WO2023149411A1 - 動物用の医薬又は食品組成物 - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to pharmaceutical or food compositions for animals.
- Apoptosis inhibitor of macrophage also known as "CD5L”, etc.
- AIM also called CD5L
- CD5L is a protein that is specifically produced by macrophages and identified by one of the present inventors as a factor that suppresses the apoptosis of macrophages themselves
- Non-Patent Document 1 AIM has been suggested to be associated with various diseases. For example, AIM increases its blood concentration with obesity, is taken up by adipocytes by CD36-mediated endocytosis, and induces the decomposition of accumulated triglycerides. has been suggested (Non-Patent Document 2). AIM also has the effect of releasing free fatty acids from adipocytes by decomposing neutral fat.
- Non-Patent Document 3 it is known that free fatty acids stimulate toll-like receptors to induce chronic inflammation in adipose tissue, leading to the acquisition of insulin resistance, and that the acquisition of insulin resistance is the basis for the development of metabolic syndrome. Therefore, AIM is considered to be related to metabolic syndrome (Non-Patent Document 3).
- obese AIM knockout (KO) mice loaded with a high-calorie diet exhibit obesity, fatty liver, fibrosis of the liver parenchyma, and carcinogenesis, which are similar to human NASH pathology.
- Applicability (Patent Document 1) and administration of AIM to AIM KO mice that had acute renal failure due to transient renal ischemia-reperfusion were found to rapidly improve renal function. Applicability to chronic renal disease has been reported (Patent Document 2).
- means for delivering AIM protein to a target site in a subject include means for administering AIM protein to the target site (protein formulation) and means for administering to a subject a viral vector into which a nucleic acid encoding the AIM gene is inserted ( nucleic acid medicine) is envisioned.
- Biopharmaceuticals such as protein drugs and nucleic acid drugs generally have a more complicated manufacturing process than low-molecular-weight drugs, resulting in higher costs. There are also problems from a sexual point of view.
- Non-Patent Document 4 AIM bound to the IgM pentamer is in an inactivated state, and is activated by releasing from the IgM pentamer. Therefore, substances that can efficiently release AIM from IgM pentamers in vivo may be promising as pharmaceuticals and health foods. As such a substance, a compound having a thiol group in its chemical structural formula has been reported (Patent Document 4).
- Non-Patent Document 5 Non-Patent Document 5
- the object of the present invention is to provide a pharmaceutical or food product that can efficiently release AIM from IgM pentamers in the body of an animal at a low cost.
- the present inventors have made intensive studies on the cause of hydrogen sulfide generation, and as a result, have found that hydrogen sulfide is generated as a result of a combination of various conditions in the production process of animal food.
- the present inventors have found that, among a plurality of factors that generate hydrogen sulfide, the pH in an environment where cystine is present and when a specific substance and cystine coexist is a factor in generating hydrogen sulfide.
- the present invention was completed by further research based on the findings. That is, the present invention is as follows.
- a veterinary pharmaceutical or food composition comprising a combination of a first composition and a second composition, the first composition comprises a fish or meat component but no cystine; a second composition comprising cystine but no reducing sugars and phosphorus;
- a pharmaceutical or food composition for animals wherein the first composition and the second composition are filled in separate containers.
- a method for producing a veterinary pharmaceutical or food composition comprising a combination of a first composition and a second composition, filling a first container with a first composition comprising a fish or meat component but no cystine; and filling a second container with a second composition that contains cystine but does not contain reducing sugars and phosphorus;
- a manufacturing method including: [10] The production method of [9], wherein the first composition further contains either or both of reducing sugar and phosphorus. [11] The production method according to [9] or [10], wherein the pH of the second composition is 3-9. [12] The manufacture according to any one of [9] to [11], further comprising subjecting the first container filled with the first composition and the second container filled with the second composition to high temperature sterilization. Method.
- a safe cystine-containing veterinary drug or food composition can be produced at low cost without generating hydrogen sulfide.
- FIG. 1 is a diagram showing an example of an integrated container for use in the present invention.
- (a) shows a schematic diagram when the container is viewed from above. Dotted lines indicate portions where the container can be folded.
- (b) shows a schematic diagram when the container is viewed from below. Portions to be filled with the first composition and the second composition are indicated by hatching.
- (c) shows a schematic diagram of a container in which the portion filled with the first composition and the portion filled with the second composition are completely separated.
- (d) shows a schematic diagram of a container in which part of the portion filled with the first composition and part of the portion filled with the second composition are openly connected.
- FIG. 2 shows another embodiment of the integrated container used in the present invention. Portions to be filled with the first composition and the second composition are indicated by hatching.
- (a) shows an aspect in which a container portion filled with a first composition and a container portion filled with a second composition are connected at one end.
- the connection part can be configured to be separable, and
- (b) is when the container part filled with the first composition and the container part filled with the second composition are partially separated shows an aspect of FIG.
- FIG. 3 shows one aspect of the container used in the present invention (an aspect in which the container filled with the first composition and the container filled with the second composition are completely separated). Portions to be filled with the first composition and the second composition are indicated by hatching.
- a container filled with the first composition and a container filled with the second composition are separately manufactured as shown in (a), and finally these are combined into a packing bag.
- Packaging may be used to prepare the pharmaceutical or food composition of the present invention.
- % means % by weight.
- composition or food composition for animals comprising a combination of a first composition and a second composition, wherein the first composition comprises fish meat. or comprising a meat component but no cystine, and wherein the second composition comprises cystine but no reducing sugars and phosphorus, wherein the first composition and the second composition are in separate containers
- a pharmaceutical or food composition for animals hereinafter sometimes referred to as "the pharmaceutical or food composition of the present invention"
- the pharmaceutical or food composition of the present invention is filled in
- the pharmaceutical or food composition of the present invention is composed of a combination of two compositions, a first composition and a second composition.
- the first composition and the second composition are packaged in separate containers and kept immiscible prior to administration to the animal (e.g., at the point of manufacture, transportation, storage, sale, etc.). be.
- the animal eats the pharmaceutical or food composition of the present invention, it is put from an independent container into another container, where the two kinds of compositions are combined and eaten by the animal.
- the two types of compositions may be mixed until uniform, or may be simply integrated without being mixed.
- the fish meat or livestock meat component contained in the first composition is not particularly limited as long as it is of a grade that can be used in the production of food for animals.
- fish meat components include mackerel family (e.g., tuna, bonito), salmon family (e.g., salmon, salmon, etc.), cod family (e.g., cod), herring family (e.g., sardine) and anchovy family (e.g., anchovy). ), but not limited to these.
- the fish meat component includes components derived from shellfish (eg, scallop) and crustaceans (eg, crab).
- livestock meat ingredients livestock such as Pheasants (eg, chicken), Bovid (eg, cow), Boar (eg, pig), Cervidae (eg, deer), and Equidae (eg, horse) Examples include, but are not limited to, livestock meat components derived from.
- the first composition may include both a fish meat component and a livestock meat component.
- the lower limit of the amount of the fish meat or livestock meat component in the first composition is usually 15% or more, preferably 20% or more, or 25% or more, but limited to these. not.
- the upper limit is usually 70% or less, preferably 60% or less or 55% or less, but is not limited to these.
- the amount of the fish meat or meat component contained in the first composition is generally 15-70%, preferably 20-60% or 25-55%, but not limited thereto.
- the amounts of fish or livestock meat components shown in this specification are not dry weights, but weights containing water.
- the first composition may further contain at least one selected from the group consisting of reducing sugars, phosphorus, and thickening agents.
- Reducing sugar as used herein means a sugar that forms an aldehyde group or a ketone group in a basic solution.
- reducing sugars include monosaccharides such as glucose, fructose, arabinose and glyceraldehyde, and maltose-type disaccharides and oligosaccharides such as lactose and maltose.
- the reducing sugar can be glucose or an oligosaccharide.
- the lower limit of the amount is usually 0.01% or more, preferably 0.1% or more, 1% or more, or 3% or more. Not limited.
- the upper limit is usually 8% or less, preferably 6% or less, 5% or less, or 4% or less, but is not limited to these.
- the amount of reducing sugar contained in the first composition is usually 0.01 to 8%, preferably 0.1 to 6%, 1 to 5% or 3 to 4%. is not limited to
- phosphorus as used herein is a concept that includes both organic phosphorus (phosphorus contained in foodstuffs) and inorganic phosphorus (phosphorus used as a food additive).
- the first composition contains fish or meat components, it basically contains organic phosphorus.
- the amount of phosphorus may be increased by adding it to the composition, or the amount of phosphorus may be increased by adding inorganic phosphorus as a food additive.
