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WO2017222285A1 - 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2017222285A1
WO2017222285A1 PCT/KR2017/006487 KR2017006487W WO2017222285A1 WO 2017222285 A1 WO2017222285 A1 WO 2017222285A1 KR 2017006487 W KR2017006487 W KR 2017006487W WO 2017222285 A1 WO2017222285 A1 WO 2017222285A1
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WO
WIPO (PCT)
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methyl
amino
imidazo
trifluoromethyl
pyridin
Prior art date
Application number
PCT/KR2017/006487
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English (en)
French (fr)
Inventor
최환근
손정범
김신애
이승연
고은화
조중희
강석용
김소영
박진희
고이경
류희윤
김남두
김현경
이윤호
이선화
김다예
이선주
홍성호
민상현
이성우
최동규
배재현
홍은미
장태호
송재영
김상범
윤석균
Original Assignee
재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US16/311,654 priority patent/US10870647B2/en
Priority to EP17815698.0A priority patent/EP3473624B1/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a novel imidazopyridine derivative, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • Chronic myeloid leukemia is a type of blood cancer that is expressed in the chromosomal abnormalities of hematopoietic stem cells in the bone marrow.
  • the Bcr (breakpoint cluster region) gene on chromosome 22 and the Abl (V-abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog) gene on chromosome 9 crossover to be replaced and replaced with a tyrosine fusion oncogene called Bcr-Abl.
  • Tyrosine kinase produced by the Bcr-Abl gene, continues to be active and activates signaling systems related to intracellular cell division, resulting in excessive proliferation of leukocytes and signaling associated with apoptosis. It is known to cause leukemia by inhibiting transmission.
  • p210-Bcr-Abl is known to be a direct tumor factor leading to chronic myelogenous leukemia (CML).
  • Gleevec (imatinib mesylate) is the first targeted anticancer agent developed as an inhibitor that selectively acts on the Bcr-Abl tyrosine enzyme. Gleevec has excellent therapeutic efficacy and excellent safety, and is widely used as a primary standard of care for chronic myelogenous leukemia. However, many of the patients who received Gleevec are resistant, and recently, resistant variants have been identified. Gleevec's resistance is caused by point mutations that occur at the active site of the Bcr-Abl tyrosine enzyme, such as mutations in which the 315th threonine is converted to isoleucine (T315I) and the 253th tyrosine to histidine. (T253H) is the most frequent. Among the Gleevec resistant point mutants, T315I-Bcr-Abl is the most important.
  • Nilotinib (Tasigna) and Dasatinib (Sprycel) are the second-generation anticancer agents that can treat Gleevec's resistance, but their ability to inhibit T315I-Bcr-Abl mutant is very weak.
  • existing second-generation anticancer drugs have a weak activity of inhibiting T315I-Bcr-Abl mutant species, and thus, continuous research is required, and a new generation of anticancer drugs that can prevent or treat resistance to Gleevec is urgently needed.
  • Ret (reaaranged during transfection) is one of the receptor tyrosine kinases belonging to Cadherin, RET tyrosine kinase has a cell membrane penetrating region in the center, the tyrosine kinase region on the carboxyl terminal side, the extracellular region on the amino terminal side It is known that three kinds of proteins exist due to the difference in splicing at the carboxyl terminal.
  • RET is activated by phosphorylating its tyrosine by forming dimers via the ligand / GFR complex.
  • abnormalities point mutations, chromosomal translocations, chromosomal inversions, gene amplification
  • RET gene causing cancer by point mutations in the RET gene is reported. It was confirmed that tyrosine kinase is expressed.
  • the fusion tyrosine kinase RET / PTC which causes cancer by fusion with the CCDC6 gene (coiled-coildomain containing 6) or the NCOA4 gene (nuclearreceptor coactivator 4) by chromosomal inversion or chromosomal translocation, It was confirmed to be expressed.
  • the fusion tyrosine kinase KIF5B- that causes cancer by fusion with the KIF5B gene or the CCDC6 gene, which is one of the constituent molecules of the protein complex involved in microtubule transport in cells, is induced. It has been shown to cause non-small cell lung cancer by RET or CCDC6-RET tyrosine kinase activity.
  • RET tyrosine kinase inhibitors such as Sorafenib, Sunitinib, XL184, Vandetanib, and Ponatinib may be used for cell lines expressing KIF5B-RET. It has been reported to exhibit a proliferation inhibitory effect (J Clin Oncol 30, 2012, suppl; Abstract no: 7510).
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • Ig immunoglobulin
  • FGFR1, FGFR2, FGFR3, and FGFR4 immunoglobulin kinases.
  • Fibroblast growth factor and its receptors (FGFR) form part of a unique and diverse signaling system that plays a major role in various physiological processes, including various aspects of embryonic development and adult pathophysiology. FGFs are known to stimulate broad cell functions, including migration, proliferation, differentiation and survival through binding to FGFR.
  • Carcinomas eg, bladder, breast, cervix, colorectal, endometrium, stomach, head and neck, kidney, liver, lung, ovary, prostate
  • hematopoietic malignancies eg, overexpression of FGFR or mutations of FGFR
  • multiple myeloma, chronic lymphocytic lymphoma, adult T cell leukemia, acute myeloid leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, myeloproliferative neoplasms and Waldenstrom's Macroglubulinemia, glioblastoma, melanoma and rhabdomyomas This is known to occur, FGFR gene fusion occurs in several types of cancer, and it is known to promote the proliferation of cancer cells by activating FGFR signal transduction, efforts to develop drugs targeting FGFR for the purpose of treating cancer Has been.
  • the present inventors can overcome the T315I resistance, effectively inhibit Ret or FGFR, and while trying to develop drugs for treating diseases such as cancer and tumors, the compounds according to the present invention It was confirmed through the K562 (wild type Bcr-Abl) cell line experiment that can overcome the T315I resistance, and also can effectively inhibit Ret and FGFR, furthermore, the compound of the present invention effectively inhibit the proliferation of cancer cells in xenograft model When it can be confirmed that the present invention was found to be useful for the prevention or treatment of cancer when used as a pharmaceutical composition containing this as an active ingredient, the present invention was completed.
  • the present inventors confirmed that, in addition to cancer, the compound of the present invention also has excellent inhibitory activity in Src / Fyn enzymes associated with metabolic diseases such as diabetic nephropathy.
  • Representative diseases associated with Src / Fyn enzymes include diabetic nephropathy (DN), which is one of the major complications of diabetes along with retinopathy and neuropathy.
  • DN diabetic nephropathy
  • nephrin forms a slit membrane and that tyrosine residues of the intracellular domain can be phosphorylated by Fyn, a src-kinase family, and involved in signaling in podocytes.
  • the compound of the present invention may be useful as a novel diabetic nephropathy.
  • the efficacy of the compound of the present invention was evaluated using a urinary obstruction and diabetes-induced mouse model. Results Surprisingly, the compounds of the present invention were found to have a useful effect in the prevention or treatment of diabetic nephropathy, completing the present invention.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a nutraceutical composition for the prevention or improvement of cancer containing the compound as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic nephropathy.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetic nephropathy containing the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a dietary supplement composition for preventing or improving diabetic nephropathy containing the compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • V is hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched alkyl
  • substituted alkyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, a halogen, a nitro group and -CN;
  • R 1 is unsubstituted or substituted C 6-10 aryl or 5 to 10 angular unsubstituted or substituted heteroaryl including one or more hetero atoms selected from the group consisting of N, O, and S,
  • substituted aryl or substituted heteroaryl is C 1-10 straight or branched alkyl, halogen, amino or N, substituted or unsubstituted at least one selected from the group consisting of halogen, methoxy and dimethylamino, May be substituted with alkyl of 5 to 10 cyclic heterocycles containing one or more hetero atoms selected from the group consisting of O and S, or
  • the substituted aryl or substituted heteroaryl is fused and fused with a ring of C 3-10 or a 5 to 10-membered ring containing at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, and S May form a ring;
  • R 2 is unsubstituted or substituted C 6-10 aryl or 5 to 10 angular unsubstituted or substituted heteroaryl including one or more hetero atoms selected from the group consisting of N, O, and S,
  • substituted aryl or substituted heteroaryl is C 1-10 linear or branched alkyl substituted or unsubstituted with halogen, C 1-2 alkoxy substituted or unsubstituted with halogen, unsubstituted or substituted with halogen C 6-10 cycloalkyl, halogen, -CH 2 -R 3 , 5 to 10-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl containing at least one hetero atom selected from the group consisting of and Further substituted with at least one member selected from the group consisting of 5 to 10-membered unsubstituted or substituted heteroaryls, substituted or unsubstituted amino, including at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, and S; Can be,
  • substituted heteroaryl, substituted heterocycloalkyl, and substituted amino may be substituted with substituted or unsubstituted C 1-3 straight or branched alkyl,
  • substituted C 1-3 straight or branched alkyl may be substituted with dimethyl amino group
  • R 3 is 5 to 10 each ring heterocycloalkyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,
  • the heterocycloalkyl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, dimethylamino and halogen.
  • Step 4 Preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting the compound represented by Chemical Formula 7 prepared in Step 3 with the compound represented by Chemical Formula 8 (step 4); It provides a manufacturing method.
  • V, X and Y are as defined in Formula 1;
  • Z and Z ' is Z, when Z is -NO 2 , Z' is -NH 2 , Z is , Z 'is to be.
  • the present invention contains a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • HCK H1domain-catalytic
  • JAK2 JH1domain-catalytic
  • JAK3 JH1domain-catalytic
  • KIT D816H
  • KIT D816V
  • KIT L576P
  • KIT V559D
  • KIT V559D, T670I
  • KIT V559D, V654A
  • LCK LIMK1, LIMK2, LOK , LRRK2, LRRK2 (G2019S)
  • LTK LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET (M1250T), MINK, MKNK2, M
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic nephropathy containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving diabetic nephropathy containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • novel imidazopyridine derivatives, stereoisomers thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention can effectively inhibit cancer cell-related enzymes and can effectively inhibit cancer cell proliferation in cancer cell lines.
  • the cancer cell xenograft model is also effective in inhibiting cancer cell proliferation (cancer cell death), and thus may be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • novel imidazopyridine derivatives, stereoisomers thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention can effectively inhibit Src and Fyn, and thus are useful as pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of diseases related thereto.
  • the present invention has a useful effect as a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic nephropathy containing the same as an active ingredient.
  • Figure 1 shows the proteinuria and urinary KIM-1 graph of three compounds of the present invention, PP2, DMSO / Tween 20 / DW, for assessing kidney damage in a UUO induced mouse model.
  • FIG. 2 shows collagen accumulation and mRNA expression of four compounds of the compound of the present invention, Sham, PP2 and DMSO / Tween 20 / DW, for assessing kidney fibrosis in a UUO induced mouse model, respectively (MAsson's Trichrome Staining, 50 ⁇ m accumulation) ) And a graph (MAsson's Trichrome).
  • Figure 3 evaluates the macrophage invasion of the four compounds of the compound of the present invention, Sham, PP2, DMSO / Tween 20 / DW, to evaluate the renal inflammatory response in a UUO-induced mouse model, respectively (FA / 80 IHC Staining, 50 ⁇ m accumulation) and graph (FA / 80).
  • Figure 4 is a graph showing the lipid peroxidation of the compounds of the present invention, PP2, DMSO / Tween 20 / DW, urine, plasma, kidney in order to evaluate the oxidative stress in the UUO-induced mouse model.
  • FIG. 6 shows the compounds of the present invention (Example 11), the control group (Control, no treatment), STZ (streptozotocin), STZ + Example 11 and STZ + rozatan treated groups, which were performed to measure the effect on glomerular hypertrophy , A glomerular cross-sectional photograph (50 ⁇ m accumulation) and measured values of a tuft region and a glomerular epileptic region therefrom.
  • FIG. 7 is a mason in the compound of the present invention (Example 11), the control group (Control, no treatment), STZ (streptozotocin), STZ + Example 11, and STZ + rozatan, which were treated to measure the effect on collagen deposition. After the trichrome staining treatment, the observed cross-sectional photograph (100 ⁇ m accumulation).
  • Example 8 is a compound of the present invention (Example 11), control group (Control, no treatment), STZ (streptozotocin), STZ + Example 11 and STZ + rozatan each compound, which was performed to measure the effect on the renal macrophage deposition After the group was subjected to IHC staining, the observed kidney cross section (100 ⁇ m accumulation) was observed.
  • Example 9 is a compound of the present invention (Example 11), a control group (Control, no treatment), STZ (streptozotocin), STZ + Example 11, and STZ + roza, which were performed to evaluate the effect on the mRNA expression of fibrosis and inflammatory response indicator proteins.
  • the ratio of collagem-1 / 18s, a-SMA / 18s, and MCP-1 / 18s to the burnt compound treatment groups is shown graphically.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • V is hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched alkyl
  • substituted alkyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, a halogen, a nitro group and -CN;
  • R 1 is unsubstituted or substituted C 6-10 aryl or 5 to 10 angular unsubstituted or substituted heteroaryl including one or more hetero atoms selected from the group consisting of N, O, and S,
  • substituted aryl or substituted heteroaryl is C 1-10 straight or branched alkyl, halogen, amino or N, substituted or unsubstituted at least one selected from the group consisting of halogen, methoxy and dimethylamino, May be substituted with alkyl of 5 to 10 cyclic heterocycles containing one or more hetero atoms selected from the group consisting of O and S, or
  • the substituted aryl or substituted heteroaryl is fused and fused with a ring of C 3-10 or a 5 to 10-membered ring containing at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, and S May form a ring;
  • R 2 is unsubstituted or substituted C 6-10 aryl or 5 to 10 angular unsubstituted or substituted heteroaryl including one or more hetero atoms selected from the group consisting of N, O, and S,
  • substituted aryl or substituted heteroaryl is C 1-10 linear or branched alkyl substituted or unsubstituted with halogen, C 1-2 alkoxy substituted or unsubstituted with halogen, unsubstituted or substituted with halogen C 6-10 cycloalkyl, halogen, -CH 2 -R 3 , 5 to 10-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl containing at least one hetero atom selected from the group consisting of and Further substituted with at least one member selected from the group consisting of 5 to 10-membered unsubstituted or substituted heteroaryls, substituted or unsubstituted amino, including at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, and S; Can be,
  • substituted heteroaryl, substituted heterocycloalkyl, and substituted amino may be substituted with substituted or unsubstituted C 1-3 straight or branched alkyl,
  • substituted C 1-3 straight or branched alkyl may be substituted with dimethyl amino group
  • R 3 is 5 to 10 each ring heterocycloalkyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,
  • the heterocycloalkyl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, dimethylamino and halogen.
  • R 2 is unsubstituted or substituted C 6-10 aryl or 5 to 10 angular unsubstituted or substituted heteroaryl including one or more hetero atoms selected from the group consisting of N, O, and S,
  • substituted aryl or substituted heteroaryl is C 1-10 linear or branched alkyl substituted or unsubstituted with halogen, C 1-2 alkoxy substituted or unsubstituted with halogen, unsubstituted or substituted with halogen C 6-10 cycloalkyl, halogen, -CH 2 -R 3 , 5 to 10-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl containing at least one hetero atom selected from the group consisting of and Further substituted with at least one member selected from the group consisting of 5 to 10-membered unsubstituted or substituted heteroaryls, substituted or unsubstituted amino, including at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, and S; Can be,
  • substituted heteroaryl, substituted heterocycloalkyl, and substituted amino may be substituted with substituted or unsubstituted C 1-3 straight or branched alkyl,
  • substituted C 1-3 straight or branched alkyl may be substituted with a dimethyl amino group.
  • X is , , , , , , , , , , , , , or ego;
  • Y is , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , or to be.
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, glutaric acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, glulic, unsubstituted or substituted with at least one halogen selected from the group consisting of F, Cl, Br and I Obtained from organic acids such as choline acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid and the like.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, eye Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suve Latex, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chloro
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • the solvent may be prepared by filtration and drying, or the solvent and excess acid may be distilled under reduced pressure, dried, and then crystallized under an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Corresponding salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • Step 4 Preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting the compound represented by Chemical Formula 7 prepared in Step 3 with the compound represented by Chemical Formula 8 (step 4); It provides a manufacturing method.
  • V, X and Y are as defined in Formula 1;
  • Z and Z ' is Z, when Z is -NO 2 , Z' is -NH 2 , Z is , Z 'is to be.
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 4 by reacting the compound represented by Chemical Formula 2 with the compound represented by Chemical Formula 3.
  • dimethylformamide (DMF) dimethylformamide
  • water methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, toluene, acetonitrile and the like
  • DMF dimethylformamide
  • reaction temperature in the step is preferably carried out at 80 to 120 °C
  • reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-30 hours.
  • Step 2 is a compound represented by Chemical Formula 6 by reacting the compound represented by Chemical Formula 4 prepared in Step 1 with the compound represented by Chemical Formula 5 Manufacturing step.
  • dimethylformamide (DMF), H 2 O, methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, toluene, acetonitrile and the like can be used, preferably t- Butanol (t-BuOH) can be used.
  • reaction temperature in the step is preferably carried out at 80 to 120 °C
  • reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-30 hours.
  • Step 3 is a step of preparing a compound represented by Formula 7 from the compound represented by Formula 6 prepared in Step 2.
  • dimethylformamide (DMF), water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, toluene, acetonitrile, and the like may be used, preferably tetrahydrofuran, A mixed liquid of methanol and water can be used.
  • reaction temperature in the step is preferably carried out at 40 to 80 °C
  • reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • Step 4 is prepared by reacting the compound represented by Formula 7 prepared in Step 3 with the compound represented by Formula 8 to prepare a compound represented by Formula 1 It's a step.
  • dimethylformamide (DMF) dimethylformamide
  • water methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, toluene, acetonitrile and the like
  • DMF dimethylformamide
  • reaction temperature in the step is preferably carried out at 40 to 80 °C
  • reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-20 hours.
  • each of the above-mentioned steps may be preferably performed by the following method for preparing the compound of the present invention.
  • the manufacturing method includes a change in the experimental method or conditions possible to those skilled in the art.
  • the present invention contains a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • HCK H1domain-catalytic
  • JAK2 JH1domain-catalytic
  • JAK3 JH1domain-catalytic
  • KIT D816H
  • KIT D816V
  • KIT L576P
  • KIT V559D
  • KIT V559D, T670I
  • KIT V559D, V654A
  • LCK LIMK1, LIMK2, LOK , LRRK2, LRRK2 (G2019S)
  • LTK LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET (M1250T), MINK, MKNK2, M
  • examples of the enzyme-related diseases listed above include cancer, where the compounds of the present invention, their optical isomers and acceptable salts thereof, are derived from aberrant activity of Ret or FGFR in connection with cell proliferation of cancer cells. Since the activity of the enzymes listed above can be effectively inhibited in nanomolar units, it can be usefully used for the prevention or treatment of the enzyme-related diseases listed above.
  • diabetic nephropathy as a disease related to Src and Fyn among the enzymes, but is not particularly limited thereto, and in particular, if the disease is effective in inhibiting Src and Fyn in the present art, It is included in the scope of the invention.
  • the compounds of the present invention have been experimentally proved to be effective compounds for cancer and diabetic nephropathy, and those skilled in the art can easily understand that they can be used as a drug and exhibit useful effects on the diseases related to those enumerated above. It is included in this invention.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound may be characterized in that by inhibiting the enzymes listed above to prevent or treat cancer, the cancer is pseudo myxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, bone marrow Formation Syndrome, Glioblastoma, Oral Cancer, Cleft Lip, Cancer, Mycobacterium Sarcoma, Acute Myeloid Leukemia, Acute Lymphocytic Leukemia, Basal Cell Carcinoma, Ovarian Epithelial Cancer, Ovarian Germ Cell Cancer, Male Breast Cancer, Brain Cancer, Pituitary Adenoma, Multiple Myeloma, Gallbladder Cancer, Bile Duct Cancer, Colorectal cancer, Chronic myeloid leukemia, Chronic lymphocytic leukemia, Retinoblastoma, Choroidal melanoma, Diffuse giant B-cell lymphoma, Battery swelling cancer, Bladder cancer, Peritoneal cancer, Parathyroid
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound is Retranged during transfection, ABL1 (E255K) -phosphorylated, ABL1 (F317I) -nonphosphorylated, ABL1 (F317I) -phosphorylated, ABL1 (F317L) -nonphosphorylated, ABL1 (F317L) -phosphorylated, ABL1 (H396P ) -nonphosphorylated, ABL1 (H396P) -phosphorylated, ABL1 (M351T) -phosphorylated, ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated, ABL1 (Q252H) -phosphorylated, ABL1 (T315I) -nonphosphorylated, ABL1 (T315I) -phosphorylated, ABL1 (253) -phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK (L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic nephropathy containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • diabetic nephropathy is understood as nephropathy induced from diabetes and means a common disease.
  • Src and Fyn enzyme inhibitory activity specifically confirmed that the compound of the present invention, Src and Fyn enzyme-related diseases can be used as a drug, in particular, diabetic nephropathy was confirmed by performing animal model experiments, the present invention
  • the compound is provided as an active ingredient of diabetic nephropathy drug.
