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WO2021244609A1 - 具有大环结构的化合物及其用途 - Google Patents

具有大环结构的化合物及其用途 Download PDF

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WO2021244609A1
WO2021244609A1 PCT/CN2021/098124 CN2021098124W WO2021244609A1 WO 2021244609 A1 WO2021244609 A1 WO 2021244609A1 CN 2021098124 W CN2021098124 W CN 2021098124W WO 2021244609 A1 WO2021244609 A1 WO 2021244609A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
amino
compound
membered
substituted
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/098124
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English (en)
French (fr)
Inventor
王静
赵树春
曾绍梅
王早
韦学振
黄婷婷
邵涛
张晓东
唐军
Original Assignee
成都倍特药业股份有限公司
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Filing date
Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to compounds and their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, and their use as kinase inhibitors such as RET and BTK. More specifically, the present invention provides new compounds as inhibitors of RET, SRC and/or BTK and their stereoisomers and their use in the treatment of related diseases mediated by RET, SRC and/or BTK.
  • RET (rearranged during transfection) is a proto-oncogene located on chromosome 10.
  • the RET protein encoded by the RET gene is a receptor tyrosine kinase (RTK) that exists on the cell membrane and belongs to the cadherin superfamily.
  • RTK receptor tyrosine kinase
  • the RET gene plays an important role in the development of the kidney and enteric nervous system at the embryonic stage. In addition, it is also critical for homeostasis in various tissues such as neurons, neuroendocrine, hematopoietic tissue, and male germ cells.
  • RTK ligand-receptor interaction
  • RET glial cell-derived neurotrophic factor family ligand, GFLS
  • GFLS glial cell-derived neurotrophic factor family ligand
  • GFLS family receptor- ⁇ co-receptor
  • the interaction between the formed GFLs-GFR ⁇ complex and the extracellular domain of Ret leads to phosphorylation of the intracellular tyrosine kinase domain, recruitment of related adaptor proteins, and activation of signal transduction cascades such as cell proliferation.
  • signal transduction cascades such as cell proliferation.
  • related signal pathways include MAPK, PI3K, JAK-STAT, PKA, PKC and so on.
  • RET RET protein with abnormal activity, which can transmit abnormal signals and cause various effects: including cell growth, survival, invasion, and metastasis. Continuous signal transmission can cause excessive cell proliferation and induce a variety of cancers.
  • RET fusion types KIF5B-RET, CCDC6-RET, followed by NCOA4-RET, TRIM33-RET, and ZNF477P-RET, ERCC1-RET, HTR4-RET, CLIP1-RET have been reported.
  • RET expression and/or activity have been confirmed in different cancers and gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome (IBS).
  • IBS irritable bowel syndrome
  • anti-RET drugs are multi-kinase inhibitors, such as Vandetanib (mainly used to treat unresectable, locally advanced or metastatic symptomatic or progressive medullary thyroid cancer), Sorafenib (liver cancer, kidney cancer, local Recurrence or metastasis, progression, radioactive iodine refractory differentiated thyroid carcinoma).
  • Vandetanib mainly used to treat unresectable, locally advanced or metastatic symptomatic or progressive medullary thyroid cancer
  • Sorafenib liver cancer, kidney cancer, local Recurrence or metastasis, progression, radioactive iodine refractory differentiated thyroid carcinoma.
  • the broad anti-cancer spectrum may also bring toxic side effects.
  • Vandetanib the most common adverse drug reactions (>20%) of Vandetanib are diarrhea, rash, acne, nausea, high blood pressure, headache, fatigue, loss of appetite and abdominal pain (Vandetanib package insert, FDA);
  • the most common drug-related adverse events of Sorafenib are skin rash (38%), diarrhea (37%), hand-foot skin reactions (35%) and fatigue (33%) (Sorafenib package insert, FDA).
  • Selpercatinib and Pralsetinib the selective RET inhibitors that have been approved for marketing, are indicated for thyroid cancer and non-small cell lung (Selpercatinib and Pralsetinib package inserts, FDA). And not all patients with RET rearrangement/mutation respond to these drugs. Therefore, it is necessary to develop inhibitors with high activity, low side effects, strong specificity, and effective against RET mutation and rearrangement.
  • RET inhibitors have been reported one after another.
  • WO2019/126121 discloses macrocyclic compounds as RET kinase inhibitors. The specific description in this patent is not considered to be part of the present invention.
  • BCR B cell antigen receptor
  • PLCG2 is phosphorylated at several specific sites, and then the downstream signaling pathway is triggered by calcium mobilization, and finally the protein kinase C (PKC) family members are activated.
  • PKC protein kinase C family members are activated.
  • the phosphorylation of PLCG2 is closely related to the adaptor protein B-cell adaptor protein BLNK.
  • BTK acts as a platform that brings together a variety of signaling proteins and is related to the cytokine receptor signaling pathway.
  • BTK as a component of the Toll-like receptor (TLR) pathway, plays an important role in the functions of innate immune cells and adaptive immunity.
  • BCR B-cell receptor
  • NFAT transcription factor NF- ⁇ B
  • NFAT nuclear factor that activates T cells
  • BTK kinase is involved in the transduction of many important signals in the body, and its activation has an important influence on many cellular processes.
  • BTK disorder can lead to severe immune deficiency, which affects the development and maturation of B cells.
  • BTK mediates B cell signal activation and induces gene expression, thereby regulating the proliferation and apoptosis of B cells.
  • Overexpression of BTK in normal human monocytes will promote the production of TNF- ⁇ , while those with abnormal BTK gene will reduce the ability to promote TNF- ⁇ production, so that BTK activation induces macrophages to produce pro-inflammatory factors.
  • BTK a target with a wide range of target diseases, such as B-cell malignancies, asthma, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.
  • the c-src gene is the first proto-oncogene to be discovered.
  • the non-receptor tyrosine kinases of the Src family exist in almost all metagenous cells. They regulate the response of cells to external stimuli by regulating a variety of growth factors, cytokines, adhesion and antigen receptors.
  • the SRC family kinases include SRC, LCK, HCK, FYN, YES, FGR, BLK, LYN and FRK.
  • Src family kinases are typical modular signaling proteins with conserved domains, including a myristoylated N-terminal fragment, followed by SH3, SH2 and tyrosine kinase domains, and a short C-terminal fragment.
  • Src family protein tyrosine kinases (SFKs), as an important class of non-receptor tyrosine kinases, play an important role in cell growth, differentiation, metastasis and survival.
  • the target marketed drugs such as Dasatinib, Bosutinib, Vandetanib, Ponatinib, etc., are all multi-kinase target inhibitors.
  • Btk is a key molecule in B cell antigen receptor (BCR) coupling signal transduction, and its activity is regulated by Lyn and Syk. And studies have shown that Src family kinases act upstream of Btk and are activated through a non-phosphorylation-mediated mechanism (Ronen Gabizon, J. Med. Chem. 2020, 63, 5100-51011). BTK inhibitors inhibit the proliferation, chemotaxis and adhesion of B-cell lymphoma cells. Mainly used for B-cell malignancies such as mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic leukemia (CLL) and primary macroglobulinemia (WM) (IMBRUVICA, Summary Review, FDA@Drugs).
  • MCL mantle cell lymphoma
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • WM primary macroglobulinemia
  • BTK inhibitors The mechanism of action of BTK inhibitors is to bind to Cys-481 on the BTK (active) site to prevent the activation of BTK.
  • BTK C481S drug-resistant patients have emerged, and there is an urgent need to develop effective drugs for drug-resistant patients (Lian Xu, Blood, .2017 May 4; 129(18): 2519-2525.
  • TRK inhibition has unique on-target side effects, including dizziness, weight gain, ataxia, abnormal perception, etc., and withdrawal pain occurs when treatment is interrupted or terminated.
  • the compound that the present invention focuses on has a low TRK inhibitory effect, thereby being able to reduce related side effects.
  • the present invention provides compounds of general formula (I) or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers:
  • L 1 is selected from non-existent, O, S, NH, N(C 1-6 alkyl), (CH 2 ) n NH, C(O), hydrogen;
  • A is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-8 membered monoaryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered monoheteroaryl group and substituted or unsubstituted 8-10 membered fused heteroaryl group; when the group is substituted, the substituent is or is selected from oxo, halogen, amino, hydroxyl, cyano , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, oxo C 3-6 cycloheteroalkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered hetero Aryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, fused heteroaryl and adjacent atoms on the ring form a ring;
  • M is selected from N, CH;
  • X 1 , X 2 , and X 3 are independently selected from non-existent, O, S, S(O) 2 , NH, N(C 1-6 alkyl);
  • D is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein the heteroatom is N, O, S; when the group is substituted, the substituent is or Selected from oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC( O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O)NR a R b , hal
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are each independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 5-6 membered aromatic Group oxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O) NR a R b, halogenated C 1-6 alkyl, hydroxy C 1 ⁇ 6 alkyl group and C 1-6 alkyl;
  • R 2 and R 3 and their connected carbon atoms form a 3-7 membered cycloalkyl group or a 3-7 heterocycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group or heterocycloalkyl group may be substituted by halogen, amino, hydroxyl, or cyanide.
  • R 4 and R 5 and their connected carbon atoms form a 3-7 membered cycloalkyl group or a 3-7 heterocycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group or heterocycloalkyl group may be substituted by halogen, amino, hydroxy, or cyanide.
  • R 4 , R 5 and their connected carbon atoms together with X 2 form the following structure:
  • R 6 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, halogen, cyano, substituted or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered mono Heteroaryl and 8-10 membered fused heteroaryl, -NR 7 R 8 , -NHR 7 , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR 7 , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R 7 , -OR 7 , -OC(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -C(O)R 7 , -C(O)NHR 7 , -C(O)NR 7 R 8 ;
  • the substituent is or is selected from oxo, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, 5
  • R 7, R 8 is selected from C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1 ⁇ 4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, substituted or Unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered monoheteroaryl, 8-10 membered fused heteroaryl; the substituents Is oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NH(CH 2 ) q R a ,- N(CH 2 ) q R a R b , -NC(O)OR a , -NC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -
  • R 9 and R 10 are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, halogen and cyano; preferably, the C 1-6 alkyl is selected from methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl;
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 5-6 aryl, C 5-6 heteroaryl, C 1-4 alkylsulfonyl, wherein C 1-4 alkyl, C 5-6 aryl, C 5-6 heteroaryl can be substituted by halogen, amino, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, and the heteroatom is N, O, S;
  • n, and q are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • L 1 and R 6 are not hydrogen at the same time.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein
  • L 1 is selected from absent, O, S, NH, N(C 1-6 alkyl), (CH 2 ) n NH, C(O);
  • A is selected from substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-8 membered monoaryl, substituted or unsubstituted 5- 7-membered monoheteroaryl and substituted or unsubstituted 8-10-membered fused heteroaryl; when the group is substituted, the substituent is selected from oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-6 Alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, oxo C 3-6 cycloheteroalkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl, phenyl, C 1-4 alkylsulfonyl, wherein the C 1-4 alkyl may be halogen, amino, C 3-6 cycloalkyl Replaced by
  • X 1 is selected from absent, O, S, S(O) 2 ;
  • X 2 is selected from NH, N(C 1-6 alkyl); and
  • X 3 is selected from absent or NH;
  • D is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, the heteroatom in the heterocycloalkyl is N, O; the substituent is halogen, amino , Hydroxy, C 1-4 alkyl and halogenated C 1-4 alkyl;
  • R 1 is halogen, amino, C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 6 is selected from hydrogen, amino, -NR 7 R 8 and -NHR 7 ;
  • R 7 and R 8 are selected from C 1-4 alkyl and halogenated C 1-4 alkyl
  • R 9 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, halogen and cyano; preferably, said C 1-6 alkyl is selected from methyl, ethyl, propyl, iso Propyl, n-butyl, isobutyl;
  • R 10 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl; preferably, the C 1-6 alkyl is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected from 0, 1, or 2.
  • q is selected from 0, 1, or 2.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein L 1 is selected from absent, O, S, NH, N(C 1-6 alkyl), (CH 2 ) n NH, C(O); preferably absent or NH; more preferably absent.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein A is selected from absent, substituted Or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-8 membered monoaryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered monohetero Aryl and substituted or unsubstituted 8-10 membered fused heteroaryl; when the group is substituted, the substituent is or is selected from oxo, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl , C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, oxo C 3-6 cycloheteroalkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein A is selected from substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl group, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted 6-8 membered monoaryl group, substituted or unsubstituted 5-7 membered monoheteroaryl group and A substituted or unsubstituted 8-10 membered fused heteroaryl group; when the group is substituted, the substituent is selected from oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, oxo C 3-6 cycloheteroalkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R
  • A is selected from substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted 5-6 membered Single heteroaryl; when the group is substituted, the substituent is selected from halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl , Oxo C 3-6 cycloheteroalkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OR a
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl, phenyl, C 1-4 alkylsulfonyl, wherein the C 1-4 alkyl may be halogen, amino, C 3-6 cycloalkyl Replaced by
  • A is selected from the following substituted or unsubstituted groups: phenyl, pyridyl, cyclopentyl, cyclohexane, cyclobutyl, cyclopropyl,
  • the substituent is selected from oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered hetero Aryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O)NR a R b , halogenated C 1 -4 alkyl group, hydroxy C 1-4 alkyl group and amino C 1-4 alkyl group; the heteroatoms in the heteroaryl group are N, O, S;
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups; preferably, R a and R b are independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl base;
  • q is selected from 0, 1, 2;
  • A is selected from the following substituted or unsubstituted groups: phenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and pyrazolyl; preferably phenyl;
  • the substituent is selected from halogen, amino, C 1-4 alkyl, phenoxy, -NR a R b , -NHR a , -NHC(O)OR a , -NHC(O )NHR a , -OR a , -C(O)NHR a , -(CH 2 ) q C(O)NHR a ;
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups
  • q is selected from 1, 2.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein when the A group is substituted When the group is substituted by 1, 2 or 3 substituents; preferably, A is selected from phenyl, or cyclohexenyl, which is mono-substituted by the substituents in the ortho, meta or para position, or in the meta Position or para position 2 substitution.
  • the present invention provides a compound of the above general formula (I) or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, or tautomer, wherein M is N.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein X 1 is selected from absent, O, S, S(O) 2 ; X 2 is selected from NH, N(C 1-6 alkyl); X 3 is selected from absent or NH;
  • X 1 is O; X 2 is NH; X 3 is not present.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein D is selected from absent, substituted Or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, the heteroatom in the heterocycloalkyl is N, O; the substituent is halogen, amino, hydroxyl, C 1-4 Alkyl and halo C 1-4 alkyl; preferably, D is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxecyclopropyl, oxopropyl, oxobutyl, oxocyclopentyl , Azetidinyl, azetidinyl or azetidinyl;
  • D is not present.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, or tautomer, wherein R 1 is located at the meta position of M , Preferably R 1 is halogen, amino, C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkyl; preferably halogen, more preferably F or Cl.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein R 2 , R 3 , R 4.
  • R 5 is each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl or halo C 1-6 alkyl;
  • R 2 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl; and R 3 , R 4 , and R 5 are hydrogen;
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein R 4 , R 5 and The connected carbon atoms and X 2 together form the following structure: Preferred
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, or tautomer, wherein R 6 is selected from hydrogen, amino , -NR 7 R 8 and -NHR 7 ; preferably selected from hydrogen and amino;
  • R 7 and R 8 are selected from C 1-4 alkyl and halogenated C 1-4 alkyl.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein R 9 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, halogen and cyano; R 10 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl;
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl; more preferably, R 9 and R 10 are hydrogen.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein m is selected from 0, 1, or 2; preferably 1, n is selected from 0, 1 or 2, preferably 1.
  • the present invention provides the compound of the above general formula (I) or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers, wherein
  • A is selected from the following substituted or unsubstituted groups: phenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and pyrazolyl;
  • substituents selected from halogen, amino, C 1-4 alkyl, phenoxy, -NR a R b , -NHR a , -NHC( O)OR a , -NHC(O)NHR a , -OR a , -C(O)NHR a , -(CH 2 ) q C(O)NHR a ;
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups
  • q is selected from 1, 2;
  • X 1 is O; X 2 is NH; X 3 does not exist;
  • R 1 is halogen
  • R 2 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl; and R 3 , R 4 , and R 5 are hydrogen;
  • R 6 is selected from hydrogen and amino
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • n 1
  • the present invention provides a compound of formula (I) having the structure of general formula (Ia) or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, or tautomer thereof,
  • L 1 , A, X 2 , X 3 , R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , m are as defined in each embodiment of the above formula (I).
  • the present invention provides a compound of formula (I) having the structure of general formula (Ib) or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, or tautomer thereof, wherein
  • R 2 is C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • L 1 , A, X 2 , X 3 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , and m are as defined in each embodiment of the above formula (I).
  • the present invention provides compounds of formula (I') or stereoisomers,
  • L 1 is selected from absent, O, S, NH, N(C 1-6 alkyl), (CH 2 ) n NH, hydrogen;
  • A is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered monoheteroaryl and 8-10 membered fused Heteroaryl; the substituents are oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O )OR a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • M is selected from N, CH;
  • X 1 , X 2 , and X 3 are independently selected from non-existent, O, S, S(O) 2 , NH;
  • D is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl, the heteroatom is N, O, S; the substituent is oxo, halogen, amino, Hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C(O ) R a , -C(O)NHR a , -C(O)NR a R b , halogen
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 5-6 membered aromatic Group oxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O) NR a R b, halogenated C 1-6 alkyl, hydroxy C 1 ⁇ 6 alkyl group and C 1-6 alkyl;
  • R 2 and R 3 and their connected carbon atoms form a 3-7 membered cycloalkyl group or a 3-7 heterocycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group or heterocycloalkyl group can be substituted by halogen, amino, hydroxy, or cyano. , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, di(C 1-6 alkyl)amino, halogenated C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl and amino C 1-6 Substituted by alkyl substituents;
  • R 4 and R 5 and their connected carbon atoms form a 3-7 membered cycloalkyl group or a 3-7 heterocycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group or heterocycloalkyl group can be substituted by halogen, amino, hydroxy, or cyano. , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, di(C 1-6 alkyl)amino, halogenated C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl and amino C 1-6 Substituted by alkyl substituents;
  • R 6 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, halogen, cyano, substituted or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered mono Heteroaryl and 8-10 membered fused heteroaryl, -NR 7 R 8 , -NHR 7 , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR 7 , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R 7 , -OR 7 , -OC(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -C(O)R 7 , -C(O)NHR 7 , -C(O)NR 7 R 8 ;
  • the substituents are oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, 5-6 membered aryloxy
  • R 7, R 8 is selected from C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1 ⁇ 4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, substituted or Unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered monoheteroaryl, 8-10 membered fused heteroaryl; the substituents Is oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NH(CH 2 ) q R a ,- N(CH 2 ) q R a R b , -NC(O)OR a , -NC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups
  • n, and q are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • L 1 and R 6 are not hydrogen at the same time.
  • L 1 is selected from absent, O, NH, N(C 1-6 alkyl), (CH 2 ) n NH;
  • A is selected from substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-7 membered monoheteroaryl; the substituent is oxo, Halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O)NR a R
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • M is selected from N;
  • X 1 , X 2 , and X 3 are independently selected from O, NH or not present;
  • D is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, the heteroatom is N, O, S; the substituent is oxo, halogen, amino, Hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C(O ) R a, -C (O) NHR a, -C (O) NR a R b, C 1-4 alky
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently selected from hydrogen, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, 5-6 membered aromatic Group oxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O) NR a R b , halogenated C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, and amino C 1-4 alkyl;
  • R 2 and R 3 and their connected carbon atoms form a 3-7 membered cycloalkyl group or a 3-7 heterocycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group or heterocycloalkyl group may be substituted by halogen, amino, C 1-4 Alkyl, C 1-4 alkoxy, di(C 1-4 alkyl) amino, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl and amino C 1-4 alkyl substituents replace;
  • R 4 and R 5 and their connected carbon atoms form a 3-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group.
  • the cycloalkyl or heterocycloalkyl group may be halogenated, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, di (C 1-4 alkyl) amino, halo-C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl group and C 1-4 alkyl substituents;
  • R 6 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, halogen, cyano, substituted or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered mono Heteroaryl and 8-10 membered fused heteroaryl, -NR 7 R 8 , -NHR 7 , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR 7 , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R 7 , -OR 7 , -OC(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -C(O)R 7 , -C(O)NHR 7 , -C(O)NR 7 R 8 ;
  • the substituent is oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy,
  • R 7, R 8 is selected from C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1 ⁇ 4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, substituted or Unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered monoheteroaryl, 8-10 membered fused heteroaryl; the substituents For oxo, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a ,- NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -C(
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups
  • n, and q are each independently selected from 0, 1, and 2.
  • R 1 is halogen, amino, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently selected from hydrogen, halogen, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, di(C 1-4 alkyl)amino, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl and amino C 1-4 alkyl.
  • the present invention provides the above-mentioned (I') compound or stereoisomer, which has the following structure (II):
  • L 1 is selected from absent, O, NH, N(C 1-6 alkyl), (CH 2 ) n NH;
  • A is selected from substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-7 membered monoheteroaryl; the substituent is oxo, Halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O)NR a R
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • X 1 is selected from absent or O;
  • X 2 is selected from absent or NH;
  • X 3 is selected from absent or NH;
  • D is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, the heteroatom is N, O, S; the substituent is oxo, halogen, amino, Hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C(O ) R a, -C (O) NHR a, -C (O) NR a R b, C 1-4 alky
  • R 1 is halogen, amino, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently selected from hydrogen, halogen, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, di(C 1-4 alkyl)amino, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl and amino C 1-4 alkyl;
  • R 6 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, halogen, cyano, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-7 membered mono Heteroaryl, -NR 7 R 8 , -NHR 7 , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR 7 , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R 7 ,- OR 7 , -OC(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -C(O)R 7 , -C(O)NHR 7 , -C(O)NR 7 R 8 ; the substituents are Oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • R 7, R 8 is selected from C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1 ⁇ 4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, substituted or Unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered monoheteroaryl, 8-10 membered fused heteroaryl; the substituents Is oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a ,- (CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups
  • n, n, and q are selected from 0, 1, and 2.
  • L 1 is selected from absent, O, NH, N(C 1-6 alkyl), (CH 2 ) n NH;
  • A is selected from substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-7 membered monoheteroaryl; the substituent is oxo, Halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O)NR a R
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • X 1 is selected from absent or O;
  • X 2 is selected from absent or NH;
  • X 3 is selected from absent or NH;
  • D is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, the heteroatom is N, O, S; the substituent is oxo, halogen, amino, Hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C(O ) R a, -C (O) NHR a, -C (O) NR a R b ,, halo
  • R 1 is halogen, amino, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently selected from hydrogen, halogen, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, di(C 1-4 alkyl)amino, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl and amino C 1-4 alkyl;
  • R 6 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, halogen, cyano, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-7 membered mono Heteroaryl, -NR 7 R 8 , -NHR 7 , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR 7 , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R 7 ,- OR 7 , -OC(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -C(O)R 7 , -C(O)NHR 7 , -C(O)NR 7 R 8 ; the substituents are Oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • R 7, R 8 is selected from C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1 ⁇ 4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, substituted or Unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered monoheteroaryl, 8-10 membered fused heteroaryl; the substituents Is oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a ,- (CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups
  • n, n, and q are selected from 0, 1, and 2.
  • the present invention provides the compound or stereoisomer of the above formula (III), which is characterized in that:
  • A is selected from substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered aryl or heteroaryl; the substituent is oxo, halogen, amino, hydroxyl, Cyano, C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C (O) R a, -C (O) R a, -C (O) R a, -
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups; preferably, R a and R b are independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl base.
  • the present invention provides the compound or stereoisomer of the above formula (I'), which is characterized by having the structure of the following formula (IV):
  • L 1 is selected from non-existent, O, S, NH, N(C 1-6 alkyl), (CH 2 ) n NH, C(O), hydrogen;
  • A is selected from substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered aryl or heteroaryl; the substituent is oxo, halogen, amino, hydroxyl, Cyano, C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, Oxo C 3-6 cycloheteroalkyl, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC (O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -C(O)R
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • R 4 , R 5 are selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • X 2 and X 3 are each independently selected from absent or NH;
  • D is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, the heteroatom is N, O; the substituent is halogen, amino, hydroxyl, C 1- 4 alkyl and halo C 1-4 alkyl; as preferred D is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxocyclopropyl, oxopropyl, oxobutyl, oxocyclopentyl , Azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl;
  • R 6 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, halogen, cyano, substituted or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered mono Heteroaryl and 8-10 membered fused heteroaryl, -NR 7 R 8 , -NHR 7 , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR 7 , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R 7 , -OR 7 , -OC(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -C(O)R 7 , -C(O)NHR 7 , -C(O)NR 7 R 8 ;
  • the substituent is oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy,
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • R 7 and R 8 are selected from C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, substituted or Unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered monoheteroaryl, 8-10 membered fused heteroaryl; the substituents Is oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a ,- (CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 5-6 aryl, C 5-6 heteroaryl, C 1-4 alkylsulfonyl, wherein C 1-4 alkyl, C 5-6 aryl, C 5-6 heteroaryl can be substituted by halogen, amino, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, and the heteroatom is N, O, S;
  • n and q are selected from 0, 1, 2;
  • R a, R b is independently selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, t-butyl, cyclopropyl, methyl Cyclopropyl, cyclobutyl, pyridyl.
  • the present invention provides the above-mentioned compound or stereoisomer, which is characterized by having the structure of the following formula (IV):
  • L 1 is selected from absent, O, NH, N(C 1-6 alkyl), (CH 2 ) n NH;
  • A is selected from substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered aryl or heteroaryl; the substituent is oxo, halogen, amino, hydroxyl, Cyano, C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O)OR a , -OC(O)R a , -OC(O)R a , -C (O) R a, -C (O) R a, -C (O) R a, -
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • R 4 , R 5 are selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • X 2 and X 3 are each independently selected from absent or NH;
  • D is selected from non-existent, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, the heteroatom is N, O; the substituent is halogen, amino, hydroxyl, C 1- 4 alkyl and halo C 1-4 alkyl; as preferred D is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxocyclopropyl, oxopropyl, oxobutyl, oxocyclopentyl , Azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl;
  • R 6 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, halogen, cyano, substituted or unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered mono Heteroaryl and 8-10 membered fused heteroaryl, -NR 7 R 8 , -NHR 7 , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR 7 , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R 7 , -OR 7 , -OC(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -C(O)R 7 , -C(O)NHR 7 , -C(O)NR 7 R 8 ;
  • the substituent is oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy,
  • the substituents of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, and fused heteroaryl groups form a ring with adjacent atoms on the ring;
  • R 7 and R 8 are selected from C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, substituted or Unsubstituted 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 6-8 membered monoaryl, 5-10 membered monoheteroaryl, 8-10 membered fused heteroaryl; the substituents Is oxo, halogen, amino, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a ,- (CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups; preferably, R a and R b are independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl base.
  • n and q are selected from 0, 1, 2;
  • the present invention provides the above-mentioned compound or its stereoisomer, which is characterized in that:
  • D is selected from not existing
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen
  • X 2 is NH
  • X 3 is not present
  • R 6 is hydrogen
  • n 1
  • the present invention provides the above-mentioned compound or its stereoisomer, which is characterized in that: L 1 is absent and R 6 is an amino group.
  • the present invention provides the above-mentioned compound or its stereoisomer, characterized in that A is a substituted or unsubstituted benzene ring, pyridine ring, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclobutyl, cyclopropyl, Preferably, A is selected from substituted or unsubstituted benzene rings;
  • the substituents are oxo, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O )OR a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O)NR a R b , halogenated C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1 -4 alkyl and amino C 1-4 alkyl; the heteroatoms are N, O, S;
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups; preferably, R a and R b are independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl base;
  • q is selected from 0, 1, 2.
  • the present invention provides the above-mentioned compound or its stereoisomer, characterized in that A is a substituted or unsubstituted benzene ring, pyridine ring, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclobutyl, cyclopropyl, Preferably, A is selected from substituted or unsubstituted benzene rings;
  • the substituents are oxo, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered aryloxy, 5-6 membered heteroaryloxy, -NR a R b , -NHR a , -(CH 2 ) q NR a R b , -NHC(O)OR a , -NHC(O)NHR a , -NHC(O)R a , -OR a , -OC(O )OR a , -OC(O)R a , -C(O)R a , -C(O)NHR a , -C(O)NR a R b , halogenated C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1 -4 alkyl and amino C 1-4 alkyl; the heteroatoms are N, O, S;
  • R a and R b are independently selected from C 1-4 alkyl groups; preferably, R a and R b are independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl base;
  • q is selected from 0, 1, 2.
