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WO2022173033A1 - ４－アミノキナゾリン化合物 - Google Patents

４－アミノキナゾリン化合物 Download PDF

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WO2022173033A1
WO2022173033A1 PCT/JP2022/005583 JP2022005583W WO2022173033A1 WO 2022173033 A1 WO2022173033 A1 WO 2022173033A1 JP 2022005583 W JP2022005583 W JP 2022005583W WO 2022173033 A1 WO2022173033 A1 WO 2022173033A1
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WO
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methyl
cyclopropyl
oxy
compound
diazabicyclo
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/005583
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
賢一 川口
和幸 倉本
智禎 今泉
貴裕 森川
光晶 奥村
直 ▲今▼田
英次 河南
亮 佐藤
陽平 関
壽雄 濱口
裕貴 石岡
裕樹 福留
生実 栗脇
建之 長島
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
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Publication date
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Priority to EP22752855.1A priority patent/EP4293025A1/en
Priority to US18/546,330 priority patent/US20240150366A1/en
Priority to KR1020237027664A priority patent/KR20230145360A/ko
Priority to JP2022580703A priority patent/JPWO2022173033A1/ja
Priority to AU2022219651A priority patent/AU2022219651A1/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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Definitions

  • the present invention relates to a 4-aminoquinazoline compound that is useful as a pharmaceutical composition, a G12D mutant KRAS inhibitor, and is expected to be useful, for example, as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating pancreatic cancer.
  • Pancreatic cancer which is mainly pancreatic ductal adenocarcinoma, has a very poor prognosis with a 5-year survival rate of 10% or less (CA Cancer J. Clin., 2016, 66, p.7-30). About 460,000 new cases are reported annually (CA Cancer J. Clin., 2018, 68, p.394-424). Surgery is the most effective treatment for pancreatic cancer, but since early detection is difficult, it often metastasizes, and in many cases the therapeutic effect of surgery cannot be expected. Without surgical treatment, chemotherapy and radiotherapy are used, but the survival rate is poor.
  • FOLFRINOX therapy (a multidrug therapy consisting of three chemotherapeutic agents, 5-FU, irinotecan, and oxaliplatin, plus levofolinate) is used as standard therapy for pancreatic cancer, but it is prescribed because of its high toxicity. Patients should be selected carefully, for example, patients must have an ECOG Performance Status of 1 or less (J. Clin. Oncol., 2018, 36, p.2545-2556). Although erlotinib, an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, has been approved for combination therapy with gemcitabine as a molecular-targeted therapy, the overall survival is only about 2 weeks longer than gemcitabine alone, which is satisfactory. No therapeutic effect has been obtained, and a highly effective therapeutic agent is still in demand (J. Clin. Oncol., 2007, 25, p.1960-1966).
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • RAS proteins are small guanosine triphosphate (GTP)-binding proteins of approximately 21 kDa consisting of 188-189 amino acids, and four major proteins (KRAS (KRAS4A and KRAS4B), NRAS, HRAS).
  • GTP small guanosine triphosphate
  • KRAS4A and KRAS4B major proteins
  • NRAS NRAS
  • HRAS major proteins
  • RAS proteins include an active GTP-bound type and an inactive GDP-bound type.
  • RAS proteins are activated by exchanging guanosine diphosphate (GDP) and GTP by ligand stimulation to cell membrane receptors such as EGFR.
  • Active RAS binds to 20 types of effector proteins, including RAF, PI3K, and RALGDS, and activates downstream signaling cascades.
  • RAS plays an important role as a "molecular switch" in intracellular signaling pathways such as EGFR, and plays an important role in processes such as cell growth, proliferation, and angiogenesis (Nature rev. cancer, 2011, 11, p.761-774, Nature rev. drug discov., 2014, 13, p.828-851, Nature rev. drug discov., 2016, 15, p.771-785).
  • Pancreatic ductal adenocarcinoma is said to develop in pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) through weak to strong stages of dysplasia, and KRAS gene mutations have already been found in early-stage PanINs. After that, tumor suppressor genes INK4A, p53, and SMAD4 become abnormal and malignant (Nature Rev. Cancer, 2010, 10, p.683-695).
  • pancreatic ductal adenocarcinoma have mutations in the KRAS gene, with the majority of point mutations in codon 12 located in KRAS exon 2 (Cancer Cell 2017, 32, p.185-203 ). Therefore, KRAS plays an important role in the carcinogenesis and development process of pancreatic cancer.
  • G12C mutant KRAS Nature, 2013, 503, p.548-551.
  • Several compounds have been reported that irreversibly bind to G12C mutant KRAS by forming a covalent bond with the cysteine of G12C mutant KRAS (Cancer Discov., 2016, 6, p.316-329, Cell, 2018 , 172, p.578-589, Nature, 2019, 575, p.217-223).
  • Selective inhibitors of G12C-mutated KRAS induce cancer cell death by covalently binding to G12C-mutated KRAS, inhibiting the conversion from inactive to active forms and blocking downstream signals.
  • G12C-mutated KRAS is frequent in non-small cell lung cancer, it is only a few percent in pancreatic cancer (Cancer Cell 2014, 25, p.272-281), and there is a need for a therapeutic drug for another KRAS mutation.
  • G12D-mutated KRAS is found in approximately 34% of pancreatic cancers, and is reported to have the highest rate among KRAS mutations (Nat. Rev. Cancer, 2018, 18, p.767-777).
  • Patent Documents 1, 2 and 3 RAS inhibitors are disclosed in Patent Documents 1, 2 and 3, and compounds represented by the following formulas (A) and (B) are disclosed in Patent Documents 2 and 3, respectively.
  • Patent Documents 1, 2 and 3 describe that KRAS is useful for cancers with codon 12 mutations of KRAS, one of which includes the G12D mutation, but the effect on KRAS G12D mutation cancer is not disclosed. not (A) (B) (See the publication for the meaning of the symbols in the formula)
  • KRAS G12D inhibitors are disclosed in Patent Documents 4, 5 and 6.
  • a compound is provided that is useful as a pharmaceutical composition, for example, as a G12D mutant KRAS inhibitor, and is expected to be useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for the treatment of pancreatic cancer, particularly KRAS G12D mutation-positive pancreatic cancer.
  • the present inventors have extensively investigated compounds useful as active ingredients of pharmaceutical compositions for treating pancreatic cancer, and found that the 4-aminoquinazoline compound of formula (I) has excellent G12D mutant KRAS inhibitory activity. I completed the present invention.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) or salts thereof, and pharmaceutical compositions containing compounds of formula (I) or salts thereof and excipients.
  • R 1 is C 1-3 alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of F and OCH 3 , halogen, cyclopropyl, or C 2-3 alkenyl;
  • R 2 is a group selected from the group consisting of naphthyl optionally substituted with OH or the following formulas (IIa) and (IIb);
  • R 3 is the following formula (III),
  • R 4 is optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, optionally substituted 6-membered heteroaryl, or tetrahydroisoquinolinyl,
  • R5 is H, CONR6R7 , or the following formulas (IV), (V), ( VI ), ( VII ), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), a group selected from the group consisting of (XIII), (XIV) and (XV),
  • R 1 is cyclopropyl
  • R 2 is the following formula (IIc)
  • R 3 is the following formula (IIIa)
  • R4 is tetrahydropyranyl, optionally substituted pyridylmethyl, or tetrahydroisoquinolinyl
  • R 5 is from the following formulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) and (XIV) is a group selected from the group consisting of R 5a and R 5b are the same or different from each other and are H, optionally substituted C 1-3 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, tetrahydropyrany
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient, particularly a pharmaceutical composition for treating pancreatic cancer, particularly KRAS G12D mutation It relates to a pharmaceutical composition for treating positive pancreatic cancer.
  • the pharmaceutical composition includes a therapeutic agent for pancreatic cancer, particularly KRAS G12D mutation-positive pancreatic cancer, containing the compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides the use of the compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of pancreatic cancer, particularly KRAS G12D mutation-positive pancreatic cancer, pancreatic cancer, particularly KRAS G12D mutation-positive pancreatic cancer.
  • the present invention relates to a method for treating pancreatic cancer, particularly KRAS G12D mutation-positive pancreatic cancer, comprising administering an effective amount of the compound of I) or a salt thereof to a subject.
  • the present invention also provides a compound of formula (I) or a salt thereof which is a G12D mutant KRAS inhibitor, a compound of formula (I) or a salt thereof for use as a G12D mutant KRAS inhibitor, a compound of formula (I) or It also relates to G12D mutant KRAS inhibitors containing salts thereof.
  • a "subject” is a human or other animal in need of such treatment, and in one embodiment, a human in need of such prophylaxis or treatment.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has G12D mutant KRAS inhibitory activity and can be used as a therapeutic agent for pancreatic cancer.
  • optionally substituted means unsubstituted or having 1 to 5 substituents. As a certain aspect, it means that it is unsubstituted or has 1 to 3 substituents. In addition, when having a plurality of substituents, those substituents may be the same or different from each other.
  • C 1-12 alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl , n-pentyl, n-hexyl, dodecyl, etc. (hereinafter, the number of carbon atoms is similarly expressed).
  • One embodiment is ethyl or dodecyl, one embodiment is C 1-6 alkyl, and one embodiment is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, It is n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, or n-hexyl, and in certain embodiments it is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, or isopentyl.
  • One embodiment is C 1-3 alkyl, one embodiment is methyl, ethyl or isopropyl, one embodiment is methyl or ethyl, one embodiment is methyl or isopropyl, and one embodiment is ethyl or It is isopropyl, in one embodiment methyl, in one embodiment ethyl, and in one embodiment isopropyl.
  • C 2-3 alkenyl is alkenyl having 2 to 3 carbon atoms, such as vinyl and propenyl.
  • One embodiment is vinyl, 1-propenyl or 2-propenyl.
  • One embodiment is vinyl.
  • C3-6 cycloalkyl is cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • One embodiment is cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclohexyl, one embodiment is cyclopropyl or cyclobutyl, one embodiment is cyclopropyl, and one embodiment is cyclobutyl.
  • 4- to 7-membered saturated heterocyclic group means, for example, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen as ring-constituting atoms and may have a bridge, may form a spiro ring, and further, the sulfur atom contained in the hetero ring may be oxidized.
  • Certain embodiments include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, azabicyclo[2.2.1]heptanyl, diazabicyclo[2.2.
  • heptanyl azaspiro[3.3]heptanyl, oxaazaspiro[3.3]heptanyl, or thiazaspiro[3.3]heptanyl
  • 6-membered heteroaryl is, for example, a 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 nitrogen atoms as ring-constituting atoms.
  • One embodiment of "6-membered heteroaryl” is pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or triazinyl, one embodiment is pyridyl or pyrimidinyl, and one embodiment is pyrimidinyl.
  • Halogen means F, Cl, Br and I.
  • One embodiment is F, Cl or Br, one embodiment is F or Cl, one embodiment is F, one embodiment is Cl, and one embodiment is Br.
  • substituents acceptable in “optionally substituted pyridyl”, “optionally substituted oxazolyl” and “optionally substituted pyridylmethyl” is C 1-3 alkyl, One embodiment is methyl or isopropyl, one embodiment is methyl, and one embodiment is isopropyl.
  • substituents permissible in "optionally substituted C 1-6 alkyl" and “optionally substituted C 1-3 alkyl” include halogen, OH, OCH 3 , cyano, C 1 -3 alkyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, cyanomethyl, difluoroethyl, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted pyridyl, or optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic a cyclic group, and in certain embodiments, halogen, OCH 3 , cyano, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted pyridyl, or optionally substituted 4- to 7-membered It is a saturated heterocyclic group, and in certain embodiments, F, OCH 3 , cyano, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted pyridyl, or optionally substituted 4-membered to 7-membered
  • substituents permissible in "optionally substituted C3-6 cycloalkyl” is halogen , OCH3 , or C1-3 alkyl optionally substituted with OCH3. In embodiments, it is F, OCH 3 , or C 1-3 alkyl optionally substituted with OCH 3. In one embodiment, it is C 1-3 alkyl optionally substituted with OCH 3 . Embodiments are F, OCH 3 , or methoxymethyl.
  • substituents permissible in the “optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic group” is OH, OCH 3 , or a group selected from the group consisting of F, OCH 3 and cyano. It is optionally substituted C 1-3 alkyl, and in certain embodiments, it is OH, OCH 3 , trifluoromethyl, difluoroethyl, methoxyethyl or cyanomethyl.
  • substituents permissible in "optionally substituted 6-membered heteroaryl” is C 1-3 alkyl or N(CH 3 ) 2 , and one embodiment is ethyl or N(CH 3 ) is 2 .
  • G12D mutation refers to a mutation in the wild-type protein in which the amino acid residue corresponding to codon 12 is converted from glycine to aspartic acid.
  • G12D mutant KRAS refers to KRAS with the above "G12D mutation”.
  • Pantenatic cancer is a malignant tumor that forms in the pancreas.
  • pancreatic ductal carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma one embodiment is pancreatic ductal carcinoma
  • pancreatic ductal adenocarcinoma one embodiment is pancreatic ductal carcinoma
  • pancreatic ductal adenocarcinoma one embodiment is pancreatic ductal carcinoma
  • KRAS G12D mutation-positive pancreatic cancer is a G12D mutation KRAS-positive pancreatic cancer, for example, a pancreatic cancer with a KRAS G12D mutation, or a pancreatic cancer with a high G12D mutation KRAS positive rate.
  • KRAS G12D mutation-positive pancreatic ductal carcinoma and KRAS G12D mutation-positive pancreatic ductal adenocarcinoma is KRAS G12D mutation-positive pancreatic ductal adenocarcinoma
  • KRAS G12D mutation-positive pancreatic ductal adenocarcinoma is KRAS G12D mutation-positive pancreatic ductal adenocarcinoma.
  • R 2 is naphthyl optionally substituted with OH or a group selected from the group consisting of the following formulas (IIa) and (IIb); Y, Y b is H, F, or Cl, Y a is C 1-3 alkyl optionally substituted with F, cyano, or cyclopropyl; or Y a , Y b together with the carbon to which they are attached to form cyclopentenyl, A compound or a salt thereof wherein Y c is H, F, or methyl.
  • R 2 is the following formula (IIc), A compound wherein Y is F or a salt thereof.
  • R 3 is the following formula (III), A compound wherein W is CH or N, or a salt thereof.
  • R 3 is the following formula (IIIa).
  • R 4 is optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, substituted 6-membered heteroaryl optionally substituted, or tetrahydroisoquinolinyl
  • X is O or NR x
  • R x is H or C 1-3 alkyl
