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WO2022263036A1 - Mikrofluidischer chip - Google Patents

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Publication number
WO2022263036A1
WO2022263036A1 PCT/EP2022/058444 EP2022058444W WO2022263036A1 WO 2022263036 A1 WO2022263036 A1 WO 2022263036A1 EP 2022058444 W EP2022058444 W EP 2022058444W WO 2022263036 A1 WO2022263036 A1 WO 2022263036A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sample
channel
layer
inlet
test sections
Prior art date
Application number
PCT/EP2022/058444
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Max Sonnleitner
Original Assignee
Genspeed Biotech Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genspeed Biotech Gmbh filed Critical Genspeed Biotech Gmbh
Publication of WO2022263036A1 publication Critical patent/WO2022263036A1/de

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Definitions

  • the present invention relates to a microfluidic chip for a measuring arrangement for the quantitative optical evaluation of a chemical reaction, comprising a sample carrier with a carrier layer and a
  • sample layer has an analysis side and, opposite this, a light exit side, and wherein a plurality of test sections are arranged spaced apart from one another in a longitudinal direction of the sample layer on the analysis side of the sample layer,
  • a first inlet is arranged on the carrier layer, which is connected to a first receiving reservoir by means of microfluidics via a first channel, and the sample layer is arranged with the analysis side on the carrier layer in such a way that a first row of test sections corresponds to the volume of the first channel is directed, according to the preamble of claim 1, and a method for the quantitative optical evaluation of a chemical reaction using a microfluidic chip according to the invention according to the preamble of claim 4.
  • Microfluidic chips per se are already known in the prior art.
  • AT 510750 B which is understood here as the closest prior art, discloses a measuring arrangement for the quantitative optical evaluation of a chemical reaction, comprising a microfluidic chip, which comprises an inlet for a sample as well as a channel and a reservoir.
  • the abandoned Sample is drawn from the inlet through the channel by capillary action and collected in the reservoir.
  • the microfluidic chip comprises a sample carrier with a carrier layer and a sample layer, the carrier layer being arranged on the sample layer and the sample layer having an analysis side and, opposite this, a light exit side.
  • test sections for the analytes to be examined are arranged at a distance from one another on the analysis side of the sample sheet in a longitudinal direction of the sample sheet and face the volumes of the microfluidic channels of the carrier sheet.
  • the sample thus passes through the spaced test sections one after the other as it passes through the channel, with the electromagnetic signal emanating from the relevant test section in the event of a chemical reaction, which is mostly in the visible wavelength range, serving as quantifiable evidence of a reactant in the sample.
  • the electromagnetic signal is measured by photodetectors of a measuring arrangement into which the microfluidic chip was inserted.
  • a line of photodiodes (also referred to as a photodiode array) running in the longitudinal direction of the sample position in the area of the test sections is used, which forms a largely uninterrupted, strip-shaped measurement area that enables a one-dimensional, spatially resolved measurement of the signal.
  • the distance between the test sections and the photodetectors is less than 700pm, so that at least 99.5% of the electromagnetic radiation emanating from a test section falls on a maximum of three photodetectors, so that the electromagnetic signal can be localized as precisely as possible .
  • Further designs of microfluidic chips were described in US 2005/106066 A1, WO 2012/080339 A1, US 2002/123059 A1, US 2019/039060 A1 and WO 2005/070546 A1.
  • the detector In order to accurately quantify reactants, the detector must be calibrated with a known amount of sample. For this purpose, the signal size of the detector for a reactant is compared with that of a standard for each quantitative evaluation. Ideally, the comparison is made under constant analysis conditions, but this is sometimes difficult to achieve. Especially with decreasing concentration of the reactants and the associated weakness of the electromagnetic signal, constant analysis conditions and the current status of the measuring system must be taken into account. On the other hand, there is an increasing need for automated measurement arrangements in order to obtain measurement results quickly and to accelerate sample throughput.
  • a microfluidic chip for a measuring arrangement for the quantitative optical evaluation of a chemical reaction comprising a sample carrier with a carrier layer and a sample layer,
  • the sample layer has an analysis side and, opposite this, a light exit side and wherein a plurality of test sections are arranged spaced apart from one another in a longitudinal direction of the sample layer on the analysis side of the sample layer,
  • a first inlet is arranged on the carrier layer, which is connected to a first receiving reservoir by means of microfluidics via a first channel, and the sample layer is arranged with the analysis side on the carrier layer in such a way that a first row of test sections corresponds to the volume of the first channel is facing.
  • the carrier layer has a second inlet which is separate from the first inlet and which is connected to a second receiving reservoir by means of microfluidics via a second channel, the first channel having an analysis channel section which bears against an analysis channel section of the second channel and running parallel to it and the first row of test sections faces the volume of the analysis channel section of the first channel and a second row of test sections faces the volume of the analysis channel section of the second channel.
  • the microfluidic chip according to the invention is suitable or provided for use in a suitable measuring arrangement for the quantitative optical evaluation of a chemical reaction.
  • a drop or part of a drop of a sample is applied to the first inlet, the sample material being brought to the first receiving reservoir by the capillary effect of the first channel connected to this first inlet.
  • the sample passes through the first row of spaced apart test sections on the sample layer, which have immobilized analytes, also referred to as scavenger molecules.
  • the microfluidic chip usually has a number of test sections, which serve to ensure that the sample introduced into the test system by means of the inlet is present when a specific reactant is present
  • Test section provided analytes react chemically by coupling the reactants present in the sample mixture to the capture molecules present on the test section.
  • Various parameters or biomarkers are generally understood as reactants.
  • the chemical reaction will preferably be a bio- or chemiluminescence reaction, which can be detected and evaluated by an appropriate measuring device.
  • a chemical reaction can also result in a color change or a change in transmission as a result of the reaction. It is also possible that electromagnetic radiation is emitted as a result of the chemical reaction, or that fluorescence properties are used for the measurement.
  • a corresponding standard can be applied to the second inlet.
  • the standard passes through the second row of test sections arranged at a distance from one another on the sample layer, which in this application are identical to those of the first row. Since, according to the invention, the first channel has an analysis channel section that is adjacent to an analysis channel section of the second channel and runs parallel to it, the reactions of the sample and those of the standard take place in close proximity and can be detected by the same detector under approximately identical conditions Analysis conditions are measured.
  • the comparative measurements using the standard can also be carried out very close in time to the analysis of the sample, which means that the analysis conditions can be assessed as constant and the current status of the measurement system is taken into account.
  • the quality of the quantitative measurement can be significantly improved because it is possible to have a sample and an associated standard among practically the same almost simultaneously measuring conditions.
  • the measurement of a sample taken together with a standard is of particular interest in the field of quality control in the chemical/pharmaceutical industry.
  • the limited shelf life of the reagents to be used must also be taken into account. Signal fluctuations due to limited durability and associated intensity losses in the intensity of the electromagnetic radiation can be reduced with a structure according to the invention and calculated out by knowing the concentration of the standard.
  • the microfluidic chip according to the invention can also be used to measure two different samples.
  • Different samples are understood to mean, for example, the samples from two different patients or two samples taken from one patient independently of one another or at different times.
  • no standard is applied to the second inlet, but a second sample.
  • the advantageous arrangement according to the invention with two inlets enables a faster throughput than in conventional test systems because two different samples can be tested in quick succession. This is particularly advantageous when the largest possible contingent of samples has to be analyzed in the shortest possible time. Also, unlike the prior art, it is possible to prevent contamination by applying the two samples through the same inlet.