  • the present invention provides the following compounds or their stereoisomers:
  • the present invention also relates to pharmaceutically acceptable salts, solvates, or tautomers of the compounds of the above general formulas or specific compounds.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is provided for use in the prevention or treatment of diseases, such as RET gene, RET kinase, or diseases caused by the expression or activity or level of any one of them, such as Cancer, BTK-mediated diseases, and/or SRC-mediated diseases.
  • the pharmaceutical composition may additionally contain additional therapeutically active ingredients suitable for use in combination with the compounds of the present invention.
  • a pharmaceutical combination comprising a compound of the present invention and another active agent is provided.
  • the present invention also provides the use of the compound or stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, or tautomer as described above in the preparation of a medicament for the treatment of diseases or disorders, said diseases or The condition is selected from cancer.
  • the cancer of the present invention is lung cancer, papillary thyroid cancer, medullary thyroid cancer, differentiated thyroid cancer, recurrent thyroid cancer, refractory differentiated thyroid cancer, type 2A or 2B multiple endocrine tumors (MEN2A, respectively) Or MEN2B), pheochromocytoma, parathyroid hyperplasia, breast cancer, colorectal cancer, papillary renal cell carcinoma, gastrointestinal mucosal gangliocytoma and cervical cancer.
  • MEN2A multiple endocrine tumors
  • the cancer of the present invention is related to the following disorders: RET gene, RET kinase, or any one of the expression or activity or level of cancer caused by disorders.
  • Preferred cancers are medullary thyroid carcinoma (MTC), non-small cell lung cancer (NSCLC), metastatic solid tumors with RET gene mutation/fusion and advanced solid tumors.
  • the present invention provides the use of compounds or stereoisomers in the preparation of drugs for the treatment of BTK-mediated diseases.
  • the BTK-mediated diseases of the present invention are selected from cancer or autoimmune diseases.
  • the cancer is selected from subdiffuse large B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, extranodal border zone B-cell lymphoma, B-cell chronic lymphocytic leukemia, and B-cell young lymphocytes Leukemia, mature B-cell acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion, Waldenstrom macroglobulinemia, lymphoplasmacytic lymphoma, splenic marginal zone lymphoma, plasma cell myeloma, plasmacytoma One or more of intranodal marginal zone B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, and primary exudative lymphoma;
  • the autoimmune disease is selected from systemic lupus erythematosus , Rheumatoid arthritis, one
  • the use of the compound or stereoisomer of the present invention in the preparation of a medicament for the treatment of SRC-mediated diseases preferably, the SRC-mediated disease is selected from cancer; preferably, the cancer is selected from: triple-negative breast cancer (TNBC), one or more diseases of non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, and prostate cancer.
  • TNBC triple-negative breast cancer
  • RET gene RET kinase
  • Alkyl refers to an aliphatic hydrocarbon group, and refers to a saturated hydrocarbon group.
  • the alkyl moiety may be a straight-chain alkyl group or a branched-chain alkyl group.
  • C 1-6 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as those having 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms alkyl.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, and the like.
  • the alkyl group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents, including but not limited to alkyl, alkoxy, cyano, hydroxy, carbonyl, carboxy, aryl, heteroaryl, Amino, halogen, sulfonyl, sulfinyl, phosphono, etc.
  • Ring refers to any covalently closed structure, including, for example, carbocyclic (e.g., aryl or cycloalkyl), heterocycle (e.g., heteroaryl or heterocycloalkyl), aryl (e.g., aryl or heteroaryl) ), non-aromatic groups (such as cycloalkyl or heterocycloalkyl).
  • the ring may be optionally substituted, and may be monocyclic or polycyclic.
  • a typical polycyclic ring generally includes a second ring and a third ring.
  • the ring of the present application usually has 1-20 ring atoms, for example, 1 ring atom, 2 ring atoms, 3 ring atoms, 4 ring atoms, 5 ring atoms, 6 ring atoms, 7 ring atoms, 8 Ring Atoms, 9 Ring Atoms, 10 Ring Atoms, 11 Ring Atoms, 12 Ring Atoms, 13 Ring Atoms, 14 Ring Atoms, 15 Ring Atoms, 16 Ring Atoms, 17 Ring Atoms, 18 Ring atoms, 19 ring atoms, or 20 ring atoms.
  • Element refers to the number of skeleton atoms constituting the ring.
  • Typical 5-membered rings include, for example, cyclopentyl, pyrrole, imidazole, thiazole, furan, and thiophene;
  • typical 6-membered rings include, for example, cyclohexyl, pyridine, pyran, pyrazine, thiopyran, pyridazine, pyrimidine, benzene, etc. .
  • a ring containing a heteroatom in the backbone atom is a heterocyclic ring; an aromatic group containing a heteroatom is a heteroaryl group; a non-aromatic group containing a heteroatom is a heterocycloalkyl group, which includes a heterocycloalkyl group.
  • Heteroatom refers to an atom other than carbon or hydrogen.
  • One or more heteroatoms in the heterocyclic ring of the present application may be independently selected from O, S, N, Si, and P, but are not limited thereto.
  • Aryl refers to a monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) groups with 6 to 14 carbon atoms (6 to 14 members) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably having 6 to 10 atoms, such as phenyl and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • heteroaryl refers to containing 1 to 4 (e.g., 1, 2, 3, or 4) heteroatoms, 5 to 14 ring atoms (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13.
  • the heteroaromatic system of 14 wherein the heteroatom is selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl groups are preferably 5- to 10-membered, containing 1 to 3 heteroatoms; more preferably 5-membered or 6-membered, containing 1 to 2 heteroatoms; preferably, for example, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyridine Azolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyrimidinyl, thiazolyl; more preferably Pyrazolyl is for example 1H-pyrazol-4-yl or thiazolyl.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl group, a heterocycloalkyl group, a cycloalkyl ring or another heteroaryl group to form a fused heteroaryl group.
  • the fused heteroaryl group is preferably an 8-10 membered fused heteroaryl group, including but not limited to: indolyl such as 1H-indol-5-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[ d]Imidazolyl such as 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-5-yl, or 1H-benzo[d]imidazole such as 1H-benzo[d]imidazole- 6-base.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (containing one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system) cyclic hydrocarbon substituent containing 1-3 rings, which includes Monocycloalkyl, bicycloalkyl, and tricycloalkyl, which contain 3-20 carbon atoms that can form a ring, preferably 3-10 carbon atoms (that is, 3-10 membered cycloalkyl, also known as C 3 -C 10 cycloalkyl), for example 3 to 8, 3 to 7, 3 to 6, 5 to 6 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group is selected from monovalent cycloalkyl groups derived from the following rings:
  • cycloalkyl group when a cycloalkyl group is connected to two groups according to the structure or context, for example, when the group D is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group is a divalent group, that is, there are two connection sites. In this case, it may also be referred to as a cycloalkylene group.
  • preferred cycloalkylene groups include, but are not limited to, monocyclic structures such as cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene (e.g., cyclopenta-1,2-diyl, cyclopenta-1,3- Diyl), cyclohexylene (e.g.
  • Heterocycloalkyl and “cycloheteroalkyl” are used interchangeably and refer to a saturated, non-aromatic, monocyclic ring containing one or more (for example, 1, 2, 3, or 4) heteroatoms , Fused, bridged and spiro rings. Wherein the heteroatom can be N, O, S or SO 2 N, O and/or S are preferred.
  • Heterocycloalkyl groups can be 3- to 10-membered (e.g., 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered, 10-membered, including 3, 4, 5, 6 1, 7, 8, 9 or 10 ring atoms) monocyclic or bicyclic or tricyclic group.
  • Typical heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, monovalent groups derived from the following rings:
  • heterocycloalkyl groups can also be represented by commonly understood structural formulas, such as
  • heterocycloalkyl group when a heterocycloalkyl group is connected to two groups according to the structure or context, the heterocycloalkyl group is a divalent group, that is, there are two connection sites. In this case, it may also be referred to as a heterocycloalkylene group.
  • heterocycloalkylene groups include, but are not limited to, divalent groups formed from the above groups, such as
  • Halogen or halo refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Haloalkyl refers to alkyl groups at least one hydrogen atom is replaced by halogen, for example CF 3.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably at most 5 (for example, 1, 2, 3, 4, 5), more preferably 1 to 3 hydrogen atoms can be independently of each other. The number of substituents is substituted. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • Inhibitor refers to a substance that reduces enzyme activity.
  • substituted or unsubstituted means that any group is mono- or poly-substituted by a designated substituent to the degree that such mono- or poly-substitution (including multiple substitutions in the same part) is chemically permissible, each A substituent can be located at any available position on the group, and can be connected through any available atom on the substituent. "Any available position” refers to any position on the group that can be chemically obtained by methods known in the art or methods taught herein, and does not produce excessively unstable molecules. When there are two or more substituents on any group, each substituent is defined independently of any other substituents, and therefore may be the same or different.
  • the “stereoisomers” in the present invention means that when the compounds of the present invention contain one or more asymmetric centers, they can act as racemates, racemic mixtures, and single enantiomers. Conformers, mixtures of diastereomers and single diastereomers exist.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric center, and thus result in the existence of two optical isomers.
  • the scope of the present invention includes all possible optical isomers and their mixtures. If the compound of the present invention contains an olefin double bond, unless otherwise specified, the scope of the present invention includes cis isomer and trans isomer.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of tautomers (a kind of functional group isomers), which have different hydrogen attachment points through one or more double bond displacements.
  • tautomers a kind of functional group isomers
  • ketones and other enol forms are Keto-enol tautomers. All tautomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention.
  • Enantiomers of all compounds. Diastereomers, racemates, mesoisomers, cis-trans isomers, tautomers, geometric isomers, epimers and mixtures thereof are all within the scope of the present invention .
  • the term "pharmaceutically acceptable” means approved or approved by the corresponding agency of each country, or listed in the generally recognized pharmacopoeia for animals and more specifically humans, or when administered to animals such as humans in appropriate amounts Molecule entities and compositions that do not produce adverse, allergic or other adverse reactions.
  • pharmaceutically acceptable salt means a salt of the compound of the present invention that is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • such salts are non-toxic, and can be inorganic acid addition salts, organic acid addition salts, and base addition salts.
  • the term "individual” as used herein includes human or non-human animals.
  • Exemplary human individuals include human individuals (referred to as patients) or normal individuals suffering from diseases (e.g., the diseases described herein).
  • non-human animals include all vertebrates, such as non-mammals (such as birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (such as sheep, dogs). , Cats, cows, pigs, etc.).
  • the "pharmaceutical composition” in the present invention refers to a compound containing one or more compounds of formula (I) or its stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates and those in the art A commonly accepted carrier or excipient composition for delivery of a biologically active compound to an organism (e.g., human).
  • pharmaceutical combination means that the compound of the present invention can be combined with other active agents to achieve the purpose of the present invention.
  • the other active agent may be one or more additional compounds of the present invention, or may be a second or additional (e.g., third ) Compound. Such active agents are suitably present in combination in an effective amount to achieve the intended purpose.
  • the other active agent may be co-administered with the compound of the present invention in a single pharmaceutical composition, or administered separately from the compound of the present invention in separate discrete units, and when administered separately, they may be administered simultaneously or sequentially. The sequential administration may be close or distant in time.
  • the present invention provides a class of compounds with the structural characteristics of general formula (I). It has been found through research that this class of compounds can effectively inhibit the activity of RET, SRC and/or BTK and other kinases (wild-type or mutant), thereby preventing or treating RET , SRC and/or BTK and other kinase-related diseases.
  • the preferred compound of the present invention shows that IC50 is in the range of 0.1 nM to 1 ⁇ M, preferably in the range of 0.1 nM to 0.1 ⁇ M;
  • mutant RET SRC and/or BTK, which can be used to treat related diseases that have developed drug resistance due to mutation;
  • the compound of the present invention has high kinase selectivity and thus has reduced side effects.
  • the compound of the present invention has a low TRK inhibitory effect, thereby being able to reduce related side effects.
  • the present invention also provides the following technical solutions in various aspects.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by techniques known to those skilled in the art, such as the technique disclosed in Remington's Pharmaceutical Sciences 20th Edition.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by mixing the compound of the present invention with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the preparation may further include the step of mixing one or more other active ingredients with the compound of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • excipients to be included in a particular composition will depend on various factors, such as the mode of administration and the form of the composition provided. Suitable pharmaceutically acceptable excipients are well known to those skilled in the art and are described in, for example, Ansel, Howard C., etc., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004, including, for example, adjuvants , Diluents (e.g.
  • glucose, lactose or mannitol carriers, pH adjusters, buffers, sweeteners, fillers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives Agents, antioxidants, sunscreens, glidants, processing aids, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, and other known additives.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a standard manner.
  • suitable modes of administration include oral, intravenous, rectal, parenteral, topical, transdermal, ocular, nasal, buccal, or pulmonary (inhalation) administration, where parenteral infusion includes intramuscular, intravenous, intraarterial, and peritoneal Intra or subcutaneous administration.
  • the compounds of the present invention can be formulated into tablets, capsules, syrups, powders, granules, aqueous or oily solutions or suspensions, (lipid) emulsions, dispersible powders, suppositories, etc., by methods known in the art. Ointments, creams, drops, aerosols, dry powder preparations and sterile injectable aqueous or oily solutions or suspensions.
  • the size of the preventive or therapeutic dose of the compound of the present invention will vary according to a series of factors, including the individual being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the treatment of the compound, and the judgment of the prescribing physician.
  • the effective dose is about 0.0001 to about 5000 mg per kg body weight per day, for example, about 0.01 to about 1000 mg/kg/day (single or divided administration). For a 70 kg person, this would add up to about 0.007 mg/day to about 7000 mg/day, for example, about 0.7 mg/day to about 1500 mg/day.
  • the content or amount of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition can be about 0.01 mg to about 1000 mg, suitably 0.1-500 mg, preferably 0.5-300 mg, more preferably 1-150 mg, particularly preferably 1-50 mg, For example, 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg, etc.; accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention will contain 0.05 to 99% w/w (weight percentage), such as 0.05 to 80% w/w, such as 0.10 to 70% w/w, for example 0.10 to 50% w/w of the compound of the invention, all weight percentages are based on the total composition. It should be understood that it may be necessary to use dosages that exceed these limits in some cases.
  • the active compound for inhibiting RET provided by the present invention and its preparation method and application will be described in detail below in conjunction with examples.
  • (Boc) 2 O represents tert-butyl dicarbonate
  • Cs 2 CO 3 represents cesium carbonate
  • DMAP stands for 4-dimethylaminopyridine
  • K 2 CO 3 represents potassium carbonate
  • NaHCO 3 stands for sodium bicarbonate
  • DMF stands for N,N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DCM stands for dichloromethane
  • THF stands for tetrahydrofuran
  • TEA stands for triethylamine
  • DIPEA stands for N,N-diisopropylethylamine
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • PPh 3 means triphenylphosphine
  • LiOH stands for lithium hydroxide
  • POCl 3 means phosphorus oxychloride
  • PCl 5 means phosphorus pentachloride
  • FDPP pentafluorophenyl diphenyl phosphate
  • Xphos Pd G3 means methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-tri-isopropyl-1,1'-biphenyl) (2'-amino-1,1' -Biphenyl-2-yl)palladium(II);
  • Xphos Pd G2 represents chlorine (2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl) [2-(2′-amino-1,1′ -Biphenyl)] Palladium(II);
  • K 3 PO 4 means anhydrous potassium phosphate
  • Pd 2 (dba) 3 represents two palladium tridibenzylidene acetone
  • Pd(PPh 3 ) 4 represents palladium tetrakistriphenylphosphine
  • t-BuXphos represents 2-di-tert-butylphosphino 2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl
  • Xphos means 2-dicyclohexylphosphorus-2,4,6-triisopropylbiphenyl
  • This patent also provides a synthetic method of the above-mentioned compound.
  • the synthetic method of the present invention is mainly based on the preparation method reported in the chemical literature or the related synthesis using commercially available chemical reagents as starting materials.
  • step 1
  • Step 1 Preparation of 2-((5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (Compound 1A)
  • Step 4 Preparation of tert-butyl (S)-(2-((3-(aminomethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)oxy)propyl)carbamate (Compound 1D)
  • Step 7 Preparation of ethyl 5-chloro-6-bromopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate (Compound 1G)
  • Step 8 (S)-6-bromo-5-(((2-((1-((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-fluoropyridin-3-yl) (Methyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 1H)
  • Step 9 (S)-6-phenyl-5-(((2-((1-((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-fluoropyridin-3-yl )Methyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 1I)
  • Step 10 (S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3) -Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 1) preparation
  • reaction system was reduced to 0°C, adjusted to pH 2-3 with 2N hydrochloric acid, extracted three times with DCM, combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated to dryness and added 1,4-dioxane with hydrochloric acid
  • the ring solution was stirred at room temperature for 1 h, the reaction system was concentrated to dryness, and then DCM and DMF were added, followed by DIPEA (15.78 g, 122.08 mmol) and FDPP (2.95 g, 7.69 mmol). After the addition, it was stirred at room temperature for 16h.
  • the reaction system was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was prepared and separated by high pressure to obtain compound 1 of Example 1.
  • Step 1 (S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -hydroxy-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)- Preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 2)
  • reaction system was reduced to 0°C, adjusted to pH 2-3 with 2N hydrochloric acid, extracted three times with dichloromethane DCM, and combined organic
  • the phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and then added to the 1,4-dioxane solution of HCl, followed by stirring at room temperature for 1 h. After the solvent was removed by distillation under reduced pressure, DCM and DMF were added in sequence. DIPEA (15.78g, 122.08mmol) and FDPP (2.95g, 7.69mmol) were added. After the addition, it was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction system was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was isolated by high-pressure preparation to obtain compound 2 of Example 2. .
  • Example 3 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -(3-chlorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-diaza-
  • the preparation and synthesis steps of 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one are as follows:
  • Step 1 (S)-5-((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)prop-2-yl)oxy)-5-fluoropyridin-3-3-yl )Methyl)amino)-6-(3-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 3A)
  • Step 2 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -(3-chlorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-diazepine-1
  • (compound 3)
  • the preparation method is the same as in Example 3, except that (2-chlorophenyl)boronic acid is used instead of (3-chlorophenyl)boronic acid to obtain compound 4 of Example 4.
  • Example 7 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(3-fluorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-diaza- Preparation of 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 7):
  • Example 8 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(4-fluorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-diazepine- Preparation of 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 8):
  • Example 12 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(3-methylphenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-diazepine Synthesis and preparation of -1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 12):
  • Example 14 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(4-trifluoromethylphenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8- Preparation of diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 14):
  • Example 14 Using (4-trifluoromethylphenyl)boronic acid instead of (3-chlorophenyl)boronic acid, the same preparation method as in Example 3 was used to obtain compound 14 of Example 14.
  • Example 15 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(3-trifluoromethylphenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8- Preparation of diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 15):
  • Example 16 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(2-trifluoromethylphenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8- Preparation of diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 16):
  • Step 1 (S)-5-(((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-fluoropyridin-3-3-yl )Methyl)amino)-6-morpholinopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 17A)
  • the preparation and synthesis steps are as follows:
  • Step 2 (S, 1 3 E, 1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -morpholino-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3 )-Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 17)
  • reaction system was cooled to 0°C, adjusted pH to 2-3 with 2N hydrochloric acid, extracted with DCM, combined the organic phases, Dry with anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate, add HCl 1,4-dioxane solution, stir at room temperature for 1 h, distill under reduced pressure and concentrate to dryness, then add DCM and DMF, and then add DIPEA (15.78g, 122.08) mmol) and FDPP (2.95 g, 7.69 mmol). After the addition, the reaction system was stirred at room temperature for 16 h. The reaction system was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was isolated by high-pressure preparation to obtain compound 17 of Example 17.
  • Example 18 N-(4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-bisaza- Preparation of 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)phenyl)acetamide (compound 18):
  • Example 19 4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza-1 (5 The preparation of ,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-N-methylbenzamide (compound 19):
  • Example 20 (S, 1 3 E, 1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Yl)-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-9- Preparation of ketone (compound 20):
  • Cyclopropylboronic acid was used instead of (3-chlorophenyl)boronic acid, and the same preparation method as in Example 3 was used to obtain compound 23 of Example 23.
  • Example 24 ((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxa -2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 24) preparation:
  • Example 24 Using 1-methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester instead of (3-chlorophenyl)boronic acid, the same preparation method as in Example 3 was used to obtain compound 24 of Example 24.
  • Example 25 (S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -phenylamino-5-oxa-2,8-diazepine-1 (5,3
  • the synthesis steps of )-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 25) are as follows:
  • Step 1 (S)-5-(((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-fluoropyridin-3-3-yl )Methyl)amino)-6-(phenylaminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 25A):
  • Step 2 (S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -phenylamino-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3) -Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 25) preparation
  • the compound 25 of Example 25 was obtained by the same preparation method as that of Step 2 in Example 17.
  • Example 26 (1 3 E, 1 4 E, 3R, 6S)-4 5 -fluoro-3,6-dimethyl-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-diaza-
  • the synthesis steps of 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 26) are as follows:
  • Step 1 (R)-6-bromo-5-((1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine- Preparation of ethyl 3-carboxylate (compound 26A)
  • reaction system was naturally cooled to room temperature , Concentrated under reduced pressure, added NaHCO 3 solution (2.0M, 20mL), stirred at room temperature and neutralized to a pH of about 6-7, extracted three times with DCM, combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was passed through a column Chromatographic purification yields compound 26B.
  • Step 3 6-Bromo-5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-fluoro (Pyridin-3-yl)ethyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 26C)
  • Step 4 5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((tert-butoxycarbonyl)amino)prop-2-yl)oxy)-5-fluoropyridine-3- (Yl)ethyl)aminoethyl)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate (Compound 26D)
  • Step 5 (1 3 E, 1 4 E, 3R, 6S)-4 5 -fluoro-3,6-dimethyl-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-diazepine-1
  • 5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one compound 26
  • the compound 26 of Example 26 was obtained by the same preparation method as that of Step 2 in Example 17.
  • Example 27 3-Chloro-4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diazepine -1(5,3)-Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)phenyl) carbamate (compound 27)
  • the preparation and synthesis steps are as follows:
  • Step 1 (S)-6-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino-2-chlorophenyl)-5-(((2-((1-(1-((tert-butoxycarbonyl)amino) )Propan-2-yl)oxy)-5-fluoropyridin-3-3-yl)methyl)aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 27A)
  • reaction solution was poured into water, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate Three times, the combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was separated and purified by column chromatography to obtain compound 27A.
  • Step 2 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -(4-amino-2-chlorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-di
  • (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -(4-amino-2-chlorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-di Preparation of aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 27B)
  • reaction system was cooled to 0°C, and the pH was adjusted with 2N hydrochloric acid To 2-3, extract three times with dichloromethane, combine the organic phases, dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure, add a 1,4-dioxane solution of HCl to the residue, and stir at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, DCM (120mL) and DMF (60mL) were added to the residue, and DIPEA (15.78g, 122.08mmol) and FDPP (2.95g, 7.69mmol) were added to the above mixed solution in sequence After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and after the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was isolated by high-pressure preparation to obtain compound 27B.
  • Step 3 3-Chloro-4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diazepine- Preparation of 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-16-yl)phenyl) carbamate (compound 27)
  • Example 28 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-diazepine-
  • the synthesis steps of 1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 28) are as follows:
  • Step 1 Preparation of 5,7-dihydroxy-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 28A)
  • Ethyl 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate (5g, 32.23mmol) was dissolved in ethanol, and diethyl 2-phenylmalonate (15.2g, 64.45mmol) and Sodium ethoxide (6.6 g, 96.68 mmol). The reaction was heated to 90°C and stirred for 16h. After the reaction was completed, the reaction system was cooled to 0°C, filtered, and the filter cake was washed with ethanol. Dissolve the solid in water, add hydrochloric acid to adjust the pH to 1, precipitate a large amount of solid, filter, and rinse the filter cake with water. Dry to obtain compound 28A.
  • Step 2 Preparation of 5,7-dichloro-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 28B)
  • Step 3 Preparation of ethyl 7-amino-5-chloro-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate (Compound 28C)
  • Step 4 Preparation of ethyl 7-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-chloro-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate (Compound 28D)
  • Step 5 (S)-7-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-((2-((1-((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5 -Fluoropyridin-3-yl)methyl)amino)-6-phenylpyrazole[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 28E)
  • Step 6 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-diazepine- Preparation of 1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 28)
  • the compound 28 of Example 28 was obtained by the same preparation method as that of Step 2 in Example 17.
  • Example 29 ((3 1 s, 3 3 s, 6 3 E, 6 4 E) -1 5 - fluoro -66-- phenyl-2-oxa-4,7-diazepin-6 (3 Preparation and synthesis of ,5)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-1(2,3)-pyridine-3(1,3)-cyclobutanecyclooctaphen-5-one (compound 29) The steps are as follows:
  • Step 1 ((1s,3s)-3-((3-((1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl)-5-fluoropyridin-2-yl)oxy)cyclobutane
  • Step 2 Preparation of tert-butyl ((1s, 3s)-3-((3-(aminomethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate (Compound 29B)
  • Step 3 6-Bromo-5-((((2-((1s,3s)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutoxy)-5-fluoropyridin-3-yl)methyl Yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 29C)
  • Step 4 5-(((2-((1s,3s)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutoxy)-5-fluoropyridin-3--3-yl)methyl)
  • Step 4 5-(((2-((1s,3s)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutoxy)-5-fluoropyridin-3--3-yl)methyl)
  • 6-bromo-5-((((2-((1s,3s)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutoxy)-5-fluoropyridine-3 -Yl)methyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester 160mg, 0.28mmol
  • phenylboronic acid (41.2mg, 0.34mmol)
  • Xphos (14.3mg, 0.04mmol
  • XphosPd G2 (25.4 mg, 0.03 mmol)
  • K 3 PO 4 178 mg, 0.84 mmol
  • water 2.5 mL
  • Step 5 ((3 1 s, 3 3 s, 6 3 E, 6 4 E)-1 5 -fluoro-6 6 -phenyl-2-oxa-4,7-diaza-6(3, 5)-Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-1(2,3)-pyridine-3(1,3)-cyclobutanecyclooctaphen-5-one (compound 29)
  • Example 29 was obtained by the same preparation method as that of Step 2 in Example 17.
  • Example 30 Methyl (4-((S, 1 3 E, 1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diazepine- Preparation of 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)phenyl)carbamate (compound 30)
  • the synthesis steps are as follows:
  • Step 1 (S, 1 3 E, 1 4 E)-16-(4-(((diphenylmethylene)amino)phenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa
  • Step 1 (S, 1 3 E, 1 4 E)-16-(4-(((diphenylmethylene)amino)phenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa
  • Step 2 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -(4-aminophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-diazepine-1
  • (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -(4-aminophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-diazepine-1 Preparation of (5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 30B)
  • Step 3 Methyl (4-((S, 1 3 E, 1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diazepine-1 Preparation of (5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)phenyl)carbamate (compound 30)
  • Example 31 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza-1( Preparation of 5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridyl heterocyclic ninepin-1 6 -yl)phenyl) carbamate (compound 31)
  • the synthesis steps are as follows:
  • Example 31 was obtained by the same preparation method as in Step 3 of Example 30.
  • Example 32 1-(4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diazepine- 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)phenyl)-3-methylurea (Compound 32)
  • the preparation and synthesis steps are as follows:
  • Example 33 ((S, 1 3 E, 1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -(pyridin-2-yl)-5-oxo-2,8-diazepine
  • the synthesis steps of -1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 33) are as follows:
  • Step 1 (S)-6-bromo-5-((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-fluoropyridine-3- Preparation of 3-yl)methyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid (Compound 33A)
  • Step 2 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -bromo-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)- Preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 33B)
  • Step 3 ((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -(pyridin-2-yl)-5-oxo-2,8-diazepine- Preparation of 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 33)
  • Example 34 Replaced with 4-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborocyclo-2-yl)-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3-chlorophenyl)boronic acid, using the same preparation method as in Example 3 to obtain compound 34 of Example 34.
  • Example 35 1-(3-Chloro-4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxo-2,8- Diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)phenyl)-3-methylurea
  • Example 36 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(4-aminophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxo-2,8-diaza- Preparation of 1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 36):
  • Example 37 Replace (3-chlorobenzene Yl)boronic acid, the same preparation method as in Example 3 was used to obtain compound 37 of Example 37.
  • Example 40 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(2-chloro-4-(2-oxazolidin-3-yl)phenyl)-4 5 -fluoro-6- Methyl-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-
  • the preparation and synthesis steps of ketone (compound 40) are as follows:
  • Step 1 S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(2-chloro-4-(2-oxazolidin-3-yl)phenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl -5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one( Compound 40) Preparation
  • Example 41 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 6 -(cyclopent-1-en-1-yl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8 -Diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (Compound 41)
  • the synthesis steps are as follows Show:
  • Example 42 (S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -(4-(oxazolyl-2-amino)phenyl)-5-oxa- Preparation and synthesis of 2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 42) The steps are as follows:
  • Example 42 was obtained by the same preparation method as that of Example 40.