- commercially available "potassium dihydrogen phosphate" manufactured by Yoneyama Chemical Industry Co., Ltd.
- phosphorus is included in the first composition, there is no limitation on the amount to be added, and it may be set as appropriate according to the characteristics of the intended product. Components such as reducing sugars and phosphorus are generally included in "seasonings" in the production of veterinary medicines or foods.
- the first composition may contain a thickening agent.
- the thickener that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it can increase the viscosity of the composition and can be used in animal food.
- thickeners include gum arabic, curdlan, modified starch, sodium caseinate, carrageenan, karaya gum, carob bean gum, xanthan gum, chitin, chitosan, guar gum, glucosamine, psyllium seed gum, gellan gum, tamarind gum, tara gum, pullulan, and pectin. , and methyl cellulose, and the like.
- the thickening agent can be guar gum or modified starch.
- the lower limit of the amount is usually 0.01% or more, preferably 0.1% or more, 1% or more or 3% or more. is not limited to The upper limit is usually 15% or less, preferably 10% or less, 9% or less, or 8% or less, but is not limited to these.
- the amount of the thickening agent contained in the first composition is usually 0.01 to 15%, preferably 0.1 to 10%, 1 to 9% or 3 to 8%, It is not limited to these.
- the first composition can be pasty with a thickening agent. Making the first composition into a paste may be preferable because the pharmaceutical or food composition of the present invention can be easily handled.
- the first composition may further contain ingredients other than fish or livestock meat ingredients and cystine (and cystine substitutes).
- other ingredients include, but are not limited to, pH adjusters, antioxidants, preservatives, sweeteners, flavors, seasonings, and nutritional enhancers.
- specific examples of other ingredients include extracts (fish extracts such as tuna extract and bonito extract, meat extracts such as chicken extract, yeast extract and green tea extract), vitamins (vitamin A, B, C and E etc.), pigments (monascus pigments, carotenoid pigments, caramel pigments, etc.), sugars other than reducing sugars, protein hydrolysates, vegetable oils and fats, minerals, seasonings (amino acids, etc.), and fungi (lactic acid bacteria, etc.), etc. include, but are not limited to.
- the amount thereof is not limited, and may be appropriately set according to the properties of the intended product.
- cysttine substitute includes compounds that are permitted to be added to animal foods and have a thiol group in the chemical structural formula.
- Compounds having a thiol group in the chemical structural formula include 1-propanethiol, 2-methyl-1-propanethiol, cyclopentanethiol, 2-hydroxybenzenethiol, dihydrolipoic acid, L-cysteine, reduced glutathione, and coenzyme A. and ⁇ -glutamylcysteine.
- the shape of the first composition may be solid, semi-solid, paste or liquid. In one aspect, the first composition can be semi-solid, pasty or liquid.
- the water content (moisture content) of the first composition is usually 40-95%, preferably 50-95%, 55-93% or 60-90%, but not limited thereto.
- the "moisture content" of the first composition means the moisture content (also referred to as moisture content) contained in the first composition.
- the moisture content may be measured by a method known per se.
- the first composition does not contain cystine (and cystine substitutes).
- free of cystine (and cystine substitutes) means that the first composition is completely free of cystine (and cystine substitutes), and in addition to that, the first composition contains
- the concept also includes embodiments containing cystine in an amount that generates a minute amount of hydrogen sulfide that does not cause health hazards to animals.
- the second composition contains cystine and is free of reducing sugars and phosphorus.
- Cystine contained in the second composition is not particularly limited as long as it is permitted to be added to veterinary medicines or foods, and is prepared by a method known per se or commercially available. You can use things.
- the cystine can be L-cystine.
- the lower limit of the amount of cystine in the second composition is usually 0.05% or more, preferably 0.1% or more, 0.5% or more, 1% or more, relative to the second composition, 1.5% or more, 2% or more, or 2.5% or more, but not limited thereto.
- the upper limit is usually 10% or less, preferably 9% or less, 8% or less, 7% or less, 6% or less, 5% or less, or 4% or less, but is not limited to these.
- the amount of cystine contained in the second composition is usually 0.05 to 10%, preferably 0.1 to 9%, 0.5 to 8%, 1 to 7%, 1.5%. but not limited to ⁇ 6%, 2-5% or 2.5-4%.
- the content of cystine in the second composition is usually 1% or more, preferably 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more. % or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more, but not limited thereto.
- the upper limit is usually 100% or less, preferably 99% or less, 98% or less, 97% or less, 96% or less, 95% or less, 94% or less, 93% or less, 92% or less, and 91% or less. , but not limited to.
- the amount of cystine contained in the second composition is usually 1 to 100%, preferably 10 to 100%, 20 to 100%, 30 to 100%, 40 to 100%, 50 to 100%. , 60-100%, 70-100%, 80-100%, or 90-100%.
- the reducing sugar and phosphorus are the same as those described in the first composition. They are not included in the second composition.
- the phrase “free of reducing sugars and phosphorus” means that the second composition is completely free of reducing sugars and phosphorus, and that the second composition does not cause health hazards to animals.
- the concept also includes embodiments containing reducing sugars and phosphorous in amounts that generate a trace amount of hydrogen sulfide that does not cause hydrogen sulfide.
- the second composition may contain components other than cystine (and cystine substitutes), reducing sugars and phosphorus.
- Other ingredients include, but are not limited to, thickeners, pH adjusters, antioxidants, preservatives, and the like.
- the second composition further comprises a thickening agent.
- the thickener is the same as that explained in the first composition.
- the thickener used in the first composition and the thickener used in the second composition may be the same or different.
- the lower limit of the amount is usually 0.01% or more, preferably 0.1% or more, 1% or more or 3% or more. is not limited to The upper limit is usually 15% or less, preferably 10% or less, 9% or less, or 8% or less, but is not limited to these.
- the amount of the thickening agent contained in the second composition is usually 0.01 to 15%, preferably 0.1 to 10%, 1 to 9% or 3 to 8%, It is not limited to these. For example, it may be preferable to make the second composition paste-like because the pharmaceutical or food composition of the present invention can be easily handled.
- the pH of the second composition can be usually 2 or higher, preferably 2.5 or higher, 3 or higher, or 3.5 or higher at room temperature (15 to 25°C). In one aspect, the pH of the second composition may be usually 9 or less, preferably 8.5 or less, 8.0 or less, or 7.5 or less at room temperature. In another aspect, the pH of the second composition is usually 2 to 9, preferably 2.5 to 8.5, 3 to 8 or 3.5 to 7.5 at room temperature. In another aspect, the pH of the second composition is usually 2 to 7, preferably 2.5 to 6.5, 2 to 6 or 2 to 5.5 at room temperature. In yet another aspect, the pH of the second composition can be usually 3 to 9, preferably 4 to 8.5, 5 to 8 or 6 to 7.5 at room temperature.
- the first composition and the second composition may be pasteurized.
- High-temperature sterilization is not particularly limited as long as it uses equipment and conditions that are commonly used in the production of veterinary medicines or foods.
- Examples of high-temperature sterilization conditions include a lower limit of the sterilization temperature, which is usually 100°C or higher, preferably 105°C or higher, 110°C or higher, 115°C or higher, or 120°C or higher, and an upper limit of which is usually 150°C or lower. , preferably below 140°C, below 130°C or below 125°C.
- the sterilization temperature can be typically 100-150°C, preferably 100-140°C, or 100-130°C.
- the heating time may be appropriately set in consideration of the sterilization temperature, but the lower limit is usually 1 minute or more, preferably 3 minutes or more, 5 minutes or more, 15 minutes or more, 30 minutes or more, or 45 minutes or more. and the upper limit is usually 180 minutes or less, preferably 150 minutes or less, 120 minutes or less, 100 minutes or less, 90 minutes or less, or 60 minutes or less.
- the sterilization time can be typically 1-180 minutes, preferably 3-150 minutes, 5-120 minutes, 15-100 minutes, 30-90 minutes or 45-60 minutes.
- the high-temperature sterilization of the present invention may be retort sterilization (pressurized heat sterilization). As for retort sterilization conditions, per se known conditions may be used as long as sterilization is possible.