  • test sections which extend along the first and the second channel either have the same sequence of immobilized capture molecules, which is recommended when using a standard or when measuring two different samples.
  • the test sections along the first channel can also have completely different immobilized capture molecules than the test sections along the second channel, which makes it possible to determine even more different parameters or biomarkers. However, this will only make sense if the same sample is applied to the first and second inlet.
  • the arrangement of the test sections is preferably such that the test sections of one row are spaced apart from one another when viewed in the longitudinal direction of the sample layer, and the test sections of the first and second rows are arranged in alignment when viewed in the transverse direction.
  • the microchip according to the invention can therefore also be used in particular in connection with the detection of viral diseases or allergies.
  • the analytes used i.e. capture molecules
  • the test sections can include immobilized capture molecules in the form of antibodies as analytes for generating a chemical reaction in order to be able to carry out antigen tests in particular.
  • the use of antibodies as scavenger molecules in the chip according to the invention enables a rapid determination of parameters with regard to antigens, the formation of which can be triggered by viral infections, among other things.
  • the advantageous arrangement according to the invention with at least two inlets enables faster throughput than in conventional test systems because testing of two different samples is possible. This is particularly advantageous when the largest possible contingent of samples has to be analyzed in the shortest possible time.
  • the channels usually have a length of 30-50 mm, a width of 1-4 mm and a height of 10-200 ⁇ m.
  • the channels or the carrier layer, which comprises the channels can be produced cost-effectively by injection molding of the carrier layer.
  • the channels usually have a very small volume, so that the consumption of sample chemicals or sample material is minimized, which in turn is advantageous for the efficiency and acceptance of the method.
  • a configuration of the channel with a length of 40 mm, a width of 2 mm and a height of 100 ⁇ m is preferred.
  • it must be ensured that the cross section of the channels is designed in such a way that a capillary effect of the channels is ensured.
  • the first channel also has an analysis channel section, which rests against an analysis channel section of the second channel and runs parallel to it.
  • "Adjacent" is understood here to mean that the analysis channel section of the first channel and the analysis channel section of the second channel must be at least so close together that they pass through the measuring range of the same photodetector, in particular the measuring range of the same photodiode line (also known as photodiode called array) as they are already known in the field of quantitative analysis of chemical reactions.
  • the analysis channel section of the first channel and the analysis channel section of the second channel are preferably as close together as possible, as far as this is technically possible while ensuring a structurally stable separation of the two channel sections.
  • the chip has 5 to 15 test sections in each analysis channel section.
  • 20 different parameters or analytes can be tested.
  • the use of 20 different parameters or biomarkers will be used and will be advantageous in particular when the microfluidic chip is used to detect the presence of specific allergies.
  • first inlet and the second inlet are arranged one behind the other, viewed in the longitudinal direction of the sample layer.
  • This measure enables compact structural designs in connection with the measuring arrangement provided for the chip according to the invention, which is basically known from AT 510750 B, as will be explained in more detail below.
  • the object is further achieved by a method for the quantitative optical evaluation of a chemical reaction using a microfluidic chip according to the invention with a measuring arrangement having an optical detector, comprising the steps that follow one another in terms of time
  • the microfluidic chip is placed in a suitable measuring device and a sample is applied to the first inlet and, depending on the requirement, the same or another sample or a standard is applied to the second inlet. Due to the capillary action of the channels, the samples are guided through the channels and, if the corresponding parameter/biomarker is present, this is bound by the corresponding analyte in the test section.
  • different reagents can also be added automatically by the measuring device, if necessary, which are required to achieve the desired chemical reactions or to terminate them.
  • a washing solution for example, after measuring a first sample in the first channel and before measuring a second sample in the second channel, it is possible to run a washing solution through the first channel in order to stop any chemical reaction in the test sections of the first row and thus eliminate interfering signals to avoid when measuring the second sample.
  • several Actuation elements may be present via which the reagents or the sample to be analyzed can be dispensed in the correct order and in the specified quantity.
  • a control module can be provided which, in operative connection with the actuating elements, automatically and in the correct order dispenses the samples and any reagents.
  • the control module can also be designed to evaluate the measured signals of the photodetector, to process them accordingly and to make them available at a communication connection.
  • the chemical reaction is a bio- or chemiluminescence reaction in order to be able to detect a positive result particularly well and subsequently to be able to prove it.
  • a microfluidic chip according to the invention has more than two inlets and associated channels and receiving reservoirs, for example three, four or five.
  • FIG. 1 shows a perspective view of a microfluidic chip according to the invention
  • FIG. 2 shows a perspective view of a carrier layer of a microfluidic chip according to the invention
  • 3 shows a view from above of a microfluidic chip according to the invention
  • the microfluidic chip 1 shows a perspective view of a microfluidic chip 1 according to the invention.
  • the microfluidic chip 1 preferably has a length of 75 mm and a width of 25 mm and a thickness of approximately 1.5 mm.
  • the chip 1 is preferably designed to be completely transparent. It goes without saying that it cannot be ruled out that the chip 1 has different dimensions and is designed to be partially non-transparent.
  • the microfluidic chip 1 comprises a sample carrier 2 with a carrier layer 3 and a sample layer 4 .
  • the carrier layer 3 is arranged on the sample layer 4 .
  • the sample layer 4 has an analysis side 5 and a light exit side 6 lying opposite thereto.
  • the analysis side 5 is required to be able to analyze an applied sample, while the light exit side 6 is required at the same time to be able to detect optical effects generated by the chemical reaction when chemical reactions occur, also using a suitable measuring device.
  • the microfluidic chip 1 is placed in a measurement arrangement (not shown in FIGS. 1-3).
  • the microfluidic chip 1 further comprises a first inlet 8 and a second inlet 9 separate from the first inlet 8.
  • the first inlet 8 is connected to a first channel 10, which has a volume, and to a first receiving reservoir 12.
  • the second inlet 9 is connected to a second channel 11 having a volume and a second receiving reservoir 13 .
  • the first and second channel 10 , 11 are formed by the sample layer 4 and the carrier layer 3 .
  • the inlets 8, 9 are located on the backing layer 3, being recesses in the backing layer 3 form.
  • the sample layer 4 has several test sections 7 on its analysis side 5, the test sections 7 being arranged in such a way that they face the volumes of the channels 10,11 so that the sample can come into contact with the capture molecules immobilized on the test sections 7.
  • the sample After being applied to the inlets 8 , 9 , the sample is conveyed through the channels 10 , 11 by the capillary effect, with possible parameters or biomarkers contained in the sample being able to react with the analytes of the test sections 7 .
  • the sample solution is then stored in the receiving reservoir 12,13.
  • Further required reagents can then be added via the inlets 8.9 at the time intervals required in each case in order to obtain desired bio- or chemiluminescent reactions or to terminate them. These reagents are then also stored in the receiving reservoir 12,13.
  • the volumes of the samples and the other reagents are of course selected or adjusted according to the volume of the receiving reservoirs 12,13.
  • the microfluidic chip according to the invention has test sections 7, in the present case 18 test sections 7, which are arranged spaced apart from one another along a longitudinal direction L of the sample layer 4.
  • test sections 7, in the present case 18 test sections 7, which are arranged spaced apart from one another along a longitudinal direction L of the sample layer 4.
  • antibodies are immobilized as so-called scavenger molecules on the test sections 7, with each test section having a different antibody as a scavenger molecule, so that it is possible to measure 18 different parameters in a sample.