  • the compound may be used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetic microalbuminuria, characterized by reducing albuminuria in the early microalbuminuria stage of diabetic nephropathy, and reducing the albumin-creatinine ratio.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases that can be identified from the enzymatic inhibitory activity animal model experiments shown.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving diabetic nephropathy containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be administered in various oral and parenteral formulations during clinical administration, and when formulated, the commonly used fillers, extenders, binders, humectants, disintegrating agents, surfactants, and the like. Prepared using diluents or excipients.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, troches and the like, which solid preparations contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, water, or the like. It is prepared by mixing cross, lactose or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solvents, emulsions or syrups, and include various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. Can be.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and the like.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerol, gelatin and the like can be used.
  • the effective dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and is generally about 0.001-100 mg / kg / day, preferably Preferably 0.01-35 mg / kg / day. Based on an adult patient weighing 70 kg, it is generally 0.07-7000 mg / day, preferably 0.7-2500 mg / day, once a day at regular intervals according to the judgment of the doctor or pharmacist. Multiple doses may be administered.
  • the present invention provides a method of treating cancer comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of said compound, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the cancer includes all of the cancers described above.
  • the therapeutically effective amount refers to an amount that can improve the symptoms or condition of the subject when administered into the body, depending on the method of administration.
  • the amount may be different depending on the weight, age, sex, condition, family history of the subject to be administered, and in the present invention, the treatment method may determine a different amount of dosage according to different conditions for each subject.
  • an “effective amount” is an amount useful for treating proliferative, inflammatory, infectious, neurological or cardiovascular disorders, or an amount effective for treating cancer.
  • an “effective amount” of a compound refers to at least a minimum amount that can inhibit the proliferation of cancer.
  • the present invention also provides a method of treating diabetic nephropathy comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of said compound, stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutically effective amount refers to an amount that can improve the symptoms or condition of the subject when administered into the body, depending on the method of administration.
  • the amount may be different depending on the weight, age, sex, condition, family history of the subject to be administered, and in the present invention, the treatment method may determine a different amount of dosage according to different conditions for each subject.
  • an “effective amount” is an amount useful for treating proliferative, inflammatory, infectious, neurological or cardiovascular disorders, or an amount effective for treating diabetic nephropathy.
  • an “effective amount” of a compound refers to at least a minimum amount that can inhibit the proliferation of cancer.
  • the compounds and compositions according to the methods of the invention can be administered using any amount and any route of administration effective for treating a disease.
  • the exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, its mode of administration, and the like.
  • Compounds of the present invention are frequently formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage.
  • dose unit form refers to physically discrete units of the formulation appropriate for the subject to be treated. However, it will be understood that the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the particular effective dosage level for any particular subject or organism will depend on a variety of factors, including the following.
  • subject refers to an animal, eg a mammal, such as a human.
  • compositions of the present invention can be administered orally, rectally, parenterally, intranasally, vaginally, intraperitoneally, topically (powders, ointments, lotions, plasters, or drops) to humans and other animals depending on the severity of the infection to be treated. ), Orally, orally or as a nasal spray, and the like.
  • a compound of the invention is administered in an amount of about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg, eg, about 1 mg / kg to about 25 mg / kg body weight per day, once, to achieve the desired therapeutic effect. It may be administered orally or parenterally at a dosage level of more than / 1 day.
  • Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage forms may contain the following inert diluents conventionally used in the art: water or other solvents, solubilizers, and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate , Benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (e.g., cottonseed, peanuts, corn, bacteria, olives, casters, and sesame oils), glycerol, tetrahydro Fatty acid esters of furfuryl alcohol, polyethylene glycol and sorbitan, and mixtures thereof.
  • oral compositions may also include adjuvants, tetrahydro Fatty acid esters of
  • Injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or lipogenic suspensions may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. Sterile injectable preparations may also be sterile injectable solutions, suspensions or emulsions in nontoxic parenterally acceptable diluents or solvents, for example solutions in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, U.S.P. And isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or dispersion medium. Any blended fixed oil may be used for this purpose and includes synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.
  • Injectable formulations may be sterilized, for example, by incorporating a tangerine in the presence of a sterile solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable media prior to use, for example, by filtration through a bacteria-fixed filter. have.
  • Injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of the compound in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of compound to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of compound release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the compound in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissue.
  • compositions for rectal or vaginal administration are suppositories, which can be prepared, for example, by mixing the compounds of the invention with suitable non-irritating excipients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository waxes, which suppositories are solid ambient temperatures Solid at, but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity to release the active compound.
  • suitable non-irritating excipients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository waxes, which suppositories are solid ambient temperatures Solid at, but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity to release the active compound.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and / or a) filler or extender such as starch, lactose , Sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia, c) humectants such as glycerol, d) disintegrants Agar-agar-agar, calcium nitrate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, e) solution retardants such as paraffin, f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, g) wetting agents such as, for example, Cetyl alcohol and gly
  • Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or lactose as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, and granules in solid dosage forms can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art. It may optionally contain an opaque agent and may also be a composition which releases only the active ingredient (s), eg, in certain parts of the intestine, optionally, in a delayed manner.
  • embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
  • Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or lactose as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the active compound may also be in micro-encapsulated form with one or more excipients as described above.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, and granules in solid dosage forms can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, controlled release coatings, and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art.
  • the active compound may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.
  • Such dosage forms may also include additional materials other than inert diluents, such as tableting lubricants and other tableting aids such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose, as in normal practice.
  • the dosage form may also comprise a buffer. It may be a composition which may optionally contain an opacifying agent and which also releases only the active ingredient (s), for example in certain parts of the intestine, optionally, in a delayed manner.
  • a buffer may be a composition which may optionally contain an opacifying agent and which also releases only the active ingredient (s), for example in certain parts of the intestine, optionally, in a delayed manner.
  • embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
  • Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or patches.
  • the active ingredient is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservatives or buffers under sterile conditions as required.
  • Ophthalmic formulations, ear drops, and eye drops are also contemplated as being within the scope of this invention.
  • the present invention contemplates the use of transdermal patches having the added advantage of providing controlled cleavage of the compound into the body.
  • Such dosage forms can be made by dissolving or dispersing the compound in the proper medium.
  • Absorption accelerators can also be used to increase the flux of the compound across the skin. The rate can be controlled by providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
  • a compound of the invention or a pharmaceutical composition thereof is administered with an anticancer agent.
  • anticancer agent refers to any agent administered to a subject with cancer to treat cancer.
  • Combination therapy includes the administration of therapeutic agents either concurrently or sequentially.
  • the therapeutic agent may be combined in one composition administered to the subject.
  • the compounds of the present invention are used in combination with other therapeutic agents.
  • the compounds of the invention can also be administered with a therapeutic agent selected from the group consisting of cytotoxic drugs, radiotherapy, and immunotherapy.
  • Additional agents may be administered separately from the combination therapy provided as part of a multiple dosage regimen.
  • the agents may be part of a single dosage form mixed with a compound of the present invention. If administered as part of a combination therapy, the two therapeutic agents may be provided simultaneously, sequentially, or intermittently.
  • Combination therapy can be used for any of the therapeutic indications described herein.
  • the combination therapy is for treating a proliferative disorder (eg, cancer) in a subject.
  • Another aspect of the invention relates to inhibiting cancer in a biological sample or subject, the method comprising administering to or contacting a compound represented by Formula 1, or a composition comprising the compound, or contacting the biological sample
  • a biological sample generally includes in vivo, in vitro, and ex vivo materials, and also includes, but is not limited to, cell cultures or extracts thereof; Biopsied material obtained from a mammal or extracts thereof; And blood, saliva, urine, feces, semen, tears, or other body fluids or extracts thereof.
  • Example compound of the present invention is Ret (Reaaranged during transfection), ABL1 (E255K) -phosphorylated, ABL1 (F317I) -nonphosphorylated, ABL1 (F317I) -phosphorylated, ABL1 (F317L) -nonphosphorylated, ABL1 (F317L) -phosphorylated, ABL1 (H396P) -nonphosphorylated, ABL1 (H396P) -phosphorylated, ABL1 (M351T) (Q252H) -nonphosphorylated, ABL1 (Q252H) -phosphorylated, ABL1 (T315I) -nonphosphorylated, ABL1 (T315I) -phosphorylated, ABL1 (Y253F) -phosphorylated, ABL1-non
  • cervical cancer uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, esophageal cancer, Intestinal cancer, anal muscle cancer, colon cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma central nervous system tumor And it was confirmed that it can be usefully used for the prevention or treatment of cancer, which is a distal dislocation of leukemia or solid tumor (see Experimental Example 1).
  • the compound according to the present invention was found to be surprisingly excellent activity, the compound of the present invention is useful for the prevention or treatment of cancer could know.
  • the compound of the present invention can improve the state of the animal excellently, as a control. It was confirmed that the drug exhibited similar or superior level of drug at the clinical stage used, and is provided as a drug for preventing or treating diabetic nephropathy of the compound of the present invention.
  • HPLC conditions for structural analysis of the prepared compound are as follows.
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • step 1 The compound (40g, 262mmol) prepared in step 1 was dissolved in DMF (150ml), and N-iodo-succinimide (70.8g, 315mmol) was added thereto, followed by stirring for 1 hour. The reaction mixture was washed with water to prepare the title compound, 8-chloro-3-iodoimidazo [1,2-a] pyridine (71.5 g, 98%) as a brown solid.
  • step 3 The compound (25 g, 100 mmol) prepared in step 3 was dissolved in THF (200 ml), and then K 2 CO 3 (69.4 g, 502 mmol) was added. Methanol (200 ml) was added to the reaction mixture, which was stirred at room temperature for 10 minutes, and then filtered through celite and concentrated. The obtained residue was washed with water to prepare a target compound (17 g, 96% yield) as a brown solid.
  • Inventive Example Compounds 1-85 were prepared by combining the compounds prepared in Preparation Example 1 with the compounds prepared in Preparation Examples 2 to 14.
  • Step 1-2 of Preparation Example 2 except that (R) -N, N-dimethylpyrrolidin-3-amine was used instead of (R) -1,2-dimethylpiperazine in Step 1 of Preparation Example 2
  • the target compound was prepared by performing the procedure of.
  • Step 1-2 of Preparation Example 2 except that (S) -N, N-dimethylpyrrolidin-3-amine was used instead of (R) -1,2-dimethylpiperazine in Step 1 of Preparation Example 2
  • the target compound was prepared by performing the procedure of.
  • a target compound was prepared in the same manner as in Preparation Example 9, except that N, N-dimethylpyrrolidin-3-amine was used in place of 1-methylpiperazine of Preparation Example 9.
  • a target compound was prepared by the same method as Preparation Example 9, except that (R) -1,2-dimethylpiperazine was used instead of 1-methylpiperazine of Preparation Example 9.
  • Example 1-85 prepared in the present invention is described by the compound name, chemical structural formula, and proved with NMR, ESI-MS, and HPLC data to show that the compound was prepared together. do.
  • Example 1 4-methyl-3-((8-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) Preparation of -N- (4-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) benzamide
  • Example 1 The compound was prepared by following the same steps as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and Step 3 In the same manner as in Example 24, 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline was used to prepare the final target compound.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( The final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that 2-fluorobenzeneamine was used in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( The final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that 3,5-dimethoxybenzeneamine was used in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline. It was.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( The final desired compound was carried out as in Example 24, except that 3-fluoro-4methoxybenzeneamine was used in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline.
  • 4-(( The final desired compound was carried out as in Example 24, except that 3-fluoro-4methoxybenzeneamine was used in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline.
  • Step 1 4-methyl-N- (4-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -3-((8-((2-nitrophenyl Preparation of Amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) benzamide
  • the desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 2-nitroaniline was used instead of p-toluidine of Example 24.
  • Step 2 3-((8-((2-aminophenyl) amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) -4-methyl-N- (4-((4- Preparation of Methylpiperazine-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) benzamide
  • Tin chloride (SnCl 2 ) is added to a solution of the compound prepared in step 1 (40 mg) in ethyl acetate.
  • the reaction mixture is stirred at 50 ° C. for 12 h. After the temperature was lowered to room temperature, the resultant was washed with saturated sodium bicarbonate (NaHCO 3 ) solution. The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The concentrated material was purified by prep-TLC to give the target compound (1.7 mg).
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( The final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 3-fluorobenzeneamine was used in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( The final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 4-chlorobenzeneamine was used in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( 4-((4-ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzeneamine on behalf of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline A final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that was used.
  • Example 24 Prepared by the same steps as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and Performed together to produce the final desired compound.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( 4-((4-ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzeneamine on behalf of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline A final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that was used.
  • Example 12 4-Methyl-N- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -3-((8-((1 Preparation of -methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) benzamide
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( 3- (trifluoromethyl) -5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzeneamine on behalf of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • a final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( The final target compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that 3-trifluoromethyl-benzeneamine was used in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline. Prepared.
  • Example 24 was prepared by the same steps as in Example 24, except that 1-isopropyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, The final desired compound was prepared as follows.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-isopropyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4- ( 4-((4-ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzene in place of (methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that an amine was used.
  • Example 24 Prepared by the same steps as in Example 24, except that 3-fluoropyridin-2-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-((methylpiperazin 4-((4-ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzeneamine in place of -1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline Except as in Example 24, to prepare a final target compound.
  • Example 18 4-Methyl-N- (4-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -3-((8-((3- Preparation of methylpyridin-2-yl) amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) benzamide
  • Example 24 Prepared by the same step as in Example 24, except that 3-methylpyridin-2-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and was prepared in the same manner as in Example 24 The desired compound was prepared.
  • Example 24 Prepared by the same step as in Example 24, except that 4- (trifluoromethyl) benzeneamine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and was carried out as in Example 24 To prepare the final desired compound.
  • Example 24 Prepared by the same steps as in Example 24, except that 5-methyridin-2-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and was carried out as in Example 24 The final desired compound was prepared.
  • Example 24 Prepared by the same steps as in Example 24, except that 5-methyridin-2-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in step 3, 4-((methylpiperazin 4-((4-ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzeneamine in place of -1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline Except as in Example 24, to prepare a final target compound.
  • Example 24 Prepared by the same steps as in Example 24, except that 1-ethyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and Performed together to produce the final desired compound.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-ethyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( 4-((4-ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzeneamine on behalf of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline A final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that was used.
  • step 1 The compound (63 mg, 0.14 mmol) prepared in step 1 was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran: methanol: water (2: 1: 1 :, v / v / v), and then LiOH.H 2 O (30 mg, 0.72 mmol) was added and stirred at 60 ° C. for 4 hours. The pH was adjusted by slowly adding dropwise 1N HCl solution to the reaction mixture cooled to room temperature. The resulting solid was filtered and dried under vacuum to prepare the target compound (51 mg, 93% yield).
  • Step 3 4-Methyl-N- (4-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -3-((8- (p-toylamino) Preparation of imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) benzamide
  • step 2 The compound prepared in step 2 (25 mg, 0.07 mmol) was dissolved in DMF (1 ml), and then 4-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline (36 mg, 0.13 mmol) (AK Scientific, Cat # AK-83227, CAS [694499-26-8]), EDC (25 mg, 0.13 mmol) and DMAP (16 mg, 0.13 mmol) were added thereto and stirred at 60 ° C. for 15 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine.
  • the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated, and the obtained residue was purified by preparative HPLC (0.1% TFA in water / acetonitrile) to obtain the target compound (21 mg, 42.5% yield).
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, but in Step 3 of Example 24, 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline in place of 4- ( The final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that (4-ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24 Except as in Example 24, to prepare a final target compound.
  • Example 3 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24.
  • Example 3 except that 3- (trifluoromethyl) benzeneamine was used in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline Proceed as 24 to prepare the final target compound.
  • Example 24 Prepared by the same step as in Example 24, except that 5-methylisoxazol-3-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and was carried out as in Example 24 To prepare the final desired compound.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( 3- (trifluoromethyl) -4-(((R) -3,4-dimethylpiperazin-1- on behalf of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • a final target compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 1) methyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( 1- (4-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N, N-dimethylpyrrolidine- in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that 3-amine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24.
  • step 3 4-((ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (tri instead of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that fluoromethyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24.
  • 3- (trifluoromethyl) -4-(((R) -3, (3)) is substituted for 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline.
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 4-dimethylpiperazin-1-yl) methyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24.
  • step 3 1- (4-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except for using N-dimethylpyrrolidin-3-amine.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-isopropyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4- ( 3- (trifluoromethyl) -4 ((4-methyl-1, -diazepan-1-yl) in place of (methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that methyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-((2-methoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and In step 3, 3- (trifluoromethyl) -4-(((R) -3, (3)) is substituted for 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline.
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 4-dimethylpiperazin-1-yl) methyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-((2-methoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and In step 3, 1- (4-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline The final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except for using N-dimethylpyrrolidin-3-amine.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-((3-methoxy) propyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and In step 3, 1- (4-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except for using N-dimethylpyrrolidin-3-amine.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-((2-methoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and In step 3, 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline is substituted for 3- (trifluoromethyl) -4-(((S) -3, The final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 4-dimethylpiperazin-1-yl) methyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-((3-methoxy) propyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and In step 3, 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline is substituted for 3- (trifluoromethyl) -4-(((S) -3, The final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 4-dimethylpiperazin-1-yl) methyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( 3- (trifluoromethyl) -4-(((S) -3,4-dimethylpiperazin-1- on behalf of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • a final target compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 1) methyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24.
  • step 3 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline is substituted for 3- (trifluoromethyl) -4-(((S) -3,
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that 4-dimethylpiperazin-1-yl) methyl) benzeneamine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( 3- (trifluoromethyl) -4-((4,4-difluoropiperidin-1-yl) in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except for the use of) methyl) benzeneamine.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-ethyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( The procedure was carried out in the same manner as in Example 24, except that 3-fluoro-4-morpholinobenzeneamine was used in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline. The desired compound was prepared.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-((2-methoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24 Except as in Example 24, to prepare a final target compound.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-((2-methoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and In step 3, except that 5-tert-butylisoxazol-3-amine was used in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline, The final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and in Step 3, 4-(( As in Example 24, except that 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzeneamine was used in place of methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline To prepare the final desired compound.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and , Except that in step 3 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzeneamine was used in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline Then, it was carried out as in Example 24 to prepare the final target compound.
  • Example 24 Prepared by the same step as Example 24, except that 2- (6-aminopyridin-2-yl) propan-2-ol was used in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24 , The procedure of Example 24 was carried out to prepare a final target compound.
  • Example 24 Prepared by the same step as in Example 24, except that 1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24 Then, it was carried out as in Example 24 to prepare the final target compound.
  • Example 66 4-methyl-N- (4-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -3-((8-((4, Preparation of 5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl) amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) benzamide
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-2- in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24 except that an amine was used.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-2- in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24 Amine was used, except that 3- (trifluoromethyl) benzeneamine was used in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline Then, it was carried out as in Example 24 to prepare the final target compound.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-2- in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24 Amine was used, and step 3 used 5-tert-butylisoxazol-3-amine in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline Except as in Example 24, to prepare a final target compound.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1-((2-methoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24, and Example 3, except that 3- (trifluoromethyl) benzeneamine was used in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline Proceed as 24 to prepare the final target compound.
  • Example 24 Prepared by the same step as in Example 24, except that 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-amine in place of p-toluidine used in Step 1 of Example 24 Except that 3- (trifluoromethyl) -benzeneamine was used in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline Then, it was carried out as in Example 24 to prepare the final target compound.
  • Example 24 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24.
  • step 3 4-((ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (tri instead of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline
  • the final desired compound was prepared in the same manner as in Example 24, except that fluoromethyl) benzeneamine was used.
  • Example 3 Prepared in the same manner as in Example 24, except that 1- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-pyrazol-4-amine was used in place of the p-toluidine used in Step 1 of Example 24.
  • Example 3 except that 3- (trifluoromethyl) benzeneamine was used in place of 4-((methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) aniline Proceed as 24 to prepare the final target compound.
  • Example 76 (3- (4-Methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -3-((8-((1- (1-methylpiperi) Preparation of din-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) benzamide
  • step 2 The compound (71 mg, 0.177) prepared in step 2 was dissolved in methanol (1 ml) and THF (1 ml), and then Zn (116 mg, 1.773 mmol) and NH 4 Cl (95 mg, 1.773 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, filtered through celite and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (40-50% ethyl acetate / hexane) to obtain a target compound (61 mg, 93% yield).
  • Step 4 N- (3-((8-((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) -4 Preparation of -methylphenyl) -4-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzamide
  • Example 82 1- (3-((8-((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) Preparation of -4-methylphenyl) -3- (4-((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) urea
  • Example 84 1- (5- (tert-butyl) isoxazol-3-yl) -3- (3-((8-((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino Preparation of Imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) -4-methylphenyl) urea
  • Example 85 1- (3-((8-((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethynyl) Preparation of -4-methylphenyl) -3- (5- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) isoxazol-3-yl) urea
  • Example constitutional formula Example constitutional formula One 44 2 45 3 46 4 47 5 48 6 49 7 50 8 51 9 52 10 53 11 54 12 55 13 56 14 57 15 58 16 59 17 60 18 61 19 62 20 63 21 64 22 65 23 66 24 67 25 68 26 69 27 70 28 71 29 72 30 73 31 74 32 75 33 76 34 77 35 78 36 79 37 80 38 81 39 82 40 83 41 84 42 85 43
  • the compounds of the present invention are excellently inhibited at concentrations of nanomolar units against FGFR4, RET and RET (V804M), thereby preventing or treating FGFR4, RET and RET (V804M) related diseases such as cancer. It can be usefully used as an active ingredient of the composition.
