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WO2017131425A1 - Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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WO2017131425A1
WO2017131425A1 PCT/KR2017/000860 KR2017000860W WO2017131425A1 WO 2017131425 A1 WO2017131425 A1 WO 2017131425A1 KR 2017000860 W KR2017000860 W KR 2017000860W WO 2017131425 A1 WO2017131425 A1 WO 2017131425A1
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WO
WIPO (PCT)
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pyrimidin
acetonitrile
imidazol
compound
formula
Prior art date
Application number
PCT/KR2017/000860
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English (en)
French (fr)
Inventor
하정미
양송이
이정헌
Original Assignee
한양대학교 에리카산학협력단
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Publication date
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Priority to CA3013022A priority patent/CA3013022C/en
Priority to BR112018015482-2A priority patent/BR112018015482A2/ko
Priority to EP17744546.7A priority patent/EP3409668B1/en
Priority to US16/073,595 priority patent/US10301291B2/en
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel imidazole derivatives having JNK (C-Jun N-terminal kinase) inhibitory activity and their use.
  • Degenerative cerebral nervous system diseases can be caused by secondary symptoms caused by adult diseases such as structural degeneration of the brain nerve cells due to aging, circulatory disorders, or by physical and mechanical factors such as traffic accidents, industrial accidents, carbon monoxide poisoning, and related diseases.
  • Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis and stroke are known.
  • JNK c-Jun N-terminal kinase
  • SAPK stress activated protein kinase
  • JNK3 forms different heterologous proteins (Isoforms) by splicing.
  • JNK3 is concentrated in the brain tissues unlike JNK3 homologous heterologous proteins.
  • Various studies on the relationship between diseases of the nervous system have been conducted.
  • the present invention has been made to solve the above problems, the present inventors have made a thorough study to find a novel material that can be developed as a therapeutic agent for neurodegenerative neurological diseases, as a result of identifying new imidazole derivatives exhibiting JNK inhibitory activity Based on this, the present invention has been completed.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a novel imidazole derivative having JNK inhibitory activity.
  • the present invention provides an imidazole derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is C 4 -C 10 aryl; C 4 -C 10 heteroaryl; Or C 4 -C 10 heterocycloalkyl,
  • the C 4 -C 10 heterocycloalkyl is selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl and dihydrobenzodioxinyl ,
  • R 1 consists of C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, hydroxy, amino and halogen May be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group,
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl; C 2 -C 6 alkenyl; C 2 -C 6 alkynyl; C 1 -C 6 alkoxy; C 1 -C 6 alcohols; C 3 -C 10 cycloalkyl; Or C 4 -C 10 heterocycloalkyl,
  • the C 4 -C 10 heterocycloalkyl is selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl and dihydrobenzodioxinyl ,
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, hydroxy, amino, halogen, It may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 2 -C 10 alkylcarbonyl, and C 4 -C 10 cycloalkylcarbonyl.
  • It provides a method for producing an imidazole derivative comprising the step (step 3) of preparing a compound of formula (IV) by replacing the methylsulfonyl group of the compound of formula (III) prepared in step 2 with an amine group.
  • R 1 and R 2 are as defined in formula 1 of claim 1).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of degenerative cranial nerve disease, comprising the derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the neurodegenerative disease may be selected from the group consisting of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis and stroke.
  • the composition is JNK 1 (C-Jun N-terminal kinase 1), JNK 2 (C-Jun N-terminal kinase 2), and JNK 3 (C-Jun N-terminal kinase 3) It can inhibit any one activity selected from the group consisting of.