  • R 4 is C 1-6 alkyl and said C 1-6 alkyl is selected from the group consisting of F; OCH 3 ; cyclopropyl optionally substituted with OCH 3 ; F and methoxymethyl oxetanyl optionally substituted with OCH3; tetrahydrofuranyl; optionally substituted with a group selected from the group consisting of OH , CF3 and cyanomethyl; tetrahydropyranyl and C 3-6 cycloalkyl optionally substituted by OCH 3 optionally substituted by a group selected from the group consisting of pyridyl optionally substituted by C 1-3 alkyl, substituted by F optionally substituted with a group selected from the group consisting of azetidinyl, tetrahydropyranyl, C1-3alkyl and N( CH3 ) 2 , pyrimidinyl or tetrahydroisoquinolinyl; X is O or NR x
  • R4 is tetrahydropyranyl, optionally substituted pyridylmethyl, or tetrahydroisoquinolinyl; A compound wherein X is O or a salt thereof.
  • R 4 is tetrahydropyranyl; A compound wherein X is O or a salt thereof.
  • R 5 in formula (III) is H, CONR 6 R 7 , or the following formulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) is a group selected from the group consisting of , (XI), (XII), (XIII), (XIV) and (XV), R 5a and R 5b are the same or different from each other, and H, optionally substituted C 1-3 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, optionally substituted oxazolyl, thiazolyl or pyrazinyl and R 6 and R 7 are the same or different from each other and are H or optionally substituted C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 are 4-membered together with the nitrogen to which they are attached forming a ⁇ 7-membered saturated heterocyclic ring, wherein the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is optional
  • R 5 in formula (III) is H, CONR 6 R 7 , or formulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), a group selected from the group consisting of (XI), (XII), (XIII), (XIV) and (XV),
  • R 5a and R 5b are the same or different from each other, and H, optionally substituted C 1-3 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, optionally substituted oxazolyl, thiazolyl or pyrazinyl
  • R 6 and R 7 are the same or different from each other and are H or optionally substituted C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 together with the nitrogen to which they are attached are morpholinyl or forming a piperazinyl, which piperazinyl is optionally substituted with an optionally substituted C 1-6 alkyl,
  • R 5 in formula (III) is H, CONR 6 R 7 , or formulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), a group selected from the group consisting of (XI), (XII), (XIII), (XIV) and (XV),
  • R 5a and R 5b are the same or different from each other and are substituted with H, C 1-3 alkyl optionally substituted by F, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, C 1-3 alkyl; oxazolyl, thiazolyl or pyrazinyl, which may be R 6 and R 7 are the same or different from each other and are H or C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 together with the nitrogen to which they are attached form morpholinyl or piperazinyl, piperazinyl is optionally substituted with methoxyethyl, A compound wherein Z is N
  • R 5 in formula (IIIa) is represented by the following formulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) , a group selected from the group consisting of (XIII) and (XIV), R 5a and R 5b are the same or different from each other and are H, optionally substituted C 1-3 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, thiazolyl or pyrazinyl; A compound wherein Z is N or CH, or a salt thereof.
  • R 5 in formula (IIIa) is represented by formulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), A group selected from the group consisting of (XIII) and (XIV), R 5a and R 5b are the same or different from each other and are C 1-3 alkyl optionally substituted with H, F, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, thiazolyl or pyrazinyl; A compound wherein Z is N or CH, or a salt thereof.
  • a compound or a salt thereof wherein R4 is tetrahydropyranyl, optionally substituted pyridylmethyl, or tetrahydroisoquinolinyl. In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R4 is tetrahydropyranyl. In one embodiment, the compound or a salt thereof, wherein R 4 is optionally substituted pyridylmethyl. In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R4 is tetrahydroisoquinolinyl.
  • R 5 in formula (III) is represented by formulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ) and a compound or a salt thereof, which is a group selected from the group consisting of (XIV).
  • a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( IV ).
  • a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( V ).
  • a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( VI).
  • a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( VII).
  • a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( VIII).
  • a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( IX). In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R 5 is formula (X). In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( XI). In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( XII). In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( XIII). In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R5 is formula ( XIV).
  • R5a and R5b are C1-3 alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, thiazolyl or pyrazinyl, which may be the same or different substituted with each other.
  • the compound or a salt thereof wherein R 5a and R 5b are C 1-3 alkyl which may be substituted the same or differently with each other.
  • a compound or a salt thereof wherein R 5a and R 5b are the same or different and are cyclopropyl.
  • a compound or a salt thereof wherein R 5a and R 5b are the same or different and are cyclopropylmethyl. In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R 5a and R 5b are the same or different and are oxetanyl. In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R5a and R5b are the same or different and are tetrahydropyranyl. In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R 5a and R 5b are the same or different and are thiazolyl. In one embodiment, a compound or a salt thereof wherein R5a and R5b are the same or different and are pyrazinyl. (9) A compound or a salt thereof, which is a combination of any two or more of the aspects described in (1-1) to (8) without contradiction.
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds in certain embodiments.
  • the compound of formula (I) may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituents.
  • the compound of formula (I) may be described as only one form of isomer, but the present invention also includes other isomers, separated isomers, or isomers thereof. Also includes mixtures of
  • the compounds of formula (I) may have asymmetric carbon atoms or axial asymmetry, and may exist as diastereomers based thereon.
  • the present invention also includes the separated diastereomers of the compounds of formula (I) or mixtures thereof.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable prodrugs of the compounds represented by formula (I).
  • Pharmaceutically acceptable prodrugs are compounds having groups that are convertible by solvolysis or under physiological conditions into amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, and the like. Groups that form prodrugs include, for example, Prog. Med., 1985, 5, p.2157-2161, "Drug Development", Vol. 7 Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990, p.163-198 Groups described in.
  • the salt of the compound of formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent.
  • Examples include the salts described in P. Heinrich Stahl, Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2008.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid , lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic
  • salts salts with inorganic metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine; salts with various amino acids and amino acid derivatives such as acetylleucine, lysine and ornithine. and ammonium salts.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates, and crystal polymorphs of the compound of formula (I) and salts thereof.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compounds of formula (I) and salts thereof can be produced by utilizing the characteristics based on the basic structure or the types of substituents and applying various known synthesis methods. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted to the functional group) at the stage from raw materials to intermediates. Sometimes.
  • Such protecting groups include, for example, protecting groups described in P. G. M. Wuts and T. W. Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2014. , may be appropriately selected and used according to these reaction conditions.
  • the desired compound can be obtained by introducing the protecting group, conducting the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • a specific group is introduced in the steps from the raw material to the intermediate, or the obtained compound of formula (I) is used for further reaction, as in the case of the protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like. Representative methods for producing the compound of formula (I) are described below. Each manufacturing method can also be carried out with reference to the reference attached to the description. In addition, the production method of the present invention is not limited to the examples shown below.
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMA N,N-dimethylacetamide
  • THF tetrahydrofuran
  • MeCN acetonitrile
  • MeOH methanol
  • EtOH ethanol
  • DOX 1,4-dioxane
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • TEA triethylamine
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • tBuOK potassium tert-butoxide
  • PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride/dichloromethane addition
  • Pd/C palladium on carbon
  • LAH lithium aluminum hydride
  • Me methyl group.
  • PG 1 represents a protecting group and PG 2 represents a protecting group or a hydrogen atom.
  • a compound of formula (I)-1 which is representative of compounds of formula (I), can be obtained by subjecting compound (1a) to a deprotection reaction.
  • protecting groups that can be deprotected under acidic conditions include tert-butoxycarbonyl, triphenylmethyl and tetrahydro-2H-pyran-2-yl groups. This reaction is carried out under cooling or heating under reflux, usually by stirring for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here are not particularly limited, but alcohols such as MeOH and EtOH, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, diethyl ether, THF, DOX, dimethoxyethane.
  • deprotecting reagents include, but are not limited to, acids such as hydrogen chloride (DOX solution), trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • Deprotection can also be carried out by catalytic hydrogenation reaction by selecting a protecting group. Examples of protecting groups include benzyl, p-methoxybenzyl, benzyloxycarbonyl and the like. Deprotection can also be performed with a fluoride ion source such as tetra-n-butylammonium fluoride.
  • protecting groups include tert-butyl(dimethyl)silyl group, (trimethylsilyl)ethoxymethyl group and the like.
  • protective groups that can be deprotected under basic conditions include acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group and the like.
  • PG 1 and PG 2 protecting groups that can be deprotected under different deprotection conditions can be selected, and deprotection can be performed stepwise. As references for this reaction, for example, the following can be referred to. P. G. M. Wuts and T. W.
  • the hydrochloride of the compound of formula (I) can be obtained by subjecting the compound of formula (I) to the following operation as a salt-forming reaction.
  • the compound of formula (I) which is considered to form a salt with hydrochloric acid due to its chemical structure, is dissolved in halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and alcohols such as MeOH, and then heated to hydrogen chloride (4M DOX solution) under ice cooling. ) and stirred under ice-cooling for usually 0.1 hour to 1 day.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, ethers such as diethyl ether are added to the resulting residue, and the resulting solid is collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the hydrochloride of the compound of formula (I). .
  • the hydrochloride of the compound of formula (I) can be obtained by adding the following operation as a desalting reaction to obtain the compound of formula (I).
  • the hydrochloride of the compound of formula (I) was purified by octadecylsilyl (ODS) column chromatography (MeCN/0.1% formic acid aqueous solution), fractions containing the desired product were collected, basified with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, Extract with CHCl 3 /MeOH (5/1). The combined organic layers are dried over anhydrous sodium sulfate and the solid obtained by concentrating the solution under reduced pressure is washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to obtain the compound of formula (I).
  • ODS octadecylsilyl
  • R LG is a C 1-12 alkyl group
  • BLG is a boronic acid group, a boronic acid group protected by a boronic acid protecting group such as a boronic acid pinacol ester group, or a trifluoro Borate group (hereinafter sometimes referred to as boronic acid group, etc.)
  • LG 1 represents a leaving group Examples of leaving groups shown here include Cl, Br, I, methanesulfonyl group, p- a toluenesulfonyl group, etc.
  • This manufacturing method is the first method for manufacturing the raw material compound (1).
  • This step is a method for producing compound (4) through an ipso-substitution reaction between compound (2) and compound (3).
  • compound (2) and compound (3) are used in an equal amount or an excess amount of one of them, and a mixture thereof is heated in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent, preferably under cooling to reflux. is stirred at 0°C to 80°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether; , DOX, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN and mixtures thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • diethyl ether diethyl ether
  • DOX ethers
  • 1,2-dimethoxyethane DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN and mixtures thereof.
  • Reaction in the presence of organic bases such as TEA, DIPEA, N-methylmorpholine (NMM), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), tBuOK, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • organic bases such as TEA, DIPEA, N-methylmorpholine (NMM), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), tBuOK
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • This step is a method for producing compound (5) through an ipso-substitution reaction between compound (4) and R LG -SH.
  • R LG -SH as used herein include C 1-12 alkylthiol.
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (6) through an ipso-substitution reaction between compound (5) and PG 3 —OH.
  • PG 3 -OH as used herein include benzyl alcohol and p-methoxybenzyl alcohol.
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (7) by Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (6) and a boronic acid derivative comprising an R 1 -boronic acid group or the like.
  • boronic acid group and the like used here include, but are not particularly limited to, a boronic acid group, a boronate ester group, a boronic acid pinacol ester group, a triolborate base, and a trifluoroborate base.
  • the compound (6) and a boronic acid derivative comprising an R 1 -boronic acid group or the like are used in equal amounts or an excess amount of one of them, and the mixture is treated with a base and a palladium catalyst in a solvent inert to the reaction.
  • the mixture is stirred in the presence of room temperature to heating under reflux, preferably at 20° C. to 140° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether; , DOX, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as MeOH, EtOH, isopropyl alcohol, butanol, DMF, DMSO, MeCN, 1,3-dimethylimidazolidin-2-one, water and mixtures thereof are mentioned.