  • Example 43 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza-1( 5,3)-Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl carbamate
  • the preparation and synthesis steps of (Compound 43) are as follows:
  • Step 1 (4-(((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza-1( 5,3)-Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)cyclohex-3-en-1-yl)carbamic acid tert-butyl
  • ester (Compound 43A)
  • Step 2 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza-1(5 ,3)-Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl carbamate ( Compound 43) Preparation
  • Example 44 N-(3-chloro-4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8- Diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)phenyl)methanesulfonamide (compound 44) Preparation:
  • Methanesulfonyl chloride was used instead of methyl chloroformate, and the same preparation method as in step 3 in Example 27 was used to obtain compound 44 of Example 44.
  • Example 45 3-Chloro-4-((S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diazepine -1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)phenyl) isopropyl carbamate (Compound 45) Preparation:
  • Example 45 was obtained by the same preparation method as in Step 3 of Example 27.
  • Step 1 Cyclopropylmethyl (3-chloro-4-((S, 1 3 E, 1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxadiazepine -2,8-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)phenyl)carbamate (Compound 46) Preparation
  • Step 5 (S)-6-bromo-5-((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-chloropyridine-3- Preparation of 3-yl)methyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 47E)
  • Step 6 (S)-6-phenyl-5-((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-chloropyridine-3 -3-yl)methyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 47F)
  • Step 7 (S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -chloro-6-methyl-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3) -Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 47) preparation
  • reaction system was reduced to 0°C, adjusted to pH 2-3 with 2N hydrochloric acid, extracted with DCM three times, combined the organic phases, dried with anhydrous sodium sulfate, Filter, concentrate to dryness, add 1,4-dioxane solution of hydrochloric acid, stir at room temperature for 1 h, concentrate the reaction system to dryness, then add DCM and DMF, and then add DIPEA (15.78g, 122.08mmol) and FDPP (2.95) g, 7.69 mmol). After the addition, it was stirred at room temperature for 16 h. The reaction system was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was prepared and isolated by high pressure to obtain compound 47 of Example 50.
  • Example 48 (S,1 3 E,1 4 E)-6-methyl-1 6 -phenyl-4 5 -(pyridin-2-ylamino)-5-oxa-2,8-diazepine
  • the synthesis steps of hetero-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one are as follows:
  • Step 1 (S)-5-((((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-(pyridin-2-ylamino) (Pyridin-3-yl)methyl)amino)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 48A)
  • Step 2 (S,1 3 E,1 4 E)-6-methyl-1 6 -phenyl-4 5 -(pyridin-2-ylamino)-5-oxa-2,8-diazepine
  • (S,1 3 E,1 4 E)-6-methyl-1 6 -phenyl-4 5 -(pyridin-2-ylamino)-5-oxa-2,8-diazepine Preparation of -1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhetero-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 48)
  • reaction system was reduced to 0°C, the pH was adjusted to 2-3 with 2N hydrochloric acid, extracted with DCM three times, and the organic phases were combined , Dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated to dryness, added 1,4-dioxane solution of hydrochloric acid, stirred at room temperature for 1h, concentrated the reaction system to dryness, then added DCM and DMF, and then added DIPEA (15.78g , 122.08 mmol) and FDPP (2.95 g, 7.69 mmol). After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction system was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was isolated by high-pressure preparation to obtain compound 48 of Example 51.
  • Example 49 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-di Aza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-phenyl) carbamate (compound 49)
  • the preparation and synthesis steps are as follows:
  • Step 4 Preparation of methyl 6-bromo-5-chloro-7-(dibenzylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate (Compound 49D)
  • Step 5 (S)-6-bromo-5-((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-fluoropyridine-3- (Yl)methyl)amino)-7-(dibenzylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid methyl ester (compound 49E)
  • Step 6 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -bromo-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-1 12 ,6-dimethyl-5-oxa-2, Preparation of 8-diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 49F)
  • Step 7 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -((4-tert-butoxycarbonylamino)phenyl)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-1 12 ,6 -Dimethyl-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan- Preparation of 9-ketone (Compound 49G)
  • Step 8 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -(4-amino)phenyl)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-1 12 ,6-dimethyl- 5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 49H)
  • Step 8 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -(4-amino)phenyl)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-1 12 ,6-dimethyl- 5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 49H)
  • Step 9 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2, 8-Diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)-phenyl)carbamate
  • ester compound 49I
  • Step 10 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza Hetero-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-phenyl) carbamate (compound 49 )
  • Step 10 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza Hetero-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-phenyl) carbamate
  • Example 50 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-1 6 -(4-chlorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8 -Diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine 4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 50)
  • the preparation and synthesis steps are shown below :
  • Step 1 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -((4-chlorophenyl)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-1,6-dimethyl-5 -Oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 50A )
  • compound 50A
  • Step 2 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-1 6 -(4-chlorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8- Preparation of diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine 4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 50)
  • Example 51 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-1 6 -(4-fluorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8 -Diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine 4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 51)
  • the preparation and synthesis steps are shown below :
  • Step 1 (S)-5-(((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)oxy)-5-fluoropyridin-3-3-yl)methyl (Yl)amino)-7-(dibenzylamino)-6-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid methyl ester (Compound 51A)
  • Step 2 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-1 6 -(4-fluorophenyl)-6-methyl-5-oxa- Preparation of 2,8-diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine 4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 51B)
  • reaction system was reduced to 0°C, and the pH was adjusted to 2-3 with 2N hydrochloric acid. It was extracted three times with DCM, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated to dryness, and added with 1,4-dioxane solution of hydrochloric acid, stirred at room temperature for 1 h, the reaction system was concentrated to dryness, and then DCM and DMF, add DIPEA (15.78g, 122.08mmol) and FDPP (2.95g, 7.69mmol) in sequence. After the addition, stir at room temperature for 16h. The reaction system was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was separated by C-18 reverse preparation. Compound 51B.
  • Step 3 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-1 6 -(4-fluorophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8- Preparation of diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine 4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 51)
  • Example 53 Use 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboroborane-2-yl)-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester instead of p-fluorophenylboronic acid ,
  • the compound 53 of Example 53 was obtained by the same preparation method as that in Example 51.
  • Example 54 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -(4-(methylamino)phenyl)-5-oxo
  • Preparation of -2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 54) :
  • Example 54 Use tert-butyl methyl (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboroboran-2-yl)phenyl) carbamate instead of p-fluorophenylboronic acid,
  • the compound 54 of Example 54 was obtained by the same preparation method as in Example 51.
  • Example 55 Use 1-methyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)urea instead of p-fluorophenylboronic acid,
  • the compound 55 of Example 55 was obtained by the same preparation method as in Example 51.
  • Example 56 S, 1 3 E, 1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -(p-tolyl)-5-oxo-2,8-diazide
  • Preparation of hetero-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 56):
  • Example 51 Using 4-(4,4,5,5-tetramethyl 1,3,2-dioxaborane-diyl)toluene instead of p-fluorophenylboronic acid, the same preparation method as in Example 51 was used to obtain the example 56 of compound 56.
  • Example 57 (S, 1 3 E, 1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-1 6 -(4-(isopropylamino)phenyl)-6-methyl-5-oxy Substituting-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 57) preparation:
  • Example 51 Using 4-isopropylaminophenylboronic acid pinacol ester instead of p-fluorophenylboronic acid, the same preparation method as in Example 51 was used to obtain compound 57 of Example 57.
  • Example 58 Using 4-(N,N-dimethylamino)phenylboronic acid pinacol ester instead of p-fluorophenylboronic acid, the same preparation method as in Example 51 was used to obtain compound 58 of Example 58.
  • Example 59 Using 4-(N,N-dimethylamino)phenylboronic acid pinacol ester instead of p-fluorophenylboronic acid, the same preparation method as in Example 51 was used to obtain compound 59 of Example 59.
  • Example 60 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-1 6 -(4-aminophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8 -Diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 60)
  • the synthesis steps are as follows Show:
  • Step 1 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-1 6 -(4-aminophenyl)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2,8- Preparation of diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 60)
  • Example 61 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-di Aza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-phenyl) isopropyl carbamate ( The preparation and synthesis steps of compound 61) are as follows:
  • Step 1 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2, 8-diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-phenyl)carbamic acid iso
  • 4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2, 8-diaza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-phenyl)carbamic acid iso
  • Propyl Ester Compound 61A
  • Step 2 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza Hetero-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-phenyl) isopropyl carbamate (compound 61)
  • Step 2 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza Hetero-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-phenyl) isopropyl carbamate (compound 61)
  • Example 62 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-di Aza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-phenyl) ethyl carbamate (compound 62) Preparation:
  • Ethyl chloroformate was used instead of isopropyl chloroformate, and the same preparation method as in Example 61 was used to obtain compound 62 of Example 62.
  • Example 63 Cyclopropylmethyl (4-((S, 1 3 E, 1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxo- 2,8-diaza-1(5,3)-pyrazole[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)phenyl)carbamic acid
  • the preparation and synthesis steps of the ester (compound 63) are as follows:
  • Step 1 Cyclopropylmethyl (3-chloro-4-((S, 1 3 E, 1 4 E)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-6-methyl-9- Oxo-5-oxo-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ring nine fan-1 6 -Phenyl) carbamate (compound 63A) preparation
  • Step 2 Cyclopropylmethyl (4-((S, 1 3 E, 1 4 E)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5 -Oxo-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)benzene Yl) carbamate (compound 63) preparation
  • Example 64 (S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl- 17 -(methylamino)-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-
  • the preparation and synthesis steps of diaza-1(5,3)-pyrazolopyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 64) are as follows:
  • Step 1 Preparation of 5-chloro-7-(methylamino)-6-phenylpyrazoline[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 64A)
  • Step 2 7-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-5-chloro-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 64B) preparation
  • Step 3 (S)-7-(((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-5-((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)propane-2- (Yl)oxy]-5-fluoropyridine)ethyl-3-yl)methyl)amino)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 64C) preparation
  • Step 4 (S,1 3 E,1 4 E)-4 5 -fluoro-6-methyl-1 7 -(methylamino)-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-di Preparation of aza-1(5,3)-pyrazolopyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 64)
  • reaction system was reduced to 0°C, and the pH was adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid -3, extract three times with DCM, combine the organic phases, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate to dryness, add 1,4-dioxane solution of hydrochloric acid, stir at room temperature for 1h, concentrate the reaction system to dryness, then Add DCM and DMF, add DIPEA (17.2g, 133.10mmol) and FDPP (3.41g, 8.87mmol) in turn. After the addition, stir at room temperature for 16h. The reaction system was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was isolated by high-pressure preparation. 64.
  • Example 65 (1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-
  • the synthesis steps of pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 65) are as follows:
  • Step 1 7-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-((((2-(2-(((tert-butoxycarbonyl)amino)ethoxy)-5-fluoropyridine-3- (Yl)methyl)amino)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 65A)
  • Step 2 (1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyridine
  • Step 2 (1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-1 6 -phenyl-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyridine
  • the compound 65 of Example 65 was obtained by the same preparation method as that of Step 2 in Example 17.
  • Example 66 ((S, 1 3 E, 1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-1 6 -(2-fluorophenyl)-6-methyl-5-oxo-2,
  • the preparation and synthesis steps of 8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 66) are as follows Shown:
  • Step 2 Preparation of 6-(2-fluorophenyl)-5,7-dihydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 66B)
  • Step 3 Preparation of 5,7-dichloro-6-(2-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 66C)
  • Step 4 Preparation of ethyl 7-amino-5-chloro-6-(2-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate (compound 66D)
  • Step 5 (S)-7-amino-5-((((2-((1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)prop-2-yl)oxy)-5-fluoropyridine-3 -Yl)methyl)amino)-6-(2-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound 66E)
  • Step 6 ((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-1 6 -(2-fluorophenyl)-6-methyl-5-oxo-2,8 -Diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 66) preparation
  • Example 66 The compound 66 of Example 66 was obtained by the same preparation method as that of Step 2 in Example 17.
  • Example 67 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-di Aza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)-phenyl) propyl carbamate (compound 67) Preparation:
  • Example 67 Using n-propyl chloroformate instead of methyl chloroformate, the same preparation method as in Example 61 was used to obtain compound 67 of Example 67.
  • Example 68 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-di Aza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)-phenyl) trifluoroethyl carbamate
  • (Compound 68) (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-di Aza-1(5,3)-pyrazoline[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)-phenyl) trifluoroethyl carbamate
  • Example 68 Using trifluoroethanol instead of cyclopropyl methanol, the same preparation method as in Example 63 was used to obtain compound 68 of Example 68.
  • Example 69 (4 - ((S , 1 3 E, 1 4 E) -1 7 - amino -45-- fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8- Aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)-2-fluorophenyl) ethyl carbamate
  • the preparation and synthesis steps of the ester (compound 69) are as follows:
  • Step 1 (S)-6-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-fluorophenyl)-5-(((2-((1-(1-((tert-butoxy Carbonyl)amino)prop-2-yl)oxy)-5-fluoropyridin-3-yl)methyl)amino)-7-(dibenzylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3 -Preparation of methyl formate (compound 69A)
  • Step 2 (S,1 3 E,1 4 E)-1 6 -(4-amino-3-fluorophenyl)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-6-methyl- 5-oxo-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 69B)
  • compound 69B Preparation
  • reaction system was heated to 60°C and stirred for 16 hours. Then the reaction system was reduced To 0°C, adjust the pH to 2-3 with 2N hydrochloric acid, extract three times with DCM, combine the organic phases, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate and add 1,4-dioxane solution of hydrochloric acid at room temperature After stirring for 1 h, the reaction system was concentrated to dryness, then DCM and DMF were added, and DIPEA (53.20 g, 411.61 mmol) and FDPP (9.96 g, 25.92 mmol) were added in sequence. After the addition, the reaction system was stirred at room temperature for 16 h. The reaction system was reduced in pressure. After concentrating to dryness, the residue was isolated by C-18 reverse preparation to obtain compound 69B.
  • Step 3 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -(dibenzylamino)-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2, 8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocycle ninefan-1 6 -yl)-2-fluorophenyl)
  • Ethyl Carbamate Compound 69C
  • reaction system was naturally raised to room temperature and stirred for 16 hours. After the reaction was completed, the reaction was quenched by adding water, extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was separated and purified by a chromatographic column to obtain compound 69C.
  • Step 4 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza Hetero-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninefan-1 6 -yl)-2-fluorophenyl) ethyl carbamate (Compound 69) Preparation
  • Example 70 (S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-1 6 -(6 2,6 -difluoro-6 1 -(ethoxycarbonyl )Amino-4-yl)phenyl-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl-4(3,2)- Preparation of pyridine heterocyclic ninepin-9-one (compound 70):
  • Example 70 Replace tert-butyl (2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-Dioxaborolan-2-yl)phenyl)carbamate, using the same preparation method as in Example 69 to obtain compound 70 of Example 70.
  • Example 71 (4-((S,1 3 E,1 4 E)-1 7 -amino-4 5 -fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxo-2,8-di Aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(3,2)-pyridine heterocyclic ninepin-1 6 -yl)-3-fluorophenyl) ethyl carbamate
  • the preparation and synthesis steps of the ester (compound 71) are as follows:
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)acetate (compound 71A)
  • Step 3 Preparation of 6-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5,7-dihydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 71C)
  • Step 4 Preparation of 5,7-Dichloro-6-(4-chloro-2-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound 71D)

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Abstract

涉及其中L 1、A、X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 9、R 10、m、n如说明书中所定义的式(I)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体和其作为RET、SRC和/或BTK激酶抑制剂用于治疗疾病如癌症的用途。

Description

具有大环结构的化合物及其用途 技术领域
本发明涉及化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体和其作为RET、BTK等激酶抑制剂的用途。更具体地说，本发明提供了新的作为RET、SRC和/或BTK抑制剂的化合物和其立体异构体和其治疗RET、SRC和/或BTK介导的相关疾病的用途。
背景技术
RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因，位于10号染色体。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK，receptor tyrosine kinase)，属于钙黏蛋白超家族成员。RET基因在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等多种组织内稳态也很关键。RTK的经典激活需要其配体-受体的相互作用，但RET得激活需要其配体(胶质细胞源性神经营养因子家族配体，GFLS)和辅助受体(GFLS家族受体-α)之间的相互作用，形成的GFLs-GFRα复合物与Ret的胞外结构域结合，导致细胞内酪氨酸激酶结构域的磷酸化，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，从而激活几条通路，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC等等。
RET的致癌激活机制主要有两个，一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二是RET基因的点突变。突变的的RET基因可能编码出具有异常活动的RET蛋白，可传递异常信号并造成多方面的影响：包括细胞生长、生存、侵袭、转移等。持续的信号传递会造成细胞的过度增殖，诱发多种癌症。
1％-2％的NSCLC患者、5％-10％的乳头状甲状腺癌患者存在RET重排，60％甲状腺髓样癌中存在RET点突变。最常见的RET融合类型是KIF5B-RET、CCDC6-RET，其次是NCOA4-RET，TRIM33-RET，也有ZNF477P-RET，ERCC1-RET，HTR4-RET，CLIP1-RET的报道。
目前已经在不同的癌症和胃肠疾病如肠易激综合征(IBS)中证实了异常的RET表达和/或活性。
目前大多数抗RET的药物都是多激酶抑制剂，如Vandetanib(主要用于适用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌)、Sorafenib(肝癌，肾癌，局部复发或转移、进展、放射性碘难治性的分化类甲状腺癌)。抗癌谱广的同时可能带来毒副作用，如Vandetanib最常见的药物不良反应(>20％)是腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲劳，食欲下降和腹痛(Vandetanib药品说明书，FDA)；Sorafenib最常见的药物相关不良事件是皮疹(38％)，腹泻(37％)，手足皮肤反应(35％)和疲劳(33％)(Sorafenib药品说明书，FDA)。目前已获批上市的RET选择性抑制剂Selpercatinib和Pralsetinib，适应症为甲状腺癌和非小细胞肺(Selpercatinib和Pralsetinib药品说明书，FDA)。且并不是所有的RET重排/突变患者对这些药物都有反应，因此有必要开发活性高、副作用小、特异性强，并且针对RET突变和重排有效的抑制剂。
目前关于RET抑制剂的文献相继被报道，如WO2019/126121公开作为RET激酶抑制剂的大环化合物，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
抗原与B细胞抗原受体(BCR)在质膜BCR结合后，在几个特定位点磷酸化PLCG2，然后通过钙动员引发下游信号通路，最后激活蛋白激酶C(PKC)家族成员。PLCG2磷酸化与衔接蛋白B细胞接头蛋白BLNK紧密相关，BTK充当了一个平台，汇集了多种信号蛋白， 并与细胞因子受体信号通路有关。且BTK作为Toll样受体(TLR)途径的组成部分，在先天免疫细胞和适应性免疫的功能中发挥重要作用。BTK的B细胞受体(BCR)依赖性诱导激活信号通路，主要为汇集转录因子NF-κB和活化T细胞的核因子(NFAT)。这两种情况都是由蛋白激酶C(PKC)所介导的。
BTK激酶参与体内多种重要信号的转导,其活化对多个细胞过程具有重要影响。BTK障碍可以导致严重的免疫缺陷，从而影响B细胞的发育成熟。机体发生免疫应答时，BTK通过介导B细胞信号激活，诱导基因表达，从而调控B细胞的增殖与凋亡。正常人单核细胞中过表达BTK，将会促进TNF-α产生，而BTK基因异常者，促TNF-α产生能力下降，从而使BTK活化诱导巨噬细胞产生促炎因子。综合BTK的结构与功活化机制[4]，使得BTK成为一个具有广泛目标疾病的靶点，如B细胞恶性肿瘤、哮喘、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。
c-src基因是第一个被发现的原癌基因。Src家族的非受体酪氨酸激酶几乎存在于所有后生细胞中，通过调节多种生长因子，细胞因子，粘附和抗原受体，调控细胞对外部刺激做出反应。SRC家族激酶包括SRC，LCK，HCK，FYN，YES，FGR，BLK，LYN和FRK。Src家族激酶是典型的模块化信号传导蛋白，具有保守的结构域，包括一个肉豆蔻酰化的N末端片段，后接SH3，SH2和酪氨酸激酶结构域，以及一个短的C末端片段。Src家族蛋白酪氨酸激酶(SFKs)作为一类重要的非受体酪氨酸激酶，在细胞的生长、分化、转移和生存中都有着重要的作用。目前该靶点上市药物如Dasatinib、Bosutinib、Vandetanib、Ponatinib等，均为多激酶靶点抑制剂。
Btk是B细胞抗原受体(BCR)偶联信号传导中的关键分子，其活性受Lyn和Syk调节。且研究表明Src家族激酶是在Btk的上游起作用，通过非磷酸化介导的机制激活(Ronen Gabizon，J.Med.Chem.2020,63，5100-51011)。BTK抑制剂通过抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖、趋化、粘附。主要用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和原发性巨球蛋白血症(WM)等B细胞恶性肿瘤(IMBRUVICA,Summary Review,FDA@Drugs)。BTK抑制剂的作用机制是和BTK(活性)位点上的Cys-481进行结合，阻止BTK的活化。目前已出现BTK C481S耐药病人，急需开发对耐药患者有效的药物(Lian Xu，Blood,.2017 May 4；129(18):2519-2525。
此外，TRK抑制具有独特的on-target副作用，包括头晕眼花、体重增加、共济失调、感知异常等，在中断或终止治疗时发生戒断性痛苦。本发明重点关注的化合物具有低的TRK的抑制作用，从而能够减轻相关副作用。
需要新的化合物，其可用于预防和/或治疗RET、SRC和/或BTK介导的疾病，例如癌症、自身免疫性疾病等。
发明内容
一方面，本发明提供通式(I)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体：
Figure PCTCN2021098124-appb-000001
L 1选自不存在、O、S、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH、C(O)、氢；
A选自不存在、取代或者未取代的3-10元环烷基、取代或者未取代的3-10元杂环烷基、取代或者未取代的6-8元单芳基、取代或者未取代的5-10元单杂芳基和取代或者未取代的8-10元稠杂芳基；当所述基团被取代时，取代基为或选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基、氧代C 3-6环杂烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；其中所述杂环烷基、单杂芳基、稠杂芳基中的杂原子为N、O或S；
当L 1为氢时，A为不存在；
作为选择，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
M选自N、CH；
X 1、X 2、X 3独立地选自不存在、O、S、S(O) 2、NH、N(C 1-6烷基)；
D选自不存在、取代或未取代3-10元环烷基或3-10元杂环烷基，其中杂原子为N，O，S；当所述基团被取代时，取代基为或选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；
作为选择，R 2与R 3及其相连的碳原子组成3-7元环烷基或者3-7杂环烷基，所述环烷基或者杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6的烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基取代基所取代；
作为选择，R 4与R 5及其相连的碳原子组成3-7元环烷基或者3-7杂环烷基，所述环烷基或者杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6的烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基取代基所取代；
作为选择，R 4、R 5及其相连的碳原子与X 2一起形成如下结构：
Figure PCTCN2021098124-appb-000002
R 6选自氢、氨基、羟基、卤素、氰基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基和8-10元稠杂芳基、-NR 7R 8、-NHR 7、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR 7、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R 7、-OR 7、-OC(O)OR 7、-OC(O)R 7、-C(O)R 7、-C(O)NHR 7、-C(O)NR 7R 8；当所述基团被取代时，取代基为或选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NH(CH 2) qR a、-N(CH 2) qR aR b、-NC(O)OR a、-NC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；作为选择，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 7、R 8选自C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1～4烷基、氨基C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基、8-10元稠杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NH(CH 2) qR a、-N(CH 2) qR aR b、-NC(O)OR a、-NC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；作为 选择，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 9和R 10独立地选自氢、C 1-6烷基，卤代C 1-6烷基、卤素和氰基；优选地，所C 1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 5-6芳基、C 5-6杂芳基、C 1-4烷基磺酰基，其中所述C 1-4烷基、C 5-6芳基、C 5-6杂芳基可以被卤素、氨基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基所取代，其中杂原子为N、O、S；
m、n、q各自独立得选自0、1、2、3、4；
L 1和R 6不同时为氢。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中
L 1选自不存在、O、S、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH、C(O)；
A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、取代或者未取代的3-6元杂环烷基、取代或者未取代的6-8元单芳基、取代或者未取代的5-7元单杂芳基和取代或者未取代的8-10元稠杂芳基；当所述基团被取代时，取代基选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基、氧代C 3-6环杂烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；其中所述杂环烷基、单杂芳基、稠杂芳基中的杂原子为N、O或S；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基、苯基、C 1-4烷基磺酰基，其中所述C 1-4烷基可以被卤素、氨基、C 3-6环烷基所取代；
X 1选自不存在、O、S、S(O) 2；X 2选自NH、N(C 1-6烷基)；且X 3选自不存在或NH；
D选自不存在、取代或未取代3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述杂环烷基中的杂原子为N，O；所述取代基为卤素、氨基、羟基、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
R 1为卤素、氨基、C 1-4烷基或卤代C 1-4烷基；
R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自氢、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；
R 6选自氢、氨基、-NR 7R 8和-NHR 7；
R 7、R 8选自C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
R 9选自氢、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤素和氰基；优选地，所述C 1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
R 10选自氢、C 1-6烷基；优选地，所述C 1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
m选自0、1或2；
n选自0、1或2。
q选自0、1或2。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中L 1选自不存在、O、S、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH、C(O)；优选为不存在或NH；更优选为不存在。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自不存在、取代或者未取代的3-10元环烷基、取代或者未取代的3-10元杂环烷基、取代或者未取代的6-8元单芳基、取代或者未取代的5-10元单杂芳基和取代或者未取代的8-10元稠杂芳基；当所述基团被取代时，取代基为或选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基、氧代C 3-6环杂烷基、5-6 元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；其中杂原子为N、O或S.