- Animals to which the pharmaceutical or food composition of the present invention can be applied are not particularly limited as long as they have AIM, but mammals are preferred. Mammals include mammals classified into hominids, canines and felines. In particular, feline animals are suitable for application of the pharmaceutical or food composition of the present invention because the binding of AIM to IgM pentamers is very strong and free AIM is less likely to occur in the blood, as described above. can be
- Animals classified as Canidae include gray fox (Urocyon cinereoargenteus), striped gray fox (Urocyon littoralis), bat-eared fox (Otocyon megalotis), raccoon dog (Nyctereutes procyonoides), Branford fox (Vulpes cana), fennec fox (Vulpes zerda) ), Cape fox (Vulpes chama), Arctic fox (Vulpes lagopus), Kit fox (Vulpes macrotis), Cossack fox (Vulpes corsac), Vietnamese sand fox (Vulpes ferrilata), White-tailed fox (Vulpes rueppelli), Red fox (Vulpes vulpes), Bengal Fox (Vulpes bengalensis), Black-tailed fox (Vulpes pallida), Swift fox (Vulpes velox), Maned wolf (Chrysoc
- Animals classified into the Felidae family include lions (Panthera leo), leopards (Panthera pardus), tigers (Panthera tigris), snow leopards (Panthera uncia), jaguars (Panthera onca), and clouded leopards (Neofelis nebulosa).
- the first composition and the second composition are filled in separate containers.
- the container used in the present invention is not particularly limited as long as it can be sealed after being filled with the composition.
- the first composition and/or the second composition are heat sterilized, but the heat sterilization is performed after filling and sealing the composition into the container, and you can go
- the container is preferably a heat-resistant container.
- Materials for the heat-resistant container include, but are not limited to, polypropylene, polyvinylidene chloride, polycarbonate, polyethylene terephthalate, and the like.
- the container filled with the first composition and the container filled with the second composition are partially connected and integrated. good (hereinafter sometimes referred to as an "integrated container").
- the integrated container include, but are not limited to, Paquitte (registered trademark) (manufactured by DISPEN PAK JAPAN).
- FIG. (a) shows a schematic diagram when the container is viewed from above. Dotted lines indicate portions where the container can be folded.
- (b) shows a schematic diagram when the container is viewed from below. Portions to be filled with the first composition and the second composition are indicated by hatching.
- the integrated container may be completely separated into a portion filled with the first composition and a portion filled with the second composition. and the second composition are not substantially mixed (for example, the first composition and the second composition are in contact with each other in part, but both compositions have a certain degree of viscosity
- a part of the portion filled with the first composition and a portion of the portion filled with the second composition may be openly connected ( Schematic diagrams are shown in (c) and (d), respectively, where (c) and (d) are XY cross-sectional views in (a), filled with the first composition and the second composition. (the part to be covered is indicated by hatching).
- the two filling portions to be filled with the composition are shown to have the same size in FIG. 1, the two filling portions may have different sizes.
- the two filling portions may be configured to be symmetrical or may be configured to be asymmetrical.
- the integrated container used in the present invention may have a form as shown in FIG. In FIG. 2, the portions to be filled with the first composition and the second composition are indicated by hatching.
- a container portion filled with a first composition and a container portion filled with a second composition are connected at one end, and the connecting portion is configured to be separable. good too.
- FIG. 2(b) shows an aspect when the container portion filled with the first composition and the container portion filled with the second composition are partially separated.
- the container filled with the first composition and the container filled with the second composition are completely separated as shown in FIG. good too. Also in FIG. 3, the portions filled with the first composition and the second composition are indicated by hatching.
- a container filled with the first composition and a container filled with the second composition are separately manufactured as shown in (a), and finally these are combined into a packing bag.
- Packaging may be used to prepare the pharmaceutical or food composition of the present invention.
- the pharmaceutical or food composition of the present invention has the effect of increasing the amount of free AIM in the blood of animals, it can be suitably used for the treatment or prevention of various diseases.
- it may be a pharmaceutical or food composition for treatment and/or prevention of renal disease (acute renal failure, chronic renal failure).
- the amount of the pharmaceutical or food composition of the present invention to be fed to feline animals may be appropriately determined in consideration of the animal's health condition, body weight, age, and the like.
- compositions of the present invention may be used in combination with existing renal disease therapeutic or preventive agents used for felines.
- Method for producing a pharmaceutical or food composition for animals also provides a method for producing a pharmaceutical or food composition for animals by combining the first composition and the second composition, comprising: or filling a first container with a first composition containing animal meat components but no cystine; and filling a second container with a second composition containing cystine but no reducing sugars and phosphorus.
- a manufacturing method (hereinafter sometimes referred to as the “manufacturing method of the present invention”) is provided.
- the first composition, second composition, animal, container, etc. in the production method of the present invention are the same as those described for the pharmaceutical or food composition of the present invention.
- the production method of the present invention further includes the step of subjecting the first container filled with the first composition and the second container filled with the second composition to high temperature sterilization.
- the conditions for high-temperature sterilization are also the same as those described for the pharmaceutical or food composition of the present invention.
- Example 1 Examination 1 of hydrogen sulfide generation conditions The following test was conducted in order to confirm which of the many components generally contained in pet food contributes to the generation of cystine-derived hydrogen sulfide.
- the reducing sugar is glucose ("hydrous crystalline glucose", manufactured by SAN-EI SUCROChemical Co., Ltd.)
- phosphorus is “potassium dihydrogen phosphate” (manufactured by Yoneyama Chemical Co., Ltd.)
- NaCl is "Nakuru M”. (manufactured by Naikai Engyo Co., Ltd.) were used.
- L-cystine manufactured by Nippon Rikagaku Co., Ltd.
- polysaccharide thickener (“Orno G1”, manufactured by Organo Food Tech Co., Ltd.) and water (purified water)
- Samples containing any of (3) were prepared. Descriptions such as "0.5 times the amount” mean the molar ratio of reducing sugar, phosphorus or NaCl to L-cystine. "%" in the table means “% by weight”.
- a pouch packaging material (90 mm ⁇ 140 mm) is filled with 45.0 g of a sample having the formulation shown in each table above, and heated at 120 ° C. for 25 minutes using a retort sterilizer (manufactured by Hisaka Seisakusho Co., Ltd.). Sterilized. The samples were allowed to stand at 25°C for 24 hours after sterilization. Next, the vial was opened, and a 40.0 g sample was weighed into a 100 mL vial, sealed with parafilm, and allowed to stand in a constant temperature bath at 25° C. for 1 hour.
- Example 2 Examination 2 of hydrogen sulfide generation conditions Next, it was examined whether pH conditions affect the generation of hydrogen sulfide. The samples shown in Table 6 below were prepared.
- a pouch packaging material (90 mm ⁇ 140 mm) is filled with 45.0 g of a sample having the formulation shown in each table above, and heated at 120 ° C. for 25 minutes using a retort sterilizer (manufactured by Hisaka Seisakusho Co., Ltd.). Sterilized. The samples were allowed to stand at 25°C for 24 hours after sterilization. Next, it was opened, and 40.0 g was weighed into a 100 mL vial, sealed with parafilm, and allowed to stand in a constant temperature bath at 25° C. for 1 hour.
- the pharmaceutical or food composition of the present invention is particularly suitable for treating and/or preventing renal diseases in felines. Therefore, the pharmaceutical or food composition and the method for producing the same of the present invention are extremely useful in the field of feline medicine.