  • the base include inorganic bases such as tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydroxide.
  • Palladium catalysts include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride/dichloromethane adduct, ( 1E,4E)-1,5-diphenylpent-1,4-dien-3-one/palladium (3:2), (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate and the like.
  • Presence of ligands such as dicyclohexyl(2',6'-dimethoxybiphenyl-2-yl)phosphine and dicyclohexyl(2',6'-diisopropoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine
  • Conducting the reaction below may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • heating the mixture by microwave irradiation may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • This step is a method for producing compound (9) by Suzuki-Miyaura coupling reaction of compound (7) and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as in the fourth step of the raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (10) by oxidation reaction of compound (9).
  • compound (9) is reacted in a solvent inert to the reaction under cooling to heating, preferably from -20°C to 80°C, for usually 0.1 hour to 3 days, with an equivalent or excess amount of an oxidizing agent. process.
  • oxidation using m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, sodium hypochlorite, or hydrogen peroxide is preferably used.
  • solvents include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN, and mixtures thereof.
  • oxidizing agents examples include cumene hydroperoxide, oxone, active manganese dioxide, chromic acid, potassium permanganate, sodium periodate, and the like.
  • This step is a method for producing compound (12) through an ipso-substitution reaction between compound (10) and compound (11).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (13) by catalytic hydrogenation reaction of compound (12).
  • compound (12) is reacted under a hydrogen atmosphere under normal pressure to increased pressure in the presence of a metal catalyst in a reaction-inert solvent such as MeOH, EtOH, ethyl acetate, under cooling to heating, preferably It can be carried out by stirring at room temperature for 1 hour to 5 days.
  • a metal catalyst include palladium catalysts such as Pd/C and palladium black, platinum catalysts such as platinum plates and platinum oxide, nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel, and the like.
  • This step is a method for producing compound (1) by reacting compound (13) and compound (14).
  • compound (13) and compound (14) are used in an equal amount or an excess amount of one of them, and the mixture of these is preferably heated to reflux in the presence of a base in a solvent inert to the reaction. is carried out by reacting at 0°C to 80°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here is not particularly limited, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as MeOH and EtOH, diethyl ether, THF, DOX, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • ethers such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN and mixtures thereof.
  • the base include, but are not limited to, organic bases such as TEA, DIPEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, n-butyllithium, tBuOK, sodium hydroxide, sodium carbonate, carbonate Inorganic bases such as potassium, cesium carbonate, sodium hydride and the like are included. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium chloride. As references for this reaction, for example, the following can be referred to. The Chemical Society of Japan, "Experimental Chemistry Course", 5th edition, Vol. 14, Maruzen, 2005
  • This manufacturing method is the second method for manufacturing the raw material compound (1).
  • This step is a method for producing compound (16) through an ipso-substitution reaction between compound (5) and compound (15).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (17) by Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (16) and a boronic acid derivative comprising an R 1 -boronic acid group or the like.
  • the reaction conditions are the same as in the fourth step of the raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (18) by Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (17) and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as in the fourth step of the raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (19) by oxidation reaction of compound (18).
  • the reaction conditions are the same as in the sixth step of raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (1) through an ipso-substitution reaction between compound (19) and compound (11).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This manufacturing method is a method for manufacturing the raw material compound (1)-1 contained in compound (1).
  • This step is a method for producing compound (20) through an ipso-substitution reaction between compound (4) and compound (11).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (22) through an ipso-substitution reaction between compound (20) and compound (21).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (23) by Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (22) and a boronic acid derivative comprising an R 1 -boronic acid group or the like.
  • the reaction conditions are the same as in the fourth step of the raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (24) by Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (23) and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as in the fourth step of the raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (1)-1 by converting the hydroxyl group of compound (24) into a leaving group and then reacting it with compound (25).
  • compound (24) is reacted with thionyl chloride, methanesulfonic anhydride, or a sulfonyl halide compound such as methanesulfonyl chloride or paratoluenesulfonyl chloride, in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, and with ice.
  • the compound (25) and the compound (25) are usually reacted for 0.1 hour to 5 days under cooling to reflux with heating, preferably at -20°C to 60°C.
  • solvents include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as DOX, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN, and mixtures thereof.
  • bases include organic bases such as TEA, DIPEA, NMM or tBuOK, or inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • This production method is a method for producing compound (14)-1 in which R 3 in starting compound (14) is formula (III) and R 5 in formula (III) is formula (IV) or formula (V). be.
  • This step is a method for producing compound (27) by converting the hydroxyl group of compound (26) into a leaving group and then reacting it with compound (25).
  • the reaction conditions are the same as in the fifth step of Raw Material Synthesis 3.
  • This step is a method for producing compound (28) by subjecting compound (27) to a deprotection reaction.
  • a deprotection reaction for example, the following can be referred to. P. G. M. Wuts and T. W. Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 5th ed., John Wiley & Sons Inc., 2014.
  • This step is a method for producing compound (14)-1 by converting the hydroxyl group of compound (28) into a leaving group.
  • the reaction conditions are the same as those for the conversion reaction to a leaving group described in the fifth step of Synthesis of Starting Materials 3.
  • R is a C1-3 alkyl group
  • PG5 is a protecting group or a hydrogen atom
  • LG3 is a leaving group or a hydroxyl group.
  • This production method is a method for producing compound (14)-2 in which R 3 in starting compound (14) is of formula (III) and R 5 in formula (III) is of formula (VIII).
  • This step is a method for producing compound (31) by reacting compound (29) with compound (30).
  • compound (29) and compound (30) are used in an equal amount or an excess amount of one of them, and the mixture is heated in a solvent inert to the reaction under cooling or heating, preferably from -20°C to 60°C. °C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as THF and DOX, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols, DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN, pyridine, and mixtures thereof. It may be advantageous for the smooth progress of the reaction to carry out the reaction in the presence of an organic base such as TEA, DIPEA or NMM, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • This step is a method for producing compound (33) by subjecting compound (31) to a deprotection reaction, then acylating the resulting compound with compound (32), followed by cyclization. .
  • the deprotection reaction of this reaction for example, the following can be referred to. P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2014 and compound (32) in an equivalent amount or an excess amount of one of them, and the mixture is heated in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction under cooling to heating, preferably at -20°C to 60°C.
  • solvents include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF and DOX, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols, DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN, and Mixtures of these are included.
  • condensing agents examples include O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide or its hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole, diphenyl phosphate azide and the like.
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole may be preferred in the reaction.
  • reaction in the presence of an organic base such as TEA, DIPEA or NMM, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • an organic base such as TEA, DIPEA or NMM
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide
  • a method of converting the compound (32) into a reactive derivative and then subjecting it to an acylation reaction can also be used.
  • reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, and oxalyl dichloride, and mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, etc. , active esters obtained by condensing with 1-hydroxybenzotriazole and the like.
  • reaction between these reactive derivatives and the compound obtained by deprotecting compound (31) is carried out in a reaction-inert solvent such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and ethers under cooling. to under heating, preferably at -20°C to 60°C.
  • the compound obtained by the acylation reaction is stirred in a solvent inert to the reaction at room temperature to heating, preferably 20°C to 150°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as xylene, alcohols such as isoamyl alcohol, DMF, DMA, DMSO, and mixtures thereof.
  • This step is a method for producing compound (34) by a reduction reaction of compound (33).
  • This reaction is carried out by reacting compound (33) with an equivalent amount or an excess amount of a reducing agent in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux, preferably at -20°C to 60°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • a solvent inert preferably at -20°C to 60°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here include, but are not particularly limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and ethers such as diethyl ether, THF, DOX and 1,2-dimethoxyethane.
  • reducing agents include, but are not limited to, LAH, borane-tetrahydrofuran complex, diborane, and the like.
  • LAH borane-tetrahydrofuran complex
  • diborane diborane
  • reducing agents include, but are not limited to, LAH, borane-tetrahydrofuran complex, diborane, and the like.
  • This step is a method for producing compound (14)-2 by converting the hydroxyl group of compound (34) into a leaving group.
  • the reaction conditions are the same as those for the conversion reaction to a leaving group described in the fifth step of Synthesis of Starting Materials 3.
  • This manufacturing method is a method for manufacturing the raw material compound (1)-2 contained in compound (1).
  • This step is a method for producing compound (36) by reacting compound (13) and compound (35).
  • the reaction conditions are the same as in the ninth step of the raw material synthesis 1.
  • This step is a method for producing compound (37) by hydrolyzing compound (36).
  • This reaction is carried out by stirring compound (36) under cooling or heating under reflux, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents used here include, but are not limited to, alcohols, acetone, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and the like.
  • a mixed solvent of the above solvent and water may be suitable for the reaction.
  • the hydrolysis reagent include, but are not particularly limited to, sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, trimethyltin hydroxide, and the like.
  • references for this reaction for example, the following can be referred to. The Chemical Society of Japan, Experimental Chemistry Course (5th Edition), Vol. 16 (2005) (Maruzen) Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.
  • This step is a method for producing compound (1)-2 by amidating compound (37).
  • compound (37) and an amine compound are used in an equal amount or an excess amount of one of them, and the mixture is treated in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction under cooling to heating, preferably - Stir at 20°C to 60°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF and DOX, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols, N,N-dimethylformamide, DMSO, and acetic acid. Ethyl, MeCN, and mixtures thereof.
  • condensing agents examples include (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide or its hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1'-carbonyl diimidazole (CDI), diphenyl phosphate azide (DPPA) and the like.
  • PyBOP parapyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DCC
  • additives eg 1-hydroxybenzotriazole
  • Conducting the reaction in the presence of an organic base such as TEA, DIPEA or NMM, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • an organic base such as TEA, DIPEA or NMM
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide
  • a method of converting compound (37) into a reactive derivative and then subjecting it to an acylation reaction can also be used.
  • Examples of reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride and thionyl chloride, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate and the like, 1-hydroxy Examples thereof include active esters obtained by condensation with benzotriazole and the like.
  • the reaction between these reactive derivatives and the amine compound is carried out in a reaction-inert solvent such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons and ethers under cooling to heating, preferably from -20°C. It can be done at 120°C.
  • This manufacturing method is a method for manufacturing the raw material compounds (1)-4, (1)-5 and (1)-6 contained in compound (1).
  • This step is a method of producing compound (1)-4 by subjecting compound (1)-3 to ozonolysis followed by a reduction reaction.
  • compound (1)-3 and ozone are used in an equal amount or an excess amount, and the mixture is cooled to room temperature, preferably from -78° C., in a solvent inert to the reaction. Stir at 0° C., usually for 0.1 hour to 1 day.
  • an equal amount or an excess amount of a reducing agent is added to the reaction solution, and the mixture is stirred under cooling to room temperature, preferably -78° C. to room temperature, usually for 0.1 hour to 1 day.
  • Examples of the reducing agent used here include phosphites such as trimethyl phosphite and dimethyl sulfide.
  • solvents include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform; alcohols such as methanol and ethanol; hydrocarbons such as pentane;
