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WO2020153520A1 - 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물 - Google Patents

벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2020153520A1
WO2020153520A1 PCT/KR2019/001082 KR2019001082W WO2020153520A1 WO 2020153520 A1 WO2020153520 A1 WO 2020153520A1 KR 2019001082 W KR2019001082 W KR 2019001082W WO 2020153520 A1 WO2020153520 A1 WO 2020153520A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
benzoic acid
acid amide
composition
adamantan
skin
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/001082
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이창근
박성일
안지혜
Original Assignee
(주)아모레퍼시픽
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)아모레퍼시픽 filed Critical (주)아모레퍼시픽
Priority to PCT/KR2019/001082 priority Critical patent/WO2020153520A1/ko
Priority to CN201980016877.0A priority patent/CN111867559A/zh
Publication of WO2020153520A1 publication Critical patent/WO2020153520A1/ko

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
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    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Definitions

  • the present specification is a benzoic acid amide compound, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof; And a composition for external application for skin comprising a solubilizing agent, the composition relates to a composition characterized in that the solubility is improved.
  • Melanin protects the skin organs under the dermis by blocking ultraviolet rays in the epidermal layer and protects the skin by absorbing bio-free radicals.
  • melanin is a major factor in determining the color of the skin, and if it is present in excess, it is also a cause of skin pigmentation such as spots, freckles, and spots.
  • Melanin is made from melanocytes present in the base layer of the skin, and is known to promote production by irritation such as ultraviolet rays or inflammation. Therefore, it is possible to reduce external stimulation and block signal transmission, or to reduce the production of melanin by inhibiting or inhibiting the synthesis or activity of the melanin-producing enzyme tyrosinase.
  • kojic acid, hydroquinone, arbutin, azelaic acid, aloesine, 4-butylresorcinol, resveratrol, ceramide, sphingosine-1-phosphoric acid, sphingosylphosphorylcholine, etc. can promote the degradation of tyrosinase or regulate glycosylation. It is known that it can regulate melanin production. However, they were not highly utilized due to unsatisfactory whitening effect, low stability, and skin irritation. Recently, a benzoic acid amide substance having excellent whitening effect and low side effects has been studied.
  • the mulberry tree has traditionally been predicted to have a skin whitening effect from the fact that the hand of a person making Korean paper has been white and used as a raw material for producing Korean paper. Accordingly, scientific research has confirmed that kazinol, an ingredient with excellent whitening effect, is found in the roots of mulberry tree, and "Dak tree extract" is a functional cosmetic ingredient that is also announced by the Ministry of Food and Drug Safety.
  • Kazinols which are the whitening effect components in mulberry tree, was analyzed through molecular modeling techniques to analyze the functional groups that show the whitening effect of Kazinols.
  • Kazinol F despite the excellent whitening effect, it is present in a trace amount in mulberry tree and has a structure that is easily decomposed by temperature, making it difficult to use as a single component.
  • Dihydroxybenzyl Adamantnyldimethoxybenzamide is a new structure design that considers the structure, the active relationship (QSAR) and 3D-QSAR, among the 100 kinds of derivatives prepared by simulating the structure of Kazinol F, a trace component of mulberry tree. It is one compound. This compound inhibits melanin synthesis by reducing the MITF expression linked to the cAMP-PKA-CREB signal and, as a result, inhibiting the activity of tyrosinase, TRP-1, and TRP-2, the major proteins in relation to the melanin synthesis regulated by MITF. The mechanism of the new whitening effect was identified and confirmed through cells and artificial skin.
  • a novel adamantyl benzylbenzamide derivative, AP736, suppresses melanogenesis through the inhibition of cAMP-PKA-CREB-activated microphthalmia-associated transcription factor and tyrosinase expression.
  • the inventors of the present invention came to the present invention by studying a composition containing a solubilizing agent for improving the solubility of a composition comprising a benzoic acid amide compound.
  • One aspect of the present invention is to provide a stable composition while improving the solubility of the benzoic acid amide compound.
  • One aspect of the present invention a compound of Formula 1, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof;
  • a first dissolution aid selected from the group consisting of polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymer, propylene glycol and polyethylene glycol-400;
  • a second dissolution aid that is a cyclodextrin
  • Cellulose gum, Xanthan gum, Sodium Polyacrylate, Hydroxypropyl Methylcellulose, Hydroxyethylacrylate/Sodium acryloyl dimethyltaurate copolymer (hydroxyethyl external preparation for skin comprising a third soluble adjuvant selected from the group consisting of acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) and polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20 Provides the composition:
  • R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, C 1 to C 5 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkoxy, aryloxy and C 1 to C 5 haloalkoxy,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 5 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, aryl and C 1 to C 5 haloalkyl,
  • n is an integer selected from 1 to 5.
  • composition according to one aspect of the present invention is excellent in solubility of the solute benzoic acid amide compound, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof.
  • the composition according to an aspect of the present invention does not precipitate a solute benzoic acid amide compound, has excellent solubility, and has excellent stability.
  • Example 10 of the present invention is a photograph confirming the stability of Example 10 of the present invention.
  • One aspect of the present invention a compound of Formula 1, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof;
  • a first dissolution aid selected from the group consisting of polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymer, propylene glycol and polyethylene glycol-400;
  • a second dissolution aid that is a cyclodextrin
  • Cellulose gum, Xanthan gum, Sodium Polyacrylate, Hydroxypropyl Methylcellulose, Hydroxyethylacrylate/Sodium acryloyl dimethyltaurate copolymer (hydroxyethyl external preparation for skin comprising a third soluble adjuvant selected from the group consisting of acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) and polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20 Provides the composition:
  • R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, C 1 to C 5 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkoxy, aryloxy and C 1 to C 5 haloalkoxy,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 5 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, aryl and C 1 to C 5 haloalkyl,
  • n is an integer selected from 1 to 5.
  • R 1 , R 3 and R 4 of Formula 1 are each hydrogen, hydroxy, C 1 to C 3 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkoxy, aryloxy and C 1 to C 3 halo Independently selected from the group consisting of alkoxy,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 3 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, aryl and C 1 to C 3 haloalkyl,
  • n may be an integer selected from 1 to 3, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof.
  • the solute is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the solute may be 5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxybenzyl)-2,4-dimethoxy-benzoic acidamide.
  • the solute may be included in an amount of 0.01 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the solute of the present invention may be at least 0.01% by weight, at least 0.02% by weight, at least 0.1% by weight, at least 0.5% by weight, at least 1% by weight, at least 5% by weight, or at least 10% by weight, based on the total weight of the composition, 20% by weight % Or less, 15% or less, 10% or less, or 5% or less. Specifically, it may be 0.02 to 10% by weight, and more specifically, 0.02 to 5% by weight.
  • the composition may include a water-soluble polar solvent as a solvent.
  • the composition may use water as a solvent.
  • the first dissolution aid may be at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol / polypropylene glycol copolymer, propylene glycol and polyethylene glycol-400.
  • the first dissolution aid may include both polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymer and propylene glycol, and may include polyethylene glycol-400.
  • the first dissolution aid polyethylene glycol / polypropylene glycol copolymer is PEG / PPG-17/6 copolymer (PEG/PPG-17/6 copolymer), propylene glycol is 1,3 -Propanediol (1,3-propanediol).
  • the solute and the first solubilizing agent may be a weight ratio of 1: 0.1 to 9900.
  • the solute and the first solubilizing agent are 1:0.5 or more, 1:1 or more, 1:1.5 or more, 1:2.0 or more, 1:5 or more, 1:10 or more, 1:30 or more, 1: 50 or more, 1:80 or more, 1:100 or more, 1:200 or more, 1:500 or more, 1:800 or more, 1:1000 or more, 1:1500 or more, 1:2000 or more, 1:3000 or more, or 1: It can be 5000 or more.
  • the solute and the first solubilizer may be in a weight ratio of 1:50 to 700.
  • the first dissolution aid may be included in an amount of 0.1 to 99% by weight based on the total weight of the composition.
  • the first dissolution aid is 0.1 wt% or more, 0.5 wt% or more, 1 wt% or more, 2 wt% or more, 3 wt% or more, 4 wt% or more, 5 wt% or more based on the total weight of the composition , 6% or more, 10% or more, 20% or more, 30% or more, or 35% or more.
  • the first dissolution aid is 99 wt% or less, 95 wt% or less, 90 wt% or less, 85 wt% or less, 80 wt% or less, 60 wt% or less, 50 wt% or less, 45 wt% or less, 40 wt% Or less, 35% or less, 30% or less, 25% or less, 20% or less, 15% or less, 14% or less, 13% or less, 12% or less, 11% or less or 5% or less It may be:
  • the third dissolution aid is cellulose gum (Cellulose gum), xanthan gum (Xanthan gum), sodium polyacrylate (Sodium Polyacrylate), hydroxypropyl methyl cellulose (Hydroxypropyl Methylcellulose), hydroxyethyl acrylic Group consisting of hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer and polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20 It may be one or more selected from.
  • the second dissolution aid may be included in an amount of 0.1 to 98% by weight based on the total weight of the composition.
  • the second dissolution aid is 0.1 wt% or more, 0.5 wt% or more, 1 wt% or more, 2 wt% or more, 3 wt% or more, 4 wt% or more, 5 wt% or more based on the total weight of the composition , 6% or more, 10% or more, 20% or more, 30% or more, or 35% or more.
  • the second dissolution aid is 98 wt% or less, 95 wt% or less, 90 wt% or less, 85 wt% or less, 80 wt% or less, 60 wt% or less, 50 wt% or less, 45 wt% or less, 40 wt% Or less, 35% or less, 30% or less, 25% or less, 20% or less, 15% or less, 14% or less, 13% or less, 12% or less, 11% or less or 5% or less It may be:
  • the weight ratio of the solute, the first solubilizer and the second solubilizer may be 1: 50 to 500: 1 to 20. In one embodiment, the weight ratio of the solute, the first solubilizer and the second solubilizer may be 1: 80 to 400: 3 to 15. In addition, it may be a weight ratio of 1: 90 to 300: 4 to 10, a weight ratio of 1: 95 to 200: 5 to 10, or a weight ratio of 1: 98 to 150: 5 to 7.
  • the second solubilizing agent cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and hydroxy Oxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the third dissolution aid is cellulose gum (Cellulose gum), xanthan gum (Xanthan gum), sodium polyacrylate (Sodium Polyacrylate), hydroxypropyl methyl cellulose (Hydroxypropyl Methylcellulose), hydroxyethyl acrylic Hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer, polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20, sodium magnesium Sodium Magnesium Silicate, Bentonite, Poloxamer 407, Hydroxypropyl Starch Phosphate, PG-240/H Copolymer Bis-decyltetrases-20 ether (PEG- 240/HDI Copolymer Bis-Decyltetraceth-20 Ether), Polyvinyl Alcohol, Magnesium Aluminum Silicate, Polyvinylpirrolidone, Acrylate/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer ( Acrylic acid and alky
  • PVP crosspolymer Isononanoyl diglycerin; Dilinoleic acid copolymer; Lauryl dimethicone/polyglycerin-3 copolymer/polymethylsilsquioxane/phenoxyethanol/chlorphenesin/capryl glycol; Met; Olea Europaea (olive) oil, butadiene/styrene copolymer; Polyacrylamide/C13-14 isoparaffin/laures-7; Polyacrylate crosspolymer-8; Polyacrylate-2 crosspolymer; Polyurethane-10, PEG-12 dimethicone; Polyurethane-14 AMP-acrylate copolymer; Potassium alginate; PVP; Sodium carboxymethyl starch; Sodium polyacrylate/hydrogenated polydecene/PPG-5-laures-5; Stearalkonium; Hectorite; Styrene/acrylate/ammonium methacrylate copolymer; Tamarindue indica seed polysaccharides
  • cellulose gum xanthan gum, sodium polyacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylacrylate/sodium acryloyldimethyltaurate co It may be a polymer (hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) or polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20.
  • the third solubilizing agent may contain 0.1 to 98% by weight based on the total weight of the composition.
  • the third dissolution aid is 0.1 wt% or more, 0.5 wt% or more, 1 wt% or more, 2 wt% or more, 3 wt% or more, 4 wt% or more, 5 wt% or more based on the total weight of the composition , 6% or more, 10% or more, 20% or more, 30% or more, or 35% or more.
  • the third dissolution aid is 98 wt% or less, 95 wt% or less, 90 wt% or less, 85 wt% or less, 80 wt% or less, 60 wt% or less, 50 wt% or less, 45 wt% or less, 40 wt% Or less, 35% or less, 30% or less, 25% or less, 20% or less, 15% or less, 14% or less, 13% or less, 12% or less, 11% or less or 5% or less It may be:
  • the weight ratio of the solute, the first solubilizer, the second solubilizer and the third solubilizer may be 1: 10 to 200: 1 to 20: 1 to 20. In one embodiment, the weight ratio is 1:15 or more: 2 or more: 2 or more, 1:20 or more: 3 or more: 3 or more, 1:50 or more: 4 or more: 4 or more, 1:70 or more: 5 or more: 5 Or more or more than 1:90:6 or more:6 or more.
  • the weight ratio is 1:150 or less:15 or less:15 or less, 1:140 or less:13 or less: 13 or less, 1:130 or less:11 or less: 11 or less, 1:110 or less:10 or less: 10 or less, 1 It may be :105 or less:8 or less:8 or less or 1:90 or less:7 or less:7 or less.
  • the composition for external application for skin may be a composition for skin whitening.
  • the composition for external application for skin may exhibit excellent skin whitening effects, and may specifically improve or prevent blemishes, freckles, spots, and skin pigmentation.
  • the composition for external application for skin may be a pharmaceutical or cosmetic composition.
  • the composition may be a cosmetic composition.
  • the cosmetic composition of the present specification may be prepared in any formulation conventionally prepared in the art, for example, solution, suspension, emulsion, paste, gel, cream, lotion, powder, soap, surfactant-containing cleaning , May be formulated as an oil, powder foundation, emulsion foundation, wax foundation and spray, but is not limited thereto.
  • the composition may be a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may exhibit excellent skin whitening effects, and may specifically improve or treat blemishes, freckles, spots, and skin pigmentation.
  • the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention may be administered parenterally, rectally, topically, transdermally, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, and the like.
  • Formulations for parenteral administration may be solutions, suspensions, emulsions, gels, injections, drops, suppositories, patches or sprays, but are not limited thereto.
  • formulations can be readily prepared according to conventional methods in the art, surfactants, excipients, hydrating agents, emulsifying accelerators, suspending agents, salts or buffers for controlling osmotic pressure, colorants, spices, stabilizers, preservatives, preservatives or Other commercial adjuvants can be used as appropriate.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention will vary depending on the age, gender, weight, pathology and severity of the subject to be administered, the route of administration or the judgment of the prescriber. Determination of the application amount based on these factors is within the level of those skilled in the art, the daily dosage of which is, for example, 0.1 mg/kg/day to 100 mg/kg/day, more specifically 5 mg/kg/day to 50 mg/kg /Can be a day, but is not limited to this.
  • the present invention provides a compound of Formula 1, an isomer thereof, and a pharmaceutical thereof for an individual in need of prevention, improvement, or treatment of diseases related to skin whitening, such as spots, freckles, spots, and skin pigmentation
  • a solute that is an acceptable salt, hydrate or solvate thereof
  • a first dissolution aid selected from the group consisting of polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymer, propylene glycol and polyethylene glycol-400
  • a second dissolution aid that is a cyclodextrin
  • cellulose gum, xanthan gum sodium polyacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylacrylate/sodium acryloyldimethyltaurate copolymer
  • Composition comprising at least one third dissolution aid selected from the group consisting of hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) and polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20.
  • It may be related to a method for preventing, improving, or treating a disease related to skin whitening including administration of, for example, spots, freckles, spots, and skin pigmentation.
  • administration of the method may be performed according to the administration method and administration dose described herein.
  • the present invention provides a compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof for preparing a pharmaceutical composition for skin whitening;
  • a first dissolution aid selected from the group consisting of polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymer, propylene glycol and polyethylene glycol-400;
  • a second dissolution aid that is a cyclodextrin;
  • cellulose gum, xanthan gum sodium polyacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylacrylate/sodium acryloyldimethyltaurate copolymer ( hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) and a third soluble adjuvant selected from the group consisting of polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20; It may be about
  • the present invention is a compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof for preparing a cosmetic composition for skin whitening;
  • a first dissolution aid selected from the group consisting of polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymer, propylene glycol and polyethylene glycol-400;
  • a second dissolution aid that is a cyclodextrin;
  • cellulose gum, xanthan gum sodium polyacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylacrylate/sodium acryloyldimethyltaurate copolymer ( hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) and a third soluble adjuvant selected from the group consisting of polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20; It may be about
  • the present invention is a compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solute thereof;
  • a first dissolution aid selected from the group consisting of polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymer, propylene glycol and polyethylene glycol-400;
  • a second dissolution aid that is a cyclodextrin;
  • the composition may relate to skin whitening use.
  • the present invention is a solute that is a compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof for skin whitening use;
  • a first dissolution aid selected from the group consisting of polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymer, propylene glycol and polyethylene glycol-400;
  • a second dissolution aid that is a cyclodextrin;
  • cellulose gum, xanthan gum sodium polyacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylacrylate/sodium acryloyldimethyltaurate copolymer ( hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) and at least one third dissolution aid selected from the group consisting of polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20; It may be related to the composition.
  • solubilizing agent that enhances the solubility of DBAB
  • CD Hydroxypropyl cyclodextrin
  • the composition was prepared in the same manner as in Example 1, wherein the first dissolution aid was PEG-400 5% by weight, the second dissolution aid was 0.6% by weight of CD, and the type and content of the third dissolution aid was as follows.
  • the compositions of Examples 2 to 8 were prepared.
  • Example 2 Hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter referred to as HPMC) (Pharmacoat 630 HPMC) 1 wt%
  • Example 3 Sodium Polyacrylate 0.5% by weight
  • Example 4 Xanthan Gum 0.5 wt%
  • Example 5 Hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer 0.5 wt%
  • Example 6 0.5% by weight of Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20
  • Example 7 HPMC (Pharmacoat 630 HPMC) 0.5% by weight
  • Example 8 HPMC (Methocel E4M) 0.5% by weight
  • Example 1 In order to confirm the solubilizing agent that enhances the solubility of DBAB, it was prepared in the same manner as in Example 1, but the first and second solubilizing agents were the same as in Example 1, and only the third solubilizing agent was hydroxyethylcellulose (Natrosol 250HR ) 1.0% by weight to prepare another Comparative Example 1, it was confirmed the solubility of Example 1 and Comparative Example 1. As a result, Example 1 was transparently dissolved (FIG. 1), but Comparative Example 1 was found to have poor solubility because it was not transparently dissolved.
  • Example 2 comprising 5% by weight of PEG-400 as the first solubilizer and 0.6% by weight of CD as the second solubilizer, and 1% by weight of HPMC as the third solubilizer, was transparently dissolved.
  • Example 3 Third Solubilizer: Sodium Polyacrylate
  • Examples 4 to 6 Third Solubilizer is Xanthan Gum (Example 4)
  • Hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer Example 5
  • Polyacrylate- 13/Polyisobutene/Polysorbate-20 Example 6)
  • HPMC containing HPMC but unlike Example 2, the contents of Examples 7 and 8 having a content of 0.5% by weight were not excellent in solubility compared to Examples 3 to 6, but it was confirmed that DBAB was transparently dissolved (FIG. 1). ).
  • Examples 3 to 8 and the first dissolution aid and the second dissolution aid are the same, and the third dissolution aid contains 0.5% by weight, but the types of the third dissolution aid are respectively Sodium Magnesium Silicate (Compare Example 2), Bentonite (Comparative Example 3), Poloxamer 407 (Comparative Example 4), Hydroxypropyl Starch Phosphate (Comparative Example 5), PEG-240/HDI Copolymer Bis-Decyltetraceth-20 Ether (Comparative Example 6), Polyvinyl Alcohol (Comparative Example) Example 7), Magnesium Aluminum Silicate (Comparative Example 8), and the composition of Polyvinylpirrolidone (Comparative Example 9) was mixed with DBAB in the same manner as used in the above Examples to confirm the solubility. It was found that the precipitate had poor solubility.
  • Example 3 was kept stable when stored in a constant temperature bath at 45° C. for 13 days.
  • the second solubilizer and the third solubilizer prepared in the same manner as in Example 1, but the first solubilizer was 5% by weight A composition comprising PEG/PPG-17/6 COPOLYMER (Konlub), 0.6% by weight of CD as a second solubilizer, and 0.5% by weight of HPMC (Pharmacoat 630 HPMC) as a third solubilizer (Example 9)
  • PEG/PPG-17/6 COPOLYMER Konlub
  • HPMC Pharmacoat 630 HPMC
  • Example 10 After adding 3.0% by weight of sodium polyacrylate as a third dissolution aid to 0.1% by weight of DBAB, the remaining content was filled with water to prepare a composition (Example 10), and the solubility was confirmed. It was confirmed that it was dissolved with a gel (Fig. 2).
  • a flexible lotion was prepared by a conventional method.
  • Nutritional lotion was prepared in a conventional manner according to the composition shown in Table 2 below.
  • a nutritional cream was prepared in a conventional manner according to the composition shown in Table 3 below.
  • Packs are prepared by conventional methods according to the compositions listed in Table 5 below.
  • Ointments are prepared in a conventional manner according to the composition shown in Table 6 below.

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Abstract

본 명세서에는 벤조산 아마이드 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질; 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 1 용해보조제; 사이클로덱스트린인 제 2 용해보조제; 및 셀룰로오스검, 잔탄검, 소듐폴리아크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 3 용해보조제를 포함하는 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 용해도가 개선된 피부 외용제 조성물을 제공한다.

Description

벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
본 명세서는 벤조산아마이드 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질; 및 용해보조제를 포함하는 피부외용제 조성물로, 상기 조성물은 용해도가 개선된 것을 특징으로 하는 조성물에 관한 것이다.
멜라닌은 표피층에서 자외선을 차단하여 진피 아래 피부 기관을 보호하고, 생체 자유 라디칼을 흡수함으로써 피부를 보호하는 역할을 한다. 또한 멜라닌은 피부의 색깔을 결정하는 주요 인자이므로, 과잉으로 존재하는 경우 기미, 주근깨, 점 등 피부 색소 침착의 원인이기도 하다. 멜라닌은 피부의 기저층에 존재하는 멜라노사이트에서 만들어지는데, 자외선이나 염증 등의 자극에 의해서 생성이 촉진된다고 알려져 있다. 따라서 외부 자극을 줄이고 신호 전달을 차단하거나, 멜라닌 생성 효소인 티로시나제의 합성 억제 또는 활성 저해를 통해 멜라닌의 생성을 감소시킬 수 있다. 현재 코지산, 하이드로퀴논, 알부틴, 아젤라익산, 알로에신, 4-부틸레소시놀, 레스베라트롤, 세라마이드, 스핑고신-1-인산, 스핑고실포스포릴콜린 등이 티로시나제의 분해를 촉진하거나 당화를 조절하여 멜라닌 생성을 조절할 수 있다고 알려져 있다. 그러나 이들은 만족스럽지 않은 미백 효과, 낮은 안정성, 피부 자극 때문에 그 활용도가 높지 않았으며, 최근에 우수한 미백 효과를 가지면서도 부작용이 적은 벤조산아마이드 물질이 연구되었다.
닥나무는 전통적으로 한지를 제조하는 원료로 예로부터 한지를 만드는 사람의 손이 희고 고왔던 것에서 피부 미백효과가 있을 것으로 예측되어 왔다. 이에 과학적인 연구에 의해 닥나무 뿌리에서 미백효과가 뛰어난 성분인 kazinol류들이 함유되어 있음이 확인되었으며, "닥나무 추출물"은 기능성 화장품 원료로 식약처에 고시되어 있는 물질이기도 하다. 이에 닥나무에 존재하는 미백효과 성분들인 Kazinol류들의 구조를 분자모델링 기법을 통하여 Kazinol류들의 미백효과를 나타내는 작용기들을 분석을 하였다. 특히, Kazinol F의 경우 뛰어난 미백효과에도 불구하고, 닥나무에 미량으로 존재하고, 온도에 의해 쉽게 분해되는 구조로 이루어져서 실제 단일 성분으로 사용하기에는 어려움이 있다.
Dihydroxybenzyl Adamantnyldimethoxybenzamide는 이러한 닥나무의 미량 성분인 Kazinol F의 구조를 모사하여 제조한 100여종의 유도체들 중 구조활성관계(QSAR) 및 3D-QSAR을 통하여 효능, 안정성 및 제조용이성 등을 고려하여 새롭게 구조를 디자인한 화합물이다. 이 화합물은 cAMP-PKA-CREB 시그널로 연결되는 MITF 발현을 감소시키고 결과적으로 MITF가 조절하는 멜라닌 합성과 관련해서 주요 단백질인 tyrosinase, TRP-1, TRP-2의 활성을 억제하여 멜라닌 합성을 저해하는 신규 미백효과의 기전을 규명하였고, 이를 세포, 인공피부를 통하여 확인하였다.
하지만 상기 벤조산 아마이드 물질을 포함하는 조성물의 용해도를 개선하기 위한 연구는 없었으며, 본 발명의 연구자들은 상기 벤조산 아마이드 물질의 용해도가 개선된 조성물을 연구하여 본 발명에 이르게 되었다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
한국등록특허 제 10-1604053호
미국등록특허 제 8697151호
미국등록특허 제 9216145호
일본공개특허 제 2011-528708호
일본공개특허 제 2015-0120716호
한국등록특허 제 10-1502533호
[비특허문헌]
Adamantyl N-benzylbenzamide: New series of depigmentation agents with tyrosinase inhibitory activity, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22(5), 2110-2113
Adamantyl Benzamide 유도체의 미백효과. 대한화장품학회지. 2013 제39권 제2호 127-132쪽.
3D-QSAR study of adamantyl N-benzylbenzamides as melanogenesis inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24, 667-673.
A novel adamantyl benzylbenzamide derivative, AP736, suppresses melanogenesis through the inhibition of cAMP-PKA-CREB-activated microphthalmia-associated transcription factor and tyrosinase expression. Experimental Dermatology, 2013, 22, 748-774.
상기와 같은 문제점에 착안하여, 본 발명의 발명자들은 벤조산 아마이드 화합물을 포함하는 조성물의 용해도 개선을 위한 용해보조제를 포함하는 조성물을 연구하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 일측면은, 벤조산 아마이드 화합물의 용해도를 개선하면서도 안정한 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질; 및
폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 1 용해보조제;
사이클로덱스트린인 제 2 용해보조제; 및
셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 3 용해보조제를 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019001082-appb-I000001
상기 화학식 1에서
R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C5 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C5 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
R2는 수소, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C5 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
n은 1 내지 5에서 선택된 정수이다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 용질인 벤조산 아마이드 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용해도가 우수하다. 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 용질인 벤조산 아마이드 화합물이 석출되지 않으며, 용해도가 우수하고, 우수한 안정도를 갖는다.
도 1은 본원발명 실시예 1, 3, 4, 7 및 8의 사진이다.
도 2는 본원발명 실시예 10의 안정도를 확인한 사진이다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질; 및
폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 1 용해보조제;
사이클로덱스트린인 제 2 용해보조제; 및
셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 3 용해보조제를 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019001082-appb-I000002
상기 화학식 1에서
R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C5 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C5 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
R2는 수소, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C5 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
n은 1 내지 5에서 선택된 정수이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 1의 R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C3 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C3 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
R2는 수소, C1 내지 C3 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C3 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
n은 1 내지 3에서 선택된 정수인 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 용질은
5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-2-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2,4-디메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-히드록시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-4-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(3,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드 및
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-(3-히드록시-5-메톡시벤질)-벤조산아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 용질은 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 용질은 조성물 전체 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 본 발명의 용질은 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 이상, 0.02 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 5 중량% 이상 또는 10 중량% 이상일 수 있으며, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하 또는 5 중량% 이하일 수 있다. 구체적으로 0.02 내지 10 중량%일 수 있고, 보다 구체적으로 0.02 내지 5 중량%일 수 있다. 상기 범위로 포함할 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 0.01 중량% 미만인 경우 충분한 피부 미백 효과를 얻을 수 없고, 20 중량%를 초과하는 경우 비용 대비 효과가 낮아 바람직하지 않을 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 조성물은 용매로 수용성 극성 용매를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 용매로 물을 사용할 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 제 1 용해보조제는 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 구체적으로, 제 1 용해보조제는 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머 및 프로필렌글라이콜 모두를 포함할 수 있으며, 폴리에틸렌글라이콜-400을 포함할 수 있다. 상기 제 1 용해보조제인 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머는 피이지/피피지-17/6 코폴리머(PEG/PPG-17/6 copolymer)이고, 프로필렌글라이콜은 1,3-프로판디올(1,3-propanediol)일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 용질 및 제 1 용해보조제는 1 : 0.1 내지 9900 의 중량비일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용질 및 제 1 용해보조제는 1:0.5 이상, 1:1 이상, 1:1.5 이상, 1:2.0 이상, 1:5 이상, 1:10 이상, 1:30 이상, 1:50 이상, 1:80 이상, 1:100 이상, 1:200 이상, 1:500 이상, 1:800 이상, 1:1000 이상, 1:1500 이상, 1:2000 이상, 1:3000 이상 또는 1:5000 이상일 수 있다. 또한, 1:9900 이하, 1:9800 이하, 1:9500 이하, 1:9000 이하, 1:8000 이하, 1:7500 이하, 1:7000 이하, 1:5000 이하, 1:3000 이하, 1:1000 이하, 1:700 이하, 1:500 이하, 1:450 이하, 1:350 이하, 1:250 이하, 1:200 이하, 1:150 이하, 1:100 이하, 1:80 이하, 1:50 이하, 1:40 이하, 1:30 이하, 1:20 이하, 1:10 이하 또는 1:5 이하일 수 있다. 구체적으로, 상기 용질 및 제 1 용해보조제는 1 : 50 내지 700 의 중량비일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 제 1 용해보조제는 조성물 전체 중량에 대해서 0.1 내지 99 중량%로 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 제 1 용해 보조제는 조성물 전체 중량에 대해서 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상 또는 35 중량% 이상일 수 있다. 또한, 제 1 용해 보조제는 99 중량% 이하, 95 중량% 이하, 90 중량% 이하, 85 중량% 이하, 80 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하 또는 5 중량% 이하일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 제 3 용해보조제는 셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 제 2 용해보조제는 조성물 전체 중량에 대해서 0.1 내지 98 중량% 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 제 2 용해 보조제는 조성물 전체 중량에 대해서 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상 또는 35 중량% 이상일 수 있다. 또한, 제 2 용해 보조제는 98 중량% 이하, 95 중량% 이하, 90 중량% 이하, 85 중량% 이하, 80 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하 또는 5 중량% 이하일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 용질, 제 1 용해보조제 및 제 2 용해보조제의 중량비는 1 : 50 내지 500 : 1 내지 20 의 중량비일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용질, 제 1 용해보조제 및 제 2 용해보조제의 중량비는 1 : 80 내지 400 : 3 내지 15의 중량비일 수 있다. 또한, 1 : 90 내지 300 : 4 내지 10의 중량비, 1 : 95 내지 200 : 5 내지 10의 중량비 또는 1 : 98 내지 150 : 5 내지 7의 중량비일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 제 2 용해보조제인 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-α-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 제 3 용해보조제는 셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer), 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20), 소듐 마그네슘 실리케이트(Sodium Magnesium Silicate), 벤토나이트(Bentonite), 폴록사머(Poloxamer) 407, 하이드록시프로필 전분 인산염(Hydroxypropyl Starch Phosphate), 피이지-240/에이치디아이 코폴리머 비스-데실테트라세스-20 에테르(PEG-240/HDI Copolymer Bis-Decyltetraceth-20 Ether), 폴리비닐 알코올(Polyvinyl Alcohol), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium Aluminum Silicate), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpirrolidone), 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머 (아크릴산.알킬 메타크릴레이트 코폴리머), 아디프산, 네오펜틸 글리콜 크로스폴리머, 디메치콘, VP, VA 코폴리머, 아모디메치콘, 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트·VP 코폴리머, 카보머, 카라기난, 세라토니아 실리쿠아 검, 시아몹시스 테트라고놀로바 (Guar) 검, 한천, 염화칼륨 및 글루코스, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-67, 세틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 디하이드로 잔탄검, 덱스트린 미리스테이트, 겔란 검, 글리세린, 글리세릴 아크릴레이트, 아크릴산 코폴리머, 가수분해된 밀 단백질.PVP 크로스폴리머, 이소노나노일 디글리데린, 딜리놀레산 코폴리머, 라우릴 디메치콘, 폴리글리세린-3 코폴리머, 폴리메틸실스퀴옥산, 페녹시에탄올, 클로르페네신(chlorphenesin), 카프릴 글리콜, 만난, 올레아 유로파에아 (올리브) 오일, 부타디엔,스티렌 코폴리머, PEG-240/HDI 코폴리머 비스-데실테트라세스-20 에테르, 폴리아크릴아미드, C13-14이소파라핀, 라우레스-7, 폴리아크릴레이트 크로스폴리머-8, 폴리아크릴레이트-2 크로스폴리머, 폴리우레탄-10, PEG-12 디메치콘, 폴리우레탄-14 AMP-아크릴레이트 코폴리머, 알긴산 칼륨, PVP, 소듐 카르복시메틸 전분, 하이드로지네이티드 폴리데센, PPG-5-라우레스-5, 스테아르알코늄, 헥토라이트, 스티렌, 아크릴레이트, 암모늄 메타크릴레이트 코폴리머, 타마린듀스 인디카 종자 다당류, VP, 메타크릴아미드, 비닐 이모다졸 코폴리머, 팔메트-25 아크릴레이트 코폴리머, VA 코폴리머, 부틸렌 글리콜, 1,2-헥산다이올, 카프릴릴 글리콜, 트로폴론(Tropolone), 만난(Mannan) 또는 Zea May (옥수수) 전분일 수 있으며, 셀룰로오스검; 잔탄검; 소듐폴리아크릴레이트; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머; 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20; 소듐 마그네슘 실리케이트; 벤토나이트; 폴록사머 407; 하이드록시프로필 전분 인산염; 피이지-240/에이치디아이 코폴리머 비스-데실테트라세스-20 에테르; 폴리비닐 알코올; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리비닐피롤리돈; 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머 (아크릴산.알킬 메타크릴레이트 코폴리머); 아디프산/네오펜틸 글리콜 크로스폴리머/디메치콘/VP/VA 코폴리머/아모디메치콘; 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트·VP 코폴리머; 카보머; 카라기난/세라토니아 실리쿠아 검/시아몹시스 테트라고놀로바 (Guar) 검/한천/염화칼륨 및 글루코스; 폴리쿼터늄-7; 폴리쿼터늄-10; 폴리쿼터늄-67; 세틸 하이드록시에틸셀룰로오스; 디하이드로 잔탄검; 덱스트린 미리스테이트; 겔란 검; 글리세린/글리세릴 아크릴레이트/아크릴산 코폴리머; 가수분해된 밀 단백질.PVP 크로스폴리머; 이소노나노일 디글리데린; 딜리놀레산 코폴리머; 라우릴 디메치콘/폴리글리세린-3 코폴리머/폴리메틸실스퀴옥산/페녹시에탄올/클로르페네신(chlorphenesin)/카프릴 글리콜; 만난; 올레아 유로파에아 (올리브) 오일, 부타디엔/스티렌 코폴리머; 폴리아크릴아미드/C13-14이소파라핀/라우레스-7; 폴리아크릴레이트 크로스폴리머-8; 폴리아크릴레이트-2 크로스폴리머; 폴리우레탄-10, PEG-12 디메치콘; 폴리우레탄-14 AMP-아크릴레이트 코폴리머; 알긴산 칼륨; PVP; 소듐 카르복시메틸 전분; 소듐 폴리아크릴레이트/하이드로지네이티드 폴리데센/PPG-5-라우레스-5; 스테아르알코늄; 헥토라이트; 스티렌/아크릴레이트/암모늄 메타크릴레이트 코폴리머; 타마린듀스 인디카 종자 다당류; VP/메타크릴아미드/비닐 이모다졸 코폴리머; 아크릴레이트/팔메트-25 아크릴레이트 코폴리머; 에틸렌/VA 코폴리머, 부틸렌 글리콜, 1,2-헥산다이올, 카프릴릴 글리콜, 트로폴론(Tropolone), 또는 Zea May (옥수수) 전분일 수 있다. 구체적으로, 셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 또는 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 제 3 용해보조제는 조성물 전체 중량에 대해서 0.1 내지 98 중량%이 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 제 3 용해 보조제는 조성물 전체 중량에 대해서 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상 또는 35 중량% 이상일 수 있다. 또한, 제 3 용해 보조제는 98 중량% 이하, 95 중량% 이하, 90 중량% 이하, 85 중량% 이하, 80 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하 또는 5 중량% 이하일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 용질, 제 1 용해보조제, 제 2 용해보조제 및 제 3 용해보조제의 중량비는 1: 10 내지 200 : 1 내지 20 : 1 내지 20 의 중량비일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 중량비는 1:15 이상:2 이상: 2이상, 1:20 이상:3 이상:3 이상, 1:50 이상:4 이상:4 이상, 1:70 이상:5 이상:5 이상 또는 1:90 이상:6 이상:6 이상일 수 있다. 또한, 상기 중량비는 1:150 이하:15 이하:15 이하, 1:140 이하:13 이하: 13 이하, 1:130 이하:11 이하: 11 이하, 1:110 이하:10 이하: 10 이하, 1:105 이하:8 이하:8 이하 또는 1:90 이하:7 이하:7 이하일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 피부 외용제 조성물은 피부 미백용 조성물일 수 있다. 상기 피부 외용제 조성물은 우수한 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착을 개선 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 피부 외용제 조성물은 약학 또는 화장료조성물일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 조성물은 화장료 조성물일 수 있다. 본 명세서의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일측면에서 상기 조성물은 약학 조성물일 수 있다. 상기 약학 조성물은 뛰어난 피부미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착을 개선 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 다른 관점에서, 피부 미백과 관련된 질병, 예로 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착 등의 질병의 예방, 개선, 또는 치료가 필요한 개체에 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질; 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 1 용해보조제; 사이클로덱스트린인 제 2 용해보조제; 및 셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 3 용해보조제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 피부 미백과 관련된 질병, 예로 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착 등의 질병의 예방, 개선, 또는 치료 방법에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 일 관점에 있어서, 상기 방법의 투여는 본 명세서에 기재된 투여 방법 및 투여 용량에 따라 수행될 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 피부 미백용 약학 조성물을 제조하기 위한 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질; 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 1 용해보조제; 사이클로덱스트린인 제 2 용해보조제; 및 셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 3 용해보조제;의 용도에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 피부 미백용 화장료 조성물을 제조하기 위한 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질; 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 1 용해보조제; 사이클로덱스트린인 제 2 용해보조제; 및 셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 3 용해보조제;의 용도에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질; 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 1 용해보조제; 사이클로덱스트린인 제 2 용해보조제; 및 셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 3 용해보조제;를 포함하는 조성물의 피부 미백 용도에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 피부 미백 용도의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질; 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 1 용해보조제; 사이클로덱스트린인 제 2 용해보조제; 및 셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 3 용해보조제;를 포함하는 조성물에 관한 것일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[ 실시예 1 내지 8] 5- 아다만탄 -1-일-N-(2,4- 디히드록시벤질 )-2,4- 디메톡시 -벤조산아미드(이하, DBAB )의 용해도를 증진시키는 용해보조제 제조
DBAB의 용해도를 증진시키는 용해보조제를 확인하기 위해, 제 1 용해보조제로 PEG/PPG-17/6 COPOLYMER (Konlub) 15 중량% 및 1,3-Propanediol (Fermandiol) 20 중량%를, 제 2 용해보조제로 하이드록시프로필 사이클로덱스트린(이하, CD, NIHON SHOKUHIN사로부터 구매) 0.5 중량% 및 제 3 용해보조제로 Cellulose Gum(CMC) 1 중량% 를 첨가한 후 나머지 함량을 물로 채워서 호모믹서(일본 Primix사, homomixer Mark 2모델)로 3000 rpm 으로 10분 동안 충분히 교반하여 균일하게 만들었다. 그 후, DBAB를 첨가하고 20분 동안 호모믹서로 교반하여 혼합하여 실시예 1을 제조하였다.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 조성물을 제조하되, 제 1 용해보조제는 PEG-400 5 중량%이고, 제 2 용해 보조제는 CD 0.6 중량%이며, 제 3 용해보조제의 종류 및 함량은 다음과 같은 실시예 2 내지 8의 조성물을 제조하였다.
실시예 2 : Hydroxypropyl methylcellulose (이하, HPMC라 함) (Pharmacoat 630 HPMC) 1 중량%
실시예 3 : Sodium Polyacrylate 0.5 중량%
실시예 4 : Xanthan Gum 0.5 중량%
실시예 5 : Hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer 0.5 중량%
실시예 6 : Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20 0.5 중량%
실시예 7 : HPMC (Pharmacoat 630 HPMC) 0.5 중량%
실시예 8 : HPMC (Methocel E4M) 0.5 중량%
[ 실험예 1] PEG/ PPG -17/6 COPOLYMER 및 1,3- Propanediol의 제 1 용해보조제 및 셀룰로오스 검(Cellulose Gum)의 제 3 용해보조제를 포함하는 용해보조제의 용해도 실험
DBAB의 용해도를 증진시키는 용해보조제를 확인하기 위해, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 상기 실시예 1과 제 1 용해보조제 및 제 2 용해보조제는 동일하고 제 3 용해보조제만 Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250HR) 1.0 중량%으로 다른 비교예 1을 제조하고, 상기 실시예 1 및 비교예 1의 용해도를 확인하였다. 그 결과 상기 실시예 1 은 투명하게 용해되었으나(도 1), 비교예 1은 투명하게 녹지 않아 용해도가 좋지 않음을 알 수 있었다.
[ 실험예 2] PEG-400의 제 1 용해보조제 및 다양한 종류의 제 3 용해보조제를 포함하는 용해보조제의 용해도 실험
DBAB의 용해도를 증진시키는 용해보조제를 확인하기 위해, 상기 실시예 2 내지 8의 용해도를 확인하였다.
우선, 제 1 용해보조제로 PEG-400 5 중량% 및 제 2 용해보조제로 CD 0.6 중량%를 포함하고, 제 3 용해보조제로 HPMC 1 중량%를 포함하는 실시예 2는 투명하게 용해됨을 확인하였다.
상기 실시예 2와 제 1 용해보조제 및 제 2 용해보조제의 종류 및 함량은 동일하되, 제 3 용해보조제의 함량이 0.5 중량%로 실시예 2의 절반인 실시예 3 내지 8의 경우, 실시예 3 (제 3 용해보조제: Sodium Polyacrylate)의 용해도가 가장 우수하고, 실시예 4 내지 6 (제 3 용해보조제가 Xanthan Gum (실시예 4), Hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer (실시예 5), Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20 (실시예 6))도 투명하게 용해됨을 확인하였다. 제 3 용해보조제로 HPMC를 포함하되 상기 실시예 2와는 달리 함량이 0.5 중량%인 실시예 7 및 8은 실시예 3 내지 6에 비하여 용해도가 뛰어나지 않으나, DBAB가 투명하게 녹는 것을 확인하였다(도 1).
또한, 상기 실시예 3 내지 8과 제 1 용해보조제 및 제 2 용해보조제의 종류 및 함량이 동일하고, 제 3 용해보조제를 0.5 중량% 포함하되, 제 3 용해보조제의 종류가 각각 Sodium Magnesium Silicate (비교예 2), Bentonite (비교예 3), Poloxamer 407 (비교예 4), Hydroxypropyl Starch Phosphate (비교예 5), PEG-240/HDI Copolymer Bis-Decyltetraceth-20 Ether (비교예 6), Polyvinyl Alcohol (비교예 7), Magnesium Aluminum Silicate (비교예 8), 및 Polyvinylpirrolidone (비교예 9)인 조성물을 상기 실시예에서 사용한 같은 방법으로 DBAB와 혼합하여 용해도를 확인한 결과, 비교예 2 내지 9 모두 투명하게 녹지 않거나 석출되어서 용해도가 좋지 않음을 알 수 있었다.
[ 실험예 3] 안정도 확인
상기 실시예 3 내지 8의 안정도를 확인한 결과, 실시예 3은 45℃ 항온조에 13일 동안 보관하였을 때 안정하게 유지되었다
[ 실험예 4] DBAB , 제 1 용해보조제, 제 2 용해보조제 및 제 3 용해보조제의 종류 및 함량에 따른 용해도 확인
제 1 용해보조제, 제 2 용해보조제 및 제 3 용해보조제의 함량에 따른 DBAB의 용해도를 증진 정도를 확인하기 위해, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 상기 제 1 용해보조제로 5 중량%의 PEG/PPG-17/6 COPOLYMER (Konlub)를, 제 2 용해보조제로 0.6 중량%의 CD를, 제 3 용해보조제로 0.5 중량%의 HPMC (Pharmacoat 630 HPMC)를 포함하도록 조성물(실시예 9)을 제조하고, 용해도를 확인한 결과, 투명하게 용해되는 것을 확인하였다.
[ 실험예 5] DBAB , 제 3 용해보조제의 함량에 따른 용해도 확인
DBAB 0.1 중량%에 제 3 용해보조제로 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate) 3.0 중량%를 첨가한 후 나머지 함량을 물로 채워 조성물(실시예 10)을 제조하고, 용해도를 확인한 결과, DBAB의 입자가 보이지 않는 겔로 용해되는 것을 확인하였다(도 2).
이하, 본 발명에 따른 조성물의 제형예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아니며, 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[ 제형예 1] 유연 화장수
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 유연 화장수를 제조하였다.
성분 함량 (중량 %)
DBAB 0.1 중량%
PEG-400 5.0 중량%
HPMC 1.0 중량%
CD 0.6 중량%
PEG-30 수소첨가 캐스터 오일 1.2 중량%
에탄올 5.0 중량%
부틸렌글라이콜 2.0 중량%
프로필렌글라이콜 2.0 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[ 제형예 2] 영양 화장수( 밀크 로션)
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양 화장수를 제조하였다.
성분 함량 (중량 %)
DBAB 0.1 중량%
PEG-400 5.0 중량%
HPMC 1.0 중량%
CD 0.6 중량%
PEG-30 수소첨가 캐스터 오일 2.0 중량%
글리세린 3.0 중량%
부틸렌글라이콜 3.0 중량%
프로필렌글라이콜 3.0 중량%
카르복시비닐폴리머 0.1 중량%
밀납 4.0 중량%
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 5.0 중량%
스쿠알란 5.0 중량%
유동파라핀 0.5 중량%
세테아릴 알코올 1.0 중량%
트리에탄올아민 0.2 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[ 제형예 3] 영양 크림
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양 크림을 제조하였다.
성분 함량(중량%)
DBAB 0.1 중량%
PEG-400 5.0 중량%
HPMC 1.0 중량%
CD 0.6 중량%
PEG-30 수소첨가 캐스터 오일 3.0 중량%
글리세린 3.0 중량%
부틸렌글라이콜 3.0 중량%
유동파라핀 7.0 중량%
베타글루칸 7.0 중량%
카보머 0.1 중량%
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0 중량%
스쿠알란 5.0 중량%
세테아릴 글루코사이드 1.5 중량%
소르비탄 스테아레이트 0.4 중량%
트리에탄올아민 0.1 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[ 제형예 4] 마사지 크림
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 마사지 크림을 제조한다.
성분 함량(중량%)
DBAB 0.1 중량%
PEG-400 5.0 중량%
HPMC 1.0 중량%
CD 0.6 중량%
PEG-30 수소첨가 캐스터 오일 4.0 중량%
비타민 E 아세테이트 5.0 중량%
글리세린 8.0 중량%
부틸렌글라이콜 4.0 중량%
유동파라핀 45.0 중량%
베타글루칸 7.0 중량%
카보머 0.1 중량%
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0 중량%
밀납 4.0 중량%
세테아릴 글루코사이드 1.5 중량%
세스퀴 올레인산 소르비탄 0.9 중량%
바세린 3.0 중량%
파라핀 1.5 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[ 제형예 5] 팩
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 팩을 제조한다.
성분 함량(중량%)
DBAB 0.1 중량%
PEG-400 5.0 중량%
HPMC 1.0 중량%
CD 0.6 중량%
PEG-30 수소첨가 캐스터 오일 4.0 중량%
비타민 E 아세테이트 8.0 중량%
글리세린 4.0 중량%
폴리비닐알콜 15.0 중량%
히알루론산 추출물 5.0 중량%
베타글루칸 7.0 중량%
알란토인 0.1 중량%
노닐 페닐에테르 0.4 중량%
폴리솔베이트 60 1.2 중량%
에탄올 6.0 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[ 제형예 6] 연고
하기 표 6에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 연고를 제조한다.
성분 함량(중량%)
DBAB 0.1 중량%
PEG-400 5.0 중량%
HPMC 1.0 중량%
CD 0.6 중량%
PEG-30 수소첨가 캐스터 오일 3.0 중량%
비타민 E 아세테이트 4.0 중량%
부틸렌글라이콜 4.0 중량%
유동파라핀 15.0 중량%
베타글루칸 7.0 중량%
카보머 0.1 중량%
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0 중량%
스쿠알란 1.0 중량%
세테아릴 글루코사이드 1.5 중량%
소르비탄 스테아레이트 0.4 중량%
세테아릴 알코올 1.0 중량%
밀납 4.0 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 용질;
    폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머, 프로필렌글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜-400으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 1 용해보조제;
    사이클로덱스트린인 제 2 용해보조제; 및
    셀룰로오스검(Cellulose gum), 잔탄검(Xanthan gum), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose), 하이드록시에틸아크릴레이트/소듐아크릴로일디메틸타우레이트 코폴리머(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer) 및 폴리아크릴레이트-13/폴리이소부틴/폴리솔베이트-20(Polyacrylate-13/Polyisobutene/Polysorbate-20)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제 3 용해보조제를 포함하는 피부 외용제 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019001082-appb-I000003
    상기 화학식 1에서
    R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C5 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C5 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
    R2는 수소, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C5 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
    n은 1 내지 5에서 선택된 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C3 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C3 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
    R2는 수소, C1 내지 C3 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C3 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
    n은 1 내지 3에서 선택된 정수인 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인, 피부 외용제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 용질은
    5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-2-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2,4-디메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-히드록시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-4-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(3,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드 및
    5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-(3-히드록시-5-메톡시벤질)-벤조산아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인, 피부 외용제 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 용질은 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드인, 피부 외용제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 용질은 조성물 전체 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 20 중량%로 포함되는, 피부 외용제 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글라이콜/폴리프로필렌글라이콜 코폴리머는 피이지/피피지-17/6 코폴리머(PEG/PPG-17/6 copolymer)이고,
    상기 프로필렌글라이콜은 1,3-프로판디올(1,3-propanediol)인, 피부 외용제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 용질 및 제 1 용해보조제는 1 : 0.1 내지 9900의 중량비인, 피부 외용제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1 용해보조제는 조성물 전체 중량에 대해서 0.1 내지 99 중량%인, 피부 외용제 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-α-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 중 어느 하나 이상인, 피부 외용제 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 제 2 용해보조제는 조성물 전체 중량에 대해서 0.1 내지 98 중량%인, 피부 외용제 조성물.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 용질, 제 1 용해보조제 및 제 2 용해보조제의 중량비는 1 : 50 내지 500 : 1 내지 20 의 중량비인, 피부 외용제 조성물.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 제 3 용해보조제는 조성물 전체 중량에 대해서 0.1 내지 98 중량%인, 피부 외용제 조성물.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 용질, 제 1 용해보조제, 제 2 용해보조제 및 제 3 용해보조제의 중량비는 1: 10 내지 200 : 1 내지 20 : 1 내지 20의 중량비인, 피부 외용제 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 외용제 조성물은 피부 미백용 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 외용제 조성물은 약학 또는 화장료 조성물.
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