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Abstract
本発明は、第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物であって、 第１の組成物は、魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まず、 第２の組成物は、シスチンを含むが還元糖及びリンを含まず、 ここで、第１の組成物と、第２の組成物が、別々の容器に充填されていることを特徴とする、動物用の医薬又は食品組成物を提供する。
Description
本発明は、動物用の医薬又は食品組成物に関する。
近年、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ（ＡＩＭ、「ＣＤ５Ｌ」等とも称される）を起点とした創薬に注目が集まっている。
ＡＩＭ（ＣＤ５Ｌとも称される）は、マクロファージが特異的に産生し、マクロファージ自身のアポトーシスを抑制する因子として、本発明者らの一人が同定したタンパク質である（非特許文献１）。ＡＩＭはこれまでに様々な疾患との関連が示唆されている。例えば、ＡＩＭは、肥満に伴いその血中濃度が上昇し、ＣＤ３６を介したエンドサイトーシスにより脂肪細胞に取り込まれ、蓄積している中性脂肪の分解を誘導することから、抗肥満との関係が示唆されている（非特許文献２）。また、ＡＩＭは、中性脂肪を分解することにより脂肪細胞から遊離脂肪酸を放出させる作用を有する。ここで、遊離脂肪酸はｔｏｌｌ様受容体を刺激して脂肪組織に慢性炎症を惹起しインスリン抵抗性の獲得をもたらすことや当該インスリン抵抗性の獲得がメタボリックシンドロームの発症基盤であることが知られていることから、ＡＩＭはメタボリックシンドロームとも関係があると考えられている（非特許文献３）。
また、高カロリー食を負荷した肥満ＡＩＭ ｋｎｏｃｋｏｕｔ（ＫＯ）マウスが、肥満、脂肪肝、肝実質の線維化、発がんというヒトＮＡＳＨ病態に近似した病態を示すメカニズムを基にしたＡＩＭの肝臓疾患への適用可能性（特許文献１）や、一過性腎虚血再灌流により急性腎不全を生じさせたＡＩＭ ＫＯマウスへのＡＩＭの投与により腎機能の急速な改善が認められ、ＡＩＭの急性腎不全及び慢性腎疾患への適用可能性が報告されている（特許文献２）。
さらに、アルツハイマー病の疾患モデルマウスの脳内に組換えＡＩＭタンパク質を投与すると、ＡＩＭタンパク質がアミロイドプラークに集積し、マイクログリア（脳内のマクロファージ）によりアミロイドプラークが顕著に減少することから、ＡＩＭの神経変性疾患への適用可能性も報告されている（特許文献３）。
上述の通りＡＩＭは様々な疾患に関与する可能性が示唆されているため、ＡＩＭを用いた創薬には大きな期待が寄せられているが、一方で、ＡＩＭ創薬に付随する課題も存在する。例えば、対象中の標的部位にＡＩＭタンパク質を送達する手段としては、ＡＩＭタンパク質を標的部位に投与する手段（タンパク質製剤）やＡＩＭ遺伝子をコードする核酸が挿入されたウイルスベクターを対象に投与する手段（核酸医薬）が想定される。タンパク質製剤や核酸医薬といったバイオ医薬は一般的に低分子医薬品と比較して製造プロセスが複雑となり、その結果高コストとなるほか、タンパク質やウイルスベクターは低分子と比較して不安定であり、安定性の観点においても問題がある。
ＡＩＭ創薬におけるこのような課題を考慮して、ＡＩＭそのものを有効成分とするのではなく、生体内に存在するＡＩＭの活性を高め得る物質を有効成分とする医薬の開発が並行して進められている。
哺乳動物において、血中に存在するＡＩＭはＩｇＭ５量体と複合体を形成し、遊離体で存在することはほとんどないことが報告されている（非特許文献４）。ＩｇＭ５量体と結合しているＡＩＭは不活性化状態にあり、ＩｇＭ５量体から遊離することで活性化状態となる。従って、生体内において、ＡＩＭをＩｇＭ５量体から効率よく遊離させることができる物質は医薬品や健康食品として有望である可能性がある。かかる物質としては、化学構造式中にチオール基を持つ化合物が報告されている（特許文献４）。
ところで、ＡＩＭは、哺乳動物の多くで保存されているが、特にネコ科の動物においてユニークな進化を遂げていることが知られている。ネコ科の動物のＡＩＭはヒトやマウスのＡＩＭと比較してＩｇＭ５量体への結合力が極めて強く、活性型である遊離ＡＩＭが生じにくい。そのため、ネコ科の動物はＡＩＭによる腎機能低下抑制の効率が非常に低く、腎不全が多発することが知られている（非特許文献５）。
Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １８９：４１３－４２２，１９９９
Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ １１：４７９－４９２，２０１０
Ｋｕｒｏｋａｗａ，ＰＮＡＳ １０８：１２０７２－１２０７７，２０１１
Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ３，１１８７－１１９８，２０１３
Ｓｕｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．,Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．６：３５２５１,２０１６
以上から、本発明は、動物の体内において、ＡＩＭをＩｇＭ５量体から効率よく遊離させることができる医薬品又は食品を低コストで提供することをその課題とする。
本発明者らは、上記課題に対する検討過程において、特許文献４の教示等を参照し、化学構造式中にチオール基を持つ化合物の一つであるシスチンを食品組成物に添加することを試みた。本発明者らはシスチンを添加する以外は通常の工程を用いて一般的な動物用食品を製造したところ、製造物中において硫化水素が発生し、動物にとって有毒な食品となることが判明した。シスチンは食品添加物として安全性が実証されており、且つ、非常に安定であることが知られていたため、硫化水素の発生は予想外であった。そこで、本発明者らは硫化水素の発生原因を鋭意検討し、その結果、動物用食品の製造工程における様々な条件が組み合わさった結果として硫化水素が発生していることを突き止めた。本発明者らは、硫化水素が発生する複数の要因のなかでもとりわけ、特定の物質とシスチンが共存する場合やシスチンが存在する環境におけるｐＨが、硫化水素の発生要因であることを見出し、かかる知見に基づいてさらに研究を進めることによって本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］
第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物であって、
第１の組成物は、魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まず、
第２の組成物は、シスチンを含むが還元糖及びリンを含まず、
ここで、第１の組成物と、第２の組成物が、別々の容器に充填されていることを特徴とする、動物用の医薬又は食品組成物。
［２］
第１の組成物が還元糖及びリンのいずれか又は両方をさらに含む、［１］記載の組成物。
［３］
第２の組成物のｐＨが３～９である、［１］又は［２］記載の組成物。
［４］
第１の組成物および第２の組成物が高温殺菌されたものである、［１］～［３］のいずれか記載の組成物。
［５］
高温殺菌が、１００～１５０℃、１～１８０分の条件で行われる、［４］記載の組成物。
［６］
動物が、イヌ科又はネコ科である、［１］～［５］のいずれか記載の組成物。
［７］
ネコ科の動物がイエネコである、［６］記載の組成物。
［８］
第１の組成物が充填された容器と第２の組成物が充填された容器が連結されている、［１］～［７］のいずれか記載の組成物。
［９］
第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物の製造方法であって、
魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まない第１の組成物を第１の容器に充填する工程、及び、
シスチンを含むが還元糖及びリンを含まない第２の組成物を第２の容器に充填する工程、
を含む、製造方法。
［１０］
第１の組成物が還元糖及びリンのいずれか又は両方をさらに含む、［９］記載の製造方法。
［１１］
第２の組成物のｐＨが３～９である、［９］又は［１０］記載の製造方法。
［１２］
第１の組成物が充填された第１の容器と第２の組成物が充填された第２の容器を高温殺菌に供する工程をさらに含む、［９］～［１１］のいずれか記載の製造方法。
［１３］
高温殺菌が、１００～１５０℃、１～１８０分の条件で行われる、［１２］記載の製造方法。
［１４］
動物が、イヌ科又はネコ科である、［９］～［１３］のいずれか記載の製造方法。
［１５］
ネコ科の動物がイエネコである、［１４］記載の製造方法。
［１６］
第１の組成物が充填された容器と第２の組成物が充填された容器が連結されている、［９］～［１５］のいずれか記載の製造方法。
第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物であって、
第１の組成物は、魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まず、
第２の組成物は、シスチンを含むが還元糖及びリンを含まず、
ここで、第１の組成物と、第２の組成物が、別々の容器に充填されていることを特徴とする、動物用の医薬又は食品組成物。
［２］