  • a mixture of The subsequent reduction reaction is carried out by adding an equivalent amount or an excess amount of a reducing agent to the reaction solution, and reacting the mixture under cooling or heating under reflux, preferably at -20°C to 60°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • Examples of the reducing agent used here include, but are not limited to, LAH, sodium borohydride, and the like. As references for this reaction, for example, the following can be referred to. J. Med. Chem., 2012, 55, p.3364-3386 The Chemical Society of Japan, "New Experimental Chemistry Course", Vol. 14 (1977) (Maruzen)
  • This step is a method for producing compound (1)-5 by methylating compound (1)-4.
  • compound (1)-4 and a methylating agent are used in an equal amount or an excess amount, and a mixture thereof is added in a solvent inert to the reaction, or in the absence of a solvent, under cooling to reflux with heating.
  • the mixture is stirred at 0°C to 80°C for 0.1 hour to 5 days.
  • methylating agents include methyl iodide, dimethyl sulfate, methyl trifluoromethanesulfonate, and the like.
  • solvents include, but are not limited to, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers such as diethyl ether, THF, DOX, 1,2-dimethoxyethane, DMF, DMSO. , ethyl acetate, MeCN and mixtures thereof.
  • the reaction can be carried out in the presence of organic bases such as TEA, DIPEA, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) and tBuOK, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate. , may be advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • This step is a method for producing compound (38) by ozonolysis of compound (1)-3.
  • the reaction conditions are the same as in the ozonolysis production method in the first step of the raw material synthesis 7.
  • references for this reaction for example, the following can be referred to.
  • This step is a method for producing compound (1)-6 by reacting compound (38) with a difluoroolefinic agent, followed by trifluoromethylation reaction using a fluorinating agent.
  • compound (38) and a difluoroolefinizing agent are used in equal amounts or an excess amount of one of them, and the mixture is heated in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux, preferably from 0°C to 80°C. °C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • a fluorinating agent in a solvent inert to the reaction is added to the reaction solution, and the mixture is stirred under cooling to reflux with heating, preferably at 0°C to 80°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • difluoroolefining agents include Ph3P + CF2CO2- , ( Me2N ) 3P+ CF2CO2- , and the like.
  • fluorinating agents include tetra-n-butylammonium fluoride and the like.
  • solvents include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF, DOX, 1,2-dimethoxyethane, DMF, DMA, ethyl acetate, MeCN, and mixtures thereof. be done. As references for this reaction, for example, the following can be referred to. J. Org. Chem., 2014, 79, p.7122-7131
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, salts, hydrates, solvates thereof, or crystalline polymorphs or amorphous solid forms of the material.
  • a salt of the compound of formula (I) can also be produced by a conventional salt-forming reaction. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting appropriate starting compounds, or can be separated by utilizing differences in physicochemical properties between isomers. For example, optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.).
  • the compound of formula (I) or its intermediates may have axial chirality and can be obtained as a mixture of diastereomers, which can be obtained by conventional resolution procedures such as ODS column chromatography and silica gel column chromatography. The individual diastereomers can be isolated by resolution.
  • Test Example 1 Evaluation of KRAS G12D/SOS/c-Raf Complex Formation Inhibitory Effect Using human recombinant KRAS G12D, SOS and c-Raf proteins, the inhibitory effect of test compounds on complex formation of these proteins was examined by time-resolved fluorescence-fluorescence analysis. Investigation was carried out using the resonance energy transfer (TR-FRET) method.
  • TR-FRET resonance energy transfer
  • Biotinylated AviTag-KRAS G12D (amino acid region 1-185, GDP) dissolved in assay buffer (50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.05% Tween 20, pH 7.0) was added to a 384-well plate (Corning) ( 2.5 ⁇ L; 400 nM) and test compounds were added from 40,000 nM to 40 nM in 2.5 ⁇ L volumes.
  • Test Example 2 Evaluation of ERK phosphorylation inhibitory effect on human KRAS G12D mutation-positive pancreatic cancer strain AsPC-1 Phosphorylation of 202nd threonine (Thr202) and 204th tyrosine (Tyr204) of ERK downstream of KRAS signal was examined by Cell ELISA. ERK phosphorylation inhibitory action by the test compound was evaluated by measuring by . AsPC-1 cells (ATCC, CRL-1682) were seeded in a 384-well plate (Greiner bio-one) at 36 ⁇ L/well at 2.0 ⁇ 10 4 cells per well.
  • Cell culture conditions were RPMI1640 medium (Sigma-Aldrich) containing 10% fetal bovine serum (GE Life Sciences) at 37°C in the presence of 5% CO 2 .
  • the test compound (6 points ranging from 10 ⁇ M to 3.0 nM final concentration), trametinib (MEK inhibitor) at a final concentration of 1 ⁇ M as a positive control, and DMSO, the vehicle of the test compound, as a negative control, were added 100-fold in fresh medium. After dilution, 4 ⁇ L was added to each well and cultured for 2 hours.
  • the supernatant was removed by centrifugation, and the ERK (Thr202/Tyr204) phosphorylated antibody (Phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) (D13.14.4E ) XP Rabbit mAb; Cell Signaling Technology) was added to each well in an amount of 10 ⁇ L and allowed to stand at 4° C. overnight. The next day, the plate was centrifuged to remove the supernatant, and 20 ⁇ L of 0.05% Tween-20-containing PBS (Thermo Scientific; 20x PBS Tween-20 was diluted 20-fold with deionized water) was added to each well and centrifuged.
  • Test Example 3 Evaluation of anchorage-independent cell growth inhibitory action against human KRAS G12D mutation-positive pancreatic cancer strain AsPC-1 Anchorage-independent cell growth inhibitory action of the test compound was evaluated by three-dimensional spheroid culture. AsPC-1 cells were seeded at 36 ⁇ L/well in a low cell adsorption U-bottom 384-well plate (Prime Surface: Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) at 5 ⁇ 10 2 cells per well. Cell culture was performed under the same conditions as in Test Example 2.
  • test compound (6 points in the range of final concentration from 10 ⁇ M to 3.0 nM) and DMSO, the solvent of the test compound as a negative control, were diluted 100-fold with fresh medium and added to each well at 4 ⁇ L. After culturing at 37° C. in the presence of 5% CO 2 for 6 days, 20 ⁇ L of CellTiter Glo 2.0 (Promega) was added to each well. After stirring at room temperature for 1 hour using a plate mixer (FINEPCR), the luminescence signal was measured with ARVO X3 (PerkinElmer).
  • PK-1 tumor-bearing mice PK-1 cells (RIKEN BRC, RCB1972) were added to RPMI1640 medium ( Sigma-Aldrich) and cultured at 37°C in the presence of 5% CO 2 .
  • PK-1 cells were collected and suspended in PBS, and an equal volume of Matrigel (Becton Dickinson) was added to prepare a cell suspension of 3.0x107 cells/mL.
  • [tumor volume (mm 3 )] [tumor major axis (mm)] x [tumor minor axis (mm)] 2 x 0.5
  • the tumor growth inhibition rate (%) by the test compound was calculated as 100% inhibition of the tumor volume of the test compound-administered group on the day before the start of administration, and 0% inhibition of the tumor volume of the solvent group on the day before the administration was completed.
  • the tumor volume of the test compound administration group is less than the tumor volume on the day before the start of administration, the tumor volume on the day before the start of administration is assumed to be 0% regression, and a tumor volume of 0 is assumed to be 100% regression, and the tumor regression rate (%) of the test compound was calculated.
  • compounds of formula (I) can be used for the treatment of pancreatic cancer, particularly KRAS G12D mutation-positive pancreatic cancer.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or salts thereof as active ingredients can be prepared using excipients commonly used in the art, i.e., excipients for pharmaceuticals and carriers for pharmaceuticals. etc., and can be prepared by a commonly used method.
  • Administration is oral administration in tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc.; Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, or an inhalant may be used.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, powders, granules and the like. In such solid compositions, one or more active ingredients are admixed with at least one inert excipient.
  • the compositions may contain inert additives such as lubricants, disintegrants, stabilizers and solubilizers in the usual manner. Tablets or pills may, if desired, be sugar-coated or film-coated with gastric or enteric substances.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. or EtOH ethanol.
  • the liquid compositions may contain adjuvants such as solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as EtOH.
  • Such compositions may further comprise a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, or a solubilizing agent. They are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, formulation with sterilizing agents or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving or suspending them in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are solid, liquid or semi-solid, and can be produced according to conventionally known methods.
  • known excipients, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • Administration can use a suitable inhalation or insufflation device.
  • known devices such as metered dose inhalation devices and nebulizers are used to administer the compounds either alone or as a powder in a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Dry powder inhalers and the like may be for single or multiple doses and may utilize dry powder or powder-containing capsules. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray or the like using a suitable propellant such as a chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001 to 100 mg/kg, preferably 0.1 to 30 mg/kg, more preferably 0.1 to 10 mg/kg per body weight. or divided into 2 to 4 doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg/kg of body weight, administered once or several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg/kg of body weight is administered once to several times a day. The dosage is appropriately determined on a case-by-case basis, taking into consideration symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.01 to 100% by weight, in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient. or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the compound of formula (I) can be used in combination with various therapeutic or preventive agents for diseases for which the compound of formula (I) is considered to be effective.
  • the combinations may be administered simultaneously or administered separately sequentially or at desired time intervals.
  • Co-administered formulations may be combined or formulated separately.
  • the method for producing the compound of formula (I) will be described in more detail based on examples.
  • the present invention is not limited to the compounds described in the following examples.
  • production methods of raw material compounds are shown in Production Examples.
  • the method for producing the compound of formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of formula (I) can be produced by combining these production methods or by those skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • naming software such as ACD/Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used for naming compounds.
  • concentration mol/L is expressed as M.
  • a 1M sodium hydroxide aqueous solution means a 1 mol/L sodium hydroxide aqueous solution.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure until the volume of the solution was reduced to about 1/2, then an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Anhydrous magnesium sulfate and celite were added to the organic layer and the mixture was stirred, and then insoluble matter was filtered through celite.
  • a saturated sodium thiosulfate aqueous solution and a saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution were added to the reaction mixture under ice-cooling.
  • the aqueous layer and the organic layer were separated by liquid separation, and the obtained aqueous layer was extracted twice with CH 2 Cl 2 .
  • the resulting organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Tetra-n-butylammonium fluoride (1M THF solution, 42 mL) was added to a THF (70 mL) solution of the resulting residue, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (CHCl 3 /MeOH) to obtain 1- ⁇ [4-(hydroxymethyl)phenyl]methyl ⁇ -3-methyl-1, 3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-one (4.84 g) was obtained as a solid.
  • Production example 53 LAH was added to a solution of methyl 4-[(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]benzoate (205 mg) in THF (4.0 mL) under a nitrogen stream under ice cooling. (30 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Sodium sulfate decahydrate (513 mg) was added little by little to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes and then at room temperature for 30 minutes.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, M (4.0 ml) was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 120°C for 4 hours.
  • An aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Production example 70 4-[(4H-1,2,4-triazol-5-yl)methyl]benzoic acid (1.0 g), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (3.7 g), TEA (1.5 mL), N A mixture of ,N-dimethyl-4-aminopyridine (122 mg) and CH 2 Cl 2 (20 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes, then benzyl alcohol (2.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Potassium carbonate (1.5 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Acetic acid (0.62 mL) and water were added to the resulting reaction mixture and extracted with CHCl 3 .
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture under ice-cooling, the organic layer and the aqueous layer were separated by liquid separation, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. After mixing the obtained organic layers, they were dried over anhydrous sodium sulfate, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • Tables 4 to 29 The compounds shown in Tables 4 to 29 below were produced in the same manner as the production methods of the production examples shown above. In addition, Tables 4 to 29 show the production method, structure and physicochemical data of each production example compound.
  • Example 1 (1S,4S)-5- ⁇ 6-cyclopropyl-7-[6-fluoro-5-methyl-1-(oxan-2-yl)-1H-indazol-4-yl]-8-( ⁇ 4- [(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)methyl]phenyl ⁇ methoxy)-2-[(oxan-4-yl)oxy ]quinazolin-4-yl ⁇ -2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane- 2 -carboxylate (7.88 g), triisopropylsilane (3.0 mL), CH2Cl2 ( 30 mL) mixture Trifluoroacetic acid (13 mL) was added to the solution at room temperature and then stirred overnight.
  • the resulting mixture was separated and purified by ODS column chromatography (MeCN/0.1% formic acid aqueous solution) to separate (1) the highly polar diastereomer (peak-1) and (2) the less polar diastereomer (peak- A fraction containing 2) was obtained.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a G12D mutant KRAS inhibitor, and can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition, for example, a pharmaceutical composition for treating pancreatic cancer.