  • the microfluidic chip 1 according to the embodiment of FIG. 1 further comprises a connecting element 14, whereby the microfluidic chip 1 can be detachably connected to a suitable measuring arrangement in order to measure the to allow microfluidic chip 1 or the samples applied therein.
  • Fig. 2 only shows the carrier layer 3 of the embodiment of the microfluidic chip 1 according to the invention as shown in FIG. 1.
  • the carrier layer 3 is part of the sample carrier 2.
  • the carrier layer 3 comprises the first and second inlet 8, 11 and the first and second receiving reservoirs 12,13, the channels 10,11 and the receiving reservoirs 12,13 being formed by the carrier layer 3.
  • the support sheet 3 and the sample sheet 4 sandwich the channels 10,11 with the test portions 7 of the sample sheet 4 located on the analysis side 6 of the sample sheet 4 in contact come with the volumes of channels 10,11.
  • FIG. 3 shows a plan view of the embodiment of the microfluidic chip according to the invention as shown in FIG. 1.
  • FIG. 3 shows the sample carrier 2 including the carrier layer 3 and the sample layer 4.
  • the carrier layer 3 is arranged on the sample layer 4 and forms the inlets 9 out. Furthermore, the two separate channels 10,11 can be seen.
  • the first channel 10 is connected to the first inlet 8 and opens into the first receiving reservoir 12.
  • the second channel 11 is connected to the second inlet 9 and opens into the second receiving reservoir 13.
  • FIG which the microfluidic chip 1 can be detachably connected to a suitable measuring device.
  • Fig. 3 also shows that the test sections 7 are arranged in two rows, namely in the form of a first row of test sections 7a along the analysis channel section of the first channel 10, and in the form of a second row of test sections 7b along the analysis channel section of the second channel 11.
  • the first row of test sections 7a is thereby facing the volume of the analysis channel section of the first channel 10 and the second row of test sections 7b the volume of the analysis channel section of the second channel 11.
  • the analysis channel section of the first channel 10 is adjacent to the analysis channel section of the second channel 11 and parallel running towards him.
  • the chip according to the invention can be used with a measurement arrangement as is known in principle from AT 510750 B.
  • the sample carrier 2 can be detachably arranged in a receiving device of the measuring arrangement, so that the light exit side 6 of the sample layer 4 is arranged facing a photodetector.
  • the photodetector is in turn arranged in a base body, with the photodetector being covered by a transparent cover layer.
  • the receiving device is designed, for example, in such a way that the sample carrier 2 is placed in a stationary part of the receiving device and is held fixed by a second, movable and/or foldable part of the receiving device.
  • the photodetector of the measuring arrangement is arranged in the base body in such a way that the test sections 7 are arranged along the channels 10, 11 with their light exit side above the photodetector. If the foldable part is pivoted into the measuring position, the interior space, in particular the sample carrier 2 and the photodetector, is sealed off light-tight from the environment by a sealing element.
  • the sample carrier 2 has the inlets 8, 9 into which the sample to be analyzed is released, which is automatically moved from the respective inlet 8, 9 to the receiving reservoir 12, 13 assigned to it due to the dimensioning of the channels 10, 11 and the microfluidics .
  • sample material is delivered at the inlet 8, 9, however, this is the case ensure that on the one hand the quantity to be dispensed is adhered to as precisely as possible and on the other hand that the order in which sample chemicals are dispensed is observed.
  • a feed device is provided in the foldable part, which contacts the respective inlet 8, 9 for liquid-tight dispensing of the sample material and also ensures the light-tight closure of the sample carrier 2 from the environment.
  • the sample carrier 2 can be placed in the receiving device of the measuring arrangement and the foldable part can then be closed without sample material or sample chemistry already being in the microfluidic, which ensures that no chemical reaction in the test sections 7 is triggered prematurely. Only when the sample carrier 2 is closed and after a light-tight seal has been reliably produced are the reagents or the sample to be analyzed released at the feed device and forwarded by it to the respective inlet 8 , 9 of the sample carrier 2 . Since additional reagents can also be required to carry out the sample analysis, the measuring arrangement can also have a dispensing device for reagents.
  • the dispensing device preferably comprises an actuating element and a removable depot which can be coupled and which is designed, for example, as a blister and has a number of closed containers in which reagents are arranged.
  • a blister as a depot
  • the seal of the reagent chamber is broken and the reagent is transferred to the respective inlet 8, 9 via the feed device.
  • several actuating elements can also be present, via which the reagents or the sample to be analyzed can be delivered in the correct order and in the specified quantity.
  • the depot can also specify an activation direction, for example by the depot being rotatably accommodated in the dispensing device and after each Reagent delivery is turned on manually or automatically.
  • a control module can be provided which, in operative connection with the actuating elements, dispenses the reagents automatically and in the correct sequence.
  • the control module can also be designed to evaluate the measured signals of the photodetector, to process them accordingly and to make them available at a communication connection.
  • This communication connection is preferably formed by a USB communication connection, although other wired or wireless communication connections from the field of data transmission are possible.
  • the invention overcoming the disadvantages of the prior art, thus provides a microfluidic chip with which it is possible to increase the accuracy of quantitative measurements and at the same time to speed up the measurements.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen mikrofluidischen Chip (1) für eine Messanordnung zur quantitativen optischen Auswertung einer chemischen Reaktion umfassend einen Probenträger (2) mit einer Trägerlage (3) und einer Probenlage (4), wobei auf der Analyseseite (5) der Probenlage (4) in einer Längsrichtung (L) der Probenlage (4) voneinander beabstandet eine Mehrzahl von Test abschnitten (7) angeordnet sind, und auf der Trägerlage (3) ein erster Einlass (8) angeordnet ist, der mittels Mikrofluidik über einen ersten Kanal (10) mit Testabschnitten (7) mit einem ersten Aufnahmereservoir (12) verbunden ist. Es wird vorgeschlagen, dass die Trägerlage (3) einen vom ersten Einlass (8) getrennten zweiten Einlass (9) aufweist, der mittels Mikrofluidik über einen zweiten Kanal (11) mit Testabschnitten (7) mit einem zweiten Aufnahmereservoir (13) verbunden ist, wobei der erste Kanal (10) einen Analyse-Kanalabschnitt aufweist, der an einem Analyse-Kanalabschnitt des zweiten Kanals (11) anliegend und parallel zu ihm verlaufend ausgeführt ist.

Description

MIKROFLUIDI SCHER CHIP
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft einen mikrofluidischen Chip für eine Messanordnung zur quantitativen optischen Auswertung einer chemischen Reaktion umfassend einen Probenträger mit einer Trägerlage und einer
Probenlage,
- wobei die Trägerlage auf der Probenlage angeordnet ist,
- wobei die Probenlage eine Analyseseite und dieser gegenüber liegend eine Lichtaustrittsseite aufweist und wobei auf der Analyseseite der Probenlage in einer Längsrichtung der Probenlage voneinander beabstandet eine Mehrzahl von Testabschnitten angeordnet sind,
-) und auf der Trägerlage ein erster Einlass angeordnet ist, der mittels Mikrofluidik über einen ersten Kanal mit einem ersten Aufnahmereservoir verbunden ist, und die Probenlage mit der Analyseseite derart auf der Trägerlage angeordnet ist, dass eine erste Reihe von Testabschnitten dem Volumen des ersten Kanals zugewandt ist, gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1, sowie ein Verfahren zur quantitativen optischen Auswertung einer chemischen Reaktion unter Verwendung eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Chips gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 4.