  • the compound of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic nephropathy It can be seen that it can be used as an active ingredient.
  • Example 1 Example 12, and Example 78 selected among the compounds of the present nickname, the enzyme (kinase) selectivity was determined by requesting DiscoverX, and a panel for the scanMAX TM Kinase assay was prepared. The experiment was conducted using.
  • the concentration of the drug to be treated in the enzyme was set to 1 uM in DMSO, and the percentage control (% control) was determined in the same manner as in the following formula 1, the results are shown in Table 3 below.
  • the positive control refers to a compound exhibiting a control percentage of 0%
  • the negative control indicates a control percentage of 100% with DMSO.
  • the enzyme selectivity of the present invention was determined to be active for that enzyme if the percentage control for each enzyme was ⁇ 35% (ie less than 35%).
  • Example 1 Example 12 Example 78 Concentration 1 uM 1 uM 1 uM DiscoveRx Gene Symbol Percent Control (%) AAK1 64 85 100 ABL1 (E255K) -phosphorylated 0 8 84 ABL1 (F317I) -nonphosphorylated One 10 36 ABL1 (F317I) -phosphorylated 3 28 72 ABL1 (F317L) -nonphosphorylated 9 3 16 ABL1 (F317L) -phosphorylated 2 6 85 ABL1 (H396P) -nonphosphorylated One 0 4 ABL1 (H396P) -phosphorylated 0 10 64 ABL1 (M351T) -phosphorylated One 11 59 ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated 7 3 6 ABL1 (Q252H) -phosphorylated 0 14 91 ABL1 (T315I) -nonphosphorylated One 15 100 ABL1 (T315I) -
  • Example Compounds 1, 12, and 78 according to the present invention are ABL1 (E255K) -phosphorylated, ABL1 (F317I) -nonphosphorylated, ABL1 (F317I) -phosphorylated, ABL1 (F317L) -nonphosphorylated, ABL1 (F317L ) -phosphorylated, ABL1 (H396P) -nonphosphorylated, ABL1 (H396P) -phosphorylated, ABL1 (M351T) -phosphorylated, ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated, ABL1 (Q252H) -phosphorylated, ABL1 (T315I) -nonphosphorylated, A3151) -phosphorylated, ABL1 (Y253F) -phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK (L1196M), AMPK-alpha
  • the compounds according to the invention are cancer cell-related kinase ABL1 (E255K) -phosphorylated, ABL1 (F317I) -nonphosphorylated, ABL1 (F317I) -phosphorylated, ABL1 (F317L) -nonphosphorylated, ABL1 (F317L) -phosphorylated, ABL1 (H396P) nonphosphorylated, ABL1 (H396P) -phosphorylated, ABL1 (M351T) phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK (L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF (V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK
  • the compound of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic nephropathy It can be seen that it can be used as an active ingredient.
  • GIST-T1 imatinib-sensitive, p.V560_Y578del (exon 11)
  • GIST-T1 / 816 imatinib-resistant, p.V560_Y578del (exon 11), p.D816E (exon 17)
  • GIST- 430 imatinib-sensitive, p.V560_L576del (exon 11)
  • GIST-430 / 654 imatinib-resistant, p.V560_L576del (exon 11), p.V654A (exon 13)
  • cell lines were 96-well flat plate (SPL) In each well of Life Sciences), GIST-derived cell lines GIST-R1 (imatinib-resistant, p.W557_K558del (exon 11)) and GIST-R3 (imatinib / sunitinib-resistant, p.558_560KVV
  • each example compound was treated at eight concentrations. After 72 hours, cell viability was measured using the EZ-cytox cell viability kit (DAEIL Lab, Seoul, Korea) or CellTiter-Glo Luminescent cell viability assay (promega) according to the manufacturer's instructions. Two independent experiments were performed. Data are expressed as percentages relative to vehicle reference treated cells and IC 50 values were calculated using GraphPad Prism 5.0 (GraphPad software Inc., San Diego).
  • M-NFS-60 cells a complete growth media was made with 10% FBS, 0.05 mM 2-mercaptoethanol, and 62 ng / human M-CSF in RPMI medium. Incubate. After 80% confluence in a T-75 flask, cells are collected in a 50 ml tube and centrifuged at 800 rpm for 5 minutes for seeding. After suspension with 10 mL of growth medium, the cell number is measured using a hematocymeter to calculate the cell number and medium amount required for injection. After injection at 200 ⁇ L / well, 20000 cells / well in a 96 well plate, the cells are stabilized in a 37 ° C. CO 2 incubator while compound (Example compound) is being prepared.
  • the highest concentration of compound is set to 1968 nM, and 1/3 series dilution with DMSO to prepare a total of 11 concentrations including the DMSO control.
  • the cells that were placed in the incubator were removed, and 2 ⁇ l of the compound was added, and then the plate treated with the compound was incubated for 72 hours in a 37 ° C. CO 2 incubator. After 72 hours, the plate treated with the compound is taken out and the CCK-8 solution is mixed well after 20 ⁇ l / well treatment. Incubate for 2 hours in a 37 ° C. CO 2 incubator and measure the absorbance at 450 nm with a microplate reader. At this time, for accurate results, check the wells with bubbles, and proceed with the measurement results in the state removed.
  • A375, K-562, Ba / F3-T315I cells were microplates after adding 10 ⁇ l / well of CCK-8 solution and orbital shaking for 30 seconds, incubating for 2 hours in a 37 ° C CO 2 incubator. Measure the absorbance at 450 nm with a reader. After subtracting the absorbance results of the wells containing only the culture solution and the CCK-8 solution, the IC 50 was calculated using GraphPad Prism 6 software.
  • the cells were divided into 96-well plates containing medium suitable for the cell line at a concentration of 3,000 cells / well, respectively, and then cultured for 24 hours at 5% CO 2 and 37 ° C. Thereafter, each well was treated by sequential dilution of each of the example compounds at a high concentration of 50 ⁇ M, and as a solvent control, dimethyl sulfoxide (DMSO) at the same concentration of 0.05% (v / v) as used for the compound treatment. Treated. Each cell was then incubated for 72 hours.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • a mixture of MTS and PMS phenazine methosulfate provided in CellTiter 96® AQuous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay Kit (Promega) was added to each cultured cell medium. Incubated further for 2 hours. Then, absorbance was measured at 450 nm. The degree of inhibition of cell proliferation according to the treatment concentration of each compound was calculated based on the absorbance of the solvent-controlled cells without treatment of the compounds, and the concentration of each compound that inhibits the proliferation of cancer cells by 50% was determined by the IC 50 (uM) value. It was. IC 50 of each compound was determined by three data sets and calculated using Prism (version 6.01, GraphPad) software.
  • Example MDA-MB-231 ( ⁇ M) Huh7 ( ⁇ M) K562 ( ⁇ M) T315I (Ba / F3) (nM) SK-MEL-28 ( ⁇ M) A375 ( ⁇ M)
  • Example compounds according to the present invention are cancer cell lines GIST-T1, GIST-T1 / 816, GIST-430, GIST-430 / 654, GIST-R1, GIST-R3, M -NFS-60, RetParental (Ba / F3), Retwt (Ba / F3), RetV804M (Ba / F3), RET (LC2 / ad-CDC6), FYN (MCP-1), FYN (FN), MDA-MB -231, Huh7, K562, T315I (Ba / F3), SK-MEL-28 and A375 cell lines can be confirmed to exhibit an excellent cancer cell proliferation inhibitory effect (cancer cell death effect) at the concentration of micromolar or nanomolar units.
  • the compound according to the present invention shows the effect of inhibiting the proliferation of cancer cells (cancer cell death) in the concentration of micromolar or nanomolar units, the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer containing the compound of the present invention as an active ingredient It can be usefully used.
  • HbA1c Glycosylated hemoglobin
  • Urinary albumin and KIM-1 were measured by ALPCO (Westlake, OH, USA) and R & D Systems (Minneapolis, MN, USA) ELISA Kits, respectively.
  • the right kidney was fixed at 2% paraformaldehyde-lysine-periodate, pH 7.4. After dehydration and paraffin hardening, flakes were formed.
  • Periodic acid-Schiff (PAS) staining was performed to select 15 cortical glomeruli, and to obtain an average of each glomerular size and fractional mesangial area (FAM).
  • Standardized Masson's Trichrome staining was performed to confirm collagen matrix deposition in the kidney, and IHC staining was performed using CD68 antibody to measure chronic inflammatory response.
  • Table 7 below shows the primer sequences used for real-time quantitative PCR.
  • Example 11 (30 mg / kg / day, po), PP2 (2 mg / kg / d, ip), or Example 11 is a solvent DMSO / Tween 20 / DW (also referred to as U in the figure). 10: 5: 85 was administered for 7 days.
  • Figure 1 shows the proteinuria and urinary KIM-1 graph of three compounds of the present invention, PP2, DMSO / Tween 20 / DW, for assessing kidney damage in a UUO induced mouse model.
  • FIG. 2 shows collagen accumulation and mRNA expression of four compounds of the compound of the present invention, Sham, PP2 and DMSO / Tween 20 / DW, for assessing kidney fibrosis in a UUO induced mouse model, respectively (MAsson's Trichrome Staining, 50 ⁇ m accumulation) ) And a graph (MAsson's Trichrome).
  • Figure 3 evaluates the macrophage invasion of the four compounds of the compound of the present invention, Sham, PP2, DMSO / Tween 20 / DW, to evaluate the renal inflammatory response in a UUO-induced mouse model, respectively (FA / 80 IHC Staining, 50 ⁇ m accumulation) and graph (FA / 80).
  • Figure 4 is a graph showing the lipid peroxidation of the compounds of the present invention, PP2, DMSO / Tween 20 / DW, urine, plasma, kidney in order to evaluate the oxidative stress in the UUO-induced mouse model.
  • the compounds of the present invention significantly reduce kidney damage, inhibit fibrosis progression, inhibit inflammatory reactions in the kidney, and inhibit oxidative lipid peroxidation in the UUO model. It can be seen that the compound of the present invention can be usefully used as a drug for preventing kidney deterioration due to urinary obstruction.
  • the compound of the present invention can be confirmed that the drug as well as excellent inhibitory effect on the Src / Fyn enzyme, as well as the drug for substantial diseases such as diabetic nephropathy, useful as a pharmaceutical composition.
  • Example 11 Six- to seven-week-old male SD rats (Japan SLC Inc., Hamamatsu, Japan) were used, and streptozotocin (streptozotocin (STZ): 60 mg / kg, intraperitoneally) was used to induce first diabetes.
  • sodium citrate buffer sodium citrate buffer: (sodium citrate 100 mM, citric acid 100 mM, pH 4.5)
  • oral administration was performed for 8 weeks from the beginning after diabetes induction, and the efficacy of rozatanlosartan (1 mg / kg / d), an angiotensin receptor antagonist currently used in clinical practice as a diabetic nephropathy agent Compared with.
  • the diabetic control group (control, only treated with STZ) was administered DMSO / Tween 70 / DW 10: 5: 85 as a solvent of Example 11.
  • Table 8 shows the body weight and kidney weight of rats belonging to each group after 8 weeks of Control (STZ untreated), STZ, STZ + Example 11 (30 mg / kg), and STZ + Rozatan (1 mg / kg) treatment. , Height / weight ratio, HbA1C (glycosylated hemoglobin), blood sugar, and urine volume (volume) are measured.
  • FIG. 5 shows the kidneys of the rats after treatment with the compound of the present invention (Example 11), the control group (Control, no treatment), STZ (streptozotocin), STZ + Example 11 and STZ + rozatan in diabetic rats. / Body weight ratio and protein urine obtained from each experimental group, serum creatinine, urine KIM-1 by measuring the effect on the renal function is a graph.
  • FIG. 6 shows the compounds of the present invention (Example 11), the control group (Control, no treatment), STZ (streptozotocin), STZ + Example 11 and STZ + rozatan treated groups, which were performed to measure the effect on glomerular hypertrophy , A glomerular cross-sectional photograph (50 ⁇ m accumulation) and measured values of a tuft region and a glomerular epileptic region therefrom.
  • FIG. 7 is a mason in the compound of the present invention (Example 11), the control group (Control, no treatment), STZ (streptozotocin), STZ + Example 11, and STZ + rozatan, which were treated to measure the effect on collagen deposition. After the trichrome staining treatment, the observed cross-sectional photograph (100 ⁇ m accumulation).
  • Example 8 is a compound of the present invention (Example 11), control group (Control, no treatment), STZ (streptozotocin), STZ + Example 11 and STZ + rozatan each compound, which was performed to measure the effect on the renal macrophage deposition After the group was subjected to IHC staining, the observed kidney cross section (100 ⁇ m accumulation) was observed.
  • Example 9 is a compound of the present invention (Example 11), a control group (Control, no treatment), STZ (streptozotocin), STZ + Example 11, and STZ + roza, which were performed to evaluate the effect on the mRNA expression of fibrosis and inflammatory response indicator proteins.
  • the ratio of collagem-1 / 18s, a-SMA / 18s, and MCP-1 / 18s to the burnt compound treatment groups is shown graphically.

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Abstract

본 발명은 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암세포 관련 효소(kinase)를 효과적으로 저해할 수 있고, 암 세포주에서 암의 세포 증식을 우수하게 억제할 수 있을 뿐 아니라, 암 세포 이종이식 모델에서 또한 암세포 증식 억제(암 세포 사멸) 효과가 있는 바, 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, Src 및 Fyn을 효과적으로 저해할 수 있는 바, 이와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있고, 특히 동물 모델 실험에서 당뇨병성 신증에 유용할 수 있음을 확인한 바, 본 발명 화합물은 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용한 효과가 있다.

Description

신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
만성골수성백혈병 (chronic myeloid leukemia, CML)은 골수 내에 존재하는 조혈모세포의 염색체 이상으로 발현되는 일종의 혈액암이다. 즉, 22번 염색체에 있는 Bcr (breakpoint cluster region) 유전자와 9번 염색체에 있는 Abl (V-abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog) 유전자가 교차를 일으켜 자리바꿈을 하면서 Bcr-Abl이라는 티로신 융합 종양유전자의 형성한다. Bcr-Abl 유전자에 의해 만들어지는 타이로신 효소(tyrosine kinase)는 계속 활성을 가지면서 세포내 세포분열과 관련된 신호전달 체계를 활성화시켜 백혈구의 과도 증식을 초래하고, 세포자살 유도작용(appotosis)과 관련된 신호전달을 억제하여 백혈병을 일으키는 것으로 알려져있다. p210-Bcr-Abl은 만성골수성백혈병 (CML)을 유발하는 직접적인 종양요인로 알려져 있다.
글리벡 (Gleevec™, imatinib mesylate)은 Bcr-Abl 타이로신 효소에 선택적으로 작용하는 저해제로 개발된 최초의 표적 항암제이다. 글리벡은 탁월한 치료효능과 우수한 안전성을 가지고 있어, 만성골수성백혈병 치료의 1차 표준요법으로 널리 사용되고 있으나, 글리벡 치료를 받은 환자 중 다수가 내성을 보이고 있으며, 최근에는 내성을 일으키는 변이종이 확인되고 있다. 글리벡의 내성은 Bcr-Abl 타이로신 효소의 활성부위에서 발생되는 점돌연변이종에 의해 유발되는데, 예를 들면 315번째 쓰레오닌이 이소루이신으로 변하는 돌연변이(T315I)와 253번째 티로신이 히스티딘으로변하는 돌연변이(T253H)가 가장 빈번하다. 글리벡 내성 점돌연변이종 중에서도 T315I-Bcr-Abl가 가장 높은 비중을 차지하고 있다.
점돌연변이를 가진 세포는 글리벡에 의해 더 이상 세포증식이 조절되지 않으며, 글리벡의 용량을 증가시켜도 치료효과가 전혀 개선되지 않는 것으로 알려져 있다.
현재 글리벡의 내성을 치료할 수 있는 2세대 항암제로 닐로티닙(nilotinib, Tasigna)과 다사티닙(dasatinib, Sprycel)이 있으나, T315I-Bcr-Abl 돌연변이종을 저해하는 능력이 매우 미약하다. 이처럼, 현존하는 2세대 항암제는 T315I-Bcr-Abl 돌연변이종을 저해하는 활성이 미약하여, 지속적인 연구가 요구되고 있고, 글리벡의 내성을 방지하거나 치료할 수 있는 새로운 차세대 항암제 개발이 절실히 요구되고 있다.
한편, Ret(Reaaranged during transfection)는 카드헤린에 속하는 수용체형 티로신 키나아제 중 하나로, RET 티로신 키나아제는 중앙부에 세포막 관통영역을 갖고, 그 카르복실 말단 측에 티로신 키나아제 영역, 아미노 말단 측에 세포 외 영역을 갖고, 카르복실 말단의 스플라이싱의 차이에 의해 3종류의 단백질이 존재하는 것이 알려져 있다.
RET는 리간드/GFR 복합체를 매개로 하여 2량체를 형성함으로써 자기의 티로신을 인산화하여 활성화된다. RET 유전자에 이상(점변이, 염색체 전좌, 염색체 역위, 유전자 증폭)이 발생한 결과, 암화에 관여하는 것이 보고되 있는데, 예를 들어 갑상선암의 경우, RET 유전자에 점변이가 발생함으로써 암화를 유발하는 RET 티로신 키나아제가 발현되어 있는 것으로 확인되었다. 또한, 갑상선 유두암의 경우, RET 유전자가 염색체 역위 또는 염색체 전좌에 의해 CCDC6 유전자(coiled-coildomain containing 6)나 NCOA4) 유전자(nuclearreceptor coactivator 4) 등과 융합하여 암을 유발하는 융합형 티로신 키나아제 RET/PTC가 발현되는 것으로 확인되었다. 또한, 비소세포 폐암의 경우, RET가 세포 내의 미세소관 수송에 관여하는 단백질 복합체의 구성 분자의 하나인 KIF5B 유전자(kinesin family protein 5B)나 CCDC6 유전자와 융합하여 암을 유발하는 융합형 티로신 키나아제 KIF5B-RET 또는 CCDC6-RET 티로신 키나아제 활성에 의해 비소세포 폐암을 일으키는 것으로 확인되었다.
따라서, RET 티로신 키나아제의 저해작용을 갖는 화합물은 암의 예방 또는 치료에 매우 유용하다. RET 티로신 키나아제 저해 물질로서 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), XL184, 반데타닙(Vandetanib), 포나티닙(Ponatinib) 등의 멀티 키나아제 인히비터가 KIF5B-RET를 발현하는 세포주에 대해 세포증식 저해작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(J Clin Oncol 30, 2012, suppl；Abstract no：7510).
나아가, 섬유모세포 성장요인 수용체(Fibroblast growth factor receptor, FGFR) 티로신 키나아제는 약 800여 개의 아미노산으로 구성되어 있고, 3종의 면역글로불린-유사(immunoglobulin (Ig)-like) 도메인 (D1, D2, D3)을 갖는 제5형 수용체 트로신 키나아제로써 크게 4종의 아류형 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4가 있다.
섬유아세포 성장 요인(FGF) 및 그의 수용체(FGFR)는 배아 발생 및 성인 병리생리학의 다양한 측면을 포함하는 각종 생리 과정에서 주요한 역할을 하는 독특하고 다양한 신호전달 시스템의 일부를 이룬다. FGF는 FGFR와 결합을 통해 이동, 증식, 분화 및 생존을 비롯한 광범위 세포 기능을 자극하는 것으로 알려져 있다.
또한, FGFR의 과발현 또는 FGFR의 돌연변이로부터 암종(예를 들어, 방광, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 난소, 전립선), 조혈 악성종양(예를 들어, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglubulinemia)), 교모세포종, 흑색종 및 횡문양종양 등이 발생하는 것으로 알려져 있고, FGFR 유전자 융합이 여러 종류의 암에서 발생하며, FGFR 신호 전달을 활성화함으로써 암세포의 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있어, 암을 치료하기 위한 목적으로 FGFR을 겨냥한 약물 개발의 노력이 있어왔다.
특히, 중요한 암 표적제로서 FGFR-1 내지 -4를 규명하기 위한 많은 수의 시험관내 및 생체 내 연구가 수행되는 등의 노력이 있었으나, 아직까지 원하는 수준의 유효한 약물 개발이 이루어 지지 않아, 지속적인 노력이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 T315I 내성을 극복할 수 있고, Ret 또는 FGFR을 효과적으로 저해할 수 있고, 이로부터 암, 종양 등의 질환을 치료하기 위한 약물 개발을 하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 화합물이 T315I 내성을 극복할 수 있음을 K562(wild type Bcr-Abl) 세포주 실험을 통해 확인하고, 또한, Ret 및 FGFR을 효과적으로 저해할 수 있고, 나아가 본 발명 화합물이 이종이식 모델에서도 암세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인한 바, 이를 유효성분으로써 함유하는 약학적 조성물로 사용시 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
한편, 본 발명자들은 암 외에 본 발명 화합물이 당뇨병성 신증 등의 대사성 질환과 관련된 Src/Fyn 효소에서 또한 우수한 억제 활성이 있음을 확인하였다. Src/Fyn 효소와 관련된 대표적인 질환으로는 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy; DN)이 있는데, 망막병증, 신경병증과 더불어 당뇨의 주요 합병증 중 하나이다.