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、取代或者未取代的3-6元杂环烷基、取代或者未取代的6-8元单芳基、取代或者未取代的5-7元单杂芳基和取代或者未取代的8-10元稠杂芳基；当所述基团被取代时，取代基选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基、氧代C 3-6环杂烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；其中所述杂环烷基、单杂芳基、稠杂芳基中的杂原子为N、O或S；
优选地，A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、取代或者未取代的3-6元杂环烷基、取代或者未取代的苯基和取代或者未取代的5-6元单杂芳基；当所述基团被取代时，取代基选自卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基、氧代C 3-6环杂烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；其中所述杂环烷基、单杂芳基、稠杂芳基中的杂原子为N、O或S；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基、苯基、C 1-4烷基磺酰基，其中所述C 1-4烷基可以被卤素、氨基、C 3-6环烷基所取代；
或者
更优选地，A选自取代或未取代的以下基团：苯基、吡啶基、环戊基、环己烷基、环丁基、环丙基、
Figure PCTCN2021098124-appb-000003
当所述基团被取代时，取代基选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、取代或者未取代5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂芳基中的杂原子为N、O、S；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；作为优选R a、R b独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
q选自0、1、2；
或者
更优选地，A选自取代或未取代的以下基团：苯基、环戊烯基、环己烯基和吡唑基；优 选苯基；
当所述基团被取代时，取代基选自卤素、氨基、C 1-4烷基、苯氧基、-NR aR b、-NHR a、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-OR a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；
q选自1、2。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中当A基团是被取代的基团时，其被1、2或3个取代基取代；优选地，A选自苯基、或环己烯基，其被所述取代基在邻、间或对位单取代，或者在间位或对位2取代。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中M是N。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中X 1选自不存在、O、S、S(O) 2；X 2选自NH、N(C 1-6烷基)；X 3选自不存在或NH；
优选地，X 1是O；X 2是NH；X 3不存在。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中D选自不存在、取代或未取代3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述杂环烷基中的杂原子为N，O；所述取代基为卤素、氨基、羟基、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；优选地，D选自环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧环丙基、氧环丁基、氧环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基；
优选地，D不存在。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R 1位于M的间位，优选地R 1为卤素、氨基、C 1-4烷基或卤代C 1-4烷基；优选卤素，更优选F或Cl。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自氢、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；
优选地，R 2选自氢、C 1-6烷基；且R 3、R 4、R 5为氢；
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R 4、R 5及其相连的碳原子与X 2一起形成如下结构：
Figure PCTCN2021098124-appb-000004
优选
Figure PCTCN2021098124-appb-000005
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R 6选自氢、氨基、-NR 7R 8和-NHR 7；优选选自氢和氨基；
R 7、R 8选自C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R 9选自氢、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤素和氰基；R 10选自氢、C 1-6烷基；
优选地，R 9是氢；R 10选自氢和C 1-6烷基；更优选地，R 9和R 10是氢。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中m选自0、1或2；优选1，n选自0、1或2，优选为1。
在一实施方案中，本发明提供上述通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中
L 1不存在；
A选自取代或未取代的以下基团：苯基、环戊烯基、环己烯基和吡唑基；
当所述基团被取代时，其被1或2个选自以下的取代基取代卤素、氨基、C 1-4烷基、苯氧基、-NR aR b、-NHR a、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-OR a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；
q选自1、2；
M是N；
X 1是O；X 2是NH；X 3不存在；
D不存在；
R 1为卤素；
R 2选自氢、C 1-6烷基；且R 3、R 4、R 5为氢；
R 6选自氢和氨基；
R 9是氢；
R 10选自氢和C 1-6烷基；
m为1，n为1。
在一实施方案中，本发明提供具有通式(Ia)结构的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，
Figure PCTCN2021098124-appb-000006
其中L 1、A、X 2、X 3、R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、m如上式(I)各实施方案中所定义。
在一实施方案中，本发明提供具有通式(Ib)结构的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中
Figure PCTCN2021098124-appb-000007
其中R 2为C 1-6烷基，优选甲基；
L 1、A、X 2、X 3、R 1、R 4、R 5、R 6、m如上式(I)各实施方案中所定义。
在另一方面，本发明提供式(I’)化合物或立体异构体，
Figure PCTCN2021098124-appb-000008
其中
L 1选自不存在、O、S、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH、氢；
A选自不存在、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基和8-10元稠杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；所述杂原子为N、O、S；
当L 1为氢时，A为不存在；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
M选自N、CH；
X 1、X 2、X 3独立地选自不存在、O、S、S(O) 2、NH；
D选自不存在、取代或未取代3-10元环烷基或3-10元杂环烷基，所述杂原子为N，O，S；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基；；
R 1，R 2，R 3，R 4，R 5各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、 卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；
作为选择R 2与R 3及其相连的碳原子组成3-7元环烷基或者3-7杂环烷基，所述环烷基或者杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6的烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基取代基所取代；
作为选择R 4与R 5及其相连的碳原子组成3-7元环烷基或者3-7杂环烷基，所述环烷基或者杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6的烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基取代基所取代；
R 6选自氢、氨基、羟基、卤素、氰基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基和8-10元稠杂芳基、-NR 7R 8、-NHR 7、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR 7、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R 7、-OR 7、-OC(O)OR 7、-OC(O)R 7、-C(O)R 7、-C(O)NHR 7、-C(O)NR 7R 8；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NH(CH 2) qR a、-N(CH 2) q R aR b、-NC(O)OR a、-NC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 7、R 8选自C 1-4烷基，卤代C 1-4烷基、羟基C 1～4烷基、氨基C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基、8-10元稠杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NH(CH 2) qR a、-N(CH 2) q R aR b、-NC(O)OR a、-NC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；
m、n、q各自独立得选自0、1、2、3、4；
L 1和R 6不同时为氢。
更进一步地，本发明提供上述式(I’)化合物或立体异构体，其中:
L 1选自不存在、O、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH；
A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元单芳基、5-7元单杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂原子为N、O、S；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
M选自N；
X 1、X 2、X 3独立地选自O、NH或者不存在；
D选自不存在、取代或未取代3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述杂原子为N，O，S；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
R 1，R 2，R 3，R 4，R 5各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
作为选择R 2与R 3及其相连的碳原子组成3-7元环烷基或者3-7杂环烷基，所述环烷基或 者杂环烷基可以被卤素、氨基、C 1-4烷基、C 1-4的烷氧基、二(C 1-4烷基)氨基，卤代C 1-4烷基，羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基取代基所取代；
作为选择R 4与R 5及其相连的碳原子组成3-7元环烷基或者杂环烷基，所述环烷基或者杂环烷基可以被卤素、氨基、C 1-4烷基、C 1-4的烷氧基、二(C 1-4烷基)氨基，卤代C 1-4烷基，羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基取代基所取代；
R 6选自氢、氨基、羟基、卤素、氰基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基和8-10元稠杂芳基、-NR 7R 8、-NHR 7、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR 7、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R 7、-OR 7、-OC(O)OR 7、-OC(O)R 7、-C(O)R 7、-C(O)NHR 7、-C(O)NR 7R 8；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 7、R 8选自C 1-4烷基，卤代C 1-4烷基、羟基C 1～4烷基、氨基C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基、8-10元稠杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；
m、n、q各自独立得选自0、1、2。
更进一步地，本发明提供上述式(I’)化合物或立体异构体，其中:
R 1为卤素、氨基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基；
R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自氢、卤素、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基。
进一步地，本发明提供上述(I’)化合物或立体异构体，其具有以下(II)式结构:
Figure PCTCN2021098124-appb-000009
L 1选自不存在、O、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH；
A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元单芳基、5-7元单杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂原子为N、O、S；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
X 1选自不存在或O；X 2选自不存在或NH；X 3选自不存在或NH；
D选自不存在、取代或未取代3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述杂原子为N，O，S；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
R 1为卤素、氨基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基；
R 2，R 3，R 4，R 5各自独立地选自氢、卤素、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
R 6选自氢、氨基、羟基、卤素、氰基、取代或者未取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元单芳基、5-7元单杂芳基、-NR 7R 8、-NHR 7、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR 7、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R 7、-OR 7、-OC(O)OR 7、-OC(O)R 7、-C(O)R 7、-C(O)NHR 7、-C(O)NR 7R 8；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 7、R 8选自C 1-4烷基，卤代C 1-4烷基、羟基C 1～4烷基、氨基C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基、8-10元稠杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；
m、n、q选自0、1、2。
进一步地，本发明的式(I’)化合物具有以下(II)式结构:
Figure PCTCN2021098124-appb-000010
L 1选自不存在、O、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH；
A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元单芳基、5-7元单杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂原子为N、O、S；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子 组成环；
X 1选自不存在或O；X 2选自不存在或NH；X 3选自不存在或NH；
D选自不存在、取代或未取代3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述杂原子为N，O，S；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
R 1为卤素、氨基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基；
R 2，R 3，R 4，R 5各自独立地选自氢、卤素、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
R 6选自氢、氨基、羟基、卤素、氰基、取代或者未取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元单芳基、5-7元单杂芳基、-NR 7R 8、-NHR 7、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR 7、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R 7、-OR 7、-OC(O)OR 7、-OC(O)R 7、-C(O)R 7、-C(O)NHR 7、-C(O)NR 7R 8；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 7、R 8选自C 1-4烷基，卤代C 1-4烷基、羟基C 1～4烷基、氨基C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基、8-10元稠杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；
m、n、q选自0、1、2。
更进一步地，本发明的式(I’)化合物或立体异构体具有以下式(III)结构:
Figure PCTCN2021098124-appb-000011
其中各变量如上所定义。
进一步地，本发明提供上述式(III)化合物或立体异构体，其特征在于：
A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元芳基或者杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、取代或者未取代5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4 烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂原子为N、O、S；作为优选所述卤代C 1-4烷基为CF 3；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；作为优选R a、R b独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
进一步地，本发明提供上述式(I’)化合物或立体异构体，其特征在于具有以下式(IV)的结构：
Figure PCTCN2021098124-appb-000012
L 1选自不存在、O、S、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH、C(O)、氢；
A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元芳基或者杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、取代或者未取代5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基、氧代C 3-6环杂烷基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂原子为N、O、S；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 4，R 5选自氢或者C 1-4烷基；
X 2、X 3各自独立地选自不存在或NH；
D选自不存在、取代或未取代3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述杂原子为N，O；所述取代基为卤素、氨基、羟基、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；作为优选D选自环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧环丙基、氧环丁基、氧环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基；
R 6选自氢、氨基、羟基、卤素、氰基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基和8-10元稠杂芳基、-NR 7R 8、-NHR 7、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR 7、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R 7、-OR 7、-OC(O)OR 7、-OC(O)R 7、-C(O)R 7、-C(O)NHR 7、-C(O)NR 7R 8；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 7、R 8选自C 1-4烷基，卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基、8-10元稠杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4 烷基和氨基C 1-4烷基；作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 5-6芳基、C 5-6杂芳基、C 1-4烷基磺酰基，其中所述C 1-4烷基、C 5-6芳基、C 5-6杂芳基可以被卤素、氨基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基所取代，其中杂原子为N、O、S；
m、q选自0、1、2；
进一步地，本发明提供上述化合物或立体异构体，其中R a、R b独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、吡啶基。
进一步地，本发明提供上述化合物或立体异构体，其特征在于具有以下式(IV)的结构：
Figure PCTCN2021098124-appb-000013
L 1选自不存在、O、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH；
A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元芳基或者杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、取代或者未取代5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂原子为N、O、S；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 4，R 5选自氢或者C 1-4烷基；
X 2、X 3各自独立地选自不存在或NH；
D选自不存在、取代或未取代3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述杂原子为N，O；所述取代基为卤素、氨基、羟基、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；作为优选D选自环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧环丙基、氧环丁基、氧环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基；
R 6选自氢、氨基、羟基、卤素、氰基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基和8-10元稠杂芳基、-NR 7R 8、-NHR 7、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR 7、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R 7、-OR 7、-OC(O)OR 7、-OC(O)R 7、-C(O)R 7、-C(O)NHR 7、-C(O)NR 7R 8；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；
作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R 7、R 8选自C 1-4烷基，卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基、8-10 元稠杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；作为选择所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；作为优选R a、R b独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
n、q选自0、1、2；
作为优选，本发明提供上述化合物或其立体异构体，其特征在于：
D选自不存在；
R 4、R 5各自独立地选自氢；
X 2为NH；
X 3为不存在；
R 6为氢；
m选自1。
作为优选，本发明提供上述化合物或其立体异构体，其特征在于：L 1为不存在，R 6为氨基。
作为优选，本发明提供上述化合物或其立体异构体,其特征在于A是取代或者非取代的苯环、吡啶环、环戊基、环己烷基、环丁基、环丙基、
Figure PCTCN2021098124-appb-000014
Figure PCTCN2021098124-appb-000015
作为优选，A选自取代或非取代的苯环；
所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、取代或者未取代5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂原子为N、O、S；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；作为优选R a、R b独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
q选自0、1、2。
作为优选，本发明提供上述化合物或其立体异构体,其特征在于A是取代或者非取代的苯环、吡啶环、环戊基、环己烷基、环丁基、环丙基、
Figure PCTCN2021098124-appb-000016
Figure PCTCN2021098124-appb-000017
作为优选，A选自取代或非取代的苯环；
所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、取代或者未取代5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、 -NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂原子为N、O、S；
R a、R b独立地选自C 1-4烷基；作为优选R a、R b独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
q选自0、1、2。
在后的技术方案对在前的技术方案进一步限定时，可能仅对部分技术特征进行了进一步限定，应当理解此时未限定的技术特征具有在前技术方案中的定义。
作为优选，本发明提供如下化合物或其立体异构体：
Figure PCTCN2021098124-appb-000018
Figure PCTCN2021098124-appb-000019
Figure PCTCN2021098124-appb-000020
Figure PCTCN2021098124-appb-000021
Figure PCTCN2021098124-appb-000022
本发明还涉及上述各通式化合物或具体化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体。
在本发明的另一方面，提供了包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个具体的方面，提供了所述本发明的药物组合物，用于预防或治疗疾病，所述疾病例如RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调引起的疾病例如癌症，BTK介导的疾病，和/或SRC介导的疾病。在一个具体的方面，药物组合物可以另外包含适合与本发明化合物组合使用的另外的治疗活性成分。
在本发明的另一方面，提供了包含本发明化合物和另外的活性剂的药物组合(或药物组合产品)。
本发明还提供如上所述的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自癌症。
进一步地本发明所述癌症为肺癌，乳头状甲状腺癌，甲状腺髓样癌，分化的甲状腺癌，复发性甲状腺癌，难治性分化型甲状腺癌，2A或2B型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)，嗜铬细胞瘤，甲状旁腺增生，乳腺癌，结直肠癌，乳头状肾细胞癌，胃肠粘膜神经节细胞瘤和宫颈癌。
进一步地，本发明所述癌症是与下述的失调有关：RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调引起的癌症。作为优选所属癌症为甲状腺髓样癌(MTC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，RET基因突变/融合的转移性实体瘤和晚期实体瘤。
本发明提供化合物或立体异构体在制备治疗BTK介导的疾病的药物中的用途.
进一步地，本发明所述BTK介导的疾病选自癌症或自身免疫疾病。作为优选所述癌症选自亚弥型漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、成熟B细胞的急性成淋巴细胞性白血病、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症、淋巴质浆细胞淋巴瘤、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤中的一种或多种；所述自身免疫疾病选自系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症的一种或多种。
进一步地本发明的化合物或立体异构体在制备治疗SRC介导的疾病的药物中的用途；作为优选所述SRC介导的疾病选自癌症；作为优选所述癌症选自：三阴性乳腺癌(TNBC)、非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌的一种或多种疾病。
在本发明的另一方面，提供了用于在个体，例如哺乳动物、特别是人中预防或治疗RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调引起的疾病例如癌症，BTK介导的疾病，和/或SRC介导的疾病的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或包含其的药物组合物。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。例如，C 1-6烷基、C 1-4烷基或C 1-3烷基。C 1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基，例如具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。所述烷基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基等。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。环可以是任选取代的，可以是单环或多环。典型的多环一般包括二环、三环。本申请的环通常具有1-20个环原子，例如1个环原子、2个环原子、3个环原子、4个环原子、5个环原子、6个环原子、7个环原子、8个环原子、9个环原子、10个环原子、11个环原子、12个环原子、13个环原子、14个环原子、15个环原子、16个环原子、17个环原子、18个环原子、19个环原子或20个环原子。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环包括例如环戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括例如环己基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有杂原子的环，即为杂环；含有杂原子的芳香基为杂芳基；含有杂原子的非芳香性基团为杂环烷基，其包括杂环烷基。
“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。本申请的杂环中的一个或多个杂原子可独立地选自O、S、N、Si和P，但不限于此。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的具有6至14个碳原子(6至14元)的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选具有6至10个原子，例如苯基和萘基。更优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3或4个)杂原子、5至14个环原子(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个)的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基例如1H-吡唑-4-基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基、环烷基环或另外的杂芳基上，从而形成稠杂芳基。稠杂芳基优选为8-10元稠杂芳基，包括但不限于：吲哚基例如1H-吲哚-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基例如2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基、或1H-苯并[d]咪唑基例如1H-苯并[d]咪唑-6-基。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和(包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)的包含1-3个环的环状烃取代基，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳原子，优选3-10个碳原子(即3-10元环烷基，也可称为C 3-C 10环烷基)，例如3至8个，3至7个，3至6个，5至6个碳原子。优选地，环烷基选自由以下环得到的单价环烷基：
Figure PCTCN2021098124-appb-000023
优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基或环己烯基。
应当理解，当根据结构或上下文，环烷基与两个基团进行连接时，例如基团D为环烷基时，该环烷基是二价基团，即有两个连接位点。此时，也可将其称为亚环烷基。优选的亚环烷基的实例包括但不限于单环结构，如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基(例如环戊-1,2-二基、环戊-1,3-二基)、亚环己基(例如环己-1,2-二基、环己-1,3-二基、环己-1,4-二基)、亚环庚基或亚环辛基等。
“杂环烷基”和“环杂烷基”可互换使用，指饱和的非芳香性的含一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)杂原子的单环、稠合、桥环和螺环。其中所述杂原子可为N、O、S或SO 2
Figure PCTCN2021098124-appb-000024
优选N、O和/或S。杂环烷基可为3元至10元(例如，3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元，即包含3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个环原子)的单环或双环或三环基团。典型的杂环烷基包括但不限于由以下环得到的单价基团：
Figure PCTCN2021098124-appb-000025
这些杂环烷基也可用通常理解的结构式方式表示，例如
Figure PCTCN2021098124-appb-000026
应当理解，当根据结构或上下文，杂环烷基与两个基团进行连接时，该杂环烷基是二价基团，即有两个连接位点。此时，也可将其称为亚杂环烷基。亚杂环烷基的实例包括但不限于由上述基团形成的二价基团，例如
Figure PCTCN2021098124-appb-000027
“氧代”指碳上的氢被＝O取代。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指烷基中至少一个氢被卤素原子置换，例如CF 3。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个(例如1、2、3、4、5个)，更优选为1～3个氢原子可彼此独立地被相应数目的取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“抑制剂”，是指使酶活性下降的物质。
“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。
术语“取代或非取代的”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
“立体异构”本发明所述的“立体异构体”是指当本发明的化合物含有一个或者多个不对称中心时，其可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体的形式存在。本发明的化合物可具有不对称中心，并由此导致存在两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和他们的混合物。本发明的化合物若含有烯烃双键，则除非特别说明，本发明的范围包括顺式异构体和反式异构体。本发明的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移具有不同的氢的连接点，例如，酮和他的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都在本发明的范围内。所有化合物的对映异构体。非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等均在本发明的范围内。
本文所用的术语“本发明的化合物”意欲涵盖如本文所定义的通式(I)的化合物或其任一优选或具体的实施方案(包括式(I’)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)等化合物及实施例化合物)、它们的立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂合物。
本文所用的术语“药学可接受的”意指由各个国家的相应机构批准的或可由其批准，或列于用于动物且更具体地人类的一般公认药典中，或当向动物例如人类适量施用时不会产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。
本文所用的术语“药学可接受的盐”意指药学上可接受且具有母体化合物所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体地，此类盐无毒，可为无机酸加成盐或有机酸加成盐及碱加成盐。
如本文所使用的术语“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所 述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明所述的“药物组合物”，指包含一种或多种式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物和在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体或赋形剂的组合物。
本文所用的术语“药物组合”是指本发明化合物可与其它活性剂组合用于实现本发明的目的。所述其他活性剂可以是一种或多种另外的本发明化合物，或可以是与本发明化合物相容即不会相互不利影响、或具有互补活性的第二种或另外的(例如第三种)化合物。这类活性剂以达到预期目的的有效量适宜地组合存在。所述其他活性剂可以与本发明化合物在单一药物组合物中共同施用，或与本发明化合物处于不同的离散单元中分别施用，当分别施用时可以同时或相继进行。所述相继施用在时间上可以是接近或隔远的。
应当理解，本发明的化合物结构、基团等符合化学价键规则。某些基团或结构在书写时，省略了其连接键。例如，有些情况下，记载了式I中M选自N，基于通式结构可知M为＝N-。无论写作M选自N还是M选自＝N-，都为本领域技术人员所理解。另外，式I中X 1选自NH，基于通式结构可知X 1为-NH-。其它基团也可类似地理解和解释。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
发明的有益效果
本发明提供了一类具有通式(I)结构特征的化合物，经研究发现，该类化合物可有效抑制RET、SRC和/或BTK等激酶(野生型或突变型)活性，从而预防或治疗RET、SRC和/或BTK等激酶相关疾病。
本发明的化合物具有下列有益效果：
高的RET、SRC和/或BTK激酶抑制活性；本发明的优选化合物测定实验中显示IC50在0.1nM～1μM范围，优选在0.1nM～0.1μM范围；和/或
对突变型RET、SRC和/或BTK有高的活性，从而可用于治疗已因突变产生耐药性的相关疾病；和/或
具有高的激酶选择性，从而具有减少的副作用，例如本发明化合物具有低的TRK的抑制作用，从而能够减轻相关副作用。
基于以上本发明化合物的有益效果，本发明还提供以下各个方面的技术方案。
药物组合物及其施用
本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences第20版中公开的技术。例如，上述本发明的药物组合物，可以通过将本发明化合物与一种或多种药学可接受的赋形剂混合来制备。制备可进一步包括将一种或多种其它活性成分与本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂混合的步骤。
选择包含在特定组合物中的赋形剂将取决于多种因素、例如给药方式和所提供的组合物的形式。合适的药学可接受的赋形剂是本领域技术人员熟知的且描述于例如Ansel,Howard C.,等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004中，包括例如佐剂、稀释剂(例如葡萄糖、乳糖或甘露醇)、载体、pH调节剂、缓冲剂、甜味剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、加香剂、调味剂、其它已知 添加剂。
本发明的药物组合物可以以标准方式施用。例如，合适的施用方式包括口服、静脉内、直肠、肠胃外、局部、经皮、眼、鼻、颊或肺(吸入)给药，其中肠胃外输注包括肌肉、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。为了这些目的，本发明的化合物可以通过本领域已知的方法配制成例如片剂、胶囊、糖浆、粉末、颗粒、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、可分散粉末、栓剂、软膏、乳膏、滴剂、气溶胶、干粉制剂和无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液的形式。
本发明化合物的预防或治疗剂量的大小将根据一系列因素而变化，包括所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约5000mg，例如约0.01至约1000mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约7000mg/日，例如约0.7mg/日至约1500mg/日。根据给药模式，本发明化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等；相应地，本发明的药物组合物将包含0.05至99％w/w(重量百分比)，例如0.05至80％w/w，例如0.10至70％w/w，例如0.10至50％w/w的本发明化合物，所有重量百分比均基于总组合物。应当理解，可能有必要在某些情况下使用超出这些限制的剂量。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
应当理解，当本发明化合物结构与化合物名称不一致时，通常以结构式所示为准，除非通过上下文可以确定化合物名称正确。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的用作抑制RET的活性化合物及其制备方法和应用进行详细描述
下面的缩写具有如下所示的意义：
(Boc) 2O表示二碳酸叔丁酯；
Cs 2CO 3表示碳酸铯；
DMAP表示4-二甲氨基吡啶；
K 2CO 3表示碳酸钾；
NaHCO 3表示碳酸氢钠；
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO表示二甲基亚砜；
DCM表示二氯甲烷；
EtOH表示乙醇；
THF表示四氢呋喃；
TEA表示三乙胺；
DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；
DIAD表示偶氮二甲酸二异丙酯
PPh 3表示三苯基膦
LiOH表示氢氧化锂
HCl表示氯化氢
POCl 3表示三氯氧磷
PCl 5表示五氯化磷
FDPP表示五氟苯基二苯基磷酸酯
Xphos Pd G3表示甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
Xphos Pd G2表示氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)；
K 3PO 4表示无水磷酸钾
Pd 2(dba) 3表示三二亚苄基丙酮二钯
Pd(PPh 3) 4表示四三苯基膦钯；
t-BuXphos表示2-二叔丁基膦基2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯
Xphos表示2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
本专利还提供了上述化合物的合成方法，本发明的合成方法主要从化学文献中报道的制备方法或者以市售化学试剂为起始物料进行相关合成。
方法1：
Figure PCTCN2021098124-appb-000028
步骤1：
(1)当化合物B中取代基A为羟基时，只需经过步骤2就能得到最终产物V；
(2)当化合物B中的A为芳基或者杂芳基时，化合物A在Xphos Pd G3，Xphos，K 3PO 4条件下与硼酸或硼酯80℃反应得到化合物B；
(3)当化合物B中取代基A为芳胺，杂芳胺时，化合物A在Pd 2(dba) 3t-BuXphos,K 2CO 3,叔丁醇在80℃下与相应的胺反应得到化合物B；
(4)当化合物B中取代基A为脂肪胺时，化合物A在Cs 2CO 3微波130℃的条件下与相应的胺得到化合物B；
步骤2：
化合物B溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，然后加入LiOH的水溶液，并与60℃下进行水解反应，反应完毕后，用2N盐酸调节PH至2-3，用DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液脱除保护基，将反应体系浓缩干，然后加入DCM和DMF，依次加入DIPEA和FDPP进行关环反应最终得到化合物V。
实施例1：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物1)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000029
Figure PCTCN2021098124-appb-000030
步骤1：2-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000031
在氩气保护下，于250mL单口瓶中将(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(3.14g，20mmol)和三乙胺(2.83g，28mmol)溶于DCM(100mL)中，在0℃下向上述溶液中滴加甲基磺酰氯(2.4g，21mmol)，然后反应体系在室温下搅拌2h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物溶于DMF(50mL)中，随后在0℃加入邻苯二甲酰亚胺钾(5.55g，30mmol)，然后该混合物在室温下搅拌过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物1A。
MS(ESI)m/z 287.0(M+H) +
步骤2：2-((5-氟-2-羟基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000032
将2-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2g，6.99mmol)溶于30mL乙醇中，加入4N的HCl的二氧六环溶液(50mL，209.7mmol)，体系在80℃下搅拌过夜。反应完全过后，将反应液浓缩，向残留物中加入少量的水，过滤，所得固体用水淋洗，真空干燥，最终得化合物1B。
MS(ESI)m/z 273.1(M+H) +。
步骤3：(S)-(2-((3-(((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000033
在氩气保护下，将2-((5-氟-2-羟基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(600mg，2.21mmol)，(R)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(772mg，4.41mmol)，PPh 3(1.16g，4.41mmol)溶于DCM(30mL)中，在0℃下滴加DIAD(891mg,4.41mmol)，室温反应2h。反应完全后，将反应液浓缩干，残留物经柱层析纯化得化合物1C。
MS(ESI)m/z 430.2(M+H) +。
步骤4：(S)-(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000034
将上一步所得的(S)-(2-((3-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，2.10mmol)溶于50mL的乙醇中，然后加入水合肼(0.262g，4.20mmol，80％)于80℃搅拌2h。反应完全过后，过滤，收集滤液，浓缩，粗品通过C-18柱Flash纯化得化合物1D。
MS(ESI)m/z 300.2(M+H) +。
步骤5：5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物1E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000035
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g，64.4mmol)溶于DMF(200mL)中，室温下加入K 3PO 4(20.5g，98.2mmol)，搅拌0.5h后加入(E)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(11.1g，77.3mmol)，然后将反应体系升至110℃搅拌16h。反应完全后，将反应液倒入500mL的水中，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩，粗品经层析柱分离纯化得化合物1E。
MS(ESI)m/z 208.2(M+H) +
步骤6：5-羟基-6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物1F)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000036
室温将5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(10.0g，47.8mmol)溶于醋酸(100mL)中，缓慢滴加溴素(7.64g，47.8mmol)。滴加完毕，反应升温至180℃并在该温度下反应6h，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，搅拌半小时后析出白色固体，然后将白色固体过滤，并用水淋洗三次，最后得到化合物1F。
MS(ESI)m/z 287.1(M+H) +
步骤7：5-氯-6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物1G)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000037
将5-羟基-6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.86g，10.0mmol)溶于POCl 3(50mL)，随后加入PCl 5(2.5g，12.0mmol)，然后反应体系在110℃下搅拌16h，将反应液体系减压浓缩，柱层析分离纯化得化合物1G。
MS(ESI)m/z 305.6(M+H) +
步骤8：(S)-6-溴-5-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物1H)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000038
将5-氯-6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6.1g，20.0mmol)溶乙醇(50mL)中，随后加入(S)-(2-((3-氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基-氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，20.0mmol)和DIPEA(5.1g，40.0mmol)。然后将反应体系升温至60℃搅拌3h，浓缩除去乙醇然后加入水，然后用DCM萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，减压浓缩，粗品经层析柱分离纯化得化合物1H。
MS(ESI)m/z 568.4(M+H) +
步骤9：(S)-6-苯基-5-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物1I)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000039
在氩气保护下，将(S)-6-溴-5-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(567mg，1.0mmol)，苯硼酸(147mg，1.2mmol)，Xphos Pd G3(90mg，0.1mmol)，Xphos(112mg，0.2mmol)，K 3PO 4(636mg，3.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水(3:1)16.0mL中，然后将反应体系升温至80℃搅拌3h，将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，通过层析柱分离纯化得化合物1I。
MS(ESI)m/z 565.6(M+H) +
步骤10：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物1)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000040
将(S)-6-苯基-5-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(338mg，0.60mmol)溶于甲醇和THF的混合溶液中，随后加入LiOH(288mg，12.09mmol)水溶液，加完后将反应体系升至60℃下搅拌16h。然后将反应体系降至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，将反应体系浓缩干，然后加入DCM和DMF，依次加入DIPEA(15.78g，122.08mmol)和FDPP(2.95g，7.69mmol)。加完后在室温下搅拌16h。将反应体系减压浓缩干，残余物通过高压制备分离得实施例1的化合物1。
MS(ESI)m/z 419.4(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.70–9.54(m,1H),8.61(s,1H),8.09(d,J＝11.3Hz,2H),8.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.62–7.50(m,5H),5.18–4.83(m,2H),4.17–3.92(m,2H),3.14(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例2：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-羟基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮的制备(化合物2)合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000041
步骤1：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-羟基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物2)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000042
将(S)-6-邻三氟甲基苯基-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(340mg，0.60mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液中。随后加入LiOH(288mg，12.09mmol)的水溶液，加完后将反应体系升至60℃下搅拌16h。然后将反应体系降至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用二氯甲烷DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后加入HCl的1,4-二氧六环溶液，随后在室温下搅拌1h，通过减压蒸馏除去溶剂后,加入DCM和DMF，依次加入DIPEA(15.78g，122.08mmol)和FDPP(2.95g，7.69mmol)。加完后在室温下搅拌16h，。将反应体系减压浓缩干，残余物通过高压制备分离得实施例2的化合物2。
MS(ESI)m/z 359.3(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.83–9.68(m,1H),8.65(t,J＝6.2Hz,1H),8.10–7.98(m,2H),7.93–7.76(m,2H),5.10–4.89(m,2H),4.14–3.92(m,2H),3.40(dd,J＝10.7,8.8Hz,1H),3.11(m,1H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例3：(S,1 3E,1 4E)-1 6-(3-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000043
步骤1：(S)-5-((((2-((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)氨基)-6-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物3A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000044
在氩气保护下，将(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3--3-基)甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(100mg,0.18mmol)，(3-氯苯基)硼酸(35.8mg,0.23mmol),Xphos Pd G3(15mg,0.018mmol),Xphos(17mg,0.035mmol),K 3PO 4(93.7mg,0.44mmol),1,4-dioxane(2mL),H 2O(0.6mL)加入反应瓶中，上述混合物于90℃反应3h，冷却至室温，用水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经柱层析分离纯化得化合物3A。
MS(ESI)m/z 600.0(M+H) +
步骤2：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(3-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物3)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000045
将(S)-5-((((2-((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3--3-基)甲基)氨基)-6-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(85mg，0.14mmol)，LiOH(68mg，2.84mmol)，甲醇(3mL)，THF(1mL)，水(1mL)加入反应瓶中，上述混合物于70℃反应过夜，自然冷却至室温，用2M的盐酸调pH至4～5，DCM萃取反应液三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，向得到的残余物中加入HCl的1,4-二氧六环溶液(4.0M,50mL)，室温下搅拌1h，旋干溶剂，再用油泵抽干，加入DMF(30mL)和DCM(60mL)，搅拌下依次加入DIPEA(220mg，1.71mmol)和FDPP(98.6mg，0.26mmol)，将该混合物在室温下搅拌16h。然后加入2M的Na 2CO 3溶液(30mL)淬灭反应,DCM萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物直接用高压制备纯化得实施例3的化合物3。
MS(ESI)m/z 453.0(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.69(s,1H),8.12(d,J＝5.1Hz,2H),8.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.66–7.57(m,3H),7.55–7.46(m,1H),5.09–4.93(m,2H),4.09–3.95(m,2H),3.14(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例4：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(2-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物4)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000046
与实施例3的制备方法相同，除了用(2-氯苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，得到实施例4的化合物4。
MS(ESI)m/z 453.0(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.72–9.63(m,1H),8.72(d,J＝3.9Hz,1H),8.13(d,J＝1.7Hz,1H),8.07–7.93(m,2H),7.77–7.47(m,5H),5.12–4.89(m,2H),4.07–3.95(m,2H),3.14(t,J＝11.9Hz,1H),1.47(dd,J＝6.1,1.1Hz,3H).