STAND DER TECHNIK
Mikrofluidische Chips an sich sind im Stand der Technik bereits bekannt.
Die hier als nächstkommender Stand der Technik aufgefasste AT 510750 B offenbart eine Messanordnung zur quantitativen optischen Auswertung einer chemischen Reaktion umfassend einen mikrofluidischen Chip, welcher einen Einlass für eine Probe sowie einen Kanal und ein Reservoir umfasst. Die aufgegebene Probe wird vom Einlass über Kapillarwirkung durch den Kanal gezogen und im Reservoir gesammelt. Dieser Vorgang wird im Folgenden auch als Mikrofluidik bezeichnet. Der mikrofluidische Chip umfasst dabei einen Probenträger mit einer Trägerlage und einer Probenlage, wobei die Trägerlage auf der Probenlage angeordnet ist und die Probenlage eine Analyseseite und dieser gegenüber liegend eine Lichtaustrittsseite aufweist. Die Testabschnitte für die zu untersuchenden Analyten sind auf der Analyseseite der Probenlage in einer Längsrichtung der Probenlage voneinander beabstandet angeordnet und den Volumina der mikrofluidischen Kanäle der Trägerlage zugewandt. Die Probe passiert somit beim Durchlaufen des Kanals nacheinander die voneinander beabstandeten Testabschnitte, wobei das im Fall einer chemischen Reaktion vom betreffenden Testabschnitt ausgehende elektromagnetische Signal, das zumeist im sichtbaren Längenwellenbereich liegt, als quantifizierbarer Nachweis eines Reaktanden der Probe dient. Das elektromagnetische Signal wird dabei von Fotodetektoren einer Messanordnung, in die der mikrofluidische Chip eingelegt wurde, gemessen. Hierfür wird in der Regel eine in Längsrichtung der Probenlage im Bereich der Testabschnitte verlaufende Photodiodenzeile (auch als Photodioden-Array bezeichnet) verwendet, die einen weitestgehend lückenlosen, streifenförmigen Messbereich bildet, der eine eindimensional örtlich aufgelöste Messung des Signals ermöglicht. In der AT 510750 B wird insbesondere vorgeschlagen, dass der Abstand zwischen den Testabschnitten und den Fotodetektoren kleiner als 700pm ist, damit zumindest 99,5 % der von einem Testabschnitt ausgehenden elektromagnetischen Strahlung auf maximal drei Fotodetektoren einfallen, sodass das elektromagnetische Signal möglichst genau lokalisierbar ist. Weitere Ausführungen von mikrofluidischen Chips wurden in der US 2005/106066 Al, WO 2012/080339 Al, US 2002/123059 Al, US 2019/039060 Al und WO 2005/070546 Al beschrieben.
Um Reaktanden genau quantifizieren zu können, muss der Detektor mit bekannter Probenmenge kalibriert werden. Hierfür wird bei jeder quantitativen Auswertung die Signalgröße des Detektors für einen Reaktanden mit der eines Standards verglichen. Im Idealfall erfolgt der Vergleich unter konstanten Analysebedingungen, was aber mitunter schwer zu bewerkstelligen ist. Insbesondere bei abnehmender Konzentration der Reaktanden und der damit verbundenen Schwäche des elektromagnetischen Signals ist auf konstante Analysebedingungen zu achten und der aktuelle Zustand des Messsystems zu berücksichtigen. Andererseits besteht zunehmend der Bedarf nach automatisierten Messanordnungen, um Messergebnisse rasch zu erhalten und den Probendurchsatz zu beschleunigen .
AUFGABE DER ERFINDUNG
Es ist somit Aufgabe der Erfindung die Nachteile des Stands der Technik zu vermeiden und einen mikrofluidischen Chip bzw. ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem es möglich ist, die Genauigkeit quantitativer Messungen zu erhöhen und die Messungen gleichzeitig zu beschleunigen.
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die Aufgabe wird gelöst durch einen mikrofluidischen Chip für eine Messanordnung zur quantitativen optischen Auswertung einer chemischen Reaktion umfassend einen Probenträger mit einer Trägerlage und einer Probenlage,
- wobei die Trägerlage auf der Probenlage angeordnet ist,
- wobei die Probenlage eine Analyseseite und dieser gegenüber liegend eine Lichtaustrittsseite aufweist und wobei auf der Analyseseite der Probenlage in einer Längsrichtung der Probenlage voneinander beabstandet eine Mehrzahl von Testabschnitten angeordnet sind,
-) und auf der Trägerlage ein erster Einlass angeordnet ist, der mittels Mikrofluidik über einen ersten Kanal mit einem ersten Aufnahmereservoir verbunden ist, und die Probenlage mit der Analyseseite derart auf der Trägerlage angeordnet ist, dass eine erste Reihe von Testabschnitten dem Volumen des ersten Kanals zugewandt ist. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass die Trägerlage einen vom ersten Einlass getrennten zweiten Einlass aufweist, der mittels Mikrofluidik über einen zweiten Kanal mit einem zweiten Aufnahmereservoir verbunden ist, wobei der erste Kanal einen Analyse-Kanalabschnitt aufweist, der an einem Analyse-Kanalabschnitt des zweiten Kanals anliegend und parallel zu ihm verlaufend ausgeführt ist und die erste Reihe von Testabschnitten dem Volumen des Analyse-Kanalabschnitts des ersten Kanals zugewandt ist und eine zweite Reihe von Testabschnitten dem Volumen des Analyse- Kanalabschnitts des zweiten Kanals zugewandt ist.
Der erfindungsgemäße mikrofluidische Chip ist dabei zur Verwendung in einer geeigneten Messanordnung zur quantitativen optischen Auswertung einer chemischen Reaktion geeignet bzw. vorgesehen. Um hierbei eine Messung durchführen zu können, wird ein Tropfen bzw. ein Teil eines Tropfens einer Probe auf den ersten Einlass aufgebracht, wobei das Probenmaterial durch den Kapillareffekt des mit diesem ersten Einlass verbundenen ersten Kanals zum ersten Aufnahmereservoir verbracht wird. Die Probe passiert dabei die auf der Probenlage angeordnete erste Reihe von zueinander beabstandeten Testabschnitten, welche immobilisierte Analyten, auch als Fängermoleküle bezeichnet, aufweisen. Der mikrofluidische Chip weist in der Regel mehrere Testabschnitte auf, welche dazu dienen, dass die mittels des Einlasses in das Testsystem eingebrachte Probe bei Vorhandensein eines bestimmten Reaktanden mit auf dem Testabschnitt vorgesehenen Analyten chemisch reagieren, indem die im Probengemisch vorhandenen Reaktanden an die auf dem Testabschnitt vorhandenen Fängermoleküle koppeln. Als Reaktanden werden in der Regel diverse Parameter oder Biomarker verstanden werden. Vorzugsweise wird es sich bei der chemischen Reaktion um eine Bio- oder Chemilumineszenz- Reaktion handeln, welche durch ein entsprechendes Messgerät detektiert und ausgewertet werden kann. Bei einer chemischen Reaktion kann es als Reaktionsergebnis auch zu einem Farbumschlag bzw. zu einer Änderung der Transmission kommen. Ferner ist es möglich, dass aufgrund der chemischen Reaktion eine Abgabe elektromagnetischer Strahlung erfolgt, oder es werden Fluoreszenzeigenschaften für die Messung ausgenutzt.