현재, 기존의 당뇨병성 신증과 관련한 연구들은 대부분 사구체 메산지움(mesangium)의 증식 및 비대로 인한 사구체 경화증이나 신세뇨관 간질의 세포외 기질 축적에 의한 섬유화에 초점이 맞추어져 진행되어 왔다.
최근에는 네프린의 세포 외 도메인이 세극막을 형성할 뿐만 아니라 세포 내 도메인의 티로신(tyrosine) 잔기가 src-kinase family인 Fyn에 의해 인산화되어 발세포내의 신호전달에 관여할 수 있다는 가능성이 제시되었다.
현재까지 진행된 연구결과에서는 주로 네프린의 인산화 된 부분을 SH2(Src homology 2) domain을 가지는 Nck(non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor protein 1)나 PI3K(Phosphoinositide 3-kinase)가 인식하여 이를 경유한 액틴 세포골격 조절을 통해 발세포 구조 유지에 중요한 역할을 하는 것에 대해 초점이 맞추어져 연구가 진행되어 왔으나 아직까지 네프린 인산화를 경유한 발세포 내 하위 신호전달 및 그 조절자에 대한 연구는 미비한 실정이다.
이러한 상황에서 본 발명 화합물이 신규한 당뇨병성 신증 치료제로도 본 발명 화합물이 유용할 수 있음을 알 수 있었고, 이에 추가적으로 요로폐색 및 당뇨 유도 생쥐 모델을 사용하여 본 발명 화합물의 약효를 평가하였고, 그결과 놀랍게도 본 발명 화합물이 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료에 유용한 효과가 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017006487-appb-I000001
상기 화학식 1에 있어서,
V는 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬은 히드록시기, 할로젠, 니트로기 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
X는 -NHR1이되,
상기 R1은 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 할로겐, 메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이 치환되거나 비치환된 C1-10의 직새 또는 측쇄 알킬, 할로겐, 아미노 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로 사이클로 알킬로 치환될 수 있고, 또는
상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 C3-10의 고리, 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 고리와 융합(fused)되어 융합고리를 형성할 수 있고; 및
Y는 -(C=O)NHR2, -NH(C=O)R2, -NH(C=O)NHR2 또는
Figure PCTKR2017006487-appb-I000002
이되,
상기 R2는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-2의 알콕시, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-10의 사이클로 알킬, 할로겐, -CH2-R3, N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 치환 또는 비치환된 헤테로 사이클로 알킬 및 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로 아릴, 치환 또는 비치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있고,
여기서 상기 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 아미노는 치환 또는 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고,
다시 여기서, 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬은 디메틸 아미노기로 치환될 수 있고,
상기 R3는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로 사이클로 알킬이되,
상기 헤테로 사이클로 알킬은 메틸, 에틸, 디메틸아미노 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계4);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017006487-appb-I000003
상기 반응식 1에서,
상기 V, X 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
상기 Z 및 Z'는 Z가 -NO2인 경우, Z'는 -NH2이고, Z가
Figure PCTKR2017006487-appb-I000004
인 경우, Z'는
Figure PCTKR2017006487-appb-I000005
이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는,
Ret(Reaaranged during transfection), ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK5, CDK7, CDK8, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CHEK2, CIT, CLK1, CLK4, CSF1R, CSK, CTK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK4, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MINK, MKNK2, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST1R, MST2, MUSK, MYLK2, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK1, NEK11, NEK4, NEK5, NEK9, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PKAC-alpha, PKAC-beta, PYK2, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK2, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.DoN-terminal), S6K1, SIK, SLK, SRC, SRMS, SRPK1, STK33, STK35, STK36, SYK, TAK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYRO3, ULK3, VEGFR2, YES, YSK4, ZAK, ZAP70 또는 FGFR(Fibroblast growth factor receptor) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암세포 관련 효소(kinase)를 효과적으로 저해할 수 있고, 암 세포주에서 암의 세포 증식을 우수하게 억제할 수 있을 뿐 아니라, 암 세포 이종이식 모델에서 또한 암세포 증식 억제(암 세포 사멸) 효과가 있는 바, 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, Src 및 Fyn을 효과적으로 저해할 수 있는 바, 이와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있고, 특히 동물 모델 실험에서 당뇨병성 신증에 유용할 수 있음을 확인한 바, 본 발명 화합물은 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용한 효과가 있다.
도 1은 UUO 유도 생쥐 모델에서 신장손상을 평가하기 위한, 본 발명 화합물, PP2, DMSO/Tween 20/DW의 세 화합물의 단백뇨 및 요중 KIM-1 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 UUO 유도 생쥐 모델에서 신장 섬유화를 평가하기 위한, 본 발명 화합물, Sham, PP2, DMSO/Tween 20/DW의 네 화합물의 콜라겐 축적 및 mRNA 발현을, 각각 사진(MAsson's Trichrome Staining, 50 μm 축적) 및 그래프(MAsson's Trichrome)를 도시한 것이다.
도 3은 UUO 유도 생쥐 모델에서 신장 염증반응을 평가하기 위한, 본 발명 화합물, Sham, PP2, DMSO/Tween 20/DW의 네 화합물의 대식세포 침윤을 평가하여, 각각 사진(FA/80 IHC Staining, 50 μm 축적) 및 그래프(FA/80)를 도시한 것이다.
도 4는 UUO 유도 생쥐 모델에서 산화성 스트레스에 대한 평가를 하기 위하여, 본 발명 화합물, PP2, DMSO/Tween 20/DW의 세 화합물의 지질과산화를, 요중, 혈장, 신장에서의 그래프를 도시한 것이다.
도 6은 사구체 비대에 미치는 영향을 계측하기 위하여 실시한, 본 발명 화합물(실시예 11), 대조군(Control, 무처리), STZ(streptozotocin), STZ+ 실시예 11 및 STZ+ 로자탄 각 화합물 처리군에 대한, 사구체 단면 사진(50 μm 축적) 및 이로부터 관총(tuft) 영역 및 사구체간질 영역의 계측된 값을 도시한 그래프이다.
도 7은 콜라겐 침착에 미치는 영향을 계측하기 위하여 실시한, 본 발명 화합물(실시예 11), 대조군(Control, 무처리), STZ(streptozotocin), STZ+ 실시예 11 및 STZ+ 로자탄 각 화합물 처리군에 메이슨의 트리크롬 염색처리를 실시한 후, 관측된 신장 단면 사진(100 μm 축적)이다.
도 8은 신장내 대식세포 침착에 미치는 영향을 계측하기 위하여 실시한, 본 발명 화합물(실시예 11), 대조군(Control, 무처리), STZ(streptozotocin), STZ+ 실시예 11 및 STZ+ 로자탄 각 화합물 처리군에 IHC 염색처리를 실시한 후, 관측된 신장 단면 사진(100 μm 축적)이다.
도 9는 섬유화 및 염증반응 지표 단백질의 mRNA 발현에 미치는 영향을 평가하기 위하여 실시한, 본 발명 화합물(실시예 11), 대조군(Control, 무처리), STZ(streptozotocin), STZ+ 실시예 11 및 STZ+ 로자탄 각 화합물 처리군에 대한, 콜라겜-1/18s,a-SMA/18s, 및 MCP-1/18s의 비율을 그래프로 도시한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017006487-appb-I000006
상기 화학식 1에 있어서,
V는 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬은 히드록시기, 할로젠, 니트로기 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
X는 -NHR1이되,
상기 R1은 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 할로겐, 메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이 치환되거나 비치환된 C1-10의 직새 또는 측쇄 알킬, 할로겐, 아미노 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로 사이클로 알킬로 치환될 수 있고, 또는
상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 C3-10의 고리, 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 고리와 융합(fused)되어 융합고리를 형성할 수 있고; 및
Y는 -(C=O)NHR2, -NH(C=O)R2, -NH(C=O)NHR2 또는
Figure PCTKR2017006487-appb-I000007
이되,
상기 R2는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-2의 알콕시, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-10의 사이클로 알킬, 할로겐, -CH2-R3, N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 치환 또는 비치환된 헤테로 사이클로 알킬 및 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로 아릴, 치환 또는 비치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있고,
여기서 상기 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 아미노는 치환 또는 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고,
다시 여기서, 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬은 디메틸 아미노기로 치환될 수 있고,
상기 R3는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로 사이클로 알킬이되,
상기 헤테로 사이클로 알킬은 메틸, 에틸, 디메틸아미노 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
바람직하게,
상기 R2는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-2의 알콕시, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-10의 사이클로 알킬, 할로겐, -CH2-R3, N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 치환 또는 비치환된 헤테로 사이클로 알킬 및 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로 아릴, 치환 또는 비치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있고,
여기서 상기 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 아미노는 치환 또는 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고,
다시 여기서, 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬은 디메틸 아미노기로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게,
X는
Figure PCTKR2017006487-appb-I000008
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000009
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000010
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000011
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000012
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000013
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000014
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000015
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000016
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000017
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000018
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000019
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000020
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000021
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000022
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000023
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000024
, 또는
Figure PCTKR2017006487-appb-I000025
이고; 및
Y는
Figure PCTKR2017006487-appb-I000026
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000027
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000028
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000029
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000030
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000031
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000032
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000033
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000034
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000035
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000036
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000037
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000038
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000039
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000040
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000041
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000042
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000043
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000044
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000045
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000046
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000047
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000048
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000049
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000050
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000051
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000052
,
Figure PCTKR2017006487-appb-I000053
또는
Figure PCTKR2017006487-appb-I000054
이다.
가장 바람직하게,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(2) N-(2-플루오로페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(3) N-(3,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(4) N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(5) 3-((8-((2-아미노페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(6) N-(3-플루오로페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(7) N-(4-chloro페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(8) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(9) 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(10) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(11) 4-메틸-3-((8-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(12) 4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(13) 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(14) 3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(15) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(16) 3-((8-((3-플루오로피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(17) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((3-플루오로피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(18) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(19) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(20) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(21) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(22) 3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(23) 3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(24) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-(p-토일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(25) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-(p-토일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(26) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(27) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(28) 4-메틸-3-((8-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(29) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(30) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(31) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(32) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(33) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(34) (R)-3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(35) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(36) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(37) N-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(38) 3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(39) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(40) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(41) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(42) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(43) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(44) (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(45) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(46) (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(47) (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(48) (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(49) (S)-3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(50) (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(51) (S)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(52) N-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(53) (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(54) (S)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(55) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
(56) 3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(57) 3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(58) 3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)벤즈아마이드;
(59) N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(60) 3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(61) 4-플루오로-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(62) N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]에틴일)벤즈 아마이드;
(63) N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)벤즈아마이드;
(64) 3-((8-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(65) 3-((8-(1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(66) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)벤즈아마이드;
(67) 4-메틸-3-((8-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로 [1, 5-a]피라진-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(68) N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-4-메틸-3-((8-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)벤즈아마이드;
(69) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(70) 3-((8-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일)에틴일)-4-메틸-N-((트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(71) 3-((8-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-N-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(72) 4-메틸-3-((8-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(73) 3-((8-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에틴일)-N-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(74) 3-((8-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(75) 3-((8-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(76) (3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일)에틴일)벤즈아마이드;
(77) N-(3-((8-((1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(78) N-(4-플루오로페닐)-N-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)사이클로프로판-1,1-디카복스아마이드;
(79) N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)페닐)사이클로프로판-1,1-디카복스아마이드;
(80) N-(4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(81) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
(82) 1-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
(83) 1-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
(84) 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)우레아; 및
(85) 1-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)우레아.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, F, Cl, Br 및 I로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계4);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017006487-appb-I000055
상기 반응식 1에서,
상기 V, X 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
상기 Z 및 Z'는 Z가 -NO2인 경우, Z'는 -NH2이고, Z가
Figure PCTKR2017006487-appb-I000056
인 경우, Z'는
Figure PCTKR2017006487-appb-I000057
이다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 80 내지 120℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-30시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), H2O, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 t-부탄올(t-BuOH)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 80 내지 120℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-30시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 및 물의 혼합액을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 40 내지 80℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 40 내지 80℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 전술된 각 단계는 바람직하게 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법으로 수행될 수 있다. 또한, 상기 제조방법은 해당 분야의 당업자라면 가능한 실험 방법 또는 조건의 변경을 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는,
Ret(Reaaranged during transfection), ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK5, CDK7, CDK8, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CHEK2, CIT, CLK1, CLK4, CSF1R, CSK, CTK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK4, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MINK, MKNK2, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST1R, MST2, MUSK, MYLK2, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK1, NEK11, NEK4, NEK5, NEK9, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PKAC-alpha, PKAC-beta, PYK2, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK2, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.DoN-terminal), S6K1, SIK, SLK, SRC, SRMS, SRPK1, STK33, STK35, STK36, SYK, TAK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYRO3, ULK3, VEGFR2, YES, YSK4, ZAK, ZAP70 또는 FGFR(Fibroblast growth factor receptor) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, Ret(Reaaranged during transfection), ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK5, CDK7, CDK8, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CHEK2, CIT, CLK1, CLK4, CSF1R, CSK, CTK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK4, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MINK, MKNK2, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST1R, MST2, MUSK, MYLK2, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK1, NEK11, NEK4, NEK5, NEK9, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PKAC-alpha, PKAC-beta, PYK2, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK2, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.DoN-terminal), S6K1, SIK, SLK, SRC, SRMS, SRPK1, STK33, STK35, STK36, SYK, TAK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYRO3, ULK3, VEGFR2, YES, YSK4, ZAK, ZAP70 또는 FGFR(Fibroblast growth factor receptor) 관련 질환은 하기에 제한되지 않으나, 상기 효소의 이상, 변형, 과발현 등과 같은 정상적인 활성이 아닌 현상으로부터 발현될 수 있는 모든 질병을 말한다. 특히, 상기 열거된 효소 관련 질환의 예로 암을 들 수 있는데, 암 세포의 세포증식과 관련되어 Ret 또는 FGFR의 이상 활성으로부터 기인한 경우, 본 발명의 화합물, 이의 광학이성질체 및 이로부터 허용 가능한 염은 상기 열거된 효소의 활성을 나노몰의 단위로 효과적으로 억제할 수 있어, 상기 열거된 효소 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 상기 효소 중 Src 및 Fyn과 관련된 질환으로 당뇨병성 신증이 있을 수 있으나, 이에 특별히 제한되지 않고, 특히 현재의 당해 기술분야에서 Src 및 Fyn을 억제하여 달성될 수 있는 효과가 있는 질환이라면, 본 발명의 범주에 포함된다.
특히 본 발명 화합물은 암과 당뇨병성 신증에 유효한 화합물임을 실험적으로 입증한 바, 상기 효소로 열거된 바와 관계된 질환에 유용한 효과를 나타내고, 이의 약물로 사용될 수 있음을 당해 기술자라면 용이하게 이해할 수 있는 바, 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 화합물은 상기 열거된 효소를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 암은 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 화합물은 Ret(Reaaranged during transfection), ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK5, CDK7, CDK8, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CHEK2, CIT, CLK1, CLK4, CSF1R, CSK, CTK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK4, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MINK, MKNK2, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST1R, MST2, MUSK, MYLK2, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK1, NEK11, NEK4, NEK5, NEK9, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PKAC-alpha, PKAC-beta, PYK2, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK2, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.DoN-terminal), S6K1, SIK, SLK, SRC, SRMS, SRPK1, STK33, STK35, STK36, SYK, TAK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYRO3, ULK3, VEGFR2, YES, YSK4, ZAK, ZAP70 또는 FGFR(Fibroblast growth factor receptor)을 억제하여 암을 예방 또는 개선하는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 암은 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 중추신경계 종양 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 것이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 당뇨병성 신증은, 당뇨로부터 유발되는 신증으로 이해되며, 통상적인 질환으로 의미된다. 본 발명에서는 특별하게 Src 및 Fyn 효소 억제 활성으로부터 본 발명 화합물이, Src 및 Fyn 효소 관련 질환에 약물로 사용될 수 있음을 확인하였고, 특히, 당뇨병성 신증을 동물 모델 실험을 수행하여 확인한 바, 본 발명 화합물을 당뇨병성 신증 약물의 유효성분으로 제공한다.
상기 화합물은 당뇨병성 신증 초기 미세 알부민뇨 단계에서 알부민뇨를 감소시키며, 알부민-크레아티닌 비를 감소시키는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 미세알부민뇨증의 에방 또는및 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있고, 이에 제한되지 않고, 본 발명이 보이는 효소 억제 활성 동물 모델 실험으로부터 확인될 수 있는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 제공된다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 암은 상술된 바와 같은 암을 모두 포함한다.
상기 치료학적 유효량은 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 개선시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다.
상기 "유효한 양"은 증식성, 염증성, 감염성, 신경적 또는 심혈관 장애를 치료하는데 유용한 양, 또는 암을 치료하는데 유효한 양이다. 다른 구체예에서, 화합물의 "유효한 양"은 암의 증식을 억제할 수 있는 최소한의 양 이상을 말한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병성 신증의 치료 방법을 제공한다.
상기 치료학적 유효량은 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 개선시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다.
상기 "유효한 양"은 증식성, 염증성, 감염성, 신경적 또는 심혈관 장애를 치료하는데 유용한 양, 또는 당뇨병성 신증을 치료하는데 유효한 양이다. 다른 구체예에서, 화합물의 "유효한 양"은 암의 증식을 억제할 수 있는 최소한의 양 이상을 말한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 질환을 치료하는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 등에 따라 대상별로 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 복용량의 투여 용이성 및 균일성에 대해 투약량 단위 형태로 빈번하게 제형화된다. 표현 "투약량 단위 형태"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치료될 대상에 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량이 건전한 의료 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정 유효한 투여 수준은 하기를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
용어 "대상"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동물, 예를 들면 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고, 로션, 고약, 또는 드롭스에 의해서), 구강으로, 경구 또는 비강 스프레이로서, 등으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들면 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/대상체 체중 kg / 1일, 1회 이상 /1일의 복용량 수준으로 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 투약 형태는 당해기술에서 통상적으로 사용된 하기 예의 불활성 희석제를 함유할 수 있다: 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들면, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터, 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 아쥬반트 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁화 제제, 감미제, 풍미제, 및 방향제를 또한 포함할 수 있다.
주사가능 제제, 예를 들면, 멸균된 주사가능 수성 또는 지질생산성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액이다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-고정 필터를 통한 여과, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 매질에서 용해 또는 분산될 있는 멸균된 고형 조성물의 현태로 산귤제를 편입시켜 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속하기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 느린 흡수가 종종 요망된다. 이것은 좋지 못한 수용해도를 갖는 결정성 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 그것의 용해 속도에 따라 달라질 수 있다 의존한다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에서 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사가능 데포 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드에서 화합물의 마이크로엔캡슐 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 화합물 대 폴리머의 비 및 이용된 특정 폴리머의 본성에 따라, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사가능 제형은 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에서 화합물을 포획하여 또한 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 무-자극 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 있는 좌약이고, 이 좌약은 고체 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그와 같은 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 하기와 혼합된다: 적어도 1종의 불활성, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 휴멕턴트 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천--한천, 탈산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 이용될 있다. 고체 투약 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅물 및 쉘 예컨대 장용 코팅물 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물과 제조될 수 있다. 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 예를 들면, 장관의 특정 일부에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 서브스턴스 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 이용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 1종 이상의 부형제 전술한 바와 같은 1종 이상의 부형제와의 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 고체 투약 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅물 및 쉘 예컨대 장용 코팅물, 방출 조절 코팅물 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 그와 같은 고체 투약 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그와 같은 복용 형태는, 정상 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을, 예를 들면, 장관의 특정 일부에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 서브스턴스 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 요구되는 대로, 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 버퍼와 혼합된다. 안과 제형, 귀물약, 및 안약은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체에의 제어된 절단을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 그와 같은 복용 형태는 화합물을 적절한 매질에서 용해 또는 분산시켜 만들어질 수 있다. 흡수 촉진제는 피부를 가로질로 화합물의 유동을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔에서 화합물을 분산시켜 제어될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물은 항암제와 함께 투여된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항암제"는 암을 치료하기 위해 암이 있는 대상체에게 투여된 임의의 제제를 의미한다. 병용 요법은 동반하여 또는 순차적으로 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 치료제는 대상에게 투여되는 1종의 조성물에 조합될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 함께 사용된다. 또한 본 발명의 화합물은 세포독성 약물, 방사선요법, 및 면역요법으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제와 함께 투여될 수 있다.