实施例5：(S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-1 6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物5)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000047
用(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例5的化合物5。
MS(ESI)m/z 450.0(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.59(d,J＝8.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.35(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),8.20(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.16(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.02(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),5.09–4.95(m,2H),4.08–3.97(m,2H),3.94(s,3H),3.16(d,J＝11.7Hz,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例6：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(2-氟苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物6)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000048
用(2-氟苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例6的化合物6。
MS(ESI)m/z 437.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.13(d,J＝5.8Hz,2H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),7.72–7.38(m,5H),5.10–4.95(m,2H),4.03(m,2H),3.14(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例7：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(3-氟苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物7)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000049
用(3-氟苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例7的化合物7。
MS(ESI)m/z 437.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.61(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,2H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.62(m,1H),7.48–7.32(m,3H),5.11–4.96(m,2H),4.11–3.95(m,2H),3.14(m,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例8：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氟苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物8)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000050
用(4-氟苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到得到实施例8的化合物8。
MS(ESI)m/z 437.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.10(s,1H),8.09–7.98(m,2H),7.75(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.45–7.38(m,2H),5.11–4.94(m,2H),4.02(m,2H),3.20–3.08(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例9：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物9)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000051
用(4-氯苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例9的化合物9。
MS(ESI)m/z 453.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.63(m,1H),8.66(s,1H),8.11(s,1H),8.08(m,1H),8.04(m,1H),7.74(m,1H),7.76–7.73(m,4H),4.04-4.01(m,2H),3.17-3.11(m,1H),2.02-1.97(m,2H),1.47-1.46(m,3H).
实施例10：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-苯氧基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物10)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000052
用(4-苯氧基苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例10的化合物10。
MS(ESI)m/z 511.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.62(d,J＝8.7Hz,1H),8.61(s,1H),8.13–7.98(m,3H),7.78(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.47(dd,J＝8.5,7.4Hz,2H),7.27–7.19(m,1H),7.19–7.06(m,4H),5.12–4.92(m,2H),4.12–3.88(m,2H),3.19–3.05(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例11：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-甲基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物11)的合成的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000053
用(4-甲基苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例11的化合物11。
MS(ESI)m/z 433.0(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.09(s,1H),8.07–8.01(m,2H),7.77(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.45–7.33(m,4H),5.02(m,2H),4.08–3.96(m,2H),3.19–3.09(m,1H),2.41(s,3H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例12：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(3-甲基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物12)的合成的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000054
用(3-甲基苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例12的化合物12。
MS(ESI)m/z 433.0(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.14–7.99(m,3H),7.77(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.53–7.43(m,1H),7.39–7.30(m,3H),5.10–4.95(m,2H),4.11–3.96(m,2H),3.14(dd,J＝13.0,9.8Hz,1H),2.42(s,3H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H)
实施例13：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(2-甲基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物13)的合成的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000055
用(2-甲基苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例13的化合物13。
MS(ESI)m/z 433.0(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.69(t,J＝7.5Hz,1H),8.56(s,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(dd,J＝10.5,3.1Hz,1H),7.83–7.60(m,2H),7.50–7.23(m,4H),5.09–4.91(m,2H),4.02(m,2H),3.19–3.08(m,1H),2.21(s,1H),2.06(s,2H),1.47(dd,J＝6.1,1.3Hz,3H).
实施例14：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-三氟甲基基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物14)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000056
用(4-三氟甲基基苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例14的化合物14。
MS(ESI)m/z 487.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.13(d,J＝3.3Hz,2H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.80–7.72(m,3H),5.19–4.92(m,2H),4.21–3.92(m,2H),3.15(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例15：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(3-三氟甲基基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物15)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000057
用(3-三氟甲基基苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例15的化合物15。
MS(ESI)m/z 487.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67–9.58(m,1H),8.74(s,1H),8.13(d,J＝4.6Hz,2H),8.04(d,J＝3.1Hz,1H),7.93–7.77(m,4H),7.72(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),5.19–4.90(m,2H),4.03(m,2H),3.20–3.07(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例16：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(2-三氟甲基基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3) -吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物16)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000058
用(2-三氟甲基基苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例16的化合物16。
MS(ESI)m/z 487.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.64(t,J＝8.5Hz,1H),8.70(d,J＝9.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(m,1H),4.99(m,2H),4.10–3.89(m,2H),3.20–3.08(m,1H),1.46(dd,J＝6.1,3.1Hz,3H).
实施例17：(S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-吗啉代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物17)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000059
步骤1：(S)-5-(((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)氨基)-6-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物17A)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000060
在氩气保护下，将(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(567.0mg,1.0mmol)溶于吗啉(5.0mL)中，随后加入Cs 2CO 3(1.0mg,3.0mmol)。然后将反应体系置于微波反应器中于130℃搅拌2h，将反应液减压浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物17A。
MS(ESI)m/z 574.6(M+H) +
步骤2：(S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-吗啉代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物17)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000061
将((S)-5-(((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)氨基)-6-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(344mg,0.60mmol)溶于甲醇和THF的混合溶液中，随后向上述溶液中加入LiOH(288mg,12.09mmol)水溶液，加完将反应体系升温至60℃下搅拌16h。然后将反应体系降温至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用DCM萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后加入HCl的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，减压蒸馏浓缩干，然后加入DCM和DMF，随后依次加入DIPEA(15.78g，122.08mmol)和FDPP(2.95g，7.69mmol)。加完后反应体系在室温下搅拌16h。将反应体系减压浓缩干，残余物通过高压制备分离得实施例17的化合物17。
MS(ESI)m/z 428.4(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.71–9.58(m,1H),8.53(s,1H),8.28(t,J＝6.1Hz,1H),8.07–7.99(m,2H),7.88–7.71(m,1H),7.66–7.49(m,1H),5.13–4.87(m,2H),4.18(dd,J＝14.5,5.9Hz,1H),3.99(m,1H),3.91–3.72(m,4H),3.52(m,1H),3.11(m,1H),2.89(m,2H),1.45(dd,J＝6.1,4.1Hz,3H).
实施例18：N-(4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-双氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)乙酰胺(化合物18)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000062
用(4-乙酰氨基苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例18的化合物18。
MS(ESI)m/z 476.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),9.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.16–8.00(m,3H),7.85–7.72(m,3H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),5.10–4.96(m,2H),4.14–3.97(m,2H),3.23–3.10(m,1H),2.11(s,3H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例19：4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物19)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000063
用(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例19的化合物19。
MS(ESI)m/z 476.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.69(s,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.12(d,J＝4.2Hz,2H),8.08–7.99(m,3H),7.76(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),5.03(m,2H),4.04(m,2H),3.16(dd,J＝13.1,10.1Hz,1H),2.85(d,J＝4.4Hz,3H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例20：(S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物20)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000064
用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例20的化合物20。
MS(ESI)m/z 450.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.62(d,J＝8.5Hz,1H),8.66(s,1H),8.27(t,J＝6.0Hz,1H),8.04(d,J＝3.1Hz,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.53(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),6.56(d,J＝9.3Hz,1H),5.08–4.95(m,2H),4.09–3.98(m,2H),3.50(s,3H),3.19–3.12(m,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例21：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(2,4-二氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物21)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000065
用(2,4-二氯苯基)硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例21的化合物21。
MS(ESI)m/z 487.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.66(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),8.76(d,J＝3.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(m,2H),7.91(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.73–7.59(m,2H),7.59–7.51(m,1H),5.10–4.90(m,2H),4.09–3.92(m,2H),3.15(t,J＝12.0Hz,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例22：(S,1 3E,1 4E)-1 6-(2,6-二氟苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物22)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000066
用2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例22的化合物22。
MS(ESI)m/z 455.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.60(d,J＝8.9Hz,1H),8.97(s,1H),8.32(t,J＝6.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(d,J＝3.1Hz,1H),7.76–7.60(m,2H),7.37(m,2H),5.14–4.91(m,2H),4.03(m,2H),3.15(m,1H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例23：(S，1 3E，1 4E)-1 6-环丙基-4 5-氟-6-甲基-5-氧-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物23)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000067
用环丙基硼酸替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例23的化合物23。
MS(ESI)m/z 383.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(d,J＝8.9Hz,1H),8.64(t,J＝6.1Hz,1H),8.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(d,J＝3.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),5.12–4.97(m,2H),4.16(dd,J＝14.5,5.7Hz,1H),4.00(m,1H),3.17–3.07(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H),0.98(m,2H),0.89–0.82(m,1H),0.77(s,1H),0.67(m,1H).
实施例24：((S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物24)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000068
用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例24的化合物24。
MS(ESI)m/z 423.4(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.59(d,J＝8.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.23–8.10(m,2H),8.08(d,J＝0.7Hz,1H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.92–7.84(m,1H),7.78(d,J＝0.8Hz,1H),5.19–4.89(m,2H),4.10(dd,J＝14.5,5.9Hz,1H),4.01(m,1H),3.96(s,3H),3.15(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例25：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-苯氨基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物25)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000069
步骤1：(S)-5-(((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)氨基)-6-(苯氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物25A)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000070
将(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(567.0mg,1.0mmol)，Pd 2(dba) 3(91.5mg,0.1mmol)，t-BuXPhos(84.8mg,0.2mmol)，随后加入K 2CO 3(414.0mg,3.0mmol)溶于叔丁醇(5.0mL)中，随后将反应体系进行氩气保护。最后将反应体系置于微波反应器中80℃搅拌2h，将反应液减压浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得中间体化合物25A。
MS(ESI)m/z 580.2(M+H) +
步骤2：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-苯氨基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物25)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000071
采用与实施例17中步骤二相同的制备方法得到实施例25的化合物25。
MS(ESI)m/z 434.4(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.72(d,J＝9.0Hz,1H),8.60–8.54(m,1H),8.50(t,J＝6.1Hz,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,2H),7.71(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.26–7.07(m,2H),6.87–6.77(m,1H),6.77–6.67(m,2H),5.17–4.83(m,2H),4.27–3.84(m,2H),3.14(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例26：(1 3E，1 4E，3R，6S)-4 5-氟-3,6-二甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物26)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000072
步骤1：(R)-6-溴-5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物26A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000073
将6-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(500mg,1.64mmol)，(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺(335mg,1.97mmol),TEA(497mg,4.92mmol),EtOH(10mL)加入反应瓶中，60℃反应5h，反应完全后，将反应液浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物26A。
MS(ESI)m/z 438.0(M+H) +
步骤2：(R)-6-溴-5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物26B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000074
将(R)-6-溴-5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(580mg,1.32mmol)和HCl的1，4-二氧六环溶液(4.0M，50mL)加入反应瓶中，于80℃反应过夜，反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，减压浓缩，加入NaHCO 3溶液(2.0M,20mL)，室温下搅拌中和至PH值约6～7，DCM萃取三次,合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物26B。
MS(ESI)m/z 424.0(M+H) +
步骤3：6-溴-5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物26C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000075
将(R)-6-溴-5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg,0.71mmol),(R)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(186mg,1.07mmol)，THF(5mL)和PPh 3(372mg,1.42mmol)依次加入反应瓶中，氩气保护下滴加DIAD(247mg，1.42mmol)，室温反应过夜，将反应液浓缩干，柱层析纯化得化合物26C。
MS(ESI)m/z 581.1(M+H) +
步骤4：5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基乙基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(化合物26D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000076
将6-溴-5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(300mg，0.52mmol)，苯硼酸(82.5mg,0.68mmol),Pd(PPh 3) 4(60mg,0.052mmol),K 3PO 4(220mg,1.04mmol),1,4-二氧六环(6mL),水(2mL)加入反应瓶中，氩气保护下，90℃反应3h，反应完全后，反应液用DCM萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物26D。
MS(ESI)m/z 579.3(M+H) +
步骤5：(1 3E，1 4E，3R，6S)-4 5-氟-3,6-二甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物26)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000077
采用与实施例17中步骤二相同的制备方法得到实施例26的化合物26。
MS(ESI)m/z 433.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.54(d,J＝8.7Hz,1H),8.61(s,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.70–7.50(m,5H),5.62–5.53(m,1H),5.08(m,1H),4.02(m,2H),3.17(d,J＝12.1Hz,1H),1.49(dd,J＝6.6,4.2Hz,6H).
实施例27：3-氯-4-((S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物27)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000078
步骤1：(S)-6-(4-((叔丁氧羰基)氨基-2-氯苯基)-5-(((2-((1-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物27A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000079
氩气保护下，将(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(BT113-114-016)(1.13g,2.0mmol),2-氯-4-叔丁基氨基-1-苯硼酸频那酯(848.0mg,1.2mmol)，Xphos Pd G 3(180mg,0.1mmol),Xphos(224mg,0.2mmol),K 3PO 4(1.27g,3.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水(3:1,16.0mL)中，最后将反应体系置于80℃搅拌3h，反应完毕后，将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经柱层析分离纯化得化合物27A。
MS(ESI)m/z 714.3(M+H) +
步骤2：(S,1 3E,1 4E)-1 6-(4-氨基-2-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物27B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000080
(S)-6-(4-((叔丁氧羰基)氨基-2-氯苯基)-5-(((2-((1-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(572.0mg,0.80mmol)溶于甲醇和THF的混合溶液中，随后加入LiOH(288mg,12.09mmol)的水溶液，加完后反应体系升温至60℃下搅拌16h。反应完毕后，将反应体系降温至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后向残留物中加入HCl的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，反应完毕后，将反应液减压浓缩，向残留物中加入DCM(120mL)和DMF(60mL)，依次向上述混合溶液中加入DIPEA(15.78g，122.08mmol)和FDPP(2.95g，7.69mmol)。加完后在室温下搅拌16h，反应完毕后，将反应液减压浓缩。残余物通过高压制备分离得化合物27B。
MS(ESI)m/z 468.1(M+H) +
步骤3：3-氯-4-((S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-16-基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物27)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000081
将(S,1 3E,1 4E)-1 6-(4-氨基-2-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(75.0mg,0.16mmol)溶剂DCM(10.0mL)中,然后就加入DIPEA(62.0mg,0.48mmol)，最后0℃下加入氯甲酸甲酯(23.0mg,0.24mmol)，然后将反应体系在室温下反应2h。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备分离得实施例27中化合物27。
MS(ESI)m/z 526.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),9.74–9.61(m,1H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H),8.10–7.94(m,2H),7.92–7.68(m,2H),7.67–7.34(m,3H),5.09–4.87(m,2H),4.01(m,2H),3.74(s,3H),3.14(t,J＝12.0Hz,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例28：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物28)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000082
步骤1：5,7-二羟基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物28A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000083
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5g，32.23mmol)溶于乙醇中，在冰水浴下依次加入2-苯基丙二酸二乙酯(15.2g，64.45mmol)和乙醇钠(6.6g，96.68mmol)。反应升至90℃下搅拌16h，反应完毕后，将反应体系降温至0℃，过滤，滤饼用乙醇冲洗。将固体溶于水中，加入盐酸调节PH至1，析出大量固体，过滤，滤饼用水冲洗。烘干得得化合物28A。
MS(ESI)m/z 300.1(M+H) +
步骤2：5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物28B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000084
在0℃下向装有5,7-二羟基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(4.6g,15.37mmol)的反应瓶中加入POCl 3(100mL)中，缓慢滴加N,N-二甲基苯胺(5.22g,43.04mmol)。滴加完毕，反应升温至80℃并在该温度下反应16h，反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析柱分离纯化得化合物28B。
MS(ESI)m/z 336.0(M+H) +
步骤3：7-氨基-5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物28C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000085
将5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.5g,7.44mmol)溶于氨的乙醇(100mL)溶液中，加完后，反应体系在室温下搅拌3h，反应完毕后，将反应液倒入水中析出大量黄色固体化合物，滤饼用水冲洗烘干得化合物28C。
MS(ESI)m/z 317.1(M+H) +
步骤4：7-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物28D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000086
将7-氨基-5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.0g,6.31mmol)溶于DCM中，随后加入DMAP(1.5g,12.63mmol)。将反应体系降温至0℃搅拌0.5h，缓慢滴加(Boc) 2O(2.8g,12.63mmol)，滴加完毕反应体系在室温下搅拌3h，反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物经柱层析柱分离纯化得化合物28D。
MS(ESI)m/z 417.1(M+H) +
步骤5：:(S)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-6-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物28E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000087
将7-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(600mg,1.44mmol)溶于乙醇中，随后加入叔丁基(S)-(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基氧基)丙基)氨基甲酸酯(517mg,1.73mmol)和DIPEA(372mg,2.88mmol)，将反应体系升温至80℃下搅拌16h，反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物经柱层析分离得化合物28E。
MS(ESI)m/z 680.3(M+H) +
步骤6：:(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物28)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000088
采用与实施例17中步骤二相同的制备方法得到实施例28的化合物28。
MS(ESI)m/z 433.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.87(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,2H),7.51(m,1H),7.35(s,2H),6.98(t,J＝6.2Hz,1H),6.70(s,2H),5.07–4.91(m,2H),4.01(m,1H),3.88(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.12(m,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例29：((3 1s，3 3s，6 3E，6 4E)-1 5-氟-6 6-苯基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(2,3)-吡啶-3(1,3)-环丁烷杂环八蕃-5-酮(化合物29)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000089
步骤1：((1s，3s)-3-((3-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(化合物29A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000090
在氩气保护下，将2-((5-氟-2-羟基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g,3.68mmol),((1r，3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g,5.51mmol)，PPh 3(1.44g,5.51mmol)，DCM(40mL)加入反应瓶，0℃滴加DIAD(1.11g,5.51mmol)，室温反应2h。反应完全后，将反应液减压浓缩干，残留物经柱层析纯化得化合物29A。
MS(ESI)m/z 442.2(M+H) +。
步骤2：((1s，3s)-3-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(化合物29B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000091
将((1s，3s)-3-((3-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)环丁基) 氨基甲酸叔丁酯(1g,2.27mmol)溶于乙醇(50mL)中，然后加入水合肼(0.284g,4.54mmol，80％),反应液于80℃搅拌过夜，反应完毕后冷却至室温，过滤，收集滤液得化合物29B。
MS(ESI)m/z 312.2(M+H) +
步骤3：6-溴-5-((((2-((1s，3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物29C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000092
将((1s，3s)-3-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1mmol),6-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(308mg，1mmol),DIPEA(226mg,2mmol),乙醇(30mL)加入反应瓶中，于60℃下3h。反应完全后，将反应液减压浓缩干，残留物经柱层析纯化得化合物29C。
MS(ESI)m/z 579.1(M+H) +
步骤4：5-(((2-((1s，3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟吡啶-3--3-基)甲基)氨基乙基-6-吡唑并乙基[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物29D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000093
在氩气保护下，将6-溴-5-((((2-((1s，3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(160mg，0.28mmol),苯硼酸(41.2mg，0.34mmol),Xphos(14.3mg,0.04mmol)，XphosPd G2(25.4mg,0.03mmol),K 3PO 4(178mg，0.84mmol),1，4-二氧六环(10mL),水(2.5mL)加入反应瓶中，于100℃下反应2h。反应完毕后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物29D。
MS(ESI)m/z 577.2(M+H) +
步骤5：((3 1s，3 3s，6 3E，6 4E)-1 5-氟-6 6-苯基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(2,3)-吡啶-3(1,3)-环丁烷杂环八蕃-5-酮(化合物29)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000094
采用与实施例17中步骤二相同的制备方法得到实施例29的化合物29。
MS(ESI)m/z 431.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.20(d,J＝10.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.12(s,1H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),7.96(t,J＝6.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.66–7.53(m,4H),5.26(m,1H),5.14(q,J＝4.5Hz,1H),4.72(m,1H),4.08(dd,J＝14.8,5.9Hz,1H),3.07(m,1H),2.97–2.83(m,1H),2.14(dd,J＝13.3,7.5Hz,1H),2.08(s,0H),1.69(dd,J＝13.7,7.6Hz,1H)
实施例30：甲基(4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(化合物30)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000095
步骤1：(S，1 3E，1 4E)-16-(4-(((二苯基亚甲基)氨基)苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物30A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000096
将(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(500mg,1.10mmol)，二苯酮亚胺(300mg,1.65mmol),Xphos Pd G3(87.5mg,0.11mmol),K 3PO 4(466mg,2.2mmol),1,4-dioxane(10mL)加入反应瓶中，反应体系在氩气保护下，于100℃反应过夜，反应完毕后，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物30A。
MS(ESI)m/z 598.2(M+H) +
步骤2：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物30B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000097
将(S，1 3E，1 4E)-16-(4-(((二苯基亚甲基)氨基)苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(250mg,0.42mmol)溶于THF(1mL)中,加入浓盐酸(0.2mL)，室温搅拌反应30min，反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物直接用于下步反应。MS(ESI)m/z 434.2(M+H) +
步骤3：甲基(4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(化合物30)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000098
将(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(270mg)溶于THF(3mL)，加入DIPEA(402mg，3.12mmol)，氩气保护下，0℃滴加入氯甲酸甲酯(88.4mg，0.94mmol)，缓慢升温至室温搅拌反应5h。反应完毕后，将反应液减压浓缩干，残留物经高压制备纯化得实施例30中化合物30。
MS(ESI)m/z 492.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92(s,1H),9.66–9.59(m,1H),8.57(s,1H),8.14–8.01(m,3H),7.79(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.49–7.42(m,2H),5.07-4.97(m,2H),4.07-4.00(m,2H),3.72(s,3H),3.15(dd,J＝12.9,10.1Hz,1H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例31：(4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶基杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸异丙酯(化合物31)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000099
用氯甲酸异丙酯替代氯甲酸甲酯，采用与实施例30中步骤3相同的制备方法得到实施例31的化合物31。
MS(ESI)m/z 520.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.81(s,1H),9.63(d,J＝8.9Hz,1H),8.57(s,1H),8.12–8.01(m,3H),7.79(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.48–7.40(m,2H),5.11–4.87(m,3H),4.11–3.96(m,2H),3.15(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例32：1-(4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)-3-甲基脲(化合物32)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000100
将(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(270mg)溶于THF(3mL),加入DIPEA(402mg，3.12mmol)，氩气保护下，在0℃下滴加入三光气(62mg，0.21mmol)的THF溶液，并在此温度下搅拌1h，然后向上述反应液中滴加甲胺的THF溶液(1M,0.5mL)，滴加完毕后升至室温反应1h。反应完毕后，将反应液减压浓缩干，残留物经高压制备纯化得实施例32中的化合物32。
MS(ESI)m/z 491.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.54(s,1H),8.08(d,J＝6.4Hz,2H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),6.09(q,J＝4.6Hz,1H),5.11–4.94(m,2H),4.12–3.96(m,2H),3.20–3.09(m,1H),2.68(d,J＝4.5Hz,3H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例33：((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-(吡啶-2-基)-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物33)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000101
步骤1：(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(化合物33A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000102
将(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(283.5mg,0.5mmol)溶于无水甲苯(10.0mL)，在氮气保护下加入三丁基氧化锡(1.2g,2.0mmol)，最后将反应体系置于130℃搅拌5d，反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物33A。
MS(ESI)m/z 539.1(M+H) +
步骤2：(S,1 3E,1 4E)-1 6-溴-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物33B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000103
(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(108.0mg,0.2mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入HCl的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，反应完毕后，将上述反应液减压浓缩，将残留物溶于DCM(60mL)和DMF(30mL)中，依次加入DIPEA(516mg，4.0mmol)和FDPP(768.0mg，2.0mmol)。加完后反应体系在室温下搅拌16h，反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物33B。
MS(ESI)m/z 421.0(M+H) +
步骤3：((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-(吡啶-2-基)-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物33)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000104
在氩气保护下，将(S,1 3E,1 4E)-1 6-溴-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a] 嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(21.0mg,0.05mmol)溶于THF(5mL)和DMSO(5mL)的混合溶剂中，然后加入2-(三丁基锡烷基)吡啶(73.6mg,0.2mmol)和Pd(PPh 3) 4(6.0mg,0.005mmol)，最后将反应体系置于90℃搅拌5h，反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物通过高压制备分离得实施例33中化合物33。
MS(ESI)m/z 420.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.58(s,1H),9.59(d,J＝8.9Hz,1H),9.40(s,1H),8.79(d,J＝4.9Hz,1H),8.17(d,J＝15.2Hz,2H),8.01(dd,J＝14.1,5.5Hz,2H),7.86(dd,J＝8.7,3.2Hz,1H),7.52(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),5.09(m,2H),4.33(dd,J＝14.4,5.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.16(t,J＝11.7Hz,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例34：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氯-1H-吲哚-5-基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物34)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000105
用4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例34的化合物34。
MS(ESI)m/z 492.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(s,1H),9.74(t,J＝7.5Hz,1H),8.65(s,1H),8.12(s,1H),8.04(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),7.94(m,1H),7.74(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.16(dd,J＝32.3,8.2Hz,1H),6.63(m,1H),5.12–4.91(m,2H),4.10–3.91(m,2H),3.18–3.11(m,1H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例35：1-(3-氯-4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)-3-甲基脲(化合物35)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000106
用1-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-3-甲基脲替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例35的化合物35。
MS(ESI)m/z 525.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.69(d,J＝9.0Hz,1H),9.06(s,1H),8.65(d,J＝3.6Hz,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(m,2H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(m,1H),7.65–7.53(m,1H), 7.46–7.28(m,2H),5.09–4.90(m,2H),4.08–3.95(m,2H),3.14(t,J＝12.1Hz,1H),2.68(d,J＝4.5Hz,3H),1.47(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例36：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物36)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000107
用叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例36的化合物36。
MS(ESI)m/z 434.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.65(d,J＝8.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.06(s,1H),8.03(t,J＝4.6Hz,2H),7.80(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),6.76–6.71(m,2H),5.46(s,2H),5.10–4.95(m,2H),4.04(m,2H),3.19–3.09(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例37：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-(1H-吡唑-4-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物37)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000108
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例37的化合物37。
MS(ESI)m/z 409.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.30(s,1H),9.60(d,J＝8.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.33–8.00(m,4H),7.88(dd,J＝8.8,3.1Hz,2H),5.14–4.92(m,2H),4.20–3.94(m,2H),3.14(dd,J＝13.0,10.2Hz,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例38：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物38)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000109
用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例38的化合物38。
MS(ESI)m/z 475.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.85(d,J＝9.7Hz,2H),9.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.11–8.02(m,2H),7.75(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.14–7.02(m,3H),5.11–4.94(m,2H),4.03(m,2H),3.15(dd,J＝13.0,10.3Hz,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H),1.24(s,1H).