  • the present invention provides a method for treating a degenerative neurological disease, comprising administering to a subject a derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a therapeutic use for the degenerative cerebral nervous system disease of the derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides an imidazole derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is C 4 -C 10 aryl; C 4 -C 10 heteroaryl; Or C 4 -C 10 heterocycloalkyl, wherein the C 4 -C 10 aryl and C 4 -C 10 heteroaryl are phenyl, naphthyl, pyrenyl, carbazolyl, benzoxazolyl, benzodioxazolyl, 1, Consisting of 3-benzodioxyl, 1,4-benzodioxinyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzofuranyl, purinyl, and indolizinyl
  • the C 4 -C 10 heterocycloalkyl is tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pipe
  • a "substituted" group is where one or more hydrogen atoms have been replaced by one or more non-hydrogen atom groups, provided that the valence requirements are met and chemically stable compounds must be generated from the substitution.
  • all substituents are to be interpreted as being optionally substituted, unless expressly stated to be “unsubstituted.”
  • R 1 and R 2 substituents of the imidazole derivatives of the present invention can be substituted back into one or more of the substituents defined above, respectively.
  • Alkyl generally refers to linear and branched saturated hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms (eg, 1 to 12 carbon atoms). Examples of alkyl groups include, without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and the like. Alkyl may be attached to a parent group or substrate at any ring atom if the attachment does not violate valence requirements. Likewise, an alkyl group or alkenyl group may include one or more non-hydrogen substituents if the attachment does not violate valence requirements.
  • Cycloalkyl refers to saturated monocyclic and polycyclic hydrocarbon rings which generally have a specified number of carbon atoms including the ring (ie, C 3-10 cycloalkyl refers to 3, 4, 5, 6, 7, 8, Cycles having 9 or 10 carbon atoms).
  • Examples of monocyclic aryl groups and heteroaryl groups include without limitation phenyl, pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, naphthyl and the like.
  • Aryl groups and heteroaryl groups also include bicyclic groups, tricyclic groups, etc., including fused 5- and 6-membered rings as defined above.
  • polycyclic aryl groups and heteroaryl groups include, without limitation, isoquinolinyl, naphthyl, biphenyl, anthracenyl, pyrenyl, carbazolyl, benzoxazolyl, benzodioxazolyl, benzodioxylyl, benzothiazolyl, benzoimimi Dazolyl, benzothiophenyl, quinolinyl, indolyl, benzofuranyl, purinyl, indolizinyl and the like.
  • the aryl group and heteroaryl group may be attached to the parent group or substrate at any ring atom as long as the attachment does not violate valence requirements.
  • aryl and heteroaryl groups may include one or more non-hydrogen substituents unless the substitution would violate valence requirements.
  • Non-hydrogen substituents of aryl and heteroaryl groups may also be substituted with additional non-hydrogen substituents.
  • Alkoxy refers to alkyl-O-, wherein alkyl is defined above. Examples of alkoxy groups include without limitation methoxy, ethoxy and the like. Alkoxy may be attached to a parent group or substrate at any ring atom if the attachment does not violate valence requirements. Likewise, an alkoxy group may include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
  • imidazole derivative of Formula 1 may include a compound in racemic or isomeric form thereof.
  • R 2 is C 1 -C 6 alcohol; C 3 -C 10 cycloalkyl; Or C 4 -C 10 heterocycloalkyl,
  • R 1 is phenyl; Naphthyl; 1,3-benzodioxylyl; Quinolinyl; 2,3-dihydro-1,4 benzodioxinyl; Or benzofuranyl, wherein R 1 may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, and halogen,
  • R 2 is C 1 -C 6 alcohol; C 3 -C 10 cycloalkyl; Or C 4 -C 10 heterocycloalkyl,
  • the C 4 -C 10 heterocycloalkyl is selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, and piperidinyl, wherein R 2 is a substituted C 2 -C 10 alkylcarbonyl, or C 4 -C 10 cycloalkyl by one or more carbonyl or may be unsubstituted.