추가 제제들은 다중 투약량 요법의 일부로서 제공된 병용 요법으로부터 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 제제들은 본 발명의 화합물와 함께 혼합된 단일 복용 형태의 일부이리 수 있다. 병용 요법의 일부로서 투여된다면, 2종의 치료제는 동시에, 순차적으로, 또는 간헐적으로 제공될 수 있다. 병용 요법은 본 명세서에서 기재된 치료적 징후 중 임의의 것을 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 병용 요법은 대상에서 증식성 장애 (예를 들면, 암)를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 대상에서 암을 억제하는 것에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하거나, 이것에 상기 생물학적 샘플을 접촉시키는 것을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 일반적으로 생체내, 시험관내, 및 생체외 물질을 포함하고, 또한, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 그것의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체검사된 물질 또는 그것의 추출물; 그리고 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 그것의 추출물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 본 발명에서 암의 예방 또는 치료에 유용한 효과가 있음을 실험을 통해 확인하였다.
먼저, 본 발명에 따른 화합물의 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기 실험예 1과 같은 실험을 수행한 결과, 본 발명의 실시예 화합물은 Ret(Reaaranged during transfection), ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK5, CDK7, CDK8, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CHEK2, CIT, CLK1, CLK4, CSF1R, CSK, CTK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK4, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MINK, MKNK2, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST1R, MST2, MUSK, MYLK2, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK1, NEK11, NEK4, NEK5, NEK9, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PKAC-alpha, PKAC-beta, PYK2, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK2, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.DoN-terminal), S6K1, SIK, SLK, SRC, SRMS, SRPK1, STK33, STK35, STK36, SYK, TAK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYRO3, ULK3, VEGFR2, YES, YSK4, ZAK, ZAP70 또는 FGFR(Fibroblast growth factor receptor)에 대한 저해활성이 있는 것으로 확인되며, 나노몰 단위의 우수한 저해활성을 갖는 것으로 나타내는 것을 확인할 수 있어 본 발명에 따른 화합물은 상기 열거된 효소 관련 질환뿐 아니라, 이로부터 유도되는 암, 예를 들어 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 중추신경계 종양 및 백혈병 또는 고형 종양의 원위 전위인 암의 예방 또는 치료의 용도로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다(실험예 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 화합물에 대하여, 하기 실험예 2와 같이 다양한 암세포주를 대상으로 암세포 증식 억제 활성을 평가한 결과, 놀랍게도 우수한 활성을 확인한 바, 본 발명 화합물이 암의 예방 또는 치료에 유용함을 알 수 있었다.
나아가, 본 발명에 따른 화합물에 대하여, 하기 실험예 3과 같이 요로폐색 또는 당뇨 유도 동물 모델 실험을 수행한 결과, 본 발명 화합물이 우수하게 동물의 상태를 호전시킬 수 있음을 확인할 수 있었고, 대조군으로 사용한 임상 단계의 약물과도 유사하거나 우수한 수준으로 약효를 나타냄을 확인한 바, 본 발명 화합물의 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약물로서 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예 화합물에 있어서,
제조된 화합물의 구조분석을 위한 HPLC 조건은 다음과 같다.
조건 A
기기명: Shimadzu
컬럼: YMC-pack pro C18, 150x4.6mm I.D., 5um, 40℃
이동상: 5% ->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 9분, 유속 : 1ml/min
UV detector: 254nm
조건 B
기기명: Shimadzu
컬럼: YMC-pack pro C18, 150x4.6mm I.D., 5um, 40℃
이동상: 30% ->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 9분, 유속 : 1ml/min
UV detector: 254nm
조건 C
기기명 : Thermo Scientific
컬럼 : YMC Triart C18, 100x2mm I.D., 1.9um, 40℃
이동상 5% ->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 4.5분, 유속 : 0.5ml/min
UV detector: 254nm
이하, 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
<제조예 1>sec-부틸 3-((8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000058
단계 1. 8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
3-클로로피리딘-2-아민(1.5g, 11.7mmol)을 에탄올(1.5ml)에 녹인 뒤, p-톨루엔설폰산(11.1g, 58.3mmol), 클로로아세트알데히드 디메틸 아세탈(1.5ml, 13.2mmol)을 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 150℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 식힌 다음, 증류수로 씻어주어 갈색 고체의 목적화합물(1.5g, 84% yield)을 제조하였다.
MS m/z : 153[M+H]
단계 2. 8-클로로-3-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(40g, 262mmol)을 DMF(150ml)에 녹인 뒤, N-아이오도-숙신이미드(70.8g, 315mmol)를 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 씻어주어 갈색 고체의 목적화합물, 8-클로로-3-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘(71.5g, 98%)을 제조하였다.
MS m/z : 279[M+H]
단계 3. 8-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(71.5g, 257mmol)의 MeCN(150ml) 혼합용액에 에틸트리메틸실레인(23.7ml, 171mmol), Pd(PPh3)4(9.89g, 8.56mmol), CuI(3.26g, 17.1mmol) 및 DIPEA(50.7ml, 291mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 뒤, 에틸아세테이트로 묽힌 다음 물로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법(0-100% 헥세인:디클로로메탄(3:1)/디클로로메탄)으로 정제하여 갈색 고체의 목적화합물(25g, 59% yield)을 제조하였다.
MS m/z : 249[M+H]
단계 4. 8-클로로-3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물(25g, 100mmol)을 THF(200ml)에 녹인 뒤, K2CO3(69.4g, 502mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물에 메탄올(200ml)을 첨가하여 상온에서 10분 동안 교반한 뒤, 셀라이트에서 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 물로 씻어주어 갈색 고체의 목적화합물(17g, 96% yield)을 제조하였다.
MS m/z : 177[M+H]
단계 5. sec-부틸 3-((8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 화합물(2g, 11.3mmol)의 DMF(40ml) 혼합용액에 sec-부틸 3-아이오도-4-메틸벤조에이트(3.6g, 11.3mmol), DIPEA(3.35 ml, 19.3 mmol), CuI(0.216 g, 1.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.65g, 0.566mmol)을 첨가한 후, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 뒤, 셀라이트에서 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 묽힌 다음 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물(3g, 72% yield)을 제조하였다.
MS m/z : 367[M+H]
상기 제조예 1에서 제조한 화합물과 하기 제조예 2 내지 14에서 제조한 화합물을 조합하여 본 발명 실시예 화합물 1-85를 제조하였다.
<제조예 2> (R)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000059
단계 1. (R)-1,2-디메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진의 제조
(R)-1,2-디메틸피페라진(200mg, 1.76mmol)(PCT 특허 WO 2009061879를 참고하여 합성하였음)을 아세토니트릴(10ml)에 녹인 후 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (500mg, 1.76mmol)(PCT 특허 WO 2011093684를 참고하여 합성하였음)과 K2CO3(365mg, 2.64mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피법(0-10% MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 목적 화합물(395mg, 71% yield)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.05 (t, 1H), 1.05 (d, 3H); MS m/z : 318[M+H]
단계 2. (R)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
(R)-1,2-디메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(267mg, 0.841mmol)을 메탄올(5ml)에 녹인 후 Pd/C(27mg, 0.252mmol)을 넣고 수소 기류하에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트에서 여과 후 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법 (0-10% MeOH / CH2Cl2)으로 정제하여 목적화합물(200mg, 83% yield)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 3.76 (br s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.34 - 2.33 (m, 5H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.90 (t, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.01 (d, 3H); MS m/z : 288[M+H]
<제조예 3> (S)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000060
제조예 2의 단계 1에서 (R)-1,2-디메틸피페라진 대신에 (S)-1,2-디메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 제조예 2의 단계 1-2의 절차를 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 3.75 (br s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 5H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 1.89 (t, 1H), 1.01 (d, 3H); MS m/z : 288[M+H]
<제조예 4> 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000061
제조예 2의 단계 1에서 (R)-1,2-디메틸피페라진 대신에 N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 2의 단계 1-2의 절차를 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (q, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H); MS m/z : 288[M+H]
<제조예 5> 4-((4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000062
제조예 2의 단계 1에서 (R)-1,2-디메틸피페라진 대신에 1-메틸-1,4-다이아제판을 사용한 것을 제외하고는 제조예 2의 단계 1-2의 절차를 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
MS m/z : 288[M+H]
<제조예 6> (R)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000063
제조예 2의 단계 1에서 (R)-1,2-디메틸피페라진 대신에 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 2의 단계 1-2의 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.64 (q, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (q, 1H), 2.56 (q, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.01 - 1.74 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H); MS m/z 288 [M+H]
<제조예 7> (S)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000064
제조예 2의 단계 1에서 (R)-1,2-디메틸피페라진 대신에 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 2의 단계 1-2의 절차를 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.64 (q, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.69 (q, 1H), 2.56 (q, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); MS m/z 288 [M+H]
<제조예 8> 4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000065
제조예 2의 단계 1에서 (R)-1,2-디메틸피페라진 대신에 4,4-디플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 제조예 2의 단계 1-2의 절차를 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
MS m/z : 295[M+H]
<제조예 9> 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000066
4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산(1g, 3.53mmol)을 아세토니트릴(35ml)에 녹인 후, 1-메틸피페라진(389mg, 3.89mmol) 및 K2CO3(732mg, 5.30mmol)을 첨가하고 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식혀 농축한 후 증류수(30ml)를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 수층을 분리하여 NaCl을 넣어 포화시킨 후, 6N HCl로 pH를 3으로 조절한 후, 1-BuOH로 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 얻어진 잔사에 EtOAc를 첨가하여 침전된 고체 화합물을 여과하고 진공 건조하여 목적 화합물(400mg, 37.5% yield)을 제조하였다.
MS m/z : 303[M+H]
<제조예 10> 4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000067
상기 제조예 9의 1-메틸피페라진을 대신하여 N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
MS m/z : 317[M+H]
<제조예 11> (R)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000068
상기 제조예 9의 1-메틸피페라진을 대신하여 (R)-1,2-디메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
MS m/z : 317[M+H]
<제조예 12> 4-니트로페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000069
4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(AK Scientific사, Cat # AK-83227, CAS [694499-26-8])(500mg, 1.83mmol) 및 CH2Cl2(10ml)의 혼합용액에 피리딘(163ul, 2.01mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포메이트(Combi-Blocks, Cat# OT-0341, CAS[7693-46-1 ])(369mg, 1.83mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 사용하여 갈색의 고체인 목적 화합물(611mg, 76% yield)을 제조하였다.
MS m/z : 439[M+H]
<제조예 13> 4-니트로페닐 (5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000070
상기 제조예 12의 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 제조예 12와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
MS m/z : 306[M+H]
<제조예 14> 4-니트로페닐 (5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000071
상기 제조예 12의 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸트로판-2-일)이소옥사졸-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 제조예 12와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
MS m/z : 360[M+H]
이하, 상기의 제조예 1-14를 활용하여, 본 발명에서 제조한 실시예 1-85 화합물을 화합물 명, 화학 구조식으로 기재하고, 이와 함께 제조되었음을 NMR, ESI-MS 및 HPLC 데이터로 입증하여 제시한다.
<실시예 1> 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000072
실시예 1 화합물은 하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 실시예 24에서와 동일하게 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.23 (br s, 3H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (m, 8H), 2.17 (s, 3H); 627[M+H]; HPLC tR 3.87min (method B)
<실시예 2> N-(2-플루오로페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000073
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 2-플루오로벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 465[M+H]; HPLC tR 2.71min (method C)
<실시예 3> N-(3,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000074
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3,5-디메톡시벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 2.60 (s, 3H); 507[M+H]; HPLC tR 6.48min (method A)
<실시예 4> N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000075
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-플루오로-4메톡시벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.83 (s, 6H), 2.59 (s, 3H); 495[M+H]; HPLC tR 6.42min (method B)
<실시예 5> 3-((8-((2-아미노페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000076
단계 1: 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-닐)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((2-니트로페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-닐)에티닐)벤즈아마이드의 제조
하기 실시예 24의 p-톨루이딘을 대신하여 2-니트로아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
MS m/z : 668[M+H]
단계 2: 3-((8-((2-아미노페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-닐)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-닐)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(40mg)을 에틸아세테이트에 녹인 용액에 틴 클로라이드(SnCl2)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반한다. 온도를 상온으로 내린 후, 포화된 소듐바이카보네이트(NaHCO3) 용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 뒤 농축하였다. 농축된 물질을 prep-TLC로 정제하여 목적 화합물(1.7 mg)을 제조하였다.
MS m/z : 638[M+H]
<실시예 6> N-(3-플루오로페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000077
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-플루오로벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 465[M+H]; HPLC tR 6.58min (method A)
<실시예 7> N-(4-chloro페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000078
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-클로로벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); 481[M+H]; HPLC tR 6.82min (method A)
<실시예 8> N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000079
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.24 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.83 (S, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.14 (q, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 1.20 (t, 3H); 641[M+H]; HPLC tR 2.36min (method C)
<실시예 9> 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000080
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
626[M+H]; HPLC tR 5.26min (method A)
<실시예 10> N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000081
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.30 (br Ss, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (br d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.20 (t, 3H); 641[M+H]; HPLC tR 5.32min (method A)
<실시예 11> 4-메틸-3-((8-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000082
단계 1. Tert-부틸 4-(4-(4-((3-((2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-닐)아미노)-1H-피라졸-1-닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
p-톨루이딘 및 4-((4-메틸피페라진-1-닐)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 tert-부틸 4-(4-아미노-1-H-피라졸-1-닐)피페리딘-1-카복실레이트와 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 24와 동일하게 수행하여 목적화합물(46.5 mg)을 제조하였다.
MS m/z : 684[M+H]
단계 2. 4-메틸-3-((8-((1-(피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-닐)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(46mg)을 디클로로메탄에 녹인 후, TFA(2 ml)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 농축 후, prep-HPLC를 이용하여 목적화합물(30 mg, 82%)을 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.74 (br s, 1 h), 8.47 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.43 (br d, 2H), 3.09 (br q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.23-2.08 (m, 4H); MS m/z : 584[M+H]; HPLC tR 5.6min (method A)
<실시예 12> 4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000083
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 465[M+H]; HPLC tR 5.85min (method A)
<실시예 13> 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000084
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-트리플루오로메틸-벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s,1H), 8.25(s, 1H), 8.24 (s,1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); 515[M+H]; HPLC tR 6.99min (method A)
<실시예 14> 3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000085
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.23 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.57 (septet, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.24 (dd, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.37 (t, 3H); 655[M+H]; HPLC tR 5.43min (method A)
<실시예 15> N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000086
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.23 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.57 (septet, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.24 (dd, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.37 (t, 3H); 670[M+H]; HPLC tR 5.48min (method A)
<실시예 16> 3-((8-((3-플루오로피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000087
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 3-플루오로피리딘-2-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.44 (d, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.86 (ddd, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 3H), 2.95 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (t, 2H); 642[M+H]; HPLC tR 5.81min (method A)
<실시예 17> N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((3-플루오로피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000088
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 3-플루오로피리딘-2-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.44 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.13 (q, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 1.25 (t, 4H); 656[M+H]; HPLC tR 5.89min (method A)
<실시예 18> 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000089
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 3-메틸피리딘-2-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.26 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.40 - 2.34(m, 2H); 639[M+H]; HPLC tR 5.08min (method A)
<실시예 19> 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000090
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 4-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.51 (d, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.80 -3.79 (m, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.55 - 2.48 (m, 2H); 691[M+H]; HPLC tR 6.16min (method A)
<실시예 20> 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000091
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 5-메티리리딘-2-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.61 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.97 (dd, 2H), 7.94 - 7.91 (m, H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.65 - 2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); 638[M+H]; HPLC tR 5.10min (method A)
<실시예 21> N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000092
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 5-메티리리딘-2-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.59 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.60 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (t, 3H); 652[M+H]; HPLC tR 5.14min (method A)
<실시예 22> 3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000093
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.26 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 1.52 (t, 3H); 641[M+H]; HPLC tR 5.28min (method A)
<실시예 23> 3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000094
하기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.26 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (q, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 1.52 (t, 3H), 1.37 (t, 3H); 655[M+H]; HPLC tR 5.33min (method A)
<실시예 24> 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-(p-토일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000095
단계 1. sec-부틸 4-메틸-3-((8-(p-토일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조에이트의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 화합물(450mg, 1.23mmol)의 t-부탄올(7.5ml) 혼합용액에 p-톨루이딘(158mg, 1.47mmol), XPhos Pd G2(97mg, 0.12mmol), Cs2CO3(1.20g, 3.68mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히지 않은 상태로 셀라이트에서 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법(40-50% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 목적화합물(63mg, 12% yield)을 제조하였다.
MS m/z : 438[M+H]
단계 2. 4-메틸-3-((8-(p-토일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(63mg, 0.14mmol)을 테트라하이드로퓨란:메탄올:물(2:1:1:, v/v/v) 2ml의 혼합액에 녹인 후, LiOH·H2O(30mg, 0.72mmol)를 첨가한 후 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 반응 혼합물에 1N HCl 용액을 천천히 적가하여 pH 4를 맞추어 주었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공건조 하여 목적 화합물(51mg, 93% yield)을 제조하였다.