Nachdem die Probe den ersten Kanal passiert hat und allfällige elektromagnetische Signale als Nachweis chemischer Reaktionen detektiert wurden, kann ein entsprechender Standard auf den zweiten Einlass aufgebracht werden. Der Standard passiert dabei die auf der Probenlage angeordnete zweite Reihe von zueinander beabstandeten Testabschnitten, die in diesem Anwendungsfall mit jenen der ersten Reihe identisch sind. Da erfindungsgemäß der erste Kanal einen Analyse-Kanalabschnitt aufweist, der an einem Analyse-Kanalabschnitt des zweiten Kanals anliegend und parallel zu ihm verlaufend ausgeführt ist, erfolgen die Reaktionen der Probe und jene des Standards in großer räumlicher Nähe und können von demselben Detektor unter annähernd identischen Analysebedingungen gemessen werden. Die vergleichenden Messungen mithilfe des Standards können zudem in großer zeitlicher Nähe zur Analyse der Probe vorgenommen werden, wodurch die Analysebedingungen als konstant zu bewerten sind und der aktuelle Zustand des Messsystems berücksichtigt wird. Auf diese Weise kann die Qualität der quantitativen Messung entscheidend verbessert werden, weil es möglich ist annähernd gleichzeitig eine Probe und einen zugehörigen Standard unter praktisch denselben Bedingungen zu vermessen. Die Vermessung einer gezogenen Probe zusammen mit einem Standard ist dabei insbesondere im Bereich der Qualitätskontrolle in der chemisch/pharmazeutischen Industrie interessant. Insbesondere bei quantitativen Messungen sind zudem begrenzte Haltbarkeiten von den zu verwendenden Reagenzien zu berücksichtigen. Signalschwankungen aufgrund von beschränkten Haltbarkeiten und damit zusammenhängenden Intensitätsverlusten in der Intensität der elektromagnetischen Strahlung können mit einem erfindungsgemäßen Aufbau verringert und durch das Wissen um die Konzentration des Standards herausgerechnet werden.
Der mikrofluidische Chip gemäß der Erfindung kann aber auch dazu verwendet werden zwei unterschiedliche Proben zu messen. Unter unterschiedlichen Proben werden beispielsweise die Proben zweier unterschiedlicher Patienten oder zwei unabhängig voneinander oder zeitlich versetzt von einem Patienten entnommene Proben verstanden. Hierfür wird nach dem Messen der ersten Probe auf den zweiten Einlass kein Standard, sondern eine zweite Probe aufgegeben. Durch die vorteilhafte erfindungsgemäße Anordnung mit zwei Einlässen ist ein rascherer Durchsatz als in herkömmlichen Testsystemen möglich, weil die rasch aufeinander folgende Testung von zwei unterschiedlichen Proben möglich ist. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn in möglichst kurzer Zeit ein möglichst großes Kontingent an Proben analysiert werden muss. Im Unterschied zum bekannten Stand der Technik ist es zudem möglich, eine Verunreinigung durch das Aufbringen der beiden Proben durch denselben Einlass zu verhindern.
Freilich ist es auch möglich dieselbe Probe auf beide Einlässe aufzugeben. Auf diese Weise kann entweder dieselbe Probe mithilfe derselben Analyten zweifach gemessen werden, was die Genauigkeit der Messung erhöht, oder es werden in der ersten und zweiten Reihe von Testabschnitten unterschiedliche Testabschnitte verwendet. Generell können die Testabschnitte, welche sich entlang des ersten und des zweiten Kanals erstrecken, entweder dieselbe Abfolge von immobilisierten Fängermolekülen aufweisen, was sich bei der Verwendung eines Standards oder der Messung zweier unterschiedlicher Proben empfiehlt. Alternativ können die Testabschnitte entlang des ersten Kanals aber auch vollkommen andere immobilisierte Fängermoleküle aufweisen, als die Testabschnitte entlang des zweiten Kanals, wodurch die Bestimmung von noch mehr unterschiedlichen Parametern bzw. Biomarkern ermöglicht wird. Dies wird jedoch nur sinnvoll sein, wenn in den ersten und zweiten Einlass dieselbe Probe aufgebracht wird. In jedem dieser Fälle erfolgt die Anordnung der Testabschnitte aber vorzugsweise so, dass die Testabschnitte einer Reihe in Längsrichtung der Probenlage gesehen voneinander beabstandet sind, und die Testabschnitte der ersten und zweiten Reihe in Querrichtung gesehen jeweils fluchtend angeordnet sind. Mit dem erfindungsgemäßen ikrofluidischen Chip ist es damit auch möglich, annähernd gleichzeitig eine Probe und eine weitere Probe oder zweimal dieselbe Probe unter praktisch denselben Bedingungen zu vermessen.
Als mit Hilfe des mikrofluidischen Chips zu vermessende Probe kommen die üblichen menschlichen oder tierischen Proben wie Blut, Speichel oder Sputum oder aber auch während oder nach einem Herstellungsprozess in der chemisch/pharmazeu.tischen Industrie gezogene Proben in Betracht. Selbstverständlich ist nicht ausgeschlossen, dass noch andere Proben zur Vermessung herangezogen werden.
Der erfindungsgemäße Mikrochip kann daher insbesondere auch im Zusammenhang mit dem Nachweis von Viruserkrankungen oder Allergien verwendet werden. Selbstverständlich sind weitere Anwendungen nicht ausgeschlossen. Die verwendeten Analyten, sprich Fängermoleküle, müssen je nach Einsatzgebiet selbstverständlich an die zu vermessenden Parameter bzw. Biomarker angepasst werden. Die Testabschnitte können etwa immobilisierte Fängermoleküle in Form von Antikörper als Analyten zur Erzeugung einer chemischen Reaktion umfassen, um insbesondere Antigen-Tests durchführen zu können. Die Verwendung von Antikörpern als Fängermoleküle im erfindungsgemäßen Chip ermöglicht eine rasche Parameterbestimmung hinsichtlich Antigenen, deren Bildung unter anderem durch Virusinfektionen ausgelöst werden können. Durch die vorteilhafte erfindungsgemäße Anordnung mit zumindest zwei Einlässen ist ein rascherer Durchsatz als in herkömmlichen Testsystemen möglich, weil die Testung von zwei unterschiedlichen Proben möglich ist. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn in möglichst kurzer Zeit ein möglichst großes Kontingent an Proben analysiert werden muss.