  • the imidazole derivative of formula 1 is 2- (2- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -1- (2- (tetrahydro-2H- Pyran-4-ylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetonitrile; 2- (2- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxine -6-yl) -1- (2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetonitrile; 2- (2- (quinolin-2-yl) -1- (2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) pyrimidin-4-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetonite reel; 2- (2- (naphthalen-2-yl) -1- (2-
  • the compound of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt
  • the salt is an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and iodide.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the imidazole derivative of Formula 1 according to the present invention can be prepared through several methods.
  • Step 1 Preparing a compound of formula III by oxidizing the compound of formula II prepared in step 1 (step 2); And the imidazole derivative of Formula 1 may be prepared by a method comprising the step (step 3) of preparing a compound of Formula IV by replacing the methylsulfonyl group of the compound of Formula III prepared in Step 2 with an amine group.
  • R 2 of the compound of formula (IV) is tetrahydropyran, cyclohexane, 2-hydroxypropane or tert-butylpiperidine-1-carboxylate, respectively, formulas (IV-1), (IV-2), (IV-3), Or IV-4 compound.
  • the compound 7 of the present invention and 4-chloro-2- (methylthio) pyrimidine are subjected to Buchwald amination to prepare compound 8 (step 1); Preparing a compound 9 by oxidizing the compound 8 prepared in step 1 (step 2); And through the step (step 3) of preparing a compound 10 to 13 by substituting the methylsulfonyl group of compound 9 prepared in step 2 with an amine group can be obtained an imidazole derivative of formula (1).
  • the imidazole derivative of Formula 1 may be prepared by a method further comprising the step (step 4) of preparing the compound of Formula V by deprotecting the compound of Formula IV-4 prepared in Step 3.
  • the compound 13 of the present invention may be dissolved in 1,4-dioxane, followed by treatment with hydrochloric acid to prepare compound 14 (step 4), thereby obtaining an imidazole derivative of Formula 1.
  • the imidazole derivative of Formula 1 may be prepared by a method further comprising the step of acylating the compound of Formula V prepared in Step 4 to prepare a compound of Formula VI (step 5).
  • an imidazole derivative of Formula 1 may be obtained by acylating compound 14 of the present invention to prepare compound 15 (step 5).
  • Compounds 10a-12f, and Compounds 14a-15g, prepared according to the synthesis strategy of Scheme 4 below showed excellent JNK3 inhibitory activity, and in particular, Compound 15d inhibited other protein kinase It did not show activity and confirmed that it can selectively inhibit the activity of JNK1 / 2/3, it was confirmed that it can be usefully used as an effective substance for the treatment of degenerative neurological diseases. (See Experimental Examples # 1 to 2).
  • the present invention comprises an imidazole derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of degenerative neurological diseases, of Formula 1 for the treatment of the disease
  • a method of treating such a disease comprising the use of an imidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • prophylaxis means any action that inhibits or delays the onset of degenerative neurological disease by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • treatment means any action in which symptoms for degenerative neurological disease are improved or beneficially altered by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • Degenerative neurological disease which is a disease to be prevented or treated by the composition of the present invention, can be included without limitation as long as it is a disease caused by brain injury, but preferably Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis or stroke have.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is commonly used in the formulation, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose , Polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
  • it may further include a lubricant, a humectant, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, and the like.
  • compositions of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is determined by the condition and weight of the patient, Depending on the extent, drug form, route of administration, and time, it may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • the pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat the disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to the medical treatment, and the effective dose level refers to the type, severity, drug activity, and drug of the patient. Sensitivity, time of administration, route of administration and rate of excretion, duration of treatment, factors including concomitant drug use, and other factors well known in the medical arts.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be single or multiple administrations. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the age, sex, condition, weight of the patient, the absorption of the active ingredient in the body, the inactivation rate and excretion rate, the type of disease, the drug used in general 0.001 to 150 mg, preferably 0.01 to 100 mg per 1 kg of body weight may be administered daily or every other day, or divided into 1 to 3 times a day.
  • the dosage may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of obesity, sex, weight, age, etc., and the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • “individual” means a subject to be treated for a disease, and more specifically, mammals such as primates, mice, dogs, cats, horses, and cows, which are human or non-human.