MS m/z : 382[M+H]
단계 3. 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-(p-토일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물( 25mg, 0.07 mmol)을 DMF(1ml)에 녹인 후 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(36mg, 0.13mmol)(AK Scientific사, Cat # AK-83227, CAS [694499-26-8]), EDC(25mg, 0.13mmol) 및 DMAP(16mg, 0.13mmol)를 넣고 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후, 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 탄산수소나트륨 포화용액, 물 및 소금물로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조한 뒤 여과하고 농축한 다음, 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(0.1% TFA in water/acetonitrile)로 정제하여 목적 화합물(21mg, 42.5% yield)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.29 (td, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.64 - 2.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H); MS m/z : 638[M+H]; HPLC tR 5.89min (method A)
<실시예 25> N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-(p-토일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000096
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.32 - 8.25 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.01 (ddd, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (t, 3H); 652[M+H]; HPLC tR 5.94min (method A)
<실시예 26> 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000097
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.24 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.92 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H); 698[M+H]; HPLC tR 4.69min (method A)
<실시예 27> 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000098
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.24 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.32 (quint, 2H); 586[M+H]; HPLC tR 5.61min (method A)
<실시예 28> 4-메틸-3-((8-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000099
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 5-메틸이속사졸-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.25 (d, 1H), 8.16 (dd, 3H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.78(s, 2H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.0 - 2.95 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 5H), 2.51 (d, 9H), 2.38 (s, 3H); 628[M+H]; HPLC tR 5.76min (method A)
<실시예 29> (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000100
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (d, 1H), 7.95 - 7.94 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (t, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.67 - 2.66 (m, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.54 (d, 6H), 1.37 (d, 3H); 669[M+H]; HPLC tR 5.52min (method A)
<실시예 30> N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000101
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.46 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.57 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.54 (d, 6H); 669[M+H]; HPLC tR 5.03min (method C)
<실시예 31> (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000102
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.79 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 - 3.79 (m, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.66 (d, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.37 (d, 3H); 641[M+H]; HPLC tR 5.26min (method A)
<실시예 32> N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000103
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.48 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H); 641[M+H]; HPLC tR 4.80min (method A)
<실시예 33> 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000104
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.24 (d, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 4H), 2.92 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.35 (t, 3H); 712[M+H]; HPLC tR 4.80min (method A)
<실시예 34> (R)-3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000105
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.35 - 8.32 (m, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.32 (t, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.92 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.37 (d, 3H); 712[M+H]; HPLC tR 4.83min (method A)
<실시예 35> 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000106
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.32 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.92 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H); 712[M+H]; HPLC tR 4.42min (method A)
<실시예 36> 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(퀴롤린-7-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000107
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 퀴놀린-7-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.17 (s, 1H), 9.09 - 9.07 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 - 7.54(m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 498[M+H]; HPLC tR 4.83min (method A)
<실시예 37> N-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000108
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 벤조[d]티아졸-6-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 504[M+H]; HPLC tR 5.93min (method A)
<실시예 38> 3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000109
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4((4-메틸-1,-디아제판-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.33 - 8.32 (m, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.56 (hept, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 3.13 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.21 - 2.20 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H); 669[M+H]; HPLC tR 5.15min (method A)
<실시예 39> 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000110
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4((4-메틸-1,-디아제판-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.23 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.48 (dd, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 3H), 3.07 (d, 2H), 2.94 (d, 5H), 2.92 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.33 (dt, 3H), 2.14 (dd, 3H); 712[M+H]; HPLC tR 2.16min (method C)
<실시예 40> (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000111
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((2-메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (ddd, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 4H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 1H), 1.37 (d, 3H); 685[M+H]; HPLC tR 5.36min (method A)
<실시예 41> N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000112
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((2-메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.31 (s, 2H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (dt, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.35(t, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.75 - 3.38 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.29 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 6H), 2.68 (d, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.31 (s, 1H); 685[M+H]; HPLC tR 4.85min (method A)
<실시예 42> (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000113
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((3-메톡시)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.64 - 2.44 (m, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 1.39 (d, 3H); 699[M+H]; HPLC tR 2.49min (method C)
<실시예 43> N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000114
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((3-메톡시)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.34 - 8.23 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.33 (tt, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.69 - 3.43 (m, 4H), 3.39 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.02 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.67 (d, 3H), 2.61 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (quint, 2H); 699[M+H]; HPLC tR 4.95min (method A)
<실시예 44> (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000115
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((2-메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.36 - 8.30 (m, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 2.12 (quint, 2H), 1.37 (d, 3H); 685[M+H]; HPLC tR 5.43min (method A)
<실시예 45> N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000116
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 5-메틸이속사졸-3-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.31 - 8.20 (m, 4H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.35 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 - 2.14 (m, 1H); 642[M+H]; HPLC tR 2.52min (method C)
<실시예 46> (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000117
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((3-메톡시)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.41 - 8.29 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.19 (m, 1H), 2.13 (quintet, 2H), 1.37 (d, 3H); 699 [M+H]; HPLC tR 2.52min (method C)
<실시예 47> (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000118
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 2H), 7.77 (dd, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.50 (t, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 3H), 2.39 (s, 1H), 1.37 (d, 3H); 641[M+H]; HPLC tR 2.46min (method C)
<실시예 48> (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000119
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.30 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.56 (septet, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.58 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.18 (m, 1H), 1.54 (d, 6H), 1.37 (d, 3H); 669[M+H]); HPLC tR 2.61min (method C)
<실시예 49> (S)-3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000120
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 2H), 2.92 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.37 (d, 3H); 712[M+H]; HPLC tR 2.32min (method C)
<실시예 50> (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000121
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 (R)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.58 - 4.37 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.22 (m, 1H); 641[M+H]; HPLC tR 2.29min (method C)
<실시예 51> (S)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000122
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 (S)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 3H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.01 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 2.34 (s, 1H); 641[M+H]; HPLC tR 2.27min (method C)
<실시예 52> N-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000123
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 2H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.49 - 2.25 (m, 4H); 648[M+H]; HPLC tR 2.53min (method C)
<실시예 53> (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000124
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 (R)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.33 - 8.32 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.44 (m, 1H), 2.38 - 2.17 (m, 1H), 1.50 (t, 3H); 655[M+H]; HPLC tR 2.34min (method C)
<실시예 54> (S)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000125
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 (S)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.29 (dt, 1H), 1.50 (t, 3H); 655[M+H]; HPLC tR 2.34min (method C)
<실시예 55> N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000126
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ δ 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.48 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H); 641[M+H]; HPLC tR 4.80min (method A)
<실시예 56> 3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000127
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-플루오로-4-모폴리노벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.50 (t, 3H); 564[M+H]; HPLC tR 2.74min (method C)
<실시예 57> 3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000128
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((2-메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.30 - 8.29(m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.48 (d, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.16 (d, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (d, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.24 (t, 1H); 671[M+H]; HPLC tR 2.38min (method C)
<실시예 58> 3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000129
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((2-메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.22 (d, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.63 (s, 6H); 592[M+H]; HPLC tR 2.81min (method C)
<실시예 59> N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000130
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((2-메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 5-tert-부틸이속사졸-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.24 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); 538[M+H]; HPLC tR 2.77min (method C)
<실시예 60> 3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000131
sec-부틸 3-((8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트를 대신하여 sec-부틸 3-((8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 24와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.26 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.58 - 2.42 (m, 2H); MS m/z : 613[M+H]; HPLC tR 2.31min (method C)
<실시예 61> 4-플루오로-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000132
sec-부틸 3-((8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤조에이트를 대신하여 sec-부틸 3-((8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-플루오로벤조에이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 24와 동일하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.33 (dd, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.73 - 2.45 (s, 2H); MS m/z : 631[M+H]; HPLC tR 2.36min (method C)
<실시예 62> N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]에틴일)벤즈 아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000133
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 2H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); 549[M+H]; HPLC tR 7.18min (method A)
<실시예 63> N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000134
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.28 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.23 (td, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 4H); 619[M+H]; HPLC tR 2.65min (method C)
<실시예 64> 3-((8-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000135
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 2-(6-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.52 - 3.35(m, 2H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.65 - 2.40 (m, 2H), 1.62 (s, 6H); 682[M+H]; HPLC tR 5.25min (method A)
<실시예 65> 3-((8-(1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000136
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.24 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.55 - 3.44(m, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H); 685[M+H]; HPLC tR 2.42min (method C)
<실시예 66> 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000137
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (t, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 4H); 668[M+H]; HPLC tR 2.15min (method C)
<실시예 67> 4-메틸-3-((8-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로 [1, 5-a]피라진-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000138
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.24 - 8.17 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.66 (s, 3H); 556[M+H]; HPLC tR 2.49min (method C)
<실시예 68> N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-4-메틸-3-((8-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000139
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 5-tert-부틸이속사졸-3-아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
535[M+H]
<실시예 69> N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000140
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((2-메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (t, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 1.21 (t, 3H); 685[M+H]; HPLC tR 5.29min (method A)
<실시예 70> 3-((8-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일)에틴일)-4-메틸-N-((트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000141
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((2-메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 3H), 8.09 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 559[M+H]; HPLC tR 6.69min (method A)
<실시예 71> 3-((8-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-N-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000142
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-((2-메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); 639[M+H]; HPLC tR 5.33min (method A)
<실시예 72> 4-메틸-3-((8-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000143
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 9.53 - 9.45 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.01 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H); 598[M+H]; HPLC tR 5.69min (method A)
<실시예 73> 3-((8-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에틴일)-N-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000144
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 4-((에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.61 (s, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.21 (t, 3H); 698[M+H]; HPLC tR 5.17min (method A)
<실시예 74> 3-((8-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000145
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.61 (s, 3H); 572[M+H]; HPLC tR 5.92min (method A)
<실시예 75> 3-((8-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000146
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.11 - 7.91 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 652[M+H]; HPLC tR 4.83min (method A)
<실시예 76> (3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일)에틴일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000147
상기 실시예 24와 같은 단계로 수행하여 제조하되, 실시예 24의 단계 1에서 사용한 p-톨루이딘을 대신하여 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용하고, 단계 3에서는 4-((메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠아민을 사용한 점을 제외하고, 실시예 24와 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.75 - 9.52 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 3H), 8.17 - 7.88 (m, 6H), 7.64 - 7.62 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H); 678[M+H]; HPLC tR 2.04min (method C)
<실시예 77> N-(3-((8-((1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000148
단계 1. 8-클로로-3-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
제조예 1의 단계 4에서 제조한 8-클로로-3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘(500mg, 2.83mmol), 2-아이오도-1-메틸-4-니트로벤젠(745mg, 2.83mmol)(TCI사, Cat # I0706, CAS [7745-92-8]), Pd(PPh3)4(164mg, 0.142mmol), DIPEA(0.84ml, 4.81mmol) 및 CuI(53.9mg, 0.283mmol)를 DMF(10ml)에 녹인 후, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히지 않은 상태로 셀라이트에서 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 재결정하여 목적화합물(710mg, 80% yield)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 2.66 (s, 3H); MS m/z : 312[M+H]
단계 2. N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(300mg, 0.962mmol), 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민(133mg, 1.059mmol), Cs2CO3(941mg, 2.89mmol) 및 t-BuOH(9ml)의 혼합용액을 질소 풍선을 이용하여 탈기 후, XPhos Pd G2(76mg, 0.096mmol)을 첨가한 다음 마이크로웨이브 반응기에 장착하여 반응기의 온도를 160℃로 승온한 후 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법(40-50% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 목적화합물(130mg, 33.7% yield)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.51 (p, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.55 (d, 6H); MS m/z : 401[M+H]
단계 3. 3-((5-아미노-2-메틸페닐)에티닐)-N-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(71mg, 0.177)을 메탄올(1ml) 및 THF(1ml)에 녹인 후, Zn(116mg, 1.773mmol) 및 NH4Cl(95mg, 1.773mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 셀라이트에서 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법(40-50% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 목적화합물(61mg, 93% yield)을 제조하였다.
MS m/z : 371[M+H]
단계 4. N-(3-((8-((1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물(14mg, 0.046mmol)과 제조예 9에서 제조한 화합물(17.2mg, 0.046mmol)을 DMF(1ml)에 녹인 후, EDC(17.8mg, 0.093mmol) 및 DMAP(11.3mg, 0.093mmol)를 첨가하고 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 식힌 후, 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(0.1% TFA in water/acetonitrile)로 정제하여 목적 화합물(12mg, 33% yield)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.34 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 4.57 (septet, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.59(s, 3H) 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS m/z : 655[M+H]; HPLC tR 5.34min (method A)
<실시예 78> N-(4-플루오로페닐)-N-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)사이클로프로판-1,1-디카복스아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000149
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 3H), 4.46 (septet, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.53 (s, 4H), 1.44 (d, 6H); 576[M+H]; HPLC tR 6.61min (method A)
<실시예 79> N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)페닐)사이클로프로판-1,1-디카복스아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000150
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.65 (s, 4H); 548[M+H]; HPLC tR 6.37min (method A)
<실시예 80> N-(4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000151
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64 - 2.48 (m, 5H); 627[M+H]; HPLC tR 3.87min (method B)
<실시예 81> (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000152
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (d, 1H), 7.95 - 7.94 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (t, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.67 - 2.66 (m, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.54 (d, 6H), 1.37 (d, 3H); 669[M+H]; HPLC tR 5.52min (method A)
<실시예 82> 1-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000153
상기 실시예 77의 단계 3에서 제조한 3-((5-아미노-2-메틸페닐)에티닐)-N-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(30mg, 0.08mmol) 및 제조예 12에서 제조한 4-니트로페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(42.6mg, 0.097mmol)를 피리딘(1ml)에 녹인 후, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(0.1% TFA in water/acetonitrile)로 정제하여 목적 화합물(38mg, 59.6% yield)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 4.58 (septet, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 2.96 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.53 - 2.35 (m, 2H), 1.56 (d, 6H); MS m/z : 670[M+H]; HPLC tR 5.33min (method A)
<실시예 83> 1-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000154
상기 실시예 77의 단계 3에서 제조한 3-((5-아미노-2-메틸페닐)에티닐)-N-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(26mg, 0.07mmol) 및 1-이소시아나토-3-(트리플루오로메틸)벤젠(13.8mg, 0.07mmol)을 CH2Cl2(1ml)에 녹인 후, TEA(10.8ul, 0.07mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(0.1% TFA in water/acetonitrile)로 정제하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 4.57 (septet, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (d, 6H); MS m/z : 558[M+H]; HPLC tR 6.82min (method A)
<실시예 84> 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)우레아의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000155