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Abstract

【課題】膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。 【解決手段】本発明者らは、膵臓癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物 について検討し、４－アミノキナゾリン化合物が優れたG12D変異KRAS阻害活性を有し 、膵臓癌の治療剤として使用し得ることを知見して、本発明を完成した。本発明の４ －アミノキナゾリン化合物又はその塩は、膵臓癌の治療剤として使用しうる。

Description

４－アミノキナゾリン化合物
　本発明は医薬組成物、G12D変異KRAS阻害剤として有用であり、例えば膵臓癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される４－アミノキナゾリン化合物に関する。
　膵管腺癌が主である膵臓癌は、5年生存率が10%以下（CA Cancer J. Clin., 2016, 66, p.7-30）と非常に予後が悪い癌であり、世界中で年間46万人ほどが新たに症例として報告されている（CA Cancer J. Clin., 2018, 68, p.394-424）。膵臓癌の治療で最も有効な療法は外科的手術だが、早期発見が難しいために転移していることが多く、外科的手術による治療効果が期待できないことが多い。手術治療をしない場合は、化学療法や放射線療法となるが生存率は芳しくない。現在、FOLFRINOX療法（5-FU、イリノテカンおよびオキサリプラチンの3種類の化学療法剤にレボホリナートを加えた多剤併用治療）が膵癌の標準療法として用いられているが、毒性が強いため、処方される患者はECOG Performance Statusが1以下に限られるなど、患者選択は慎重に行う必要がある（J. Clin. Oncol., 2018, 36, p.2545-2556）。分子標的治療薬としてはepidermal growth factor receptor（EGFR）阻害剤のエルロチニブがゲムシタビンとの併用療法で承認されているものの、全生存期間延長はゲムシタビン単独と比較して2週間程度であり、満足のいく治療効果は得られておらず、依然として有効性の高い治療薬が求められている（J. Clin. Oncol., 2007, 25, p.1960-1966）。
　RASタンパク質は188-189個のアミノ酸から成る約21kDaの低分子グアノシン三リン酸（GTP）結合タンパク質であり、KRAS遺伝子、NRAS遺伝子、HRAS遺伝子の3つの遺伝子より生じる4種類の主要なタンパク質（KRAS（KRAS4A及びKRAS4B）、NRAS、HRAS）が存在する。RASタンパク質には活性型であるGTP結合型と、不活性型であるGDP結合型が存在する。RASタンパク質は、EGFRなど細胞膜受容体へのリガンド刺激等により、グアノシン二リン酸（GDP）とGTPが交換されることにより、活性化する。活性型RASは、RAF、PI3K、RALGDSなど20種類に及ぶエフェクタータンパク質と結合し、下流のシグナルカスケードを活性化する。一方、活性型RASは内在性のGTP加水分解（GTPase）活性により、GTPをGDPへと変換することで不活性型となる。このGTPase活性はGTPase活性化タンパク質（GAP）によって増強される。このことから、RASは、EGFRなどの細胞内シグナル伝達経路における重要な「分子スイッチ」の機能を担っており、細胞の成長、増殖、血管生成などの過程において、重要な役割を果たしている（Nature rev. cancer, 2011, 11, p.761-774、Nature rev. drug discov., 2014, 13, p.828-851、Nature rev. drug discov., 2016, 15, p.771-785）。
RAS遺伝子の突然変異によりアミノ酸置換が生じると、RASのGTPaseとしての機能低下やGAPに対する反応低下により恒常的な活性化状態となり、下流にシグナルを送り続ける。この過剰なシグナルが、発がんやがんの増殖亢進をもたらす。膵管腺癌は膵上皮内腫瘍性病変/pancreatic intraepithelial neoplasia（PanIN）において異形の弱い段階から強い段階を経て発生するとされており、KRAS遺伝子変異は初期段階のPanINですでに認められている。その後腫瘍抑制遺伝子のINK4A、p53やSMAD4の異常が生じ、悪性化する（Nature Rev. Cancer, 2010, 10, p.683-695）。さらに、膵管腺癌の90%以上においてKRAS遺伝子に変異が認められており、中でもKRASエクソン2に位置するコドン12の点突然変異が大多数である（Cancer Cell 2017, 32, p.185-203）。このことから、KRASは膵臓癌の発がんや発展過程において、重要な役割を担っている。
近年、G12C変異KRASに対し、スイッチIIと呼ばれる領域の近傍にアロステリックポケットの存在が示される（Nature, 2013, 503, p.548-551）。G12C変異KRASのシステインに対して共有結合を形成することにより、不可逆的にG12C変異KRASと結合する化合物が複数報告されている（Cancer Discov., 2016, 6, p.316-329、Cell, 2018, 172, p.578-589、Nature, 2019, 575, p.217-223）。G12C変異KRAS選択的な阻害剤は、G12C変異KRASに対し共有結合することにより、不活性型から活性型への変換を阻害し、下流シグナルを遮断することでがん細胞死を誘導する。
G12C変異KRASは非小細胞肺癌では頻度が高い一方、膵臓癌では数%（Cancer Cell 2014, 25, p.272-281）であり、別のKRAS変異に対する治療薬が望まれている。G12D変異KRASは膵臓癌の約34%で認められており、KRAS変異の中でも割合が最も高いことが報告されている（Nat. Rev. Cancer, 2018, 18, p.767-777）。
　特許文献1、2及び3にRAS阻害剤が開示されており、下記の式（A）及び式（B）で示される化合物が、それぞれ特許文献2及び3に開示されている。特許文献1、2及び3には、KRASのコドン12の変異が存在する癌に有用と記載され、その一つにG12D変異が含まれているが、KRAS G12D変異癌に対する作用については、開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　　　　　　　（A）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　　　　　　　（B）
（式中の記号の意味は当該公報参照）
　また、特許文献4、5及び6にKRAS G12D阻害剤が開示されている。
国際公開第2016/049565号 国際公開第2016/049568号 国際公開第2017/172979号 国際公開第2021/041671号 国際公開第2021/106231号 国際公開第2021/107160号
　医薬組成物、例えばG12D変異KRAS阻害剤として有用であり、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される化合物を提供する。
　本発明者らは、膵臓癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）の４－アミノキナゾリン化合物が優れたG12D変異KRAS阻害活性を有することを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、
R1は、F及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、又はC2-3アルケニルであり、
R2は、OHで置換されていてもよいナフチル又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 R3は、下記式（III）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
R5は、H、CONR6R7、又は下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 R5a、R5bは、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7は、互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7は、それらが結合している窒素と一体になって４員～７員飽和複素環を形成し、当該４員～７員飽和複素環は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
Wは、CH又はNであり、
Xは、O又はNRxであり、
Rxは、H又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4は、４員～７員飽和複素環基又はイミダゾリルであり、
Y、Ybは、H、F、又はClであり、
Yaは、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
若しくは、Ya、Ybは、それらが結合している炭素と一体になってシクロペンテニルを形成し、
Ycは、H、F、又はメチルであり、
Zは、N又はCHである。）
　更に、本発明のある態様としては、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、
R1は、シクロプロピルであり、
R2は、下記式（IIc）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 R3は、下記式（IIIa）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 R4は、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピリジルメチル、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
R5は、下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 R5a、R5bは、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルであり、
Xは、Oであり、
Yは、Fであり、
Zは、N又はCHである。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、特に、膵臓癌の治療用医薬組成物、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療剤を包含する。
　また、本発明は、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療方法に関する。
　また、本発明は、G12D変異KRAS阻害剤である式（Ｉ）の化合物又はその塩、G12D変異KRAS阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するG12D変異KRAS阻害剤にも関する。
　なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、G12D変異KRAS阻害活性を有し、膵臓癌の治療剤として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１から５個有していることを意味する。ある態様としては無置換、若しくは置換基を１から３個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、お互いに異なっていてもよい。
　「C1-12アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から１２のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、ドデシル等である（以降、炭素数については同様に表記する）。ある態様としてはエチル又はドデシルであり、ある態様としてはC1-6アルキルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、又はn-ヘキシルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソペンチルである。ある態様としてはC1-3アルキルであり、ある態様としてはメチル、エチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチル又はエチルであり、ある態様としてはメチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはエチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチルであり、ある態様としてはエチルであり、ある態様としてはイソプロピルである。
　「C2-3アルケニル」とは、炭素数が２から３のアルケニル、例えばビニル、プロぺニルである。ある態様としてはビニル、1-プロぺニル又は2-プロぺニルである。ある態様としてはビニルである。
　「C3-6シクロアルキル」とは、炭素数が３から６のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。ある態様としてはシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルであり、ある態様としてはシクロプロピル又はシクロブチルであり、ある態様としてはシクロプロピルであり、ある態様としてはシクロブチルである。
　「４員～７員飽和複素環基」とは、例えば、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～７員飽和複素環基であって、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよく、さらに、当該複素環に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよい。ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、アザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、又はチアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又はオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ある態様としてはアゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、又はオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ある態様としてはアゼチジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ある態様としてはモルホリニル又はオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ある態様としてはテトラヒドロピラニルである。
　「６員ヘテロアリール」とは、例えば、環構成原子として窒素原子を１～３個含有する６員環のヘテロアリールである。「６員ヘテロアリール」のある態様としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルであり、ある態様としてはピリジル又はピリミジニルであり、ある態様としてはピリミジニルである。
　「ハロゲン」とは、F、Cl、Br及びIを意味する。ある態様としてはF、Cl又はBrであり、ある態様としてはF又はClであり、ある態様としてはFであり、ある態様としてはClであり、ある態様としてはBrである。
　「置換されていてもよいピリジル」、「置換されていてもよいオキサゾリル」及び「置換されていてもよいピリジルメチル」において許容される置換基のある態様としては、C1-3アルキルであり、ある態様としてはメチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチルであり、ある態様としてはイソプロピルである。
　「置換されていてもよいC1-6アルキル」及び「置換されていてもよいC1-3アルキル」において許容される置換基のある態様としては、ハロゲン、OH、OCH3、シアノ、C1-3アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、ジフルオロエチル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいピリジル、又は置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基であり、ある態様としては、ハロゲン、OCH3、シアノ、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいピリジル、又は置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基であり、ある態様としては、F、OCH3、シアノ、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいピリジル、又は置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基であり、ある態様としては、F、OCH3、又はシアノであり、ある態様としては、ハロゲン又はOCH3であり、ある態様としては、F又はOCH3であり、ある態様としては、ハロゲンである。
　「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル」において許容される置換基のある態様としては、ハロゲン、OCH3、又はOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、F、OCH3、又はOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、OCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、F、OCH3、又はメトキシメチルである。
　「置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基」において許容される置換基のある態様としては、OH、OCH3、又はF、OCH3及びシアノからなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、OH、OCH3、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、メトキシエチル又はシアノメチルである。
　「置換されていてもよい６員ヘテロアリール」において許容される置換基のある態様としては、C1-3アルキル又はN(CH3)2であり、ある態様としては、エチル又はN(CH3)2である。
　「G12D変異」とは、野生型タンパク質において、コドン12番目に相当するアミノ酸残基がグリシンからアスパラギン酸に変換している変異を示す。
　「G12D変異KRAS」とは、上記「G12D変異」を有するKRASを示す。
　「膵臓癌」とは、膵臓にできる悪性の腫瘍である。例えば膵管癌及び膵管腺癌であり、ある態様としては膵管癌であり、ある態様としては膵管腺癌である。
　「KRAS G12D変異陽性膵臓癌」とは、G12D変異KRAS陽性の膵臓癌であり、例えばKRAS G12D変異が起こっている膵臓癌であり、又は、G12D変異KRASの陽性率が高い膵臓癌である。ある態様としてはKRAS G12D変異陽性膵管癌及びKRAS G12D変異陽性膵管腺癌であり、ある態様としてはKRAS G12D変異陽性膵管癌であり、ある態様としてはKRAS G12D変異陽性膵管腺癌である。
　本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１－１）R1がF及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、又はC2-3アルケニルである化合物又はその塩。
（１－２）R1がシクロプロピルである化合物又はその塩。
（２－１）R2がOHで置換されていてもよいナフチル又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 Y、YbがH、F、又はClであり、
YaがFで置換されていてもよいC1-3アルキル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
若しくは、Ya、Ybがそれらが結合している炭素と一体になってシクロペンテニルを形成し、
YcがH、F、又はメチルである化合物又はその塩。
（２－２）R2が下記式（IIc）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 YがFである化合物又はその塩。
（３－１）R3が下記式（III）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 WがCH又はNである化合物又はその塩。
（３－２）R3が下記式（IIIa）である化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （４－１）R4が置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
XがO又はNRxであり、
RxがH又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4が４員～７員飽和複素環基又はイミダゾリルである化合物又はその塩。
（４－２）R4がC1-6アルキルであり当該C1-6アルキルはF；OCH3；OCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；F及びメトキシメチルからなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロブチル；OCH3で置換されていてもよいオキセタニル；テトラヒドロフラニル；OH、CF3及びシアノメチルからなる群から選択される基で置換されていてもよい；テトラヒドロピラニル及びC1-3アルキルで置換されていてもよいピリジルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、OCH3で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、Fで置換されていてもよいアゼチジニル、テトラヒドロピラニル、C1-3アルキル及びN(CH3)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいピリミジニル、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
XがO又はNRxであり、
RxがH又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4がモルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル又はイミダゾリルである化合物又はその塩。
（４－３）R4がテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピリジルメチル、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
XがOである化合物又はその塩。
（４－４）R4がテトラヒドロピラニルであり、
XがOである化合物又はその塩。
（５－１）式（III）におけるR5がH、CONR6R7、又は下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7が互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7がそれらが結合している窒素と一体になって４員～７員飽和複素環を形成し、当該４員～７員飽和複素環は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－２）式（III）におけるR5がH、CONR6R7、又は式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7が互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7がそれらが結合している窒素と一体になってモルホリニル又はピペラジニルを形成し、当該ピペラジニルは置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－３）式（III）におけるR5がH、CONR6R7、又は式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、C1-3アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7が互いに同一又は異なって、H又はC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7がそれらが結合している窒素と一体になってモルホリニル又はピペラジニルを形成し、当該ピペラジニルはメトキシエチルで置換されていてもよく、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－４）式（IIIa）におけるR5が下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルであり、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－５）式（IIIa）におけるR5が式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルであり、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（６）R4がテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピリジルメチル、又はテトラヒドロイソキノリニルである化合物又はその塩。ある態様として、R4がテトラヒドロピラニルである化合物又はその塩。ある態様として、R4が置換されていてもよいピリジルメチルである化合物又はその塩。ある態様として、R4がテトラヒドロイソキノリニルである化合物又はその塩。
（７）式（III）におけるR5が式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（IV）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（V）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（VI）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（VII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（VIII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（IX）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（X）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XI）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XIII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XIV）である化合物又はその塩。
（８）R5a及びR5bが互いに同一又は異なって置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なって置換されていてもよいC1-3アルキルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってシクロプロピルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってシクロプロピルメチルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってオキセタニルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってテトラヒドロピラニルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってチアゾリルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってピラジニルである化合物又はその塩。
（９）前記（１－１）～（８）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
　前記（９）に記載の組み合わせとして、具体的には、例えば以下の態様が挙げられる。
（１０－１）前記（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－１）及び（５－１）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－２）前記（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－２）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－３）前記（１－２）、（２－２）、（３－２）、（４－３）及び（５－４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－４）前記（１－２）、（２－２）、（３－２）、（４－４）及び（５－５）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、ある態様としては、以下の化合物が挙げられる。
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチルピペラジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-エチルピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-2-オン、
1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(5R)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]オキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]メトキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[5-メチル-3-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
2-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-2,5,6,8-テトラヒドロ-3H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサアジン-3-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-({4-[([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)キナゾリン、