  • 1,3-benzodioxylyl-5-carboxylic acid (Compound 1a, 1g, 6mmol) was mixed with thionyl chloride (SOCl 2 , 4.4 ml) and heated to 80 ° C. until the compound disappeared from TLC. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo, and the obtained compound and methanol (6 ml) dissolved in 7N ammonia were mixed in ethanol (9 ml), and the mixture was mixed at room temperature for 12 hours. Was stirred. After confirming the completion of the reaction, it was concentrated in vacuo, diluted with ether and stirred until the product separated as a solid. The solid product was then filtered and washed sequentially with ether and hexane (Hexane) solvent to give 1,3-benzodioxylyl-5-carboxamide (Compound 2a) (95% yield).
  • SOCl 2 thionyl chloride
  • step 2 The compound 3a obtained in step 2 was dissolved in ethanol (3.4 ml), and then acetyl chloride (AcCl, 3.1 ml) was slowly added at 0 ° C., and stirred at room temperature for 24 hours to 48 hours. After the compounds 3a to 3f disappeared completely in TLC, they were concentrated in vacuo, the concentrated mixture was diluted with ether and stirred until the solid product separated. The solid product was filtered and washed sequentially with ether and hexane solvents to give ethyl 1,3-benzodioxylyl-5-carboxyimidate (compound 4a) (yield 99%).
  • 1,4-benzodioxane-6-carboaldehyde (Compound 2b, 500mg, 3.05mmol), hydroxylamine hydrochloride (255mg, 3.7mmol) and sodium sulfate (434mg, 3.05mmol) were dissolved in DMF (15.3ml), and then 170 ° C. Stirred for 4 h. Then, sodium sulfate was filtered, extracted with ethyl acetate (EtOAc), and then the organic layer was washed with water and brine. Dried over anhydrous magnesium sulfate (MgSO 4) and evaporation of the solvent to give the following, 1,4-benzo-dioxane-6-carbonitrile (Compound 3b) (81% yield).
  • Inhibition activity of various protein kinase enzymes of Example 34 compound (10 ⁇ M) was measured using Reaction biology's kinase profiling service (IC 50 profiler express), and the concentration of the compound was sequentially lowered to 50% of JNK enzyme activity. IC 50 , a concentration inhibiting with, was measured.
  • the IC 50 value of the Example 34 compound for various protein kinase enzymes is In Table 3, the imidazole derivatives according to the present invention showed excellent inhibitory activity against JNK1 / 2/3, but did not show inhibitory activity against other protein kinase enzymes. It was found that the activity can be selectively inhibited.

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Abstract

본 발명은 JNK (C-Jun N-terminal kinase) 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 JNK (c-Jun N-terminal kinase)에 대한 우수한 저해 활성을 나타내는바, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료에 있어서, 보다 근본적으로 접근하여 타겟 치료할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
본 발명은 JNK (C-Jun N-terminal kinase) 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.
최근 노인 인구의 증가와 병행하여 퇴행성 뇌신경계 질환을 앓고 있는 환자가 급증하고 있다. 퇴행성 뇌신경계 질환은 노화에 의한 뇌신경 세포의 구조적 퇴화, 순환기 장애 등과 같은 성인병에 기인한 2차적 증상, 또는 교통사고, 산업재해, 일산화탄소 중독 등과 같은 물리적, 기계적 요인에 의해 발병할 수 있으며, 관련 질병으로는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 뇌졸중 등이 알려져 있다.