Die Kanäle weisen in der Regel eine Länge von 30 — 50 mm, eine Breite von 1 — 4 mm und eine Höhe von 10 — 200 pm auf. Die Kanäle bzw. die Trägerlage, welche die Kanäle umfasst, können kosteneffizient durch Spritzgießen der Trägerlage hergestellt werden. Die Kanäle weisen in der Regel ein sehr geringes Volumen auf, sodass auch der Verbrauch an Probenchemie bzw. Probenmaterial minimiert wird, was wiederum für die Effizienz und die Akzeptanz des Verfahrens von Vorteil ist. Bevorzugt ist eine Ausbildung des Kanals mit einer Länge von 40 mm, einer Breite von 2 mm und einer Höhe von 100 pm. Des Weiteren muss sichergestellt sein, dass der Querschnitt der Kanäle derartig ausgebildet ist, dass eine Kapillarwirkung der Kanäle sichergestellt wird. Erfindungsgemäß weist der erste Kanal ferner einen Analyse-Kanalabschnitt auf, der an einem Analyse- Kanalabschnitt des zweiten Kanals anliegend und parallel zu ihm verlaufend ausgeführt ist. Unter „anliegend" wird hier verstanden, dass der Analyse-Kanalabschnitt des ersten Kanals und der Analyse-Kanalabschnitt des zweiten Kanals zumindest so eng beieinander liegen müssen, dass sie den Messbereich desselben Fotodetektors durchlaufen, insbesondere den Messbereich derselben Photodiodenzeile (auch als Photodioden- Array bezeichnet), wie sie im Bereich der quantitativen Analyse chemischer Reaktionen bereits bekannt sind. Vorzugsweise liegen der Analyse-Kanalabschnitt des ersten Kanals und der Analyse-Kanalabschnitt des zweiten Kanals so eng wie möglich beieinander, soweit das produktionstechnisch unter Sicherstellung einer strukturell stabilen Trennung der beiden Kanalabschnitte möglich ist.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass der Chip in jedem Analyse-Kanalabschnitt 5 bis 15 Testabschnitte aufweist. Bei Verwendung von beispielsweise insgesamt 20 unterschiedlichen Testabschnitten in beiden Analyse-Kanalabschnitten können 20 verschiedene Parameter bzw. Analyten getestet werden. Die Verwendung von 20 verschiedenen Parametern bzw. Biomarkern wird insbesondere bei einer Anwendung des mikrofluidischen Chips zum Nachweis des Vorliegens von bestimmten Allergien herangezogen werden und vorteilhaft sein. Selbstverständlich ist jedoch nicht ausgeschlossen, dass 20 verschiedene Analyten auch in einem anderen Zusammenhang verwendet werden.
Des Weiteren wird vorgeschlagen, dass der erste Einlass und der zweite Einlass in Längsrichtung der Probenlage gesehen hintereinander angeordnet sind. Diese Maßnahme ermöglicht kompakte bauliche Ausführungen im Zusammenhang mit der für den erfindungsgemäßen Chip vorgesehenen Messanordnung, die grundsätzlich aus der AT 510750 B bekannt ist, wie noch näher ausgeführt werden wird.
Die Aufgabe wird weiters gelöst durch ein Verfahren zur quantitativen optischen Auswertung einer chemischen Reaktion unter Verwendung eines mikrofluidischen Chips gemäß der Erfindung mit einer einen optischen Detektor aufweisenden Messanordnung, umfassend die zeitlich aufeinander folgenden Schritte
Aufbringen einer Probe in den ersten Einlass des mikrofluidisehen Chips,
Übertragen der Probe durch den ersten Kanal zu Testabschnitten mittels Mikrofluidik, um gegebenenfalls chemische Reaktionen zu erzeugen,
Detektion der Reaktionen mit dem optischen Detektor,
- Aufbringen derselben Probe oder einer anderen Probe oder eines Standards in den zweiten Einlass des mikrofluidischen Chips,
- Übertragen derselben Probe oder der anderen Probe oder des Standards durch den zweiten Kanal zu Testabschnitten mittels Mikrofluidik, um gegebenenfalls chemische Reaktionen zu erzeugen,
- Detektion der Reaktionen mit dem optischen Detektor, sowie quantitative Auswertung der mit dem optischen Detektor detektierten Reaktionen.
Der mikrof luidische Chip wird hierfür in ein geeignetes Messgerät eingebracht und eine Probe in den ersten Einlass und je nach Erfordernis entsprechend dieselbe oder eine andere Probe oder ein Standard in den zweiten Einlass aufgebracht. Durch die Kapillarwirkung der Kanäle werden die Proben durch die Kanäle geleitet und bei Vorhandensein des entsprechenden Parameters/Biomarkers, dieser von dem entsprechenden Analyten im Testabschnitt gebunden. Gegebenenfalls können je nach Erfordernis auch unterschiedliche Reagenzien automatisiert durch das Messgerät zugegeben werden, die zur Erzielung der gewünschten chemischen Reaktionen oder deren Beendigung erforderlich sind. So ist es etwa möglich, nach der Messung einer ersten Probe im ersten Kanal und vor der Messung einer zweiten Probe im zweiten Kanal eine Waschlösung durch den ersten Kanal laufen zu lassen, um jegliche chemische Reaktion in den Testabschnitten der ersten Reihe zu beenden und somit Störsignale beim Messen der zweiten Probe zu vermeiden. Um hierbei eine korrekte Reihenfolge der Proben- und Reagenzienaufgabe zu gewährleisten, können auch mehrere Betätigungselemente vorhanden sein, über die die Reagenzien bzw. die zu analysierende Probe in der richtigen Reihenfolge und in der vorgegebenen Menge abgegeben werden können. Ferner kann ein Steuerungsmodul vorgesehen sein, das in Wirkverbindung mit den Betätigungselementen automatisch und in der korrekten Reihenfolge die Proben sowie allfällige Reagenzien abgibt. Das Steuerungsmodul kann insbesondere auch dazu ausgebildet sein, die gemessenen Signale des Fotodetektors auszuwerten, entsprechend aufzubereiten und an einem Kommunikationsanschluss bereitzustellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vorgesehen, dass es sich bei der chemischen Reaktion um eine Bio- oder Chemilumineszenz-Reaktion handelt, um besonders gut ein positives Ergebnis detektieren und in der Folge nachweisen zu können.
Selbstverständlich wird nicht ausgeschlossen, dass ein erfindungsgemäßer mikrofluidischer Chip mehr als zwei Einlässe und zugehöriger Kanäle und Aufnahmereservoirs hat, beispielsweise drei, vier oder fünf.
KÜRZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
Die Erfindung wird nun anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert. Die Zeichnungen sind beispielhaft und sollen den Erfindungsgedanken zwar darlegen, ihn aber keinesfalls einengen oder gar abschließend wiedergeben.
Dabei zeigt:
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Chips
Fig. 2 eine perspektivische Ansicht einer Trägerlage eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Chips Fig. 3 eine Aufsicht-Darstellung eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Chips
WEGE ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Fig. 1 zeigt eine perspektivische Ansicht eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Chips 1. Vorzugsweise hat der mikrofluidische Chip 1 eine Länge von 75 mm und eine Breite von 25 mm sowie eine Dicke von etwa 1,5 mm. Darüber hinaus ist der Chip 1 vorzugsweise vollständig transparent ausgebildet. Selbstverständlich ist nicht ausgeschlossen, dass der Chip 1 andere Abmessungen aufweist und teilweise intransparent ausgebildet ist.
Der mikrofluidische Chip 1 umfasst einen Probenträger 2 mit einer Trägerlage 3 und einer Probenlage 4. Die Trägerlage 3 ist auf der Probenlage 4 angeordnet. Die Probenlage 4 weist eine Analyseseite 5 und eine dieser gegenüber liegende Lichtaustrittseite 6 auf. Die Analyseseite 5 ist erforderlich, um eine aufgetragene Probe analysieren zu können, während die Lichtaustrittseite 6 gleichzeitig erforderlich ist, bei Auftreten von chemischen Reaktionen durch die chemische Reaktion erzeugte optische Effekte auch mit Hilfe eines geeigneten Messgerätes detektieren zu können. Zur Vermessung wird der mikrofluidische Chip 1 in eine Messanordnung (in den Fig. 1-3 nicht gezeigt) eingelegt.