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.58 (septet, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.38 (s, 9H); 537[M+H]; HPLC tR 6.75min (method A)
<실시예 85> 1-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)우레아의 제조
Figure PCTKR2017006487-appb-I000156
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.05 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.53 (d, 6H); 591[M+H]; HPLC tR 2.90min (method C)
상기 실시예 1-85에서 제조한 화합물의 화학구조를 하기 표 1에 나타냈다.
실시예 구조식 실시예 구조식
1
Figure PCTKR2017006487-appb-I000157
 44
Figure PCTKR2017006487-appb-I000158
2
Figure PCTKR2017006487-appb-I000159
 45
Figure PCTKR2017006487-appb-I000160
3
Figure PCTKR2017006487-appb-I000161
 46
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4
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43
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<실험예 1> 효소 단위의 저해활성 평가
<실험예 1-1>
본 발명에 따른 화합물의 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 화합물의 BLK, CDK11, CHEK1, CSF1R, EPHB6, FGFR4, FGR, FLT3, FYN, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, JAK2(JH1domain-catalytic), LCK, LOK, LYN, RET, RET(V804M), SRC 및 YES의 효소활성을 Reaction Biology사에 의뢰하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
enzyme(Kd, nM)＼실시예 1 8 12 9 14 15 26 5 30 77 78 82
BLK 5
CDK11 140
CHEK1
CSF1R 34 440
EPHB6 15
FGFR4 56 57 370 200 73 130 82 190 94
FGR 13
FLT3
FLT3(ITD)
FYN 52
GCN2(Kin.Dom.2,S808G)
HCK 7.7
JAK2(JH1domain-catalytic) 220 270 340 2600
LCK 6.4
LOK 7.3 37
LYN 15
RET 10 7.5 25 22 12 16 7.9 4.6 9.3 9.3 14
RET(V804M) 11 9.1 32 36 24 17 12 6 13 19 29
SRC 10
YES 17
표 2를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물이 FGFR4, RET 및 RET(V804M)에 대하여 나노몰 단위의 농도로 우수하게 저해하는 것으로 확인된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 FGFR4, RET 및 RET(V804M)에 대하여 나노몰 단위의 농도로 우수하게 저해하여, FGFR4, RET 및 RET(V804M) 관련 질병, 예를 들어 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로써 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 상기 효소 중, Src 및 Fyn에 대한 우수한 저해활성은, 이와 관련된 질환, 바람직하게 당뇨병성 신증에 유용한 효과가 있음을 암시하는 바, 본 발명 화합물을 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 1-2>
본 발명에 따른 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 별명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 1, 실시예 12, 실시예 78에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다.
이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1 uM로 하였고, 다음 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[식 1]
[실시예 화합물 - 양성 대조군 / 음성 대조군 - 양성대조군] × 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35%(즉, 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
　 실시예1 실시예 12 실시예 78
Concentration(농도) 1uM 1uM 1uM
DiscoveRx Gene Symbol(해당 효소 식별 유전자) 　Percent Control(조절 백분율, %)
AAK1 64 85 100
ABL1(E255K)-phosphorylated 0 8 84
ABL1(F317I)-nonphosphorylated 1 10 36
ABL1(F317I)-phosphorylated 3 28 72
ABL1(F317L)-nonphosphorylated 9 3 16
ABL1(F317L)-phosphorylated 2 6 85
ABL1(H396P)-nonphosphorylated 1 0 4
ABL1(H396P)-phosphorylated 0 10 64
ABL1(M351T)-phosphorylated 1 11 59
ABL1(Q252H)-nonphosphorylated 7 3 6
ABL1(Q252H)-phosphorylated 0 14 91
ABL1(T315I)-nonphosphorylated 1 15 100
ABL1(T315I)-phosphorylated 1 15 100
ABL1(Y253F)-phosphorylated 0 10 88
ABL1-nonphosphorylated 1 1 4
ABL1-phosphorylated 0 6 56
ABL2 0 1 14
ACVR1 100 100 100
ACVR1B 89 94 100
ACVR2A 95 100 100
ACVR2B 93 96 94
ACVRL1 99 99 100
ADCK3 100 93 100
ADCK4 88 95 100
AKT1 80 88 98
AKT2 37 82 99
AKT3 99 99 95
ALK 70 100 100
ALK(C1156Y) 76 100 100
ALK(L1196M) 29 100 100
AMPK-alpha1 7 74 100
AMPK-alpha2 4 79 100
ANKK1 4 100 97
ARK5 99 100 94
ASK1 100 95 100
ASK2 71 81 100
AURKA 72 100 100
AURKB 3 56 34
AURKC 1 48 88
AXL 2 48 93
BIKE 81 85 100
BLK 0 1 35
BMPR1A 77 60 94
BMPR1B 99 100 100
BMPR2 82 100 84
BMX 3 9 96
BRAF 18 80 100
BRAF(V600E) 5 56 100
BRK 23 68 99
BRSK1 100 83 100
BRSK2 96 87 100
BTK 1 37 100
BUB1 84 100 100
CAMK1 35 73 100
CAMK1B 62 100 100
CAMK1D 65 82 98
CAMK1G 71 91 100
CAMK2A 82 96 100
CAMK2B 76 96 100
CAMK2D 82 78 100
CAMK2G 73 80 100
CAMK4 99 87 100
CAMKK1 23 81 100
CAMKK2 32 77 100
CASK 74 90 100
CDC2L1 20 80 100
CDC2L2 28 72 100
CDC2L5 5 27 100
CDK11 0 19 100
CDK2 29 85 95
CDK3 62 89 86
CDK4 83 100 100
CDK4-cyclinD1 84 100 100
CDK4-cyclinD3 78 100 100
CDK5 30 89 100
CDK7 4 66 82
CDK8 4 31 100
CDK9 72 88 100
CDKL1 25 60 83
CDKL2 0 55 94
CDKL3 1 53 100
CDKL5 94 100 92
CHEK1 90 100 98
CHEK2 34 84 91
CIT 0 0 100
CLK1 25 82 79
CLK2 64 91 100
CLK3 48 100 100
CLK4 10 100 100
CSF1R 0 0 2
CSF1R-autoinhibited 74 100 91
CSK 2 1 98
CSNK1A1 67 76 85
CSNK1A1L 93 70 100
CSNK1D 91 79 92
CSNK1E 90 99 94
CSNK1G1 73 95 100
CSNK1G2 91 94 100
CSNK1G3 100 84 100
CSNK2A1 83 100 100
CSNK2A2 56 98 100
CTK 22 74 90
DAPK1 87 80 98
DAPK2 82 97 100
DAPK3 68 100 100
DCAMKL1 54 91 95
DCAMKL2 91 78 100
DCAMKL3 98 88 100
DDR1 0 7 1
DDR2 0 7 3
DLK 29 100 100
DMPK 100 96 92
DMPK2 100 92 100
DRAK1 98 100 100
DRAK2 90 95 100
DYRK1A 100 97 100
DYRK1B 93 100 99
DYRK2 75 91 94
EGFR 3 28 85
EGFR(E746-A750del) 0 8 93
EGFR(G719C) 1 21 97
EGFR(G719S) 1 20 100
EGFR(L747-E749del, A750P) 3 5 100
EGFR(L747-S752del, P753S) 1 6 87
EGFR(L747-T751del,Sins) 2 6 100
EGFR(L858R) 0 47 84
EGFR(L858R,T790M) 17 69 84
EGFR(L861Q) 1 22 92
EGFR(S752-I759del) 7 8 100
EGFR(T790M) 10 75 100
EIF2AK1 67 95 94
EPHA1 2 8 69
EPHA2 2 9 91
EPHA3 19 27 76
EPHA4 1 24 91
EPHA5 1 31 100
EPHA6 2 19 90
EPHA7 5 69 100
EPHA8 0 1 46
EPHB1 0 15 90
EPHB2 0 27 98
EPHB3 47 100 100
EPHB4 3 41 100
EPHB6 1 0 0
ERBB2 1 68 81
ERBB3 86 98 99
ERBB4 0 32 100
ERK1 87 100 100
ERK2 100 92 100
ERK3 100 94 100
ERK4 91 100 100
ERK5 78 90 100
ERK8 29 71 87
ERN1 62 100 97
FAK 39 10 96
FER 1 40 100
FES 0 6 100
FGFR1 0 6 100
FGFR2 2 11 100
FGFR3 3 33 100
FGFR3(G697C) 3 34 96
FGFR4 0 32 100
FGR 0 4 80
FLT1 3 16 84
FLT3 1 4 42
FLT3(D835H) 1 10 95
FLT3(D835V) 0 27 87
FLT3(D835Y) 5 14 79
FLT3(ITD) 1 4 71
FLT3(ITD,D835V) 20 100 35
FLT3(ITD,F691L) 2 45 31
FLT3(K663Q) 2 1 74
FLT3(N841I) 0 28 59
FLT3(R834Q) 3 62 100
FLT3-autoinhibited 46 100 100
FLT4 1 6 26
FRK 2 14 69
FYN 1 15 84
GAK 7 87 100
GCN2(Kin.Dom.2,S808G) 0 76 89
GRK1 65 85 99
GRK2 84 100 96
GRK3 82 100 97
GRK4 100 100 100
GRK7 81 100 92
GSK3A 76 100 100
GSK3B 79 85 96
HASPIN 80 100 85
HCK 0 1 71
HIPK1 51 71 91
HIPK2 61 100 100
HIPK3 54 84 100
HIPK4 2 66 84
HPK1 1 5 78
HUNK 74 79 93
ICK 58 100 100
IGF1R 56 100 100
IKK-alpha 2 28 100
IKK-beta 3 39 100
IKK-epsilon 66 100 100
INSR 54 99 100
INSRR 47 95 93
IRAK1 6 100 100
IRAK3 84 72 87
IRAK4 22 81 100
ITK 0 69 97
JAK1(JH1domain-catalytic) 17 78 92
JAK1(JH2domain-pseudokinase) 70 44 100
JAK2(JH1domain-catalytic) 7 100 98
JAK3(JH1domain-catalytic) 1 19 100
JNK1 4 63 99
JNK2 0 66 100
JNK3 19 98 100
KIT 0 1 0
KIT(A829P) 4 29 21
KIT(D816H) 7 70 63
KIT(D816V) 3 7 61
KIT(L576P) 0 17 0
KIT(V559D) 0 1 0
KIT(V559D,T670I) 0 3 63
KIT(V559D,V654A) 1 11 10
KIT-autoinhibited 77 98 93
LATS1 40 96 82
LATS2 67 98 100
LCK 0 0 40
LIMK1 4 38 100
LIMK2 3 50 100
LKB1 98 85 100
LOK 0 0 0
LRRK2 10 100 95
LRRK2(G2019S) 27 100 100
LTK 9 12 94
LYN 0 3 84
LZK 71 100 94
MAK 10 81 100
MAP3K1 44 67 94
MAP3K15 72 100 98
MAP3K2 1 84 100
MAP3K3 0 33 77
MAP3K4 70 92 90
MAP4K2 1 98 100
MAP4K3 25 66 100
MAP4K4 1 4 99
MAP4K5 1 12 82
MAPKAPK2 100 81 98
MAPKAPK5 100 100 100
MARK1 78 95 100
MARK2 73 99 89
MARK3 53 94 100
MARK4 100 86 97
MAST1 81 56 82
MEK1 100 100 100
MEK2 76 88 97
MEK3 81 100 96
MEK4 98 100 97
MEK5 1 1 21
MEK6 86 89 100
MELK 9 98 91
MERTK 0 3 100
MET 18 47 100
MET(M1250T) 32 28 91
MET(Y1235D) 61 59 82
MINK 2 44 87
MKK7 90 100 99
MKNK1 47 100 100
MKNK2 2 78 100
MLCK 90 91 100
MLK1 3 35 100
MLK2 29 48 94
MLK3 1 14 94
MRCKA 96 91 100
MRCKB 99 94 100
MST1 27 84 100
MST1R 32 87 97
MST2 5 100 85
MST3 62 86 100
MST4 55 91 100
MTOR 77 66 91
MUSK 1 21 63
MYLK 64 100 100
MYLK2 6 40 100
MYLK4 86 92 100
MYO3A 14 88 100
MYO3B 35 81 92
NDR1 56 98 83
NDR2 23 84 98
NEK1 52 96 100
NEK10 100 100 100
NEK11 13 100 100
NEK2 80 100 100
NEK3 64 86 96
NEK4 9 61 100
NEK5 2 86 100
NEK6 65 88 100
NEK7 71 82 100
NEK9 6 86 100
NIK 91 85 97
NIM1 92 100 100
NLK 24 15 50
OSR1 88 100 100
p38-alpha 0 7 14
p38-beta 0 6 88
p38-delta 16 78 100
p38-gamma 18 55 100
PAK1 89 87 100
PAK2 64 54 100
PAK3 85 95 83
PAK4 85 98 100
PAK6 66 84 97
PAK7 100 100 100
PCTK1 93 100 100
PCTK2 19 98 100
PCTK3 60 84 100
PDGFRA 1 4 29
PDGFRB 0 1 0
PDPK1 50 93 92
PFCDPK1(P.falciparum) 1 55 97
PFPK5(P.falciparum) 87 100 93
PFTAIRE2 6 75 100
PFTK1 11 87 100
PHKG1 85 84 88
PHKG2 72 89 100
PIK3C2B 100 91 100
PIK3C2G 75 100 100
PIK3CA 99 100 100
PIK3CA(C420R) 97 100 100
PIK3CA(E542K) 100 100 100
PIK3CA(E545A) 87 79 100
PIK3CA(E545K) 81 77 92
PIK3CA(H1047L) 100 100 92
PIK3CA(H1047Y) 74 84 100
PIK3CA(I800L) 80 75 92
PIK3CA(M1043I) 90 100 100
PIK3CA(Q546K) 83 100 89
PIK3CB 92 100 100
PIK3CD 89 100 100
PIK3CG 100 100 100
PIK4CB 88 100 99
PIKFYVE 84 65 91
PIM1 82 92 100
PIM2 100 91 100
PIM3 88 90 100
PIP5K1A 94 84 98
PIP5K1C 88 71 92
PIP5K2B 82 100 79
PIP5K2C 97 73 95
PKAC-alpha 35 93 100
PKAC-beta 34 87 98
PKMYT1 93 98 90
PKN1 78 82 83
PKN2 83 83 89
PKNB(M.tuberculosis) 95 100 97
PLK1 77 100 100
PLK2 84 100 62
PLK3 77 100 92
PLK4 79 85 100
PRKCD 61 81 100
PRKCE 67 71 90
PRKCH 100 100 100
PRKCI 51 66 69
PRKCQ 53 87 85
PRKD1 54 94 100
PRKD2 41 98 95
PRKD3 43 96 88
PRKG1 94 86 100
PRKG2 75 90 100
PRKR 80 89 100
PRKX 93 97 78
PRP4 89 95 100
PYK2 4 29 100
QSK 89 97 100
RAF1 11 42 100
RET 0 1 97
RET(M918T) 0 0 100
RET(V804L) 0 2 100
RET(V804M) 0 1 100
RIOK1 77 91 100
RIOK2 88 100 100
RIOK3 94 96 95
RIPK1 0 5 19
RIPK2 7 22 99
RIPK4 13 100 100
RIPK5 41 100 79
ROCK1 89 100 100
ROCK2 15 100 100
ROS1 39 51 92
RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal) 31 85 94
RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) 94 100 78
RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal) 38 99 100
RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal) 69 94 100
RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal) 60 79 100
RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal) 64 69 95
RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal) 35 100 99
RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal) 93 94 81
RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal) 29 65 97
RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal) 61 86 100
RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal) 81 93 93
RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal) 59 68 98
S6K1 14 100 100
SBK1 89 94 100
SGK 93 100 96
SgK110 95 81 100
SGK2 84 100 100
SGK3 97 100 78
SIK 0 5 25
SIK2 44 58 53
SLK 0 5 11
SNARK 73 100 68
SNRK 84 100 95
SRC 0 1 73
SRMS 8 75 94
SRPK1 3 69 97
SRPK2 97 87 100
SRPK3 82 100 100
STK16 38 70 99
STK33 5 40 100
STK35 33 58 100
STK36 1 89 100
STK39 97 87 89
SYK 2 12 78
TAK1 0 14 76
TAOK1 51 100 89
TAOK2 14 25 100
TAOK3 1 61 99
TBK1 68 84 100
TEC 0 8 100
TESK1 26 81 100
TGFBR1 85 85 100
TGFBR2 24 94 100
TIE1 2 26 27
TIE2 0 0 16
TLK1 93 75 96
TLK2 86 97 100
TNIK 11 17 88
TNK1 0 19 100
TNK2 2 28 100
TNNI3K 0 25 93
TRKA 0 1 100
TRKB 0 16 89
TRKC 0 3 96
TRPM6 100 87 87
TSSK1B 95 61 100
TSSK3 95 100 100
TTK 12 70 100
TXK 1 3 91
TYK2(JH1domain-catalytic) 9 96 97
TYK2(JH2domain-pseudokinase) 100 100 100
TYRO3 21 42 95
ULK1 68 100 100
ULK2 62 100 90
ULK3 1 91 100
VEGFR2 5 55 63
VPS34 100 96 80
VRK2 86 100 100
WEE1 92 90 100
WEE2 60 80 100
WNK1 55 100 92
WNK2 82 100 100
WNK3 85 100 100
WNK4 96 100 100
YANK1 69 98 84
YANK2 100 99 100
YANK3 74 81 99
YES 1 2 100
YSK1 90 86 100
YSK4 2 2 71
ZAK 1 1 19
ZAP70 26 100 96
상기 표 3을 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1, 12 및 78이 ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK5, CDK7, CDK8, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CHEK2, CIT, CLK1, CLK4, CSF1R, CSK, CTK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK4, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MINK, MKNK2, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST1R, MST2, MUSK, MYLK2, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK1, NEK11, NEK4, NEK5, NEK9, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PKAC-alpha, PKAC-beta, PYK2, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK2, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.DoN-terminal), S6K1, SIK, SLK, SRC, SRMS, SRPK1, STK33, STK35, STK36, SYK, TAK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYRO3, ULK3, VEGFR2, YES, YSK4, ZAK, 및 ZAP70에 대하여 조절 백분율 35% 보다 작은 값을 가지는 것으로 확인된다. 이는 본 발명의 실시예 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖고 있음을 나타내는 것이며, 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질환에 사용시 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 암세포 관련 키나제 ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK5, CDK7, CDK8, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CHEK2, CIT, CLK1, CLK4, CSF1R, CSK, CTK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK4, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MINK, MKNK2, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST1R, MST2, MUSK, MYLK2, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK1, NEK11, NEK4, NEK5, NEK9, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PKAC-alpha, PKAC-beta, PYK2, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK2, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.DoN-terminal), S6K1, SIK, SLK, SRC, SRMS, SRPK1, STK33, STK35, STK36, SYK, TAK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYRO3, ULK3, VEGFR2, YES, YSK4, ZAK, 및 ZAP70에 대하여 선택성을 보임과 동시에 유의미한 억제 활성을 갖는 것으로 확인되어, 이로부터 상기 효소관련 질환 나아가, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로서 효과가 있음을 알 수 있다.
한편, 상기 효소 중, Src 및 Fyn에 대한 우수한 저해활성은, 이와 관련된 질환, 바람직하게 당뇨병성 신증에 유용한 효과가 있음을 암시하는 바, 본 발명 화합물을 당뇨병성 신증 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> 암세포 증식 억제활성(암세포 사멸 효과)의 평가
본 발명에 따른 화합물의 암세포 증식에 대한 억제활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 화합물의 암세포 증식 억제(암세포 사멸) 효과를 평가하기 위하여 MTS 분석을 수행하였다. 구체적으로, 암 세포주인 GIST-T1, GIST-T1/816, GIST-430, GIST-430/654, GIST-R1, GIST-R3, M-NFS-60, RetParental(Ba/F3), Retwt(Ba/F3), RetV804M(Ba/F3), RET(LC2/ad-CDC6), FYN(MCP-1), FYN(FN), MDA-MB-231, Huh7, K562, T315I(Ba/F3), SK-MEL-28 및 A375 세포주를 대상으로 분석을 수행하였고, 각 세포에 적합한 배지를 이용하여 세포배양을 하였다.
보다 상세하게, GIST-T1 (imatinib-sensitive, p.V560_Y578del (exon 11)), GIST-T1/816 (imatinib-resistant, p.V560_Y578del (exon 11), p.D816E (exon 17)), GIST-430 (imatinib-sensitive, p.V560_L576del (exon 11)), GIST-430/654 (imatinib-resistant, p.V560_L576del (exon 11), p.V654A (exon 13)) 세포주들은 96-웰 평저 플레이트 (SPL Life Sciences)의 각 웰에, 반면 GIST 환자유래 세포주들인 GIST-R1 (imatinib-resistant, p.W557_K558del (exon 11))과 GIST-R3 (imatinib/sunitinib-resistant, p.558_560KVV>1 (exon 11), p.Y823D (exon 17))는 96-웰 화이트 플레이트 (Corning)의 각 웰에, 각각 2 x 104/100 ㎕로 플레이팅하였다. 다음날에 각 실시예 화합물을 8가지 농도로 처리하였다. 72시간 후, 세포 생존율은 EZ-cytox cell viability kit(DAEIL Lab, Seoul, Korea)이나 CellTiter-Glo Luminescent cell viability assay(promega)를 이용하여 각 제조업체의 지침에 따라 측정하였다. 이중으로 2번의 독립적인 실험을 하였다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 나타내었고 GraphPad Prism 5.0(GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 IC50 값을 산출하였다.
한편 M-NFS-60 세포의 경우, RPMI 배지에 10% FBS, 0.05mM 2-메르캅토에탄올, 62ng/ 인간 M-CSF 조성으로 완전 증식 배지(complete growth media)를 만들어, M-NFS-60 세포주를 배양한다. T-75 플라스크에서 80% 밀집(confluence)이 되면 주입(seeding)을 위해, 세포를 50ml 튜브에 모아 800rpm으로 5분간 원심분리를 진행한다. 10mL의 증식 배지로 현탁한 후, 세포계(hematocymeter)를 이용하여 세포 수를 측정하여 주입에 필요한 세포 수 및 배지 양을 계산한다. 96 웰 플레이트에 200μL/well, 20000 세포/웰 로 주입한 후, 화합물(실시예 화합물)이 준비되는 동안 37℃ CO2 인큐베이터에서 세포를 안정화 시킨다. 새로운 v-바닥 96 웰 플레이트에, 화합물의 최고 농도를 1968nM로 설정하여, DMSO를 이용해 1/3 계열희석하여 DMSO 대조군(control)을 포함 총 11개 농도로 준비한다. 인큐베이터에 넣어두었던 세포를 꺼내어, 화합물을 2μl씩 첨가한 후, 화합물을 처리한 플레이트를 37℃ CO2 인큐베이터에서 72 시간 동안 배양한다. 72시간 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, CCK-8 용액을 20μl/웰 처리 후, 잘 섞어 준다. 37℃ CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 배양하여, 마이크로플레이트 판독기로 450nm에서의 흡광도를 측정한다. 이때, 정확한 결과를 위해, 거품이 있는 웰들을 확인하여, 이를 제거한 상태에서 결과 측정을 진행한다.
한편 MDA-MB-231 및 A375 세포의 경우, 96-웰 플레이트에 2 × 103/100 μl/웰이 되도록 심은 뒤, 하루 동안 부착시켰다. 배양액을 제거한 뒤, 3배수로 연속 희석된 9가지 농도(0.0015 - 10 μM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액으로 교체시킨 다음 37℃ CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였고, 반면 K-562와 Ba/F3-T315I 세포는 96-웰 플레이트에 1 × 104/90 μl/웰이 되도록 심은 뒤, K-562 세포는 3배수로 연속 희석된 9가지 농도(0.015 - 100 μM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 10 μl/웰씩 첨가하고, Ba/F3-T315I 세포는 5배수로 연속 희석된 9가지 농도(0.000256 - 100 μM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 10 μl/웰씩 첨가하여 최종농도가 0 - 10 μM이 되도록 한 뒤 37℃ CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다.
MDA-MB-231 세포의 경우, 72시간 동안의 실시간 세포증식 정도를 IncuCyte ZOOM® analyzer 소프트웨어로 측정한 뒤 GraphPad Prism 6 소프트웨어를 사용하여 IC50를 계산하였다.
A375, K-562, Ba/F3-T315I 세포는 CCK-8 용액을 10 μl/well 첨가하고 30초 동안 오비탈 쉐이킹(orbital shaking)한 다음, 37℃ CO2 배양기에서 2시간 배양한 뒤, 마이크로플레이트 판독기로 450 nm의 흡광도를 측정한다. 측정된 흡광도 결과값에 배양액과 CCK-8 용액만 첨가한 웰의 흡광도 결과값을 차감한 후, GraphPad Prism 6 소프트웨어를 사용하여 IC50를 계산하였다.
그 외에 세포에 있어서는, 시험 수행시 세포주에 맞는 배지가 들어있는 96-웰 플레이트에 각각 3,000 세포/웰의 농도로 분주한 후, 5% CO2 및 37℃ 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 상기 실시예 화합물들을 각각 50 μM 고농도로 하여 순차 희석하여 처리하였고, 용매 대조군으로는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 화합물 처리시 사용한 것과 동일한 0.05 %(v/v)의 농도로 처리하였다. 그 후, 각 세포를 72시간 동안 배양하였다. 세포의 생존 정도를 확인하기 위하여, 상기 각 배양된 세포의 배지에 CellTiter 96® AQuous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay Kit(Promega)에서 제공되는 MTS와 PMS (phenazine methosulfate)의 혼합물을 첨가하고, 37℃ 조건에서 2시간 동안 추가로 배양하였다. 그 후, 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매대조군 세포의 흡광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포 증식 저해 정도를 산출하였으며, 이때 암세포의 증식을 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(uM) 값으로 결정하였다. 각 화합물의 IC50는 3개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 6.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 산출하였다.
전술한 각각의 세포주에 대한 실험의 결과를 각각 하기 표 4, 표 5 및 표 6에 나타내었다.
실시예 GIST-T1(nM) GIST-T1/816(nM) GIST430(nM) GIST430/654(nM) GIST-R1(nM) GIST-R3(nM) M-NFS-60(nM)
1 1.90 35.4 36.8 332.1 64.57
2
3 8.22
4
5
6 6.82
7
8 34.14
9 3.90 265.2 - -
10 169.80
11 0.80 40.7 63.6 560.0 30.84
12 12.30 307.5 56.3 563.9 247.40
13 46.37
14 198.40
15
16
17
18
19 240.00
20 1055.00
21
22 56.22
23
24
25
26 119.20
27 56.87
28 11.30 122.0 43.1 382.2 70.79
29
30
31 63.57
32 64.15
33 32.09
34
35
36 7.76
37
38
39
40
41 0.10 45.0 - -
42
43
44 38.77
45
46
47 43.80
48
49
50 40.32
51 31.07
52
53
54
55
56
57 0.13 23.7 22.1 86.5 19.81
58
59 17.40 86.1 67.8 420.7 32.54
60 21.32
61 45.34
62 19.40 284.3 75.2 269.8 103.20
63 71.05
64 127.40
65
66 62.70
67 19.36
69 2.90 60.6 145.3 350.0
70 12.28
71
72 1.00 58.5 69.7 534.3 22.48
73
74 21.38
75 16.93 360.4 120.5 2083.0
76 455.5 13093 558.7 6997 25411 328.4
77 180.30
78 671.6
79
80 46.05
81
82
83
84 1612.00
85
실시예 RetParental(Ba/F3)(μM) Retwt(Ba/F3)(μM) RetV804M(Ba/F3)(μM) RET(LC2/ad-CDC6)(uM) FYN(MCP-1)(μM) FYN(FN)(μM)
1 1.209 0.003 0.005 <0.01 0.73
2 - - -
3 - 0.251 0.737
4 - 1.913 -
5 - 0.35 2.381
6 - 12.84 -
7 7.499 0.798 1.915
8 1.316 0.002 0.01 <1 <1
9 3.883 0.005 0.019 0.73 <1
10 2.525 0.004 0.023 <0.1 <0.1
11 2.401 0.005 0.098 <0.1 <0.1
12 - 0.017 0.054 <0.1 <0.1 <0.1
13 - 0.016 0.172 <0.1 <1 <1
14 1.834 0.009 0.022 <0.1 <0.1 <0.1
15 2.159 0.006 0.018 >0.01 <0.1 <0.1
16 - 0.32 13.03 <1 <10 <10
17 - 0.434 - <10 <10
18 - 19.4 - <10 <10
19 <10 -
20 <0.1 1.33
21 <0.1 -
22 <0.01 0.32
23 <0.01 0.27
24 <1 -
25 <1 -
26 <0.1 3.13
27 <1 1.50
28 >0.01 0.36
29 <0.1 3.13
30 0.1 7.79
31 0.77
32 0.89
33 2.04
34 9.83
35 1.12
36
37
38
39
40 0.01
41 >0.01
42 >0.01
43 >0.01
44 0.01
45 >0.01
46 >0.01
47 >0.01
48 >0.01
49 >0.01
50 >0.01
51 >0.01
52 >0.01 9.52
53 >0.01
54 >0.01
55 >0.01 5.60
56 >0.01
57 <0.01
58 0.32
59 >0.01 0.16
60 >0.01 1.47
61 >0.01 1.17
62 >0.01
63 >0.01
64 >0.01
65 >0.01
66
67
69
70
71
72
73
74
75
76
77 >0.01 5.08
78 <10 -
79
80 1.87
81 >0.01
82 <0.1 1.52
83 1 -
84 1 -
85 >0.01
실시예 MDA-MB-231(μM) Huh7(μM) K562(μM) T315I(Ba/F3)(nM) SK-MEL-28(μM) A375(μM)
1 0.187 0.065 <0.001 26 0.334 0.026
2 >10 >50 0.012 >10,000 >10 >10
3 >10 2.344 <0.001 164 >10 >10
4 >10 6.017 <0.001 >10,000 >10 >10
5 >10 6.189 0.056 1212 1.215 >10
6 >10 6.261 0.004 8444 >10 >10
7 >10 4.796 0.002 >10,000 6.209 6.209
8 0.096 0.255 <0.001 32 0.586 0.052
9 0.332 0.075 <0.001 40.7 1.091 0.312
10 0.288 0.127 <0.001 37.1 0.792 0.259
11 0.679 1.224 <0.001 6.34 (138.9) 1.462 1.252
12 1.19 0.147 <0.001 6.72 (43.3) >10 0.942
13 1.584 0.309 <0.001 7.06 (106.6) 2.223 1.505
14 0.624 0.0537 0.007 135.3 1.442 0.39
15 0.569 0.067 0.003 47.4 1.167 0.297
16 1.619 9.862 0.076 54.45 1.836 >10
17 9.485 2.856 0.085 1465 1.705 >10
18 8.377 3.064 0.097 >10000 >10
19 3.187 15.15 0.131 785 3.721 4.078
20 1.555 1.747 0.014 234 1.45 3.363
21 1.648 1.85 0.015 149 1.478 1.846
22 0.318 0.091 <0.001 37.5 0.803 0.140
23 0.342 0.0738 <0.001 39 0.917 0.142
24 3.605 11.3 0.045 668 2.632 3.523
25 3.035 17.28 0.052 619 2.089 3.711
26 1.297 0.024 <0.001 158 1.923 0.830
27 3.058 2.02 <0.001 60.2 >10 4.457
28 0.339 0.119 0.002 100 0.722 0.154
29 0.963 0.03 0.005 102 0.717 0.292
30 1.384 0.017 <0.001 126 1.112 0.758
31 0.212 0.064 <0.001 54.2 0.482 0.152
32 0.456 0.107 <0.001 60.4 1.15 0.406
33 0.444 0.082 <0.001 156 0.452
34 1.008 0.07 <0.001 831 0.903
35 1.111 0.066 <0.001 247 1.28
36 >10 0.145 0.006 >10000 >10
37 >10 1.804 0.002 663 >10
38 0.77 0.247 0.019 133 0.668
39 1.46 0.457 0.043 238 1.525
40 0.23 0.101 0.008 33.5 0.097
41 0.51 0.067 0.010 39.8 0.303
42 0.32 0.100 0.008 122 0.163
43 0.19 0.098 0.016 59.7 0.341
44 0.24 0.165 0.012 42.2 0.183
45 0.816 0.002 145 0.720
46 0.273 0.007 6.27 (202) 0.250
47 0.168 <0.001 25 0.152
48 0.382 <0.001 86.3 0.406
49 0.513 0.005 217 1.024
50 0.325 0.057 <0.001 28.2 0.224
51 0.3187 0.0878 <0.001 28.8 0.249
52 >10 0.016 195 >10
53 0.324 <0.001 2.67 (143) 0.285
54 0.3878 <0.001 30.9 0.454
55 0.755 <0.001 97.5 0.791
56 >10 <0.001 1143 >10
57 0.074 0.011 <0.001 19.8 0.106
58 1.298 0.008 32.6 1.388
59 0.431 <0.001 11.7 0.4042
60 0.289 <0.001 34.8 0.229
61 0.268 <0.001 58.6 0.172
62 >10 0.004 308 3.402
63 1.411 <0.001 374 1.334
64 0.987 0.003 75 0.741
65 0.219 0.033 <0.0015 0.221
66 0.386 <0.0015 170
67 0.4289 0.919 <0.0015 40.1
69 0.301 0.025 <0.0015 30.4 2.90 60.6
70 1.155 0.848 <0.0015 26.1
71 4.731 0.955 0.006 25.2
72 1.156 <0.0015 51.3 1.00 58.5
73 0.916 <0.0015 421
74 1.124 <0.0015 93.1
75 0.474 1.143 0.002 149 16.93 360.4
76
77 0.508 0.126 <0.001 84.6 1.09 0.412
78 8.776 5.119 1.201 3244 4.551 4.603
79 >10 5.649 0.763 5411 >10
80 0.32 0.089 <0.001 82.4 0.132
81 1.726 0.043 190 1.956
82 1.554 0.587 0.015 63 1.122 1.822
83 5.696 2.178 0.02 627 1.439 5.161
84 >10 5.65 0.09 3066 4.457 5.044
85 >10 0.29 3079 >10
표 4, 5, 및 6을 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물이 암 세포주인 GIST-T1, GIST-T1/816, GIST-430, GIST-430/654, GIST-R1, GIST-R3, M-NFS-60, RetParental(Ba/F3), Retwt(Ba/F3), RetV804M(Ba/F3), RET(LC2/ad-CDC6), FYN(MCP-1), FYN(FN), MDA-MB-231, Huh7, K562, T315I(Ba/F3), SK-MEL-28 및 A375 세포주에 대하여 마이크로몰 또는 나노몰 단위의 농도로 우수한 암세포 증식 억제 효과(암세포 사멸 효과)를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 암세포의 증식 억제(암세포 사멸)의 효과를 마이크로몰 또는 나노몰 단위의 농도로 나타내는 바, 본 발명의 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 생체내(In vivo) 약리활성 평가
상술된 실험예 1 및 2에서, 본 발명 화합물이 당뇨병성 신증 등과 관련된 Src/Fyn 효소에 대한 우수한 억제 효과가 있음을 확인한 바, 본 발명 화합물의 실질적인 질환에 대한 약효를 평가하기 위하여, 하기와 같은 질환 유도 생쥐 모델에 대한 인비보(In vivo) 실험을 수행하였다.