한편, 세린/트레오닌 키나아제로 분류되는 JNK (c-Jun N-terminal kinase)는 마이토젠 (mitogen) 활성화 단백질 키나아제의 세 가지 하위 종속 중 하나로, SAPK (stress activated protein kinase)라고도 일컫는다. JNK는 사이토카인 (cytokine), 마이토젠, 삼투 스트레스 (osmotic stress), 자외선 (ultraviolet irradiation) 등 다양한 자극에 반응하여 활성화되며, 이렇게 활성화된 JNK는 AP-1의 c-Jun을 비롯한 수많은 전사인자와 세포사멸에 관련한 Bcl2, p53 등의 세포 내 단백질의 인산화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 또한, JNK 유전자는 splicing 과정에 의해 각기 다른 이형 단백질 (Isoform)을 형성하며, 이 중에서도 JNK3는 10여 가지에 이르는 동종의 이형 단백질들과 달리, 뇌 조직에 그 분포가 집중되어 있어 JNK3와 퇴행성 뇌신경계 질환간의 관계에 대한 다양한 연구가 진행되어 왔다.
구체적으로, JNK3는 알츠하이머병의 주 원인인 아밀로이드 전구단백질 (APP)을 인산화-활성화하여 세포막으로 위치하게 하고, 베타 아밀로이드로의 전환을 촉진하며, 베타 아밀로이드가 형성된 후, 그 독성으로 신경세포 사멸을 유도하는 경우에 JNK3의 활성화가 주된 요인으로 작용한다는 점에 대해 보고된 바 있다. 또한, 알츠하이머병 가족력을 보유한 마우스 (FAD: Familial Alzheimer's diseases)에서 JNK3 제거에 의한 Oligomeric 베타 아밀로이드의 현저한 감소와 인지 능력의 상승이 관찰된 바 있으며, JNK3 유전자가 제거된 마우스에서 파킨슨씨병 유발 물질인 MPTP에 대한 내성 획득, 및 신경독성 물질인 글루타메이트 유사체에 대한 부작용 억제 효과 등이 밝혀진 바 있다.
이러한 배경 하에서, 퇴행성 뇌신경계 질환의 치료를 위한 신규 물질로, JNK3 저해제 발굴에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나(한국 공개특허 제2001-0029352호), 아직은 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 퇴행성 뇌신경계 질환 치료제로 개발 가능성이 있는 신규 물질을 찾고자 예의 연구한 결과, JNK 저해 활성을 나타내는 신규한 이미다졸 유도체를 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은, JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
R1은 C4-C10 아릴; C4-C10 헤테로아릴; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
상기 C4-C10 아릴 및 C4-C10 헤테로아릴은 페닐, 나프틸, 피렌일, 카바졸릴, 벤조옥사졸일, 벤조다이옥사졸일, 1,3-벤조다이옥솔일, 1,4-벤조다이옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 퓨린일, 및 인돌리진일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며,
상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일 및 다이하이드로벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노 및 할로젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
R2는 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C6 알콕시; C1-C6 알콜; C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일 및 다이하이드로벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며,
상기 R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 할로젠, C2-C10 알킬카보닐, 및 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
또한, 본 발명은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 Ⅰ화합물과 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘을 부크왈드 커플링 반응 (Buchwald amination)시켜 화학식 Ⅱ 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 Ⅱ화합물을 산화시켜 화학식 Ⅲ 화합물을 제조하는 단계 (단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 Ⅲ 화합물의 메틸설포닐기를 아민기로 치환시켜 화학식 Ⅳ 화합물을 제조하는 단계 (단계 3)를 포함하는, 상기 이미다졸 유도체 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000002
(상기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ에서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 퇴행성 뇌신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 조성물은 JNK 1 (C-Jun N-terminal kinase 1), JNK 2 (C-Jun N-terminal kinase 2), 및 JNK 3 (C-Jun N-terminal kinase 3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 활성을 저해할 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 퇴행성 뇌신경계 질환에 대한 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 JNK (c-Jun N-terminal kinase)에 대한 우수한 저해 활성을 나타내는바, 상기 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
R1은 C4-C10 아릴; C4-C10 헤테로아릴; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 상기 C4-C10 아릴 및 C4-C10 헤테로아릴은 페닐, 나프틸, 피렌일, 카바졸릴, 벤조옥사졸일, 벤조다이옥사졸일, 1,3-벤조다이옥솔일, 1,4-벤조다이옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 퓨린일, 및 인돌리진일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일 및 다이하이드로벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 상기 R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노 및 할로젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