第１の組成物が還元糖及びリンのいずれか又は両方をさらに含む、［１］記載の組成物。
［３］
第２の組成物のｐＨが３～９である、［１］又は［２］記載の組成物。
［４］
第１の組成物および第２の組成物が高温殺菌されたものである、［１］～［３］のいずれか記載の組成物。
［５］
高温殺菌が、１００～１５０℃、１～１８０分の条件で行われる、［４］記載の組成物。
［６］
動物が、イヌ科又はネコ科である、［１］～［５］のいずれか記載の組成物。
［７］
ネコ科の動物がイエネコである、［６］記載の組成物。
［８］
第１の組成物が充填された容器と第２の組成物が充填された容器が連結されている、［１］～［７］のいずれか記載の組成物。
［９］
第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物の製造方法であって、
魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まない第１の組成物を第１の容器に充填する工程、及び、
シスチンを含むが還元糖及びリンを含まない第２の組成物を第２の容器に充填する工程、
を含む、製造方法。
［１０］
第１の組成物が還元糖及びリンのいずれか又は両方をさらに含む、［９］記載の製造方法。
［１１］
第２の組成物のｐＨが３～９である、［９］又は［１０］記載の製造方法。
［１２］
第１の組成物が充填された第１の容器と第２の組成物が充填された第２の容器を高温殺菌に供する工程をさらに含む、［９］～［１１］のいずれか記載の製造方法。
［１３］
高温殺菌が、１００～１５０℃、１～１８０分の条件で行われる、［１２］記載の製造方法。
［１４］
動物が、イヌ科又はネコ科である、［９］～［１３］のいずれか記載の製造方法。
［１５］
ネコ科の動物がイエネコである、［１４］記載の製造方法。
［１６］
第１の組成物が充填された容器と第２の組成物が充填された容器が連結されている、［９］～［１５］のいずれか記載の製造方法。
本発明によれば、硫化水素の発生を伴わない、安全なシスチン含有動物用医薬又は食品組成物を低コストで製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。尚、特に断らない限り、「％」は重量％を意味するものとする。
１．動物用の医薬組成物又は食品組成物
本発明は、第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物であって、第１の組成物は、魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まず、第２の組成物は、シスチンを含むが還元糖及びリンを含まず、ここで、第１の組成物と、第２の組成物が、別々の容器に充填されていることを特徴とする、動物用の医薬又は食品組成物（以下、「本発明の医薬又は食品組成物」と称することがある）を提供する。
本発明は、第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物であって、第１の組成物は、魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まず、第２の組成物は、シスチンを含むが還元糖及びリンを含まず、ここで、第１の組成物と、第２の組成物が、別々の容器に充填されていることを特徴とする、動物用の医薬又は食品組成物（以下、「本発明の医薬又は食品組成物」と称することがある）を提供する。
本発明の医薬又は食品組成物は、第１の組成物と第２の組成物の２種類の組成物を組合わせて構成される。第１の組成物と第２の組成物は、動物に与えられる前（例えば、製造、運搬、貯蔵又は販売等の時点）では、独立した容器に充填されており、混ざりあわない状態が維持される。本発明の医薬又は食品組成物は、動物が喫食する際、独立した容器から別の１つの容器中に投入し、そこで２種類の組成物を一体とし、動物に喫食させる。尚、動物に喫食させるとき、２種類の組成物を均一になるまで混合してもよいし、特に混合させず、一体化させるだけでもよい。
（第１の組成物）
第１の組成物に含まれる魚肉又は畜肉成分は、動物用の食品の製造に用い得るグレードのものであれば特に限定されない。魚肉成分としては、例えば、サバ科（例、マグロ、カツオ）、サケ科（例、サケ、サーモン等）、タラ科（例、タラ）、ニシン科（例、マイワシ）及びカタクチイワシ科（例、カタクチイワシ）等の魚類に由来する魚肉成分が例示されるがこれらに限定されない。尚、魚肉成分には、貝類（例、ホタテ）や甲殻類（例、カニ）由来の成分等も含まれる。また、畜肉成分としては、キジ科（例、ニワトリ）、ウシ科（例、ウシ）、イノシシ科（例、ブタ）、シカ科（例、シカ）及びウマ科（例、ウマ）等の家畜に由来する畜肉成分が例示されるが、これらに限定されない。一態様において、第１の組成物は魚肉成分及び畜肉成分の両方を含んでいてもよい。
第１の組成物に含まれる魚肉又は畜肉成分は、動物用の食品の製造に用い得るグレードのものであれば特に限定されない。魚肉成分としては、例えば、サバ科（例、マグロ、カツオ）、サケ科（例、サケ、サーモン等）、タラ科（例、タラ）、ニシン科（例、マイワシ）及びカタクチイワシ科（例、カタクチイワシ）等の魚類に由来する魚肉成分が例示されるがこれらに限定されない。尚、魚肉成分には、貝類（例、ホタテ）や甲殻類（例、カニ）由来の成分等も含まれる。また、畜肉成分としては、キジ科（例、ニワトリ）、ウシ科（例、ウシ）、イノシシ科（例、ブタ）、シカ科（例、シカ）及びウマ科（例、ウマ）等の家畜に由来する畜肉成分が例示されるが、これらに限定されない。一態様において、第１の組成物は魚肉成分及び畜肉成分の両方を含んでいてもよい。
第１の組成物における魚肉又は畜肉成分の配合量の下限は、第１の組成物に対して、通常１５％以上であり、好ましくは２０％以上、又は２５％以上であるが、これらに限定されない。また、上限は、通常７０％以下、好ましくは６０％以下又は５５％以下であるが、これらに限定されない。一態様において、第１の組成物に含まれる魚肉又は畜肉成分の配合量は、通常１５～７０％、好ましくは２０～６０％又は２５～５５％であるが、これらに限定されない。尚、本明細書で示される魚肉又は畜肉成分の配合量は乾燥重量ではなく、水分を含んだ重量である。
一態様において、第１の組成物は、さらに還元糖、リン、及び増粘剤からなる群から選択される少なくとも１つを含んでいてもよい。
本明細書において「還元糖」とは、塩基性溶液中でアルデヒド基又はケトン基を形成する糖を意味する。還元糖には、例えば、グルコース、フルクトース、アラビノース、グリセルアルデヒド等の単糖や、ラクトース、マルトース等のマルトース型二糖若しくはオリゴ糖が例示される。本発明の一態様において還元糖はグルコース又はオリゴ糖であり得る。
還元糖が第１の組成物に含まれる場合、その配合量の下限は、通常０．０１％以上であり、好ましくは０．１％以上、１％以上又は３％以上であるが、これらに限定されない。また、上限は、通常８％以下、好ましくは６％以下、５％以下又は４％以下であるが、これらに限定されない。一態様において、第１の組成物に含まれる還元糖の配合量は、通常０．０１～８％、好ましくは０．１～６％、１～５％又は３～４％であるが、これらに限定されない。
また、本明細書において「リン」とは、有機リン（食材に含まれているリン）及び無機リン（食品添加物として用いられるリン）のいずれをも含む概念である。上述した通り、第１の組成物は魚肉又は畜肉成分を含むため、基本的には有機リンを含むものであるが、魚肉又は畜肉成分以外の食材（例えば、卵、乳又は豆類等）を第１の組成物に添加することでリンの配合量を高めてもよいし、或いは、食品添加物としての無機リンを添加することで、リンの配合量を高めてもよい。本発明において、リンを添加する場合、無機リンとして、市販の「リン酸二水素カリウム」（米山化学工業株式会社製）等を好適に用いることができるが、これに限定されない。
リンが第１の組成物に含まれる場合、その配合量に限定はなく、企図する商品の特性に応じて適宜設定すればよい。尚、還元糖やリンといった成分は、動物用の医薬品又は食品の製造においては「調味料」に含まれることが一般的である。
また、本発明の一態様において、第１の組成物は増粘剤を含んでいてもよい。本発明に用い得る増粘剤は、組成物の粘性を増加させることができ、且つ、動物用の食品に使用可能なものであれば特に限定されない。増粘剤としては、例えば、アラビアガム、カードラン、加工でん粉、カゼインナトリウム、カラギナン、カラヤガム、カロブビーンガム、キサンタンガム、キチン、キトサン、グァーガム、グルコサミン、サイリウムシードガム、ジェランガム、タマリンドガム、タラガム、プルラン、ペクチン、及びメチルセルロース等が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の好ましい一態様において、増粘剤はグァーガム又は加工でん粉であり得る。
増粘剤が第１の組成物に含まれる場合、その配合量の下限は、通常０．０１％以上であり、好ましくは０．１％以上、１％以上又は３％以上であるが、これらに限定されない。また、上限は、通常１５％以下、好ましくは１０％以下、９％以下又は８％以下であるが、これらに限定されない。一態様において、第１の組成物に含まれる増粘剤の配合量は、通常０．０１～１５％、好ましくは０．１～１０％、１～９％又は３～８％であるが、これらに限定されない。
一態様において、第１の組成物は増粘剤によりペースト状となり得る。第１の組成物をペースト状にすることで、本発明の医薬又は食品組成物の取り扱いが簡便となり好ましい場合がある。
一態様において、第１の組成物は増粘剤によりペースト状となり得る。第１の組成物をペースト状にすることで、本発明の医薬又は食品組成物の取り扱いが簡便となり好ましい場合がある。