Der mikrof luidische Chip 1 umfasst weiters einen ersten Einlass 8 sowie einen vom ersten Einlass 8 getrennten zweiten Einlass 9. Der erste Einlass 8 ist mit einem ersten Kanal 10, welcher ein Volumen aufweist, und mit einem ersten Aufnahmereservoir 12 verbunden. Der zweite Einlass 9 ist mit einem zweiten Kanal 11, welcher ein Volumen aufweist, und einem zweiten Aufnahmereservoir 13 verbunden. Der erste und zweite Kanal 10,11 werden von der Probenlage 4 und der Trägerlage 3 gebildet. Die Einlässe 8,9 befinden sich auf der Trägerlage 3, wobei sie Aussparungen in der Trägerlage 3 bilden. Die Probenlage 4 weist auf ihrer Analyseseite 5 mehrere Testabschnitte 7 auf, wobei die Testabschnitte 7 derartig angeordnet sind, dass sie den Volumina der Kanäle 10,11 zugewandt sind, sodass die Probe mit den auf den Testabschnitten 7 immobilisierten Fängermolekülen in Kontakt kommen kann. Durch die Kapillarwirkung wird die Probe nach dem Aufträgen auf die Einlässe 8,9 durch die Kanäle 10,11 befördert, wobei mögliche in der Probe enthaltene Parameter bzw. Biomarker mit den Analyten der Testabschnitte 7 reagieren können. Anschließend wird die Probenlösung im Aufnahmereservoir 12,13 gespeichert. Nachfolgend können über die Einlässe 8,9 weitere erforderliche Reagenzien in den jeweils erforderlichen zeitlichen Abständen zugegeben werden, um gewünschte Bio- oder Chemilumineszenz-Reaktionen zu erhalten oder sie zu beenden. Diese Reagenzien werden anschließend ebenfalls im Aufnahmereservoir 12,13 gespeichert. Die Volumina der Proben sowie der weiteren Reagenzien werden selbstverständlich entsprechend dem Aufnahmevolumen der Aufnahmereservoirs 12,13 gewählt bzw. angepasst.
Um überhaupt eine chemische Reaktion erzeugen und damit eine Probe analysieren zu können, weist der erfindungsgemäße mikrofluidische Chip Testabschnitte 7, im vorliegenden Fall 18 Testabschnitte 7, auf, welche entlang einer Längsrichtung L der Probenlage 4 voneinander beabstandet angeordnet sind. Im vorliegenden Fall sind Antikörper als sogenannte Fängermoleküle auf den Testabschnitten 7 immobilisiert, wobei jeder Testabschnitt einen anderen Antikörper als Fängermolekül aufweist, sodass es ermöglicht wird, in einer Probe 18 unterschiedliche Parameter zu vermessen.
Der mikrofluidische Chip 1 gemäß der Ausführungsform der Fig. 1 umfasst weiters ein Verbinde-Element 14, wodurch der mikrofluidische Chip 1 lösbar mit einer geeigneten Messanordnung verbunden werden kann, um eine Vermessung des mikrofluidischen Chips 1 bzw. der darin aufgebrachten Proben zu ermöglichen.
Fig. 2 zeigt lediglich die Trägerlage 3 der Ausführungsform des erfindungsgemäßen mikrofluidischen Chips 1 gemäß der Fig. 1. Die Trägerlage 3 ist Teil des Probenträgers 2. Die Trägerlage 3 umfasst den ersten und zweiten Einlass 8,9, den ersten und zweiten Kanal 10,11 sowie das erste und zweite Aufnahmereservoir 12,13, wobei die Kanäle 10,11 sowie die Aufnahmereservoirs 12,13 von der Trägerlage 3 ausgebildet werden. Wenn die Trägerlage 3 auf einer entsprechenden Probelage 4 angeordnet wird, schließen die Trägerlage 3 und die Probelage 4 die Kanäle 10,11 zwischen sich ein, wobei die Testabschnitte 7 der Probenlage 4, welche auf der Analyseseite 6 der Probenlage 4 angeordnet sind, in Kontakt mit den Volumina der Kanäle 10,11 kommen.
Fig. 3 zeigt eine Draufsicht auf die Ausführungsform des erfindungsgemäßen mikrofluidischen Chips gemäß der Fig. 1. Fig. 3 zeigt den Probenträger 2 umfassend die Trägerlage 3 sowie die Probenlage 4. Die Trägerlage 3 ist auf der Probelage 4 angeordnet und bildet die Einlässe 8,9 aus. Weiters sind die beiden voneinander getrennten Kanäle 10,11 erkennbar. Der erste Kanal 10 ist mit dem ersten Einlass 8 verbunden und mündet im ersten Aufnahmereservoir 12. Der zweite Kanal 11 ist mit dem zweiten Einlass 9 verbunden und mündet in das zweite Aufnahmereservoir 13. Weiters zeigt die Fig. 3 das Verbinde- Element 14, mit dem der mikrofluidische Chip 1 mit einem geeigneten Messgerät lösbar verbunden werden kann.
Fig. 3 zeigt ferner, dass die Testabschnitte 7 in zwei Reihen angeordnet sind, nämlich in Form einer ersten Reihe an Testabschnitten 7a entlang des Analyse-Kanalabschnittes des ersten Kanals 10, und in Form einer zweiten Reihe an Testabschnitten 7b entlang des Analyse-Kanalabschnittes des zweiten Kanals 11. Die erste Reihe von Testabschnitten 7a ist dabei dem Volumen des Analyse-Kanalabschnitts des ersten Kanals 10 zugewandt und die zweite Reihe von Testabschnitten 7b dem Volumen des Analyse-Kanalabschnitts des zweiten Kanals 11. Der Analyse-Kanalabschnitt des ersten Kanals 10 ist am Analyse-Kanalabschnitt des zweiten Kanals 11 anliegend und parallel zu ihm verlaufend ausgeführt. Nach dem Einlegen des mikrofluidischen Chips 1 in eine Messanordnung liegen die Testabschnitte 7 im streifenförmigen Detektionsbereich von Fotodetektoren, wie im Folgenden näher ausgeführt werden soll.
Wie bereits erwähnt wurde kann der erfindungsgemäße Chip mit einer Messanordnung verwendet werden, wie sie grundsätzlich aus der AT 510750 B bekannt ist. Der Probenträger 2 kann hierbei in einer Aufnahmevorrichtung der Messanordnung lösbar angeordnet werden, sodass die Lichtaustrittsseite 6 der Probenlage 4 einem Fotodetektor zugewandt angeordnet ist. Der Fotodetektor ist wiederum in einem Grundkörper angeordnet, wobei der Fotodetektor von einer transparenten Deckschicht abgedeckt ist. Die Aufnahmevorrichtung ist beispielsweise derart ausgebildet, dass der Probenträger 2 in einen feststehenden Teil der Aufnahmevorrichtung eingelegt wird und von einem zweiten, beweglichen und/oder klappbaren Teil der Aufnahmevorrichtung fixiert gehalten wird. Der Fotodetektor der Messanordnung ist im Grundkörper so angeordnet, dass die Testabschnitte 7 entlang der Kanäle 10, 11 mit ihrer Lichtaustrittsseite über dem Fotodetektor angeordnet sind. Wird der klappbare Teil in die Messposition verschwenkt, wird durch ein Dichtelement der Innenraum, insbesondere der Probenträger 2 und der Fotodetektor, gegenüber der Umgebung lichtdicht abgeschlossen.