6-シクロプロピル-8-({4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5-エチル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-[(4-{[5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキサン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[1-メチル-5-(1,3-チアアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-8-({4-[(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、及び、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、及びこれらの塩。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づくジアステレオマーが存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 1985, 5, p.2157-2161や、「医薬品の開発」、第7巻　分子設計、廣川書店、1990年、p.163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。例えば、P. Heinrich Stahl著、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、Wiley-VCH、2008年に記載の塩が挙げられる。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　本明細書において、以下の略号を用いることがある。
　DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMA：N,N-ジメチルアセトアミド、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、DOX：1,4-ジオキサン、DMSO：ジメチルスルホキシド、TEA：トリエチルアミン、DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン、tBuOK：カリウムtert-ブトキシド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、Pd/C：パラジウム炭素、LAH：水素化アルミニウムリチウム、Me：メチル基。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　（式中PG1は保護基、PG2は保護基又は水素原子を示す。）
　式（Ｉ）の化合物を代表する式（Ｉ）－１の化合物は、化合物（１ａ）を脱保護反応に付すことにより得ることができる。ここで酸性条件で脱保護可能な保護基の例には、tert-ブトキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基等が挙げられる。
　本反応は、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、MeCN又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。脱保護試薬の例としては、特に限定はされないが、塩化水素（DOX溶液） 、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸が挙げられる。
　保護基を選択することで、接触水素化反応により脱保護を行うこともできる。保護基の例には、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。また、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等のフッ化物イオン源により脱保護を行うこともできる。保護基の例には、tert-ブチル（ジメチル）シリル基、（トリメチルシリル）エトキシメチル基等が挙げられる。さらに、塩基性条件で脱保護可能な保護基の例には、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。また、PG1、PG2として、異なる脱保護条件で脱保護できる保護基をそれぞれ選択し、段階的に脱保護を行うこともできる。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
　なお、原料である化合物（１ａ）が軸不斉を有する場合、化合物（１ａ）を一旦分離して得られた光学活性体を用いて本反応を行っても良い。
　また、式（Ｉ）のR2が、OHで置換されていてもよいナフチル又は式（IIb）である化合物は、前記と同様の製造法により得ることができる。
　
　　式（Ｉ）の化合物に、造塩反応として、下記の操作を加えることで、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得ることができる。
その化学構造の特徴から塩酸と塩を形成すると考えられる式（Ｉ）の化合物をジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、およびMeOH等のアルコール類に溶解させ、氷冷下で塩化水素（4M DOX溶液）を加えて、氷冷下で通常0.1時間から1日間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル等のエーテル類を加えて、生成した固体をろ取し減圧下で乾燥させて、当該式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得る。
　式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、脱塩反応として、下記の操作を加えることで、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
　式（Ｉ）の化合物の塩酸塩をオクタデシルシリル（ODS）カラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%ギ酸水溶液）で精製し、目的物を含むフラクションを集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、CHCl3／MeOH（5／1）で抽出する。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を減圧下で濃縮して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄、減圧下で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
（原料合成１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　（式中PG3はOHの保護基、RLGはC1-12アルキル基、BLGはボロン酸基、ボロン酸ピナコールエステル基などのボロン酸の保護基により保護されたボロン酸基、又はトリフルオロホウ酸塩基（以下、ボロン酸基等と記載する場合がある）、LG1は脱離基を示す。ここで示す脱離基の例には、Cl、Br、I、メタンスルホニル基、 p-トルエンスルホニル基等が挙げられる。）
　本製法は原料化合物（１）を製造する第一の方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（２）と化合物（３）とのイプソ置換反応により化合物（４）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（２）と化合物（３）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン（NMM）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、tBuOK等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第二工程）
　本工程は化合物（４）とRLG-SHとのイプソ置換反応により化合物（５）を製造する方法である。ここで用いられるRLG-SHの例としては、C1-12アルキルチオールが挙げられる。
　反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物（５）とPG3-OHとのイプソ置換反応により化合物（６）を製造する方法である。ここで用いられるPG3-OHの例としては、ベンジルアルコール及びｐ－メトキシベンジルアルコールが挙げられる。
　反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第四工程）
　本工程は化合物（６）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（７）を製造する方法である。ここで用いられるボロン酸基等の例としては、特に限定はされないが、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、ボロン酸ピナコールエステル基、トリオールボレート塩基、及びトリフルオロホウ酸塩基が挙げられる。
　本反応は、化合物（６）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、好ましくは、20℃から140℃で、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、MeOH、EtOH、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン／パラジウム（3：2）、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホン酸塩等が挙げられる。ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン等の配位子の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, p.4685-4696
（第五工程）
　本工程は化合物（７）と化合物（８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（９）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第六工程）
　本工程は化合物（９）の酸化反応により化合物（１０）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（９）を反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から80℃で、通常0.1時間から3日間、等量若しくは過剰量の酸化剤で処理する。本反応においては、ｍ-クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、又は過酸化水素を用いた酸化が好適に用いられる。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。他の酸化剤の例としては、クメンヒドロペルオキシド、オキソン、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
　[文献]
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第17巻、丸善、2004年
（第七工程）
　本工程は化合物（１０）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（１２）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第八工程）
　本工程は化合物（１２）の接触水素化反応により化合物（１３）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（１２）を水素雰囲気下、常圧から加圧下で、MeOH、EtOH、酢酸エチル等の反応に不活性な溶媒中、金属触媒存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは室温で、1時間～5日間撹拌することにより行うことができる。金属触媒としては、Pd/C、パラジウム黒等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒等が用いられる。
（第九工程）
　本工程は化合物（１３）と化合物（１４）との反応により化合物（１）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（１３）と化合物（１４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えばTEA、DIPEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、tBuOK等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第14巻、丸善、2005年
（原料合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　本製法は原料化合物（１）を製造する第二の方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（５）と化合物（１５）とのイプソ置換反応により化合物（１６）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は化合物（１６）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１７）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物（１７）と化合物（８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１８）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第四工程）
　本工程は化合物（１８）の酸化反応により化合物（１９）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第六工程と同様である。
（第五工程）
　本工程は化合物（１９）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（１）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（原料合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　（式中化合物（２５）のAは式（IV）、（V）、（VI）、又は（VII）の環状アミド部を示す。）
　本製法は化合物（１）に含まれる原料化合物（１）－１を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（４）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（２０）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は化合物（２０）と化合物（２１）とのイプソ置換反応により化合物（２２）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物（２２）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（２３）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第四工程）
　本工程は化合物（２３）と化合物（８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（２４）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第五工程）
　本工程は化合物（２４）の水酸基を脱離基に変換した後、化合物（２５）と反応することにより化合物（１）－１を製造する方法である。
　本反応は、化合物（２４）を、塩化チオニル、メタンスルホン酸無水物、又は塩化メタンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニル等のハロゲン化スルホニル化合物と、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、氷冷下から加熱還流下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間反応させて得られる化合物と、化合物（２５）を、等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、氷冷下から加熱還流下、好ましくは0℃から120℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。
　溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、TEA、DIPEA、NMM若しくはtBuOK等の有機塩基、又は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
（原料合成４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　（式中PG4は保護基又は水素原子、LG2は脱離基を示す。）
　本製法は原料化合物（１４）におけるR3が式（III）であり、且つ式（III）におけるR5が式（IV）又は式（V）である化合物（１４）－１を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（２６）の水酸基を脱離基に変換した後に、化合物（２５）と反応することにより化合物（２７）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成３の第五工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は化合物（２７）を脱保護反応に付すことにより化合物（２８）を製造する方法である。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
（第三工程）
　本工程は化合物（２８）の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（１４）－１を製造する方法である。
　反応条件は原料合成３の第五工程に記載の脱離基への変換反応と同様である。
（原料合成５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　（式中RはC1-3アルキル基、PG5は保護基又は水素原子、LG3は脱離基又は水酸基を示す。）
　本製法は原料化合物（１４）におけるR3が式（III）であり、且つ式（III）におけるR5が式（VIII）である化合物（１４）－２を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（２９）と化合物（３０）を反応させることにより、化合物（３１）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（２９）と化合物（３０）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、ピリジン及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第二工程）
　本工程は化合物（３１）を脱保護反応に付した後、得られた化合物と化合物（３２）とをアシル化反応させた後、環化反応させることにより化合物（３３）を製造する方法である。
　本反応の脱保護反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
　本反応は、化合物（３１）を脱保護反応に付した後、得られた化合物と化合物（３２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、化合物（３２）を反応性誘導体へ変換した後にアシル化反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、二塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（３１）を脱保護して得られた化合物との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～60℃で行うことができる。
　[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第16巻、丸善、2005年
　さらに本反応は、アシル化反応して得られた化合物を、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱下、好ましくは20℃から150℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、キシレン等の芳香族炭化水素類、イソアミルアルコール等のアルコール類、DMF、DMA、DMSO、及びこれらの混合物が挙げられる。
（第三工程）
　本工程は化合物（３３）の還元反応により化合物（３４）を製造する方法である。
　本反応は、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から60℃で、化合物（３３）を等量若しくは過剰量の還元剤と通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。還元剤としては例えば、LAH、ボラン‐テトラヒドロフラン錯体、ジボラン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第14巻、丸善、2005年
（第四工程）
　本工程は化合物（３４）の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（１４）－２を製造する方法である。
　反応条件は原料合成３の第五工程に記載の脱離基への変換反応と同様である。
（原料合成６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　本製法は化合物（１）に含まれる原料化合物（１）－２を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（１３）と化合物（３５）との反応により化合物（３６）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成１の第九工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は化合物（３６）を加水分解することにより化合物（３７）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（３６）を冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、アルコール類、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。加水分解試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化トリメチルすず等が挙げられる。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
　Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.
（第三工程）
　本工程は化合物（３７）のアミド化反応により化合物（１）－２を製造する方法である。
　本反応は、化合物（３７）とアミン化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（PyBOP）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（HATU）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール (CDI)、ジフェニルリン酸アジド (DPPA) 等が挙げられる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、化合物（３７）を反応性誘導体へ変換した後にアシル化反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とアミン化合物との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～120℃で行うことができる。
　[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（原料合成７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　本製法は化合物（１）に含まれる原料化合物（１）－４、（１）－５及び（１）－６を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（１）－３をオゾン分解したのちに、還元反応することにより化合物（１）－４を製造する方法である。
　本反応は、まず、化合物（１）－３とオゾンとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは-78℃から0℃において、通常0.1時間～1日間撹拌する。続いて、酸素等でオゾンを除去した後、反応溶液に還元剤を等量若しくは過剰量加え、冷却下から室温下、好ましくは-78℃から室温において、通常0.1時間～1日間撹拌する。ここで用いられる還元剤の例としては、亜リン酸トリメチル等の亜リン酸エステル、ジメチルスルフィド等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ペンタン等の炭化水素類、酢酸エチル、水及びこれらの混合物が挙げられる。
　続いて行う還元反応は、反応溶液に還元剤を等量若しくは過剰量加え、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から60℃で、通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いる還元剤の例としては、例えば、LAH、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　J. Med. Chem., 2012, 55, p.3364-3386
　日本化学会編「新実験化学講座」、第14巻(1977年)(丸善)
（第二工程）
　本工程は化合物（１）－４のメチル化反応により化合物（１）－５を製造する方法である。
　本反応は、化合物（１）－４とメチル化剤とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。メチル化剤の例としては、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、tBuOK等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第三工程）
　本工程は化合物（１）－３のオゾン分解により化合物（３８）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成７の第一工程のオゾン分解の製造方法と同様である。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　日本化学会編「新実験化学講座」、第15巻(1976年)(丸善)
（第四工程）
　本工程は化合物（３８）とジフルオロオレフィン化剤を反応させた後にフッ素化剤を用いてトリフルオロメチル化反応することにより化合物（１）－６を製造する方法である。
　　本反応は、化合物（３８）とジフルオロオレフィン化剤とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。
　続いて、反応溶液に、反応に不活性な溶媒中のフッ素化剤を等量若しくは過剰量加え、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ジフルオロオレフィン化剤の例としては、Ph3P+CF2CO2 -、(Me2N)3P+CF2CO2 -等が挙げられる。フッ素化剤の例としては、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMA、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　J. Org. Chem., 2014, 79, p.7122-7131
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形、又は非晶質の固体形態の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　また、式（Ｉ）の化合物又はその中間体は軸不斉を有する場合があり、ジアステレオマーの混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれのジアステレオマーを単離することができる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１　KRAS G12D/SOS/c-Raf複合体形成阻害作用の評価
　ヒトリコンビナントKRAS G12D、SOSおよびc-Rafタンパク質を用いてこれらタンパク質の複合体形成に対する被験化合物の阻害作用を時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）法にて検討した。
　384ウェルプレート（Corning社）へ、assay buffer（50mM HEPES, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.05% Tween 20, pH7.0）に溶解したビオチン化AviTag -KRAS G12D（アミノ酸領域1-185, GDP）（2.5μL; 400nM）と被験化合物を40,000nMから40nMまで2.5μLの液量で添加した。これにSon of Sevenless（SOS）（アミノ酸領域564-1049, 2.5μL; 1.3μM）、GTP（Sigma-Aldrich社; 2μM）を含むc-Raf（アミノ酸領域51-131）GST（2.5μL; 130nM）を加え1時間室温にて静置した。その後LANCE Ulight-anti-GST（PerkinElmer社; 120nM）およびLANCE Eu-W1024 labeled Streptoavidin（PerkinElmer社; 100ng/mL）の混合液（10μL）を加え、EnVision 2104（PerkinElmer社）を用いて励起波長337nmの条件で、620nm及び665nmにおける蛍光強度を測定した。参照波長620nmによる蛍光強度で値を標準化した後、溶媒処理でのシグナル値を0%阻害、GTP無添加でのシグナル値を100%阻害とし、50%阻害濃度（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
試験例２　ヒトKRAS G12D変異陽性膵癌株AsPC-1に対するERKリン酸化阻害作用の評価
　KRASシグナルの下流にあるERKの202番目のスレオニン（Thr202）および204番目のチロシン（Tyr204）のリン酸化をCell ELISAにより測定することで、被験化合物によるERKリン酸化阻害作用を評価した。
　AsPC-1細胞（ATCC, CRL-1682）を1ウェルあたり2.0x104細胞となるように、36μL/ウェルずつ384ウェルプレート（Greiner bio-one社）に播種した。細胞培養条件は、10% 牛胎児血清（GE Life Sciences社）を含むRPMI1640培地（Sigma-Aldrich社）を用いて、5%CO2存在下37℃で行った。