第１の組成物は、魚肉又は畜肉成分及びシスチン（及びシスチン代替物）以外の他の成分をさらに含んでいてもよい。他の成分としては、例えば、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、保存料、甘味料、香料、調味料及び栄養強化剤等が挙げられるが、これらに限定されない。他の成分の具体例としては、例えば、エキス類（マグロエキスやカツオ節エキス等の魚介エキス、チキンエキス等の畜肉エキス、酵母エキス及び緑茶エキス等）、ビタミン類（ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ及びＥ等）、色素（紅麹色素及びカロテノイド色素、カラメル色素等）、還元糖以外の糖類、タンパク質加水分解物、植物性油脂、ミネラル類、調味料(アミノ酸等)、及び菌類（乳酸菌等）等が挙げられるが、これらに限定されない。上記した成分が第１の組成物に含まれる場合、その配合量に限定はなく、企図する商品の特性に応じて適宜設定すればよい。
尚、本明細書において、「シスチン代替物」としては、動物用食品への添加が許可されている物質であって、且つ、化学構造式中にチオール基を持つ化合物が挙げられる。化学構造式中にチオール基を持つ化合物としては、１－プロパンチオール、２－メチル－１－プロパンチオール、シクロペンタンチオール、２－ヒドロキシベンゼンチオール、ジヒドロリポ酸、Ｌ－システイン、還元型グルタチオン、コエンザイムＡ及びγ－グルタミルシステインが挙げられるがこれらに限定されない。
第１の組成物の形状は、固形状、半固形状、ペースト状、液状のいずれであってもよい。一態様において、第１の組成物は半固形状、ペースト状又は液状であり得る。第１の組成物の水分量（水分含量）は、通常４０～９５％であり、好ましくは５０～９５％、５５～９３％又は６０～９０％であり得るが、これらに限定されない。尚、第１の組成物の「水分量」とは、第１の組成物に含まれる水分含量（含水率とも称される）を意味する。第１の組成物の水分量は次式で求めることができる。
［第１の組成物の水分量（重量％）］＝（第１の組成物を構成するすべての成分（魚肉又は畜肉成分等）に含まれる水分重量）×１００／（第１の組成物全体の重量）
尚、水分量の計測は自体公知の方法で行えばよい。例えば、独立行政法人農林水産消費安全技術センターにより提供される「飼料分析基準（平成２０年４月１日・１９消安第１４７２９号 農林水産省消費・安全局長通知）」に記載される方法等が例示されるが、これに限定されない。
［第１の組成物の水分量（重量％）］＝（第１の組成物を構成するすべての成分（魚肉又は畜肉成分等）に含まれる水分重量）×１００／（第１の組成物全体の重量）
尚、水分量の計測は自体公知の方法で行えばよい。例えば、独立行政法人農林水産消費安全技術センターにより提供される「飼料分析基準（平成２０年４月１日・１９消安第１４７２９号 農林水産省消費・安全局長通知）」に記載される方法等が例示されるが、これに限定されない。
第１の組成物は、シスチン（及びシスチン代替物）を含まない。本明細書において、「シスチン（及びシスチン代替物）を含まない」とは、第1の組成物がシスチン（及びシスチン代替物）を完全に含まない態様に加えて、第１の組成物が、動物に健康被害を生じさせない微量の硫化水素が発生する量のシスチンを含む態様をも、包含する概念である。
（第２の組成物）
第２の組成物は、シスチンを含み、還元糖及びリンを含まない。
第２の組成物は、シスチンを含み、還元糖及びリンを含まない。
第２の組成物に含まれるシスチンは、動物用の医薬品又は食品に添加することが許可されているものであれば、特に限定されず、自体公知の方法で調製した物、または、市販されるものを用いればよい。一態様において、シスチンはＬ－シスチンであり得る。
第２の組成物におけるシスチンの配合量の下限は、第２の組成物に対して、通常０．０５％以上であり、好ましくは０．１％以上、０．５％以上、１％以上、１．５％以上、２％以上、又は２．５％以上であるが、これらに限定されない。また、上限は、通常１０％以下、好ましくは９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下又は４％以下であるが、これらに限定されない。一態様において、第２の組成物に含まれるシスチンの配合量は、通常０．０５～１０％、好ましくは０．１～９％、０．５～８％、１～７％、１．５～６％、２～５％又は２．５～４％であるが、これらに限定されない。
また、別の一態様において、第２の組成物におけるシスチンの配合量は、通常１％以上であり、好ましくは１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上であるが、これらに限定されない。また、上限は、通常１００％以下、好ましくは９９％以下、９８％以下、９７％以下、９６％以下、９５％以下、９４％以下、９３％以下、９２％以下、９１％以下であるが、これらに限定されない。一態様において、第２の組成物に含まれるシスチンの配合量は、通常１～１００％、好ましくは１０～１００％、２０～１００％、３０～１００％、４０～１００％、５０～１００％、６０～１００％、７０～１００％、８０～１００％、又は９０～１００％であるが、これらに限定されない。
また、別の一態様において、第２の組成物におけるシスチンの配合量は、通常１％以上であり、好ましくは１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上であるが、これらに限定されない。また、上限は、通常１００％以下、好ましくは９９％以下、９８％以下、９７％以下、９６％以下、９５％以下、９４％以下、９３％以下、９２％以下、９１％以下であるが、これらに限定されない。一態様において、第２の組成物に含まれるシスチンの配合量は、通常１～１００％、好ましくは１０～１００％、２０～１００％、３０～１００％、４０～１００％、５０～１００％、６０～１００％、７０～１００％、８０～１００％、又は９０～１００％であるが、これらに限定されない。
還元糖及びリンは、第１の組成物において説明したものと同様である。第２の組成物においてはこれらは含まれない。本明細書において、「還元糖及びリンを含まない」とは、第２の組成物が還元糖及びリンを完全に含まない態様に加えて、第２の組成物が、動物に健康被害を生じさせない微量の硫化水素が発生する量の還元糖及びリンを含む態様をも包含する概念である。
第２の組成物は、シスチン（及びシスチン代替物）、還元糖及びリン以外の他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、例えば、増粘剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤及び保存料等が挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、第２の組成物は増粘剤をさらに含む。尚、増粘剤については、第１の組成物において説明したものと同様である。第１の組成物に用いる増粘剤と、第２の組成物に用いる増粘剤は同一であってもよいし異なってもよい。
増粘剤が第２の組成物に含まれる場合、その配合量の下限は、通常０．０１％以上であり、好ましくは０．１％以上、１％以上又は３％以上であるが、これらに限定されない。また、上限は、通常１５％以下、好ましくは１０％以下、９％以下又は８％以下であるが、これらに限定されない。一態様において、第２の組成物に含まれる増粘剤の配合量は、通常０．０１～１５％、好ましくは０．１～１０％、１～９％又は３～８％であるが、これらに限定されない。例えば、第２の組成物をペースト状にすることで、本発明の医薬又は食品組成物の取り扱いが簡便となり好ましい場合がある。
一態様において、第２の組成物のｐＨは、常温（１５～２５℃）において、通常２以上、好ましくは２．５以上、３以上又は３．５以上であり得る。また、一態様において第２の組成物のｐＨは、常温において、通常９以下、好ましくは８．５以下、８．０以下又は７．５以下であり得る。別の一態様において、第２の組成物のｐＨは、常温において、通常２～９、好ましくは２．５～８．５、３～８又は３．５～７．５であり得る。また、別の一態様において、第２の組成物のｐＨは、常温において、通常２～７、好ましくは２．５～６．５、２～６又は２～５．５であり得る。また、さらに別の一態様において、第２の組成物のｐＨは、常温において、通常３～９、好ましくは４～８．５、５～８又は６～７．５であり得る。
（高温殺菌）
好ましい一態様において、第１の組成物と第２の組成物は高温殺菌されたものであり得る。高温殺菌は、動物用の医薬又は食品を製造するうえで通常用いられる装置や条件を用いればよく、特に限定されない。高温殺菌の条件の例としては、殺菌温度は、下限として、通常１００℃以上、好ましくは１０５℃以上、１１０℃以上、１１５℃以上又は１２０℃以上であり得え、上限として、通常１５０℃以下、好ましくは１４０℃以下、１３０℃以下又は１２５℃以下であり得る。一態様において、殺菌温度は、通常１００～１５０℃、好ましくは１００～１４０℃、又は１００～１３０℃であり得る。また、加熱時間としては、殺菌温度を考慮して適宜設定すればよいが、下限として、通常１分以上、好ましくは３分以上、５分以上、１５分以上、３０分以上、又は４５分以上であり得、上限としては、通常１８０分以下、好ましくは１５０分以下、１２０分以下、１００分以下、９０分以下又は６０分以下であり得る。一態様において、殺菌時間は、通常１～１８０分、好ましくは３～１５０分、５～１２０分、１５～１００分、３０～９０分又は４５～６０分であり得る。