하기 실험에 사용된 생쥐에 대한 분석 및 지표 산출 방법은 다음과 같이 수행되었다.
혈액학적 분석
실험동물들을 희생하기 전에 헤파린 처리된 주사기로 혈액을 채취하였다. 당화혈색소(HbA1c)는 DCA2000 HbA1c reagent kit (SIEMENS Healthcare Diagnostics, Inc., Tarrytown, NY, USA)을 이용하여 측정하였으며, 혈당은 glucometer (OneTouch Ultra, Johnson & Johnson co., CA, USA)로 측정하였다. 그 후 혈액을 3000 rpm, 4oC에서 15분간 원심분리하여 혈청을 취하여, 혈청 cystatin C를 ELISA Kits (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)을 이용하여 측정하였다.
요중 지표 측정
실험동물들을 희생하기 하루 전에 대사장을 이용하여 24시간 배설되는 요를 채취하여, 3000 rpm에 10분간 원심분리하여 침전물을 제거하였다. 요 알부민과 KIM-1은 각각 ALPCO (Westlake, OH, USA)와 R&D Systems (Minneapolis, MN, USA) ELISA Kits로 측정하였다.
조직학적 및 면역조직화학적(immunohistochemistry: IHC) 관찰
오른쪽 신장은 2% paraformaldehyde-lysine-periodate, pH 7.4에 고정하였으며, 탈수과정과 paraffin에 굳힌 후, 박편을 만들었다. Periodic acid-Schiff (PAS) 염색을 시행하여, 15개 피질부사구체를 읨의로 선택하여 사진을 찍고, 각 사구체 크기와 fractional mesangial area (FAM)을 측정하여 평균을 구하였다. 신장내 collagen matrix 침착을 확인하기 위해 표준화된 Masson's Trichrome 염색을 하였으며, 만성염증반응을 측정하기 위해 CD68 항체를 이용하여 IHC 염색을 하였다.
모든 염색 사진은 Axio Cam HRC digital camera와 Axio Cam software (Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA)가 설치된 Zeiss 현미경을 이용하여 관찰한 후, Image-Pro Plus4.5 software (Media Cybernetics)를 활용하여 정량하였다.
실시간 정량 PCR
TRIzol (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 이용하여 RNA를 추출하였다. mRNA 발현은 cDNA transcripts, primer 및 SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems) 혼합액 20 ul를 이용하여, Real-time PCR ABI7300 (Applied Biosystems, Carlsbad, CA, USA)으로 정량하였다. 프라이머 서열은 표 1에 기재하였으며 하우스 키핑(house keeping) 유전자인 18S를 이용하여 표준화하였다.
하기 표 7은 실시간 정량 PCR엣 사용한 프라이머 서열을 나타낸다.
유전자 정(Forword) 역(Reverse)
18s 5'-AGGAATTGACGGAAGGGCAC-3' 5'-GTGCAGCCCCGGACATCTAAG-3
а-SMA 5'-GATCACCATCGGGAATGAACGC-3' 5'-CTTAGAAGCATTTGCGGTGGA-3'
콜라겐-1 5'-TCTAAGACATCCCTGGTCAC-3' 5'-GTCCTTCCAGAAGAAACCTT-3'
MCP 5'-CTGTAGCATCCACGTGCTGT-3' 5'-CCGACTCATTGGGATCATCT-3'
통계처리
모든 자료는 평균±표준편차로 나타내었다. 각 군에서 얻은 평균값을 ANOVA로 1차 분석을 하고, Fisher's least significant difference 방법으로 2가지 군간의 차이를 비교하였다. p<0.05를 통계적으로 유의하다고 판단하였다.
<실험예 3-1> 일측 요로폐쇄 유도 신섬유화 생쥐실험
6주령 수컷 C57BL6 생쥐(Japan SLC Inc., Hamamatsu, Japan)를 구입하여, 동물시설에 익숙해 진 1주일 후 왼쪽 신장에 UUO를 시행하였고, 반대쪽 오른쪽 신장을 정상대조로 비교하였다. 임의로 3군으로 나누어, 실시예 11 (30 mg/kg/day, p.o.), PP2 (2 mg/kg/d, i.p.), 또는 실시예 11는 용매인 DMSO/Tween 20/DW(도에서 U로도 표시) 10:5:85을 7일간 투여하였다.
구체적으로, 본 USS 유도 생쥐 모델에서, 각 3군 화합물의 신장손상에 미치는 영향(도 1), 신장 섬유화에 미치는 영향(도 2), 신장 염증반응에 미치는 영향(도 3), 산화성 스트레스에 미치는 영향(도 4)을 산출하여 비교하였다.
도 1은 UUO 유도 생쥐 모델에서 신장손상을 평가하기 위한, 본 발명 화합물, PP2, DMSO/Tween 20/DW의 세 화합물의 단백뇨 및 요중 KIM-1 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 UUO 유도 생쥐 모델에서 신장 섬유화를 평가하기 위한, 본 발명 화합물, Sham, PP2, DMSO/Tween 20/DW의 네 화합물의 콜라겐 축적 및 mRNA 발현을, 각각 사진(MAsson's Trichrome Staining, 50 μm 축적) 및 그래프(MAsson's Trichrome)를 도시한 것이다.
도 3은 UUO 유도 생쥐 모델에서 신장 염증반응을 평가하기 위한, 본 발명 화합물, Sham, PP2, DMSO/Tween 20/DW의 네 화합물의 대식세포 침윤을 평가하여, 각각 사진(FA/80 IHC Staining, 50 μm 축적) 및 그래프(FA/80)를 도시한 것이다.
도 4는 UUO 유도 생쥐 모델에서 산화성 스트레스에 대한 평가를 하기 위하여, 본 발명 화합물, PP2, DMSO/Tween 20/DW의 세 화합물의 지질과산화를, 요중, 혈장, 신장에서의 그래프를 도시한 것이다.
도 1 내지 도 4를 살펴보면, 본 발명 화합물이, UUO 모델에서 신장 손상을 현저히 감소시키고, 섬유화 진행을 억제하며, 신장에서의 염증반응 또한 억제하고, 산화성 지질과산화를 억제하는 것으로 확인되는 바, 본 발명 화합물이 요로폐쇄에 의한 신장의 악화를 방지하는 약물로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명 화합물은 Src/Fyn 효소에 대한 우수한 억제 효과뿐만 아니라, 당뇨병성 신증 등의 실질적인 질환에 대한 약효를 확인할 수 있는 바, 약학적 조성물로 유용한 가치가 있음을 알 수 있다.
<실험예 3-2> 당뇨 유도 흰쥐실험
6-7주령 수컷 SD 흰쥐(Japan SLC Inc., Hamamatsu, Japan)를 활용하였으며, 스트렙토조토신(streptozotocin(STZ): 60 mg/kg, 복강내 투여)을 투여하여 제 1당뇨를 유발하였다. STZ 미처리 대조군에는 시트르산 나트륨 완충액(sodium citrate buffer: (sodium citrate 100 mM, citric acid 100 mM, pH 4.5))을 투여하였다. 실시예 11의 치료효과를 확인하기 위해, 당뇨 유발 후 처음부터 8주간 경구투여 하였으며, 현재 당뇨병성 신증 체료제로 임상에서 사용하고 있는 안지오텐신수용체 길항약인 로자탄losartan (1 mg/kg/d)의 약효와 비교하였다. 당뇨군 대조군(control, STZ만 처리)에 실시예 11의 용매인 DMSO/Tween 70/DW 10:5:85을 투여하였다.
하기 표 8은 Control(STZ 미처리), STZ, STZ+실시예 11(30 mg/kg), 및 STZ + 로자탄(1 mg/kg) 처리 8주 후, 각각의 군에 속하는 쥐의 체중, 신장 무게, 신장/체중 무게비, HbA1C(당화혈색소), 혈당, 소변 양(부피)를 계측한 결과값을 나타낸 것이다.
대조군 STZ STZ+실시예11(30mg/kg) STZ+로자탄11(1mg/kg)
체중(g) 513±13.4 242±9.2* 241±16.0* 250±12.1*
신장(g) 1.6±0.1 1.41±0.1 1.6±0.1 1.3±0.1*
신장/체중 중량비 0.3±0.01 0.6±0.02* 0.7±0.04*† 0.5±0.03*†
HbA1C(%) 3.6±0.1 6.6±0.2* 6.7±0.2* 7.3±0.2*
혈당(mg/dl) 163±6 416±35* 392±33* 384±4*
소변 부피 16.5±0.9 80.2±13.2* 93.0±12.5* 77.8±12.5*
Mean±SE(n=6-8 쥐/군) *P,0.05 vs 대조군, †P<0.05 vs STZ
도 5는 당뇨 유도 쥐에 대하여, 본 발명 화합물(실시예 11), 대조군(Control, 무처리), STZ(streptozotocin), STZ+ 실시예 11 및 STZ+ 로자탄을 처치한 뒤 8주 후, 쥐의 신장/체중 부피비와 각 실험군에서부터 획득되는 단백뇨, 혈청 크레아티닌, 소변 KIM-1을 계측하여 신기능에 미치는 영향에 대하여 도시한 그래프이다.
도 6은 사구체 비대에 미치는 영향을 계측하기 위하여 실시한, 본 발명 화합물(실시예 11), 대조군(Control, 무처리), STZ(streptozotocin), STZ+ 실시예 11 및 STZ+ 로자탄 각 화합물 처리군에 대한, 사구체 단면 사진(50 μm 축적) 및 이로부터 관총(tuft) 영역 및 사구체간질 영역의 계측된 값을 도시한 그래프이다.
도 7은 콜라겐 침착에 미치는 영향을 계측하기 위하여 실시한, 본 발명 화합물(실시예 11), 대조군(Control, 무처리), STZ(streptozotocin), STZ+ 실시예 11 및 STZ+ 로자탄 각 화합물 처리군에 메이슨의 트리크롬 염색처리를 실시한 후, 관측된 신장 단면 사진(100 μm 축적)이다.
도 8은 신장내 대식세포 침착에 미치는 영향을 계측하기 위하여 실시한, 본 발명 화합물(실시예 11), 대조군(Control, 무처리), STZ(streptozotocin), STZ+ 실시예 11 및 STZ+ 로자탄 각 화합물 처리군에 IHC 염색처리를 실시한 후, 관측된 신장 단면 사진(100 μm 축적)이다.
도 9는 섬유화 및 염증반응 지표 단백질의 mRNA 발현에 미치는 영향을 평가하기 위하여 실시한, 본 발명 화합물(실시예 11), 대조군(Control, 무처리), STZ(streptozotocin), STZ+ 실시예 11 및 STZ+ 로자탄 각 화합물 처리군에 대한, 콜라겜-1/18s,a-SMA/18s, 및 MCP-1/18s의 비율을 그래프로 도시한 것이다.
도 5 내지 도 9를 살펴보면, 본 발명 화합물이 로자탄과 같이, 신기능을 정상화 시키고, 섬유화 진행을 억제하며, 신장에서의 염증반응 또한 억제하는 것으로 확인되는 바, 본 발명 화합물이 당뇨에 의한 신장의 악화를 방지하는 약물로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명 화합물은 Src/Fyn 효소에 대한 우수한 억제 효과뿐만 아니라, 당뇨병성 신증 등의 실질적인 질환에 대한 약효를 확인할 수 있는 바, 약학적 조성물로 유용한 가치가 있다.
본 발명에 따른 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암세포 관련 효소(kinase)를 효과적으로 저해할 수 있고, 암 세포주에서 암의 세포 증식을 우수하게 억제할 수 있을 뿐 아니라, 암 세포 이종이식 모델에서 또한 암세포 증식 억제(암 세포 사멸) 효과가 있는 바, 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, Src 및 Fyn을 효과적으로 저해할 수 있는 바, 이와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있고, 특히 동물 모델 실험에서 당뇨병성 신증에 유용할 수 있음을 확인한 바, 본 발명 화합물은 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용한 효과가 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000242
    (상기 화학식 1에 있어서,
    V는 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬은 히드록시기, 할로젠, 니트로기 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    X는 -NHR1이되,
    상기 R1은 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 할로겐, 메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이 치환되거나 비치환된 C1-10의 직새 또는 측쇄 알킬, 할로겐, 아미노 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로 사이클로 알킬로 치환될 수 있고, 또는
    상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 C3-10의 고리, 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 고리와 융합(fused)되어 융합고리를 형성할 수 있고; 및
    Y는 -(C=O)NHR2, -NH(C=O)R2, -NH(C=O)NHR2 또는
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000243
    이되,
    상기 R2는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-2의 알콕시, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-10의 사이클로 알킬, 할로겐, -CH2-R3, N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 치환 또는 비치환된 헤테로 사이클로 알킬 및 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로 아릴, 치환 또는 비치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있고,
    여기서 상기 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 아미노는 치환 또는 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고,
    다시 여기서, 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬은 디메틸 아미노기로 치환될 수 있고,
    상기 R3는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 헤테로 사이클로 알킬이되,
    상기 헤테로 사이클로 알킬은 메틸, 에틸, 디메틸아미노 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-2의 알콕시, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-10의 사이클로 알킬, 할로겐, -CH2-R3, N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 치환 또는 비치환된 헤테로 사이클로 알킬 및 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10각환의 비치환 또는 치환된 헤테로 아릴, 치환 또는 비치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 더 치환될 수 있고,
    여기서 상기 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 아미노는 치환 또는 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고,
    다시 여기서, 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬은 디메틸 아미노기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 헤테로아릴인 경우,
    상기 헤테로아릴은 피리딘일, 옥사졸일 또는 피라졸일인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X는
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000244
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000245
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000246
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000247
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000248
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000249
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000250
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000251
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000252
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000253
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000254
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000255
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000256
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000257
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000258
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000259
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000260
    , 또는
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000261
    이고; 및
    Y는
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000262
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000263
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000264
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000265
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000266
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000267
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000268
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000269
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000270
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000271
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000272
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000273
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000274
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000275
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000276
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000277
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000278
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000279
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000280
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000281
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000282
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000283
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000284
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000285
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000286
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000287
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000288
    ,
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000289
    또는
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000290
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (2) N-(2-플루오로페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (3) N-(3,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (4) N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (5) 3-((8-((2-아미노페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (6) N-(3-플루오로페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (7) N-(4-chloro페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (8) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (9) 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (10) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (11) 4-메틸-3-((8-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (12) 4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (13) 4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (14) 3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (15) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (16) 3-((8-((3-플루오로피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (17) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((3-플루오로피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (18) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (19) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (20) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (21) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (22) 3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (23) 3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (24) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-(p-토일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (25) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-(p-토일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (26) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (27) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (28) 4-메틸-3-((8-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (29) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (30) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (31) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (32) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (33) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (34) (R)-3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (35) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (36) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (37) N-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (38) 3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (39) 3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (40) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (41) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (42) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (43) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (44) (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (45) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (46) (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (47) (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (48) (S)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (49) (S)-3-((8-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (50) (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (51) (S)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (52) N-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (53) (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (54) (S)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (55) N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드;
    (56) 3-((8-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (57) 3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (58) 3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)벤즈아마이드;
    (59) N-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (60) 3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (61) 4-플루오로-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (62) N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]에틴일)벤즈 아마이드;
    (63) N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)벤즈아마이드;
    (64) 3-((8-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (65) 3-((8-(1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (66) 4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)벤즈아마이드;
    (67) 4-메틸-3-((8-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로 [1, 5-a]피라진-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (68) N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-4-메틸-3-((8-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)벤즈아마이드;
    (69) N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (70) 3-((8-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일)에틴일)-4-메틸-N-((트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (71) 3-((8-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틴일)-4-메틸-N-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (72) 4-메틸-3-((8-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (73) 3-((8-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에틴일)-N-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (74) 3-((8-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (75) 3-((8-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (76) (3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일)에틴일)벤즈아마이드;
    (77) N-(3-((8-((1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (78) N-(4-플루오로페닐)-N-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)사이클로프로판-1,1-디카복스아마이드;
    (79) N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)페닐)사이클로프로판-1,1-디카복스아마이드;
    (80) N-(4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (81) (R)-N-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (82) 1-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    (83) 1-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    (84) 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)우레아; 및
    (85) 1-(3-((8-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-일)우레아.
  6. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계4);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000291
    (상기 반응식 1에서,
    상기 V, X 및 Y는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    상기 Z 및 Z'는 Z가 -NO2인 경우, Z'는 -NH2이고, Z가
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000292
    인 경우, Z'는
    Figure PCTKR2017006487-appb-I000293
    이다).
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는,
    Ret(Reaaranged during transfection), ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK5, CDK7, CDK8, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CHEK2, CIT, CLK1, CLK4, CSF1R, CSK, CTK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK4, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MINK, MKNK2, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST1R, MST2, MUSK, MYLK2, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK1, NEK11, NEK4, NEK5, NEK9, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PKAC-alpha, PKAC-beta, PYK2, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK2, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.DoN-terminal), S6K1, SIK, SLK, SRC, SRMS, SRPK1, STK33, STK35, STK36, SYK, TAK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYRO3, ULK3, VEGFR2, YES, YSK4, ZAK, ZAP70 또는 FGFR(Fibroblast growth factor receptor) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 Ret(Reaaranged during transfection), ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CAMK1, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK5, CDK7, CDK8, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CHEK2, CIT, CLK1, CLK4, CSF1R, CSK, CTK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK4, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MINK, MKNK2, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST1R, MST2, MUSK, MYLK2, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK1, NEK11, NEK4, NEK5, NEK9, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PKAC-alpha, PKAC-beta, PYK2, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK2, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.DoN-terminal), S6K1, SIK, SLK, SRC, SRMS, SRPK1, STK33, STK35, STK36, SYK, TAK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYRO3, ULK3, VEGFR2, YES, YSK4, ZAK, ZAP70 또는 FGFR(Fibroblast growth factor receptor)을 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 암은 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  12. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은 SRC, 또는 Fyn을 억제하여 당뇨병성 신증을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은 당뇨병성 신증 초기 미세 알부민뇨 단계에서 알부민뇨를 감소시키며, 알부민-크레아티닌 비를 감소시키는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 미세알부민뇨증의 에방 또는및 치료용 약학적 조성물.
  15. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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