　翌日、被験化合物（終濃度10μMから3.0 nMの範囲で6点）、陽性対照として終濃度1μMのトラメチニブ（MEK阻害剤）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを新鮮な培地で100倍希釈し、4μLずつ各ウェルに添加後、2時間培養した。培養後速やかに、各ウェルに30%グリオキサール液（40%グリオキサール [Wako社]をPhosphate Buffered Saline[PBS；Wako社]で希釈）を30μL添加し、1時間室温で静置することで細胞を固定した。その後、プレートを遠心（110xg, 7秒間、以下特記しない限り遠心は同条件で行った）することで上清を除き、0.1% Triton X-100（Amersham Biosciences社）含有PBSを20μLずつ各ウェルに添加した。10分間室温静置後、遠心により上清を除き、さらに同じ操作を繰り返した。次に、0.5% sodium dodecyl sulfate (SDS；Invitrogen社）含有PBSを20μLずつ各ウェルに添加し、室温で30分間静置後、遠心することで上清を除去した。続いて、ブロッキング溶液（Intercept Blocking Buffer；LI-COR Biosciences社）を20μLずつ各ウェルに添加して1時間室温で静置した。遠心により上清を除き、1次抗体としてブロッキング溶液で2,500倍希釈したERK(Thr202/Tyr204)のリン酸化抗体（Phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204)(D13.14.4E) XP Rabbit mAb；Cell Signaling Technology社）を10μLずつ各ウェルに添加して、4℃にて一晩静置した。
　翌日、プレートを遠心して上清を除き、0.05% Tween-20含有PBS（Thermo Scientific社；20x PBS Tween-20をイオン交換水で20倍希釈して使用）を20μLずつ各ウェルに添加し、遠心により上清を除去することで各ウェルを洗浄した。洗浄は計3回行った。洗浄後、2次抗体としてブロッキング溶液で1,000倍希釈したIRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG（LI-COR Biosciences社）を10μLずつ各ウェルに添加して、1時間室温で静置した。プレートを遠心することにより上清を除き、0.05% Tween-20含有PBSで1次抗体反応後と同様にして、各ウェルを3回洗浄した。3回目の洗浄後の遠心は、171xg, 17秒間行った。上清を除いた後に、そのままプレートを室温で3時間以上風乾させ、Aerius（LI-COR Biosciences社）にて800nmの蛍光シグナルを測定した。
　DMSO添加時のシグナル値を0%阻害、1μMのトラメチニブ添加時のシグナル値を100%阻害とし、50%阻害値（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
試験例３　ヒトKRAS G12D変異陽性膵癌株AsPC-1に対する足場非依存的細胞増殖阻害作用の評価
　スフェロイド3次元培養により、被験化合物による足場非依存的な細胞増殖阻害作用を評価した。
　AsPC-1細胞を1ウェルあたり5x102細胞となるように、36μL/ウェルずつ細胞低吸着U底384ウェルプレート（Prime Surface：住友ベークライト社）に播種した。細胞培養は、試験例２と同じ条件で行った。
　翌日、被験化合物（終濃度10μMから3.0 nMの範囲で6点）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを新鮮な培地で100倍希釈し、4μLずつ各ウェルに添加した。6日間、5%CO2存在下37℃で培養した後、CellTiter Glo 2.0（Promega社）を20μLずつ各ウェルに添加した。常温にて1時間プレートミキサー（FINEPCR社）を用いて撹拌した後、ARVO X3（PerkinElmer社）にて発光シグナルを測定した。
　DMSO処理におけるシグナル値を0%阻害、細胞非存在下培地のみにおけるシグナル値を100%阻害とし、50%阻害値（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
試験例４　ヒトKRAS G12D変異陽性膵癌株PK-1担癌マウスにおける抗腫瘍作用の評価
　PK-1細胞（RIKEN BRC, RCB1972）を、10% 牛胎児血清（GE Life Sciences社）を含むRPMI1640培地（Sigma-Aldrich社）を用いて、5%CO2存在下37℃で培養した。PK-1細胞を回収してPBSで懸濁し、等量のマトリゲル（ベクトン・ディッキンソン社）を加えて3.0x107個/mLに調製した細胞懸濁液を4-5週齡の雄性ヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj (nu/nu), 日本チャールス・リバー社）皮下に100μLの容量で植え付けた。植え付け約2週間後、各群間の腫瘍体積および体重がほぼ同等となるよう群分けを行い、翌日より被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群および被験化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には10%プロピレングリコール（丸石製薬社）・5% ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween 80；ナカライテスク社）・2.5%クエン酸一水和物（ナカライテスク社）・2.5% KLEPTOSE HPB（Roquette社）水溶液（溶媒A）を、被験化合物投与群には溶媒Aに被験化合物を混合して経口投与した。投与は14日間1日2回行い、腫瘍径および体重の測定は1週間に2回行った。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)] = [腫瘍の長径(mm)] x [腫瘍の短径(mm)]2 x 0.5
　被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)は、投与開始前日の被験化合物投与群の腫瘍体積を100%阻害、投与終了日の溶媒群の腫瘍体積を0%阻害として算出した。また、被験化合物投与群の腫瘍体積が投与開始前日の腫瘍体積を下回った場合、投与開始前日の腫瘍体積を0%退縮、腫瘍体積0を100%退縮として、被験化合物の腫瘍退縮率(%)を算出した。
　上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物においてG12D変異KRAS阻害作用、及び抗腫瘍作用が確認された。従って、式（Ｉ）の化合物は、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療等に使用できる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はEtOHエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばEtOHのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
　7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン（100 g）、DOX（1000 mL）、THF(500 mL)の混合物を氷冷した後、DIPEA（240 mL）、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（48 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下で溶液の総量が約400 mLになるまで濃縮した。得られた溶液に混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1, 1000 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、(1S,4S)-5-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（123 g）を固体として得た。
製造例２
　(1S,4S)-5-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（20.1 g）、DMF（150 mL）、DABCO（3.85 g）の混合物に、氷冷下で炭酸セシウム（12.3 g）とドデカン-1-チオール（9.05 mL）を加え、50℃にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分液操作にて有機層と水層を分離し、得られた水層を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、(1S,4S)-5-[7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（26.0 g）を油状物として得た。
製造例４
　アルゴン気流下、(1S,4S)-5-[7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（38.5 g）、ベンジルアルコール（6.12 g）、THF（390 mL）の混合物に、氷冷下でtBuOK（6.54 g）を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール（0.5 mL）、tBuOK（540 mg）を氷冷下で追加し、同温でさらに1時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（41.5 g）をガム状物として得た。
製造例７
　アルゴン雰囲気下、(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（41.5 g）、MeCN（500 mL）、DOX（330 mL）、水（165 mL）、シクロプロピルホウ酸（8.0 g）、リン酸三カリウム（38 g）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（4.0 g）の混合物を、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)キナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（27.1 g）をガム状物として得た。
製造例１０
　(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)キナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（33.6 g）、6-フルオロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（19.3 g）、リン酸三カリウム（38 g）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン（3.1 g）、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホン酸塩（5.6 g）、DOX（500 mL）、水（80 mL）の混合物にアルゴンをバブリングした後、アルゴン雰囲気下、100℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で1/2程度の溶液量となるまで濃縮した後、塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムとセライトを加え撹拌した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（33.0 g）を泡状固体として得た。
製造例１３
　(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（34.5 g）のCH2Cl2（350 mL）溶液に、氷冷下でm-クロロ過安息香酸（約30%含水、10g）を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に氷冷下で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層と有機層を分液操作で分離し、得られた水層をCH2Cl2で2回抽出した。得られた有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再度減圧下で濃縮し、(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデカン-1-スルフィニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（35.1 g）を泡状固体として得た。
製造例１５
　(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデカン-1-スルフィニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（35.1 g）、THF（420 mL）の混合物に、室温でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（5.9 g）とtBuOK（6.4 g）を加え1時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（23.9 g）を泡状固体として得た。
製造例１８
　(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（23.9 g）、10% Pd/C（50%含水、4.8 g）およびEtOH（290ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、EtOH（100ml）で洗浄した。ろ液に再度10% Pd/C（50%含水、2.4 g）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシ-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（20.9 g）を泡状固体として得た。
製造例１９
　1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン（3.3 g）のCH2Cl2（66 mL）溶液に、氷冷下で塩化チオニル（3.5 mL）を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を固体（3.6 g）として得た。(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシ-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（6.0 g）と上記で得られた固体（2.91 g）のDMF（60 mL）溶液に、室温で炭酸セシウム（8.3 g）を加え、同温で1時間、その後50℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。生じた不溶物を濾取し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-({4-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（7.88 g）を固体として得た。
製造例３８
　[4-({[tert-ブチルジ(メチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタノール（7.0 g）のCH2Cl2（140 mL）溶液に、氷冷下でメタンスルホン酸無水物（9.66 g）とDIPEA（11.4 mL）を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に水を加え、有機層と水層を分液操作で分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出した。得られた有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣と1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン（5.0 g）のDMF（140 mL）溶液に、氷冷下でtBuOK（4.70 g）を加え、同温で1時間、その後室温で1時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣のTHF（70 mL）溶液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、42 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製し、1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン（4.84 g）を固体として得た。
製造例４５
　2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（1 g）、[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ホウ酸（1.8 g）、DOX（24 mL）、水（4.8 mL）、リン酸三カリウム（3.2 g）の混合物にPdCl2(dppf)・CH2Cl2（490 mg）を加え、マイクロ波照射下、130℃にて2時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製し、{4-[(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル]フェニル}メタノール（1.15 g）を固体として得た。
製造例４８
　6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（16 g）、トリイソプロピルシラン（24 mL）、CH2Cl2（320 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸（18 mL）を室温で加え、4日間撹拌した。得られた反応混合物を、減圧下で、使用したCH2Cl2と同量程度の溶媒が留去されるまで濃縮した。得られた残渣にTHFと水を加え、氷冷下で、撹拌しながら反応液が弱塩基性となるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えた。得られた混合物をCHCl3で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、6-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（11.2 g）を固体として得た。
製造例４９
　2-メチルカルバジン酸tert-ブチル（1.58 mL）のピリジン（20 mL）溶液に、室温で4-(2-イミノ-2-メトキシエチル)安息香酸メチル一塩酸塩（2.0 g）を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝1／4）で洗浄して、2-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エタンイミドイル}-1-メチルヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル一塩酸塩（2.06 g）を固体として得た。
製造例５０
　シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩（392 mg）のピリジン（6.0 mL）溶液に、室温で4-(2-イミノ-2-メトキシエチル)安息香酸メチル一塩酸塩（600 mg）を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣にギ酸（6.0 mL）を加え、105℃で3時間、その後110℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸メチル（210 mg）を油状物として得た。
製造例５２
　1-アミノピロリジン-2-オン一塩酸塩（1.3 g）のピリジン（20 mL）溶液に、室温で4-(2-イミノ-2-メトキシエチル)安息香酸メチル一塩酸塩（2.55 g）を加え、同温で1時間撹拌した後、100℃で3日間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルに吸着後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-[(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-イル)メチル]安息香酸メチル（1.13 g）を固体として得た。
製造例５３
　窒素気流下、4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸メチル（205 mg）のTHF（4.0 mL）溶液に、氷冷下でLAH（30 mg）を加え、同温で30分撹拌した。氷冷下で反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（513 mg）を少量ずつ加え、同温で10分、その後室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、{4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メタノール（182 mg）を油状物として得た。
製造例６３
　アルゴン雰囲気下、4-[(2H-テトラゾール-5-イル)メチル]安息香酸メチル（3.63 g）、炭酸カリウム（3.5 g）、DMF（80 mL）の混合物に、氷冷下でヨードメタン（5.2 mL）を加え、室温で3時間撹拌した後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分液操作にて有機層と水層を分離し、得られた水層を3回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで展開、その後CHCl3／MeOHで展開）にて精製し、4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]安息香酸メチルとその位置異性体との混合物（3.7 g）を固体として得た。
製造例６４
　4-[(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸ベンジル（1.85 g）、炭酸セシウム（3.2g）、N-メチルピロリドン（15 mL）、3-ヨードオキセタン（1.79 g）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで展開、その後CHCl3／MeOHで展開）にて精製し、4-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}安息香酸ベンジル（1.70 g）を油状物として得た。
製造例６５
　2-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エタンイミドイル}-1-メチルヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル一塩酸塩（400 mg）に室温でDOX（4.0 mL）、MeOH（4.0 mL）、塩化水素（4M DOX溶液、2.8 mL）の順に加え、室温で3時間撹拌した。塩化水素（4M DOX溶液、2.8 mL）を追加し、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にCH2Cl2(8.0 mL)を加え、氷冷下でDIPEA（0.957 mL）とシクロプロパンカルボン酸クロリド（0.154 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にM（4.0 ml）を加え、120℃で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-[(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸メチル（168 mg）を油状物として得た。
製造例６９
　2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピラジン（3.9 g）、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル（4.4 g）、DMF（60 mL）の混合物に、氷冷下で炭酸カリウム（6.7 g）とヨウ化カリウム（4.0 g）を加え、その後60℃で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水と酢酸エチルを加えた。分液操作にて有機層と水層を分離し、得られた水層を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-{[5-メチル-3-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}安息香酸メチル（1.33 g）を固体として得た。
製造例７０
　4-[(4H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]安息香酸（1.0 g）、2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物（3.7 g）、TEA（1.5 mL）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（122 mg）とCH2Cl2（20 mL）の混合物を室温で30分間撹拌した後、ベンジルアルコール（2.4 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（1.5 g）を加え、室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸（0.62 mL）と水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム（1.5 g）、ベンジルアルコール（5.0 mL）とTHF（5.0 mL）を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸（0.62 mL）と水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製した後、ヘキサンを加えて固体化することで、4-[(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸ベンジル（1.24 g）を固体として得た。
製造例７１
　(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メトキシ}-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（400 mg）のCH2Cl2（5.0 mL）溶液に、氷冷下でDIPEA（0.30 mL）とメタンスルホン酸無水物（210 mg）を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に水を加え、有機層と水層を分液操作で分離し、水層をCH2Cl2で3回抽出した。得られた有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。別途、4-メチル-3,4-ジヒドロピリジン[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン（196 mg）のDMF（5.0 mL）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（約60%鉱油分散体、48 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、同温で10分間撹拌した。得られた反応混合物に上記の濃縮残渣のDMF（5.0 mL）溶液を氷冷下で加え、その後室温で終夜撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層と水層を分液操作で分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-({4-[(4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（250 mg）を泡状固体として得た。
　上記に示した製造例の製造方法と同様にして、後記表４～表２９に示す化合物を製造した。また、各製造例化合物の製造法、構造及び物理化学的データを表４～表２９に示す。
実施例１
　(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-({4-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（7.88 g）、トリイソプロピルシラン（3.0 mL）、CH2Cl2（30 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸（13 mL）を室温で加え、その後終夜撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ] キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの2種のジアステレオマーを含む混合物を得た。得られた混合物をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%ギ酸水溶液）にて分離精製し、（１）高極性のジアステレオマー（peak-1）と（２）低極性のジアステレオマー（peak-2）を含むフラクション得た。このうち低極性のジアステレオマー（peak-2）を含むフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合溶媒（CHCl3／MeOH＝4／1）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することで、1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの低極性のジアステレオマー(2.39 g)を固体として得た。
　上記に示した実施例の製造方法と同様にして、後記表３０～表３７に示す化合物を製造した。また、各実施例化合物の構造を後記表３０～表３７に、各実施例化合物の物理化学的データを表３８に示す。
　また、後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号（例えば、1は実施例1を示す。）、Str：化学構造式（化学構造式中に「＊」が付された化合物は、その化合物が軸不斉に基づく単一のジアステレオマーであり、ODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%ギ酸水溶液）の分離条件にて低極性のジアステレオマー（peak-2）であることを示す。また、「＃」が付された化合物は、位置異性体との混合物であることを示す。）、DAT：物理化学的データ、ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、NMR：DMSO-d6中の1H-NMR（500 MHz）におけるピークのδ値(ppm)、s：一重線(スペクトル)、d：二重線(スペクトル)、t：三重線(スペクトル)、m：多重線（スペクトル）、br：幅広線（スペクトル）（例：brs）。


















Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035







Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036













Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037












Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038













Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039













Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040












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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042









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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044













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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047













Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048














Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049













Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050













Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051













Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052













Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053



























Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054









Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055









Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056







Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057












Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058








Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
























Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060












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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064






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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066








Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067








Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068



















Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069












　また、本発明に包含される式（Ｉ）の具体的化合物の例として、下記構造のいずれかを有する化合物を示す。これらの化合物は、前記に示した代表的な製造方法、製造例及び実施例の製造法、又はこれらの製造法の組み合わせ、若しくは当業者に自明である方法によって製造された。
さらに、これらの化合物は、前記に示した試験例の試験方法によって、G12D変異KRAS阻害作用が確認された。したがって、これらの化合物は、医薬組成物、例えば膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
　本発明化合物又はその塩は、G12D変異KRAS阻害剤として有用であり、医薬組成物、例えば膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    R1は、F及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、又はC2-3アルケニルであり、
    R2は、OHで置換されていてもよいナフチル又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     R3は、下記式（III）であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
    R5は、H、CONR6R7、又は下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     R5a、R5bは、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
    R6、R7は、互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7は、それらが結合している窒素と一体になって４員～７員飽和複素環を形成し、当該４員～７員飽和複素環は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
    Wは、CH又はNであり、
    Xは、O又はNRxであり、
    Rxは、H又はC1-3アルキルであり、
    若しくは、X-R4は、４員～７員飽和複素環基又はイミダゾリルであり、
    Y、Ybは、H、F、又はClであり、
    Yaは、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
    若しくは、Ya、Ybは、それらが結合している炭素と一体になってシクロペンテニルを形成し、
    Ycは、H、F、又はメチルであり、
    Zは、N又はCHである。）

  2. R1が、シクロプロピルであり、
    R2が、下記式（IIc）であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     R3が、下記式（IIIa）であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     R4が、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピリジルメチル、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
    R5が、下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     R5a、R5bが、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルであり、
    Xが、Oであり、
    Yが、Fであり、
    Zが、N又はCHである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 式（I）の化合物が、
    1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン、
    1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチルピペラジン-2-オン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
    1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-エチルピペラジン-2-オン、
    1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-2-オン、
    1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-2-オン、
    1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-2-オン、
    1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(5R)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]オキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
    1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]メトキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[5-メチル-3-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
    2-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-2,5,6,8-テトラヒドロ-3H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサアジン-3-オン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-({4-[([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)キナゾリン、
    6-シクロプロピル-8-({4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5-エチル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-[(4-{[5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキサン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
    6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[1-メチル-5-(1,3-チアアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
    6-シクロプロピル-8-({4-[(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、及び、
    1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンからなる群より選択される請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  5. 膵臓癌治療用医薬組成物である請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 膵臓癌治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  7. 膵臓癌治療に使用するための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  8. 膵臓癌治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  9. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる膵臓癌治療方法。
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