一態様において、本発明の高温殺菌は、レトルト殺菌（加圧加熱殺菌）であってもよい。レトルト殺菌条件も、殺菌が可能である限りにおいて、自体公知の条件を用いればよい。
好ましい一態様において、第１の組成物と第２の組成物は高温殺菌されたものであり得る。高温殺菌は、動物用の医薬又は食品を製造するうえで通常用いられる装置や条件を用いればよく、特に限定されない。高温殺菌の条件の例としては、殺菌温度は、下限として、通常１００℃以上、好ましくは１０５℃以上、１１０℃以上、１１５℃以上又は１２０℃以上であり得え、上限として、通常１５０℃以下、好ましくは１４０℃以下、１３０℃以下又は１２５℃以下であり得る。一態様において、殺菌温度は、通常１００～１５０℃、好ましくは１００～１４０℃、又は１００～１３０℃であり得る。また、加熱時間としては、殺菌温度を考慮して適宜設定すればよいが、下限として、通常１分以上、好ましくは３分以上、５分以上、１５分以上、３０分以上、又は４５分以上であり得、上限としては、通常１８０分以下、好ましくは１５０分以下、１２０分以下、１００分以下、９０分以下又は６０分以下であり得る。一態様において、殺菌時間は、通常１～１８０分、好ましくは３～１５０分、５～１２０分、１５～１００分、３０～９０分又は４５～６０分であり得る。
一態様において、本発明の高温殺菌は、レトルト殺菌（加圧加熱殺菌）であってもよい。レトルト殺菌条件も、殺菌が可能である限りにおいて、自体公知の条件を用いればよい。
（動物）
本発明の医薬又は食品組成物を適用し得る動物は、ＡＩＭを有する動物であれば特に限定されないが、哺乳動物が好ましい。哺乳動物としては、ヒト科、イヌ科及びネコ科に分類される哺乳動物が挙げられる。特に、ネコ科の動物は、上述した通り、ＡＩＭとＩｇＭ５量体との結合が非常に強く遊離型のＡＩＭが血中に生じにくいことから、本発明の医薬又は食品組成物の適用対象として好適であり得る。
本発明の医薬又は食品組成物を適用し得る動物は、ＡＩＭを有する動物であれば特に限定されないが、哺乳動物が好ましい。哺乳動物としては、ヒト科、イヌ科及びネコ科に分類される哺乳動物が挙げられる。特に、ネコ科の動物は、上述した通り、ＡＩＭとＩｇＭ５量体との結合が非常に強く遊離型のＡＩＭが血中に生じにくいことから、本発明の医薬又は食品組成物の適用対象として好適であり得る。
イヌ科（Canidae）に分類される動物としては、ハイイロギツネ（Urocyon cinereoargenteus）、シマハイイロギツネ（Urocyon littoralis）、オオミミギツネ（Otocyon megalotis）、タヌキ（Nyctereutes procyonoides）、ブランフォードギツネ（Vulpes cana）、フェネック（Vulpes zerda）、ケープギツネ（Vulpes chama）、ホッキョクギツネ（Vulpes lagopus）、キットギツネ（Vulpes macrotis）、コサックギツネ（Vulpes corsac）、チベットスナギツネ（Vulpes ferrilata）、オジロスナギツネ（Vulpes rueppelli）、アカギツネ（Vulpes vulpes）、ベンガルギツネ（Vulpes bengalensis）、オグロスナギツネ（Vulpes pallida）、スウィフトギツネ（Vulpes velox）、タテガミオオカミ（Chrysocyon brachyurus）、ヤブイヌ（Speothos venaticus）、コミミイヌ（Atelocynus microtis）、カニクイイヌ（Cerdocyon thous）、スジオイヌ（Lycalopex vetulus）、ダーウィンギツネ（Lycalopex fulvipes）、クルペオギツネ（Lycalopex culpaeus）、セチュラギツネ（Lycalopex sechurae）、チコハイイロギツネ（Lycalopex griseus）、パンパスギツネ（Lycalopex gymnocercus）、リカオン（Lycaon pictus）、ドール（Cuon alpinus）、ヨコスジジャッカル（Canis adustus）、セグロジャッカル（Canis mesomelas）、キンイロジャッカル（Canis aureus）、アビシニアジャッカル（Canis simensis）、アフリカンゴールデンウルフ（Canis anthus）、コヨーテ（Canis latrans）、アメリカアカオオカミ（Canis rufus）、イースタンウルフ（Canis lycaon）、タイリクオオカミ（Canis lupus）、ホッキョクオオカミ（Canis lupus arctos）、ディンゴ（Canis lupus dingo）、イエイヌ（Canis lupus familiaris）、及び、これらの亜種が例示されるが、これらに限定されない。本発明の好ましい一態様において、イヌ科に分類される動物はイエイヌである。
また、ネコ科（Felidae）に分類される動物としては、ライオン(Panthera leo)、ヒョウ（Panthera pardus）、トラ（Panthera tigris）、ユキヒョウ（Panthera uncia）、ジャガー（Panthera onca）、ウンピョウ（Neofelis nebulosa）、スンダウンピョウ（Neofelis diardi）、クーガー（Puma concolor）、チーター（Acinonyx jubatus）、ジャガランディ（Herpailurus yagouaroundi）、アフリカゴールデンキャット（Caracal aurata）、カラカル（Caracal caracal）、サーバル（Leptailurus serval）、ボルネオヤマネコ（Catopuma badia）、アジアゴールデンキャット（Catopuma temminckii）、マーブルキャット（Pardofelis marmorata）、コロコロ（Leopardus colocola）、ジョフロイネコ（Leopardus geoffroyi）、コドコド（Leopardus guigna）、サザンタイガーキャット（Leopardus guttulus）、アンデスネコ（Leopardus jacobita）、オセロット（Leopardus pardalis）、ジャガーネコ（Leopardus tigrinus）、マーゲイ（Leopardus wiedii）、カナダオオヤマネコ（Lynx canadensis）、オオヤマネコ（Lynx lynx）、スペインオオヤマネコ（Lynx pardinus）、ボブキャット（Lynx rufus）、ベンガルヤマネコ（Prionailurus bengalensis）、ジャワヤマネコ（Prionailurus javanensis）、マレーヤマネコ（Prionailurus planiceps）、サビイロネコ（Prionailurus rubiginosus）、スナドリネコ（Prionailurus viverrinus）、マヌルネコ（Otocolobus manul）、ハイイロネコ（Felis bieti）、イエネコ（Felis catus）、ジャングルキャット（Felis chaus）、リビアヤマネコ（Felis lybica）、スナネコ（Felis margarita）、クロアシネコ（Felis nigripes）、ヨーロッパヤマネコ（Felis silvestris）、及び、これらの亜種が例示されるが、これらに限定されない。本発明の好ましい一態様において、ネコ科に分類される動物はイエネコである。
（容器）
本発明の医薬又は食品組成物において、第１の組成物及び第２の組成物は、別々の容器に充填される。本発明に用いられる容器は、組成物を充填した後に密閉できるものであれば特に限定されない。
本発明の医薬又は食品組成物において、第１の組成物及び第２の組成物は、別々の容器に充填される。本発明に用いられる容器は、組成物を充填した後に密閉できるものであれば特に限定されない。
上述した通り、本発明の一態様において、第１の組成物及び／又は第２の組成物は高温殺菌されたものであるが、高温殺菌は組成物を容器に充填し密閉した後に、容器ごと行ってもよい。このような場合、容器は耐熱性を有する容器であることが好ましい。耐熱性を有する容器の素材としては、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート、又はポリエチレンテレフタレート等が挙げられるがこれらに限定されない。
また、別の一態様において、第１の組成物が充填される容器と、第２の組成物が充填される容器は、２つの容器が一部分において連結し、一体化されたものであってもよい（以下、「一体化された容器」と称することがある）。一体化された容器の具体例としては、例えば、パキッテ（登録商標）（DISPEN PAK JAPAN社製）が挙げられるが、これに限定されない。本発明に用いられ得る一体化された容器の例を図１に示す。（ａ）は、容器を上面からみたときの模式図を示す。点線部は当該容器を折り曲げることができる部分を示す。（ｂ）は、容器を下面からみたときの模式図を示す。第１の組成物や第２の組成物が充填される部分がハッチングで示される。尚、本発明において、一体化された容器は、第１の組成物が充填される部分と第２の組成物が充填される部分が完全に分離されていてもよいし、第１の組成物と第２の組成物が実質的に混ざりあわない状態（例えば、第１の組成物と第２の組成物は一部分において接しているが、両組成物が一定程度の粘性を有しているために混ざり合うことがない状態）である限り、第１の組成物が充填される部分の一部と第２の組成物が充填される部分の一部が開放的に連結されていてもよい（（ｃ）及び（ｄ）にそれぞれ模式図を示す。尚、（ｃ）及び（ｄ）は、（ａ）におけるＸ－Ｙ断面図であり、第１の組成物や第２の組成物が充填される部分がハッチングで示される）。尚、図１では、組成物が充填される２つの充填部分が同じサイズで示されているが、当該２つの充填部分は異なるサイズであってもよい。また、当該２つの充填部分は対称となるように構成されていてもよく、非対称となるように構成されていてもよい。