Der Probenträger 2 weist die Einlässe 8, 9 auf, in welche die zu analysierende Probe abgegeben wird, die aufgrund der Dimensionierung der Kanäle 10, 11 und der Mikrofluidik selbsttätig vom jeweiligen Einlass 8, 9 zu dem ihm jeweils zugeordneten Aufnahmereservoir 12, 13 bewegt wird. Bei der Abgabe von Probenmaterial am Einlass 8, 9 ist jedoch darauf zu achten, dass einerseits die abzugebende Menge möglichst genau eingehalten wird und andererseits eine Reihenfolge der Abgabe von Probenchemie eingehalten wird. Des Weiteren ist im klappbaren Teil eine Zuführvorrichtung vorgesehen, die den jeweiligen Einlass 8, 9 zur flüssigkeitsdichten Abgabe des Probenmaterials kontaktiert und ferner den lichtdichten Abschluss des Probenträgers 2 gegenüber der Umgebung gewährleistet. Somit kann der Probenträger 2 in die Aufnahmevorrichtung der Messanordnung eingelegt werden und anschließend der klappbare Teil geschlossen werden, ohne dass sich in der Mikrofluidik bereits Probenmaterial bzw. Probenchemie befindet, wodurch sichergestellt ist, dass keine chemische Reaktion in den Testabschnitten 7 frühzeitig ausge löst wird. Erst im geschlossenen Zustand und nach sicherer Herstellung eines lichtdichten Abschlusses des Probenträgers 2 werden die Reagenzien bzw. die zu analysierende Probe an der Zuführvorrichtung abgegeben und von dieser an den jeweiligen Einlass 8, 9 des Probenträgers 2 weitergeleitet. Da zur Durchführung der Probenanalyse zusätzlich weitere Reagenzien erforderlich sein können, kann die Messanordnung ferner eine Abgabevorrichtung für Reagenzien aufweisen. Die Abgabevorrichtung umfasst bevorzugt ein Betätigungselement und ein koppelbar auswechselbares Depot, welches beispielsweise als Blister ausgebildet ist und mehrere abgeschlossene Behältnisse aufweist, in welchen Reagenzien angeordnet sind. Nach Betätigen des Betätigungselements wird im Fall eines Blisters als Depot die Versiegelung der Reagenzienkammer aufgebrochen und das Reagenz über die Zuführvorrichtung in den jeweiligen Einlass 8, 9 übergeben. Um eine Reihenfolge der Probenabgabe zu gewährleisten, können auch mehrere Betätigungselemente vorhanden sein, über die die Reagenzien bzw. die zu analysierende Probe in der richtigen Reihenfolge und in der vorgegebenen Menge abgegeben werden können. Auch kann das Depot eine Aktivierungsrichtung vorgeben, etwa indem das Depot drehbar in der Abgabevorrichtung aufgenommen ist und nach jeder Reagenzabgabe manuell oder automatisch weitergedreht wird. Ferner kann ein Steuerungsmodul vorgesehen sein, das in Wirkverbindung mit den Betätigungselementen automatisch und in der korrekten Reihenfolge die Reagenzien abgibt. Das Steuerungsmodul kann insbesondere auch dazu ausgebildet sein, die gemessenen Signale des Fotodetektors auszuwerten, entsprechend aufzubereiten und an einem Kommunikationsanschluss bereitzustellen. Dieser Kommunikationsanschluss ist bevorzugt durch einen USB-Kommunikationsanschluss gebildet, wobei jedoch weitere, drahtgebundene bzw. drahtlose Kommunikationsverbindungen aus dem Bereich der Datenübertragung möglich sind.
Die Erfindung die Nachteile des Stands der Technik stellt somit einen mikrofluidischen Chip zur Verfügung, mit dem es möglich ist die Genauigkeit quantitativer Messungen zu erhöhen und die Messungen gleichzeitig zu beschleunigen.
BEZUGSZEICHENLISTE
1 Mikrofluidischer Chip
2 Probenträger
3 Trägerlage
4 Probenlage
5 Analyseseite
6 Lichtaustrittseite
7 Testabschnitte
8 erster Einlass
9 zweiter Einlass
10 erster Kanal
11 zweiter Kanal
12 erstes Aufnahmereservoir
13 zweites Aufnahmereservoir
14 Verbinde-Element
L Längsrichtung der Probenlage

Claims

Patentansprüche:
1. Mikrofluidischer Chip (1) für eine Messanordnung zur quantitativen optischen Auswertung einer chemischen Reaktion umfassend
- einen Probenträger (2) mit einer Trägerlage (3) und einer Probenlage (4), wobei die Trägerlage (3) auf der Probenlage (4) angeordnet ist,
- wobei die Probenlage (4) eine Analyseseite (5) und dieser gegenüber liegend eine Lichtaustrittsseite (6) aufweist und
- wobei auf der Analyseseite (5) der Probenlage (4) in einer Längsrichtung (L) der Probenlage (4) voneinander beabstandet, eine Mehrzahl von Testabschnitten (7) angeordnet sind,
-) und auf der Trägerlage (3) ein erster Einlass (8) angeordnet ist, der mittels Mikrofluidik über einen ersten Kanal (10) mit einem ersten Aufnahmereservoir (12) verbunden ist, und die Probenlage (4) mit der
Analyseseite (5) derart auf der Trägerlage (3) angeordnet ist, dass eine erste Reihe von Testabschnitten (7a) dem Volumen des ersten Kanals (10) zugewandt ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerlage (3) einen vom ersten Einlass (8) getrennten zweiten Einlass (9) aufweist, der mittels Mikrofluidik über einen zweiten Kanal (11) mit einem zweiten Aufnahmereservoir (13) verbunden ist, wobei der erste Kanal (10) einen Analyse-Kanalabschnitt aufweist, der an einem Analyse-Kanalabschnitt des zweiten Kanals (11) anliegend und parallel zu ihm verlaufend ausgeführt ist und die erste Reihe von Testabschnitten (7a) dem Volumen des Analyse-Kanalabschnitts des ersten Kanals (10) zugewandt ist und eine zweite Reihe von
Testabschnitten (7b) dem Volumen des Analyse- Kanalabschnitts des zweiten Kanals (11) zugewandt ist.
2. Mikrofluidischer Chip (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Chip (1) in jedem Analyse- Kanalabschnitt 5 bis 15 Testabschnitte (7) aufweist.
3. Mikrofluidischer Chip (1) nach einem der Ansprüche 1 oder
2, dadurch gekennzeichnet, dass der erste Einlass (8) und der zweite Einlass (9) in Längsrichtung (L) der Probenlage (4) gesehen hintereinander angeordnet sind.
4. Verfahren zur quantitativen optischen Auswertung einer chemischen Reaktion unter Verwendung eines mikrofluidischen Chips (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einer einen optischen Detektor aufweisenden Messanordnung, umfassend die zeitlich aufeinander folgenden Schritte
- Aufbringen einer Probe (19) in den ersten Einlass (8) des mikrof luidischen Chips (1)/
- Übertragen der Probe durch den ersten Kanal (10) zu
Testabschnitten (7) mittels Mikrofluidik, um gegebenenfalls chemische Reaktionen zu erzeugen,
- Detektion der Reaktionen mit dem optischen Detektor,
- Aufbringen derselben Probe oder einer anderen Probe oder eines Standards in den zweiten Einlass (9) des mikrofluidischen Chips (1),
- Übertragen derselben Probe oder der anderen Probe oder des Standards durch den zweiten Kanal (11) zu
Testabschnitten (7) mittels Mikrofluidik, um gegebenenfalls chemische Reaktionen zu erzeugen,
- Detektion der Reaktionen mit dem optischen Detektor, sowie
- quantitative Auswertung der mit dem optischen Detektor detektierten Reaktionen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Reaktion um eine Bio- oder Chemilumineszenz-Reaktion handelt.
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