实施例39：(S,1 3E,1 4E)-1 6-(4-甲氨基-2-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物39)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000110
用2-氯-4-叔丁基甲基氨基-1-苯硼酸频那酯替代(3-氯苯基)硼酸，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例39的化合物39。
MS(ESI)m/z 482.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.71(d,J＝8.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.17–7.90(m,3H),7.83–7.46(m,2H),7.16(dd,J＝28.7,8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝43.0,6.9Hz,1H),6.39–6.24(m,1H),5.16–4.85(m,2H),4.00(m,2H),3.13(t,J＝11.9Hz,1H),2.75(d,J＝4.9Hz,3H),1.46(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例40：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(2-氯-4-(2-氧杂恶唑烷-3-基)苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5，3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物40)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000111
步骤1：S，1 3E，1 4E)-1 6-(2-氯-4-(2-氧杂恶唑烷-3-基)苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5，3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物40)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000112
在氩气保护下，将(S，1 3E，1 4E)-1 6-溴-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3，2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(50mg,0.12mmol)，3-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)恶唑烷丁-2-酮(77.5mg,0.24mmol),Pd(dppf) 2Cl 2(8.8mg,0.012mmol),K 3PO 4(51mg,0.24mmol),二氧六环(3mL),水(1mL)加入反应瓶中，在80℃反应16h，反应完毕后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩，残留物通过高压制备分离得化合物40。
MS(ESI)m/z 538.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(d,J＝9.0Hz,1H),8.70(d,J＝3.5Hz,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),8.10–8.00(m,2H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(m,1H),7.67–7.50(m,2H),5.10– 4.93(m,2H),4.53(t,J＝8.0Hz,2H),4.17(t,J＝8.2Hz,2H),4.01(dd,J＝14.4,9.8Hz,2H),3.15(t,J＝12.0Hz,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例41：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(环戊-1-烯-1-基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物41)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000113
用2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷替代3-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)恶唑烷丁-2-酮，采用与实施例40相同的制备方法得到实施例41的化合物41。
MS(ESI)m/z 409.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.53(d,J＝8.7Hz,1H),8.58(s,1H),8.17(t,J＝6.0Hz,1H),8.11–8.00(m,2H),7.85(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),6.29(t,J＝2.2Hz,1H),5.03(m,2H),4.16(dd,J＝14.5,5.8Hz,1H),4.01(m,1H),3.14(m,1H),2.72(m,2H),2.61(m,2H),2.00(m,2H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例42：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 6-(4-(恶唑基-2-氨基)苯基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物42)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000114
用4-(恶唑基-2-氨基)苯硼酸替代3-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)恶唑烷丁-2-酮，采用与实施例40相同的制备方法得到实施例42的化合物42。
MS(ESI)m/z 501.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.66(s,1H),8.15(t,J＝6.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J＝3.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(t,J＝5.8Hz,2H),5.02(m,2H),4.11–3.96(m,2H),3.18–3.11(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例43：(4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸甲酯(化合物43)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000115
步骤1：(4-(((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物43A)的制备
将(S，1 3E，1 4E)-1 6-溴-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3，2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(100mg,0.24mmol)，2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(155mg,0.48mmol),Pd(dppf) 2Cl 2(17.6mg,0.024mmol),K 3PO 4(102mg,0.48mmol),二氧六环(6mL),水(2mL)加入反应瓶中，于80℃反应16h，反应完毕后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩，通过层析柱分离纯化得中间体化合物43A。
MS(ESI)m/z 538.2(M+H)+。
步骤2：(4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸甲酯(化合物43)的制备
将(4-(((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)溶于DCM中(2mL),加入4M的HCl二氧六环溶液(10mL),室温搅拌2h，反应完全后，浓缩除去溶剂得粗品，将此粗品溶解在DCM中(5mL)，加入TEA(45mg，0.45mmol)降温至0℃，滴加氯甲酸甲酯(21.3mg，0.225mmol)，加完后撤去冰浴，室温反应6h，反应完全后，浓缩除去溶剂，残留物通过高压制备分离得化合物43。
MS(ESI)m/z 496.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.60(d,J＝8.6Hz,1H),8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.09–7.99(m,2H),7.75(m,1H),7.29(t,J＝6.7Hz,1H),5.82(s,1H),5.13–4.93(m,2H),4.15–3.96(m,2H),3.80(s,1H),3.57(s,3H),3.13(dd,J＝12.9,10.1Hz,1H),2.44-2.51(m,2H)，2.12(m,2H),1.89(s,1H)1.69(d,J＝39.3Hz,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例44：N-(3-氯-4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1，5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)甲磺酰胺(化合物44)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000116
用甲基磺酰氯替代氯甲酸甲酯，采用与实施例27中步骤3相同的制备方法得到实施例44的化合物44。
MS(ESI)m/z 546.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.34(s,1H),9.67(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.03(m,2H),7.82–7.70(m,1H),7.66–7.57(m,1H),7.57–7.50(m,1H),7.49–7.43(m,1H),7.33(m,1H),5.11–4.91(m,2H),4.10–3.94(m,2H),3.19(s,4H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例45：3-氯-4-((S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸异丙酯(化合物45)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000117
用氯甲酸异丙酯替代氯甲酸甲酯，采用与实施例27中步骤3相同的制备方法得到实施例45的化合物45。
MS(ESI)m/z 554.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.04(d,J＝1.7Hz,1H),9.68(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.07–7.95(m,2H),7.86(dd,J＝10.4,2.1Hz,1H),7.67(m,1H),7.55(m,1H),7.42(dd,J＝26.8,8.4Hz,1H),5.04(m,1H),4.95(m,2H),4.10–3.93(m,2H),3.21–3.09(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H),1.30(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例46：环丙基甲基(3-氯-4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂二氮杂-2,8-1(5,3)-吡唑并[1，5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(化合物46)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000118
步骤1：环丙基甲基(3-氯-4-((S，1 3E，1 4E)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂二氮杂-2,8-1(5,3)-吡唑并[1，5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(化合物46)的制备
将(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基-2-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(70mg,0.15mmol)，DIPEA(58mg,0.45mmol)和CDI(97.2mg,0.6mmol)溶于DCM(10mL)中，在40℃下反应过夜后，向上述反应体系中滴加环丙基甲醇(21.6mg,0.3mmol)，滴加完毕，继续置于40℃反应过夜。反应完毕后，减压浓缩，残留物通过高压制备分离得化合物46。
MS(ESI)m/z 566.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(s,1H),9.68(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),8.68(d,J＝2.7Hz,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.06–7.98(m,2H),7.85(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),7.57(m,2H),7.43(dd,J＝26.3,8.4Hz,1H),5.09–4.92(m,2H),4.07–3.97(m,4H),3.14(t,J＝11.8Hz,1H),1.47(d,J＝6.0Hz,3H),1.18(m,1H),0.61–0.51(m,2H),0.38–0.31(m,2H).
实施例47：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氯-6-甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物47)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000119
Figure PCTCN2021098124-appb-000120
步骤1：5-氯-2-甲氧基烟腈(化合物47A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000121
将3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(22.0g,100.0mmol)溶于DMF(200.0mL)中，室温下加入氰化锌(17.5g,150.0mmol)和Pd(PPh 3) 4(23.0g,20.0mmol)，随后用氮气进行置换，最后在氮气保护下120℃下反应6h。反应完毕后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用硅藻土进行过滤，滤液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，通过层析柱分离纯化得化合物47A。
MS(ESI)m/z 169.6(M+H) +
步骤2：(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(化合物47B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000122
将5-氯-2-甲氧基烟腈(8.4g,50.0mmol)溶于THF(80.0mL)中，冰浴下加入硼烷四氢呋喃溶液(150.0mL,1M in THF,150.0mmol)，加入完毕后将反应液在60℃搅拌反应8h。反应完全后，将反应液在冰浴下加入甲醇将多余硼烷淬灭，然后过滤后将滤液旋干，柱层析得到得化合物47B。
MS(ESI)m/z 173.6(M+H) +。
步骤3：6-溴-5-((((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物47C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000123
将5-氯-6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6.1g,20.0mmol)溶乙醇中，随后加入(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(3.5g,20.0mmol)和DIPEA(5.1g,40.0mmol)。反应体系升温至80℃搅拌3h，反应完全后，将乙醇减压浓缩掉，然后加入水，水相用DCM萃取三次，合并有机相 用Na 2SO 4干燥。过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物47C。
MS(ESI)m/z 441.7(M+H) +。
步骤4：6-溴-5-((((5-氯-2-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物47D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000124
将6-溴-5-((((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(4.4g,10.0mmol)溶于盐酸的1,4-二氧六环(5.0mL,20.0mmol)中，将体系在70℃条件下搅拌反应过夜。反应完全后，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物47D。
MS(ESI)m/z 427.7(M+H) +。
步骤5：(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氯吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物47E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000125
将6-溴-5-((((5-氯-2-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(3.4g,8.0mmol)溶于四氢呋喃(15.0mL)中，然后冰浴下依次加入(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.68g,9.6mmol)，PPh 3(3.15g,12.0mmol)，最后在氮气保护下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.4g,12.0mmol)，滴加完毕后将反应液在室温下反应3h。反应完毕后，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物47E。
MS(ESI)m/z 584.1(M+H) +
步骤6：(S)-6-苯基-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氯吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物47F)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000126
在氮气保护下，将(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氯吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(582.0mg,1.0mmol)，苯硼酸(147mg,1.2mmol)，Pd(dppf)Cl 2(73.2mg,0.1mmol)，K 2CO 3(414.0mg,3.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水(3:1，16.0 mL)中，最后将反应体系置于90℃搅拌3h，反应完毕后，将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相用Na 2SO 4干燥，过滤浓缩，残留物经层析柱分离纯化得化合物47F。MS(ESI)m/z 582.1(M+H) +
步骤7：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氯-6-甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物47)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000127
将(S)-6-苯基-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氯吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(348.0mg,0.60mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，随后加入LiOH(288mg,12.09mmol)水溶液，加完后将反应体系升至60℃下搅拌16h。然后将反应体系降至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，将反应体系浓缩干，然后加入DCM和DMF，依次加入DIPEA(15.78g，122.08mmol)和FDPP(2.95g，7.69mmol)。加完后在室温下搅拌16h。将反应体系减压浓缩干，残余物通过高压制备分离得实施例50的化合物47。
MS(ESI)m/z 435.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.59(d,J＝8.8Hz,1H),8.61(s,1H),8.13–8.02(m,3H),7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.63–7.49(m,5H),5.14–5.04(m,1H),4.99(dd,J＝14.4,6.3Hz,1H),4.04(m,2H),3.15(dd,J＝13.2,10.2Hz,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例48：(S,1 3E,1 4E)-6-甲基-1 6-苯基-4 5-(吡啶-2-基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物48)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000128
步骤1：(S)-5-(((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基) 氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物48A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000129
在氮气保护下，将(S)-6-苯基-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氯吡啶-3-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(580.0mg,1.0mmol)溶于叔丁醇(30.0mL)中，室温下依次加入2-氨基吡啶(122.0mg,1.3mmol)、Pd 2(dba) 3(91.5mg,0.1mmol)，BrettPhos(107.2mg,0.2mmol)和Cs 2CO 3(984.0mg,3.0mmol)，然后上述体系于110℃下反应3h。反应完毕后，减压浓缩，残余物通过层析柱分离纯化得化合物48A。
MS(ESI)m/z 639.3(M+H) +
步骤2：(S,1 3E,1 4E)-6-甲基-1 6-苯基-4 5-(吡啶-2-基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物48)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000130
将(S)-5-(((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(382.0mg,0.60mmol)溶于甲醇和THF的混合溶液中，随后加入LiOH(288mg,12.09mmol)水溶液，加完后将反应体系升至60℃下搅拌16h。然后将反应体系降至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，将反应体系浓缩干，然后加入DCM和DMF，依次加入DIPEA(15.78g，122.08mmol)和FDPP(2.95g，7.69mmol)。加完后在室温下搅拌16h。将反应体系减压浓缩干，残余物通过高压制备分离得实施例51的化合物48。
MS(ESI)m/z 493.5(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.89(s,1H),8.59(s,1H),8.23–8.17(m,2H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.07(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.61–7.49(m,6H),6.76–6.67(m,2H),5.08(m,1H),4.99(dd,J＝14.2,5.7Hz,1H),4.10–3.95(m,2H),3.13(m,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例49：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸甲酯(化合物49)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000131
步骤1：5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物49A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000132
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(28.2g，200.0mmol)溶于甲醇中，在冰水浴下依次加入丙二酸二乙酯(64.0g，400.0mmol)和甲醇钠(32.4g，600.0mmol)。反应升至90℃下搅拌16h，反应完毕后，将反应体系降温至0℃，过滤，滤饼用乙醇冲洗。将固体溶于水中，加入盐酸调节PH至1，析出大量固体，过滤，滤饼用水冲洗。烘干得化合物49A。
MS(ESI)m/z 210.1(M+H) +
步骤2：5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物49B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000133
在冰浴下向装有5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(10.45g,50.0mmol)的反应瓶中加入POCl 3(100mL)中，缓慢滴加N,N-二甲基苯胺(15.1g,125.0mmol)。滴加完毕，反应升温至80℃并在该温度下反应16h，反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，用DCM萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物49B。
MS(ESI)m/z 246.0(M+H) +。
步骤3：5-氯-7-(二苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物49C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000134
将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(7.35g,30.0mmol)溶于1,4-二氧六环和DCM(dioxane/DCM＝15.0mL/30.0mL)混合溶液中，随后依次加入DIPEA(7.7g,60.0mmol)和二苄胺(7.1g,36.0mmol)，加完后反应体系在室温下搅拌3h，反应完全后，将反应液浓缩出去过量的POCl 3，残留物经柱层析纯化得化合物49C。
MS(ESI)m/z 407.1(M+H) +。
步骤4：6-溴-5-氯-7-(二苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物49D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000135
将5-氯-7-(二苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(8.2g,20.0mmol)溶于DCM中，随后加入NBS(4.3g,24.0mmol)，加完后反应体系在室温下搅拌16h，反应完全后，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物49D。
MS(ESI)m/z 485.0(M+H) +。
步骤5：(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物49E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000136
将6-溴-5-氯-7-(二苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(7.26g,15.0mmol)溶于乙醇中，随后加入(S)-(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(6.78g,22.5mmol)和DIPEA(5.8g,45.0mmol)反应体系升温至80℃下搅拌16h，反应完毕后，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物49E。
MS(ESI)m/z 748.7(M+H) +
步骤6：(S,1 3E,1 4E)-1 6-溴-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 12,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物49F)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000137
将(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(7.47g,10.0mol)溶于甲醇和THF的混合溶液中，随后加入LiOH(4.8g,200.0mmol)水溶液，加完后将反应体系升至60℃下搅拌16h。然后将反应体系降至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，将反应体系浓缩干，然后加入DCM和DMF，依次加入DIPEA(19.32g，150.0mmol)和FDPP(19.2g，50.0mmol)。加完后在室温下搅拌16h。将反应体系减压浓缩干，残余物通过C-18反向制备分离得化合物49F。
MS(ESI)m/z 630.2(M+H) +
步骤7：(S,1 3E,1 4E)-1 6-((4-叔丁氧羰基氨基)苯基)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 12,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物49G)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000138
在氮气保护下，将(S,1 3E,1 4E)-1 6-溴-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 12,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(6.29g,10.0mmol)和4-叔丁氧羰基氨基苯硼酸频哪酯(3.83g,12.0mmol)加入装有1,4-二氧六环/水(60.0mL)反应瓶中，随后加入Pd(PPh 3) 4(1.2g,1.0mmol)和Cs 2CO 3(9.84g,30.0mmol)，最后将反应液在80℃下搅拌3h，反应完全后，将反应体系减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物49G。
MS(ESI)m/z 729.8(M+H) +
步骤8：(S,1 3E,1 4E)-1 6-(4-氨基)苯基)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 12,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物49H)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000139
将(S,1 3E,1 4E)-1 6-((4-叔丁氧羰基氨基)苯基)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 12,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(3.28g,4.5mmol)溶于DCM(60.0mL)中，随后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液并于室温下反应3h，反应完全后，将反应液减压浓缩得化合物49H。
MS(ESI)m/z 629.8(M+H) +
步骤9：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸甲酯(化合物49I)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000140
将(S,1 3E,1 4E)-1 6-(4-氨基)苯基)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 12,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(628mg,1.0mmol)溶于DCM(10.0mL)中，随后冰浴下加入DIPEA(387mg,3.0mmol),最后缓慢滴加氯甲酸甲酯(141mg,1.5mmol)，加完毕后将反应体系室温下搅拌反应3h。反应完全后，将反应体系减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物49I。
MS(ESI)m/z 687.3(M+H) +
步骤10：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸甲酯(化合物49)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000141
将(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸甲酯(68.6mg,0.1mmol)溶于 DCM(10.0mL)中，冰浴下加入三氟甲磺酸(150.0mg,1.0mmol)并保持冰浴下反应2h。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备分离得实施例52的化合物49。
MS(ESI)m/z 507.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(d,J＝6.9Hz,2H),8.05(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.72–7.64(m,3H),7.25(d,J＝18.1Hz,2H),6.99(t,J＝6.2Hz,1H),6.69(s,2H),5.01(m,1H),4.93(m,1H),4.01(m,1H),3.87(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.11(m,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例50：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-1 6-(4-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物50)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000142
步骤1：(S,1 3E,1 4E)-1 6-((4-氯苯基)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物50A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000143
在氮气保护下，将(S,1 3E,1 4E)-1 6-溴-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(6.29g,10.0mmol)和4-氯苯硼酸(1.87g,12.0mmol)加入装有1,4-二氧六环/水(60.0mL)反应瓶中，随后加入Pd(PPh 3) 4(1.2g,1.0mmol)和Cs 2CO 3(9.84g,30.0mmol)，然后通过氮气置换两次，最后将反应液在80℃下搅拌3h，反应完全后，将反应液减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物50A。
MS(ESI)m/z 648.2(M+H) +
步骤2：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-1 6-(4-氯苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物50)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000144
将(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸甲酯(64.7mg,0.1mmol)溶于DCM(10.0mL)中，冰浴下加入三氟甲磺酸(150mg,1.0mmol)并保持冰浴下反应2h。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物50。
MS(ESI)m/z 468.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.87(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.70–7.58(m,3H),7.35(d,J＝18.6Hz,2H),7.03(t,J＝6.2Hz,1H),6.88(s,2H),5.08–4.88(m,2H),4.00(m,J＝13.2,9.1,4.0Hz,1H),3.84(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.10(m,J＝13.5,10.1,1.4Hz,1H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例51：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-1 6-(4-氟苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物51)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000145
步骤1：(S)-5-(((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)-6-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物51A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000146
在氮气保护下，将(S)-6-溴-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基) 甲基)氨基)-7-(二苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(1.5g,2.0mmol),对氟苯硼酸(848.0mg,1.2mmol)，Xphos Pd G 3(180mg,0.1mmol),Xphos(224mg,0.2mmol),K 3PO 4(1.27g,3.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水(3:1,16.0mL)中，最后将反应体系置于80℃搅拌3h，反应完全后，将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经层析柱分离纯化得化合物51A。
MS(ESI)m/z 764.3(M+H) +
步骤2：(S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 6-(4-氟苯基)-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物51B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000147
将(S)-5-(((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)-6-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯((610.0mg,0.80mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，随后加入LiOH(288mg,12.09mmol)水溶液，加完后将反应体系升至60℃下搅拌16h。然后将反应体系降至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，将反应体系浓缩干，然后加入DCM和DMF，依次加入DIPEA(15.78g，122.08mmol)和FDPP(2.95g，7.69mmol)。加完后在室温下搅拌16h。将反应体系减压浓缩干，残余物通过C-18反向制备分离得化合物51B。
MS(ESI)m/z 632.3(M+H) +。
步骤3：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-1 6-(4-氟苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物51)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000148
将(S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 6-(4-氟苯基)-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(63.1mg,0.1mmol)溶于DCM(10.0mL)中，冰浴下加入三氟甲磺酸(150mg,1.0mmol)并保持冰浴下反应2h。反应完毕后，反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物通过高压制备分离纯化得化合物51。
MS(ESI)m/z 452.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.38(dd,J＝20.5,7.4Hz,4H),7.00(t,J＝6.2Hz,1H),6.83(s,2H),5.06–4.89(m,2H),4.01(m,1H),3.86(dd,J＝14.7,5.7Hz,1H),3.18–3.06(m,1H),1.46(d,J＝ 6.1Hz,3H).
实施例52：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-1 6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物52)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000149
用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯替代对氟苯硼酸，采用与实施例51中相同的制备方法得到实施例52的化合物52。
MS(ESI)m/z 474.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.63(s,1H),9.94(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.1Hz,1H),7.74–7.61(m,1H),7.61–7.48(m,1H),7.19–7.04(m,1H),6.99(q,J＝5.6Hz,1H),6.69(s,2H),5.09–4.86(m,2H),4.02(m,1H),3.91–3.77(m,1H),3.12(dd,J＝13.1,10.3Hz,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例53：(S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-1 6-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物53)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000150
用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代对氟苯硼酸，采用与实施例51中相同的制备方法得到实施例53的化合物53。
MS(ESI)m/z 473.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.15(s,1H),9.93(dd,J＝17.5,9.0Hz,1H),8.10–7.97(m,2H),7.81–7.56(m,2H),7.15–6.90(m,2H),6.79–6.41(m,2H),6.65(m,1H),4.98(d,J＝27.9Hz,2H),3.90(s,2H),3.46(dd,J＝15.8,8.2Hz,2H),3.12(t,J＝11.8Hz,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例54：(S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-1 6-(4-(甲胺基)苯基)-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物54)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000151
用叔丁基甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯替代对氟苯硼酸，采用与实施例51中相同的制备方法得到实施例54的化合物54。
MS(ESI)m/z 463.3(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.71(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.11–6.94(m,3H),6.75(d,J＝7.9Hz,2H),6.49(s,2H),5.94(q,J＝5.0Hz,1H),5.01(m,1H),4.93(m,1H),4.00(m,1H),3.89(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.15–3.07(m,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例55：1-(4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)-3-甲基脲(化合物55)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000152
用1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)脲替代对氟苯硼酸，采用与实施例51中相同的制备方法得到实施例55的化合物55。
MS(ESI)m/z 506.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(d,J＝9.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.61(d,J＝14.1Hz,2H),7.17(d,J＝18.4Hz,2H),7.00(t,J＝6.2Hz,1H),6.65(s,2H),6.06(q,J＝4.6Hz,1H),5.01(m,1H),4.93(m,1H),4.00(m,1H),3.88(dd,J＝14.6,5.8Hz,1H),3.11(dd,J＝12.9,10.3Hz,1H),2.68(d,J＝4.5Hz,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例56：S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-1 6-(对甲苯基)-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物56)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000153
用4-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧杂硼烷-二基)甲苯替代对氟苯硼酸，采用与实施例51中相同的制备方法得到实施例56的化合物56。
MS(ESI)m/z 448.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.29–7.16(m,2H),6.97(t,J＝6.2Hz,1H),6.67(s,2H),5.01(m,1H),4.93(m,1H),4.01(m,1H),3.87(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.11(dd,J＝13.0,10.3Hz,1H),2.42(s,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例57：(S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-1 6-(4-(异丙基氨基)苯基)-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物57)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000154
用4-异丙基氨基苯硼酸频那醇酯替代对氟苯硼酸，采用与实施例51中相同的制备方法得到实施例57的化合物57。
MS(ESI)m/z 491.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.07–6.95(m,3H),6.80–6.69(m,2H),6.50(s,2H),5.76(d,J＝7.6Hz,1H),4.97(m,2H),4.00(m,1H),3.90(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.59(m,1H),3.16–3.05(m,1H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H),1.20(dd,J＝6.3,3.0Hz,6H).
实施例58：(S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-1 6-(4-(二甲氨基)苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物58)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000155
用4-(N,N-二甲氨基)苯硼酸频那醇酯替代对氟苯硼酸，采用与实施例51中相同的制备方法得到实施例58的化合物58。
MS(ESI)m/z 477.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(d,J＝9.0Hz,1H),8.04(s,1H),8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.19–7.07(m,2H),7.02–6.90(m,3H),6.54(s,2H),5.07–4.89(m,2H),4.01(m,1H),3.89(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.11(dd,J＝13.0,10.3Hz,1H),2.53(s,6H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例59：(S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-1 6-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物59)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000156
用4-(N,N-二甲氨基)苯硼酸频那醇酯替代对氟苯硼酸，采用与实施例51中相同的制备方法得到实施例59的化合物59。
MS(ESI)m/z 464.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.33–7.12(m,4H),6.97(t,J＝6.2Hz,1H),6.67(s,2H),5.07–4.89(m,2H),4.01(m,1H),3.85(s,4H),3.16–3.07(m,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例60：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-1 6-(4-氨基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物60)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000157
Figure PCTCN2021098124-appb-000158
步骤1：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-1 6-(4-氨基苯基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物60)的制备
将(S,1 3E,1 4E)-1 6-(4-氨基)苯基)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 12,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(62.8mg,0.1mmol)溶于DCM(10.0mL)中，冰浴下加入三氟甲磺酸(150mg,1.0mmol)并保持冰浴下反应2h。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物60。
MS(ESI)m/z 449.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.71(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),6.96(m,3H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(s,2H),5.35(s,2H),5.01(m,1H),4.92(m,1H),4.00(m,1H),3.89(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.11(dd,J＝13.1,10.3Hz,1H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例61：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸异丙酯(化合物61)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000159
步骤1：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸异丙酯(化合物61A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000160
将(S,1 3E,1 4E)-1 6-(4-氨基)苯基)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 12,6-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(628mg,1.0mmol)溶于DCM(10.0mL)中，随后在冰浴下加入DIPEA(387mg,3.0mmol)，最后冰浴下缓慢滴加氯甲酸异丙酯(183.0mg,1.5mmol)，滴加完毕后将反应体系升至室温搅拌反应3h。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物61A。
MS(ESI)m/z 715.3(M+H) +。
步骤2：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸异丙酯(化合物61)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000161
将(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸异丙酯(68.6mg,0.1mmol)溶于DCM(10.0mL)中，冰浴下加入三氟甲磺酸(150mg,1.0mmol)并保持冰浴下反应2h。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物通过高压制备分离纯化得化合物61。
MS(ESI)m/z 535.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(d,J＝9.0Hz,1H),9.79(s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,3.9Hz,3H),7.32–7.14(m,2H),6.98(t,J＝6.2Hz,1H),6.70(s,2H),5.06–4.97(m,1H),4.97–4.88(m,2H),4.00(m,1H),3.87(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.11(dd,J＝13.1,10.3Hz,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H),1.29(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例62：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸乙酯(化合物62)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000162
用氯甲酸乙酯替代氯甲酸异丙酯，采用与实施例61中相同的制备方法得到实施例62的化合物62。
MS(ESI)m/z 521.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.94–9.84(m,2H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.69(m,3H),7.24(d,J＝19.7Hz,2H),6.99(t,J＝6.2Hz,1H),6.70(s,2H),5.01(m,1H),4.93(m,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(m,1H),3.87(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.11(dd,J＝13.1,10.2Hz,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例63：环丙基甲基(4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(化合物63)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000163
步骤1：环丙基甲基(3-氯-4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(化合物63A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000164
将(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基苯基)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(160mg,0.25mmol)和DIPEA(97mg, 0.75mmol)溶于DCM(10mL)，随后将CDI(203mg,1.25mmol)加入反应瓶中，40℃反应过夜后，随后滴加环丙基甲醇(36mg,0.5mmol)，滴加完毕后，40℃反应过夜。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物63A。
MS(ESI)m/z 761.3(M+H) +。
步骤2：环丙基甲基(4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(化合物63)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000165
将环丙基甲基(3-氯-4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(160mg,0.2mmol),二氯甲烷(10mL)加入反应瓶中，钯碳(100mg)，氢氧化钯(100mg)。置换空气，通入氢气，室温反应过夜。反应完毕后，过滤浓缩，残留物通过高压制备分离纯化得化合物63。
MS(ESI)m/z 547.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91–9.83(m,2H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.71–7.63(m,3H),7.23(m,2H),6.96(t,J＝6.2Hz,1H),6.67(s,2H),5.05–4.88(m,3H),3.99(m,1H),3.86(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.10(dd,J＝12.9,10.2Hz,1H),2.39–2.28(m,3H),2.14–2.01(m,2H),1.78(q,J＝10.4Hz,1H),1.63(m,1H),1.45(d,J＝6.1Hz,2H).