一態様において、本発明において用いられる一体化された容器は図２に示されるような形態を有していてもよい。図２において、第１の組成物及び第２の組成物が充填される部分はハッチングで示される。（ａ）は、第１の組成物が充填された容器部分と第２の組成物が充填された容器部分が一端において連結しており、さらに当該連結部は分離可能なように構成されていてもよい。図２（ｂ）は、第１の組成物が充填された容器部分と第２の組成物が充填された容器部分を部分的に分離させたときの態様を示す。
また、別の一態様において、第１の組成物が充填された容器と第２の組成物が充填された容器は、図３（ａ）に示されるように、完全に分離したものであってもよい。図３においても、第１の組成物及び第２の組成物が充填される部分がハッチングで示される。製造過程中では（ａ）に示されるように第１の組成物を充填した容器と第２の組成物を充填した容器を別々に製造し、最終的にこれらを梱包用の袋に組合わせて梱包することで、本発明の医薬又は食品組成物を調製してもよい。
本発明の医薬又は食品組成物は、動物における血中の遊離ＡＩＭの量を増加させる作用を有することから、様々な疾患の治療又は予防に好適に用いられ得るが、特にネコ科の動物に与える場合は、腎疾患（急性腎不全、慢性腎不全）の治療及び／又は予防用医薬又は食品組成物であり得る。
本発明の医薬又は食品組成物をネコ科の動物に喫食させる場合の量は、動物の健康状態、体重、年齢等を考慮して適宜決定すればよい。
また、本発明の医薬又は食品組成物は、既存のネコ科動物に用いられる腎疾患治療又は予防剤等と併用されてもよい。
２．動物用の医薬組成物又は食品組成物の製造方法
本発明はまた、第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物の製造方法であって、魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まない第１の組成物を第１の容器に充填する工程、及び、シスチンを含むが還元糖及びリンを含まない第２の組成物を第２の容器に充填する工程、を含む、製造方法（以下、「本発明の製造方法」と称することがある）を提供する。
本発明はまた、第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物の製造方法であって、魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まない第１の組成物を第１の容器に充填する工程、及び、シスチンを含むが還元糖及びリンを含まない第２の組成物を第２の容器に充填する工程、を含む、製造方法（以下、「本発明の製造方法」と称することがある）を提供する。
本発明の製造方法における、第１の組成物、第２の組成物、動物及び容器等は、本発明の医薬又は食品組成物において説明したものと同様である。
一態様において、本発明の製造方法は、第１の組成物が充填された第１の容器と第２の組成物が充填された第２の容器を高温殺菌に供する工程をさらに含む。
高温殺菌の条件も、本発明の医薬又は食品組成物において説明したものと同様である。
以下の実施例において本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。
［実施例１］硫化水素の発生条件の検討１
一般的にペットフードに含有される多数の成分のうち、いずれの成分がシスチン由来の硫化水素の発生に寄与するのか確認するため次の試験を行った。
一般的にペットフードに含有される多数の成分のうち、いずれの成分がシスチン由来の硫化水素の発生に寄与するのか確認するため次の試験を行った。
事前実験の結果（本明細書においては非開示）を考慮し、（１）還元糖、（２）リン、（３）ＮａＣｌの３因子が、シスチン由来の硫化水素の発生に影響を及ぼすかについて検討した。尚、還元糖はグルコース（「含水結晶ブドウ糖」、SAN-EI SUCROCHEMICAL CO., LTD製）を、リンは「リン酸二水素カリウム」（米山化学工業株式会社製）を、ＮａＣｌは「ナクルＭ」（ナイカイ塩業株式会社製）をそれぞれ用いた。
以下の表１～３に示すとおり、Ｌ－シスチン（日本理化学薬品株式会社製）、増粘多糖類（「オルノーＧ１」、オルガノフードテック株式会社製）及び水（精製水）と、（１）～（３）のいずれかを含有するサンプルを調製した。尚、「０．５倍量」等の記載は、Ｌ－シスチンに対する還元糖、リン又はＮａＣｌのモル比を意味する。尚、表中の「％」は「重量％」を意味する。
上述の各表に示される配合を有するサンプルをパウチ包材（９０ｍｍ×１４０ｍｍ）に４５．０ｇ充填し、レトルト殺菌機（株式会社日阪製作所製）を用いて１２０℃、２５分間加熱することで殺菌した。サンプルは殺菌後２４時間２５℃下で静置した。次いで、開封して、１００ｍＬバイアル瓶に４０．０ｇのサンプルを測り取り、パラフィルムで密封し、２５℃、１時間、恒温槽内で静置した。硫化水素の発生は、殺菌前と開封して１時間の時点において、ガステック検知管（ＧＶ－１１０ｓ、株式会社ガステック製）を用いて測定した。測定はｎ＝３で行った。還元糖（グルコース）及びリンの結果を以下の表４及び５に示す。
表４及び５に示される通り、還元糖（グルコース）及びリンは、シスチンに由来する硫化水素の発生に影響を与えることが示された。また、サンプル中の還元糖又はリンの量が増加するにつれ、硫化水素の発生量も増加する傾向があることが示された。一方で、ＮａＣｌについては殺菌前及び開封後１時間の時点の両方において、いずれのサンプルからも硫化水素は実質的に検出されなかった。
［実施例２］硫化水素の発生条件の検討２
次に、ｐＨ条件が硫化水素の発生に影響を与えるかについて検討した。以下の表６に示されるサンプルを調製した。
次に、ｐＨ条件が硫化水素の発生に影響を与えるかについて検討した。以下の表６に示されるサンプルを調製した。
上述の各表に示される配合を有するサンプルをパウチ包材（９０ｍｍ×１４０ｍｍ）に４５．０ｇ充填し、レトルト殺菌機（株式会社日阪製作所製）を用いて１２０℃、２５分間加熱することで殺菌した。サンプルは殺菌後２４時間２５℃下で静置した。次いで、開封して、１００ｍＬバイアル瓶に４０．０ｇ測り取り、パラフィルムで密封し、２５℃、１時間、恒温槽内で静置した。硫化水素の発生は、殺菌前と開封して１時間の時点において、ガステック検知管ＧＶ－１１０ｓ（株式会社ガステック製）を用いて測定した。測定はｎ＝３で行った。結果を以下の表７に示す。
表７に示される通り、ｐＨ３．５及び７．０では、ほとんど硫化水素は発生しなかった。一方で、ｐＨ９．５では硫化水素が発生した。
本発明の医薬又は食品組成物は、特にネコ科の動物の腎疾患の治療及び／又は予防に好適に用いられる。従って、本発明の医薬又は食品組成物やその製造方法は、ネコ科動物の医療に関する分野で極めて有益である。
本出願は、日本で出願された特願２０２２－０１３８９１（出願日：２０２２年２月１日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (16)
- 第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物であって、
第１の組成物は、魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まず、
第２の組成物は、シスチンを含むが還元糖及びリンを含まず、
ここで、第１の組成物と、第２の組成物が、別々の容器に充填されていることを特徴とする、動物用の医薬又は食品組成物。 - 第１の組成物が還元糖及びリンのいずれか又は両方をさらに含む、請求項１記載の組成物。
- 第２の組成物のｐＨが３～９である、請求項１又は２記載の組成物。
- 第１の組成物および第２の組成物が高温殺菌されたものである、請求項１又は２記載の組成物。
- 高温殺菌が、１００～１５０℃、１～１８０分の条件で行われる、請求項４記載の組成物。
- 動物が、イヌ科又はネコ科である、請求項１又は２記載の組成物。
- ネコ科の動物がイエネコである、請求項６記載の組成物。
- 第１の組成物が充填された容器と第２の組成物が充填された容器が連結されている、請求項１又は２記載の組成物。
- 第１の組成物と第２の組成物を組合わせてなる動物用の医薬又は食品組成物の製造方法であって、
魚肉又は畜肉成分を含むがシスチンを含まない第１の組成物を第１の容器に充填する工程、及び、
シスチンを含むが還元糖及びリンを含まない第２の組成物を第２の容器に充填する工程、
を含む、製造方法。 - 第１の組成物が還元糖及びリンのいずれか又は両方をさらに含む、請求項９記載の製造方法。
- 第２の組成物のｐＨが３～９である、請求項９又は１０記載の製造方法。
- 第１の組成物が充填された第１の容器と第２の組成物が充填された第２の容器を高温殺菌に供する工程をさらに含む、請求項９又は１０記載の製造方法。
- 高温殺菌が、１００～１５０℃、１～１８０分の条件で行われる、請求項１２記載の製造方法。
- 動物が、イヌ科又はネコ科である、請求項９又は１０記載の製造方法。
- ネコ科の動物がイエネコである、請求項１４記載の製造方法。
- 第１の組成物が充填された容器と第２の組成物が充填された容器が連結されている、請求項９又は１０記載の製造方法。
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