を必要としている患者に、（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする涙液分泌促進方法。
  18. 　治療を必要としている患者に、（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とするドライアイの予防及び／又は治療方法。
  19. 　涙液分泌促進剤を製造するための（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  20. 　ドライアイの予防及び／又は治療剤を製造するための（Ｓ）－４－［（３，５－ジフルオロベンジル）アミノ］－６－［［３－（ピペリジン－３－カルボキサミド）フェニル］アミノ］ニコチンアミド、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
PCT/JP2022/044103 2021-11-30 2022-11-30 新規ニコチンアミド化合物及びその用途 WO2023100918A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021193764 2021-11-30
JP2021-193764 2021-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023100918A1 true WO2023100918A1 (ja) 2023-06-08

Family

ID=86612236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/044103 WO2023100918A1 (ja) 2021-11-30 2022-11-30 新規ニコチンアミド化合物及びその用途

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202329961A (ja)
WO (1) WO2023100918A1 (ja)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009046470A (ja) * 2007-07-11 2009-03-05 Pfizer Inc ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法
WO2010058846A1 (ja) * 2008-11-21 2010-05-27 アステラス製薬株式会社 ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
WO2010061971A1 (ja) * 2008-11-28 2010-06-03 興和株式会社 ピリジン－３－カルボキシアミド誘導体
WO2010129802A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
JP2012504639A (ja) * 2008-10-02 2012-02-23 インサイト・コーポレイション ドライアイおよび他の目に関連する疾患を治療するためのヤヌスキナーゼ阻害剤
WO2012061428A2 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
WO2021025129A1 (ja) * 2019-08-07 2021-02-11 ロート製薬株式会社 涙液分泌促進用眼科組成物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009046470A (ja) * 2007-07-11 2009-03-05 Pfizer Inc ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法
JP2012504639A (ja) * 2008-10-02 2012-02-23 インサイト・コーポレイション ドライアイおよび他の目に関連する疾患を治療するためのヤヌスキナーゼ阻害剤
WO2010058846A1 (ja) * 2008-11-21 2010-05-27 アステラス製薬株式会社 ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
WO2010061971A1 (ja) * 2008-11-28 2010-06-03 興和株式会社 ピリジン－３－カルボキシアミド誘導体
WO2010129802A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
WO2012061428A2 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
WO2021025129A1 (ja) * 2019-08-07 2021-02-11 ロート製薬株式会社 涙液分泌促進用眼科組成物

Also Published As

Publication number Publication date
TW202329961A (zh) 2023-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4217832B2 (ja) 角結膜障害の治療剤
US10435379B2 (en) [4-(1,3,3-trimethyl-2-OXO-3,4-dihydro-1H-quinoxalin-7-yl)phenoxy]ethyloxy compound or salt thereof
KR101586966B1 (ko) 나트륨 채널 조절제로서 유용한 (4-페닐이미다졸-2-일) 에틸아민 유도체
US20220144778A1 (en) Mono-(acid) salts of 6-aminoisoquinolines and uses thereof
JP5313125B2 (ja) スルホンアミド誘導体
IL262030A (en) Silicone atoms containing analogues of Ivacaptor
CA3041811A1 (en) Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
KR20080016649A (ko) Ｎ-(피리딘-2-일)-술폰아미드 유도체
TW201512191A (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之聯吡唑衍生物
KR20180069718A (ko) 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도
JP7297827B2 (ja) Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法
TW201841910A (zh) 胺吡啶衍生化合物之鹽類、其結晶形及其製備方法
KR20180101415A (ko) Cftr 조절제 및 이의 사용 방법
JP6267003B2 (ja) ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤
AU2016320645A1 (en) Fluoroindole derivatives as muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators
WO2023100918A1 (ja) 新規ニコチンアミド化合物及びその用途
KR20030097886A (ko) 신규 피페리딘카르복스아미드 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 제약 조성물
JP2012006918A (ja) イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤
KR101279689B1 (ko) 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체
TW201625264A (zh) 水晶體硬化抑制劑
CN112979675A (zh) 一种小分子含硫杂环化合物
US20230301984A1 (en) Cyclic compounds for use in treating retinal degeneration
US20240360166A1 (en) Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
JP2012006919A (ja) 新規インダゾール誘導体またはその塩およびその製造中間体、ならびに、それを用いた網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤
JP2006512378A (ja) ３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体のアトロプ異性体

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22901350

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE