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WO2019154329A1 - 具有bet抑制活性的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

具有bet抑制活性的化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2019154329A1
WO2019154329A1 PCT/CN2019/074448 CN2019074448W WO2019154329A1 WO 2019154329 A1 WO2019154329 A1 WO 2019154329A1 CN 2019074448 W CN2019074448 W CN 2019074448W WO 2019154329 A1 WO2019154329 A1 WO 2019154329A1
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WO
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group
optionally substituted
alkyl
substituted
independently selected
Prior art date
Application number
PCT/CN2019/074448
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English (en)
French (fr)
Inventor
夏林
耿美玉
叶艳
丁健
张琼
沈爱军
黄颖
刘红椿
杨浩然
艾菁
张敏敏
Original Assignee
上海海和药物研究开发有限公司
中国科学院上海药物研究所
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Publication date
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Priority to US16/967,664 priority patent/US20210261539A1/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry.
  • the present invention relates to novel compounds or stereoisomers, racemates, geometric isomers, tautomers, prodrugs, hydrates, solvates thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, and Pharmaceutical compositions containing them, which are BET (bromodomain and extra-terminal domain) inhibitors with novel structures, in particular inhibitors targeting BRD4 (Bromodomain-containing protein 4).
  • BET bromodomain and extra-terminal domain
  • Bromodomain-containing proteins are classified into eight families according to the similarity of structure and sequence, and the most studied one is the BET family.
  • the BET family consists of four members: BRD4, BRD3, BRD2 and BRDT, the first three are widely expressed in tissues, while BRDT is specifically expressed in the testis.
  • BRD4 and BRDT contain a C-terminal region that interacts with a forward transcription elongation factor (P-TEFb), which is not conserved.
  • P-TEFb forward transcription elongation factor
  • BRD4 is considered to be the most promising target for BET therapy and has attracted great interest from the pharmaceutical and academic communities, particularly in the treatment of cancer and inflammation.
  • NMC NUT midline cancer
  • NUT NUT fusion protein produced by the BRD4 chromosomal translocation to the nuclear protein (NUT) of the testis genome
  • the BET inhibitor JQ1 inhibits tumor squamous differentiation and growth by blocking the binding of BRD4 protein to chromatin-like lysine and causes it to resolve.
  • studies have shown that BET inhibitors can effectively down-regulate the transcription of MYC and target genes that are dependent on MYC in the whole genome.
  • BET inhibitors are promising for a wide range of uses in cancer treatment. Recent studies have found that in the MYC-driven B-cell lymphoma model, BET inhibitors show the best efficacy when the host has a good immune system.
  • the immunological checkpoint ligand CD274 (PD-L1) was identified as a target gene for the BET inhibitor by genome-wide analysis of the BET inhibitor-induced transcription reaction.
  • BET inhibitors In mouse and human tumor cell lines and patient samples, BET inhibitors not only down-regulated the expression of constant horizontally transcribed CD274, but also down-regulated the expression of CD274 induced by interferon-gamma (IFN- ⁇ ).
  • IFN- ⁇ interferon-gamma
  • the PD-1 antibody and the BET inhibitor JQ1 showed a synergistic effect.
  • RVX-208 Japaneseone
  • JQ1 parent benzodiazepine The developed molibresib (I-BET762, GSK525762), bicrabresib (OTX-015, MK8628), CPI-0610 and TEN-010/RG6146 are mainly used for the treatment of cancer.
  • Abbv-075 based on fragment design is currently in clinical stage I, and its clinical indication is solid tumor.
  • the BRD4 inhibitors that subsequently entered the clinical research phase were BAY1238097, CC90010, FT1101, ZEN3694, PLX51107, INCB54329, GS5829, BMS98618 and ODM207.
  • birabresib (OTX-015, MK8628) and BAY1238097 have actually been terminated for further clinical trials due to poor efficacy or toxicity.
  • BRD4 inhibitors As monotherapy or combination in the field of oncology and other diseases, it has remained critical to find that more efficient and safe BRD4 inhibitors meet patient needs.
  • the inventors of the present invention have rationally designed and synthesized a series of small molecule compounds of the novel structure represented by the following general formula (I), which have high bromodomain protein inhibitory activity, particularly BET inhibition, through repeated experimental studies. Activity, more particularly targeting the inhibitory activity of BRD4.
  • These compounds or stereoisomers, racemates, geometric isomers, tautomers, prodrugs, hydrates, solvates, crystalline forms thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions thereof can be used for Treating or/and preventing related diseases mediated by bromodomain proteins.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound represented by the general formula (I), a pharmaceutical composition comprising the same, and their use in the preparation of a medicament.
  • the compounds of the present invention have high bromodomain protein inhibitory activity and provide new therapeutic options for the treatment of diseases such as cancer and inflammation.
  • Embodiment 1 A compound of formula (I), or a stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate, solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from: among them,
  • Y 1 is selected from CR 4 ' and N; wherein R 4 ' is selected from the group consisting of H, D, hydroxy, halogen (eg, F, Cl, Br, I), cyano, and optionally substituted alkyl (eg, C 1-6 alkane) base);
  • R 4 ' is selected from the group consisting of H, D, hydroxy, halogen (eg, F, Cl, Br, I), cyano, and optionally substituted alkyl (eg, C 1-6 alkane) base);
  • R 4 is selected from the group consisting of an optionally substituted aryl (eg, C 6-14 aryl), an optionally substituted heteroaryl (eg, 5-12 membered heteroaryl), an optionally substituted cycloalkyl (eg, C 3 ) -12 cycloalkyl), optionally substituted arylalkylene (eg C 6-14 aryl C 1-3 alkylene), optionally substituted heteroarylalkylene (eg 5-12 membered hetero An aryl C 1-3 alkylene group, and an optionally substituted cycloalkyl alkylene group (for example, a C 3-12 cycloalkyl C 1-3 alkylene group);
  • Y 2 is selected from the group consisting of: C, O and N; n represents 1 or 2, and R 5 are each independently selected from H and optionally substituted alkyl (for example C 1-8 alkyl);
  • the A ring is selected from the group consisting of an optionally substituted aromatic ring (for example, a C 6-14 aromatic ring), an optionally substituted heteroaryl ring (for example, a 5-12 membered heteroaryl ring), and an optionally substituted heterocyclic ring (for example, 3- 12 yuan heterocycle);
  • an optionally substituted aromatic ring for example, a C 6-14 aromatic ring
  • an optionally substituted heteroaryl ring for example, a 5-12 membered heteroaryl ring
  • an optionally substituted heterocyclic ring for example, 3- 12 yuan heterocycle
  • the B ring is selected from the group consisting of an optionally substituted aromatic ring (for example, a C 6-14 aromatic ring), an optionally substituted heteroaryl ring (for example, a 5-12 membered heteroaryl ring), and an optionally substituted heterocyclic ring (for example, 3- 12 yuan heterocycle);
  • an optionally substituted aromatic ring for example, a C 6-14 aromatic ring
  • an optionally substituted heteroaryl ring for example, a 5-12 membered heteroaryl ring
  • an optionally substituted heterocyclic ring for example, 3- 12 yuan heterocycle
  • R 7 and R 7 ' are each independently selected from the group consisting of: H, D, CN, and optionally substituted alkyl (eg, C 1-8 alkyl);
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, D, an optionally substituted alkyl group (for example, a C 1-8 alkyl group), and an optionally substituted cycloalkyl group (for example, a C 3-12 cycloalkyl group);
  • R 3 and R 3 ' are each independently selected from: H, D, and optionally substituted alkyl (eg, C 1-8 alkyl), and at least one of R 3 and R 3 ' is not H; or R 3 and R 3 ' together with the attached carbon form a cycloalkyl group (for example C 3-12 cycloalkyl, for example C 3-8 cycloalkyl, such as cyclopropyl);
  • a cycloalkyl group for example C 3-12 cycloalkyl, for example C 3-8 cycloalkyl, such as cyclopropyl
  • X 1 is selected from the group consisting of: CR 6a and N;
  • X 2 is selected from the group consisting of: CR 6b and N;
  • X 3 is selected from the group consisting of CR 6c and N, and at most two of X 1 , X 2 and X 3 are N;
  • X 4 is selected from the group consisting of: NR 8 and O;
  • R 6a , R 6b and R 6c are each independently selected from the group consisting of: H, D, halogen (eg, F, Cl, Br, I) and optionally substituted alkyl (eg, C 1-8 alkyl);
  • R 8 is selected from the group consisting of: H, D, oxygen, hydroxy, optionally substituted alkyl (e.g., C 1-8 alkyl), optionally substituted alkanoyl (e.g., C 1-8 alkanoyl), optionally substituted alkane
  • An oxycarbonyl group (C 1-8 alkoxycarbonyl group)
  • an optionally substituted cycloalkyl group (for example, a C 3-12 cycloalkyl group), an optionally substituted heterocyclic group (for example, a 3-20 membered heterocyclic group)
  • An optionally substituted aryl eg, C 6-14 aryl
  • an optionally substituted heteroaryl eg, 5-12 membered heteroaryl
  • an optionally substituted cycloalkylalkylene- (eg, C 3 - 12 cycloalkyl C 1-3 alkylene-), optionally substituted heterocycloalkylene- (for example, 3-20 membered heterocyclic C
  • Embodiment 2 The compound of Embodiment 1 or a stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate, solvate thereof or pharmaceutically acceptable thereof Salt, where:
  • R 1 is selected from: among them,
  • Y 1 is selected from the group consisting of CR 4 ' and N; wherein R 4 ' is selected from the group consisting of H, D, hydroxy, F, Cl, Br, I, cyano, and optionally 1-3 halogens (eg, F, Cl, Br) , I) substituted C 1-6 alkyl (eg C 1-3 alkyl); preferably, R 4 ' is selected from H, D, hydroxy, F, Cl, cyano, methyl, ethyl, 1 - 3 fluorine-substituted methyl groups and ethyl groups substituted by 1 to 3 fluorines; more preferably, R 4 ' is selected from the group consisting of H, D, hydroxyl, F, cyano, methyl, and 1-3 fluorine Substituted methyl; most preferably, R 4 ' is selected from the group consisting of H, D and hydroxyl;
  • R 4 is selected from optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl C a 1-3 alkylene group, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl C 1-3 alkylene group, and an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkylene group; preferably, R 4 selected from optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrimidinyl, optionally substituted cyclopropyl, optionally Substituted cyclobutyl, optionally substituted benzyl, optionally substituted pyridyl methylene, optionally substituted pyrazinyl methylene, optionally substituted pyridazinyl methylene, optionally substituted pyrim
  • R 4 is selected from phenyl optionally substituted by one or more halogen, C 1-6 alkyl or cyano, and optionally by one or more halogen, C 1-6 alkyl or cyano Substituted heteroaryl such as pyridyl;
  • Y 2 is selected from the group consisting of C, O and N; n represents 1 or 2, and R 5 is each independently selected from H and optionally substituted C 1-6 alkyl; preferably, R 5 is each independently selected from H and Optionally substituted C 1-3 alkyl; more preferably, R 5 are each independently selected from H and methyl;
  • the A ring is selected from the group consisting of an optionally substituted 5-6 membered aromatic ring, an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring, and an optionally substituted 3-8 membered heterocyclic ring; preferably, the A ring is selected from the group consisting of optionally substituted a benzene ring, an optionally substituted pyridine, an optionally substituted pyrrole, an optionally substituted furan, and an optionally substituted thiophene, an optionally substituted piperazine, and an optionally substituted pyrazine;
  • the B ring is selected from the group consisting of an optionally substituted 5-6 membered aromatic ring, an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring, and an optionally substituted 3-8 membered heterocyclic ring; preferably, the B ring is selected from the group consisting of optionally substituted a benzene ring, an optionally substituted pyridine, an optionally substituted pyrrole, an optionally substituted furan, and an optionally substituted thiophene, an optionally substituted piperazine, and an optionally substituted pyrazine;
  • each is preferably one or more, for example one or two groups independently selected from the group consisting of halogen, carboxyl, C 1-8 alkyl, -OR d , unsubstituted or 1-3 C 1-3 alkyl substituted 5-10 membered heterocyclic C 1-3 alkylene, C 1-3 alkylene NR a R b , unsubstituted or 1 - 3 C 1-3 alkyl-substituted 5-10 membered heterocyclylcarbonyl, -halo C 1-8 alkyl, cyano, -C(O)NR a R b , -NR a R b ,- S(O) 2 C 1-6 alkyl, -N(R a )S(O) 2 R b , -N(R a )C(O)R b and -C(O)OC 1-6 alkyl ; R d is H, C 6-10
  • R 7 and R 7 ' are each independently selected from: H, D, CN and optionally substituted C 1-6 alkyl (eg C 1-3 alkyl); preferably, R 7 and R 7 ' are each independently Selected from: H, D, CN, C 1-3 alkyl and halogenated C 1-3 alkyl; more preferably, R 7 and R 7 ' are each independently selected from: H, D, CN, methyl, And a methyl group substituted with 1-3 halogens such as fluorine;
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • Y 1 is selected from the group consisting of CR 4 ' and N; wherein R 4 ' is selected from the group consisting of H, D, hydroxy, F, Cl, Br, I, cyano, and optionally 1-3 halogens (eg, F, Cl, Br) , I) substituted C 1-6 alkyl (eg C 1-3 alkyl); preferably, R 4 ' is selected from H, D, hydroxy, F, Cl, cyano, methyl, ethyl, 1 - 3 fluorine-substituted methyl groups and ethyl groups substituted by 1 to 3 fluorines; more preferably, R 4 ' is selected from the group consisting of H, D, hydroxyl, F, cyano, methyl, and 1-3 fluorine Substituted methyl; most preferably, R 4 ' is selected from the group consisting of H, D and hydroxyl;
  • R 4 is selected from optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl C a 1-3 alkylene group, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl C 1-3 alkylene group, and an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkylene group; preferably, R 4 selected from optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrimidinyl, optionally substituted cyclopropyl, optionally Substituted cyclobutyl, optionally substituted benzyl, optionally substituted pyridyl methylene, optionally substituted pyrazinyl methylene, optionally substituted pyridazinyl methylene, optionally substituted pyrim
  • R 4 is selected from phenyl optionally substituted by one or more halogen, C 1-6 alkyl or cyano, and optionally by one or more halogen, C 1-6 alkyl or cyano Substituted heteroaryl such as pyridyl;
  • Y 2 is selected from the group consisting of C, O and N; n represents 1 or 2, and R 5 is each independently selected from H and optionally substituted C 1-6 alkyl; preferably, R 5 is each independently selected from H and Optionally substituted C 1-3 alkyl; more preferably, R 5 are each independently selected from H and methyl;
  • R 9 is selected from the group consisting of halogen, carboxyl, C 1-8 alkyl, -OR d , unsubstituted or 1-3 C 1-3 alkyl substituted 5-10 membered heterocyclic C 1-3 alkylene, C 1-3 alkylene NR a R b , unsubstituted or 1-3 C 1-3 alkyl substituted 5-10 membered heterocyclylcarbonyl, -halo C 1-8 alkyl, cyano, - C(O)NR a R b , -NR a R b , -S(O) 2 C 1-6 alkyl, -N(R a )S(O) 2 R b , -N(R a )C( O) R b and -C(O)OC 1-6 alkyl; R d is H, C 6-10 aryl, C 1-8 alkyl, halogenated C 1-8 alkyl, -NR a R b Substitute
  • R 9 is selected from the group consisting of halogen, carboxyl, C 1-6 alkyl, -OR d , unsubstituted or 1-3 C 1-3 alkyl substituted 5-8 membered heterocyclic C 1-3 Alkyl, C 1-3 alkylene NR a R b , unsubstituted or 1-3 C 1-3 alkyl substituted 5-8 membered heterocyclylcarbonyl, -halo C 1-6 alkyl, cyanide , -C(O)NR a R b , -NR a R b , -S(O) 2 C 1-4 alkyl, -N(R a )S(O) 2 R b , -N(R a C(O)R b and -C(O)OC 1-4 alkyl; R d is H, C 6-10 aryl, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, -NR a R b -sub
  • R 9 is selected from the group consisting of halogen, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkoxy, cyano , -C(O)NR a R b , -N(R a )C(O)R b and C(O)OC 1-4 alkyl, R a and R b are each independently selected from hydrogen, C 1- a 4- alkyl group, and a halogen-substituted C 1-4 alkyl group,
  • n is the number of R 9 , m is selected from 0, 1, 2 and 3; preferably, m is 0, 1 or 2;
  • R 1 is selected from:
  • X 1 is N or CH
  • X 2 is CR 6b or N
  • X 3 is CR 6c ;
  • R 6b and R 6c are each independently selected from H, D, halogen and optionally substituted C 1-6 alkyl such as C 1-3 alkyl; preferably, R 6b and R 6c are each independently selected from H, D And fluorine, a methyl group and a methyl group substituted with 1 to 3 halogens such as fluorine; more preferably, R 6a , R 6b and R 6c are each independently selected from the group consisting of H, D, fluorine and methyl.
  • X 4 is selected from the group consisting of NR 8 and O, wherein
  • R 8 is selected from the group consisting of: H, D, oxygen, hydroxy, optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted C 1-4 alkanoyl, optionally substituted C 1-4 alkoxycarbonyl, optionally Substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted 3-8 membered heterocyclyl (eg, 3-8 membered heterocyclyl containing oxygen or nitrogen as a hetero atom), optionally substituted C 6-10 aryl , optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkylene- (eg, C 3-8 cycloalkylmethylene), optionally substituted 3-8 membered heterocyclyl C 1-3 alkylene-, optionally substituted C 6-10 arylalkylene- (eg benzyl), and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl C 1 -3 alkylene- (for example pyridyl C 1-3 alkylene-
  • R 8 is selected from the group consisting of: H, D, oxygen, hydroxy, methyl, ethyl, propyl such as isopropyl, hydroxyethyl, hydroxy substituted propyl, C 1-2 alkoxy substituted C 2 -4 alkyl, methoxycarbonyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, oxolane, tetrahydropyranyl, cyclopropanemethylene-, benzyl, and Pyridylmethylene;
  • the substituent is one or more independently selected from the group consisting of -OH, F, CN, -NH 2 , C 1-6 alkoxy (eg C 1-2 alkoxy) a group of -) (NH 1-3 alkoxy), and -N(C 1-3 alkoxy) 2 .
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, D, an optionally substituted C 1-6 alkyl group (for example, a C 1-4 alkyl group), and an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group (for example, a C 3-6 cycloalkyl group).
  • the substituent is one, two, three or more groups independently selected from halogen (for example, F, Cl, Br and I) and a hydroxyl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, D, C 1-3 alkyl optionally substituted with 1-3 halo such as fluorine and/or hydroxy, and optionally 1-3 halo such as fluoro and/or a hydroxy-substituted C 3-4 cycloalkyl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of H, D, methyl, ethyl, propyl, hydroxyethyl, -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 , CH 2 CF 3 and cyclopropyl.
  • R 3 and R 3 ' are each independently selected from: H, D, and optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, C 1-3 alkyl), and at least one of R 3 and R 3 ' is not H;
  • R 3 and R 3 ' are each independently selected from: H, D, and C 1-3 alkyl optionally substituted with one, two or more halogens (eg, F, Cl, Br, and I). (eg methyl, ethyl), and at least one of R 3 and R 3 ' is not H;
  • R 3 and R 3 ' are each independently selected from the group consisting of: H, methyl and ethyl, and at least one of R 3 and R 3 ' is not H;
  • any one of R 3 and R 3 ' is a methyl group and the other one is H.
  • Embodiment 7 The compound of Embodiment 1 or a stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate, solvate thereof or pharmaceutically acceptable thereof Salt, where:
  • R 1 is selected from: among them,
  • Y 1 is selected from CR 4 ' and N; wherein R 4 ' is selected from the group consisting of: H, D, hydroxy, F, Cl, cyano, methyl, ethyl, methyl substituted by 1-3 fluoro and 1- 3 fluorine-substituted ethyl groups;
  • R 4 is selected from the group consisting of: an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted benzyl group, an optionally substituted heteroarylalkylene group, And optionally substituted C 3-8 cycloalkylalkylene;
  • Y 2 is selected from the group consisting of: C, O and N; n represents 1 or 2, and R 5 are each independently selected from H and optionally substituted C 1-3 alkyl;
  • the A ring is selected from the group consisting of: an optionally substituted benzene ring, and an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring;
  • the B ring is selected from the group consisting of: an optionally substituted benzene ring, and an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring such as a pyridine ring;
  • R 7 and R 7 ' are each independently selected from the group consisting of: H, D, CN, and optionally substituted C 1-3 alkyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, D, optionally substituted C 1-4 alkyl, and optionally substituted C 3-4 cycloalkyl;
  • R 3 and R 3 ' are each independently selected from H, D, and optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, C 1-3 alkyl), preferably each independently selected from H, D, methyl, And ethyl, and at least one of R 3 and R 3 ' is not H; or R 3 and R 3 ' together with the attached carbon form a cyclopropyl group;
  • C 1-6 alkyl eg, C 1-3 alkyl
  • X 1 is selected from the group consisting of: CR 6a and N;
  • X 2 is selected from the group consisting of: CR 6b and N;
  • X 3 is selected from the group consisting of CR 6c and N, and at most two of X 1 , X 2 and X 3 are N;
  • X 4 is selected from the group consisting of: NR 8 and O;
  • R 6a , R 6b and CR 6c are each independently selected from the group consisting of: H, D, halogen and optionally substituted C 1-3 alkyl;
  • R 8 is selected from the group consisting of: H, D, oxygen, hydroxy, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkanoyl, optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl, optionally substituted A C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted 3-8 membered heterocyclic group, and an optionally substituted benzyl group.
  • Embodiment 8 The compound of Embodiment 1 or a stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate, solvate thereof or pharmaceutically acceptable thereof Salt, which is characterized by:
  • R 1 is selected from: among them,
  • Y 1 is selected from the group consisting of CR 4 ' and N; wherein R 4 ' is selected from the group consisting of: H, D, hydroxy, F, Cl, cyano, methyl, ethyl, methyl substituted by 1-3 fluoro, and 1-3 fluorine-substituted ethyl groups;
  • R 4 is selected from the group consisting of: optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrimidinyl, optionally substituted C 3-4 a cycloalkyl group, an optionally substituted pyridylmethylene group, and an optionally substituted C 3-4 cycloalkylmethylene group; in the case of the substitution in R 4 , it is preferred that the substituent is one or more independently a group selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkoxy, methylsulfonyl and -CN;
  • Y 2 is selected from the group consisting of: C, O and N; n represents 1 or 2, and R 5 are each independently selected from H and optionally substituted C 1-3 alkyl;
  • Ring A is selected from the group consisting of: an optionally substituted benzene ring, an optionally substituted pyridine, an optionally substituted pyrrole, an optionally substituted furan, and an optionally substituted thiophene;
  • Ring B is selected from the group consisting of: an optionally substituted benzene ring, and an optionally substituted pyridine;
  • the substituent is one or more, for example one or two groups independently selected from the group consisting of halogen, carboxyl, C 1-8 alkyl, halogen.
  • R 7 and R 7 ' are each independently selected from the group consisting of: H, D, CN, C 1-3 alkyl and halo C 1-3 alkyl;
  • R 2 is selected from: H, D, C 1-2 alkyl, and fluoro substituted with 1-3 C 1-2 alkyl;
  • R 3 and R 3 ' are each independently selected from H, D, and optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, C 1-3 alkyl), preferably each independently selected from H, D, methyl, And ethyl, and at least one of R 3 and R 3 ' is not H;
  • X 1 is selected from the group consisting of: CR 6a and N;
  • X 2 is selected from the group consisting of: CR 6b and N;
  • X 3 is selected from the group consisting of CR 6c and N, and at most two of X 1 , X 2 and X 3 are N;
  • X 4 is selected from the group consisting of: NR 8 and O;
  • R 6a , R 6b and CR 6c are each independently selected from the group consisting of: H, D, F, Cl, methyl and methyl substituted by 1 to 3 fluorines;
  • R 8 is selected from the group consisting of H, D, oxygen, hydroxy, optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted 3-6 membered oxygen or nitrogen as hetero a heterocyclic group of an atom, an optionally substituted C 3-6 cycloalkylmethylene group, an optionally substituted benzyl group, and an optionally substituted pyridyl methylene group; preferably for the case of a substituent in R 8
  • the substituents are one or more, for example 1-3 independently selected from -OH, halogen (eg F, Cl, Br and I), CN and C 1-6 alkoxy (eg C 1-2) a group of alkoxy groups.
  • Embodiment 9 The compound of Embodiment 1 or a stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate, solvate thereof or pharmaceutically acceptable thereof Salt, which is characterized by:
  • R 1 is selected from:
  • Y 1 is selected from CR 4 ' and N; wherein R 4 ' is selected from H, D, and hydroxy;
  • R 4 is selected from the group consisting of an optionally substituted phenyl group and an optionally substituted pyridyl group.
  • the substituent is one or more independently selected from the group consisting of F, Cl, C 1-2 a group of an alkyl group, a C 1-2 alkyl group substituted by 1 to 3 fluorines, and -CN;
  • R 9 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, carboxyl, methyl, methoxy, fluoromethyl, and fluoromethoxy, and m is the number of R 9 , m is 0, 1 or 2;
  • R 2 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, -CHF 2 , -CH 2 F and -CF 3;
  • R 3 and R 3 ' are each independently selected from the group consisting of: H, D, methyl, and ethyl, and at least one of R 3 and R 3 ' is not H;
  • X 1 is N
  • X 2 is CR 6b or N
  • X 3 is CR 6c ;
  • X 4 is NR 8 or O
  • R 6b and R 6c are each independently selected from the group consisting of: H and F;
  • R 8 is selected from the group consisting of: H, D, oxygen, hydroxy, methyl, ethyl, propyl such as isopropyl, hydroxyethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, furyl , pyranyl, cyclopropanemethylene, benzyl and pyridylmethylene, and in the case of the substitution in R 8 , it is preferred that the substituent is one or more independently selected from halogen (for example F, Cl) , Br and I), CN and C 1-6 alkoxy groups such as methoxy groups.
  • Embodiment 10 A compound according to the preceding embodiment, or a stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate, solvate thereof, or pharmaceutically acceptable thereof Salt, which is characterized by:
  • R 3 and R 3 ' are each independently selected from: H, D, and optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, C 1-3 alkyl), and at least R 3 and R 3 ' One is not H;
  • R 3 and R 3 ' are each independently selected from: H, D, C 1-3 alkyl optionally substituted by one, and two or more halogens (eg, F, Cl, Br, and I). (eg methyl, ethyl), and at least one of R 3 and R 3 ' is not H;
  • R 3 is a methyl group or an ethyl group, and R 3 'is H; more preferably, R 3 is a methyl group, and R 3 'is H.
  • Embodiment 12 A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of embodiments 1-11, or a stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate thereof And a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the disease associated with bromodomain protein mediated diseases include cancer such as hematological malignancy, midline cancer, inflammatory disease, cardiovascular disease, viral infection, fibrotic disease, metabolism Disease, radiation poisoning, acute rejection of transplanted organs or multiple organ dysfunction syndrome and Alzheimer's disease.
  • cancer such as hematological malignancy, midline cancer, inflammatory disease, cardiovascular disease, viral infection, fibrotic disease, metabolism Disease, radiation poisoning, acute rejection of transplanted organs or multiple organ dysfunction syndrome and Alzheimer's disease.
  • Embodiment 15 A method of non-therapeutic inhibition of bromodomain protein activity, the method comprising administering an effective amount of the compound of any one of embodiments 1-11, or a stereoisomer, racemate, geometrical difference thereof
  • a construct, tautomer, prodrug, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof is contacted with a bromodomain protein to inhibit a bromodomain protein.
  • a short cross (“-") between two letters or symbols indicates the attachment site of the substituent.
  • C1-6 alkylcarbonyl- refers to a C1-6 alkyl group attached to the remainder of the molecule through a carbonyl group.
  • "-" can be omitted.
  • hydroxy refers to the group -OH.
  • halo refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), and iodine (I), preferably fluorine and chlorine, most preferably fluorine.
  • cyano refers to the group -CN.
  • alkyl refers to a straight or branched chain having from 1 to 8 carbon atoms, for example having from 1 to 6 carbon atoms, for example having from 1 to 4 carbon atoms, for example having 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • the chain is saturated with a monovalent hydrocarbon group.
  • C 1-8 alkyl means an alkyl group having 1-8 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • C 1-4 alkyl means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • C 1-3 alkyl group” represents an alkyl group having 1-3 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl ("Me”), ethyl (“Et”), propyl such as n-propyl (“n-Pr”) or isopropyl (“i-Pr”), Such as n-butyl (“n-Bu”), isobutyl (“i-Bu”), sec-butyl (“s-Bu”) or tert-butyl (“t-Bu”), pentyl, hexyl Wait.
  • Me methyl
  • Et ethyl
  • propyl such as n-propyl (“n-Pr”) or isopropyl (“i-Pr”)
  • n-Bu n-butyl
  • i-Bu isobutyl
  • sec-butyl sec-butyl
  • t-Bu tert-butyl
  • pentyl hexyl Wait.
  • alkylene refers to a straight chain having from 1 to 8 carbon atoms, for example having from 1 to 6 carbon atoms, for example having from 1 to 4 carbon atoms, for example having 1, 2 or 3 carbon atoms or
  • the branched chain is saturated with a divalent hydrocarbon group.
  • C 1-8 alkylene means an alkylene group having 1-8 carbon atoms.
  • C 1-6 alkylene means an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms;
  • C 1-4 alkylene means an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms;
  • C 1 -3 alkylene means an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, butylene, and the like.
  • cycloalkylalkylene means that a cycloalkyl group is attached to the rest of the molecule via an alkylene group.
  • heterocyclylalkylene means that the heterocyclyl is attached to the rest of the molecule via an alkylene;
  • arylalkylene means that the aryl is attached to the rest of the molecule via an alkylene;
  • alkoxy refers to the group -O-alkyl, wherein alkyl is as defined above.
  • C 1-8 alkoxy means -OC 1-8 alkyl, that is, an alkoxy group having 1-8 carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy means -OC 1-6 alkyl, that is, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms;
  • C 1-4 alkoxy means -OC 1-4 An alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • C 1-3 alkoxy group means an -OC 1-3 alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy such as n-propoxy or isopropoxy, butoxy such as n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, Pentyloxy and hexyloxy and the like. This definition applies regardless of whether the term "alkoxy" is used alone or as part of another group.
  • haloalkyl refers to an alkyl group, as defined herein, wherein one or more hydrogen atoms, for example 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms, are replaced by halogen, and when more than one hydrogen atom is halogenated In the case of atom substitution, the halogen atoms may be the same or different from each other. Examples of haloalkyl include, but are not limited to -CF 3, -CHF 2, -CH 2 CF 3 and the like.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined herein.
  • alkyl is as defined herein.
  • groups include, but are not limited to, hydroxymethyl, hydroxyethyl (eg, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl), hydroxypropyl (eg, 1-hydroxypropan-2-yl, 1-hydroxypropyl) 3-yl, 1-hydroxyprop-1-yl, etc.), hydroxybutyl (e.g., 4-hydroxybutan-2-yl, etc.).
  • cycloalkyl refers to a saturated one having from 3 to 12 ring carbon atoms, for example having from 3 to 8 ring carbon atoms, for example having from 3 to 6 ring carbon atoms, for example from 3 to 4 ring carbon atoms. Valence ring or bicyclic hydrocarbon group.
  • C 3-12 cycloalkyl means a cycloalkyl group having 3 to 12 ring carbon atoms.
  • C 3-8 cycloalkyl means a cycloalkyl group having 3 to 8 ring carbon atoms
  • C 3-6 cycloalkyl means a cycloalkyl group having 3 to 6 ring carbon atoms
  • C 3-4 cycloalkyl means a cycloalkyl group having 3 to 4 ring carbon atoms.
  • Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • heterocyclyl or “heterocyclic” or “heterocycle” as used herein, refers to having from 3 to 20 ring atoms, for example having from 3 to 12 ring atoms, for example from 3 to 8 ring atoms, for example 3-6.
  • the "heterocyclyl” or “heterocyclic” or “heterocycle” refers to a monocyclic ring having from 3 to 8 ring atoms, for example 3, 4, 5 or 6 ring atoms, in addition to 1-4, for example 1-3, such as 1 or 2, for example 1 hetero atom selected from O, S and N, further comprise at least one carbon atom.
  • the "heterocyclyl” or “heterocyclic” or “heterocycle” comprises 0, 1, 2 or 3 double bonds.
  • Any nitrogen or sulfur heteroatom may be optionally oxidized (eg, NO, SO, SO 2 ), and any nitrogen heteroatom may optionally be quaternized (eg, [[NR 4 ] + Cl - , [NR 4 ] + OH - ).
  • the heterocyclic group having 3 to 8 ring atoms is also abbreviated as a 3-8 membered heterocyclic group, and a heterocyclic group having another carbon number can also be similarly expressed.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to, oxiranyl, aziridine, thietyl, azetidinyl, oxetanyl, thietane, 1,2 -dithietyl, 1,3-dithiot-butyl, pyrrolidinyl (pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl), dihydro-1H -pyrrolyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl (eg tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrafluorofuran-4-yl), dihydrothienyl, tetrahydrothiophenyl, imidazolidinyl, piperidine Base, piperazinyl (eg piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, piperazin-3-yl, piperazin-4-yl
  • Examples of 5-membered heterocyclic groups containing a sulfur or oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms are: thiazolyl, including thiazol-2-yl and thiazol-2-yl N-oxide, thiadiazolyl, including 1, 3,4-thiadiazol-5-yl and 1,2,4-thiadiazol-5-yl, oxazolyl, such as oxazol-2-yl, and oxadiazolyl, for example 1,3,4 - Oxadiazole-5-yl and 1,2,4-oxadiazol-5-yl.
  • Examples of the 5-membered ring heterocyclic group having 2 to 4 nitrogen atoms include: an imidazolyl group such as imidazol-2-yl; a triazolyl group such as 1,3,4-triazol-5-yl; 1,2 , 3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-5-yl, and tetrazolyl, such as 1H-tetrazol-5-yl.
  • Examples of benzo-fused 5-membered heterocyclic groups are benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl and benzimidazol-2-yl.
  • An exemplary 6-membered heterocyclic group contains 1 to 3 nitrogen atoms and optionally contains a sulfur or oxygen atom, for example, a pyridyl group such as pyridin-2-yl, pyridin-3-yl and pyridin-4-yl; pyrimidine a group such as pyrimidin-2-yl and pyrimidin-4-yl; a triazinyl group such as 1,3,4-triazin-2-yl and 1,3,5-triazin-4-yl; pyridazinyl, In particular, pyridazin-3-yl, and pyrazinyl.
  • a pyridyl group such as pyridin-2-yl, pyridin-3-yl and pyridin-4-yl
  • pyrimidine a group such as pyrimidin-2-yl and pyrimidin-4-yl
  • a triazinyl group such as 1,3,4-triazin-2-yl
  • Pyridine N-oxides and pyridazine N-oxides as well as pyridyl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyridazinyl and 1,3,4-triazin-2-yl are additional heterocyclic groups Example.
  • aryl refers to a carbon having from 6 to 14 ring carbon atoms, for example having from 6 to 12 ring carbon atoms, for example having from 6 to 10 ring carbon atoms, fused by one or more rings.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, anthracenyl, preferably phenyl and naphthyl.
  • aromatic ring refers to a ring of an aryl group as defined above.
  • heteroaryl as used herein means:
  • a monocyclic aromatic hydrocarbon group having 5, 6 or 7 ring atoms, for example having 6 ring atoms, which comprises one or more, for example 1, 2 or 3, for example 1 or 2, independently selected from the ring.
  • a ring heteroatom of N, O and S eg N
  • the remaining ring atoms being carbon atoms;
  • a bicyclic aromatic hydrocarbon group having 8 to 12 ring atoms, for example having 9 or 10 ring atoms, which contains one or more, for example 1, 2, 3 or 4, for example 1 or 2, independently in the ring
  • a ring heteroatom selected from the group consisting of N, O and S (e.g., N), the remaining ring atoms being carbon atoms, at least one of which is an aromatic ring.
  • Heteroaryl also includes those heteroaryl groups wherein the N ring heteroatom is in the form of an N-oxide, such as an N-oxypyrimidinyl group.
  • the ring heteroatoms in the above heteroaryl are N atoms, and such heteroaryl groups are referred to as "nitrogen-containing heteroaryl groups.”
  • the nitrogen-containing heteroaryl group also includes those heteroaryl groups in which the N-ring hetero atom is in the form of an N-oxide, such as an N-oxidized pyridyl group.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl (eg, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyridin-5-yl, pyridin-6-yl), N-oxidized pyridine Pyrazinyl; pyrimidinyl; pyrazolyl (eg, pyrazol-5-yl, pyrazol-1-yl, pyrazol-2-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl) ; imidazolyl; oxazolyl; isoxazolyl; thiazolyl; isothiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; triazolyl; thienyl; furyl; pyranyl; pyrrolyl; pyridazin; Benzo[d]thiazolyl; benzodioxolyl, such as benzo[d][1,
  • nitrogen-containing heteroaryl group examples include, but are not limited to, pyrrolyl; pyrazolyl; imidazolyl; pyridyl; pyrazinyl; pyrimidinyl, N-oxypyrimidinyl; pyridazinyl; pyrrolopyrimidinyl, for example, pyrrole And [3,4-d]pyrimidinyl, 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl; indenyl, for example, 9H-indenyl and 7H-indenyl; quinolinyl; indolyl; and carbazole base.
  • heteroaryl ring refers to a ring of a heteroaryl group as defined above.
  • aryl As used herein, “aryl”, “aromatic” follow the Huckle's rule, where the number of ⁇ electrons is equal to 4n+2, n is zero or any positive integer of up to 6.
  • carbonyl refers to the group -C(O)-, which may also be referred to as -CO-.
  • alkylcarbonyl refers to an alkyl group attached to the other group through a carbonyl group, ie, alkyl-C(O)-, wherein alkyl is as defined herein.
  • alkoxycarbonyl or “alkoxycarbonyl” as used herein, refers to an alkoxy group attached to the other group through a carbonyl group, ie, alkoxy-C(O)-, wherein alkoxy is as defined above.
  • alkanoyl refers to the group alkyl-COO-, wherein alkyl is as defined above.
  • amino refers to the group -NH 2.
  • alkylamino or “monoalkylamino” as used herein refers to the group alkyl-NH-, wherein alkyl is as defined herein.
  • dialkylamino refers to the group (alkyl) 2 -N-, wherein alkyl is as defined herein.
  • benzyl refers to a phenyl group attached via a methylene group.
  • optional means that the subsequently described event may or may not occur, and that the description includes the circumstances in which the event occurs and the situation in which the event does not occur.
  • optionally substituted alkyl refers to unsubstituted alkyl and substituted alkyl, wherein alkyl is as defined herein. It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, the group does not include any spatially impractical, chemically incorrect, synthetically infeasible and/or Or an inherently unstable substitution pattern.
  • a chemically correct and stable compound means that the compound is sufficiently stable to be separated from the reaction mixture and to determine the chemical structure of the compound, and can then be formulated into a formulation having at least practical utility.
  • substituted or “substituted” as used herein, unless the substituent is specifically recited, means that one or more hydrogen atoms on a given atom or group are independently taken by one or more, for example.
  • substituents are independently selected from: deuterium (D), halogen, -OH, a mercapto group, a cyano group, -CD 3, alkyl (preferably C 1-6 alkyl Alkoxy (preferably C 1-6 alkoxy), alkylthio (preferably C 1-6 alkylthio), haloalkyl (preferably halogenated C 1 -C 6 alkyl), haloalkoxy (preferred) Halogenated C 1 -C 6 alkoxy), -C(O)NR a R b and -N(R a )C(O)R b and -C(O)OC 1-4 alkyl (where R a And R b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl and C 3-8 cycloalkyl, or R a and R b together with the nitrogen atom carrying them form C 3-8 heterocyclic group), carboxyl group (-CO)
  • pharmaceutically acceptable means non-toxic, biologically tolerable, suitable for administration to an individual.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a non-toxic, biologically tolerated acid addition or base addition salt of a compound of formula (I) suitable for administration to an individual, including but not limited to: An acid addition salt of a compound of the formula (I) with an inorganic acid, such as a hydrochloride, a hydrobromide, a carbonate, a hydrogencarbonate, a phosphate, a sulfate, a sulfite, a nitrate, etc.; I) an acid addition salt of a compound with an organic acid, such as formate, acetate, malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate , mesylate, p-toluenesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzoate, salicylate, stearate and with the formula HOOC-(CH 2 ) n -COOH (where n is a salt of an al
  • the free base form thereof can be obtained by alkalizing a solution of the acid addition salt.
  • the acid addition salt thereof particularly the pharmaceutically acceptable acid addition salt
  • the acid addition salt thereof can be dissolved in the appropriate base by conventional procedures for the preparation of the acid addition salt from the basic compound. The solvent is obtained by treating the solution with an acid.
  • solvates means a solvent addition form comprising a stoichiometric or non-stoichiometric solvent. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, and when the solvent is ethanol, the solvate formed is an ethanolate. Hydrate is formed by one or more molecules of water and one molecule of said substance, wherein water retains its molecular state of H 2 O, such a combination can form one or more hydrates, such as hemihydrate, Hydrates and dihydrates.
  • prodrug refers to an active or inactive compound that is chemically modified by the physiological action of the body, such as hydrolysis, metabolism, etc., to the compound of the invention after administration to an individual.
  • the suitability and techniques involved in the preparation and use of prodrugs are well known to those skilled in the art.
  • Exemplary prodrugs are, for example, esters of free carboxylic acids and S-acyl derivatives of thiols and O-acyl derivatives of alcohols or phenols.
  • Suitable prodrugs are generally pharmaceutically acceptable ester derivatives which can be converted to the parent carboxylic acid by solvolysis under physiological conditions, such as lower alkyl esters, cycloalkyl esters, lower alkenyl esters, benzyl esters, singles a - or a di-substituted lower alkyl ester such as ⁇ -(amino, mono- or di-lower alkylamino, carboxy, lower alkoxycarbonyl)-lower alkyl ester, ⁇ -(lower alkanoyloxy, Lower alkoxycarbonyl or di-lower alkylaminocarbonyl)-lower alkyl esters, such as pivaloyloxymethyl ester, etc., are conventionally used in the art.
  • the compounds of formula (I) may contain one or more chiral centers, and thus two or more stereoisomers are present.
  • the compounds of the invention may exist as individual stereoisomers (eg, enantiomers, diastereomers) and mixtures thereof in any ratio, such as racemates, and where appropriate, It may exist in the form of its tautomers and geometric isomers.
  • stereoisomer refers to a compound that has the same chemical composition but differs in the spatial arrangement of the atoms or groups. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers and the like.
  • enantiomer refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of each other.
  • diastereomer refers to a stereoisomer that has two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties such as melting point, boiling point, spectral properties or biological activity. Mixtures of diastereomers can be separated by high resolution analytical methods such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.
  • the prefixes d and l or (+) and (-) are used to indicate the sign of the compound's plane of plane polarized light, where (-) or l indicates that the compound is left-handed.
  • Compounds with a prefix of (+) or d are dextrorotatory. For a given chemical structure, these stereoisomers are identical except that they mirror each other. Particular stereoisomers may also be referred to as enantiomers, and mixtures of such isomers are often referred to as enantiomeric mixtures.
  • a 50:50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which can occur in the absence of stereoselectivity or stereospecificity in a chemical reaction or process.
  • the terms “racemic mixture” and “racemate” refer to an equimolar mixture of two enantiomers that are not optically active.
  • the racemic mixture can be used in its own form or split into individual isomers.
  • a stereochemically pure compound or a mixture of one or more isomers can be obtained by resolution.
  • Methods for separating isomers are well known (see Allinger N. L. and Eliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), including physical methods such as chromatography using a chiral adsorbent.
  • Individual isomers in chiral form can be prepared from chiral precursors.
  • it may be by a single enantiomer with a chiral acid (eg, 10-camphorsulfonic acid, camphoric acid, alpha-bromocamphoric acid, tartaric acid, diacetyltartaric acid, malic acid, pyrrolidone-5-carboxylic acid, etc.)
  • a chiral acid eg, 10-camphorsulfonic acid, camphoric acid, alpha-bromocamphoric acid, tartaric acid, diacetyltartaric acid, malic acid, pyrrolidone-5-carboxylic acid, etc.
  • the racemate can be covalently attached to a chiral compound (auxiliary) to give the diastereomer which can be separated by chromatography or fractional crystallization, after which The chiral auxiliary is removed chemically to give the pure enantiomer.
  • tautomer or "tautomeric form” as used herein, refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via low energy barriers.
  • proton tautomers also known as proton transfer tautomers
  • Valence bond tautomers include interconversions by recombination of some bonded electrons.
  • geometric isomer as used herein is an isomer which is caused by a single bond of a double bond or a ring carbon atom which cannot be freely rotated, and is also called a cis-trans isomer.
  • the substituent group is located on the same side of the plane as cis.
  • the isomer, located on the opposite side of the plane, is the trans isomer.
  • treating refers to the administration of one or more drug substances, particularly a compound of formula (I) as described herein, and/or pharmaceutically acceptable thereof, to an individual having or having symptoms of the disease. Salt for curing, alleviating, alleviating, altering, treating, ameliorating, improving or affecting the disease or the symptoms of the disease.
  • the disease is a disease associated with a bromodomain recognition protein.
  • the disease is a disease associated with high expression or high activity of a bromodomain protein.
  • the disease is a cancer such as a hematological malignancy, a midline cancer, and an inflammatory disease.
  • the term "preventing" as used herein refers to the administration of one or more pharmaceutical substances, particularly a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to an individual having a constitution predisposed to the disease, To prevent individuals from suffering from the disease.
  • the disease is a disease associated with a bromodomain protein.
  • the disease is a disease associated with high expression or high activity of a bromodomain protein.
  • the disease is a cancer such as a hematological malignancy, a midline cancer, and an inflammatory disease.
  • the terms “treating”, “contacting” and “reacting” mean adding or mixing two or more agents under appropriate conditions to produce the products shown and/or desired. It will be understood that the reaction to produce the indicated and/or desired products may not necessarily come directly from the combination of the two agents initially added, ie one or more intermediates may be present in the mixture, among these The body ultimately results in the formation of the products shown and/or desired.
  • the term "effective amount” as used herein refers to an amount that is generally sufficient to produce a beneficial effect on an individual.
  • Conventional influencing factors eg, mode of administration, pharmacokinetics of the compound, severity and duration of the disease, history of the individual, health status of the individual, individual
  • the effective amount of the compound of the present invention is determined by the degree of response to the drug, and the like.
  • inhibitor refers to a decrease in the baseline activity of a biological activity or process.
  • inhibitor a bromodomain protein or “inhibiting BRDs” refers to the presence of a compound of formula (I) as described herein in relation to the absence of BRD activity in the absence of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A direct or indirect response of a pharmaceutically acceptable salt thereof results in a decrease in BRD activity.
  • the decrease in activity may be caused by direct interaction of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein with BRD, or by a compound of formula (I) as described herein and/or pharmaceutically acceptable thereto
  • the accepted salt interacts with one or more other factors to affect the BRD activity.
  • the term "individual” as used herein refers to both mammals and non-mammals.
  • Mammal refers to any member of mammals, including but not limited to: humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats and pigs; livestock Such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals, including rodents such as rats, mice and guinea pigs; Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds and the like.
  • the term "individual” does not define a particular age or gender. In some embodiments, the individual is a human.
  • the term "about” is used herein to adjust the value given to be above or below 20%, such as 10%, such as 5%.
  • a compound of the formula (I) of the present invention or a stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate, solvate, crystalline form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof It can be prepared by various methods, including the methods given below, the methods given in the examples, or the like. Suitable general synthetic schemes are depicted below. Suitable reaction conditions for each reaction step are known to those skilled in the art or can be routinely determined. The starting materials are commercially available or can be prepared by methods below, methods analogous to those given below, or methods known in the art. Each variable in the formula has the same meaning as above, unless otherwise stated.
  • the compounds of the present invention are synthesized by the following general synthetic scheme A or general synthetic scheme B.
  • the protecting groups of the sensitive or reactive groups e.g., amino, hydroxyl, and carboxyl groups
  • the protecting group is treated according to standard methods of organic synthesis (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 5th edition, Wiley, New York 2014). These groups are removed at a convenient stage of compound synthesis using methods well known to those skilled in the art. The method and the choice of reaction conditions and their order of execution should be consistent with the preparation of the compound of formula (I).
  • amino protecting groups include carbamates, amides, alkyl and aryl groups, and imines, as well as many N-heteroatom derivatives, which can be removed to regenerate the desired amine groups.
  • Particular amino protecting groups are Pmb (p-methoxybenzyl), Boc (tert-butoxycarbonyl), Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl) and Cbz (benzyloxycarbonyl). Further examples of these groups are found in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 5th edition, Wiley, New York 2014).
  • hydroxy protecting groups include tetrahydropyranyloxy, benzoyl, acetoxy, carbamoyloxy, benzyl, and silyl ether (eg, TBS, TBDPS) groups. Further examples of these groups are found in Protective Groups in Organic Synthesis", 5th edition, Wiley, New York 2014).
  • Examples of the carboxy protecting group include an ester group and a heterocyclic group.
  • the ester derivative of the carboxylic acid group can be used to block or protect the carboxylic acid group when reacted on other functional groups of the compound.
  • Examples of such ester groups include substituted arylalkyl groups, including substituted benzyl groups such as 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 3,4-methylenedioxy Alkyl or alkyl substituted alkyl ester such as methyl, ethyl, tert-butylallyl or tert-amyl, triphenylmethyl (trityl), 4-methoxy III Benzyl, 4,4'-dimethoxytrityl, 4,4',4"-trimethoxytrityl, 2-pheny
  • the compounds of the present invention have bromodomain protein (BRDs) inhibitory activity, particularly BET inhibitory activity, more particularly inhibitory activity against BRD4, and thus are useful for treating or preventing diseases associated with bromodomain proteins (BRDs),
  • BET bromodomain protein
  • BRD4 bromodomain protein
  • diseases associated with BET more particularly those associated with BRD4
  • diseases associated with high expression or high activity of bromodomain proteins (BRDs) such as cancers such as hematological malignancies, midline cancers and inflammatory diseases.
  • the compounds of the invention are useful for treating or preventing cancer.
  • the cancer refers to a physiological condition in which a mammal is typically characterized by unregulated cell growth.
  • the cancer is selected from the group consisting of a hematological malignancy, a lung cancer, multiple myeloma, neuroblastoma, colon cancer, testicular cancer, ovarian cancer.
  • the cancer is selected from the group consisting of lung cancer (eg, small cell lung cancer or non-small cell lung cancer), NUT midline cancer (eg, BRD3-NUT midline cancer or BRD4-NUT midline cancer), leukemia, mixed line leukemia (MLL), acute granules Cellular leukemia (AML), double phenotype B bone marrow monocytic leukemia or erythroleukemia.
  • lung cancer eg, small cell lung cancer or non-small cell lung cancer
  • NUT midline cancer eg, BRD3-NUT midline cancer or BRD4-NUT midline cancer
  • leukemia mixed line leukemia (MLL)
  • MML mixed line leukemia
  • AML acute granules Cellular leukemia
  • double phenotype B bone marrow monocytic leukemia or erythroleukemia e.g., double granules Cellular leukemia (AML), double phenotype B bone marrow
  • the inflammatory disease is a disease involving an inflammatory response to infection by bacteria, viruses, fungi, parasites and/or protozoa.
  • the inflammatory disease is selected from the group consisting of osteoarthritis, acute gout, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis), neuroinflammation, asthma, chronic obstructive airway disease, pneumonia , myositis, eczema, dermatitis, hemorrhoids, cellulitis, occlusive disease, thrombosis, alopecia, nephritis, vasculitis, retinitis, uveitis, scleritis, sclerosing cholangitis, pituitary inflammation, thyroiditis, infection Sexual shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), toxic shock syndrome, acute lung injury, ARDS (adult
  • the inflammatory disease is acute or chronic pancreatitis.
  • the inflammatory disease is a burn.
  • the inflammatory disease is inflammatory bowel disease.
  • the inflammatory disease is neuroinflammation.
  • the inflammatory disease is sepsis or sepsis syndrome.
  • the inflammatory disease is graft versus host disease (GVHD).
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment or prevention of cardiovascular diseases.
  • the disease is selected from the group consisting of atherosclerosis, atherosclerosis, arterial stent obstruction, heart failure (eg, congestive heart failure), coronary artery disease, myocarditis, pericarditis, valvular heart disease, stenosis, restenosis , stent stenosis, angina pectoris, myocardial infarction, acute coronary syndrome, coronary artery bypass grafting, cardiopulmonary bypass, endotoxemia, ischemia-reperfusion injury, cerebral ischemia (stroke), kidney re Perfusion injury, embolism (eg pulmonary embolism, renal embolism, hepatic embolism, gastrointestinal embolism or peripheral limb embolism) or myocardial ischemia.
  • embolism eg pulmonary embolism, renal embolism, hepatic embolism, gastrointestinal embolism or peripheral limb embolism
  • the diseases are also useful in the treatment or prevention of viral infections.
  • the disease is a DNA viral infection.
  • the disease is a dsDNA virus infection, a ssDNA virus infection, an RNA virus infection, and a dsRNA virus infection.
  • the disease is (+) ssRNA viral infection, (-) ssRNA viral infection, reverse transcription (RT) viral infection, ssRNA-RT viral infection, and dsDNART viral infection.
  • the disease is a human immunodeficiency virus (HIV) infection such as acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), human papillomavirus (HPV) infection, hepatitis C virus (HCV) infection, herpes virus infection (eg simple Herpes virus (HSV) infection) and Ebola virus infection.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • HPV human papillomavirus
  • HCV hepatitis C virus
  • HCV hepatitis C virus
  • HSV herpes virus infection
  • Ebola virus infection Ebola virus infection
  • the disease is severe acute respiratory syndrome (SARS) and influenza virus infection.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment or prevention of fibrotic diseases.
  • the disease is selected from the group consisting of renal fibrosis, post-operative stenosis, keloid formation, cirrhosis, biliary cirrhosis and cardiac fibrosis.
  • the disease is scleroderma.
  • the disease is idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment or prevention of metabolic diseases.
  • the disease is an endocrine disease.
  • the disease is Addison's disease.
  • the disease is diabetes.
  • the disease is type I diabetes, type II diabetes or gestational diabetes.
  • the disease is obesity.
  • the disease is fatty liver (NASH or other), cachexia, hypercholesterolemia or a disorder of lipid metabolism regulated by apolipoprotein A1 (APOA1).
  • NASH fatty liver
  • APOA1 apolipoprotein A1
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment or prevention of radiation poisoning.
  • the disease is a radiation injury.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment or prevention of acute rejection of transplanted organs or multiple organ dysfunction syndrome.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment or prevention of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the invention may be administered to an individual in the form of a pharmaceutical composition, which may optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the compounds of the invention may be administered by a variety of known routes including oral, rectal, intragastric, intracranial and parenteral administration, such as intravenous, intramuscular, intranasal, intradermal, subcutaneous, and the like. Particularly preferred are oral, intranasal and parenteral administration.
  • routes of administration different pharmaceutical formulations are required, some of which may require the application of a protective coating to the pharmaceutical formulation to prevent degradation of the compounds of the invention, for example, in the digestive tract.
  • the compounds of the invention may be formulated as syrups, infusions or injections, sprays, tablets, capsules, lozenges, liposomes or suppositories, and the like.
  • Particularly preferred pharmaceutical forms for the administration of the compounds of the invention are in a form suitable for injectable use, including sterile aqueous solutions or dispersions, and sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions.
  • the final solution or dispersion form must be sterile and fluid.
  • such solutions or dispersions will contain a solvent or dispersion medium containing, for example, a water-buffered aqueous solution such as a biocompatible buffer, ethanol or a polyol such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, suitable mixtures thereof , surfactant or vegetable oil.
  • the compounds of the invention may also be formulated as liposomes, especially liposomes for parenteral administration. Liposomes provide the advantage of increased half-life in circulation (if compared to free drug) and extended, more uniform release of the encapsulated drug.
  • Sterilization of infusions and injections can be accomplished by art-recognized techniques including, but not limited to, the addition of preservatives such as antibacterial or antifungal agents, such as paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid or Thiomersal.
  • preservatives such as antibacterial or antifungal agents, such as paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid or Thiomersal.
  • isotonic agents such as sugars or salts, especially sodium chloride, may also be incorporated into the infusion and injectable solutions.
  • a sterile injectable solution containing one or more of the compounds of the present invention is accomplished by incorporating the desired amount of each compound into a suitable solvent, as appropriate, with the various ingredients listed above, and then sterilizing. In order to obtain a sterile powder, the above solution is vacuum dried or freeze dried as needed.
  • Preferred diluents of the invention are water, physiologically acceptable buffers, physiologically acceptable buffered saline solutions or salt solutions.
  • Preferred carriers are cocoa butter and vitebesole.
  • Excipients that can be used with the various pharmaceutical forms of the compounds of the invention can be selected from the following non-limiting list:
  • binders such as lactose, mannitol, crystalline sorbitol, hydrogen phosphate, sugar, microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and/or polyvinylpyrrolidone;
  • lubricants such as magnesium stearate, talc, calcium stearate, zinc stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, leucine, glycerides and sodium stearyl fumarate;
  • a disintegrating agent such as starch, croscarmellose, sodium methylcellulose, agar, bentonite, alginic acid, carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone.
  • the formulation is for oral administration and the formulation comprises one or more or all of the following ingredients: pregelatinized starch, talc, polyvinylpyrrolidone K30, croscarmellose sodium, hard Sodium fatty acid sodium fumarate, gelatin, titanium dioxide, sorbitol, monosodium citrate, xanthan gum, titanium dioxide, flavoring agent, sodium benzoate and sodium saccharin.
  • the compounds of the invention are administered intranasally, either as a dry powder inhaler or from the use of suitable propellants such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, hydrofluoro An alkane such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134A TM ) or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA 227EA TM ), carbon dioxide, or other suitable gas
  • suitable propellants such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, hydrofluoro An alkane such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134A TM ) or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA 227EA TM ), carbon dioxide, or other suitable gas
  • the pressurized container, pump, nebulizer or nebulizer may contain a solution or suspension of a compound of the invention, for example a solution or suspension using ethanol and a propellant as a solvent, which may also contain a lubricant, for example Yamanate trioleate.
  • a typical dosage range for the compounds of the invention is from 0.001 to 1000 mg of active ingredient per kilogram of body weight per day.
  • the dose can be administered once or several times a day.
  • the determination of the appropriate dosage will be determined by the attending physician as appropriate, depending on the type of the disease to be treated and its severity, the health and prior medical history of the individual, the common drug, the particular compound administered, and the route of administration.
  • the amount of the compound of the present invention may be used in excess of the dosage range as needed.
  • the compounds of the invention may be administered as the sole active ingredient, or may be administered in combination with additional drugs or therapies which may have or produce the same or different pharmacological effects.
  • the additional drug or therapy includes, but is not limited to, an immunotherapeutic agent such as an immunomodulatory agent such as an immunosuppressant or an immunopotentiator, other anticancer or anti-inflammatory agents, cardiovascular drugs, lipid lowering drugs, antibacterial agents, antibiotics Viral agents, anti-diabetic agents, anti-proliferative agents, anti-angiogenic agents, anti-allergic agents or anti-tumor therapies such as tumor immunotherapy.
  • an immunotherapeutic agent such as an immunomodulatory agent such as an immunosuppressant or an immunopotentiator
  • other anticancer or anti-inflammatory agents such as an immunosuppressant or an immunopotentiator
  • cardiovascular drugs lipid lowering drugs
  • antibacterial agents such as an immunosuppressant or an immunopotentiator
  • antibiotics such as antibiotics
  • An immunotherapeutic agent as used herein refers to a drug for the immunological transfer of an immune donor, such as another human or animal, to a host by vaccination, the term encompassing the use of serum or gamma containing the formed antibody produced by other individuals or animals. Globulin, non-specific systemic stimuli, adjuvants, active specific immunotherapy, and adoptive immunotherapy. For example, the term includes, but is not limited to, immunomodulators such as immunosuppressants and immunopotentiators. The use of immunotherapeutic agents can be determined by those skilled in the art.
  • the immunosuppressive agents described herein include, but are not limited to, (1) glucocorticoids such as cortisone and prednisone; (2) microbial metabolites such as cyclosporin and tacrolimus; Metabolites such as azathioprine and 6-mercaptopurine; (4) polyclonal and monoclonal anti-lymphocyte antibodies, such as anti-lymphocyte globulin and OKT3; (5) alkylating agents such as cyclophosphamide.
  • glucocorticoids such as cortisone and prednisone
  • microbial metabolites such as cyclosporin and tacrolimus
  • Metabolites such as azathioprine and 6-mercaptopurine
  • polyclonal and monoclonal anti-lymphocyte antibodies such as anti-lymphocyte globulin and OKT3
  • alkylating agents such as cyclophosphamide.
  • the immunopotentiators described herein include, but are not limited to, (1) microbial-derived drugs, such as BCG; (2) human or animal immune system products such as thymosin, transfer factors, interferons, and interleukins; (3) chemistry Synthetic drugs, such as levamisole and polyinosinic acid; (4) fungal polysaccharides, such as lentinan, etc.; (5) phytohemagglutinin, concanavalin A and placental polysaccharides.
  • microbial-derived drugs such as BCG
  • human or animal immune system products such as thymosin, transfer factors, interferons, and interleukins
  • chemistry Synthetic drugs such as levamisole and polyinosinic acid
  • fungal polysaccharides such as lentinan, etc.
  • phytohemagglutinin, concanavalin A and placental polysaccharides include, but are not limited to, (1) microbial-derived drugs, such as BCG; (2) human or
  • Anti-inflammatory agents described herein include, but are not limited to, steroids, such as corticosteroids.
  • Suitable steroids include budesonide, beclomethasone (such as beclomethasone dipropionate), butoterol (such as propionate), CHF5188, ciclesonide, dexamethasone, flunisolide, fluticasone (eg Propionate or citrate), GSK-685698, GSK-870086, LAS40369, methylprednisolone, mometasone (eg citrate), prednisolone, roflunolide and triamcinolone (eg triamcinolone acetonide) ).
  • the steroid is a long acting corticosteroid, such as budesonide, ciclesonide, fluticasone propionate, fluticasone furoate or mometasone furoate.
  • the dosage of the co-administered other drug will, of course, be based on the type of co-administered drug used, the particular drug employed, the condition being treated, the general health of the patient, the judgment of the physician or veterinarian, and the like. And change.
  • the compounds of the invention may also be combined with anti-tumor therapies including, but not limited to, surgery, radiation therapy, transplantation (e.g., stem cell transplantation, bone marrow transplantation), tumor immunotherapy, and chemotherapy.
  • anti-tumor therapies including, but not limited to, surgery, radiation therapy, transplantation (e.g., stem cell transplantation, bone marrow transplantation), tumor immunotherapy, and chemotherapy.
  • the compounds of the invention may be combined with tumor immunotherapy.
  • Tumor immunotherapy is a treatment for controlling and clearing tumors by restarting and maintaining the tumor-immune cycle to restore normal anti-tumor immune responses, including immunological checkpoint inhibitors such as monoclonal antibody immunological checkpoint inhibitors.
  • Therapeutic antibodies, cancer vaccines, cellular immunotherapy, and small molecule inhibitors are examples of therapeutic antibodies, cancer vaccines, cellular immunotherapy, and small molecule inhibitors.
  • the drug to be used in combination with the present invention can be administered simultaneously, separately or sequentially with the compound of the present invention by the same or different routes of administration. They may be contained in the same pharmaceutical composition, or they may be in a separate form, for example, in the form of a kit. They can be prepared and/or formulated by the same or different manufacturers.
  • the compounds of the invention and additional drugs may (i) prior to delivery of the combination product to a physician (eg, in the case of a kit comprising a compound of the invention and an additional drug); (ii) prior to administration The physician himself (or under the direction of a physician); (iii) is added to the combination therapy by the patient himself, for example during sequential administration of the compound of the invention and the additional drug.
  • a physician eg, in the case of a kit comprising a compound of the invention and an additional drug
  • the physician himself or under the direction of a physician
  • is added to the combination therapy by the patient himself for example during sequential administration of the compound of the invention and the additional drug.
  • 1 H-NMR spectra were recorded on a Bluker AVHD 400 MHz or Bluker AVHD 500 MHz type nuclear magnetic resonance apparatus; 13 C-NMR spectra were recorded on a Bluker AVHD 500 MHz or Bluker AVHD 600 MHz type nuclear magnetic resonance apparatus, chemical shift Expressed in ⁇ (ppm); mass spectra were recorded with Waters UPLC H-Class + QDa (ESI) and Agilent 1260_6120 (ESI) mass spectrometer; reverse phase preparative HPLC separation was a fully automated purification system (XBridge) guided by Waters UV Prep C18 5 ⁇ m OBD column). Chiral preparative column HPLC was prepared using Elite P230 Gradient System (China) and SFC Preparation System (Thar Prep-80).
  • 2,6-dibromopyridin-3-amine (1) (20 g, 0.08 mol), sodium carbonate (8.4 g, 0.08 mol) and 200 mL of dichloromethane were sequentially added to a dry 500 mL three-necked flask, followed by dropwise addition of 2 -Bromopropionyl bromide (10 mL, 0.09 mol), reacted for 12 h at room temperature, and the reaction was monitored by TLC. After completion of the reaction, 150 mL of saturated ammonium chloride solution was slowly added, and dichloromethane (150 mL ⁇ 3) was combined. Dry over sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of 6-bromo-4-cyclopropyl-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (4)
  • Step 4 Synthesis of 6-bromo-4-cyclopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (5)
  • Step 3 Synthesis of 6-bromo-1,3-dimethyl-1H-pyrido[2,3-B][1,4]oxazine-2(3H)-one (29)
  • Step 1 Synthesis of ethyl 4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoate (31)
  • Trimethylsulfoxonium iodide (12.68 g, 57.63 mmol) and DMSO (100 mL) were sequentially added to a dry 500 mL round bottom flask at room temperature, and sodium hydride (2.3 g, 60%, 57.63 mmol) was slowly added to control the reaction temperature. The reaction was stirred for 30 minutes between 0 and 10 ° C, and was warmed to room temperature. Intermediate 36 (15.1 g, 57.63 mmol) was added dropwise, and the reaction was stirred for 16 hours. After adding water (200 mL), EtOAc (EtOAc m.
  • Step 1 N-(2-(tert-Butylamino)-1-(2,4-difluorophenyl)-2-carbonylethyl)-2-chloro-N-(4-methoxybenzyl) Synthesis of nicotinamide (64)
  • the chiral separation conditions were column: OD-H, eluent: 70% CO 2 + 30% MeOH, flow rate: 12.5 ml/min to separate A18-P1 and A18-P4; column: AD-H, wash Detachment: 70% CO 2 + 30% EtOH (0.2% DEA), flow rate: 12.5 ml/min separated A18-P2 and A18-P3.
  • the chiral separation conditions were column: OD-H, eluent: 70% CO 2 + 30% IPA (0.2% DEA), flow rate: 12.5 ml/min to separate A19-P1 and A19-P4; column: AD-H, eluent: 70% CO 2 + 30% EtOH (0.2% DEA), flow rate: 12.5 ml/min isolated A19-P2 and A19-P3.
  • the chiral separation conditions were column: OJ-H, eluent: 70% CO 2 + 30% MeOH, flow rate: 12.5 mL/min; ordinary HPLC separation conditions were column: -Gemini-C18 150 ⁇ 21.2 mm , 5 um; mobile phase: ACN-H 2 O (0.5% FA), gradient: 30-35.
  • the chiral separation conditions were (SFC) column: OD-H, eluent: 70% CO 2 + 30% IPA (DEA), flow rate: 12.5 mL/min, and A21-P1, A21-P2, A21-P3 were isolated. And A21-P4.
  • the chiral separation conditions were (SFC): column: OJ-H, eluent: 70% CO 2 + 30% EtOH (0.2% DEA), flow rate: 12.5 mL/min to separate A22-P1 and A22-P4; : OD-H, eluent: 70% CO 2 + 30% MeOH (0.2% DEA), flow rate: 12.5 mL/min isolated A22-P2 and A22-P3.
  • 3-bromopyridine (10 g, 63.29 mmol) and dry tetrahydrofuran (50 mL) were added to a dry 500 mL three-necked flask under ice-water bath, and nitrogen was replaced three times, and a solution of isopropylmagnesium chloride lithium chloride in tetrahydrofuran (1.3 M) was added. , 97 mL, 126.58 mmol), slowly warmed to room temperature and stirred for 5 hours. This solution was used directly in the next reaction (0.42 M).
  • o-benzodiimide 50 (1.47 g, 10 mmol), benzaldehyde (4.48 g, 30 mmol), zinc powder (5.1 g, 80 mmol), and 80 mL of tetrahydrofuran were added in sequence to protect nitrogen.
  • Anhydrous titanium tetrachloride (7.56 g, 40 mmol) was added portionwise at 0 °C. The reaction solution was then stirred at 50 ° C for 4 hours.
  • Example A1 Similar to the synthesis of Example A1, the following example was synthesized according to General Synthetic Scheme A, in which Cs 2 CO 3 was replaced with K 2 CO 3 :
  • Example A1 Similar to the synthesis of Example A1, the following examples were synthesized according to General Synthetic Scheme A, in which Cs 2 CO 3 was replaced with K 3 PO 4 :
  • Step 4 Synthesis of 2-(cyclopropylamino)-N-(2,6-dibromo-5-fluoropyridin-3-yl)propanamide (89)
  • Step 5 6-Bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (90) synthesis
  • Step 1 Synthesis of N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methyl-D-alanine methyl ester (100)
  • Step 4 Synthesis of 2-(((tert-butylsulfinyl)amino)(pyridin-3-yl)methyl)-6-(ethylthio)benzoic acid (110)
  • Step 2 Synthesis of 2-(6-methylpyridin-3-yl)indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (119)
  • Example A1 Similar to the synthesis of Example A1, the following examples were synthesized according to General Synthetic Scheme A, using potassium phosphate instead of Cs 2 CO 3 :
  • Step 1 Synthesis of 2-(((tert-butylsulfinyl)amino)(pyridin-4-yl)methyl)benzoic acid (126)
  • Example A1 Similar to the synthesis of Example A1, the following Examples A58 and A59 were synthesized.
  • Step 4 Synthesis of 2-(((tert-butylsulfinyl)amino)(pyridin-3-yl)methyl)-6-(methylthio)benzoic acid (132)
  • Step 1 (3R)-1,3,4-Trimethyl-6-(4-(methylthio)-3-oxo-1-(pyridin-3-yl)isoindoline-2- Synthesis of 3-(3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (A61)
  • Step 3 (3R)-1,3,4-Trimethyl-6-(4-(methylsulfonyl)-3-oxo-1-(pyridin-3-yl)isoindoline-2- Resolution of 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (A62)
  • Step 4 (3R)-1,3,4-Trimethyl-6-(4-(methylsulfinyl)-3-oxo-1-(pyridin-3-yl)isoindoline- Resolution of 2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (A63)
  • Step 2 Synthesis of 3-(((tert-butylsulfinyl)amino)(pyridin-3-yl)methyl)thiophene-2-carboxylic acid (145)
  • Step 5 5-(4-Cyclopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-6-yl Synthesis of 4-(pyridin-3-yl)-4,5-dihydro-6H-thieno[2,3-c]pyrrole-6-one (A72)
  • the chiral separation conditions are as follows (SFC) (A72-P1 and A72-P4):
  • the chiral separation conditions are as follows (SFC) (A72-P2 and A72-P3):
  • Example A73 4-cyclopropyl-6-(4-(ethylsulfinyl)-3-oxo-1-(pyridin-3-yl)isoindoline-2-yl)-1, 3-dimethyl Synthesis of -3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (A73)
  • Step 4 Synthesis of 2-(((tert-butylsulfinyl)amino)(pyridin-3-yl)methyl)-6-(ethylthio)benzoic acid (152)
  • Step 5 Synthesis of 7-(ethylthio)-3-(pyridin-3-yl)isoindoline-1-one (153)
  • Step 6 Synthesis of 7-(ethylsulfinyl)-3-(pyridin-3-yl)isoindoline-1-one (154)
  • Step 7 4-Cyclopropyl-6-(4-(ethylsulfinyl)-3-oxo-1-(pyridin-3-yl)isoindoline-2-yl)-1,3 Synthesis of Dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (A73)
  • Step 8 4-Cyclopropyl-6-(4-(ethylsulfinyl)-3-oxo-1-(pyridin-3-yl)isoindoline-2-yl)-1,3 - Resolution of dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (A73)
  • Step 1 2-(((tert-butylsulfinyl)amino)(pyridin-3-yl)methyl)-5-fluorobenzoic acid (156) and 2-(((tert-butylsulfinyl)amino) )(pyridin-3-yl)methyl)-3-fluorobenzoic acid (156a)
  • Step 2 6-Fluoro-3-(pyridin-3-yl)isoindolin-1-one (157) and 4-fluoro-3-(pyridin-3-yl)isoindolin-1-one ( 157a)
  • Step 4 (E)-4-((4-Fluorophenyl)(methoxyimino)methyl)isophthalic acid dimethyl ester (162)
  • Step 6 2-(4-Cyclopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-6-yl )-1-(4-fluorophenyl)-3-oxoisoindoline-5-carboxylic acid methyl ester (164)
  • Step 7 2-(4-Cyclopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-6-yl )-1-(4-fluorophenyl)-3-oxoisoindoline-5-carboxylic acid (A77)
  • Step 8 (4-Cyclopropyl-6-(1-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-3-oxoisoindol-2-yl )-1,3-Dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one (A78)

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Abstract

本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及一系列具有新型结构的BET(bromodomain and extra-terminal domain)抑制剂，尤其是靶向BRD4(Bromodomain-containing protein 4)的抑制剂，及其制备方法和用途。其结构如下列通式(I)所示。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、晶型或其药学上可接受的盐及药物组合物，可用于治疗或/和预防由溴结构域蛋白介导的相关疾病。

Description

具有BET抑制活性的化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及新的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物，它们是具有全新结构的BET(bromodomain and extra-terminal domain)抑制剂，尤其是靶向BRD4(Bromodomain-containing protein 4)的抑制剂。
背景技术
含溴结构域蛋白(bromodomain-containing protein,BCPs)根据结构和序列的相似性分为8个家族，其中被研究得最多的是BET家族。BET家族一共包括四个成员：BRD4，BRD3，BRD2和BRDT，前三者在组织中广泛表达，而BRDT在睾丸中特异性表达。这四种蛋白都有两个能够识别乙酰化赖氨酸残基的溴结构域，分别为BD1和BD2。BRD4和BRDT包含一个与正向转录延长因子(P-TEFb)作用的C-端区域，这段区域序列不保守。BET家族成员通过与乙酰化的组蛋白以及非组蛋白的相互作用来调节基因转录、复制、细胞周期进程和其他细胞活性，被认为是含溴结构域蛋白(BCPs)中成药性最高的表观遗传学靶蛋白。BRD4更被视为最有希望的BET治疗靶点，已经吸引了制药界和学术界的极大兴趣，特别是在癌症和炎症的治疗领域。例如，由于BRD4染色体易位到睾丸基因组的核蛋白(NUT)产生的BRD4-NUT融合蛋白所引起的c-MYC过表达而导致的NUT中线癌(NUT midline cancer,NMC)，是一种对常规治疗无反应的侵袭性鳞状细胞恶性肿瘤。在人类NMC衍生的异种移植小鼠模型实验中，BET抑制剂JQ1通过阻断BRD4蛋白与染色质上乙酰赖氨酸的结合，抑制肿瘤鳞状分化和生长，并导致其消退。同时，研究显示BET抑制剂可以有效下调MYC的转录及在全基因组中依赖MYC的靶基因。鉴于MYC在癌症中的广泛致病作用，BET抑制剂很有希望在癌症治疗找到广泛的用途。最近研究发现在MYC驱动的B细胞淋巴瘤模型中，当宿主拥有完好的免疫系统时BET抑制剂表现出最好药效。通过全基因组分析BET抑制剂诱导的转录反应确定了免疫检查点配体CD274(PD-L1)为BET抑制剂的靶基因。在小鼠和人类的肿瘤细胞系及患者样品中，BET抑制剂不仅下调了恒定水平转录的CD274的表达，也下调由干扰素-γ(IFN-γ)诱导的CD274的表达。在MYC驱动的淋巴瘤小鼠模型中，PD-1抗体和BET抑制剂JQ1显示出协同效应。这些数据更为BET抑制剂与免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L抗体在临床中的联合用药提供了强大的依据。
目前已有大批小分子BRD4抑制剂在临床研究阶段。比如加拿大Resverlogix公司的海普瑞(RVX-208,apabetalone)已经进入了临床III期,用于治疗心血管类疾病。基于JQ1母核苯二氮
Figure PCTCN2019074448-appb-000001
开发出来的molibresib(I-BET762,GSK525762)、birabresib(OTX-015,MK8628)、CPI-0610和TEN-010/RG6146主要用于治疗癌症。来自于基于片段设计的Abbv-075，目前处于临床I期，其临床适应症是实体瘤。后续进入临床研究阶段的BRD4抑制剂还有BAY1238097、CC90010、FT1101、ZEN3694、PLX51107、INCB54329、GS5829、BMS98618和ODM207。 根据文献调研，birabresib(OTX-015,MK8628)和BAY1238097实际已经因药效不佳或毒性等原因被终止进一步的临床试验。鉴于BRD4抑制剂作为单药或者联合用药在肿瘤及其他疾病领域所具有广泛的前景，发现更高效和安全的BRD4抑制剂满足病人需求仍然至关重要。
发明内容
本发明的发明人通过反复的实验研究，合理设计与合成了一系列如下列通式(I)表示的新型结构的小分子化合物，其具有很高的溴结构域蛋白抑制活性，特别是BET抑制活性，更特别是靶向BRD4的抑制活性。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、晶型或其药学上可接受的盐及药物组合物可用于治疗或/和预防由溴结构域蛋白介导的相关疾病。本发明还提供了制备通式(I)表示的化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在制备药剂中的用途。
本发明的化合物具有高的溴结构域蛋白抑制活性，为癌症和炎症等疾病的治疗提供了新的治疗选择。
实施方案
本发明提供了如下的实施方案：
实施方案1.式(I)化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019074448-appb-000002
式中，
R 1选自：
Figure PCTCN2019074448-appb-000003
其中，
Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、氰基和任选取代的烷基(例如C 1-6烷基)；
R 4选自：任选取代的芳基(例如C 6-14芳基)、任选取代的杂芳基(例如5-12元杂芳基)、任选取代的环烷基(例如C 3-12环烷基)、任选取代的芳基亚烷基(例如C 6-14芳基C 1-3亚烷基)、任选取代的杂芳基亚烷基(例如5-12元杂芳基C 1-3亚烷基)、和任选取代的环烷基亚烷基(例如C 3-12环烷基C 1-3亚烷基)；
Y 2选自：C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)；
A环选自：任选取代的芳环(例如C 6-14芳环)、任选取代的杂芳环(例如5-12元杂 芳环)、和任选取代的杂环(例如3-12元杂环)；
B环选自：任选取代的芳环(例如C 6-14芳环)、任选取代的杂芳环(例如5-12元杂芳环)、和任选取代的杂环(例如3-12元杂环)；
R 7和R 7’各自独立地选自：H、D、CN和任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)；
R 2选自：H、D、任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)和任选取代的环烷基(例如C 3-12环烷基)；
R 3和R 3’各自独立地选自：H、D、和任选被取代的烷基(例如C 1-8烷基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；或者R 3和R 3’与所连接的碳一起形成环烷基(例如C 3-12环烷基、例如C 3-8环烷基、例如环丙基)；
X 1选自：CR 6a和N；
X 2选自：CR 6b和N；
X 3选自：CR 6c和N，且X 1、X 2和X 3中至多两个为N；
X 4选自：NR 8和O；
R 6a、R 6b和R 6c各自独立地选自：H、D、卤素(例如F、Cl、Br、I)和任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)；
R 8选自：H、D、氧、羟基、任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)、任选取代的烷酰基(例如C 1-8烷酰基)、任选取代的烷氧基羰基(C 1-8烷氧基羰基)、任选取代的环烷基(例如C 3-12环烷基)、任选取代的杂环基(例如3-20元杂环基)、任选取代的芳基(例如C 6-14芳基)、任选取代的杂芳基(例如5-12元杂芳基)、任选取代的环烷基亚烷基-(例如C 3-12环烷基C 1-3亚烷基-)、任选取代的杂环基亚烷基-(例如3-20元杂环基C 1-3亚烷基-)、任选取代的芳基亚烷基-(例如C 6-14芳基C 1-3亚烷基-)、和任选取代的杂芳基亚烷基-(例如C 5-12杂芳基C 1-3亚烷基-)。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
R 1选自：
Figure PCTCN2019074448-appb-000004
其中，
Y 1选自：CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、和任选被1-3个卤素(例如F、Cl、Br、I)取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)；优选地，R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基和被1-3个氟取代的乙基；更优选地，R 4’选自H、D、羟基、F、氰基、甲基、和被1-3个氟取代的甲基；最优选地，R 4’选自H、D和羟基；
R 4选自任选取代的C 6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的C 6-10芳基C 1-3亚烷基、任选取代的5-10元杂芳基C 1-3亚烷基、和任选取代的C 3-8环烷基C 1-3亚烷基；优选地，R 4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的环丙基、任选取 代的环丁基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基亚甲基、任选取代的吡嗪基亚甲基、任选取代的哒嗪基亚甲基、任选取代的嘧啶基亚甲基、任选取代的环丙基亚甲基、和任选取代的环丁基亚甲基；更优选地，R 4选自任选取代的苯基和任选取代的吡啶基；对于R 4中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、C 1-6烷基(例如C 1-4烷基)、C 1-6烷氧基(例如C 1-4烷氧基)、卤代C 1-6烷基(例如卤代C 1-4烷基)、卤代C 1-6烷氧基(例如卤代C 1-4烷氧基)、甲磺酰基和氰基的基团；更优选地，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、甲磺酰基和氰基的基团；进一步优选地，取代基是一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、被1-3个氟取代的甲基、被1-3个氟取代的乙基、被1-3个氟取代的甲氧基、被1-3个氟取代的乙氧基、甲磺酰基和氰基的基团；
最优选地，R 4选自任选被一个或多个卤素、C 1-6烷基或氰基取代的苯基、和任选被一个或多个卤素、C 1-6烷基或氰基取代的杂芳基如吡啶基；
Y 2选自：C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-6烷基；优选地，R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；更优选地，R 5各自独立地选自H和甲基；
A环选自任选取代的5-6元芳环、任选取代的5-6元杂芳环、和任选取代的3-8元杂环；优选地，A环选自任选被取代的苯环、任选被取代的吡啶、任选被取代的吡咯、任选被取代的呋喃和任选被取代的噻吩、任选被取代的哌嗪、和任选被取代的吡嗪；
B环选自任选取代的5-6元芳环、任选取代的5-6元杂芳环、和任选取代的3-8元杂环；优选地，B环选自任选被取代的苯环、任选被取代的吡啶、任选被取代的吡咯、任选被取代的呋喃和任选被取代的噻吩、任选被取代的哌嗪、和任选被取代的吡嗪；
对于A环和B环中取代的情况而言各自优选的是，取代基是一个或多个、例如一个或两个独立地选自如下的基团：卤素、羧基、C 1-8烷基、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基羰基、-卤代C 1-8烷基、氰基、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2C 1-6烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-6烷基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-NR aR b取代的C 1-8烷基、羟基取代的C 1-8烷基、或C 1-6烷氧基取代的C 1-8烷基；其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-8烷基、和卤代C 1-8烷基；
R 7和R 7’各自独立地选自：H、D、CN和任选取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)；优选地，R 7和R 7’各自独立地选自：H、D、CN、C 1-3烷基和卤代C 1-3烷基；更优选地，R 7和R 7’各自独立地选自：H、D、CN、甲基、和被1-3个卤素如氟取代的甲基；
优选地，R 1选自：
Figure PCTCN2019074448-appb-000005
更优选地，R 1选自：
Figure PCTCN2019074448-appb-000006
其中，
Y 1选自：CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、和任选被1-3个卤素(例如F、Cl、Br、I)取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)；优选地，R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基和被1-3个氟取代的乙基；更优选地，R 4’选自H、D、羟基、F、氰基、甲基、和被1-3个氟取代的甲基；最优选地，R 4’选自H、D和羟基；
R 4选自任选取代的C 6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的C 6-10芳基C 1-3亚烷基、任选取代的5-10元杂芳基C 1-3亚烷基、和任选取代的C 3-8环烷基C 1-3亚烷基；优选地，R 4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基亚甲基、任选取代的吡嗪基亚甲基、任选取代的哒嗪基亚甲基、任选取代的嘧啶基亚甲基、任选取代的环丙基亚甲基、和任选取代的环丁基亚甲基；更优选地，R 4选自任选取代的苯基和任选取代的吡啶基；对于R 4中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、C 1-6烷基(例如C 1-4烷基)、C 1-6烷氧基(例如C 1-4烷氧基)、卤代C 1-6烷基(例如卤代C 1-4烷基)、卤代C 1-6烷氧基(例如卤代C 1-4烷氧基)、甲磺酰基和氰基的基团；更优选地，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、甲磺酰基和氰基的基团；进一步优选地，取代基是一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、被1-3个氟取代的甲基、被1-3个氟取代的乙基、被1-3个氟取代的甲氧基、被1-3个氟取代的乙氧基、甲磺酰基和氰基的基团；
最优选地，R 4选自任选被一个或多个卤素、C 1-6烷基或氰基取代的苯基、和任选被一个或多个卤素、C 1-6烷基或氰基取代的杂芳基如吡啶基；
Y 2选自：C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-6烷基；优选地，R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；更优选地，R 5各自独立地选自H和甲基；
R 9选自：卤素、羧基、C 1-8烷基、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基羰基、-卤代C 1-8烷基、氰基、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2C 1-6烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-6烷基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-NR aR b取代的C 1-8烷基、羟基取代的C 1-8烷基、或C 1-6烷氧基取代的C 1-8烷基；其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-8烷基、和卤代C 1-8烷基；
优选地，R 9选自：卤素、羧基、C 1-6烷基、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-8元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-8元杂环基羰基、-卤代C 1-6烷基、氰基、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2C 1-4烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-4烷基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR aR b取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或C 1-3烷氧基取代的C 1-6烷基；其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-6烷基、和卤代C 1-6烷基；
优选地，R 9选自：卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷氧基、氰基、-C(O)NR aR b、-N(R a)C(O)R b和C(O)OC 1-4烷基，R a和R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、和卤素取代的C 1-4烷基，
且m为R 9的个数，m选自0、1、2和3；优选地，m为0、1或2；
最优选地，R 1选自：
Figure PCTCN2019074448-appb-000007
Figure PCTCN2019074448-appb-000008
实施方案3.如前述实施方案任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X 1为N或CH；
X 2为CR 6b或N；
X 3为CR 6c；
R 6b和R 6c各自独立地选自H、D、卤素和任选取代的C 1-6烷基如C 1-3烷基；优选地，R 6b和R 6c各自独立地选自H、D、氟、甲基和被1-3个卤素如氟取代的甲基；更优选地，R 6a、R 6b和R 6c各自独立地选自H、D、氟和甲基。
实施方案4.如前述实施方案任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X 4选自NR 8和O，其中
R 8选自：H、D、氧、羟基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 1-4烷酰基、任选取代的C 1-4烷氧基羰基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的3-8元杂环基(例如含有氧或氮作为杂原子的3-8元杂环基)、任选取代的C 6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C 3-8环烷基C 1-3亚烷基-(例如C 3-8环烷基亚甲基)、任选取代的3-8元杂环基C 1-3亚烷基-、任选取代的C 6-10芳基亚烷基-(例如苄基)、和任选取代的5-10元杂芳基C 1-3亚烷基-(例如吡啶基C 1-3亚烷基-、例如吡啶基亚甲基-)；
优选地，R 8选自：H、D、氧、羟基、甲基、乙基、丙基如异丙基、羟乙基、羟基取代的丙基、C 1-2烷氧基取代的C 2-4烷基、甲氧羰基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、四氢吡喃基、环丙烷亚甲基-、苄基、和吡啶基亚甲基；
对于R 8中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自-OH、F、CN、-NH 2、C 1-6烷氧基(例如C 1-2烷氧基)、-NH(C 1-3烷氧基)、和-N(C 1-3烷氧基) 2的基团。
实施方案5.如前述实施方案任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R 2选自：H、D、任选取代的C 1-6烷基(例如C 1-4烷基)和任选取代的C 3-8环烷基(例如C 3-6环烷基)；对于R 2中取代的情况优选的是，取代基是一个、两个、三个或更多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br和I)和羟基的基团；
更优选地，R 2选自：H、D、任选被1-3个卤素如氟和/或羟基取代的C 1-3烷基、和任选被1-3个卤素如氟和/或羟基取代的C 3-4环烷基；
进一步优选地，R 2选自：H、D、甲基、乙基、丙基、羟乙基、-CHF 2、-CH 2F、-CF 3、CH 2CF 3和环丙基。
实施方案6.如前述实施方案任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R 3和R 3’各自独立地选自：H、D、和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
优选地，R 3和R 3’各自独立地选自：H、D、和任选被一个、两个或更多个卤素(例如F、Cl、Br和I)取代的C 1-3烷基(例如甲基、乙基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
进一步优选地，R 3和R 3’各自独立地选自：H、甲基和乙基，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
或者进一步优选地，R 3和R 3’其中任何一个为甲基，另外一个为H。
实施方案7.如实施方案1所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
R 1选自：
Figure PCTCN2019074448-appb-000009
其中，
Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自：H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基和被1-3个氟取代的乙基；
R 4选自：任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基亚烷基、和任选取代的C 3-8环烷基亚烷基；
Y 2选自：C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；
A环选自：任选取代的苯环、和任选取代的5-6元杂芳环；
B环选自：任选取代的苯环、和任选取代的5-6元杂芳环如吡啶环；
R 7和R 7’各自独立地选自：H、D、CN和任选取代的C 1-3烷基；
R 2选自：H、D、任选取代的C 1-4烷基和任选取代的C 3-4环烷基；
R 3和R 3’各自独立地选自H、D、和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，优选各自独立地选自H、D、甲基、和乙基，且R 3和R 3’中至少一个不为H；或者R 3和R 3’与所连接的碳一起形成环丙基；
X 1选自：CR 6a和N；
X 2选自：CR 6b和N；
X 3选自：CR 6c和N，且X 1、X 2和X 3中至多两个为N；
X 4选自：NR 8和O；
R 6a、R 6b和CR 6c各自独立地选自：H、D、卤素和任选取代的C 1-3烷基；
R 8选自：H、D、氧、羟基、任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 1-6烷酰基、任选取代的C 1-6烷基羰基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的3-8元杂环基和任选被取代的苄基。
实施方案8.如实施方案1所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R 1选自：
Figure PCTCN2019074448-appb-000010
其中，
Y 1选自：CR 4’和N；其中R 4’选自：H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基、和被1-3个氟取代的乙基；
R 4选自：任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的C 3-4环烷基、任选取代的吡啶基亚甲基、和任选取代的C 3-4环烷基亚甲基；对于R 4中取代的情况优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、甲磺酰基和-CN的基团；
Y 2选自：C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；
A环选自：任选取代的苯环、任选取代的吡啶、任选取代的吡咯、任选取代的呋喃和任选取代的噻吩；
B环选自：任选取代的苯环、和任选取代的吡啶；
对于A环和B环中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个、例如一个或两个独立地选自如下的基团：卤素、羧基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、氰基、-C(O)NR aR b、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂芳基羰基、-NR aR b、-S(O) 2C 1-6烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-8烷基，其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-NR aR b取代的C 1-8烷基、羟基取代的C 1-8烷基、或C 1-3烷氧基取代的C 1-8烷基；其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-6烷 基、和卤代C 1-6烷基；
R 7和R 7’各自独立地选自：H、D、CN、C 1-3烷基和卤代C 1-3烷基；
R 2选自：H、D、C 1-2烷基和被1-3个氟取代的C 1-2烷基；
R 3和R 3’各自独立地选自H、D、和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，优选各自独立地选自H、D、甲基、和乙基，且R 3和R 3’至少一个不为H；
X 1选自：CR 6a和N；
X 2选自：CR 6b和N；
X 3选自：CR 6c和N，且X 1、X 2和X 3至多两个为N；
X 4选自：NR 8和O；
R 6a、R 6b和CR 6c各自独立地选自：H、D、F、Cl、甲基和被1-3个氟取代的甲基；
R 8选自：H、D、氧、羟基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 3-6环烷基、任选取代的3-6元含氧或氮作为杂原子的杂环基、任选取代的C 3-6环烷基亚甲基、任选取代的苄基、和任选取代的吡啶基亚甲基；对于R 8中取代基的情况而言优选的是，取代基是一个或多个、例如1-3个独立地选自-OH、卤素(例如F、Cl、Br和I)、CN和C 1-6烷氧基(例如C 1-2烷氧基)的基团。
实施方案9.如实施方案1所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R 1选自：
Figure PCTCN2019074448-appb-000011
Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、和羟基；
R 4选自任选取代的苯基和任选取代的吡啶基，对于R 4中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自F、Cl、C 1-2烷基、被1-3个氟取代的C 1-2烷基和-CN的基团；
R 9选自氟、氯、羧基、甲基、甲氧基、氟代甲基、和氟代甲氧基，且m为R 9的个数，m为0、1或2；
R 2选自：甲基、乙基、-CHF 2、-CH 2F和-CF 3；
R 3和R 3’各自独立地选自：H、D、甲基、和乙基，且R 3和R 3’至少一个不为H；
X 1为N；
X 2为CR 6b或N；
X 3为CR 6c；
X 4为NR 8或O；
R 6b和R 6c各自独立地选自：H和F；
R 8选自：H、D、氧、羟基、甲基、乙基、丙基如异丙基、羟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、呋喃基、吡喃基、环丙烷亚甲基、苄基和吡啶基亚甲基，对于R 8中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br和I)、CN和C 1-6烷氧基如甲氧基的基团。
实施方案10.如前述实施方案所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
式(I)为：
Figure PCTCN2019074448-appb-000012
其中各变量相应地如各权利要求中所定义；
优选地，R 3和R 3’各自独立地选自：H、D、和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
优选地，R 3和R 3’各自独立地选自：H、D、任选被一个、和两个或更多个卤素(例如F、Cl、Br和I)取代的C 1-3烷基(例如甲基、乙基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
进一步优选地，R 3为甲基或乙基，且R 3’为H；更优选地，R 3为甲基，且R 3’为H。
实施方案11.如前述实施方案任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自实施例的化合物。
实施方案12.药物组合物，包含如实施方案1-11任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，并且任选地包含药学上可接受的载体。
实施方案13.如实施方案1-11任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与溴结构域蛋白介导相关的疾病的药剂或用作溴结构域蛋白抑制剂的产品中的用途。
实施方案14.如实施方案13所述的用途，其中，与溴结构域蛋白介导相关的疾病包括癌症如血液恶性肿瘤、中线癌、炎症疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、辐射中毒、移植器官的急性排斥或多器官功能障碍综合征和阿尔茨海默氏病。
实施方案15.非治疗性地抑制溴结构域蛋白活性的方法，该方法包括将有效量的实施方案1-11任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐与溴结构域蛋白接触，从而抑制溴结构域蛋白。
定义
本申请中所用的下列术语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明除外。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C 1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C 1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
当基团价键上带有波浪线
Figure PCTCN2019074448-appb-000013
时，例如在
Figure PCTCN2019074448-appb-000014
中，波浪线表示该基团与分子其它部分的连接点。
本文所用的术语“氢”指基团-H。
本文所用的符号“D”指氘。
本文所述的术语“羟基”指基团-OH。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选氟和氯，最优选氟。
本文所用的术语“氰基”指基团-CN。
本文所用的术语“烷基”指具有1-8个碳原子、例如具有1-6个碳原子、例如具有1-4个碳原子、例如具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C 1-8烷基”表示具有1-8个碳原子的烷基。类似地，“C 1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基；“C 1-4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基；“C 1-3烷基”表示具有1-3个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基如正丙基(“n-Pr”)或异丙基(“i-Pr”)、丁基如正丁基(“n-Bu”)、异丁基(“i-Bu”)、仲丁基(“s-Bu”)或叔丁基(“t-Bu”)、戊基、己基等。无论术语“烷基”是单独使用、还是作为其它基团如卤代烷基、烷氧基等的一部分，均适用该定义。
本文所用的术语“亚烷基”指具有1-8个碳原子、例如具有1-6个碳原子、例如具有1-4个碳原子、例如具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和二价烃基。例如，“C 1-8亚烷基”表示具有1-8个碳原子的亚烷基。类似地，“C 1-6亚烷基”表示具有1-6个碳原子的亚烷基；“C 1-4亚烷基”表示具有1-4个碳原子的亚烷基；“C 1-3亚烷基”表示具有1-3个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。术语“环烷基亚烷基”表示环烷基经由亚烷基与分子其它部分连接。类似地，术语“杂环基亚烷基”表示杂环基经由亚烷基与分子其它部分连接；术语“芳基亚烷基”表示芳基经由亚烷基与分子其它部分连接；术语“杂芳基亚烷基”表示杂芳基经由亚烷基与分子其它部分连接；以此类推。
本文所用的术语“烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。例如，“C 1-8烷氧基”表示-O-C 1-8烷基，即，具有1-8个碳原子的烷氧基。类似地，“C 1-6烷氧基”表示-O-C 1-6烷基，即，具有1-6个碳原子的烷氧基；“C 1-4烷氧基”表示-O-C 1-4烷基，即，具有1-4个碳原子的烷氧基；“C 1-3烷氧基”表示-O-C 1-3烷基，即，具有1-3个碳原子的烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基如正丙氧基或异丙氧基、丁氧基如正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。无论术语“烷氧基”是单独使用、还是作为其它基团的一部分，均适用该定义。
本文所用的术语“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被 卤素替代的如本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。卤代烷基的实例包括但不限于-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3等。
本文所用的术语“羟基烷基”或“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如本文所定义。这类基团的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基(例如2-羟基乙基、1-羟基乙基)、羟基丙基(例如1-羟基丙-2-基、1-羟基丙-3-基、1-羟基丙-1-基等)、羟基丁基(例如4-羟基丁-2-基等)。
本文所用的术语“环烷基”指具有3-12个环碳原子、例如具有3-8个环碳原子、例如具有3-6个环碳原子、例如3-4个环碳原子的饱和一价单环或二环烃基。例如，“C 3-12环烷基”表示具有3-12个环碳原子的环烷基。类似地，“C 3-8环烷基”表示具有3-8个环碳原子的环烷基；“C 3-6环烷基”表示具有3-6个环碳原子的环烷基；“C 3-4环烷基”表示具有3-4个环碳原子的环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环的”或“杂环”指具有3-20个环原子、例如具有3-12个环原子、例如3-8个环原子、例如3-6个环原子的单环、二环或三环的、饱和和部分不饱和的非芳族环，其除了包含1-4个、例如1-3个、例如1或2个、例如1个选自O、S和N的杂原子外，还包含至少一个碳原子。在一个实例中，所述“杂环基”或“杂环的”或“杂环”指具有3至8个环原子、例如3、4、5或6个环原子的单环，其除了包含1-4个、例如1-3个、例如1或2个、例如1个选自O、S和N的杂原子外，还包含至少一个碳原子。在一个实例中，所述“杂环基”或“杂环的”或“杂环”包含0、1、2或3个双键。任何氮或硫杂原子可以任选被氧化(例如，NO、SO、SO 2)，并且任何氮杂原子可以任选被季铵化(例如[[NR 4] +Cl -、[NR 4] +OH -)。具有3-8个环原子的杂环基也简称为3-8元杂环基，具有其它碳原子数的杂环基也可以类似地简要表述。杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基(吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氟呋喃-4-基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基(例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基)、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基(例如吗啉代(即吗啉-1-基)、吗啉-2-基、吗啉-3-基)、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基(例如四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基)、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基(oxazinanyl)、噻嗪烷基(thiazinanyll)、氧杂硫杂环己烷基(thioxanyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure PCTCN2019074448-appb-000015
、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂
Figure PCTCN2019074448-appb-000016
基、硫氮杂
Figure PCTCN2019074448-appb-000017
基、硫杂氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基(thiatriazinyl)、噁三嗪基(oxatriazinyl)、二噻二嗪基(dithiadiazinyl)、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、 嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和1至3个氮原子的5元杂环基的实例是：噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物，噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基，噁唑基，例如噁唑-2-基，和噁二唑基，例如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。含有2-4个氮原子的5-元环杂环基的实例包括：咪唑基，例如咪唑-2-基；三唑基，例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基，和四唑基，例如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5元杂环基的实例是苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。举例性的6元杂环基含有1至3个氮原子，并任选含有硫或氧原子，例如：吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基，和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是另外的杂环基实例。
本文所用的术语“芳基”指由一个环或多个环稠合组成的具有6-14个环碳原子、例如具有6-12个环碳原子、例如具有6-10个环碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基，优选苯基和萘基。相应地，本文所用的术语“芳环”指如上定义的芳基的环。
本文所用的术语“杂芳基”指：
具有5、6或7个环原子、例如具有6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2或3个、例如1或2个独立地选自N、O和S(例如N)的环杂原子，其余环原子是碳原子；和
具有8-12个环原子、例如具有9或10个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2、3或4个、例如1或2个独立地选自N、O和S(例如N)的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环。
当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻。
杂芳基还包括其中N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，例如N-氧化嘧啶基。
在一些实施方案中，上述杂芳基中的环杂原子是N原子，这类杂芳基称为“含氮杂芳基”。含氮杂芳基也包括其中N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，例如N-氧化吡啶基。
杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基)、N-氧化吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；吡唑基(例如，吡唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基)；咪唑基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；四唑基；三唑基；噻吩基；呋喃基；吡喃基；吡咯基；哒嗪基；苯并[d]噻唑基；苯并间二氧杂环戊烯基，例如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；苯并噁唑基，例如苯并[d]噁唑基；咪 唑并吡啶基，例如咪唑并[1,2-a]吡啶基；三唑并吡啶基，例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吲唑基；2H-吲唑基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；吡唑并嘧啶基，例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基；四唑并吡啶基，例如四唑并[1,5-a]吡啶基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；苯并咪唑啉基；吲哚基；吲哚啉基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；异喹啉基；1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
其中含氮杂芳基的实例包括但不限于：吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基、N-氧化嘧啶基；哒嗪基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；吲哚基；以及吲唑基。
相应地，本文所用的术语“杂芳环”指如上定义的杂芳基的环。
如本文所用，“芳基”、“芳族”遵循休克尔规则(Hückel's rule)，其中π电子数等于4n+2，n为零或任何最多为6的正整数。
本文所用的术语“羰基”指基团–C(O)–，也可表示为-CO-。
本文所用的术语“烷基羰基”指通过羰基与其它基团连接的烷基，即，烷基-C(O)-，其中烷基如本文所定义。
本文所用的术语“烷氧基羰基”或“烷氧羰基”指通过羰基与其它基团连接的烷氧基，即，烷氧基-C(O)-，其中烷氧基如上文所定义。
本文所用的术语“烷酰基”指基团烷基-COO-，其中烷基如上文所定义。
本文所用的术语“氨基”指基团–NH 2。
本文所用的术语“烷基氨基”或“单烷基氨基”指基团烷基-NH-，其中烷基如本文所定义。
本文所用的术语“二烷基氨基”指基团(烷基) 2-N-，其中烷基如本文所定义。
本文所用的术语“氧代”指基团＝O。
本文所用的术语“苄基”指经由亚甲基连接的苯基。
本文所用的术语“任选”指随后描述的事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件发生的情形以及所述事件不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”指未取代的烷基和被取代的烷基，其中烷基如本文所定义。本领域技术人员应当理解，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
本文所用的术语“(被)取代的”或“被……取代”指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被替换、例如被一个或多个选自给定取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被氧替换。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上正确且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来并能确定化合物的化学结构，并且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“被取代”或“取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、-OH、巯基、氰基、-CD 3、烷基(优选C 1-6烷基)、烷氧基(优选C 1-6烷氧基)、烷硫基(优选C 1-6 烷硫基)、卤代烷基(优选卤代C 1-C 6烷基)、卤代烷氧基(优选卤代C 1-C 6烷氧基)、-C(O)NR aR b和-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-4烷基(其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基和C 3-8环烷基，或者R a和R b连同载有它们的氮原子一起形成C 3-8杂环基)、羧基(-COOH)、环烷基(优选3-8元环烷基)、杂环基(优选3-8元杂环基)、芳基、杂芳基、芳基-C 1-C 6烷基-、杂芳基-C 1-C 6烷基-、-OC 1-C 6烷基苯基、-C 1-C 6烷基-OH(优选-C 1-C 4烷基-OH)、-C 1-C 6烷基-SH、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-NH 2、-C 1-C 6烷基-NH 2(优选-C 1-C 3烷基-NH 2)、-N(C 1-C 6烷基) 2(优选-N(C 1-C 3烷基) 2)、-NH(C 1-C 6烷基)(优选-NH(C 1-C 3烷基))、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基苯基)、-NH(C 1-C 6烷基苯基)、硝基、-C(O)OC 1-C 6烷基(优选-C(O)OC 1-C 3烷基)、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C 1-C 6烷基、-C(O)杂芳基(优选-C(O)-5-7元杂芳基)、-C(O)C 1-C 6烷基苯基、-C(O)C 1-C 6卤代烷基、-OC(O)C 1-C 6烷基(优选-OC(O)C 1-C 3烷基)、烷基磺酰基(例如-S(O) 2-C 1-C 6烷基)、烷基亚磺酰基(-S(O)-C 1-C 6烷基)、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C 1-C 6卤代烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和-NHS(O) 2(C 1-C 6卤代烷基)，其中所述的烷基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH 2、环烷基、3-8元杂环基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基-、-OC 1-C 4烷基、-C 1-C 4烷基-OH、-C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基、-OC 1-C 4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC 1-C 6烷基、-CON(C 1-C 6烷基) 2、-CONH(C 1-C 6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、-NH(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C 1-C 6卤代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C 1-C 6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C 1-C 6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。
本文所用的术语“药学上可接受的”指无毒的、生物学上可耐受的、适合给个体施用的。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指式(I)化合物的无毒的、生物学上可耐受的适合给个体施用的酸加成盐或碱加成盐，包括但不限于：式(I)化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式(I)化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH 2) n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式(I)化合物与药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐的合成方法。
本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在。术语“溶剂化物”意指包含化学计量的或非 化学计量的溶剂的溶剂加成形式。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂化物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个分子的水与一分子所述物质形成的，其中水保留其H 2O的分子状态，这样的组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本文所用的术语“前药”指施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。举例性的前药有例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience， 1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体，可通过色谱法或分级结晶法将其分离，之后化学除去手性辅助物，得到纯的对映异构体。
本文所用的术语术语“互变异构体”或“互变异构形式”指经由低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组进行的相互转化。
本文所用的术语“几何异构体”是因双键或环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体，又称顺反异构体，取代基团位于平面的同侧为顺式异构体，位于平面的对侧为反式异构体。
本文所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。在一些实施方案中，所述疾病是与溴结构域识别蛋白相关的疾病。在进一步的实施方案中，所述疾病是与溴结构域蛋白高表达或高活性相关的疾病。在进一步的实施方案中，所述疾病是癌症如血液恶性肿瘤、中线癌和炎症疾病。
本文所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以防止个体罹患该疾病。在一些实施方案中，所述疾病是与溴结构域蛋白相关的疾病。在进一步的实施方案中，所述疾病是与溴结构域蛋白高表达或高活性相关的疾病。在进一步的实施方案中，所述疾病是癌症如血液恶性肿瘤、中线癌和炎症疾病。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。
术语“抑制”指生物活动或过程的基线活性的降低。术语“抑制溴结构域蛋白”或“抑制BRDs”指相对于不存在式(I)化合物或其药学上可接受的盐时的BRD活性而言，对存在本文所 述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的直接或间接响应导致的BRD活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与BRD直接相互作用引起的，或者是由本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种其它因子相互作用进而影响BRD活性引起的。
本文所用的术语“个体”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳类的任何成员，其包括但不限于：人；非人灵长类动物，如黑猩猩及其它猿类和猴类物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“个体”并不限定特定的年龄或性别。在一些实施方案中，个体是人。
一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％、例如10％、例如5％。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
通用合成方法
本发明的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、晶型或其药学上可接受的盐可以通过多种方法、包括下文给出的方法、实施例中给出的方法或与之类似的方法制备。下文描绘了适宜的通用合成方案。对于各反应步骤而言适当的反应条件是本领域技术人员已知的或可以常规确定的。原料可购买获得，或者可以通过下文的方法、与下文给出的方法类似的方法或本领域已知的方法制得。通式中的各变量具有与上文相同的含义，另有说明除外。
本发明的化合物通过如下的通用合成方案A或者通用合成方案B进行合成。
通用合成方案A：
Figure PCTCN2019074448-appb-000018
通用合成方案B：
Figure PCTCN2019074448-appb-000019
其中各变量如本文所定义。
在这些方案中，充分理解的是：当有必要时，按照通用原则或化学使用敏感性或反应活性基团(例如氨基、羟基和羧基)的保护基，以防止其发生不希望的化学反应。按照有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第5版,Wiley,纽约2014)处理保护基。在化合物合成的方便阶段采用本领域技术人员熟知的方法除去这些基团。方法以及反应条件及其执行顺序的选择应当与式(I)化合物的制备相一致。
氨基保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基，和亚胺，以及许多N-杂原子衍生物，其可以被除去以再生所需的胺基团。特定的氨基保护基是Pmb(对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)和Cbz(苄氧基羰基)。这些基团的另外的实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis",第5版,Wiley,纽约2014)中。
羟基保护基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰基氧基、苄基和硅烷基醚(例如，TBS、TBDPS)基团。这些基团的另外的实例见于Protective Groups in Organic Synthesis",第5版,Wiley,纽约2014)。
羧基保护基的实例包括酯基和杂环基。羧酸基团的酯衍生物可在化合物的其它官能团上进行反应时用于封闭或保护羧酸基团。这类酯基团的实例包括：被取代的芳基烷基，包括被取代的苄基，例如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基；烷基或被取代的烷基酯，例如甲基、乙基、叔丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基；硫代酸酯，例如叔丁基硫代酸酯；硅烷基酯，例如三甲基硅烷基酯、叔丁基二甲基硅烷基酯(TBSO)等。这些基团的另外的实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第5版,Wiley,纽约2014中。
本领域技术人员能认识到式(I)化合物中是否存在立体中心。因此，当希望化合物是单独的对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体选择合成或通过拆分终产物或任意方便的中间体来获得。终产物、中间体或原料的拆分可以通过本领域已知的任意适宜方法来进行。参见例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-Interscience,1994)。
药理学功效
本发明的化合物具有溴结构域蛋白(BRDs)抑制活性，特别是BET抑制活性，更特别是靶向于BRD4的抑制活性，因此可用于治疗或预防与溴结构域蛋白(BRDs)相关的疾病、特别是与BET相关的疾病、更特别是与BRD4相关的疾病，例如与溴结构域蛋白(BRDs)高表达或高活性相关的疾病，例如癌症如血液恶性肿瘤、中线癌和炎症疾病。
例如，本发明的化合物可用于治疗或预防癌症。特别地，所述癌症指哺乳动物的典型特征在于不受调节的细胞生长的生理学状况。例如，所述癌症选自血液恶性肿瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、睾丸癌、卵巢癌。特别地，所述癌症选自肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、NUT中线癌(例如BRD3-NUT中线癌或BRD4-NUT中线癌)、白血病、混合系白血病(MLL)、急性粒细胞性白血病(AML)、双表型B骨髓单核细胞性白血病或红白血病。特别地，所述癌症选自伯基特淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病和鳞状细胞癌。
本发明的化合物还可用于治疗或预防例如炎症疾病。特别地，所述炎症疾病为涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫和/或原虫感染的炎症应答的疾病。特别地，所述炎症疾病选自骨关节炎、急性痛风、多发性硬化、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、神经炎症、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、肌炎、湿疹、皮炎、痤疮、蜂窝组织炎、闭塞性疾病、血栓形成、脱发、肾炎、血管炎、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、垂体炎、甲状腺炎、感染性休克、全身性炎症反应综合征(SIRS)、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、烧伤、胰腺炎(例如急性胰腺炎)、手术后综合征、结节病、赫克斯海默反应、脑炎、脊髓炎、髓膜炎和疟疾。特别地，所述炎症疾病为急性或慢性胰腺炎。特别地，所述炎症疾病为烧伤。特别地，所述炎症疾病为炎性肠病。特别地，所述炎症疾病为神经炎症。特别地，所述炎症疾病为败血症或败血症综合征。特别地，所述炎症疾病为移植物抗宿主病(GVHD)。
本发明的化合物还可用于治疗或预防心血管疾病。特别地，所述疾病选自动脉粥样硬化生成、动脉粥样硬化、动脉支架阻塞、心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、冠状动脉疾病、心肌炎、心包炎、心脏瓣膜疾病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、心绞痛、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、冠状动脉旁路搭桥术、心肺转流术、内毒素血症、缺血-再灌注损伤、脑血管缺血(中风)、肾脏再灌注损伤、栓塞(例如肺栓塞、肾栓塞、肝栓塞、胃肠道栓塞或外周肢体栓塞)或心肌缺血。
本发明的化合物还可用于治疗或预防病毒感染。特别地，所述疾病为DNA病毒感染。特别地，所述疾病为dsDNA病毒感染、ssDNA病毒感染、RNA病毒感染和dsRNA病毒感染。特别地，所述疾病为(+)ssRNA病毒感染、(-)ssRNA病毒感染、逆转录(RT)病毒感染、ssRNA-RT病毒感染和dsDNART病毒感染。特别地，所述疾病为人免疫缺陷病毒(HIV)感染如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、人乳头状瘤病毒(HPV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、疱疹病毒感染(例如单纯疱疹病毒(HSV)感染)和埃波拉病毒感染。特别地，所述疾病为严重急性呼吸综合征(SARS)和流感病毒感染。
本发明的化合物还可用于治疗或预防纤维化疾病。特别地，所述疾病选自肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、肝硬化、胆汁性肝硬化和心纤维化。特别地，所述疾病为硬皮病。特别地，所述疾病为特发性肺纤维化。
本发明的化合物还可用于治疗或预防代谢疾病。特别地，所述疾病为内分泌疾病。特别地，所述疾病为阿迪生病。特别地，所述疾病为糖尿病。特别地，所述疾病为I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。特别地，所述疾病为肥胖症。特别地，所述疾病为脂肪肝(NASH或其他)、恶病质、高胆固醇血症或经过载脂蛋白A1(APOA1)调节的脂质代谢的障碍。
本发明的化合物还可用于治疗或预防辐射中毒。特别地，所述疾病为辐射性损伤。
本发明的化合物还可用于治疗或预防移植器官的急性排斥或多器官功能障碍综合征。
本发明的化合物还可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。
药物组合物和施用
本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用于个体，所述药物组合物可任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物可以通过各种已知的途径施用，包括口服、直肠、胃内、颅内和肠胃外施用，例如静脉内、肌内、鼻内、真皮内、皮下，以及类似的施用途径。特别优选的是口服、鼻内和肠胃外施用。根据施用途径的不同，需要不同的药物制剂，这些施用途径中的一些可能需要给药物制剂涂敷保护性包衣以防止本发明的化合物在例如消化道内降解。
本发明的化合物可以被配制成糖浆、输液或注射液、喷雾剂、片剂、胶囊、锭剂、脂质体或栓剂等。
用于施用本发明的化合物的特别优选的药物形式是适合注射使用的形式，包括无菌的水性溶液或分散体和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况中，最终的溶液或分散体形式必须是无菌的并且是流体。典型地，这类溶液或分散体将包含溶剂或分散介质，其含有例如水-缓冲水溶液例如生物相容性的缓冲剂、乙醇或多元醇例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、其适合的混合物，表面活性剂或植物油。本发明的化合物也可以被配制成脂质体，特别是用于肠胃外施用的脂质体。脂质体提供在循环中半衰期增加的优点(如果与游离药物相比)以及所包裹的药物的延长的更均匀的释放。
输液和注射液的灭菌可以通过本领域公认的技术来实现，包括但不限于加入防腐剂如抗细菌剂或抗真菌剂，例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞。此外，还可以在输液和注射液中掺入等张剂，例如糖或盐，特别是氯化钠。
含有一种或多种本发明的化合物的无菌注射液的生产通过以下方法完成：将所需量的各化合物掺入酌情具有上面列出的各种成分的适宜溶剂中，然后灭菌。为了获得无菌粉末，将上述溶液按照需要真空干燥或冷冻干燥。本发明的优选的稀释剂是水、生理学上可接受的缓冲剂、生理学上可接受的缓冲盐溶液或盐溶液。优选的载体是可可脂和vitebesole。
可以与本发明的化合物的各种药物形式一起使用的赋形剂可选自下面的非限制性列表：
a)粘合剂，例如乳糖、甘露醇、结晶山梨醇、磷酸氢盐、糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素、 羟乙基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮等；
b)润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、亮氨酸、甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠；
c)崩解剂，例如淀粉、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素钠、琼脂、膨润土、海藻酸、羧甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮等。
在一个实施方案中，制剂用于口服施用，并且制剂包含下列成分中的一种或多种或全部：预胶化淀粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰醇富马酸钠、明胶、二氧化钛、山梨醇、柠檬酸一钠、黄原胶、二氧化钛、矫味剂、苯甲酸钠和糖精钠。
在一个实施方案中，本发明的化合物被鼻内施用，其可以以干粉末吸入器或来自使用适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A TM)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA TM)、二氧化碳、或其它适合的气体的加压容器、泵、喷雾器或雾化器中的喷雾剂的形式被施用。所述的加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有本发明的化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇和抛射剂作为溶剂的溶液或混悬液，其还可以含有润滑剂，例如三油酸山梨坦。
本发明的化合物的典型的剂量范围是0.001-1000mg活性成分/公斤体重/天。所述剂量可以每日一次或分多次给予。适宜剂量的确定由主治医师根据要治疗的疾病的种类及其严重性、个体的健康状况和既往病史、共用药物、所施用的具体化合物、和施用途径等酌情确定。根据需要，本发明的化合物的用量可以超出该剂量范围。
药物联合
本发明的化合物可以作为唯一的活性成分进行施用，也可以与另外的药物或疗法联合进行施用，所述另外的药物或疗法可以具有或产生相同或不同的药理学功效。例如，所述另外的药物或疗法包括但不限于免疫治疗剂如免疫调节剂如免疫抑制剂或免疫增强剂、其它抗癌剂或抗炎剂、心血管药物、降脂药、抗菌剂、抗病毒剂、抗糖尿病药、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗过敏剂或抗肿瘤疗法如肿瘤免疫疗法等。这些药物和疗法都是本领域技术人员已知的。本发明的化合物和另外的药物或疗法可以有利地起作用，例如加合地或协同地起作用。
本文所述的免疫治疗剂指用于通过接种将免疫供体如另一人或动物的免疫性转移到宿主的药物，该术语涵盖了使用由其它个体或动物产生的含所形成抗体的血清或γ球蛋白、非特异性全身刺激、助剂、主动特异性免疫疗法和过继性免疫疗法。例如，该术语包括但不限于免疫调节剂如免疫抑制剂和免疫增强剂等。免疫治疗剂的使用是本领域技术人员可以确定的。
本文所述的免疫抑制剂包括但不限于(1)糖皮质激素类，如可的松和强的松；(2)微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；(3)抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；(4)多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；(5)烷化剂，如环磷酰胺等。
本文所述的免疫增强剂包括但不限于：(1)微生物来源的药物，如卡介苗；(2)人或动物免疫系统产物，如胸腺素、转移因子、干扰素和白介素等；(3)化学合成药物，如左旋咪唑和聚肌胞苷酸等；(4)真菌多糖，如香菇多糖等；(5)植物血凝素、刀豆蛋白A及胎盘多糖等。
本文所述的抗炎剂包括但不限于类固醇，例如皮质类固醇。适宜的类固醇包括布地奈德、倍氯米松(例如丙酸倍氯米松)、布替可特(例如丙酸盐)、CHF5188、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松(例如丙酸盐或糠酸盐)、GSK-685698、GSK-870086、LAS40369、甲泼尼龙、莫米松(例如糠酸盐)、泼尼松龙、罗氟奈德和曲安西龙(例如曲安奈德)。在一些优选的实施方案中，类固醇是长效皮质类固醇，例如布地奈德、环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松或糠酸莫米松。
当式I化合物与其它药物联合施用时，共施用的其它药物的剂量当然将根据所用的共用药物的类型、所用具体药物、待治疗的病症、患者的一般健康状况、医师或兽医的判断等因素而变化。
本发明的化合物还可以与抗肿瘤疗法联合，所述抗肿瘤疗法包括但不限于手术、辐射治疗、移植(例如干细胞移植、骨髓移植)、肿瘤免疫疗法和化疗等。优选地，本发明的化合物可以与肿瘤免疫疗法联合。肿瘤免疫治疗是一种通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环来恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制和清除肿瘤的治疗方法，包括免疫检查点抑制剂如单克隆抗体免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞免疫治疗和小分子抑制剂等。
与本发明联合使用的药物、即共用药物可以与本发明的化合物通过相同或不同的施用途径同时、分别或依次地进行施用。它们可以被包含在同一药物组合物中，也可以是单独形式、例如药盒形式的组合产品。它们可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。而且，本发明的化合物和另外的药物可以(i)在将组合产品发送给医师之前(例如在包含本发明的化合物和另外的药物的药盒的情形中)；(ii)在临施用前由医师自身(或在医师指导下)；(iii)由患者自身、例如在本发明的化合物和另外药物的依次施用期间一起加入组合治疗中。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术方案中定义的技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
除非结构式明显存在错误，否则当本发明的任意化合物的化学名称与所给出的结构式不一致时，以结构式为准。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
在下列实施例中， 1H-NMR谱是用Bluker AVHD 400MHz或Bluker AVHD 500MHz型核磁共振仪记录的； 13C-NMR谱是用Bluker AVHD 500MHz或Bluker AVHD 600MHz型核磁共振仪记录的，化学位移以δ(ppm)表示；质谱是用Waters UPLC H-Class+QDa(ESI)与Agilent 1260_6120(ESI)型质谱仪记录的；反相制备型HPLC分离是用Waters UV引导的全 自动纯化系统(XBridge Prep C18 5μm OBD柱)进行的。手性制备柱HPLC是用Elite P230制备梯度系统(中国)和SFC制备系统(Thar Prep-80)。
其中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称表如下：
AcOH                  醋酸
AcONH 4                乙酸铵
AlMe 3                 三甲基铝
BF 3-Et 2O              三氟化硼---乙醚溶液
BOC                   叔丁氧基羰基
BOC 2O                 二碳酸二叔丁酯
摄氏度或℃            ℃
CAN                   硝酸铈胺
CD 3OD                 氘代甲醇
CDI                   N,N'-羰基二咪唑
CH 3COOK或AcOK         醋酸钾
CHCl 3                 三氯甲烷
CH 3I                  碘甲烷
CO 2                   二氧化碳
conc.                 浓
Cs 2CO 3                碳酸铯
CuI                   碘化亚铜
DCM                   二氯甲烷
DEA                   二乙醇胺
DIAD                  偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H               二异丁基氢化铝
dioxane               二噁烷，二氧六环
DIPEA或DIEA           N,N-二异丙基乙胺
DMAP                  4-二甲氨基吡啶或N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMEA                  N,N-二甲基乙醇胺
DMF                   二甲基甲酰胺
DMSO                  二甲基亚砜
EA或EtOAc             乙酸乙酯
EDCI                  1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺
EtOH                  乙醇
Et 3N                  三乙胺
Et 3SiH                三乙基硅烷
EtI                   碘乙烷
FA                    甲酸
Fe                    铁
g                     克
h                     小时
H 2                    氢气
H 2O                   水
H 2SO 4                 硫酸
HCl                   氯化氢或盐酸
HCO 2H                 甲酸
HOBt                  1-羟基苯并三唑
HPLC                  高效液相色谱法
iPrOH或IPA            异丙醇
K 2CO 3                 碳酸钾
K 3PO 4                 磷酸钾
KOAc                  醋酸钾
LCMS                  液相色谱法-质谱法联用
MeCN、ACN或CH 3CN      乙腈
MeI或Me 3I             碘甲烷
MW                    微波
MeOH                  甲醇
min                   分钟
mg                    毫克
ml                    毫升
mmol                  毫摩尔
mol                   摩尔
N 2                    氮气
N 2H 4                  肼
Na 2CO 3                碳酸钠
NaBH 3CN或NaBH 3(CN)    氰基硼氢化钠
NaBH 4                 硼氢化钠
NaH                   氢化钠
NaHCO 3                碳酸氢钠
NaN 3                  叠氮钠
NaOH                  氢氧化钠
NBS                   N-溴代丁二酰亚胺
NH 4Cl                 氯化铵
Pd/C                     钯/炭
Pd 2dba 3                  三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl 2或PdCl 2(dppf) 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
PE                      石油醚
PhMgBr                  苯基溴化镁
PPh 3                    三苯基磷
Py                      吡啶
r.t.或RT                室温
RuPhos Palladacycle     氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)
SFC(Supercritical Fluid Chromatography)  超临界流体色谱
tBuNC                    2-异氰基-2-甲基丙烷
t-BuONa                 叔丁醇钠
T 3P                     1-丙基磷酸酐
TEA                     三乙胺
Tf 2O                    三氟甲磺酸酐
TLC                     薄层色谱法
TFA或CF 3COOH            三氟乙酸
THF                     四氢呋喃
TMSI                    三甲基碘化亚砜
Xantphos                4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
X-Phos                  2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯
中间体的合成
中间体5:6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000020
步骤1：2-溴-N-(2,6-二溴吡啶-3-基)丙酰胺(2)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000021
在干燥的500mL三口烧瓶中依次加入2,6-二溴吡啶-3-胺(1)(20g,0.08mol)、碳酸钠(8.4g,0.08mol)和200mL的二氯甲烷，然后滴加2-溴丙酰溴(10mL,0.09mol)，室温反应12h,TLC监测反应，反应完毕后，缓慢加入150mL饱和的氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经过柱层析(二氯甲烷洗脱)可得2-溴-N-(2,6-二溴吡啶-3-基)丙酰胺(2)(15.4g,0.04mol)。LCMS:m/z 386.8，388.8(M+H)。
步骤2：2-(环丙基氨基)-N-(2,6-二溴吡啶-3-基)丙酰胺(3)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000022
在干燥的250mL三口烧瓶中依次加入2-溴-N-(2,6-二溴吡啶-3-基)丙酰胺(2)(5g,13mmol)、环丙胺(1.1g,19mmol)和40mL乙腈，然后加入DIEA(5g,33mmol)，然后80℃下反应15h，TLC监测反应，反应完毕后，反应液浓缩，加入水，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1到5:1)可得2-(环丙基氨基)-N-(2,6-二溴吡啶-3-基)丙酰胺(3)(2.5g,7mmol)。LCMS:m/z 361.8，363.8，365.7(M+H)。
步骤3：6-溴-4-环丙基-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(4)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000023
在干燥的250mL三口烧瓶中依次加入2-(环丙基氨基)-N-(2,6-二溴吡啶-3-基)丙酰胺(3)(2.5g,7mmol)、DIEA(1.8g,14mmol)和20mL的DMF,然后150℃下反应18h，TLC监测反应，反应完毕后，反应液浓缩，加入水，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，可得粗产品6-溴-4-环丙基-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(4)(1.8g,6mmol)直接用于下一步实验。LCMS:m/z 281.9,283.9(M+H)。
步骤4：6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000024
在干燥的50mL三口烧瓶中加入6-溴-4-环丙基-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(4)(1.8g,6mmol)和10mL的DMF，然后加入氢化钠(0.72g,18mmol)，氮气保护，0℃下反 应0.5h，而后滴加碘甲烷(0.8mL，12mmol)，室温再反应1h，TLC监测反应，反应完毕后，缓慢加入100mL饱和的氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)可得6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)(1.5g,5mmol)。LCMS:m/z 298.0(M+H)； 1HNMR(400MHz，DMSO):δ7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),4.15(q,J＝6.9Hz,1H),3.21(s,3H),2.70-2.56(m,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H),1.01-0.87(m,1H),0.75-0.55(m,2H),0.52-0.36(m,2H)。
中间体6：6-溴-4-环戊基-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(6)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000025
类似于中间体4的合成方案，由2,6-二溴吡啶-3-胺(1)和环戊胺制得。
中间体7：6-溴-4-环戊基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(7)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000026
类似于中间体5的合成方案，由中间体6制得。
中间体11：(R)-6-溴-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(11)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000027
步骤1.N-(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)-D-丙氨酸甲酯(10)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000028
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物8(2.0g,7.0mmol)、化合物9(1.47g,10.5mmol)、碳酸钠(1.48g,14.0mmol)和乙醇(30mL)，加热至60℃搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(20mL)洗涤，滤液减压浓缩，得到N-(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)-D-丙氨酸甲酯(10)(粗品2.12g,黄色油状物)，产率：100％，直接用于下步反应。
步骤2.(R)-6-溴-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(11)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000029
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物10(2.12g,7.0mmol)、还原铁粉(1.92g,35mmol)和乙酸(15mL)，加热至70℃，搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(40mL)洗涤，滤液减压浓缩得残余物，用柱层析法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化所得残余物，得到产物(R)-6-溴-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(11)(620mg,黄色固体)，产率：37％。LCMS:m/z 241.9,243.9(M+H)。
中间体13：(R)-6-溴-1,3-二甲基-2-羰基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸叔丁基酯(13) 的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000030
步骤1.(R)-6-溴-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(12)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000031
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下加入化合物11(450mg,1.86mmol)和DMF(4mL)，置换氮气3次，冷却至-40℃，加入氢化钠(60％,75mg,1.86mmol)，搅拌反应30分钟，加入碘甲烷(264mg,1.86mmol)，-40℃继续反应1小时。TLC板监测反应完毕后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化所得残余物，得到(R)-6-溴-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(12)(320mg,白色固体，ee:100％)，产率：67％。LCMS:m/z 255.9,257.9(M+H)。
步骤2.(R)-6-溴-1,3-二甲基-2-羰基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸叔丁基酯(13)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000032
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体12(270mg,1.05mmol)、二碳酸二叔丁基酯(343mg,1.57mmol)、三乙胺(212mg,2.1mmol)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(64mg,0.52mmol)和四氢呋喃(20mL)，加热至60℃搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，残余物加入10mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化所得残余物，得到(R)-6-溴-1,3-二甲基-2-羰基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸叔丁基酯(13)(210mg,白色固体)，产率： 56％。LCMS:m/z 299.9,301.9(M+H-56)。
中间体14：(R)-4-乙酰基-6-溴-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(14)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000033
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下加入中间体12(250mg,0.97mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，置换氮气3次，冷却至0℃，加入氢化钠(60％,59mg,1.45mmol)，搅拌反应1小时，加入乙酰氯(83mg,1.07mmol)，0℃下搅拌反应1小时。TLC板监测反应完毕后，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化所得残余物，得到(R)-4-乙酰基-6-溴-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(14)(190mg,黄色固体)，产率：66％。LCMS:m/z 297.9，299.9(M+H)。
中间体15：(R)-6-溴-4-乙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(15)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000034
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下加入中间体12(250mg,0.97mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，置换氮气3次，冷却至0℃，加入氢化钠(60％，78mg,1.94mmol)，1小时后加入碘乙烷(2.1g,14.8mmol)，0℃下继续搅拌反应1小时。TLC板监测反应完毕后，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化所得残余物，得到(R)-6-溴-4-乙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(15)(190mg,黄色固体)，产率：69％。LCMS:m/z 284.0，285.9(M+H)。
中间体16：(R)-6-溴-1,3,4-三甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(16)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000035
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下加入中间体11(550mg,2.27mmol)和DMF(6mL)，置换氮气3次，冷却至-40℃，加入氢化钠(60％,363mg,9.08mmol)，搅拌30分钟，加入碘甲烷(3.22g,22.7mmol)，-40℃下搅拌反应1小时。TLC监测反应完毕后，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化所得残余物，得到(R)-6-溴-1,3,4-三甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(16)(505mg,白色固体，ee:97.5％)，产率：82％。LCMS:m/z 269.9，271.9(M+H)。
中间体22：(R)-6-溴-1,3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的 合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000036
步骤1.(S)-2-(((三氟甲基)磺酸基)氧基)丙酸甲酯(18)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000037
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入化合物17(1.5g,6.36mmol)、无水二氯甲烷(50mL)，0℃下滴加三氟甲磺酸酐(23g,80.8mmol)和2,6-二甲基吡啶(8.7g,80.8mmol)，滴毕，于0℃下搅拌反应20分钟。加入水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化所得残余物，得到(S)-2-(((三氟甲基)磺酸基)氧基)丙酸甲酯(18)(8g,棕色油状物)，粗品，产率：44％。 1H NMR(CDCl 3,400mHz)5.27(q,J＝6.8Hz,1H),3.88(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤2.N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-丙氨酸甲酯(19)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000038
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体18(8g,77mmol)、无水二氯甲烷(50mL)、4-氨基四氢吡喃(0.642g,6.36mmol)和三乙胺(1.3g,12.72mmol)，搅拌反应1小时。加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化所得残余物，得到N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-丙氨酸甲酯(19)(1.1g,黄色油状物)，粗品，产率：92％。LCMS:m/z 188.0(M+H)。
步骤3.(R)-N-(2,6-二溴吡啶-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酰胺(20)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000039
氮气保护下，在干燥的100mL三口圆底烧瓶中加入化合物1(0.5g,1.98mmol)和无水三氯甲烷(30mL)，降至0℃，滴入三甲基铝(2N,5mL,10mmol)，搅拌反应15分钟，加入中间体19， 升温至70℃，搅拌反应2小时。LCMS监测反应完毕后，滴入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化所得残余物，得到(R)-N-(2,6-二溴吡啶-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酰胺(20)(0.6g,黄色油状物)，粗品，产率：74％。LCMS:m/z 405.9，407.6(M+H)。
步骤4.(R)-6-溴-3-甲基-4-(4-四氢吡喃基)-3，4-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(21)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000040
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入中间体20(0.6g,1.47mmol)、二甲基亚砜(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.9g,14.74mmol)，升温至140℃，搅拌反应16小时。LCMS监测反应完毕后，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化所得残余物，得到(R)-6-溴-3-甲基-4-(4-四氢吡喃基)-3，4-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(21)(0.31g,黄色油状物)，粗品，产率：64％。LCMS:m/z325.8,327.8(M+H)。
步骤5.(R)-6-溴-1,3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(22)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000041
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入中间体21(0.3g,0.92mmol)，DMF(10mL)，降温至0℃，加入氢化钠(60％,55mg,1.38mmol)，搅拌反应10分钟，滴入碘甲烷(261mg,1.84mmol)，0℃下搅拌反应1小时。加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化所得残余物，得到(R)-6-溴-1,3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(22)(0.3g,棕色油状物)，产率：96％。LCMS:m/z 339.9,341.9(M+H)。
中间体25：6-溴-4-环丙基-1,3,8-三甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(25)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000042
类似于中间体5的合成方案，其起始2,6-二溴-4-甲基吡啶-3-胺(24)如下制备。
2,6-二溴-4-甲基吡啶-3-胺(24)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000043
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物23(2.0g,18.5mmol)、NBS(6.58g,37mmol)和DMF(10mL)，室温下搅拌反应3小时。TLC板监测反应完毕后，加入30mL水，EtOAc萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化所得残余物，得到2,6-二溴-4-甲基吡啶-3-胺(24)(2.89g,淡黄色固体)，产率：58％。LCMS:m/z 266.8(M+H)。
中间体26：6-溴-4-环丙基-8-氟-1,3-二甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(26)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000044
类似于中间体5的合成方案，由4-溴-2,6-二氟苯胺制得。
中间体29：6-溴-1,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(29)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000045
步骤1：2-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(27)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000046
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物8(2g,7.14mmol)、化合物26(743mg,7.14mmol)、碳酸钾(1.97g,14.28mmol)和乙腈(20mL)，加热到80℃，搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化所得残余物，得到2-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(27)(770mg,浅黄色固体)，产率：35％。LCMS:m/z 306.8(M+H)。
步骤2：6-溴-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(28)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000047
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物27(0.77g,2.53mmol)、乙酸(20mL)和铁粉(0.71g,12.67mmol)，加热到80℃，搅拌反应2小时。趁热过滤，滤液减压浓缩，残余物加水溶解，用5N的氢氧化钠水溶液调节pH至9，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化所得残余物，得到6-溴-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(28)(0.4g,白色固体)，产率：65％。LCMS:m/z 242.8(M+H)。
步骤3：6-溴-1,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(29)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000048
在干燥的50mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体28(0.35g,1.45mmol)、碳酸钾(0.31g,2.17mmol)、碘甲烷(0.39g,2.89mmol)和乙腈(15mL)，室温下搅拌反应16小时。减压浓缩，残余物加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到6-溴-1,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(29)(0.4g,白色固体，粗品，纯度：93％)。LCMS:m/z 258.7(M+H)。
中间体32：5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮(32)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000049
步骤1：4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸乙酯(31)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000050
在干燥的250mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物30(3g,14.15mmol)、98％的浓硫酸(4g,42.45mmol)和乙醇(20mL)，加热至回流，搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，向残余物中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸乙酯(31)(3.3g,白色固体)，产率：97％。LCMS:m/z 240.06,262.9(M+Na)。
步骤2. 5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮(32)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000051
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物31(2.8g,11.67mmol)、乙酸铵(9g,116.70mmol)和甲醇(80mL)，室温下搅拌反应1小时，然后加入氰基硼氢化钠(2.4g,38.50mmol)，加热到50℃，搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化所得残余物，得到5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮(32)(1.05g,灰色固体)，产率：46％。LCMS:m/z 195.9(M+H)。
中间体33：5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(33)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000052
类似于中间体32 5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮的合成方案，由4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸为原料制得。
中间体41：5-(对甲苯基)吡咯烷-2-酮(41)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000053
步骤1：2-(4-甲基亚苄基)丙二酸二乙酯(36)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000054
在干燥的500mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物34(10.0g,83.3mmol)、化合物35(14.67g,91.67mmol)、哌啶(0.708g,8.33mmol)、醋酸(1g,16.67mmol)和乙醇(150mL)，加热至90℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，所得残余物用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)纯化得到2-(4-甲基亚苄基)丙二酸二乙酯(36)(15.1g,无色液体)，产率：69％。LCMS:m/z 262.9(M+H)。
步骤2. 2-(4-甲基苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二乙酯(37)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000055
在干燥的500mL圆底烧瓶中室温下依次加入三甲基碘化亚砜(12.68g,57.63mmol)和DMSO(100mL)，缓慢加入氢化钠(2.3g,60％,57.63mmol)，控制反应温度在0到10℃之间，搅拌反应30分钟，升至室温，滴加中间体36(15.1g,57.63mmol)，搅拌反应16小时。加入水(200mL)萃灭，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化所得残余物，得到产物2-(4-甲基苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二乙酯(37)(9.8g,无色液体)，产率：62％。LCMS:m/z 276.9(M+H)。
步骤3. 2-(4-甲基苯基)-1-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(38)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000056
在干燥的500mL圆底烧瓶中室温下加入中间体37(9.8g,35.5mmol)、乙醇(100mL)和1N氢氧化钠水溶液(46mL,46.16mmol)，室温下搅拌反应16小时。减压浓缩，残余物中加入50mL水，用6N的盐酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(4-甲基苯基)-1-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(38)(8.3g,白色固体)，产率：94％。LCMS:m/z 248.9(M+H)。
步骤4. 4-叠氮基-4-(4-甲基苯基)丁酸乙酯(39)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000057
在干燥的250mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体38(4g,16.13mmol)、叠氮钠(1.26g,19.35mmol)、氯化铵(1.2g,22.58mmol)、2-甲氧基乙醇和水(10：1,22mL)，加热至120℃搅拌反应16小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化所得残余物，得到4-叠氮基-4-(4-甲基苯基)丁酸乙酯(39)(3.37g,无色液体)，产率：84％。LCMS:m/z 205.0(M-42)。
步骤5. 4-氨基-4-(4-甲基苯基)丁酸乙酯(40)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000058
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体39(2g,8.1mmol)、10％的Pd/C(400mg)和乙醇(10mL)，室温下在1个大气压的氢气中搅拌反应16小时。过滤，滤液减压浓缩得到4-氨基-4-(4-甲基苯基)丁酸乙酯(40)(1.63g,无色液体)，产率：91％。LCMS:m/z 222.0(M+H)。
步骤6. 5-(4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(41)的合成(8)
Figure PCTCN2019074448-appb-000059
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体40(1.63g,7.37mmol)、2N的氢氧化钠溶液(5.5mL,11.06mmol)和甲醇(20mL)，室温下搅拌反应16小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化所得残余物，得到5-(4-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(41)(1g,白色固体)，产率：77％。LCMS:m/z 176.0(M+H)。
中间体44：5-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(44)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000060
类似于中间体41 5-(对甲苯基)吡咯烷-2-酮的合成方案，由2,4-二氟苯甲醛为原料制得，仅下列还原叠氮步骤所用反应条件不同。
4-氨基-4-(2,4-二氟苯基)丁酸乙酯(43)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000061
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物42(3g,11.14mmol)、三苯基膦(3.5g,13.37mmol)和DCM(50mL)，室温下搅拌反应3小时。减压浓缩，残余物中加入THF(10mL和水(1mL)，升温至70℃，搅拌反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化所得残余物，得到4-氨基-4-(2,4-二氟苯基)丁酸乙酯(43)(6g,白色固体)，纯度：20％。LCMS:m/z 243.9(M+H)。
中间体45：5-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(45)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000062
类似于中间体44 5-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮的合成方案，由吡啶甲醛为原料制得。
中间体46：5-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(46)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000063
类似于中间体44 5-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮的合成方案，由烟碱醛为原料制得。
中间体47：5-(吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮(47)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000064
类似于中间体44 5-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮的合成方案，由异烟醛为原料制得。
中间体53：2-氧代-4-苯基咪唑烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000065
步骤1.(2-羟基-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(49)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000066
在干燥的250mL单口反应瓶中加入化合物48(5g,36mmol)和无水四氢呋喃(50mL)，0℃下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(8.75g,40mmol)，升至室温，搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩得到(2-羟基-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯49(8.64g,黄色液体)，粗品，直接用于下一步。LCMS:m/z 259.9(M+23)。
步骤2. 2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(51)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000067
在干燥的250mL三口烧瓶中加入中间体49(8.64g,36mmol)、无水四氢呋喃(100mL)、三苯基膦(12.42g,47mmol)和邻苯二甲酰亚胺(50)(5.36g,36mmol)，置换氩气三次，0℃下慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(9.58g,47mmol)，升至室温搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩，所得残余物用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得到2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-2-苯 基乙基氨基甲酸叔丁酯(51)(6.7g,白色固体)，粗品，直接用于下一步。LCMS:m/z 267.0(M-99)。
步骤3.(2-氨基-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(52)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000068
在干燥的250mL圆底烧瓶中依次加入化合物51(6.7g,18mmol)、甲醇(30mL)和水合肼(3.6g,91mmol,80wt％)，升温至60℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，得到(2-氨基-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯52(4.3g,黄色液体，粗品)，直接用于下一步。LCMS:m/z 237.0。
步骤4. 2-羰基-4-苯基咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(53)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000069
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入中间体52(4.3g,18mmol)、干燥的二氯甲烷(40mL)和N,N'-羰基二咪唑(4.13g,25mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，所得残余物用高效液相制备色谱(色谱柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm，流动相:ACN-H 2O(0.1％FA)，梯度40-50)纯化得到2-羰基-4-苯基咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(53)(1.7g,白色固体)，4步总产率：17％。LCMS:m/z 284.8(M+23)。 1H NMR(DMSO-d 6,400mHz):δ7.92(s,1H),7.44-7.31(m,5H),4.77-4.71(m,1H),4.18(t,J＝10Hz,1H),3.42(dd,J＝10.4,6.4Hz,1H),1.45(s,9H).
中间体56：1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮(56)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000070
在干燥的100mL单口反应瓶中加入化合物54(3g,16.07mmol)和无水吡啶(50mL)，0℃下缓慢滴加化合物55(2.34g,18.4mmol)，升至室温搅拌反应4小时后，升温至100℃，搅拌反应8小时。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，在冰浴下缓慢滴加2N的盐酸溶液，调节溶液pH为2，分出有机相，饱和食盐水洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮(56)(0.6g,棕色固体)产率：18.7％。LCMS:m/z 196.9(M+H)。
中间体57：3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮(57)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000071
在干燥的250mL圆底烧瓶中室温下依次加入邻苯二甲酰亚胺(50)(3.0g,20.4mmol)和二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，缓慢滴加苯基溴化镁溶液(1N在THF中的溶液,61mL，61mmol)，0℃下搅拌反应3小时，加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化所得残余物，得到3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮(57)(4.3g,白色固体)，产率：93％。LCMS:m/z 248.0(M+23)。
中间体58：3-苯基异吲哚啉-1-酮(58)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000072
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体57(4.3g,19.11mmol)和二氯甲烷(50mL)，冷却至-40℃，缓慢加入BF 3-Et 2O(10mL)和Et 3SiH(6.65g,57.33mmol)，滴加完毕，升至室温，搅拌反应16小时。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至6，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物3-苯基异吲哚啉-1-酮(58)(1.2g,白色固体)，产率：30％。LCMS:m/z 210.0(M+H)。
中间体61：1-(4-氯苯基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(61)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000073
步骤1.N'-(4-氯苯基)-2-碘苯并酰肼(60)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000074
在干燥的100mL单口反应瓶中加入化合物54(1.44g,8.06mmol)、无水DMF(40mL)、化合物59(2g,8.06mmol)、1-羟基苯并三唑(1.19g,8.86mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.7g,8.86mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.983g,8.06mmol)，室温下搅拌反应5小时。LCMS监测反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出大量白色固体，过滤，滤饼用水洗涤(50mL×2)，所得固体粗品用乙酸乙酯(10mL)和石油醚(30mL)的混合溶液洗涤得到N'-(4-氯苯基)-2-碘苯并酰肼(60)(1.6g,白色固体)，产率：55％。LCMS:m/z 372.8，374.8(M+H)。
步骤2. 1-(4-氯苯基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(61)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000075
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入中间体60(0.6g,1.61mmol)、DMSO(20mL)、N,N'-二甲基乙二胺(0.283g,3.22mmol)、碳酸钾(0.444g,3.22mmol)和碘化亚铜(0.306g,1.61mmol)，室温下搅拌反应4小时。LCMS监测反应结束后，加水稀释,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯(10mL)和石油醚(30mL)的混合溶液洗涤得到1-(4-氯苯基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(61)(0.17g,白色固体)，产率：18.4％。LCMS m/z 244.9,246.9(M+H)。
中间体66：7-(2,4-二氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(66)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000076
步骤1：N-(2-(叔-丁基氨基)-1-(2,4-二氟苯基)-2-羰基乙基)-2-氯-N-(4-甲氧苄基)尼克酰胺(64)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000077
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物62(1.58g,10mmol)、化合物63(1.42g,10mmol)、2-异氰基-2-甲基丙烷(830mg,10mmol)、(4-甲氧苯基)甲胺(1.37g,10mmol)和甲醇(60mL)，室温下搅拌反应3小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，得到N-(2-(叔-丁基氨基)-1-(2,4-二氟苯基)-2-羰基乙基)-2-氯-N-(4-甲氧苄基)尼克酰胺(64)(粗品5.02g,白色固体)，产率：100％，直接用于下步反应。LCMS:m/z 501.9(M+H)。
步骤2:7-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲氧苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(65)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000078
在干燥的250mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体64(5.02g,10mmol)、碳酸钾(2.76g,20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，置换氮气三次，加热至110℃，搅拌反应24小时。TLC板监测反应完毕后，冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化所得残余物，得到7-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲氧苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(65)(1.9g,白色固体)，产率：52％。LCMS:m/z 367.0(M+H)。
步骤3：7-(2,4-二氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(66)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000079
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下加入中间体65(900mg,2.46mmol)、硝酸铈胺(3.37g,6.15mmol)和乙腈/水(10mL/10mL)，加热至80℃，搅拌反应24小时。TLC板监测反应完毕后，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用反相制备法(0.1％三氟乙酸，流动相：乙腈和水)纯化所得残余物，得到7-(2,4-二氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(66)(230mg,白色固体)，产率：35％。LCMS:m/z 263.0(M+H)。
实施例A1：4-环丙基-1,3-二甲基-6-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮(A1)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000080
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入5-苯基吡咯烷-2-酮(67)(100mg,0.62mmol，从上海书亚医药科技有限公司购得)、中间体5(184mg,0.62mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(110mg,1.24mmol)、碘化亚酮(118mg,0.62mmol)、碳酸铯(403mg,1.24mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，氮气置换3次。搅拌加热至100℃，反应4小时。TLC板检测反应完毕后，减压浓缩，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化所得残余物，得到实施例A1的标题产物(200mg,黄色油状物)，产率：85.8％。
然后进行手性分离(Supercritical Fluid Chromatography,SFC)，首先分离出非对映异构体(手性柱:OD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％MeOH(0.2％DEA))；然后分离出对映异构体(手性柱:AS-H,洗脱剂:70％CO 2+30％IPA(0.2％DEA))。得到四个异构体：
A1-P1-1：LCMS:m/z 377.0(M+H)； 1H-NMR(CDCl 3,400mHz):7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.18(m,5H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),5.75(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),4.04(q,J＝6.8Hz,1H),3.25(s,3H),2.90-2.79(m,1H),2.69-2.58(m,2H),2.08-1.95(m,2H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.94-0.86(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.55-0.42(m,2H).
A1-P1-2：LCMS:m/z 377.0(M+H)； 1H-NMR(CDCl 3,400mHz):7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.17(m,5H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),5.78(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),4.05(q,J＝6.8Hz,1H),3.27(s,3H),2.94-2.77(m,1H),2.71-2.56(m,2H),2.08-1.94(m,2H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.92-0.83(m,1H),0.65-0.57(m,1H),0.55-0.42(m,2H).
A1-P2-1：LCMS:m/z 377.0(M+H)； 1H-NMR(CDCl 3,400mHz):7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.14(m,5H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),5.95(m,1H),4.09(q,J＝6.8Hz,1H),3.26(s,3H),2.81-2.69(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),0.58-0.50(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.35-0.26(m,1H),-0.14--0.23(m,1H).
A1-P2-2：LCMS:m/z 377.0(M+H)； 1H-NMR(CDCl 3,400mHz):7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.14(m,5H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(m,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,1H),3.26(s,3H),2.82-2.71(m,1H),2.68-2.54(m,2H),2.51-2.42(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),0.60-0.52(m,1H),0.46-0.37(m,1H),0.37-0.28(m,1H),-0.12--0.22(m,1H).
类似于实施例A1的合成，根据通用合成方案A合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000081
Figure PCTCN2019074448-appb-000082
Figure PCTCN2019074448-appb-000083
Figure PCTCN2019074448-appb-000084
Figure PCTCN2019074448-appb-000085
Figure PCTCN2019074448-appb-000086
Figure PCTCN2019074448-appb-000087
Figure PCTCN2019074448-appb-000088
Figure PCTCN2019074448-appb-000089
实施例A18:4-环丙基-1,3-二甲基-6-(2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮(A18)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000090
步骤1. 3-(4-环丙基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-氧代-4-苯基咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(68)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000091
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入中间体53(0.5g,1.9mmol)、1,4-二氧六环(30mL)、中间体5(0.56g,1.9mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(0.334g,3.8mmol)、碳酸铯(1.235g,3.8mmol)和碘化亚铜(0.361g,1.9mmol)，升温至100℃搅拌反应4小时。反应结束后，减压浓缩，所得残余物用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到3-(4-环丙基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-氧代-4-苯基咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(68)(0.7g,白色固体)产率：77％。LCMS:m/z 477.7(M+H)。
步骤2. 4-环丙基-1,3-二甲基-6-(2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A18)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000092
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入中间体68(0.7g,1.4mmol)、DCM(5mL)和无水甲酸(5mL)，50℃下搅拌反应2小时。反应结束后，降至室温，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至10，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到4-环丙基-1,3-二甲基-6-(2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A18)(粗品0.47g)，其中0.17g用手性高效制备色谱纯化分离得到化合物A18-P1(24.4mg,白色固体)，A18-P2(19.2mg,白色固体)，A18-P3(22.1mg,白色固体)和A18-P4(8.9mg,白色固体)。产率：85％。
手性分离条件(SFC)为柱子:OD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％MeOH，流速：12.5ml/min分离得到A18-P1和A18-P4；柱子:AD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％EtOH(0.2％DEA)，流速：12.5ml/min分离得到A18-P2和A18-P3。
A18-P1：LCMS:m/z 377.9(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400mHz):δ7.53(d,J＝8.8Hz,1H), 7.32-7.22(m,5H),7.21-7.15(m,2H),5.65(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.95-3.86(m,2H),3.15(s,3H),3.10(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.01-0.92(m,1H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.62-0.55(m,1H),0.50-0.41(m,2H).
A18-P2：LCMS:m/z 377.9(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400mHz):δ7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.22(m,5H),7.21-7.15(m,2H),5.65(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.95-3.86(m,2H),3.15(s,3H),3.10(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.01-0.92(m,1H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.62-0.55(m,1H),0.50-0.41(m,2H).
A18-P3：LCMS:m/z 377.9(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400mHz):δ7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.26(m,3H),7.23-7.16(m,3H),7.09(s,1H),5.80(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.97–3.87(m,2H),3.16(s,3H),3.03(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),2.45–2.38(m,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H),0.52–0.43(m,1H),0.38-0.27(m,2H)，-0.40--0.48(m,1H).
A18-P4：LCMS:m/z 377.9(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400mHz):δ7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.26(m,3H),7.23-7.16(m,3H),7.09(s,1H),5.80(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.97–3.87(m,2H),3.16(s,3H),3.03(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),2.45–2.38(m,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H),0.52–0.43(m,1H),0.38-0.27(m,2H)，-0.40--0.48(m,1H).
实施例A19：4-环丙基-1,3-二甲基-6-(3-甲基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-2(1H)-酮(A19)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000093
在干燥的100mL三口烧瓶中加入A18(0.3g,0.79mmol)和DMF(10mL)，0℃下缓慢加入氢化钠(0.063g,1.5mmol)和碘甲烷(0.338g,2.3mmol)，升至室温搅拌4小时。反应结束后，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用手性高效制备色谱纯化分离得到化合物A19-P1(55.3mg,白色固体)，A19-P2(41.9mg,白色固体)，A19-P3(23mg,白色固体)和A19-P4(25.6mg,白色固体)。产率：46.7％。
手性分离条件(SFC)为柱子:OD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％IPA(0.2％DEA)，流速：12.5ml/min分离得到A19-P1和A19-P4；柱子:AD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％EtOH(0.2％DEA)，流速：12.5ml/min分离得到A19-P2和A19-P3。
A19-P1：LCMS:m/z 392.0(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400mHz):δ7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.25(m,5H),7.23-7.17(m,1H),5.61(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.97-3.87(m,2H),3.20(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.15(s,3H),2.81(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.02-0.94(m,1H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.63-0.55(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.42-0.37(m,1H).
A19-P2：LCMS:m/z 391.9(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400mHz):δ7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.25(m,5H),7.23-7.17(m,1H),5.61(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.97-3.87(m,2H),3.20(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.15(s,3H),2.81(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.02-0.94(m,1H),0.85 (d,J＝6.8Hz,3H),0.63-0.55(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.42-0.37(m,1H).
A19-P3：LCMS:m/z 392.0(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400mHz):δ7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.23-7.18(m,3H),5.76(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.99-3.94(m,1H),3.89(t,J＝8.8Hz,1H),3.17(s,3H),3.16-3.13(m,1H),2.77(s,3H),2.45-2.38(m,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H),0.52-0.45(m,1H),0.37-0.27(m,2H),-0.39--0.48(m,1H).
A19-P4：LCMS:m/z 392.0(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400mHz):δ7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.23-7.18(m,3H),5.76(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.99-3.94(m,1H),3.89(t,J＝8.8Hz,1H),3.17(s,3H),3.16-3.13(m,1H),2.77(s,3H),2.45-2.38(m,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H),0.52-0.45(m,1H),0.37-0.27(m,2H),-0.39--0.48(m,1H).
实施例A20：(3R)-1,3-二甲基-6-(2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)- 酮(A20)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000094
步骤1.(3R)-1,3-二甲基-2-氧代-6-(2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸叔丁基酯(69)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000095
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体13(188mg,0.53mmol)、化合物67(85mg,0.53mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(93mg,1.06mmol)、碘化亚酮(101mg,0.53mmol)、碳酸铯(345mg,1.06mmol)和1,4-二氧六环(5mL)，置换氮气3次，加热至100℃，搅拌反应4小时。TLC板监测反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化所得残余物，得到(3R)-1,3-二甲基-2-氧代-6-(2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-甲酸叔丁基酯(69)(140mg,黄色固体)，产率：60％。LCMS:m/z 437.0(M+H)。
步骤2.(3R)-1,3-二甲基-6-(2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A20)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000096
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体69(140mg,0.32mmol)和二氯甲烷(4mL)后再加入33％盐酸乙醇溶液(2mL)，搅拌反应4小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩所得残余物，得(3R)-1,3-二甲基-6-(2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮A20(108mg,黄色固体)，产率：100％。LCMS:m/z 337.0(M+H)。
手性分离条件(SFC)为柱子:OJ-H,洗脱剂:70％CO 2+30％MeOH，流速:12.5mL/min；普通HPLC分离条件为色谱柱:-Gemini-C18 150×21.2mm，5um；流动相:ACN-H 2O(0.5％FA)，梯度:30-35。
A20-P1：LCMS:m/z 337.0(M+H)； 1H NMR(CDCl 3,400mHz)7.36–7.28(m,3H),7.25-7.19(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(s,1H),4.19(q,J＝6.4Hz,1H),3.27(s,3H),2.82-2.72(m,1H),2.69–2.60(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H).
A20-P2：LCMS:m/z 337.0(M+H)； 1H NMR(CDCl 3,400mHz)7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.20(t,J＝8.8Hz,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.72(d,J＝4.8Hz,1H),4.46(brs,1H),4.06(q,J＝6.4Hz,1H),3.26(s,3H),2.84–2.70(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.05-1.94m,1H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例A21：6-(2-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪 -2(3H)-酮(A21)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000097
在干燥的50mL圆底烧瓶中室温下依次加入中间体33(100mg,0.56mmol)、中间体29(143mg,0.56mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(98mg,1.12mmol)、碘化亚酮(67mg,0.56mmol)、磷酸钾(237mg,1.12mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，置换氮气3次，加热至100℃，搅拌反应16小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化所得残余物，得到6-(2-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(A21)(220mg,白色固体)。LCMS:m/z 355.8(M+H)。
手性分离条件为(SFC)柱子:OD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％IPA(DEA)，流速：12.5mL/min，分离得到A21-P1,A21-P2,A21-P3和A21-P4。
A21-P1：LCMS:m/z 355.9(M+H)； 1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),5.76(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.81(q,J＝6.8Hz,1H),3.31(s,3H),2.79-2.84(m,1H),2.71-2.59(m,2H),1.96-2.03(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H).
A21-P2:LCMS:m/z 355.9(M+H)； 1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),5.73(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),4.81(q,J＝6.8Hz,1H),3.29(s,3H),2.88–2.74(m,1H),2.72–2.58(m,2H),2.07–1.91(m,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).
A21-P3:LCMS:m/z 355.9(M+H)； 1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.2,5.4Hz,2H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),5.75(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.79(q,J＝6.4Hz,1H),3.30(s,3H),2.88–2.74(m,1H),2.71–2.58(m,2H),2.04–1.91(m,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H).
A21-P4：LCMS:m/z 355.9(M+H)； 1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),5.73(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),4.81(q,J＝6.8Hz,1H),3.30(s,3H),2.90–2.73(m,1H),2.74–2.58(m,2H),2.09–1.92(m,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例A22：4-环丙基-6-(2-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-2(1H)-酮(A22)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000098
在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入中间体33(0.08g,0.496mmol)、1,4-二氧六环(30mL)、中间体5(0.144g,0.496mmol)、碳酸铯(0.24g,0.744mmol)、Pd 2dba 3(0.044g,0.0496mmol)和X-Phos(0.044g,0.0992mmol)，置换氩气三次，升温至摄氏100℃搅拌反应12小时。反应结束后，过滤,滤液减压浓缩，所得粗品用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)纯化得到4-环丙基-6-(2-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A22)。消旋体用手性高效制备色谱纯化分离得到A22-P1(6.4mg,白色固体)，A22-P2(10.7mg,淡黄色固体)，A22-P3(6.2mg,白色固体)和A22-P4(18mg,白色固体)。产率：21％。
手性分离条件为(SFC):柱子:OJ-H,洗脱剂:70％CO 2+30％EtOH(0.2％DEA)，流速：12.5mL/min分离得到A22-P1和A22-P4；柱子:OD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％MeOH(0.2％DEA)，流速：12.5mL/min分离得到A22-P2和A22-P3。
A22-P1：LCMS:m/z 394.7(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),5.72-5.66(m,1H),3.97(q,J＝6.4Hz,1H),3.16(s,3H),2.76–2.68(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.88-1.79(m,1H),0.99-0.86(m,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.64-0.56(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.43-0.36(m,1H).
A22-P2：LCMS:m/z 394.9(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),5.89–5.85(m,1H),4.00(q,J＝6.8Hz,1H),3.18(s,3H),2.69-2.54(m,3H),2.48-2.42(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.57-0.42(m,2H),0.42-0.34(m,1H),-0.30--0.38(m,1H).
A22-P3：LCMS:m/z 394.7(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,300MHz):δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),5.89–5.85(m,1H),4.00(q,J＝6.8Hz,1H),3.18(s,3H),2.69-2.54(m,3H),2.48-2.42(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.57-0.42(m,2H),0.42-0.34(m,1H),-0.30--0.38(m,1H).
A22-P4：LCMS:m/z 394.8(M+H)； 1H NMR(DMSO-d 6,300MHz):δ7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),5.72-5.66(m,1H),3.97(q,J＝6.4Hz,1H),3.16(s,3H),2.76–2.68(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.88-1.79(m,1H),0.99-0.86(m,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.64-0.56(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.43-0.36(m,1H).
类似于实施例A22，根据通用合成方案B合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000099
类似于实施例A1的合成，根据通用合成方案A合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000100
中间体70：6-溴-1,3-二甲基-4-(噁丁环-3-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(70)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000101
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由噁丁环-3-胺为原料制得。
中间体71：6-溴-4-(2-羟乙基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(71)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000102
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由2-氨基乙-1-醇为原料制得。
中间体72：4-苄基-6-溴-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(72)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000103
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由苄胺为原料制得。
中间体73：6-溴-4-环戊基-1-乙基-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(73)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000104
类似于中间体7 6-溴-4-环戊基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(7)的合成 方案，由碘乙烷为原料制得。
中间体76：3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(76)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000105
步骤1. 3-吡啶溴化镁(74)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000106
冰水浴下在干燥的500mL三口烧瓶中加入3-溴吡啶(10g,63.29mmol)和干燥的四氢呋喃(50mL)，置换氮气三次，加入异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(1.3M,97mL,126.58mmol)，缓慢升至室温，搅拌反应5小时。该溶液直接用于下一步反应中(0.42M)。
步骤2. 3-羟基-3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(75)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000107
冰水浴下在干燥的500mL三口烧瓶中加入邻苯二甲酰胺50(3g,21.1mmol)和干燥的二氯甲烷(150mL)，置换氮气三次，加入74的四氢呋喃溶液(0.42M,150mL,63.29mmol)，缓慢升至室温，搅拌反应16小时。反应结束后，加入水(200mL)，有不溶物析出，过滤，滤饼用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到3-羟基-3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮75(2.02g,棕色固体)，产率：42％。LCMS:m/z 226.9(M+H)。
步骤3. 3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(76)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000108
在干燥的250mL三口烧瓶中室温下依次加入75(1.56g,6.9mmol)、二氯甲烷(20mL)、三氟乙酸(5mL)和三乙基硅烷(2.4g,20.7mmol)，置换氮气三次，加热至40℃，搅拌反应16小时，减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化所得残余物，得到3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮76(800mg,白色固体)，产率：55％。LCMS:m/z 210.9(M+H)。
中间体79：7-溴-1-环丙基-2,4-二甲基-1,2-二氢吡啶并[4,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(79)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000109
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，起始3-氨基-4,6-二溴吡啶(78)如下制得：
Figure PCTCN2019074448-appb-000110
在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入2,4-二溴-5-硝基吡啶(500mg,1.78mmol)、乙酸(12mL)和铁粉(500mg,8.93mmol)，加热至60℃，搅拌反应3小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸洗(5mL×3)，滤液减压浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化所得残余物，得到3-氨基-4,6-二溴吡啶78(350mg,淡黄色固体)，产率：78％。LCMS:m/z 252.7(M+H)。
中间体80：6-溴-4-环丙基-1-乙基-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-b]吡嗪-2(1H)-酮(80)的合成
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，最后一步由碘乙烷为原料制得。
Figure PCTCN2019074448-appb-000111
中间体82：3-苄基异吲哚啉-1-酮(82)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000112
步骤1. 3-苄烯异吲哚啉-1-酮(81)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000113
在干燥的50mL三口烧瓶中依次加入邻苯酰二亚胺50(1.47g,10mmol)、苯甲醛(4.48g,30mmol)、锌粉(5.1g,80mmol)以及加入80mL的四氢呋喃，在氮气的保护下，0℃下分批加入无水四氯化钛(7.56g,40mmol)。然后反应液在50℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕后，向反应液中缓慢加入50mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤 (100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30％～60％)得到E，Z混合3-苄烯异吲哚啉-1-酮(81)480mg,产率：20％。
步骤2. 3-苄基异吲哚啉-1-酮(82)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000114
在干燥的50mL三口烧瓶中依次加入E，Z混合3-苄烯异吲哚啉-1-酮81(480mg,2.2mmol)、Pd/C(59mg,0.05mmol)及5mL的甲醇，在H 2气的保护下，50℃过夜反应。反应完毕后，过滤，滤饼用大量甲醇洗涤，滤液旋干，可以得到3-苄基异吲哚啉-1-酮82 400mg。产率：80％。 1HNMR(CDCl 3,400MHz):δ6.75-7.35(m,9H),4.78(t,1H),3.19(d,1H),2.13(d,1H)。
类似于实施例A1的合成，根据通用合成方案A，其中Cs 2CO 3用K 2CO 3代替，合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000115
Figure PCTCN2019074448-appb-000116
Figure PCTCN2019074448-appb-000117
类似于实施例A1的合成，根据通用合成方案A，其中Cs 2CO 3用K 3PO 4代替，合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000118
Figure PCTCN2019074448-appb-000119
Figure PCTCN2019074448-appb-000120
类似于实施例A22，根据通用合成方案B合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000121
Figure PCTCN2019074448-appb-000122
Figure PCTCN2019074448-appb-000123
类似于实施例A22，根据通用合成方案B，其中Cs 2CO 3用K 3PO 4代替，合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000124
类似于实施例A1的合成，根据通用合成方案A，合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000125
中间体83：6-溴-1-氘代甲基-3-甲基-4-环丙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(83)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000126
中间体83
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由氘代碘甲烷为原料制得。
中间体84：6-溴-1-氟代甲基-3-甲基-4-环丙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(84)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000127
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由氟氯代甲烷为原料制得。
中间体91：6-溴-4-环丙基-7-氟-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(91)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000128
步骤1：2-溴-5-氟吡啶-3-胺(86)的合成
室温下在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入化合物85(1.0g,4.52mmol)、铁粉(1g)和醋酸(50mL)，升温至80℃，搅拌反应2小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化所得残余物，得到2-溴-5-氟吡啶-3-胺86(800mg,白色固体)，产率：92％。LCMS:m/z 190.9/192.9(M+H).
步骤2：2,6-二溴-5-氟吡啶-3-胺(87)的合成
冰浴下在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入化合物86(800mg,4.19mmol)、乙腈(30mL)和N-溴代丁二酰亚胺(745mg,4.19mmol)，0℃下搅拌反应2小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2,6-二溴-5-氟吡啶-3-胺87(1.2g粗品，浅黄色固体)。LCMS:m/z 270.7(M+H).
步骤3：2-溴-N-(2,6-二溴-5-氟吡啶-3-基)丙酰胺(88)的合成
冰浴下在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入化合物87(1.2g,4.4mmol)、乙腈(50mL)、化合物2-溴代丙酰溴(1.15g,5.3mmol)和碳酸钾(1.2g,8.69mmol)，升至室温搅拌反应1小时。TLC监测反应结束后，减压浓缩，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-溴-N-(2,6-二溴-5-氟吡啶-3-基)丙酰胺88(1.8g粗品，黄色固体)。LCMS:m/z 404.5/406.5(M+H).
步骤4：2-(环丙基氨基)-N-(2,6-二溴-5-氟吡啶-3-基)丙酰胺(89)的合成
室温下在干燥的50mL封管中依次加入化合物88(1.8g,0.004mol)、乙腈(10mL)、环丙胺(1.0g,0.017mol)和N,N-二异丙基乙胺(1.15g,0.009mol)，升温至80℃，搅拌反应1小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化所得残余物，得到2-(环丙基氨基)-N-(2,6-二溴-5-氟吡啶-3-基)丙酰胺89(1.3g,白色固体)，产率：77％。LCMS:m/z381.7(M+H).
步骤5：6-溴-4-环丙基-7-氟-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(90)的合成
室温下在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入化合物89(1.0g,0.0026mol)、N,N-二异丙基乙胺(1.0g,0.0079mol)和二甲基亚砜(30mL)，升温至120℃，搅拌反应16小时。LCMS监测反应结束后，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化所得残余物，得到6-溴-4-环丙基-7-氟-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮90(560mg,白色固体)，产率：71％。LCMS:m/z 299.8/301.8(M+H).
步骤6：6-溴-4-环丙基-7-氟-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(91)的合成
冰浴下在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入化合物90(300mg,1.0mmol)、四氢呋喃(20mL)和氢化钠(160mg,3.9mmol)，在冰浴下搅拌反应30分钟，加入碘甲烷(284mg,2mmol)，升至室温搅拌反应16小时。LCMS监测反应结束后，加冰水(50mL)萃灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:7)纯化所得残余物，得到6-溴-4-环丙基-7-氟-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮91(200mg,白色固体)，产率：63.7％。LCMS:m/z 313.9/315.9(M+H).
中间体92：6-溴-4-环丙基-1-三氟乙基-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(92)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000129
中间体92
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由三氟碘甲烷为原料制得。
中间体93：6-溴-4-(1-甲基环丙基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(93)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000130
中间体93
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(93)的合成方案，由甲基环丙胺为原料制得。
中间体94：6-溴-4-环丙基-1-氟代乙基-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(94)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000131
中间体94
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由1-氟代碘乙烷为原料制得。
中间体95：6-溴-4-环丙基-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(95)
Figure PCTCN2019074448-appb-000132
中间体95
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由二氟代碘乙烷为原料制得。
中间体96：6-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(96)
Figure PCTCN2019074448-appb-000133
中间体96
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由三氟乙胺为原料制得。
中间体97：6-溴-4-(2-氟代乙基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(97)
Figure PCTCN2019074448-appb-000134
中间体97
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由2-氟代乙胺为原料制得。
中间体98：6-溴-4-异丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(98)
Figure PCTCN2019074448-appb-000135
中间体98
类似于中间体5 6-溴-4-环丙基-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(5)的合成方案，由异丙胺为原料制得。
中间体105：(R)-2-溴-5,7,8-三甲基-7,8-二氢嘧啶-6(5H)-酮(105)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000136
步骤1：N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基-D-丙氨酸甲基酯(100)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中室温下依次加入化合物99(5g,24.63mmol)、苯(75mL)和无水甲醇(50mL)，缓慢滴加(重氮基甲基)三甲基硅烷(2M的正己烷溶液，17.3mL)，室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基-D-丙氨酸甲基酯100(淡黄色油状物，5.3g)，直接用于下步反应。LCMS:m/z 240.1(M+Na).
步骤2：N-甲基-D-丙氨酸甲基酯盐酸盐(101)的合成
在干燥的100mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物100(5.3g,24.63mmol)和二氯甲烷(40mL)，加入33％盐酸乙醇溶液(20mL)，室温下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到N-甲基-D-丙氨酸甲基酯盐酸盐101(黄色油状物，3.7g)，直接用于下步反应。LCMS:m/z 118.2(M+H).
步骤3：N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-N-甲基-D-丙氨酸甲基酯(102)的合成
在干燥的100mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物101(3.56g,23.1mmol)、三乙胺(3.12g,30.8mmol)和二氯甲烷(60mL)，再加入化合物2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3.0g,15.4mmol)，室温下搅拌反应1小时。TLC板监测反应完毕后，冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯 化所得残余物，得到N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-N-甲基-D-丙氨酸甲基酯102(1.7g,黄色油状物)，产率：40％。LCMS:m/z 275.0(M+H).
步骤4：(R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢嘧啶-6(5H)-酮(103)的合成
在干燥的100mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物102(1.65g,6mmol)和乙酸(20mL)，加入还原铁粉(1.68g,30mmol)，加热至70℃，搅拌反应2小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，得到(R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢嘧啶-6(5H)-酮103(黄色油状物，980mg)，直接用于下步反应。LCMS:m/z 213.0(M+H).
步骤5：(R)-2-氯-5,7,8-三甲基-7,8-二氢嘧啶-6(5H)-酮(104)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下加入化合物103(500mg,2.34mmol)和乙腈(10mL)，加入碳酸铯(1.5g,4.68mmol)和碘甲烷(665mg,4.68mmol)，室温下搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到(R)-2-氯-5,7,8-三甲基-7,8-二氢嘧啶-6(5H)-酮104(450mg,白色固体)，产率：84％。LCMS:m/z 226.8(M+H).
步骤6：(R)-2-溴-5,7,8-三甲基-7,8-二氢嘧啶-6(5H)-酮(105)的合成
在干燥的75mL玻璃封管中室温下加入化合物104(430mg,1.89mmol)和乙腈(15mL)，加入三甲基溴硅烷(1.45g,9.45mmol)，加热至80℃，搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯和水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到(R)-2-溴-5,7,8-三甲基-7,8-二氢嘧啶-6(5H)-酮105(380mg,黄色固体)，产率：74％。LCMS:m/z 271.0，273.0(M+H).
中间体112：7-(乙基亚磺酰基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮的合成(112)
Figure PCTCN2019074448-appb-000137
步骤1：2-溴-6-氟苯酸甲基酯(107)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中室温下依次加入化合物106(16g,73mmol)、苯(50mL)和无水甲醇(30mL)，冷却至0℃再缓慢滴加(重氮基甲基)三甲基硅烷(2M的正己烷溶液，54.7mL)，置换氮气一次，0℃下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10) 纯化得残余物，得到2-溴-6-氟苯酸甲基酯107(无色油状物，16.1g)，产率：95％。
步骤2：2-溴-6-(乙硫基)苯酸甲基酯(108)的合成
在干燥的250mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物107(5.0g,21.46mmol)和四氢呋喃(70mL)，再加入乙硫醇钠(2.16g,25.75mmol)，加热回流搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，向所得残余物中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)纯化得残余物，得到2-溴-6-(乙硫基)苯酸甲基酯108(4.6g,无色油状物)，产率：78％。LCMS:m/z 296.8，298.7(M+Na)；RT＝1.499min(2.5min)。
步骤3：2-溴-6-(乙硫基)苯甲酸(109)的合成
在干燥的250mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物108(4.6g,16.72mmol)、甲醇(30mL)和4N氢氧化钠水溶液(30mL)。加热至70℃搅拌反应16小时。TLC板检测反应完毕后，有机溶剂减压浓缩，残余物调节pH至3-4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-溴-6-(乙硫基)苯甲酸109(4.1g,黄色固体)，产率：94％。LCMS:m/z 258.8，260.8(M-H)；RT＝1.271min(2.5min)。
步骤4：2-(((叔-丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-6-(乙硫基)苯甲酸(110)的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中室温下依次加入化合物109(4.1g,15.7mmol)和无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-70℃后缓慢滴加正丁基锂(2.4M的正己烷溶液，14.4mL，34.54mmol)，-70℃下搅拌反应1小时，加入化合物5(3.62g,17.26mmol)，-70℃下搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并水相。水相冷冻干燥，得到2-(((叔-丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-6-(乙硫基)苯甲酸110(粗品12g,包含无机盐，黄色固体)直接用于下步反应。LCMS:m/z 392.8(M+H)；RT＝1.088min和1.120(2.5min)。
步骤5：7-(乙硫基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(111)的合成
在干燥的250mL圆底烧瓶中室温下加入化合物110(12g,粗品)和4M氯化氢的甲醇溶液(100mL)，室温下搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-9，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼干燥，得到7-(乙硫基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮111(507mg,白色固体)，两步产率：11％。LCMS:m/z 271.1(M+H)；RT＝1.187min(2.5min)。
步骤6：7-(乙基亚磺酰基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(112)的合成
在干燥的100mL单口瓶中室温下加入化合物111(300mg,1.11mmol)和二氯甲烷(20mL)， 冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(364mg,2.1mmol)，搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，所得残余物用制备型高效液相色谱法”流动相乙腈和水)纯化，得到7-(乙基亚磺酰基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮112(70mg,白色固体)，产率：22％。LCMS:m/z 286.9(M+H)；RT＝0.761min and 0.811min(2.5min)。
中间体116：3-(6-氟吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(116)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000138
步骤1：6-氟-3-吡啶溴化镁(114)的合成
在干燥的500mL三口烧瓶中冰水浴下加入113(6g,34.09mmol)和干燥的四氢呋喃(10mL)，置换氮气三次，加入异丙基溴化镁氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(1.3M,39mL,51.13mmol)，加热至50℃搅拌反应4小时。所得6-氟-3-吡啶溴化镁114的溶液直接用于下一步反应中(0.7M)。
步骤2：3-羟基-3-(6-氟吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(115)的合成
在干燥的500mL三口烧瓶中冰水浴下加入苯并内二酰亚胺(1.67g,11.36mmol)和干燥的二氯甲烷(50mL)，置换氮气三次，加入上一步所得的114的四氢呋喃溶液(0.7M,50mL,34.09mmol)，升至室温搅拌反应16小时。反应完毕后加入水(100mL)，有不溶物析出，过滤。滤饼用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，得到3-羟基-3-(6-氟吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮115(11g,纯度：25％，棕色油状物)。LCMS:m/z 244.0,244.9(M+H)；RT＝1.222min(2.5min)。
步骤3：3-(6-氟吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(116)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中室温下依次加入115(10g,纯度：25％，10.24mmol)、二氯甲烷(50mL)、三氟乙酸(10mL)和三乙基硅烷(3.56g,30.73mmol)，置换氮气三次，加热至40℃搅拌反应16小时。反应结束后，用5N的NaOH溶液调节pH至10-11，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化所得残余物，得到3-(6-氟吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮116(1.68g,浅棕色固体)，产率：64％。LCMS:m/z 228.1,228.9(M+H)；RT＝1.264min(2.5min)。
中间体124：1-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(124)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000139
步骤1：5-肼基-2-甲基吡啶(118)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物117(3g,27.52mmol)、浓盐酸(20mL)，降温至0℃，加入亚硝酸钠(1.96g,28.35mmol)，搅拌反应0.5小时，0℃下滴加二水合氯化亚锡(12.44g,55.04mmol)的浓盐酸(10mL)溶液，滴加完毕，升至室温，搅拌反应2小时。反应完毕后，用5N氢氧化钠溶液调节pH至8～9,乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到5-肼基-2-甲基吡啶118(1.0g,棕色液体)，粗品。
步骤2：2-(6-甲基吡啶-3-基)肼-1-甲酸叔丁酯(119)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物118(1g,8.13mmol)、四氢呋喃(40mL)和二碳酸二叔丁酯(1g,8.13mmol)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化所得残余物，得到2-(6-甲基吡啶-3-基)肼-1-甲酸叔丁酯119(1.4g,黄色液体)，两步总产率：23％。LCMS:m/z 223.1,224.2(M+H)；RT＝0.847min(2.5min).
步骤3：5-肼基-2-甲基吡啶盐酸盐(120)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物119(1.4g,6.25mmol)和4N的氯化氢甲醇溶液(20mL)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，减压浓缩，得到5-肼基-2-甲基吡啶盐酸盐120(1g,棕色固体)，产率：99％。LCMS:m/z 123.1,124.2(M+H)；RT＝0.180min(2.5min)。
步骤4：2-碘苯甲酰氯(122)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物121(775mg,3.13mmol)、无水二氯甲烷(40mL)、草酰氯(2.0g,15.65mmol)和N,N’-二甲基甲酰胺(0.2mL)，室温下搅拌反应2小时，减压浓缩，得到2-碘苯甲酰氯122(1.2g,白色固体)，产率：99％。LCMS:m/z 262.0,262.9(M+H)；RT＝1.443min(2.5min)。
步骤5：2-碘-N'-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰肼(123)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物122(775mg,3.13mmol)、无水四氢呋 喃(40mL)、化合物120(0.5g,3.13mmol)和三乙胺(948mg,9.39mmol)，室温下搅拌反应16小时，减压浓缩，所得残余物经高效液相制备得到2-碘-N'-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰肼123(185mg,棕色液体)，产率：17％。LCMS:m/z 353.0,354.0(M+H)；RT＝0.950min(2.5min)。
步骤6：1-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(124)的合成
在干燥的50mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物123(185mg,0.522mmol)、二甲基亚砜(4mL)、N,N'-二甲基乙二胺(93mg,1.044mmol)、碳酸钾(144mg,1.044mmol)和碘化亚铜(100mg,0.522mmol)，置换氩气三次，室温下搅拌反应16小时。减压浓缩，所得残余物经高效液相制备得到1-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮124(50mg,黄色液体)，产率：42％。LCMS:m/z 225.1,226.1(M+H)；RT＝1.056min(2.5min)。
类似于实施例A1的合成，根据通用合成方案A，用磷酸钾代替Cs 2CO 3合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000140
Figure PCTCN2019074448-appb-000141
Figure PCTCN2019074448-appb-000142
Figure PCTCN2019074448-appb-000143
Figure PCTCN2019074448-appb-000144
Figure PCTCN2019074448-appb-000145
Figure PCTCN2019074448-appb-000146
Figure PCTCN2019074448-appb-000147
Figure PCTCN2019074448-appb-000148
Figure PCTCN2019074448-appb-000149
Figure PCTCN2019074448-appb-000150
Figure PCTCN2019074448-appb-000152
Figure PCTCN2019074448-appb-000153
中间体127：3-(吡啶-4-基)异二氢吲哚-1-酮(127)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000154
步骤1：2-(((叔-丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯甲酸(126)的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中依次加入化合物125(1g,4.97mmol)和无水四氢呋喃(40mL)，置换氩气三次，干冰浴降温至零下60℃，缓慢滴加正丁基锂(4.5mL，2.4M在己烷中的溶液)，反应体系保持零下60℃搅拌反应1小时，缓慢滴加化合物2(1.04g,4.97mmol)的无水四氢呋喃溶液，升至室温搅拌反应1小时。LCMS监测反应结束后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，水相减压浓缩得到粗品2-(((叔-丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯甲酸126(2g,白色固体)，产率：121％。LCMS:m/z 332.8(M+H)；RT＝1.164min(2.5min)。
步骤2：3-(吡啶-4-基)异二氢吲哚-1-酮(127)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入化合物126(2g,6.02mmol)和氯化氢的甲醇溶液(4mol/L,20mL)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，反应液减压浓缩，向残余物中加水20mL，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到3-(吡啶-4-基)异二氢吲哚-1-酮127(0.24g,白色固体)，产率：19％。LCMS:m/z 211.1(M+H)；RT＝0.928min(2.5min)。
类似于实施例A1的合成，合成了下列实施例A58和A59。
Figure PCTCN2019074448-appb-000155
Figure PCTCN2019074448-appb-000156
Figure PCTCN2019074448-appb-000157
中间体134：7-(甲基亚磺酰基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(134)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000158
步骤1：2-溴-6-氟苯甲酸甲基酯(129)的合成
室温下在干燥的250mL三口烧瓶中依次加入化合物128(16g,73mmol)、苯(50mL)和无水甲醇(30mL)，冷却至0℃，缓慢滴加(重氮基甲基)三甲基硅烷(2M的正己烷溶液，54.7mL)，0℃下搅拌反应1小时。减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化所得残余物，得到2-溴-6-氟苯甲酸甲基酯129(无色油状物，16.1g)，产率：95％。
步骤2：2-溴-6-(甲硫基)苯甲酸甲基酯(130)的合成
室温下在干燥的250mL单口烧瓶中依次加入化合物129(6.0g,25.75mmol)和四氢呋喃(60mL)，再加入甲硫醇钠(1.98g,28.32mmol)，加热回流搅拌反应4小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，向残余物中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)纯化得残余物，得到2-溴-6-(甲硫基)苯甲酸甲基酯130(1.87g,无色油状物)，产率：29％。
步骤3：2-溴-6-(甲硫基)苯甲酸(131)的合成
室温下在干燥的250mL单口烧瓶中依次加入化合物130(1.87g,7.16mmol)、甲醇(30mL)和4N氢氧化钠水溶液(30mL)，加热至70℃，搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，用1N的盐酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-溴-6-(甲硫基)苯甲酸131(1.2g,白色固体)，产率：68％。LCMS:m/z 245.0，247.0(M-H)；RT＝1.195min(2.5min)。
步骤4：2-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-6-(甲硫基)苯甲酸(132)的合成
室温下在干燥的100mL三口烧瓶中依次加入化合物131(1.0g,4.05mmol)和无水四氢呋喃(20mL)，冷却至-70℃，缓慢滴加正丁基锂(2.4M的正己烷溶液，3.7mL，8.91mmol)，-70℃下搅拌反应1小时，加入化合物3-叔丁基亚硫酰亚胺吡啶(850mg,4.05mmol)。-70℃下搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并水相，冻干，得到2-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-6-(甲硫基)苯甲酸132(粗品4g,包含无机盐，黄色固体)直接用于下步反应。LCMS:m/z 378.7(M+H)；RT＝1.143min和1.176min(2.5min).
步骤5：7-(甲硫基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(133)的合成
室温下在干燥的100mL圆底烧瓶中加入化合物132(3.9g,粗品)和4M氯化氢甲醇溶液(40mL)，搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-9，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到7-(甲硫基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮133(480mg,黄色固体)，两步产率：39％。LCMS:m/z 256.9(M+H)；RT＝0.982min(2.5min)。
步骤6：7-(甲基亚磺酰基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(134)的合成
室温下在干燥的100mL单口瓶中加入化合物133(300mg,1.17mmol)和二氯甲烷(15mL)，冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(384mg,2.22mmol)，搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到7-(甲基亚磺酰基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮134(180mg,白色固体)，产率：56％。LCMS:m/z 272.8(M+H)；RT＝0.425and 0.452min(2.5min)。
实施例A60
4-环丙基-1,3-二甲基-6-(4-(甲基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡 啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的合成(A60)
Figure PCTCN2019074448-appb-000159
在干燥的500mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物134(6g×4批,23.4mmol×4批)、化合物5(6.92g×4批,23.4mmol×4批)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.1g×4批,2.3mmol×4批)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.7g×4批,4.6mmol×4批)、碳酸铯(15.2g×4批,46.8mmol×4 批)和1,4-二氧六环(200mL×4批)，氮气保护下，加热至90℃搅拌反应16小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化所得残余物，得到4-环丙基-1,3-二甲基-6-(4-(甲基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮A60(24.8g,黄色固体),产率56％,和不纯的产物28.9g(纯度约70％)。HNMR详见列表
实施例A61、A62和A63：
(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲硫基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-2(1H)-酮(A61)的合成，
(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A62)的合成，
(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶 并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A63)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000160
步骤1：(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲硫基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A61)的合成
在干燥的100mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物133(300mg,1.17mmol)、化合物2(316mg,1.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(165mg,0.18mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(208mg,0.36mmol)、碳酸铯(761mg,2.34mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，氮气保护下，加热至100℃搅拌反应16小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲硫基)-3-羰基-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮A61(450mg,黄色固体),产率86％。
LCMS:m/z 445.8(M+H)；RT＝1.278min.
步骤2：
(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A62)的合成；
(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A63)的合成
在干燥的100mL单口瓶中室温下加入化合物A61(450mg,1.0mmol)和二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，再加入间氯过氧苯甲酸(432mg,2.5mmol)，0℃搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠 干燥，减压浓缩，所得残余物用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A62)(20mg,黄色固体)和(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A63)(190mg,黄色固体)
LCMS:m/z 477.7(M+H)；RT＝1.152min(2.5min).【A62】
LCMS:m/z 461.8(M+H)；RT＝1.110min(2.5min).【A63】
步骤3：(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A62)的拆分
手性拆分条件(SFC):
手性柱:AD-H
流动相:70％二氧化碳+30％异丙醇(0.2％二乙胺)
流速：40g/min
步骤4：(3R)-1,3,4-三甲基-6-(4-(甲基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A63)的拆分
手性拆分条件(SFC):
手性柱:AD-H
流动相:70％二氧化碳+30％异丙醇(0.2％二乙胺)
流速：40g/min
化合物A60至A63的数据如下，依据实施例A60、A60、A62、A63合成以下实施例A64-66。
Figure PCTCN2019074448-appb-000161
Figure PCTCN2019074448-appb-000162
Figure PCTCN2019074448-appb-000163
Figure PCTCN2019074448-appb-000164
Figure PCTCN2019074448-appb-000165
Figure PCTCN2019074448-appb-000166
Figure PCTCN2019074448-appb-000167
中间体138：3-(5-氟吡啶-2-基)异二氢吲哚-1-酮(138)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000168
步骤1：(5-氟吡啶-2-基)溴化镁(136)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中冰水浴下加入镁(1.7g,71mmol)、氯化锂(1.5g,35.5mmol)和干燥的四氢呋喃(50mL)，置换氮气三次，0℃下加入二异丙基氢化铝(DIBAL)的四氢呋喃溶液(1.0M,0.3mL,0.3mmol)，0℃搅拌反应2小时，加入化合物135(5g,28.4mmol)，继续搅拌反应2小时。所得(5-氟吡啶-2-基)溴化镁136的溶液直接用于下一步反应。
步骤2：3-(5-氟吡啶-2-基)-3-羟基异二氢吲哚-1-酮(137)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中加入化合物50(1.04g,7.1mmol)和干燥的二氯甲烷(30mL)，置换氮气三次，加入化合物136的四氢呋喃溶液(50mL,28.4mmol)，室温搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩得到3-(5-氟吡啶-2-基)-3-羟基异二氢吲哚-1-酮137(10g,含盐的粗品,棕色固体)。LCMS:m/z 244.8(M+H)；RT＝1.213min(2.5min).
步骤3：3-(5-氟吡啶-2-基)异二氢吲哚-1-酮(138)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中室温下依次加入化合物137(10g,7.1mmol)、二氯甲烷(50mL)、三氟乙酸(20mL)和三乙基硅烷(20mL)，加热至40℃，搅拌反应16小时。反应结束后，用5N的NaOH溶液调节pH至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到3-(5-氟吡啶-2-基)异二氢吲哚-1-酮138，产率：55％。LCMS:m/z 228.9(M+H)；RT＝1.265min(2.5min)。
中间体142：3-(吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮(142)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000169
步骤1：2-吡啶基溴化镁(140)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中冰水浴下加入镁(1.9g,79.13mmol)、氯化锂(1.68g,39.56mmol)和干燥的四氢呋喃(80mL)，置换氮气三次，0℃下加入二异丙基氢化铝的四氢呋喃溶液(1.0M,0.32mL,0.32mmol)，搅拌反应10分钟,0℃下加入1391(5g,31.65mmol)，0℃搅拌反应2小时。所得2-吡啶基溴化镁140的溶液直接用于下一步反应。
步骤2：3-羟基-3-(吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮(141)的合成
在干燥的500mL三口烧瓶中冰水浴下加入苯丙二内酰亚胺(1.2g,7.91mmol)和干燥的二氯甲烷(50mL)，置换氮气三次，加入140的四氢呋喃溶液(0.4M,80mL,31.65mmol)，室温搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩得到3-羟基-3-(吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮141(10g,含盐的粗品,棕色油状物)。LCMS:m/z 226.0,226.9(M+H)；RT＝1.103min(2.5min)。
步骤3：3-(吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮的合成(142)
在干燥的250mL三口烧瓶中室温下依次加入141(10g,7.91mmol)、二氯甲烷(60mL)、三氟乙酸(10mL)和三乙基硅烷(10mL)，置换氮气三次，加热至40℃搅拌反应16小时。反应结束后，用5N的NaOH溶液调节pH至10-11，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到3-(吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮142(1g,浅棕色固体)，产率：60％。LCMS:m/z 210.1,210.9(M+H)；RT＝1.153min(2.5min)。
依据A1的合成方法，合成以下实施例。
Figure PCTCN2019074448-appb-000170
Figure PCTCN2019074448-appb-000171
Figure PCTCN2019074448-appb-000172
依据实施例A1，用K 3PO 4代替Cs 2CO 3，制备了以下实施例。
Figure PCTCN2019074448-appb-000173
Figure PCTCN2019074448-appb-000174
Figure PCTCN2019074448-appb-000175
实施例A72：5-(4-环丙基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-4-(吡啶-3- 基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(A72)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000176
步骤1.(E)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲烯基)丙烷-2-亚磺酰胺(144)的合成
在干燥的500mL三口反应瓶中加入化合物143(16g,149.5mmol)、无水二氯甲烷(300mL) 和R-叔丁基亚磺酰胺(18.1g,149.5mmol)，冰盐浴降温至0℃，置换氩气三次，分批加入钛酸四乙酯(136g,598.1mmol)，加毕，升温至40℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液倒入水中，产生大量白色固体，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(500mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(E)-2-甲基-N-(吡啶-3-基甲烯基)丙烷-2-亚磺酰胺144(24g,黄色液体)，产率：76％。LCMS:m/z 210.9(M+H)；RT＝1.299min(2.5min)。
步骤2：3-(((叔-丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-甲酸(145)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入化合物3(3.2g,25mmol)和无水四氢呋喃(50mL)，置换氩气三次，干冰浴降温至零下60℃后，缓慢滴加正丁基锂(50mL，2.4M在己烷中的溶液)，反应体系保持零下60℃搅拌反应3小时。降温至零下78℃后，缓慢滴加化合物144(5.25g,25mmol)的无水四氢呋喃溶液(40mL)，滴加完毕后，自然升至室温，搅拌反应2小时。反应结束后，反应液倒入氯化铵水溶液中,减压浓缩，冻干，得到粗品3-(((叔-丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-甲酸145(4g,黄色液体)，产率：47.6％。LCMS:m/z 339.0(M+H)；RT＝1.16min and 1.19min(2.5min).
步骤3：3-(氨基(吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-甲酸(146)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入化合物145(4g,11.8mmol)、无水甲醇(10mL)和4M HCl的甲醇溶液(20mL)，室温下搅拌反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品3-(氨基(吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-甲酸146(4g,黄色油状物)，产率：148％。LCMS:m/z 234.8(M+H)；RT＝0.451min(2.5min).
步骤4：4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(147)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入化合物146(2.5g,10.6mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、N,N-二异丙基乙胺(4.12g,32mmol)和1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液，20.3g,32mmol)，加毕，40℃下搅拌反应6小时。反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用柱层析法(乙酸乙酯)纯化得到4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮147(0.4g,黄色固体)，产率：17.4％。LCMS:m/z 216.9(M+H)；RT＝0.889min(2.5min).
步骤5：5-(4-环丙基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(A72)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中依次加入化合物147(0.2g,0.92mmol)、1,4-二氧六环(20mL)、化合物5(0.27g,0.92mmol)、磷酸钾(0.39g,1.84mmol)、碘化亚铜(0.17g,0.92mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.16g,1.84mmol)，置换氩气三次，升温至100℃，搅拌反应4小时。反应结束后，过滤,滤液减压浓缩，所得粗品用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)法纯化得到5-(4-环丙基-1,3- 二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮A72。消旋体用用手性高效制备色谱纯化分离得到化合物A72-P1(2.2mg,黄色固体)、A72-P2(14.5mg,黄色固体)、A72-P3(7.7mg，黄色固体)和A72-P4(13.8mg,黄色固体)，产率：9.6％。
手性分离条件如下(SFC)(A72-P1和A72-P4):
柱:AD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％MeOH，流速：12.5mL/min
手性分离条件如下(SFC)(A72-P2和A72-P3):
柱:AD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％IPA(0.2％DEA)，流速：12.5mL/min
A72-P1
LCMS:m/z 431.6(M+H)；RT＝1.409min(2.5min).
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.67(s,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝4.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.14(d,J＝4.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.04-3.99(m,1H),3.18(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.18-1.13(m,1H),0.89(d,J＝8.0Hz,3H),0.71-0.66(m,1H),0.58-0.53(m,1H),0.51-0.46(m,1H).
A72-P2
LCMS:m/z 431.7(M+H)；RT＝1.403min(2.5min).
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.67(s,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝4.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.14(d,J＝4.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.04-3.99(m,1H),3.18(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.18-1.13(m,1H),0.89(d,J＝8.0Hz,3H),0.71-0.66(m,1H),0.58-0.53(m,1H),0.51-0.46(m,1H).
A72-P3
LCMS:m/z 431.8(M+H)；RT＝1.308min(2.5min).
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.70(s,1H),8.44(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(d,J＝4.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.22(d,J＝4.0Hz,1H),6.83(s,1H),4.05-4.00(m,1H),3.20(s,3H),2.60-2.56(m,1H),1.13(d,J＝4.0Hz,3H),0.62-0.56(m,2H),0.46-0.40(m,1H),-0.31--0.37(m,1H).
A72-P4
LCMS:m/z 431.8(M+H)；RT＝1.320min(2.5min).
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.70(s,1H),8.44(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(d,J＝4.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.22(d,J＝4.0Hz,1H),6.83(s,1H),4.05-4.00(m,1H),3.20(s,3H),2.60-2.56(m,1H),1.13(d,J＝4.0Hz,3H),0.62-0.56(m,2H),0.46-0.40(m,1H),-0.31--0.37(m,1H).
实施例A73：4-环丙基-6-(4-(乙基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-1,3-二甲基 -3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A73)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000177
步骤1：2-溴-6-氟苯甲酸甲基酯(149)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中室温下依次加入化合物148(16g,73mmol)、苯(50mL)和无水甲醇(30mL)，冷却至0℃再缓慢滴加(重氮基甲基)三甲基硅烷(2M的正己烷溶液，54.7mL)，置换氮气一次，0℃下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化得残余物，得到2-溴-6-氟苯甲酸甲基酯149(无色油状物，16.1g)，产率：95％。
步骤2：2-溴-6-(乙硫基)苯甲酸甲基酯(150)的合成
在干燥的250mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物149(5.0g,21.46mmol)和四氢呋喃(70mL)，再加入乙硫醇钠(2.16g,25.75mmol)，加热回流搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，向所得残余物中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)纯化得残余物，得到2-溴-6-(乙硫基)苯甲酸甲基酯150(4.6g,无色油状物)，产率：78％。LCMS:m/z 296.8，298.7(M+Na)；RT＝1.499min(2.5min)。
步骤3：2-溴-6-(乙硫基)苯甲酸(151)的合成
在干燥的250mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物150(4.6g,16.72mmol)、甲醇(30mL)和4N氢氧化钠水溶液(30mL)。加热至70℃搅拌反应16小时。TLC板检测反应完毕后，有机溶剂减压浓缩，残余物调节pH至3-4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-溴-6-(乙硫基)苯甲酸151(4.1g,黄色固体)，产率：94％。LCMS:m/z 258.8，260.8(M-H)；RT＝1.271min(2.5min)
步骤4：2-(((叔-丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-6-(乙硫基)苯甲酸(152)的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中室温下依次加入化合物151(4.1g,15.7mmol)和无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-70℃后缓慢滴加正丁基锂(2.4M的正己烷溶液，14.4mL，34.54mmol)，-70℃下搅拌反应1小时，加入化合物5(3.62g,17.26mmol)，-70℃下搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并水相。水相冷 冻干燥，得到2-(((叔-丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-6-(乙硫基)苯甲酸152(粗品12g,包含无机盐，黄色固体)直接用于下步反应。LCMS:m/z 392.8(M+H)；RT＝1.088min and 1.120(2.5min).
步骤5：7-(乙硫基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(153)的合成
在干燥的250mL圆底烧瓶中室温下加入化合物152(12g,粗品)和4M氯化氢的甲醇溶液(100mL)，室温下搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-9，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼干燥，得到7-(乙硫基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮153(507mg,白色固体)，两步产率：11％。LCMS:m/z 271.1(M+H)；RT＝1.187min(2.5min).
步骤6：7-(乙基亚磺酰基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(154)的合成
在干燥的100mL单口瓶中室温下加入化合物153(300mg,1.11mmol)和二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(364mg,2.1mmol)，搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，所得残余物用高效液相制备(流动相乙腈和水)纯化，得到7-(乙基亚磺酰基)-3-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮154(70mg,白色固体)，产率：22％。LCMS:m/z 286.9(M+H)；RT＝0.761min and 0.811min(2.5min).
步骤7：4-环丙基-6-(4-(乙基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A73)的合成
在干燥的50mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物154(70mg,0.17mmol)、化合物5(50mg,0.17mmol)、N,N二甲基乙二胺(30mg,0.34mmol)、碘化亚铜(32mg,0.17mmol)、磷酸钾(108mg,0.51mmol)和1,4-二氧六环(8mL)，置换氮气三次，加热至100℃，搅拌反应5小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到4-环丙基-6-(4-(乙基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮A73(40mg,黄色固体)。LCMS:m/z 501.7(M+H)；RT＝1.201min and 1.213min(2.5min).
步骤8：4-环丙基-6-(4-(乙基亚磺酰基)-3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A73)的拆分
手性拆分条件(SFC):
A73-P1和A73-P2
手性柱:AD-H
流动相:70％二氧化碳+30％异丙醇(0.2％二乙胺)
流速：40g/min
A73-P3和A73-P4
手性柱:IB
流动相:70％二氧化碳+30％乙醇(0.2％二乙胺)
流速：40g/min
A73-P5，A73-P6，A73-P7和A73-P8
手性柱:AD-H
流动相:70％二氧化碳+30％异丙醇(0.2％二乙胺)
流速：40g/min
A73-P1：LCMS:m/z 501.8(M+H)；RT＝1.213min(2.5min).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝6.8Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.26–7.23(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.13(q,J＝6.8Hz,1H),3.47–3.40(m,1H),3.29(s,3H),3.11–3.06(m,1H),2.59-2.52(m,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),0.72-0.57(m,2H),0.48-0.41(m,1H),-0.02–-0.08(m,1H).
A73-P2：LCMS:m/z 501.8(M+H)；RT＝1.214min(2.5min).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.26–7.25(m,3H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,1H),3.38-3.32(m,1H),3.28(s,3H),3.10-3.06(m,1H),2.62-2.56(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H),0.91-0.82(m,2H),0.75-0.69(m,1H),0.51-0.44(m,1H).
A73-P3：LCMS:m/z 501.8(M+H)；RT＝1.213min(2.5min).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75(s,1H),8.58(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-6.98(m,1H),6.88(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.49-3.42(m,1H),3.29(s,3H),3.12-3.05(m,1H),2.58-2.52(m,1H),1.35(t,J＝7.4Hz,3H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H),0.72-0.65(m,1H),0.60-0.52(m,1H),0.50-0.43(m,1H),-0.03-0.11(m,1H).
A73-P4：LCMS:m/z 501.8(M+H)；RT＝1.213min(2.5min).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.84(s,1H),8.53(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.57–7.37(m,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,1H),3.38–3.32(m,1H),3.28(s,3H),3.03-2.96(m,1H),2.61-2.55(m,1H),1.26(t,J＝6.4Hz,3H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H),0.82-0.67(m,2H),0.50-0.43(m,1H),0.10-0.05(m,1H).
A73-P5：LCMS:m/z 502.1(M+H)；RT＝1.324min(2.5min).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.30(m,2H),7.26–7.22(m,3H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.50-3.42(m,1H),3.27(s,3H),3.17-3.09(m,1H),2.29-2.20(m,1H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H),1.13-1.09(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.80-0.73(m,1H),0.66-0.60(m,1H),0.59-0.52(m,1H).
A73-P6：LCMS:m/z 502.2(M+H)；RT＝1.327min(2.5min).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.26-7.25(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.49–3.41(m,1H),3.27(s,3H),3.16-3.08(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H),1.12-1.08(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.79-0.73(m,1H),0.66-0.59(m,1H),0.58-0.52(m,1H).
A73-P7：LCMS:m/z 502.1(M+H)；RT＝1.312min(2.5min).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.43(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.96–7.83(m,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(s,1H),4.22(q,J＝6.8Hz,1H),3.47-3.39(m,1H),3.28(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.38-2.32(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.25–1.20(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.91-0.83(m,1H),0.69-0.56(m,2H).
A73-P8：LCMS:m/z 502.2(M+H)；RT＝1.325min(2.5min).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,2H),7.26-7.23(m,3H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),4.13(q,J＝6.8Hz,1H),3.41-3.33(m,1H),3.27(s,3H),3.05-2.97(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.15-1.10(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.83-0.74(m,1H),0.68-0.52(m,2H).
中间体157和157a：6-氟-3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(157)和4-氟-3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1- 酮(157a)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000178
步骤1：2-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-5-氟苯甲酸(156)和2-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-3-氟苯甲酸(156a)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物155(500mg,2.29mmol)、化合物2(482mg,2.29mmol)和干燥的四氢呋喃(15mL)，冷却至-78℃，滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.4M,2.1mL，5.03mmol)，加毕，自然升至室温，搅拌反应16小时。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到混合产物2-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-5-氟苯甲酸(156)和2-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)-3-氟苯甲酸(156a)(770mg,黄色固体)，产率：96％。LCMS:m/z 350.1,350.9(M+H)；RT＝1.180min(2.5min).
步骤2：6-氟-3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(157)和4-氟-3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(157a)
在干燥的50mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物156和156a的混合物(770mg,2.20mmol)和氯化氢的甲醇溶液(4.0M,15mL)，室温下搅拌反应16小时。减压浓缩，用柱层析 法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到混合产物6-氟-3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(157)和4-氟-3-(吡啶-3-基)异吲哚啉-1-酮(157a)(130mg,浅棕色固体)，产率：25％。LCMS:m/z 228.0,229.0(M+H)；RT＝1.057min(2.5min). 1H NMR显示得到的产物是混合物157和157a(比例约为3:2)
依据实施例A1，合成以下实施例。
Figure PCTCN2019074448-appb-000179
Figure PCTCN2019074448-appb-000180
Figure PCTCN2019074448-appb-000181
实施例A78：(4-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-1,3-二甲 基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮A78的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000182
步骤1：(2,4-二甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(159)
在干燥的100mL三口烧瓶中室温下依次加入化合物158(4g,29.8mmol)和干燥的四氢呋喃(100mL)，然后加入化合物2的四氢呋喃溶液(1.0M,33mL,32.79mmol)，置换氮气三次，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，加入甲醇(20mL)淬灭，减压浓缩，所得残余物用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)纯化，得到(2,4-二甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇159(3.24g,黄色液体)，产率：47％。LCMS:m/z 230.1,213.0(M-17)；RT＝1.659min(2.5min).
步骤2：4-(4-氟苯甲酰基)间苯二甲酸(160)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物159(3.24g,14.1mmol)、KMnO 4(15.58g,98.6mmol)、叔丁醇(80mL)和水(80mL)，加热至80℃，搅拌反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入水(50mL)，用1N的盐酸水溶液调节pH至3-4，有白色固体析 出，过滤，滤饼经干燥，得到4-(4-氟苯甲酰基)间苯二甲酸160(2.9g,白色液体)，产率：71％。LCMS:m/z 288.0,289.0(M+H)；RT＝1.325min(2.5min)。
步骤3：4-(4-氟苯甲酰基)间苯二甲酸二甲酯(161)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物160(2.9g,10.06mmol)和甲醇(100mL)，在冰浴下滴加二氯亚砜(3.59g,30.18mmol)，室温下搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，得到4-(4-氟苯甲酰基)间苯二甲酸二甲酯161(2.6g,黄色液体)，产率：81％。LCMS:m/z 316.1,317.0(M+H)；RT＝1.652min(2.5min).
步骤4：(E)-4-((4-氟苯基)(甲氧基亚氨基)甲基)间苯二甲酸二甲基酯(162)
在干燥的150mL封管中加入化合物161(1.4g,4.42mmol)、甲氧胺盐酸盐(3.67g,44.2mmol)和乙醇(20mL)，封管加热至100℃，搅拌反应16小时。反应完毕后，减压浓缩，向残余物中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(E)-4-((4-氟苯基)(甲氧基亚氨基)甲基)间苯二甲酸二甲基酯162(1.2g,黄色液体)，产率：79％。LCMS:m/z 345.1，346.0(M+H)；RT＝1.649min(2.5min).
步骤5：1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(163)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物162(1g,2.895mmol)、锌粉(1.88g,28.95mmol)和醋酸(40mL)，加热至90℃，搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯163(0.9g,白色固体)，纯度91％。LCMS:m/z 285.0,286.0(M+H)；RT＝1.431min(2.5min)。
步骤6：2-(4-环丙基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(164)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物163(290mg,1.01mmol)、化合物5(300mg,1.01mmol)、N,N-二甲基乙二胺(178mg,2.02mmol)、碘化亚酮(193mg,1.01mmol)、碳酸钾(279mg,2.02mmol)和1,4-二氧六环(15mL)，置换氮气三次，加热至100℃，搅拌反应16小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(4-环丙基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯164(300mg,黄色固体)，产率：59％。LCMS:m/z 500.2,501.0(M+H)；RT＝1.650min(2.5min).
步骤7：2-(4-环丙基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸(A77)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物164(300mg,0.6mmol)、氢氧化锂水溶液(1N,2.4mL,2.4mmol)和四氢呋喃(6mL)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，减压浓 缩，向残余物中加入10mL水，用1N的盐酸水溶液调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(4-环丙基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸A77(200mg,黄色固体)，产率：68％。LCMS:m/z 486.2,487.0(M+H)；RT＝1.510min(2.5min)。
取一部分所得的2-(4-环丙基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸(A77)如下进行拆分：
手性分离条件(SFC):
柱:AD-H,洗脱剂:70％CO 2+30％EtOH(DEA)，流速：12.5mL/min，分离得到A77-P1,A77-P2,A77-P3和A77-P4.
A77--P1：LCMS:m/z 486.2，486.7(M+H)；RT＝1.504min(2.5min).
1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ8.55(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.32(m,3H),7.03(t,J＝8.6Hz,2H),6.77(s,1H),4.13(dd,J＝12.8,6.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.42-2.35(m,1H),1.26–1.17(m,1H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H),0.82-0.80(m,1H),0.64–0.49(m,1H).
A77-P2：LCMS:m/z 486.2，487.1(M+H)；RT＝1.513min(2.5min).
1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ8.54(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.31(m,3H),7.03(t,J＝8.4Hz,2H),6.77(s,1H),4.13(dd,J＝14.4,7.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.44–2.34(m,1H),1.28–1.17(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.85–0.76(m,1H),0.65–0.52(m,1H).
A77-P3：LCMS:m/z 486.2，486.7(M+H)；RT＝1.499min(2.5min).
1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ8.53(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.42-7.37(m,3H),7.04(t,J＝8.6Hz,2H),6.89(s,1H),4.15(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.73–2.64(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),0.94-0.87(m,2H),0.79–0.65(m,1H),0.55–0.45(m,1H),0.08-0.02(m,1H).
A77-P4：LCMS:m/z 486.2，486.6(M+H)；RT＝1.499min(2.5min).
1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ8.53(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.43-7.37(m,3H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,1H),4.15(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),3.31(s,3H),2.73–2.64(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),0.97–0.85(m,1H),0.78-0.70(m,1H),0.54–0.45(m,1H),0.10–0.01(m,1H).
步骤8：(4-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A78)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物A77(95mg,0.195mmol)、化合物11(24mg,0.234mmol)、1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(50％，0.5mL,0.29mmol)、三乙胺(59mg,0.585mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温下搅拌反应16小时。减压浓缩，所得残余物用制备色谱(CAN-H2O(0.1％TFA)＝30-40)纯化得到(4-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮A78(30mg,白色固体)。LCMS:m/z 568.2,568.6(M+H).
4-环丙基-6-(1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-1,3-二甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(A78)的拆分
手性分离条件(SFC):
柱:IB-H,洗脱剂:70％CO 2+30％IPA(DEA)，流速：12.5mL/min，分离得到A78-P3和A78-P4.
A78-P3(白色固体，0.91mg)
LCMS:m/z 568.2，568.9(M+H)；RT＝1.279min(2.5min).
1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ7.95(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),6.88(s,1H),4.15(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),3.84-0.75(m,1H),3.55–3.44(m,2H),3.31(s,3H),2.70-2.65(m,1H),2.63–2.41(m,4H),2.35(s,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),0.94-0.87(m,1H),0.80–0.67(m,1H),0.53–0.41(m,1H),0.12–-0.06(m,1H).
A78-P4(白色固体，2.63mg)
LCMS:m/z 568.2，568.7(M+H)；RT＝1.278min(2.5min).
1H NMR(CD 3OD,400MHz)δ7.95(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.35(m,3H),7.04(t,J＝8.6Hz,2H),6.88(s,1H),4.15(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),3.95–3.74(m,2H),3.58–3.45(m,2H),3.31(s,3H),2.76–2.48(m,5H),2.39(s,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),0.93-0.89(m,1H),0.80–0.68(m,1H),0.54–0.40(m,1H),0.09–-0.01(m,1H).
中间体170：1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-4-甲酸甲酯(170)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000183
步骤1：(2,3-二甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(166)
在干燥的100mL三口烧瓶中室温下依次加入化合物165(0.5g,3.73mmol)和干燥的四氢呋喃(10mL)，然后加入四氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0M,7.5mL,7.46mmol)，置换氮气三次，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，加入甲醇(10mL)淬灭，减压浓缩，所得残余物用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝5:1)纯化，得到(2,3-二甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇166(750mg,无色液体)，产率：87％。LCMS:m/z 230.1,213.0(M-17)；RT＝1.607min(2.5min).
步骤2：3-(4-氟苯甲酰基)邻苯二甲酸(167)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物166(0.75g,3.26mmol)、KMnO 4(3.6g,22.8mmol)、叔丁醇(25mL)和水(25mL)，加热至80℃，搅拌反应16小时。过滤，滤液减压浓 缩，向残余物中加入水(50mL)，用6N的盐酸水溶液调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-(4-氟苯甲酰基)邻苯二甲酸167(0.84g,无色液体)，纯度：90％。LCMS:m/z 288.0,270.8(M-18)；RT＝1.318min(2.5min).
步骤3：3-(4-氟苯甲酰基)邻苯二甲酸二甲酯(168)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物167(0.84g,2.91mmol)和甲醇(15mL)，在冰浴下滴加二氯亚砜(2.06g,17.5mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩得到3-(4-氟苯甲酰基)邻苯二甲酸二甲酯168(1.8g,棕色液体)，纯度：50％。LCMS:m/z 316.1,284.8(M-32)；RT＝1.544min(2.5min).
步骤4：(E)-3-((4-氟苯基)(甲氧基亚氨基)甲基)邻苯二甲酸二甲基酯(169)
在干燥的100mL封管中加入化合物168(0.6g,1.893mmol)，甲氧胺盐酸盐(1.57g,18.93mmol)和乙醇(20mL)，封管加热至95℃，搅拌反应16小时。反应完毕后，减压浓缩，向残余物中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(E)-3-((4-氟苯基)(甲氧基亚氨基)甲基)邻苯二甲酸二甲基酯169(0.65g,黄色液体)，产率：99％。LCMS:m/z 345.1，346.0(M+H)；RT＝1.607min(2.5min)。
步骤5：1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-4-甲酸甲酯(170)
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物169(0.65g,1.882mmol)、锌粉(1.22g,18.82mmol)和醋酸(40mL)，加热至90℃，搅拌反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到1-(4-氟苯基)-3-氧代异吲哚啉-4-甲酸甲酯170(0.4g,黄色固体)，产率：74％。LCMS:m/z 285.0,286.0(M+H)；RT＝1.379min(2.5min)。
中间体171：3-(4-氟苯基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(171)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000184
在干燥的100mL三口烧瓶中室温下依次加入170(500mg,1.754mmol)和四氢呋喃(15mL)，在冰浴下滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(3.0M,1.5mL，4.386mmol)，置换氮气三次，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，加入甲醇(15mL)淬灭，减压浓缩，用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化所得残余物，得到3-(4-氟苯基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)异吲哚啉-1-酮171(180mg,浅棕色固体)，产率：36％。LCMS:m/z 258.1,258.8(M+H)；RT＝1.382min(2.5min).
中间体176：3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-4-甲酸甲基酯(176)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000185
步骤1：(2,3-二甲基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(172)的合成
在干燥的500mL三口烧瓶中加入化合物65(2.12g,15.82mmol)和干燥的二氯甲烷(50mL)，置换氮气三次，加入化合物74的四氢呋喃溶液(150mL,63.29mmol)，室温搅拌反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝40:1)纯化所得残余物，得到(2,3-二甲基苯基)(吡啶-3-基)甲醇172(2.2g,粗品，黄色固体)。LCMS:m/z 214.1(M+H)；RT＝1.143min(2.5min).
步骤2：3-烟酰基酞酸(173)的合成
在干燥的250mL单口口烧瓶中室温下依次加入化合物172(5.1g,23.9mmol)、叔丁醇(50mL)、水(50mL)和高锰酸钾(37.7g,239mmol)，加热至80℃，搅拌反应16小时。冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇(100mL)洗涤，滤液减压浓缩，得到3-烟酰基酞酸173(粗品6.4g,黄色固体)，直接用于下步反应。LCMS:m/z 272.1(M+H)；RT＝1.045min(2.5min).
步骤3：3-烟酰基邻苯二甲酸二甲基酯(174)的合成
在干燥的250mL单口烧瓶中加入化合物173(6.4g,23.6mmol)和无水甲醇(50mL)，加入氯化亚砜(10mL)，加热回流搅拌反应2小时。减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到3-烟酰基邻苯二甲酸二甲基酯174(1.6g)，两步产率22％。LCMS:m/z299.9(M+H)；RT＝1.209min(2.5min).
步骤4：(Z)-3-((甲氧基亚氨基)(吡啶-3-基)甲基)邻苯二甲酸二甲基酯(175)的合成
在干燥的125mL玻璃封管中室温下依次加入化合物174(1.6g,5.35mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(4.5g,53.5mmol)和乙醇(40mL)，加热至90℃搅拌反应16小时。TLC板监测反应完毕后，减压浓缩，残余物加入水稀释，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到(Z)-3-((甲氧基亚氨基)(吡啶-3-基)甲基)邻苯二甲酸二甲基酯175(1.3g,黄色油状物)，产率：74％。LCMS:m/z329.0(M+H)；RT＝1.372min(2.5min).
步骤5：3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-4-甲酸甲基酯(176)的合成
在干燥的100mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物175(500mg,1.52mmol)、锌粉(790mg,12.16mmol)和乙酸(8mL)，加热至100℃，搅拌反应2小时。TLC板监测反应完毕后，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化所得残余物，得到3-氧代-1-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-4-甲酸甲基酯176(160mg,白色固体)，产率：39％。LCMS:m/z 268.8(M+H)；RT＝0.938min(2.5min).
中间体181：3-羰基-1-苯基异二氢吲哚-4-甲酸甲基酯(181)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000186
步骤1.(2,3-二甲基苯基)(苯基)甲醇(177)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中加入化合物165(3.0g,22.4mmol)和干燥的四氢呋喃(100mL)，降温到零下78℃，滴加化合物苯基锂(2N的正丁基醚溶液，13mL,26mmol)，滴加完毕，零下78℃搅拌反应1小时。LCMS监测反应完毕后，用冰水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化所得残余物，得到(2,3-二甲基苯基)(苯基)甲醇177(3.69g,白色固体)。产率：77.8％。LCMS:m/z 194.9(M-H 2O+H)；RT＝1.581min(2.5min).
步骤2.3-苯甲酰基酞酸(178)
在干燥的250mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物177(3.69g,0.017mol)、叔丁醇(50mL)、水(50mL)和高锰酸钾(27.5g,0.17mol)，加热至80℃，搅拌反应18小时。LCMS监测反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇(100mL)洗涤，滤液减压浓缩，得到3-苯甲酰基酞酸178(粗品6.0g,白色固体)，直接用于下步反应。LCMS:m/z 268.9(M-H)；RT＝1.146min(2.5min)。
步骤3.3-苯甲酰基邻苯二甲酸二甲基酯(179)的合成
在干燥的250mL单口烧瓶中加入化合物178(5.0g,粗品)、无水甲醇(50mL)和氯化亚砜(10mL)，加热至70℃并搅拌反应18小时。LCMS监测反应完毕后，减压浓缩，用柱层析法(石 油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化所得残余物，得到3-苯甲酰基邻苯二甲酸二甲基酯179(1.53g,白色固体)。LCMS:m/z 320.7(M+H)；RT＝1.509min(2.5min)。
步骤4.(E)-3-((甲氧基亚氨基)(苯基)甲基)邻苯二甲酸二甲基酯(180)的合成
在干燥的125mL玻璃封管中室温下依次加入化合物179(1.9g,6.37mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(5.3g,63.8mmol)和乙醇(30mL)，加热至90℃，搅拌反应18小时。LCMS监测反应完毕后，减压浓缩，残余物加乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化所得残余物，得到(E)-3-((甲氧基亚氨基)(苯基)甲基)邻苯二甲酸二甲基酯180(2.3g,无色油状物)，LCMS:m/z 327.7(M+H)；RT＝1.590min(2.5min)。
步骤5.3-氧代-1-苯基异二氢吲哚-4-甲酸甲基酯(181)的合成
在干燥的100mL单口烧瓶中室温下依次加入化合物180(1.0g,3.058mmol)、锌粉(1988mg,30.58mmol)和乙酸(50mL)，加热至100℃，搅拌反应6小时。LCMS监测反应完毕后，过滤，滤液浓缩，再用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠水溶液调节pH到7-8，合并有机相，浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化所得残余物，3-氧代-1-苯基异二氢吲哚-4-甲酸甲基酯181(650mg,浅黄色固体)，产率：79.6％。LCMS:m/z 267.9(M+H)；RT＝1.365min(2.5min)。
类似于实施例A78的合成方案，合成了以下实施例。
Figure PCTCN2019074448-appb-000187
Figure PCTCN2019074448-appb-000188
Figure PCTCN2019074448-appb-000189
Figure PCTCN2019074448-appb-000190
Figure PCTCN2019074448-appb-000191
Figure PCTCN2019074448-appb-000192
Figure PCTCN2019074448-appb-000193
Figure PCTCN2019074448-appb-000194
类似于实施例A1合成，合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000195
中间体181a：2-溴-5-环丙基-7,8-三甲基-7,8-二氢嘧啶-6(5H)-酮(181a)
Figure PCTCN2019074448-appb-000196
用类似于(R)-2-溴-5,7,8-三甲基-7,8-二氢嘧啶-6(5H)-酮(105)的合成方法，用环丙胺作为原料。
中间体184：3-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)异二氢吲哚-1-酮(184)
Figure PCTCN2019074448-appb-000197
在干燥的50mL圆底烧瓶中室温下依次加入182(3.0g,13.4mmol)、镁屑(0.33g,13.73mmol)、四氢呋喃(50mL)、二异丁基氢化铝(1mL)和碘(一粒)，加热到40℃，搅拌反应1小时，镁屑逐渐消失，然后冷至室温，加入50(0.49g,3.35mmol)，室温下搅拌反应12小时，减压浓缩，得到3-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)异二氢吲哚-1-酮184(2.1g,黄色油状物)，所得物不经纯化直接用于下一步反应中。LCMS:m/z 293.9(M+H)；RT＝1.311min(2.5min)。
中间体185：3-(4-(三氟甲基)苯基)异二氢吲哚-1-酮(185)的合成
在100mL圆底烧瓶中室温下依次加入184(2.1g,粗产品)、二氯甲烷(30mL)、三氟乙酸(3mL)和三乙基硅烷(15mL)，升温至40℃，搅拌反应16小时，反应完毕后，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到3-(4-(三氟甲基)苯基)异二氢吲哚-1-酮185(780mg,灰白色固体)，两步总产率79.5％。
类似于实施例A1的合成，合成了以下实施例。
Figure PCTCN2019074448-appb-000198
Figure PCTCN2019074448-appb-000199
Figure PCTCN2019074448-appb-000200
Figure PCTCN2019074448-appb-000201
Figure PCTCN2019074448-appb-000202
Figure PCTCN2019074448-appb-000203
Figure PCTCN2019074448-appb-000204
Figure PCTCN2019074448-appb-000205
Figure PCTCN2019074448-appb-000206
Figure PCTCN2019074448-appb-000207
实施例A105：(7R)-2-(1-(6-氟吡啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-2-基)-5,7-二甲基-5H-嘧啶并 [4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮(A105)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000208
步骤1：(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)丙酸甲基酯(187)的合成
在干燥的250mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物186(6.0g,0.031mol)、化合物2(3.25g, 0.031mol)、碳酸钾(8.53g,0.062mol)和四氢呋喃(100mL)，室温下搅拌反应16小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)纯化所得残余物，得到(R)-2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)丙酸甲基酯187(3g,浅黄色的油)，产率：37％。LCMS:m/z261.8(M+H)；RT＝1.495min(2.5min).
步骤2：(R)-2-氯-7-甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮(188)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物187(2g,7.66mmol)、铁粉(1.0g)和醋酸(30mL)，加热到80℃搅拌反应2小时。TLC监测反应结束后，减压浓缩反应体系，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化所得残余物，得到(R)-2-氯-7-甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮188(1.5g,白色固体)，产率：98％。LCMS:m/z 199.9(M+H)；RT＝1.181min(2.5min).
步骤3：(R)-2-氯-5,7-二甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮(189)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中冰浴下依次加入化合物188(1.0g,5.02mmol)、乙腈(50mL)、碳酸钾(2.08g,15.07mmol)和碘甲烷(1.43g,10.07mmol)，升至室温搅拌反应16小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化所得残余物，得到(R)-2-氯-5,7-二甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮189(1.0g,白色固体)，产率：93％。LCMS:m/z 213.9(M+H)；RT＝1.221min(2.5min).
步骤4：(R)-2-溴-5,7-二甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮(190)的合成
在干燥的100mL封管中室温下依次加入化合物189(1.3g,6.07mmol)、乙腈(20mL)和化合物6(4.65g,30.4mmol)，升温至80℃，搅拌反应16小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化所得残余物，得到(R)-2-溴-5,7-二甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮190(1.0g,白色固体)，产率：63.8％。LCMS:m/z 257.9/259.8(M+H)；RT＝1.241min(2.5min).
步骤5：(7R)-2-(1-(6-氟吡啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-2-基)-5,7-二甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮(A105)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下加入化合物190(80mg,0.31mmol)、化合物8(101mg,0.44mmol)、磷酸钾(164mg,0.77mmol)、N 1,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺(68mg,0.77mmol)、碘化亚铜(88mg,0.46mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，置换氮气3次，加热至100℃，搅拌反应16小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC(纯乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到(7R)-2-(1-(6-氟吡啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-2-基)-5,7-二甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮A105(70mg)
(7R)-2-(1-(6-氟吡啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-2-基)-5,7-二甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮(A105)的拆分
A105经手性拆分得到A105-P1：26mg,白色固体，A126-P2：16mg,白色固体。
拆分条件：
手性柱:OJ-H
流动相:70％二氧化碳+30％乙醇(0.2％二乙胺)
流速：40g/min
A105-P1：LCMS:m/z 405.7(M+H)；RT＝1.372min(2.5min).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.39(s,1H),8.35(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(s,1H),5.15(q,J＝7.6Hz,1H),3.23(s,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)
A105-P2：LCMS:m/z 405.7(M+H)；RT＝1.369min(2.5min).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.39(s,1H),8.35(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(s,1H),5.16(q,J＝6.8Hz,1H),3.23(s,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)
类似于实施例A105的合成，合成了以下实施例。
Figure PCTCN2019074448-appb-000209
中间体191：(R)-6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(191)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000210
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物65(0.23mg,0.92mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钾(0.254g,1.84mmol)和碘乙烷(1.28g,12.72mmol)，升温至70℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化所得残余物，得到(R)-6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪-2(3H)-酮191(0.18g,黄色固体)，产率：72％。LCMS:m/z 270.0,270.7(M+H).
中间体192：(R)-6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,,4]噁嗪-2(3H)-酮(192)的 合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000211
用类似于(R)-6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-B][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(191)的合成方法，用三氟碘乙烷作为原料。
中间体196：(R)-7-溴-2,4-二甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(196)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000212
步骤1：(R)-2-((2-溴-5-硝基吡啶-4-基)氧基)丙酸甲基酯(194)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物193(1.7g,6.77mmol)、化合物2(1.06g,10.19mmol)、四氢呋喃(50mL)和叔丁醇钾(1.52g,13.57mmol)，升温至50℃，搅拌反应16小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化所得残余物，得到(R)-2-((2-溴-5-硝基吡啶-4-基)氧基)丙酸甲基酯194(700mg,浅黄色油)，产率：38％。LCMS:m/z 304.9/307.0(M+H)；RT＝1.528min(2.5min)。
步骤2：(R)-7-溴-2-甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(195)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物194(900mg,2.95mmol)、铁粉(1.0g)和醋酸(20mL)，升温至80℃，搅拌反应2小时。TLC监测反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化所得残余物，得到(R)-7-溴-2-甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮195(400mg,白色固体)，产率：56％。
步骤3：(R)-7-溴-2,4-二甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(196)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中冰浴下依次加入化合物195(300mg,1.23mmol)、四氢呋喃(20mL)和氢化钠(197mg,4.92mmol)，冰浴下搅拌反应30分钟，加入碘甲烷(351mg,2.47mmol)，升温至室温搅拌反应16小时。LCMS监测反应结束后，加冰水(50mL)萃灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化所得残余物，得到(R)-7-溴-2,4-二甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮196(300mg,白色固体)，产率：63.7％。LCMS:m/z 257.0/259.0(M+H)；RT＝1.629min(2.5min).
中间体201：(R)-6-溴-7-氟-1,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(201)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000213
步骤1：(R)-2-((5-氟-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲基酯(198)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物197(5.0g,0.02mol)，化合物2(9.4g,0.09mol)，碳酸钾(9.3g,0.067mol)，乙腈50mL,升温至90℃，搅拌反应48小时。LCMS监测反应结束后，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化所得残余物，得到(R)-2-((5-氟-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲基酯198(2.0g,浅黄色的油)，产率：36.0％。LCMS:m/z 245.0(M+H)；RT＝1.532min(2.5min).
步骤2：(R)-7-氟-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(199)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下依次加入化合物198(2g,8.2mmol)、铁粉(1.0g)和醋酸(30mL)，升温至80℃，搅拌反应2小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化所得残余物，得到(R)-7-氟-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮199(1.0g,白色固体)，产率：66.7％。LCMS:m/z 183.0(M+H)；RT＝0.708min(2.5min).
步骤3：(R)-6-溴-7-氟-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(200)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中室温下加入化合物199(780mg,4.3mmol)，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(4.6g,25.8mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，升温至100℃，搅拌反应16小时。TLC监测反应结束后，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，饱和食盐 水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)纯化所得残余物，得到(R)-6-溴-7-氟-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮200(1.0g,白色固体)，产率：89.3％。LCMS:m/z 260.9/263.0(M+H)；RT＝1.397min(2.5min).
步骤4：(R)-6-溴-7-氟-1,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(201)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中冰浴下依次加入化合物200(300mg,1.0mmol)、乙腈(30mL)、碳酸钾(529mg,3.8mmol)和碘甲烷(816mg,5.75mmol)，升至室温，搅拌反应16小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化所得残余物，得到(R)-6-溴-7-氟-1,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮201(550mg,白色固体)。LCMS:m/z 275.0/277.0(M+H)；RT＝1.484min(2.5min)。
中间体205：3-(6-甲基吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(205)的合成
Figure PCTCN2019074448-appb-000214
步骤1：(6-甲基吡啶-3-基)溴化镁(203)的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中在室温下加入镁(1.14g,47.5mmol)、氯化锂(998mg,23.75mmol)和干燥的四氢呋喃(50mL)，置换氮气三次，加入二异丙基氢化铝的四氢呋喃溶液(1.0M,0.2mL,0.2mmol)，室温下搅拌反应30分钟，加入化合物202(3.26g,19mmol)，升温至40℃，搅拌反应3小时，得到(6-甲基吡啶-3-基)溴化镁203的溶液，冷却至室温后直接用于下一步反应。
步骤2：3-羟基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(204)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中加入化合物203(698mg,4.75mmol)和干燥的二氯甲烷(20mL)，置换氮气三次，加入化合物50的四氢呋喃溶液(50mL,19mmol)，室温下搅拌反应16小时。减压浓缩，得到3-羟基-3-(6-甲基吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮204(5g,含盐的粗品,棕色固体)。LCMS:m/z 241.1(M+H)；RT＝0.973min(2.5min)。
步骤3：3-(6-甲基吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮(205)的合成
在干燥的250mL三口烧瓶中室温下依次加入化合物204(5g,粗品，4.75mmol)、二氯甲烷(50mL)、三氟乙酸(20mL)和三乙基硅烷(20mL)，加热至40℃，搅拌反应16小时。反应结束后，用5N的NaOH溶液调节pH至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到3-(6-甲基吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮205(950mg,黄色固体)，产率：89％。LCMS:m/z 225.2(M+H)；RT＝1.037min(2.5min)。
类似于实施例A105的合成，根据通用合成方案A，其中用K 2CO 3代替Cs 2CO 3，合成了下列实施例：
Figure PCTCN2019074448-appb-000215
Figure PCTCN2019074448-appb-000216
Figure PCTCN2019074448-appb-000217
Figure PCTCN2019074448-appb-000218
Figure PCTCN2019074448-appb-000219
Figure PCTCN2019074448-appb-000220
Figure PCTCN2019074448-appb-000221
Figure PCTCN2019074448-appb-000222
Figure PCTCN2019074448-appb-000223
Figure PCTCN2019074448-appb-000224
效果实施例：体外酶活性测定
在本实施例中测定了本发明的化合物对溴结构域蛋白BRD4BD1的半数抑制活性(IC 50)。
1.测试方法
使用均相时间分辨荧光技术(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence,HTRF)，测试化合物对BRD4 BD1的抑制活性。
2.试剂、耗材与仪器
实验中所用蛋白BRD4BD1购自Active Motif公司(货号31380)；Streptavidin XL-665(#610SAXLA)和EPIgeneous Binding Domain Kit A(#62BDAPEG)均购自Cisbio Bioassays公司，[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-21)-biotin(#64989)、[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-25)为AnaSpec公司产品；OTX015和ABBV-075购自SelleckChem公司。384孔ProxiPlate(#6008280)购自PerkinElmer公司。实验读板用多功能酶标仪为PerkinElmer公司产品，型号：Envision 2104。实验用水为Millipore-Q纯水。
3.化合物配制
10mM化合物DMSO储液用DMSO稀释到1mM保存，然后用Binding Domain稀释缓冲液(购自Cisbio Bioassays公司)稀释10倍备用(终体系中DMSO浓度为0.1％)，1:5梯度稀释，共5个浓度。
4.试验方法:1批次，2复孔
1)转移5μL待测试化合物至45μL Binding Domain稀释缓冲液。
2)转移2μL 10x化合物(4μL Binding Domain稀释缓冲液：阳性对照；6μL酶缓冲液(购自Cisbio Bioassays公司)：阴性对照)到反应板中。
3)在反应板中加入4μL 5x BRD4(1)(终体系中30nM)。
4)在反应板中加4μL 5×[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-21)-biotin，贴上贴膜，37℃孵育30min。
5)用检测缓冲液(购自Cisbio Bioassays公司)配制SA-XL665(2x)和anti-H3K9me0-Eu(K)(2x)的检测混合物。
6)每孔加入10μL检测混合物(2x)，室温孵育3h，使用多功能酶标仪Envision读取mp值，参数设置如下：
Top mirror LANCE/DELFIA Dual/Bias(446)
Exc.Filter UV2(TRF)320
Ems.Filter APC 665
2 nd Ems.Filter Europium 615
5.实验结果
本发明的实施例的化合物均具有小于或等于1μM的对溴结构域蛋白BRD4BD1的抑制活性数据(IC 50)，优选小于或等于100nM的对溴结构域蛋白BRD4BD1的抑制活性数据(IC 50)。例如，本发明的一些化合物对溴结构域蛋白BRD4BD1的抑制活性数据(IC 50)如下表中所示，其中：
A:代表化合物的IC 50小于或等于10nM；
B：代表化合物的IC 50大于10nM但是小于或等于100nM；
C:代表化合物的IC 50大于100nM但是小于或等于1μM。
表1.本发明的化合物对BRD4BD1结合抑制的IC 50值(nM)
Figure PCTCN2019074448-appb-000225
Figure PCTCN2019074448-appb-000226
可以看出，本申请的化合物具有非常好的抑制BRDs的活性，因此提供了一种新的和有效的治疗选择。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

  1. 式(I)化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019074448-appb-100001
    式中，
    R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100002
    其中，
    Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、氰基和任选取代的烷基(例如C 1-6烷基)；
    R 4选自任选取代的芳基(例如C 6-14芳基)、任选取代的杂芳基(例如5-12元杂芳基)、任选取代的环烷基(例如C 3-12环烷基)、任选取代的芳基亚烷基(例如C 6-14芳基C 1-3亚烷基)、任选取代的杂芳基亚烷基(例如5-12元杂芳基C 1-3亚烷基)、和任选取代的环烷基亚烷基(例如C 3-12环烷基C 1-3亚烷基)；
    Y 2选自C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)；
    A环选自任选取代的芳环(例如C 6-14芳环)、任选取代的杂芳环(例如5-12元杂芳环)、和任选取代的杂环(例如3-12元杂环)；
    B环选自任选取代的芳环(例如C 6-14芳环)、任选取代的杂芳环(例如5-12元杂芳环)、和任选取代的杂环(例如3-12元杂环)；
    R 7和R 7’各自独立地选自H、D、CN和任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)；
    R 2选自H、D、任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)和任选取代的环烷基(例如C 3-12环烷基)；
    R 3和R 3’各自独立地选自H、D、和任选被取代的烷基(例如C 1-8烷基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；或者R 3和R 3’与所连接的碳一起形成环烷基(例如C 3-12环烷基、例如C 3-8环烷基、例如环丙基)；
    X 1选自CR 6a和N；
    X 2选自CR 6b和N；
    X 3选自CR 6c和N，且X 1、X 2和X 3中至多两个为N；
    X 4选自NR 8和O；
    R 6a、R 6b和R 6c各自独立地选自H、D、卤素(例如F、Cl、Br、I)和任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)；
    R 8选自H、D、氧、羟基、任选取代的烷基(例如C 1-8烷基)、任选取代的烷酰基(例如C 1-8烷酰基)、任选取代的烷氧基羰基(C 1-8烷氧基羰基)、任选取代的环烷基(例如C 3-12环烷基)、任选取代的杂环基(例如3-20元杂环基)、任选取代的芳基(例如C 6-14芳基)、任选取代的杂芳基(例如5-12元杂芳基)、任选取代的环烷基亚烷基-(例如C 3-12环烷基C 1-3亚烷基-)、任选取代的杂环基亚烷基-(例如3-20元杂环基C 1-3亚烷基-)、任选取代的芳基亚烷基-(例如C 6-14芳基C 1-3亚烷基-)、和任选取代的杂芳基亚烷基-(例如C 5-12杂芳基C 1-3亚烷基-)。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
    R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100003
    其中，
    Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、和任选被1-3个卤素(例如F、Cl、Br、I)取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)；优选地，R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基和被1-3个氟取代的乙基；更优选地，R 4’选自H、D、羟基、F、氰基、甲基、和被1-3个氟取代的甲基；最优选地，R 4’选自H、D和羟基；
    R 4选自任选取代的C 6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的C 6-10芳基C 1-3亚烷基、任选取代的5-10元杂芳基C 1-3亚烷基、和任选取代的C 3-8环烷基C 1-3亚烷基；优选地，R 4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基亚甲基、任选取代的吡嗪基亚甲基、任选取代的哒嗪基亚甲基、任选取代的嘧啶基亚甲基、任选取代的环丙基亚甲基、和任选取代的环丁基亚甲基；更优选地，R 4选自任选取代的苯基和任选取代的吡啶基；对于R 4中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、C 1-6烷基(例如C 1-4烷基)、C 1-6烷氧基(例如C 1-4烷氧基)、卤代C 1-6烷基(例如卤代C 1-4烷基)、卤代C 1-6烷氧基(例如卤代C 1-4烷氧基)、甲磺酰基和氰基的基团；更优选地，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、甲磺酰基和氰基的基团；进一步优选地，取代基是一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、被1-3个氟取代的甲基、被1-3个氟取代的乙基、被1-3个氟取代的甲氧基、被1-3个氟取代的乙氧基、甲磺酰基和氰基的基团；
    最优选地，R 4选自任选被一个或多个卤素、C 1-6烷基或氰基取代的苯基、和任选被一个或多个卤素、C 1-6烷基或氰基取代的杂芳基如吡啶基；
    Y 2选自C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-6烷 基；优选地，R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；更优选地，R 5各自独立地选自H和甲基；
    A环选自任选取代的5-6元芳环、任选取代的5-6元杂芳环、和任选取代的3-8元杂环；优选地，A环选自任选被取代的苯环、任选被取代的吡啶、任选被取代的吡咯、任选被取代的呋喃和任选被取代的噻吩、任选被取代的哌嗪、和任选被取代的吡嗪；
    B环选自任选取代的5-6元芳环、任选取代的5-6元杂芳环、和任选取代的3-8元杂环；优选地，B环选自任选被取代的苯环、任选被取代的吡啶、任选被取代的吡咯、任选被取代的呋喃和任选被取代的噻吩、任选被取代的哌嗪、和任选被取代的吡嗪；
    对于A环和B环中取代的情况而言各自优选的是，取代基是一个或多个、例如一个或两个独立地选自如下的基团：卤素、羧基、C 1-8烷基、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基羰基、-卤代C 1-8烷基、氰基、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2C 1-6烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-6烷基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-NR aR b取代的C 1-8烷基、羟基取代的C 1-8烷基、或C 1-6烷氧基取代的C 1-8烷基；其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-8烷基、和卤代C 1-8烷基；
    R 7和R 7’各自独立地选自H、D、CN和任选取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)；优选地，R 7和R 7’各自独立地选自H、D、CN、C 1-3烷基和卤代C 1-3烷基；更优选地，R 7和R 7’各自独立地选自H、D、CN、甲基、和被1-3个卤素如氟取代的甲基；
    优选地，R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100004
    更优选地，R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100005
    其中，
    Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、和任选被1-3个卤素(例如F、Cl、Br、I)取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)；优选地，R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基和被1-3个氟取代的乙基；更优选地，R 4’选自H、D、羟基、F、氰基、甲基、和被1-3个氟取代的甲基；最优选地，R 4’选自H、D和羟基；
    R 4选自任选取代的C 6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的C 6-10芳基C 1-3亚烷基、任选取代的5-10元杂芳基C 1-3亚烷基、和任选取代的C 3-8环烷基C 1-3亚烷基；优选地，R 4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基亚甲基、任选取代的吡嗪基亚甲基、任选取代的哒嗪基亚甲基、任选取代的嘧啶基亚甲基、任选取代的环丙基亚甲基和任选取代的环丁基亚甲基；更优选地，R 4选自任选取代的苯基和任选取代的吡啶基；对于R 4中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、C 1-6烷基(例如C 1-4烷基)、C 1-6烷氧基(例如C 1-4烷氧基)、卤代C 1-6烷基(例如卤代C 1-4烷基)、卤代C 1-6烷氧基(例如卤代C 1-4烷氧基)、甲磺酰基和氰基的基团；更优选地，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、甲磺酰基和氰基的基团；进一步优选地，取代基是一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、被1-3个氟取代的甲基、被1-3个氟取代的乙基、被1-3个氟取代的甲氧基、被1-3个氟取代的乙氧基、甲磺酰基和氰基的基团；
    最优选地，R 4选自任选被一个或多个卤素、C 1-6烷基或氰基取代的苯基、和任选被一个或多个卤素、C 1-6烷基或氰基取代的杂芳基如吡啶基；
    Y 2选自C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-6烷基；优选地，R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；更优选地，R 5各自独立地选自H和甲基；
    R 9选自卤素、羧基、C 1-8烷基、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基羰基、-卤代C 1-8烷基、氰基、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2C 1-6烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-6烷基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-NR aR b取代的C 1-8烷基、羟基取代的C 1-8烷基、或C 1-6烷氧基取代的C 1-8烷基；其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-8烷基和卤代C 1-8烷基；
    优选地，R 9选自卤素、羧基、C 1-6烷基、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-8元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-8元杂环基羰基、-卤代C 1-6烷基、氰基、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2C 1-4烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-4烷基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR aR b取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或C 1-3烷氧基取代的C 1-6烷基；其中R a和R b 各自独立地选自氢、C 1-6烷基、和卤代C 1-6烷基；
    优选地，R 9选自卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷氧基、氰基、-C(O)NR aR b、-N(R a)C(O)R b和C(O)OC 1-4烷基，R a和R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、和卤素取代的C 1-4烷基，
    且m为R 9的个数，m选自0、1、2和3；优选地，m为0、1或2；
    最优选地，R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100006
  3. 如前述权利要求任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    X 1为N或CH；
    X 2为CR 6b或N；
    X 3为CR 6c；
    R 6b和R 6c各自独立地选自H、D、卤素和任选取代的C 1-6烷基如C 1-3烷基；优选地，R 6b和R 6c各自独立地选自H、D、氟、甲基和被1-3个卤素如氟取代的甲基；更优选地，R 6a、R 6b和R 6c各自独立地选自H、D、氟和甲基。
  4. 如前述权利要求任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    X 4选自NR 8和O，其中
    R 8选自H、D、氧、羟基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 1-4烷酰基、任选取代的C 1-4烷氧基羰基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的3-8元杂环基(例如含有氧或氮作为杂原子的3-8元杂环基)、任选取代的C 6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C 3-8环烷基C 1-3亚烷基-(例如C 3-8环烷基亚甲基)、任选取代的3-8元杂环基C 1-3亚烷基-、任选取代的C 6-10芳基亚烷基-(例如苄基)、和任选取代的5-10元杂芳基C 1-3亚烷基-(例如吡啶基C 1-3亚烷基-、例如吡啶基亚甲基-)；
    优选地，R 8选自H、D、氧、羟基、甲基、乙基、丙基如异丙基、羟乙基、羟基取代的丙基、C 1-2烷氧基取代的C 2-4烷基、甲氧羰基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、四氢吡喃基、环丙烷亚甲基-、苄基和吡啶基亚甲基；
    对于R 8中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自-OH、F、CN、-NH 2、C 1-6烷氧基(例如C 1-2烷氧基)、-NH(C 1-3烷氧基)、和-N(C 1-3烷氧基) 2的基团。
  5. 如前述权利要求任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 2选自H、D、任选取代的C 1-6烷基(例如C 1-4烷基)和任选取代的C 3-8环烷基(例如C 3-6环烷基)；对于R 2中取代的情况优选的是，取代基是一个、两个、三个或更多个独立地选自D、卤素(例如F、Cl、Br和I)和羟基的基团；
    更优选地，R 2选自H、D、任选被1-3个D、卤素如氟和/或羟基取代的C 1-3烷基和任选被1-3个卤素如氟和/或羟基取代的C 3-4环烷基；
    进一步优选地，R 2选自H、D、甲基、乙基、丙基、羟乙基、-CHF 2、-CH 2F、-CF 3、CH 2CF 3和环丙基。
  6. 如前述权利要求任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 3和R 3’各自独立地选自H、D、和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
    优选地，R 3和R 3’各自独立地选自H、D、和任选被一个、两个或更多个卤素(例如F、Cl、Br和I)取代的C 1-3烷基(例如甲基、乙基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
    进一步优选地，R 3和R 3’各自独立地选自H、甲基和乙基，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
    或者进一步优选地，R 3和R 3’其中任何一个为甲基，另外一个为H。
  7. 如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
    R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100007
    其中，
    Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基和被1-3个氟取代的乙基；
    R 4选自任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基亚烷基、和任选取代的C 3-8环烷基亚烷基；
    Y 2选自C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；
    A环选自任选取代的苯环、和任选取代的5-6元杂芳环；
    B环选自任选取代的苯环、和任选取代的5-6元杂芳环如吡啶环；
    R 7和R 7’各自独立地选自H、D、CN和任选取代的C 1-3烷基；
    R 2选自H、D、任选取代的C 1-4烷基和任选取代的C 3-4环烷基；
    R 3和R 3’各自独立地选自H、D、和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，优选各自独立地选自H、D、甲基、和乙基，且R 3和R 3’中至少一个不为H；或者R 3和R 3’与所连接的碳一起形成环丙基；
    X 1选自CR 6a和N；
    X 2选自CR 6b和N；
    X 3选自CR 6c和N，且X 1、X 2和X 3中至多两个为N；
    X 4选自NR 8和O；
    R 6a、R 6b和CR 6c各自独立地选自H、D、卤素和任选取代的C 1-3烷基；
    R 8选自H、D、氧、羟基、任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 1-6烷酰基、任选取代的C 1-6烷基羰基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的3-8元杂环基和任选被取代的苄基。
  8. 如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100008
    其中，
    Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基和被1-3个氟取代的乙基；
    R 4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的C 3-4环烷基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基亚甲基和任选取代的C 3-4环烷基亚甲基；对于R 4中取代的情况优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、甲磺酰基和-CN的基团；
    Y 2选自C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；
    A环选自任选取代的苯环、任选取代的吡啶、任选取代的吡咯、任选取代的呋喃和任选取代的噻吩；
    B环选自任选取代的苯环、和任选取代的吡啶；
    对于A环和B环中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个、例如一个或两个独立地选自如下的基团：卤素、羧基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、氰基、-C(O)NR aR b、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂芳基羰基、-NR aR b、-S(O) 2C 1-6烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-8烷基，其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-8烷基和卤代C 1-8烷基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-NR aR b取代的C 1-8烷基、羟基取代的C 1-8烷基或C 1-3烷氧基取代的C 1-8烷基；
    R 7和R 7’各自独立地选自H、D、CN、C 1-3烷基和卤代C 1-3烷基；
    R 2选自H、D、C 1-2烷基和被1-3个氟取代的C 1-2烷基；
    R 3和R 3’各自独立地选自H、D、和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，优选各自独立地选自H、D、甲基、和乙基，且R 3和R 3’至少一个不为H；
    X 1选自CR 6a和N；
    X 2选自CR 6b和N；
    X 3选自CR 6c和N，且X 1、X 2和X 3至多两个为N；
    X 4选自NR 8和O；
    R 6a、R 6b和CR 6c各自独立地选自H、D、F、Cl、甲基和被1-3个氟取代的甲基；
    R 8选自H、D、氧、羟基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 1-6烷酰基、任选取代的C 3-6环烷基、任选取代的3-6元含氧或氮作为杂原子的杂环基、任选取代的C 3-6环烷基亚甲基、任选取代的苄基、和任选取代的吡啶基亚甲基；对于R 8中取代基的情况而言优选的是，取代基是一个或多个、例如1-3个独立地选自-OH、卤素(例如F、Cl、Br和I)、CN和C 1-6烷氧基 (例如C 1-2烷氧基)的基团。
  9. 如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100009
    Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D和羟基；
    R 4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基和任选取代的苄基，对于R 4中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自F、Cl、C 1-2烷基、被1-3个氟取代的C 1-2烷基和-CN的基团；
    R 9选自氟、氯、羧基、甲基、甲氧基、氟代甲基和氟代甲氧基，且m为R 9的个数，m为0、1或2；
    R 2选自甲基、乙基、-CHF 2、-CH 2F和-CF 3；
    R 3和R 3’各自独立地选自H、D、甲基、和乙基，且R 3和R 3’至少一个不为H；
    X 1为N；
    X 2为CR 6b或N；
    X 3为CR 6c；
    X 4为NR 8或O；
    R 6b和R 6c各自独立地选自H和F；
    R 8选自H、D、氧、羟基、甲基、乙基、丙基如异丙基、羟乙基、乙酰基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、环丙烷亚甲基、苄基和吡啶基亚甲基，对于R 8中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br和I)、CN和C 1-6烷氧基如甲氧基的基团。
  10. 如前述权利要求所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，
    R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100010
    其中，
    Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基和被1-3个氟取代的乙基；
    R 4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的C 3-4环烷基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶 基亚甲基和任选取代的C 3-4环烷基亚甲基；对于R 4中取代的情况优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、甲磺酰基和-CN的基团；
    Y 2选自C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；
    A环选自任选取代的苯环、任选取代的吡啶、任选取代的吡咯、任选取代的呋喃和任选取代的噻吩；
    B环选自任选取代的苯环、和任选取代的吡啶；
    对于A环和B环中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个、例如一个或两个独立地选自如下的基团：卤素、羧基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-C 1-C 6烷基-OH、C 1-8烷硫基、氰基、-C(O)NR aR b、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂芳基羰基、-NR aR b、-S(O) 2C 1-6烷基、-S(O)C 1-6烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-8烷基，其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基和C 3-8环烷基，或者R a和R b一起形成任选被C 1-4烷基取代的C 3-8杂环基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-NR aR b取代的C 1-8烷基、羟基取代的C 1-8烷基或C 1-3烷氧基取代的C 1-8烷基；
    R 7和R 7’各自独立地选自H、D、CN、C 1-3烷基和卤代C 1-3烷基；
    R 2选自H、D、C 1-2烷基、被一个或多个氘取代的C 1-3烷基、被1-3个氟取代的C 1-2烷基；
    R 3和R 3’各自独立地选自H、D和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，优选各自独立地选自H、D、甲基和乙基，且R 3和R 3’至少一个不为H；
    X 1选自CR 6a和N；
    X 2选自CR 6b和N；
    X 3选自CR 6c和N，且X 1、X 2和X 3至多两个为N；
    X 4选自NR 8和O；
    R 6a、R 6b和CR 6c各自独立地选自H、D、F、Cl、甲基和被1-3个氟取代的甲基；
    R 8选自H、D、氧、羟基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 1-6烷酰基、任选取代的C 3-6环烷基、任选取代的3-6元含氧或氮作为杂原子的杂环基、任选取代的C 3-6环烷基亚甲基、任选取代的苄基、和任选取代的吡啶基亚甲基；对于R 8中取代基的情况而言优选的是，取代基是一个或多个、例如1-3个独立地选自-OH、卤素(例如F、Cl、Br和I)、CN、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基(例如C 1-2烷氧基)的基团。
  11. 如前述权利要求所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，
    R 1选自：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100011
    其中，
    Y 1选自CR 4’和N；其中R 4’选自H、D、羟基、F、Cl、氰基、甲基、乙基、被1-3个氟取代的甲基和被1-3个氟取代的乙基；
    R 4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的C 3-4环烷基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基亚甲基和任选取代的C 3-4环烷基亚甲基；对于R 4中取代的情况优选的是，取代基是一个或多个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、甲磺酰基和-CN的基团；
    Y 2选自C、O和N；n表示1或2，且R 5各自独立地选自H和任选取代的C 1-3烷基；
    A环选自任选取代的苯环、任选取代的吡啶、任选取代的吡咯、任选取代的呋喃和任选取代的噻吩；
    B环选自任选取代的苯环、和任选取代的吡啶；
    对于A环和B环中取代的情况而言优选的是，取代基是一个或多个、例如一个或两个独立地选自如下的基团：卤素、羧基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-C 1-C 6烷基-OH、氰基、-C(O)NR aR b、-OR d、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂环基C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷基NR aR b、未取代或1-3个C 1-3烷基取代的5-10元杂芳基羰基、-NR aR b、-S(O) 2C 1-6烷基、-S(O)C 1-6烷基、-N(R a)S(O) 2R b、-N(R a)C(O)R b和-C(O)OC 1-8烷基，其中R a和R b各自独立地选自氢、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基；R d为H、C 6-10芳基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-NR aR b取代的C 1-8烷基、羟基取代的C 1-8烷基或C 1-3烷氧基取代的C 1-8烷基；
    R 7和R 7’各自独立地选自H、D、CN、C 1-3烷基和卤代C 1-3烷基；
    R 2选自H、D、C 1-2烷基、被一个或多个氘取代的C 1-3烷基、被1-3个氟取代的C 1-2烷基；
    R 3和R 3’各自独立地选自H、D和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，优选各自独立地选自H、D、甲基和乙基，且R 3和R 3’至少一个不为H；
    X 1选自CR 6a和N；
    X 2选自CR 6b和N；
    X 3选自CR 6c和N，且X 1、X 2和X 3至多两个为N；
    X 4选自NR 8和O；
    R 6a、R 6b和CR 6c各自独立地选自H、D、F、Cl、甲基和被1-3个氟取代的甲基；
    R 8选自H、D、氧、羟基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 1-6烷酰基、任选取代的C 3-6环烷基、任选取代的3-6元含氧或氮作为杂原子的杂环基、任选取代的C 3-6环烷基亚甲基、任选取代的苄基、和任选取代的吡啶基亚甲基；对于R 8中取代基的情况而言优选的是，取代基是一个或多个、例如1-3个独立地选自-OH、卤素(例如F、Cl、Br和I)、CN、C 1-6烷基和 C 1-6烷氧基(例如C 1-2烷氧基)的基团。
  12. 如前述权利要求所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    式(I)为：
    Figure PCTCN2019074448-appb-100012
    其中各变量相应地如各权利要求中所定义；
    优选地，R 3和R 3’各自独立地选自H、D、和任选被取代的C 1-6烷基(例如C 1-3烷基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
    优选地，R 3和R 3’各自独立地选自H、D、和任选被一个、两个或更多个卤素(例如F、Cl、Br和I)取代的C 1-3烷基(例如甲基、乙基)，且R 3和R 3’中至少一个不为H；
    进一步优选地，R 3为甲基或乙基，且R 3’为H；更优选地，R 3为甲基，且R 3’为H。
  13. 选自实施例的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐。
  14. 药物组合物，包含如权利要求1-13任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，并且任选地包含药学上可接受的载体。
  15. 如权利要求1-13任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与溴结构域蛋白介导相关的疾病的药剂或用作溴结构域蛋白抑制剂的产品中的用途。
  16. 如权利要求15所述的用途，其中，与溴结构域蛋白介导相关的疾病包括癌症如血液恶性肿瘤、中线癌、炎症疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、辐射中毒、移植器官的急性排斥或多器官功能障碍综合征和阿尔茨海默氏病。
  17. 非治疗性地抑制溴结构域蛋白活性的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-13任一项所述的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐与溴结构域蛋白接触，从而抑制溴结构域蛋白。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113444070A (zh) * 2021-07-28 2021-09-28 深圳市真味生物科技有限公司 一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009042907A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CN104245675A (zh) * 2012-04-04 2014-12-24 默克专利股份公司 作为MetAP-2抑制剂的环酰胺

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
JP5934645B2 (ja) * 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
CA2913697A1 (en) * 2013-05-27 2014-12-04 Novartis Ag Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
DK3640241T3 (da) * 2013-10-18 2022-11-28 Celgene Quanticel Res Inc Bromdomænehæmmere
US20160347750A1 (en) * 2014-01-31 2016-12-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
SG10201809353TA (en) * 2014-04-23 2018-11-29 Incyte Corp 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS
ES2896400T3 (es) * 2014-08-01 2022-02-24 Nuevolution As Compuestos activos frente a bromdominios
MA40940A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
GB201504689D0 (en) * 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CN105198871A (zh) * 2015-11-06 2015-12-30 中国药科大学 一类喹喔啉酮类化合物及其制备方法和用途
DE102017005089A1 (de) * 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
DE102017005091A1 (de) * 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
CN110430878A (zh) * 2016-12-27 2019-11-08 富士胶片株式会社 抗肿瘤剂及溴结构域抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009042907A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CN104245675A (zh) * 2012-04-04 2014-12-24 默克专利股份公司 作为MetAP-2抑制剂的环酰胺

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", 1984, MCGRAW-HILL BOOK COMPANY
ALLINGER N. L.ELIEL E. L.: "Topics in Stereochemistry", vol. 6, 1971, WILEY INTERSCIENCE
E. L. ELIELS. H. WILENL. N. MANDER: "Stereochemistry of Organic Compounds", 1994, JOHN WILEY & SONS, INC.
See also references of EP3750885A4 *
T. W. GREENEEP. G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2014, WILEY

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113444070A (zh) * 2021-07-28 2021-09-28 深圳市真味生物科技有限公司 一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法

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