实施例64：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 7-(甲基氨基)-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物64)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000166
Figure PCTCN2021098124-appb-000167
步骤1：5-氯-7-(甲胺基)-6-苯基吡唑啉[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物64A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000168
将5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.5g,4.46mmol)溶于甲基氨的四氢呋喃和乙醇(100mL)的混合溶液中，随后加入K 2CO 3(617mg,4.46mmol)，上述反应体系在室温下搅拌3h。反应完全后，将反应液倒入水中析出大量黄色固体化合物，过滤，滤饼用水冲洗烘干得化合物64A。
MS(ESI)m/z 331.1(M+H) +。
步骤2：7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物64B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000169
将5-氯-7-(甲胺基)-6-苯基吡唑啉[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.26g,3.81mmol)溶于DCM中，随后加入DMAP(47mg,0.38mmol)。将反应体系降温至0℃搅拌0.5h，缓慢滴加(Boc) 2O(1.66g,7.62mmol)，滴加完毕后，反应体系在室温下搅拌3h。将反应体系减压浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物64B。
MS(ESI)m/z 431.1(M+H) +。
步骤3：(S)-7-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基]-5-氟吡啶)乙基-3-基)甲基)氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物64C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000170
将7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.44g,3.34mmol)溶于乙醇中，随后加入叔丁基(S)-(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基氧基)丙基)氨基甲酸酯(1.5g,5.01mmol)和DIPEA(1.30g,10.03mmol)，将反应体系升温至80℃下搅拌16h。反应完毕后，将反应体系减压浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物64C。
MS(ESI)m/z 694.3(M+H) +。
步骤4：(S,1 3E,1 4E)-4 5-氟-6-甲基-1 7-(甲基氨基)-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物64)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000171
将(S)-7-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-5-((((2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基]-5-氟吡啶)乙基-3-基)甲基)氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(684mg,0.99mmol)溶于甲醇和THF的混合溶液中，随后加入LiOH(472mg,19.72mmol)水溶液，加完后将反应体系升至60℃下搅拌16h。然后将反应体系降至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，将反应体系浓缩干，然后加入DCM和DMF，依次加入DIPEA(17.2g，133.10mmol)和FDPP(3.41g，8.87mmol)。加完后在室温下搅拌16h。将反应体系减压浓缩干，残余物通过高压制备分离得化合物64。
MS(ESI)m/z 448.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.54(m,3H),7.48–7.36(m,2H),7.27(q,J＝5.2Hz,1H),6.79(t,J＝6.1Hz,1H),5.02(m,1H),4.92(m,1H),4.01(m,1H),3.88(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.11(m,1H),2.26(d,J＝5.2Hz,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例65：(1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物65)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000172
步骤1：7-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((((2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物65A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000173
将7-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(500mg,1.20mmol)溶于乙醇中，随后加入(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(411mg,1.44mmol)和DIPEA(465mg,3.60mmol)，将反应体系升温至80℃下搅拌16h。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物经柱层析分离得化合物65A。
MS(ESI)m/z 666.3(M+H) +
步骤2：(1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物65)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000174
采用与实施例17中步骤二相同的制备方法得到实施例65的化合物65。
MS(ESI)m/z 420.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.73(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,2H),7.55–7.48(m,1H),7.36(d,J＝17.9Hz,2H),6.93(t,J＝6.1Hz,1H),6.70(s,2H),4.99(m,1H),4.59(m,1H),4.36(m,1H),3.91(m, 2H),3.51–3.38(m,1H).
实施例66：((S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-1 6-(2-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物66)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000175
步骤1：2-(2-氟苯基)丙二酸二乙酯(化合物66A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000176
在氮气保护下，将2-氟碘苯(21g,94.6mmol),THF(600mL)，丙二酸二乙酯(30.3g,189.2mmol)，CuI(0.9g,4.73mmol)，2-吡啶甲酸(2.32g,18.9mmol)，Cs 2CO 3(46.15g,142mmol)依次加入反应瓶，70℃反应过夜。反应完全后，将反应体系冷却至室温，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物66A。
MS(ESI)m/z 255.1(M+H) +。
步骤2：6-(2-氟苯基)-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物66B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000177
将2-(2-氟苯基)丙二酸二乙酯(22g,86.6mmol)，5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.3g,66.6mmol)，三正丁基胺(13.6g,73.3mmol)于180℃反应8h。反应完全后，所得粗品直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z 318.1(M+H) +。
步骤3：5,7-二氯-6-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物66C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000178
将6-(2-氟苯基)-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(20g，63.1mmol),PCl 5(19.68g，94.65mmol)，POCl 3(150mL)加入反应瓶中，反应体系于100℃下反应过夜。反应完毕后，减压浓缩，倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物66C。
MS(ESI)m/z 354.0(M+H) +。
步骤4：7-氨基-5-氯-6-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物66D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000179
将5,7-二氯-6-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(5g，14.2mmol),DCM(20mL),氨的甲醇溶液(20mL)加入反应瓶中，室温反应过夜。反应完全后，加水稀释，过滤，乙酸乙酯淋洗得化合物66D。
MS(ESI)m/z 335.1(M+H) +。
步骤5：(S)-7-氨基-5-((((2-((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-6-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物66E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000180
将7-氨基-5-氯-6-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(500mg,1.5mmol)，(S)-(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,3mmol)，DIPEA(580mg,4.5mmol)，正丁醇(10mL)加入30mL封管中，于120℃下反应过夜下搅拌2d。反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离得化合物66E。
MS(ESI)m/z 598.3(M+H) +
步骤6：((S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-1 6-(2-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物66)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000181
采用与实施例17中步骤二相同的制备方法得到实施例66的化合物66。
MS(ESI)m/z 452.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.87(d,J＝9.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.01(t,J＝2.7Hz,1H),7.67(m,1H),7.58(m,1H),7.47–7.33(m,3H),7.12(m,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,2H),5.07–4.90(m,2H),4.02(m,1H),3.86(m,1H),3.12(m,1H),1.46(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例67：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸丙酯(化合物67)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000182
用氯甲酸正丙酯替代氯甲酸甲酯，采用与实施例61中相同的制备方法得到实施例67的化合物67。
MS(ESI)m/z 535.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.99–9.76(m,2H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,3.6Hz,3H),7.32–7.14(m,2H),6.99(t,J＝6.2Hz,1H),6.70(s,2H),5.01(m,1H),4.93(m,1H),4.09(t,J＝6.7Hz,2H),4.01(m,2H),3.87(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.11(m,1H),1.68(m,2H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例68：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)氨基甲酸三氟乙酯(化合物68)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000183
用三氟乙醇替代环丙基甲醇，采用与实施例63中相同的制备方法得到实施例68的化合物 68。
MS(ESI)m/z 575.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.36(s,1H),9.88(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.77–7.63(m,3H),7.28(d,J＝12.2Hz,2H),6.99(t,J＝6.2Hz,1H),6.72(s,2H),5.02–4.99(m,1H),4.98–4.92(m,1H),4.87(q,J＝9.2Hz,2H),4.04–3.97(m,1H),3.87(dd,J＝14.7,5.7Hz,1H),3.11(dd,J＝13.1,10.3Hz,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例69：(4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯(化合物69)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000184
步骤1：(S)-6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟苯基)-5-(((2-((1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基]氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物69A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000185
将(S)-6-溴-5-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(3.0g，4.01mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中，随后向上述溶液中加入叔丁基(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸 酯(2.43g，7.21mmol)，Pd 2(dba) 3(339mg，0.40mmol)，Xphos(191mg，0.40mmol)和磷酸钠(1.27g，12.02mmol)，加完后将体系温度升至80℃搅拌4h。反应完毕后，将反应液通过硅藻土过滤后减压浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得化合物69A。
MS(ESI)m/z 879.4(M+H) +。
步骤2：(S,1 3E,1 4E)-1 6-(4-氨基-3-氟苯基)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物69B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000186
将(S)-6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟苯基)-5-(((2-((1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基]氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(2.68g,3.05mmol)溶于甲醇和THF的混合溶液中，随后加入LiOH(1.46g,60.98mmol)水溶液，加完后将反应体系升至60℃下搅拌16h。然后将反应体系降至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，在室温下搅拌1h，将反应体系浓缩干，然后加入DCM和DMF，依次加入DIPEA(53.20g，411.61mmol)和FDPP(9.96g，25.92mmol)。加完后在室温下搅拌16h。将反应体系减压浓缩干，残余物通过C-18反向制备分离得化合物69B。
MS(ESI)m/z 647.3(M+H) +
步骤3：(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯(化合物69C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000187
将(S,1 3E,1 4E)-1 6-(4-氨基-3-氟苯基)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(1.80g,2.78mmol)溶于THF(20mL)中，将反应体系降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.08g,8.35mmol)，缓慢滴加氯甲酸乙酯(604mg,5.57mmol)。滴加完毕后将反应体系自然升至室温搅拌16h。反应完全后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物通过层析柱分离纯化得得化合物69C。
MS(ESI)m/z 719.3(M+H) +
步骤4：(4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯(化合物69)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000188
将(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯(980mg,1.36mmol)溶于DCM(10mL)中，将反应体系温度降至0℃，随后滴加三氟甲磺酸(204mg,1.36mmol)，滴加完毕后在0℃下搅拌10分钟。反应完全后，在冰浴下缓慢滴加三乙胺调节PH至9，然后通过高压制备分离纯化得化合物69。
MS(ESI)m/z 539.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.87(d,J＝9.0Hz,1H),9.55(s,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.92(t,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.25–7.04(m,3H),6.88(s,2H),5.09–4.88(m,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(m,1H),3.87(m,2H),3.11(m,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例70：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-1 6-(6 2,6-二氟-6 1-(乙氧羰基)氨基-4-基)苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物70)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000189
用2,6-二氟-4-频哪醇硼酸酯基苯胺双叔丁氧羰基酯替代叔丁基(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯，采用与实施例69中相同的制备方法得到实施例70的化合物70。
MS(ESI)m/z 557.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.84(d,J＝8.8Hz,1H),9.38(s,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.21(t,J＝6.1Hz,1H),7.17–7.04(m,3H),5.02(m,1H),4.94(dd,J＝14.3,6.5Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),4.05–3.95(m,2H),3.88(dd,J＝14.7,5.7Hz,1H),3.13(q,J＝12.0,10.3Hz,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例71：(4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(化合物71)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000190
步骤1：2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(化合物71A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000191
将2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(25.00g,0.13mol)溶于EtOH(200mL)中，向上述溶液中滴加浓硫酸(4mL)，滴加完毕后，反应体系在80℃下反应过夜。反应完全后，将体系降至室温，然后减压浓缩，再加入饱和碳酸钠水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物71A。
MS(ESI)m/z 217.0(M+H) +.
步骤2：2-(4-氯-2-氟苯基)丙二酸二乙酯(化合物71B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000192
将碳酸二乙酯(30.70g,0.26mol)溶于THF(400mL)中，在0℃下分批加入氢化钠(13.20g,0.33mol)，搅拌10分钟后将2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯加入到上述体系中，然后反应体 系在60℃反应过夜。反应完全后，将反应体系降至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，用乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经柱层析分离纯化得化合物71B。MS(ESI)m/z 289.1(M+H) +。
步骤3：6-(4-氯-2-氟苯基)-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物71C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000193
将2-(4-氯-2-氟苯基)丙二酸二乙酯(34.00g,0.12mol)，5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(15.50g,0.10mol)，三正丁基胺(20.30g,0.11mol)加入反应瓶中，上述体系于180℃下反应10h。反应完全后，将体系降温，直接进行下一步。
MS(ESI)m/z 352.0(M+H) +。
步骤4：5,7-二氯-6-(4-氯-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物71D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000194
将6-(4-氯-2-氟苯基)-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(36g,0.10mol)，PCl 531.20g,0.15mol)，POCl 3(200mL)加入反应瓶中，上述体系在100℃反应过夜。反应完全后，将体系降温，减压浓缩，残留物倒入冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物71D。
MS(ESI)m/z 388.0(M+H) +。
步骤5：5-氯-6-(4-氯-2-氟苯基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物71E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000195
将5,7-二氯-6-(4-氯-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6.00g,15.50mmol)溶于DCM(80mL)中，然后将DIPEA(6.00g,46.50mmol)和二苄胺(6.14g,31.00mmol)加入到上述溶液中，加完后室温反应过夜。反应完全后，减压浓缩，残留物经柱层析分离得化合物71E。MS(ESI)m/z 549.1(M+H) +
步骤6：(S)-2-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-4-(二苄基氨基)吡咯[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(化合物71F)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000196
将5-氯-6-(4-氯-2-氟苯基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(4.5g,8.2mmol)，叔丁基(S)-(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(2.95g,9.84mmol)，乙醇(100mL)，DIPEA(3.2g，24.60mmol)加入反应瓶中，80℃反应24h。反应完全后，将体系降至室温，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得化合物71F。
MS(ESI)m/z 812.1(M+H) +
步骤7：(S)-5-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)-6-(4-((二苯基亚甲基)氨基)-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物71G)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000197
在氮气保护下，将(S)-2-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-4-(二苄基氨基)吡咯[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(1.70g,2.10mmol)，二苯甲酮亚胺(765mg,4.20mmol)，Xphos PdG3(178mg,0.21mmol),K 3PO 4(1.34g,6.30mmol)，1,4-二氧六环(50mL)加入反应瓶中，上述体系在100℃反应过夜。反应完全后，将反应体系减压浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物71G。
MS(ESI)m/z 957.4(M+H) +
步骤8：(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基-2-氟苯基)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物71H)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000198
将乙基(S)-5-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基) 甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)-6-(4-((二苯基亚甲基)氨基)-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.00g,1.05mmol)，溶于甲醇(30mL)，THF(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，随后加入LiOH(504mg,21.00mmol)，加完后将反应体系升温至60℃下搅拌16h。反应完全后，将反应体系降温至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(8mL)，反应体系在室温下反应2h，反应完全后，减压浓缩，向其中依次加入DMF(170mL)，DCM(340mL)，DIPEA(5.00g，39.00mmol)和FDPP(1.50g，3.90mmol)。加完后反应体系在室温下搅拌1h。反应完全后，加饱和Na 2CO 3溶液淬灭反应，DCM:MeOH＝(10:1)萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物71H。
MS(ESI)m/z 647.3(M+H) +
步骤9：(4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(化合物71I)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000199
将(S，1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基-2-氟苯基)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(500mg,0.47mmol)，DIPEA(300mg,2.31mmol)，DCM(20mL)加入反应瓶中，0℃滴加氯甲酸乙酯(125mg,1.16mmol)，滴加完毕后，反应体系在室温反应过夜。反应完全后，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物71I。
MS(ESI)m/z 719.3(M+H) +
步骤10：(4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(化合物71)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000200
将(4-((S，1 3E，1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(500mg,0.70mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃下滴加三氟甲磺酸(2mL)，滴加完毕后，反应体系在0℃下反应1h。反应完全后，冰浴下加入三乙胺，减压浓缩，残留物经高压制备纯化得化合物71。
MS(ESI)m/z 539.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(m,1H),9.88(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(t,J＝2.5Hz,1H),7.71–7.55(m,2H),7.40(m,1H),7.32–7.09(m,2H),6.97(s,2H),5.05–4.89(m,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),4.01(m,1H),3.84(dd,J＝14.6,5.3Hz,1H),3.16–3.04(m,1H),1.46(d,J＝6.0Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例72：(4-((1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物72)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000201
步骤1：6-溴-5-((2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物72A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000202
将叔丁基(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(0.73g,2.55mmol)，6-溴-5-氯-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(1.10g,2.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.86g,6.70mmol)，乙醇(20mL)加入反应瓶中，60℃反应过夜。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物72A。
MS(ESI)m/z 734.2(M+H) +
步骤2：5-((2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-6-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物72B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000203
在氮气保护下，将6-溴-5-((2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(0.85g,1.16mmol)，N-Boc-4-氨基苯硼酸频哪醇酯(450mg,1.40mmol)，Xphos PdG3(98mg,0.12mmol)，K 3PO 4(0.74g,3.48mmol),1,4-二氧六环(16mL)，水(4mL)加入反应瓶中，反应体系在80℃下反应过夜。反应完全后，将反应体系降至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物72B。
MS(ESI)m/z 847.4(M+H) +
步骤3：(1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基苯基)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物72C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000204
将5-((2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-6-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(800mg，0.95mmol)溶于甲醇(27mL)，THF(9mL)和水(9mL)的混合溶液，随后加入LiOH(456mg,19.00mmol)，加完后反应体系升温至60℃下搅拌16h。反应完全后，将反应体系降温至0℃，用2N盐酸调节PH至2-3，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，所得粗品溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(10mL)，反应体系在室温下反应4h。反应完全后，减压浓缩得到的粗品，依次加入DMF(150mL)，DCM(300mL)，DIPEA(5.00g，38.00mmol)和FDPP(730mg，1.9mmol)。加完后在室温下搅拌1h。反应完全后，加Na 2CO 3溶液淬灭反应，DCM:MeOH＝(10:1)萃取两次，有机相用硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物72C。
MS(ESI)m/z 615.3(M+H) +
步骤4：(4-((1 3E，1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物72D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000205
将(1 3E，1 4E)-1 6-(4-氨基苯基)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(500mg,0.81mmol)，DIPEA(209mg,1.62mmol)，DCM(20mL)加入反应瓶中，0℃滴加氯甲酸乙酯(175mg,1.62mmol)，滴加完后，体系在室温反应过夜。反应完全后，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物72D。
MS(ESI)m/z 687.3(M+H) +
步骤5：乙基(4-((1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(化合物72)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000206
将乙基(4-((1 3E，1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-9-氧代-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)氨基甲酸酯(232mg,0.34mmol),溶于DCM(10mL)中，0℃下滴加三氟甲磺酸(2mL)，滴加完毕后，反应体系在0℃下反应1h。反应完全后，冰浴下加入三乙胺，减压浓缩，残留物经高压制备纯化得化合物72。
MS(ESI)m/z 507.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.75(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.75–7.66(m,3H),7.27(s,2H),6.94(t,J＝6.2Hz,1H),6.69(s,2H),4.98(m,1H),4.58(m,1H),4.36(m,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(m,2H),3.43(m,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例73：(1 3E,1 4E)-1 7-(氨基)-4 5-氟-1 6-苯基-2,8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物73)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000207
Figure PCTCN2021098124-appb-000208
步骤1：5-氟-3-氰基-2-甲氧基吡啶(化合物73A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000209
在氮气保护下，将5-氟-3-溴-2-甲氧基吡啶(14.2g,68.79mmol)，Pd 2(dba) 3(1.89g,2.06mmol)，dppf(1.65g,2.95mmol)，氰化锌(16.1g,137.58mmol)和锌粉(134mg,2.06mmol)放入烧瓶中，加入无水的DMF(120mL)中，将反应体系升至100℃反应13h。反应完全后，加入水(100mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物73A。
MS(ESI)m/z 153.0(M+H) +
步骤2：5-氟-3-亚甲氨基-2-甲氧基吡啶(化合物73B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000210
将5-氟-3-氰基-2-甲氧基吡啶(8.5g,55.92mmol)和氨的甲醇溶液(60mL)放入干燥的烧瓶中，然后加入雷尼镍(850mg,10％wt)，反应体系用氢气置换三次并在氢气(2.0MPa)的环境下搅拌12h。反应完全后，用硅藻土过滤，所得滤液浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物73B。
MS(ESI)m/z 157.1(M+H) +
步骤3：(5-氟-2-甲氧基吡啶基-3-)亚甲基氨基苄氧羰基酯(化合物73C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000211
将5-氟-3-亚甲氨基-2-甲氧基吡啶(8.7g,55.77mmol)溶于二氯甲烷中，然后将碳酸钾(11.5g,53.7mmol)加入到上述溶液中，随后将反应体系降至0℃，慢慢滴加氯甲酸苄酯(11.8mL，83.7mmol)，滴加完毕后，将反应体系升至室温并搅拌2h。反应完全后，加入少量水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物73C。
MS(ESI)m/z 291.1(M+H) +
步骤4：(5-氟-2-羟基吡啶基-3-)亚甲基氨基苄氧羰基酯(化合物73D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000212
将(5-氟-2-甲氧基吡啶基-3-)亚甲基氨基苄氧羰基酯(6.93g,23.9mmol)溶于无水乙醇(71mL)中，然后将氯化氢的二氧六环溶液(4M,71mL)加入上述溶液中，将体系升温至75℃并搅拌3h。反应完全后，加入碳酸氢钠固体中和反应液至PH＝8，过滤，浓缩滤液得化合物73D。
MS(ESI)m/z 277.1(M+H) +
步骤5：3-((苄氧羰基氨基)亚甲基)-5-氟吡啶-2-基-三氟甲磺酸酯(化合物73E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000213
将(5-氟-2-羟基吡啶基-3-)亚甲基氨基苄氧羰基酯溶于DCM(24mL)中，冰浴下加入三乙胺(6.7mL,47.8mmol)，然后将三氟甲烷磺酸酐(6.0mL,35.8mmol)滴加到上述反应液中，滴加完毕后，反应体系在0℃下继续搅拌30分钟。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物73E。
MS(ESI)m/z 409.0(M+H) +
步骤6：(3-(3-((苄氧羰基氨基)亚甲基)-5-氟吡啶-2-基)丙基-2-炔基-1-基)氨基叔丁氧羰基酯(化合物73F)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000214
将3-((苄氧羰基氨基)亚甲基)-5-氟吡啶-2-基-三氟甲磺酸酯(2.38g,5.83mmol)，炔丙基氨基叔丁氧羰基酯(1.17g,7.58mmol)，CuI(43.7mg,0.23mmol)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(161.5mg,0.23mmol)称取到反应瓶中，氮气置换后加入无水四氢呋喃(12mL)以及三乙胺(2.1mL,14.58mmol)，然后将反应体系升温至70℃，并在该温度下继续搅拌18h。反应完全后，浓缩反应液，残留物经柱层析纯化得化合物73F。
MS(ESI)m/z 414.2(M+H) +
步骤7：(3-(3-(氨甲基)-5-氟吡啶-2-基)丙基)氨基叔丁氧羰基酯(化合物73G)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000215
将(3-(3-((苄氧羰基氨基)亚甲基)-5-氟吡啶-2-基)丙基-2-炔基-1-基)氨基叔丁氧羰基酯(1.25g,3.03mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，然后将钯碳(125mg,10％wt)加入上述溶液中，氢气置换三次后，反应体系升温至40℃，并在该温度及2.0MPa氢气氛围下继续搅拌24h。反应完全后，反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化得化合物73G。
MS(ESI)m/z 284.2(M+H) +
步骤8：5-(((2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-3-基)亚甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)-6-苯基吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物73H)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000216
将(3-(3-(氨甲基)-5-氟吡啶-2-基)丙基)氨基叔丁氧羰基酯(471mg,1.66mmol)溶于正丁醇(17mL)中，然后加入5-氯-7-(二苄氨基)-6-苯基吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.24g,2.50mmol)和二异丙基乙基胺(0.55mL,3.32mmol)，加完后反应体系升温至120℃，并在该温度下继续搅拌16h。反应完全后，浓缩反应液，残留物经柱层析纯化得化合物73H。
MS(ESI)m/z 744.4(M+H) +
步骤9：(1 3E,1 4E)-1 7-(二苄氨基)-4 5-氟-1 6-苯基-2,8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物73I)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000217
采用与实施例49中步骤6相同的制备方法得到实施例73的化合物73I。
MS(ESI)m/z 598.4(M+H) +
步骤10：(1 3E,1 4E)-1 7-(氨基)-4 5-氟-1 6-苯基-2,8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物73)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000218
采用与实施例49中步骤10相同的制备方法得到实施例73的化合物73。
MS(ESI)m/z 418.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44(dd,J＝7.5,3.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.66–7.57(m,2H),7.52(m,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.05–6.89(m,1H),6.74(s,2H),4.86–4.72(m,1H),4.03(dd,J＝15.2,6.5Hz,1H),3.61(m,2H),3.17(m,1H),2.82(dd,J＝13.5,8.3Hz,1H),2.41(m,1H),2.05(m,1H)
实施例74：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-1 2,6-二甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物74)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000219
步骤1：5,7-二羟基-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物74A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000220
将5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.2g,30.8mmol)和2-苯基丙二酸二乙酯(15.2g,61.6mmol)溶于DMF(31mL)中，在室温下加入乙醇钠(4.2g，61.6mmol)。然后将反应体系升至100℃并搅拌16h。反应完全后，冷却至室温后，加入30mL无水乙醇稀释反应液，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤得化合物74A。
MS(ESI)m/z 314.1(M+H) +
步骤2：5,7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物74B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000221
将5,7-二羟基-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6.0g,16.9mmol)和N,N-二甲基苯胺置于反应瓶中，随后将三氯氧磷(28mL)缓慢滴加到上述体系中，滴加完毕后，将反应体系升温至110℃并在该温度下反应15h。反应完全后，减压浓缩除去大部分三氯氧磷后，然后将残夜倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱 层析分离纯化得化合物74B。
MS(ESI)m/z 350.0(M+H) +
步骤3：5-氯-7-(二苄氨基)-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物74C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000222
将5,7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.0g,5.7mmol)溶于无水二氯甲烷(11mL)中，随后加入二苄基胺(1.24g,6.3mmol)和二异丙基乙基胺(1.88mL,11.4mmol)，反应体系在室温搅拌24h。反应完全后，减压浓缩，残留物经高压制备分离得化合物74C。
MS(ESI)m/z 511.2(M+H) +
步骤4：(S)-5-(((2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷)-2-氧杂)-5-氟吡啶-3-基)亚甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物74D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000223
将5-氯-7-(二苄氨基)-2-甲基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.64g,3.2mmol)，(S)-(2-((3-(甲基胺)-5-氟吡啶-2-基)氧杂)丙基)氨基叔丁氧羰基酯(1.72g,5.8mmol)和DIPEA(1.7mL,9.6mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，然后将反应体系升温至120℃反应12h。反应完全后，加水稀释，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物74D。
MS(ESI)m/z 774.4(M+H) +
步骤5：(S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-1 2,6-二甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物74E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000224
采用与实施例49中步骤6相同的制备方法得到实施例74的化合物74E。
MS(ESI)m/z 628.3(M+H) +
步骤6：(S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-1 2,6-二甲基-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物74)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000225
采用与实施例49中步骤10相同的制备方法得到实施例74的化合物74。
MS(ESI)m/z 448.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.98–9.84(m,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.70(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,2H),7.51(m,1H),7.34(s,2H),6.93(t,J＝6.1Hz,1H),6.60(s,2H),5.07–4.90(m,2H),4.02(m,1H),3.87(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.10(m,1H),2.48(s,3H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例75：(S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6,8-二甲基-1 6-苯基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物75)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000226
步骤1：(S)-(2-(((3-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-2-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物75A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000227
在氮气保护下，将(S)-(2-((3-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,4.66mmol)溶于无水DMF(80mL)中，将体系冷至0℃，分批加入氢化钠(0.75g,9.31mmol)，加完后于0℃搅拌0.5h，然后加入碘甲烷(0.99g,6.99mmol)继续搅拌4h。反应完全后，向反应体系中缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经层析柱纯化得化合物75A。
MS(ESI)m/z 444.2(M+H) +
步骤2：(S)-(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物75B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000228
将(S)-(2-(((3-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-2-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,3.38mmol)溶于无水乙醇(75mL)，加入水合肼(1.06g,16.9mmol)，反应体系在80℃下搅拌5h。反应完全后，将反应体系降至室温，过滤浓缩得化合物75B。
MS(ESI)m/z 314.2(M+H) +
步骤3：(S)-6-溴-5-((2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物75C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000229
将(S)-(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,2.55mmol)和6-溴-5-氯-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(1.24g,2.55mmol)溶于无水乙醇(60mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.66g,5.10mmol)，反应体系在60℃下搅拌18h。反应完全后，减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物75C。
MS(ESI)m/z 762.2(M+H) +
步骤4：(S)-5-((2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物75D)的 制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000230
在氮气保护下，将(S)-6-溴-5-((2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(1.4g,1.84mmol)，苯基硼酸(0.34g,2.75mmol)，Pd(dppf)Cl 2(132.4mg,0.18mmol)，K 2CO 3(0.51g,3.68mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(5mL)中，反应体系在100℃下搅拌16h。反应完全后，将反应液浓缩，残留物用层析柱纯化得化合物75D。
MS(ESI)m/z 760.4(M+H) +
步骤5：(S，1 3E，1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6,8-二甲基-1 6-苯基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物75E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000231
采用与实施例49中步骤6相同的制备方法得到实施例75的化合物75E。
MS(ESI)m/z 628.3(M+H) +
步骤6：(S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6,8-二甲基-1 6-苯基-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物75)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000232
采用与实施例49中步骤10相同的制备方法得到实施例75的化合物75。
MS(ESI)m/z 448.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.95(s,1H),7.89-7.85(d,J＝16.0Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.58-7.56(t,J＝8.0Hz,2H),7.49(m,1H),7.32(s,2H),6.77(s,1H),6.45(s,2H),5.21(s,1H),4.83(m,1H),4.27-4.24(d,J＝12.0Hz,1H),3.79-3.76(dd,J＝12.0Hz,1H),3.32(s,3H),2.99(m, 1H),1.40-1.38(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例76：(S,1 3E,1 4E)-1 2-溴-1 6-苯基-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物76)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000233
步骤1：5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物76A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000234
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(9.3g，60.0mmol)溶于DCM(50.0mL)中，然后再加入NBS(16.0g，90.0mmol)，加完后再将体系在室温下搅拌反应16h。反应完全后，将反应液用亚硫酸氢钠溶液淬灭后，用DCM萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经层析柱纯化得化合物76A。
MS(ESI)m/z 234.0(M+H) +
步骤2：2-溴-5,7-二羟基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物76B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000235
将5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(7.5g，32.23mmol)溶于乙醇中，在冰水浴下依次加入2-苯基丙二酸二乙酯(15.2g，64.45mmol)和乙醇钠(6.6g，96.68mmol)，然后将反应体系升至90℃搅拌16h。反应完全后，将反应体系降温至0℃，过滤，滤饼用乙醇冲洗，将固体溶于水中，加入盐酸调节PH至1，析出大量固体，过滤，滤饼用水冲洗。烘干得化合物76B。
MS(ESI)m/z 378.0(M+H) +
步骤3：2-溴-5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物76C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000236
在0℃下，向装有2-溴-5,7-二羟基-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(7.3g,19.36mmol)的反应瓶中加入POCl 3(100mL)中，缓慢滴加N,N-二甲基苯胺(4.7g,38.7mmol)，滴加完毕后，将反应体系升至80℃并在该温度下反应16h。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物76C。
MS(ESI)m/z 413.9(M+H) +
步骤4：2-溴-5-氯-7-(二苄氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物76D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000237
将2-溴-5,7-二氯-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(4.8g,11.6mmol)溶于1,4-二氧六环和二氯甲烷(dioxane/DCM＝15.0ml/30.0ml)的混合溶液中，随后依次加入DIPEA(3.0g,23.2mmol)和二苄胺(2.9g,15.1mmol)，加完后反应体系在室温下搅拌3h。反应完全后，将反应液浓缩，残留物用层析柱纯化得化合物76D。
MS(ESI)m/z 575.1(M+H) +
步骤5：(S)-2-溴-5-(((2-((1-(叔丁氧羰基氨基)丙烷-2-基)氧)-5-氟吡啶-3-基亚甲基氨基)-7-(二苄氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物76E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000238
将2-溴-5-氯-7-(二苄氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.5g,2.61mmol)溶于正丁醇(26mL)中，随后加入DIPEA(673mg，5.22mmol)和(S)-(2-((3-(氨基亚甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧)丙基)氨基叔丁氧羰基酯(1.56g，5.22mmol)。将反应体系升至100℃后搅拌16。反应完全后，浓缩反应液，残留物用层析柱纯化得化合物76E。
MS(ESI)m/z 838.3(M+H) +
步骤6：(S,1 3E,1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-1 2,6-二甲基-1 2-溴-1 6-苯基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物76F)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000239
采用与实施例49中步骤6相同的制备方法得到实施例76的化合物75F。
MS(ESI)m/z 628.3(M+H) +
步骤7：(S,1 3E,1 4E)-1 2-溴-1 6-苯基-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物76)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000240
采用与实施例49中步骤10相同的制备方法得到实施例76的化合物76。
MS(ESI)m/z 512.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),7.50(m,1H),7.34(s,2H),7.06(q,J＝6.2,5.8Hz,1H),6.82(s,2H),5.07–4.86(m,2H),4.00(m,1H),3.88(dd,J＝14.7,5.8Hz,1H),3.10(dd,J＝13.0,10.3Hz,1H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例77：(S,1 3E,1 4E)-1 2-氰基-1 6-苯基-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物77)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000241
步骤1：(S,1 3E,1 4E)-1 2-氰基-1 6-苯基-1 7-二苄氨基-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物77A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000242
在氮气保护下，将(S,1 3E,1 4E)-1 2-溴-1 6-苯基-1 7-(二苄基氨基)-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(279mg,0.44mmol)和氰化亚铜(79.2mg,0.88mmol)溶于DMSO(5.0mL)中，随后将反应体系升温至150℃，并在该温度下搅拌16h。反应完全后，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物77A。
MS(ESI)m/z 639.3(M+H) +
步骤2：(S,1 3E,1 4E)-1 2-氰基-1 6-苯基-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶基-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物77)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000243
采用与实施例49中步骤10相同的制备方法得到实施例77的化合物77。
MS(ESI)m/z 459.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,2H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(d,J＝17.4Hz,2H),7.22(t,J＝6.2Hz,1H),7.06(s,2H),5.04(m,1H),4.92(m,1H),4.02(m,1H),3.92(dd,J＝14.7,5.8Hz,1H),3.16(dd,J＝13.1,10.3Hz,1H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例78：(6 3E，6 4E)-6 7-氨基-1 5-氟-6 6-苯基-2-氧代-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(2,3)-吡啶-3(1,2)-环戊烷杂环八蕃-5-酮(化合物78)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000244
Figure PCTCN2021098124-appb-000245
步骤1：叔丁基(2-((3-((1,3-二氧辛醇-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)环戊基)氨基甲酸酯(化合物78A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000246
在氮气保护下，将2-((5-氟-2-羟基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.0g,7.35mmol)和(2-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.63g,8.08mmol)溶于(100mL)无水THF中，降温到0℃后加入DEAD(2.56g,14.7mmol),PPh 3(3.84g,14.7mmol)，并于0℃搅拌0.5h，然后升至室温搅拌过夜。反应完全后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物用层析柱纯化得得化合物78A。
MS(ESI)m/z 456.2(M+H) +
步骤2：(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(化合物78B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000247
将(叔丁基(2-((3-((1,3-二氧辛醇-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)环戊基)氨基甲酸酯(2.1g,4.61mmol)溶于无水乙醇(70mL)中，然后加入水合肼(1.36g,23.05mmol)，反应体系在80℃搅拌3h。反应完全后，过滤浓缩得化合物78B。
MS(ESI)m/z 326.2(M+H) +
步骤3：甲基6-溴-5-((2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物78C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000248
将(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.33g,4.07mmol)和6-溴-5-氯-7-(二苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(1.98g,4.07mmol)溶于无水乙醇(60mL)中，然后向上述体系中加入DIPEA(1.05g,8.14mmol)，并于60℃下搅拌16h。反应完全后，浓缩得到粗品，粗品用层析柱分离纯化得化合物78C。
MS(ESI)m/z 774.2(M+H) +
步骤4：5-((2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物78D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000249
在氮气保护下，将甲基6-溴-5-((2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(2.1g,2.71mmol)，苯基硼酸(0.66g,5.42mmol)，Xphos PdG2(73.87mg,0.1mmol)，K 3PO 4(1.15g,5.42mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(7mL)中，反应体系于100℃下搅拌16h。反应完全后，将反应液浓缩，残留物用层析柱纯化得化合物78D。
MS(ESI)m/z 772.4(M+H) +
步骤5：(6 3E，6 4E)-6 7-(二苄基氨基)-1 5-氟-6 6-苯基-2-氧代-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(2,3)-吡啶-3(1,2)-环戊烷杂环八蕃-5-酮(化合物78E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000250
采用与实施例49中步骤6相同的制备方法得到实施例78的化合物78E。
MS(ESI)m/z 640.3(M+H) +
步骤6：(6 3E，6 4E)-6 7-氨基-1 5-氟-6 6-苯基-2-氧代-4,7-重氮-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(2,3) -吡啶-3(1,2)-环戊烷杂环八蕃-5-酮(化合物78)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000251
采用与实施例49中步骤10相同的制备方法得到实施例78的化合物78。
MS(ESI)m/z 460.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.77-9.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.97-7.96(d,J＝4.0Hz,1H),7.60-7.49(m,4H),7.36(s,2H),6.97-6.94(t,J＝12.0Hz,1H),6.69(s,2H),5.66-5.63(m,1H),4.96-4.91(m,1H),4.29(m,1H),3.90(m,1H),2.14(m,2H),1.85(m,2H),1.67(m,2H).
实施例79：((1 3E，1 4E)-1 7-氨基-6 5-氟-1 6-苯基-5-氧杂-8-氮杂-1(3,5)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-6(2,3)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷杂环八蕃-2-酮(化合物79)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2021098124-appb-000252
步骤1：2-((3-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物79A)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000253
在氮气保护下，将2-((5-氟-2-羟基吡啶-3-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(2.00g,7.30mmol)，2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.20g,11mmol)，PPh 3(2.88g,11mmol)溶于DCM(60mL)中，在0℃下滴加DEAD(1.90g,11mmol)，加完后，反应体系在室温下搅拌3h。反应完全后，加入水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物用层析柱纯化得得化合物79A。
MS(ESI)m/z 456.2(M+H) +
步骤2：2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物79B)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000254
将2-((3-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g,6.60mmol)溶于乙醇(30mL)中，然后将水合肼(0.83g,13.20mmol)加入上述溶液中，反应体系在60℃反应过夜。反应完全后，过滤浓缩得化合物79B。
MS(ESI)m/z 326.2(M+H) +
步骤3：6-溴-5-((2-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物79C)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000255
将2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.80g,2.45mmol)，6-溴-5-氯-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(1.10g,2.23mmol)，二异丙基乙胺(0.86g,6.7mmol)，乙醇(20mL)加入反应瓶中，反应体系在60℃反应过夜。反应完全后，浓缩得到粗品，粗品用层析柱分离纯化得化合物79C。
MS(ESI)m/z 774.2(M+H) +
步骤4：6-溴-5-((2-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(化合物79D)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000256
在氮气保护下，将6-溴-5-((2-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(1.40g,1.80mmol)，苯硼酸(440mg,3.60mmol)，XPhos PdG3(169mg,0.20mmol)，XPhos(95mg,0.20mmol)，K 3PO 4(1.14g,5.40mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(7.5mL)中，反应体系在100℃反应过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物用层析柱纯化得化合物79D。
MS(ESI)m/z 772.4(M+H) +
步骤5：(1 3E，1 4E)-1 7-(二苄基氨基)-6 5-氟-1 6-苯基-5-氧杂-8-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6(2,3)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷杂环八蕃-2-酮(化合物79E)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000257
采用与实施例49中步骤6相同的制备方法得到实施例79的化合物79E。
MS(ESI)m/z 640.3(M+H) +
步骤6：((1 3E，1 4E)-1 7-氨基-6 5-氟-1 6-苯基-5-氧杂-8-氮杂-1(3,5)-吡唑啉[1,5-a]嘧啶-6(2,3)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷杂环八蕃-2-酮(化合物79)的制备
Figure PCTCN2021098124-appb-000258
采用与实施例49中步骤10相同的制备方法得到实施例79的化合物79。
MS(ESI)m/z 460.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.92(d,J＝3.2Hz,2H),7.66(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),7.52–7.45(m,1H),7.33(s,2H),6.72(t,J＝6.0Hz,1H),6.45(s,2H),4.95–4.84(m,1H),4.76(dd,J＝11.1,2.7Hz,1H),4.52(s,1H),4.26(m,1H),4.02(d,J＝11.0Hz,1H),3.78(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),2.29–2.11(m,2H),2.08(s,2H),1.78(m,1H).
实施例80：1-(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)-3-乙基脲(化合物80)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000259
用乙胺替代环丙基甲醇，采用与实施例63中相同的制备方法得到实施例80的化合物80。MS(ESI)m/z 520.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(d,J＝8.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.61(s,2H),7.17(d,J＝16.8Hz,2H),6.99(t,J＝6.1Hz,1H),6.65(s,2H),6.15(t,J＝5.6Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),4.93(dd,J＝14.3,5.7Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.88(dd,J＝14.6,5.6Hz,1H),3.19–3.07(m,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例81：3-(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)-苯基)-1-乙基-1-甲基脲(化合物81)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000260
用甲基乙胺替代环丙基甲醇，采用与实施例63中相同的制备方法得到实施例81的化合物81。
MS(ESI)m/z 534.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(d,J＝8.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.78–7.66(m,3H),7.18(d,J＝16.1Hz,2H),6.99(t,J＝6.1Hz,1H),6.65(s,2H),5.05-4.99(m,1H),4.94(dd,J＝14.4,5.7Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.88(dd,J＝14.5,5.5Hz,1H),3.40(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),3.12(dd,J＝12.2,10.7Hz,1H),2.97(s,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例82：(S，1 3E，1 4E)-1 7-氨基-4 5-氟-6-甲基-1 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物82)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000261
用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替代对氟苯硼酸，采用与实施例51中相同的制备方法得到实施例82的化合物82。
MS(ESI)m/z 474.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(s,1H),8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.22(t,J＝6.1Hz,1H),6.87(s,2H),5.06–4.86(m,2H),4.04–3.80(m,5H),3.15–3.04(m,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例83：2-(4-((S,1 3E,1 4E)-1 7-4 5-氟-6-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-1 6-基)苯基)-N-乙基乙酰胺(化合物83)的制备：
Figure PCTCN2021098124-appb-000262
用N-乙基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺替代4-氯苯硼酸，采用与实施例50中相同的制备方法得到实施例83的化合物83。
MS(ESI)m/z 519.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.30–7.93(m,3H),7.71(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.21(d,J＝64.3Hz,2H),7.00(t,J＝5.9Hz,1H),6.68(s,2H),5.09–4.98(m,1H),4.94(dd,J＝14.3,6.1Hz,1H),4.01(m,1H),3.87(m,1H),3.50(s,2H),3.11(dd,J＝12.8,6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
生物测试数据：
如无特别说明，以下活性实施例中所用的实验材料、试剂、操作和方法均可从市售渠道获得或基于现有技术容易地获知或制备。
实验例1：本发明化合物的体外激酶活性测试
实验目的
以化合物的IC 50(半抑制浓度)值为指标，评价化合物对RET野生型、RET突变型、TRKa、SRC、BTK和/或突变的BTK激酶的抑制作用。
实验方法
利用Mobility shift assay的方法，测试化合物对以下激酶的抑制活性：RET野生型、RET突变型、TRKa、SRC、BTK和/或突变的BTK。所用化合物起始浓度1000nM，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。
试剂及耗材：
试剂名称 供货商 货号 批号
RET Carna 08-159 13CBS-0134F
RETG810R Proqinase 1724-0000-1 002
RET V804M signalchem R02-12GG Y985-2
BTK Carna 08-180 14CBS-0619Q
BTK C481S Carna 08-547 14CBS-0633H
SRC Carna 08-173 10CBS-1134K
TRKa Carna 08-186 13CBS-0565G
Kinase substrate 2 GL 190861 P200807-YS190861
Kinase substrate 4 GL 112395 P171211-XY112395
Kinase substrate 22 GL 112393 P200403-CL112393
DMSO Sigma D8418-1L SHBG3288V
384-well plate Corning 3573 12619003
384-well plate Corning 3575BC 31316039
MgCl2 Sigma M1028 /
ATP Promeg V910B /
DTT Sigma D0632 /
仪器：
离心机(生产厂家：Eppendorf，型号：5430)
酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：Caliper EZ Reader)
Echo 550(生产厂家：Labcyte，型号：Echo 550)
激酶反应缓冲液的配制：
20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)(pH 7.5)缓冲液,10mM MgCl 2,1mM乙二醇双氨乙基醚四乙酸(EGTA),0.02％聚氧乙烯十二烷醚(Brij35),0.02mg/ml N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA),0.1mM Na 3VO 4,2mM二硫苏糖醇(DTT),1％DMSO。
化合物：
待测化合物溶解在100％的二甲基亚砜(DMSO)体系中，配置成10mM待用，于氮气柜避光保存。
反应条件：
  ATP(μM) Reaction time
RET 16 60min
RET G810R 201 4h
RET V804M 5.4 60min
BTK 71 30min
BTK C481S 90 30min
SRC 19 30min
TRKa 47.8 30min
激酶反应过程：
(1)配制1×激酶反应缓冲液。
(2)化合物浓度梯度的配制：化合物测试起始浓度为1000nM，在384孔板中稀释成100倍终浓度的100％二甲基亚砜(DMSO)溶液，用激酶缓冲液精确3倍稀释化合物，10个浓度，终浓度为0.0508nM。在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384-well plate转移250nl 100倍终浓度的化合物。阳性和阴性对照孔加入250nl DMSO。
(3)用1×激酶缓冲液配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×激酶缓冲液。
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×激酶缓冲液配制25/15倍终浓度的腺苷三磷酸(ATP)和激酶底物的混合溶液。
(7)加入15μL的25/15倍终浓度的腺苷三磷酸(ATP)和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30-240分钟。
(9)停止激酶反应后，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
数据分析
计算公式
Figure PCTCN2021098124-appb-000263
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用Graphpad 6.0分析软件拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC 50值。
实验结果见表1：
Figure PCTCN2021098124-appb-000264
Figure PCTCN2021098124-appb-000265
Figure PCTCN2021098124-appb-000266
“-”代表未检测。
本领域技术人员将了解，上文描述本质上为示例性及说明性的，且欲说明本发明及其优选实施方案。通过常规实验，技术人员将了解可作出明显修正及变化而不悖离本发明的精神。在随附申请专利范围内的所有此类修正欲包括于其中。因此，本发明意欲并非由上述描述而是由以下权利要求范围及其等效物定义。
本说明书中所引用的所有公开出版物以引用方式并入本文中。

Claims (30)

  1. 通式(I)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体：
    Figure PCTCN2021098124-appb-100001
    L 1选自不存在、O、S、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH、C(O)、氢；
    A选自不存在、取代或者未取代的3-10元环烷基、取代或者未取代的3-10元杂环烷基、取代或者未取代的6-8元单芳基、取代或者未取代的5-10元单杂芳基和取代或者未取代的8-10元稠杂芳基；当所述基团被取代时，取代基为或选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基、氧代C 3-6环杂烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；其中所述杂环烷基、单杂芳基、稠杂芳基中的杂原子为N、O或S；
    当L 1为氢时，A为不存在；
    作为选择，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
    M选自N、CH；
    X 1、X 2、X 3独立地选自不存在、O、S、S(O) 2、NH、N(C 1-6烷基)；
    D选自不存在、取代或未取代3-10元环烷基或3-10元杂环烷基，其中杂原子为N，O，S；当所述基团被取代时，取代基为或选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；
    作为选择，R 2与R 3及其相连的碳原子组成3-7元环烷基或者3-7杂环烷基，所述环烷基或者杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6的烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基取代基所取代；
    作为选择，R 4与R 5及其相连的碳原子组成3-7元环烷基或者3-7杂环烷基，所述环烷基或者杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6的烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基取代基所取代；
    作为选择，R 4、R 5及其相连的碳原子与X 2一起形成如下结构：
    Figure PCTCN2021098124-appb-100002
    R 6选自氢、氨基、羟基、卤素、氰基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基和8-10元稠杂芳基、-NR 7R 8、-NHR 7、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR 7、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R 7、-OR 7、-OC(O)OR 7、-OC(O)R 7、-C(O)R 7、-C(O)NHR 7、-C(O)NR 7R 8；当所述基团被取代时，取代基为或选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NH(CH 2) qR a、-N(CH 2) qR aR b、-NC(O)OR a、-NC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；作为选择，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
    R 7、R 8选自C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1～4烷基、氨基C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、取代或者未取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元单芳基、5-10元单杂芳基、8-10元稠杂芳基；所述取代基为氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NH(CH 2) qR a、-N(CH 2) qR aR b、-NC(O)OR a、-NC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；作为选择，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基与环上相邻的原子组成环；
    R 9和R 10独立地选自氢、C 1-6烷基，卤代C 1-6烷基、卤素和氰基，优选地，所述C 1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
    R a、R b独立地选自C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 5-6芳基、C 5-6杂芳基、C 1-4烷基磺酰基，其中所述C 1-4烷基、C 5-6芳基、C 5-6杂芳基可以被卤素、氨基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基所取代，其中杂原子为N、O、S；
    m、n、q各自独立得选自0、1、2、3、4；
    L 1和R 6不同时为氢。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中
    L 1选自不存在、O、S、NH、N(C 1-6烷基)、(CH 2) nNH、C(O)；
    A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、取代或者未取代的3-6元杂环烷基、取代或者未取代的6-8元单芳基、取代或者未取代的5-7元单杂芳基和取代或者未取代的8-10元稠杂芳基；当所述基团被取代时，取代基选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基、氧代C 3-6环杂烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基和氨基C 1-6烷基；其中所述杂环烷基、单杂芳基、稠杂芳基中的杂原子为N、O或S；
    R a、R b独立地选自C 1-4烷基、苯基、C 1-4烷基磺酰基，其中所述C 1-4烷基可以被卤素、氨基、C 3-6环烷基所取代；
    X 1选自不存在、O、S、S(O) 2；X 2选自NH、N(C 1-6烷基)；且X 3选自不存在或NH；
    D选自不存在、取代或未取代3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述杂环烷基中的杂原子为N，O；当所述基团被取代时，取代基为卤素、氨基、羟基、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
    R 1为卤素、氨基、C 1-4烷基或卤代C 1-4烷基；
    R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自氢、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；
    R 6选自氢、氨基、-NR 7R 8和-NHR 7；
    R 7、R 8选自C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
    R 9选自氢、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤素和氰基；优选地，所述C 1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
    R 10选自氢和C 1-6烷基，优选地，所述C 1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
    m选自0、1或2；
    n选自0、1或2；
    q选自0、1或2。
  3. 根据权利要求1-2中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中L 1为不存在或NH；更优选为不存在。
  4. 根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，
    其中A选自取代或者未取代的3-6元环烷基、取代或者未取代的3-6元杂环烷基、取代或者未取代的苯基和取代或者未取代的5-6元单杂芳基；当所述基团被取代时，取代基选自卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基、氧代C 3-6环杂烷基、5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-6烷基、羟基C 1～6烷基和氨基C 1-6烷基；其中所述杂环烷基、单杂芳基、稠杂芳基中的杂原子为N、O或S；
    R a、R b独立地选自C 1-4烷基、苯基、C 1-4烷基磺酰基，其中所述C 1-4烷基可以被卤素、氨基、C 3-6环烷基所取代。
  5. 根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自取代或未取代的以下基团：苯基、吡啶基、环戊基、环己烷基、环丁基、环丙基、
    Figure PCTCN2021098124-appb-100003
    当所述基团被取代时，取代基选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-4烷基、取代或者未取代5-6元芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、-NR aR b、-NHR a、-(CH 2) qNR aR b、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-NHC(O)R a、-OR a、-OC(O)OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)NHR a、-C(O)NR aR b、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基和氨基C 1-4烷基；所述杂芳基中的杂原子为N、O、S；
    R a、R b独立地选自C 1-4烷基；作为优选R a、R b独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；，其中所述C 1-4烷基可以被卤素、氨基、C 3-6环烷基所取代。
    q选自0、1、2。
  6. 根据权利要求1-5中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自取代或未取代的以下基团：苯基、环戊烯基、环己烯基和吡唑基；优选苯基；
    当所述基团被取代时，取代基选自卤素、氨基、C 1-4烷基、苯氧基、-NR aR b、-NHR a、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-OR a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a；
    R a、R b独立地选自C 1-4烷基；
    q选自1、2。
  7. 根据权利要求1-6中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中当A基团是被取代的基团时，其被1、2或3个取代基取代；优选地，A选自苯基、或环己烯基，其被所述取代基在邻、间或对位单取代，或者在间位或对位2取代。
  8. 根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中M是N。
  9. 根据权利要求1-8中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中
    X 1是O；X 2是NH；X 3不存在。
  10. 根据权利要求1-9中任何一项所述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中D选自环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧环丙基、氧环丁基、氧环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基；
    优选地，D不存在。
  11. 根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R 1位于M的间位，优选地R 1为卤素，更优选F或Cl。
  12. 根据权利要求1-11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中
    R 2选自氢、C 1-6烷基；且R 3、R 4、R 5为氢；
  13. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R 4、R 5及其相连的碳原子与X 2一起形成如下结构：
    Figure PCTCN2021098124-appb-100004
  14. 根据权利要求1-13中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R 6选自选自氢和氨基。
  15. 根据权利要求1-14中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中
    R 9是氢；R 10选自氢和C 1-6烷基；更优选地，R 9和R 10是氢。
  16. 根据权利要求1-15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中m选自0、1或2；优选1，n选自0或1，优选为1。
  17. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中
    L 1不存在；
    A选自取代或未取代的以下基团：苯基、环戊烯基、环己烯基和吡唑基；
    当所述基团被取代时，其被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、C 1-4烷基、苯氧基、-NR aR b、-NHR a、-NHC(O)OR a、-NHC(O)NHR a、-OR a、-C(O)NHR a、-(CH 2) qC(O)NHR a；
    R a、R b独立地选自C 1-4烷基；
    q选自1、2；
    M是N；
    X 1是O；X 2是NH；X 3不存在；
    D不存在；
    R 1为卤素；
    R 2选自氢、C 1-6烷基；且R 3、R 4、R 5为氢；
    R 6选自氢和氨基；
    R 9是氢；
    R 10选自氢和C 1-6烷基；
    m为1，n为1。
  18. 根据权利要求1所述的或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其具有通式(Ia)结构
    Figure PCTCN2021098124-appb-100005
    其中L 1、A、X 2、X 3、R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、m如权利要求1-17之一所定义。
  19. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其具有通式(Ib)结构
    Figure PCTCN2021098124-appb-100006
    其中R 2为C 1-6烷基，优选甲基；
    L 1、A、X 2、X 3、R 1、R 4、R 5、R 6、m如权利要求1-17之一中所定义。
  20. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构
    Figure PCTCN2021098124-appb-100007
    Figure PCTCN2021098124-appb-100008
    Figure PCTCN2021098124-appb-100009
    Figure PCTCN2021098124-appb-100010
    Figure PCTCN2021098124-appb-100011
    或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体。
  21. 药物组合物，其包含根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体和药学上可接受的赋形剂。
  22. 根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自癌症。
  23. 根据权利要求22所述的用途，其中所述癌症为肺癌，乳头状甲状腺癌，甲状腺髓样癌，分化的甲状腺癌，复发性甲状腺癌，难治性分化型甲状腺癌，2A或2B型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)，嗜铬细胞瘤，甲状旁腺增生，乳腺癌，结直肠癌，乳头状肾细胞癌，胃肠粘膜神经节细胞瘤和宫颈癌。
  24. 根据权利要求23所述的用途，所述癌症是与下述的失调有关：RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调引起的癌症。
  25. 根据权利要求23或24所述的用途，所属癌症为甲状腺髓样癌(MTC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，RET基因突变/融合的转移性实体瘤和晚期实体瘤。
  26. 根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体在制备治疗BTK介导的疾病的药物中的用途。
  27. 根据权利要求26所述的用途，所述BTK介导的疾病选自癌症或自身免疫疾病。
  28. 根据权利要求27所述的用途，所述癌症选自亚弥型漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴 细胞白血病、成熟B细胞的急性成淋巴细胞性白血病、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症、淋巴质浆细胞淋巴瘤、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤中的一种或多种；所述自身免疫疾病选自系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症的一种或多种。
  29. 根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体在制备治疗SRC介导的疾病的药物中的用途。
  30. 根据权利要求29所述的用途，所述SRC介导的疾病选自癌症；作为优选所述癌症选自：三阴性乳腺癌(TNBC)、非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌的一种或多种疾病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023208244A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 南京明德新药研发有限公司 大环类化合物及其应用
CN114751910B (zh) * 2022-05-17 2023-02-24 重庆文理学院 一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106170289A (zh) * 2014-01-24 2016-11-30 Tp生物医药公司 作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环
CN107735399A (zh) * 2015-07-02 2018-02-23 Tp生物医药公司 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环
CN109516999A (zh) * 2017-11-01 2019-03-26 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
WO2019126121A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Tp Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds for treating disease
WO2019184955A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Macrocyclic compounds as trk kinases inhibitors
CN110950889A (zh) * 2018-09-27 2020-04-03 北京赛林泰医药技术有限公司 一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111171049A (zh) * 2018-11-09 2020-05-19 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3733187B1 (en) * 2015-07-21 2024-10-16 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycle and use thereof in the treatment of cancer
US10689400B2 (en) * 2016-07-28 2020-06-23 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
TWI808958B (zh) * 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
EP3658148B1 (en) * 2017-07-28 2024-07-10 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
US12129258B2 (en) * 2018-04-25 2024-10-29 Primegene (Beijing) Co., Ltd Diaryl macrocyclic compound and pharmaceutical composition, and use thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106170289A (zh) * 2014-01-24 2016-11-30 Tp生物医药公司 作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环
CN107735399A (zh) * 2015-07-02 2018-02-23 Tp生物医药公司 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环
CN109516999A (zh) * 2017-11-01 2019-03-26 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
WO2019126121A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Tp Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds for treating disease
WO2019184955A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Macrocyclic compounds as trk kinases inhibitors
CN110950889A (zh) * 2018-09-27 2020-04-03 北京赛林泰医药技术有限公司 一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111171049A (zh) * 2018-11-09 2020-05-19 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANSEL, HOWARD C. ET AL.: "Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 2004, LIPPINCOTT, WILLIAMS & WILKINS
LIAN XU, BLOOD, vol. 129, no. 18, 4 May 2017 (2017-05-04), pages 2519 - 2525
RONEN GABIZON, J. MED. CHEM., vol. 63, 2020, pages 5100 - 51011

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023078267A1 (zh) * 2021-11-02 2023-05-11 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物

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