R2는 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C6 알콕시; C1-C6 알콜; C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일 및 다이하이드로벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 할로젠, C2-C10 알킬카보닐, 및 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
여기에서, "치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 이미다졸 유도체의 R1 및 R2의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
"알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 선형 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기 또는 알케닐기는, 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"사이클로알킬"은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 다환 탄화수소 고리를 말한다 (즉, C3-10 사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 갖는 사이클을 말한다). "헤테로사이클로알킬"는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 일환 및 다환의 헤테로 고리를 말하며, 헤테로사이클로알킬의 예는 제한없이 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일 및 다이하이드로벤조다이옥신일 등을 포함한다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"아릴"은 5- 및 6-원 일환 방향족 또는 다환 방향족기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말하며, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말한다. 일환 아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 제한없이 페닐, 피리딘일, 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기 및 헤테로아릴기는 또한, 상기 정의된 융합된 5- 및 6-원 고리를 포함한 이환 기, 삼환 기 등을 포함한다. 다환 아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 제한없이 이소퀴놀린일, 나프틸, 바이페닐, 안트라센일, 피렌일, 카바졸릴, 벤조옥사졸일, 벤조다이옥사졸일, 벤조다이옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 퓨린일, 및 인돌리진일 등을 포함한다. 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 아릴기 및 헤테로아릴기는 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비-수소 치환기를 포함할 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기의 비-수소 치환기는 또한 추가적인 비-수소 치환기로 치환될 수 있다.
"카보닐"은 -C(O)R'를 나타낸다. 본 명세서에서 (O)는 탄소나 황과 같은 원자에 산소가 이중결합을 통해 결합되어 있음을 의미한다. 여기에서 R'는 저급알킬, 저급알콕시 등과 같은 비수소 치환기를 나타낸다. 카보닐 기의 예는 제한없이 2-메톡시옥소에틸, 3-메톡시옥소프로필 등을 포함한다. 카보닐은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 카보닐기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"알콕시"는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 이미다졸 유도체는 이의 라세미체 또는 이성질체 형태의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 이미다졸 유도체에서, R1은 페닐; 나프틸; 1,3-벤조다이옥솔일; 퀴놀린일; 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일; 또는 벤조퓨란일을 나타내고, R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노 및 할로젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
R2는 C1-C6 알콜; C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일 및 다이하이드로벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 상기 R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 할로젠, C2-C10 알킬카보닐, 및 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, R1은 페닐; 나프틸; 1,3-벤조다이옥솔일; 퀴놀린일; 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일; 또는 벤조퓨란일을 나타내고, 상기 R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
R2는 C1-C6 알콜; C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 상기 R2는 C2-C10 알킬카보닐, 또는 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 1 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, R1은 페닐; 나프틸; 1,3-벤조다이옥솔일; 퀴놀린일; 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일; 또는 벤조퓨란일을 나타내고,상기 페닐은 C1-C6 할로알킬, 또는 할로젠으로 1 이상 치환되거나 비치환될 수 있으며,
R2는 2-하이드록시프로필; 사이클로헥실; 테트라하이드로피란일; 또는 피페리딘일을 나타내고, 상기 피페리딘일은 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 1 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, R1은 페닐; 나프틸; 1,3-벤조다이옥솔일; 퀴놀린일; 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일; 또는 벤조퓨란일을 나타내고,상기 페닐은 플루오르, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
R2는 2-하이드록시프로필; 사이클로헥실; 테트라하이드로피란일; 또는 피페리딘일을 나타내고, 상기 피페리딘일은 사이클로프로판카보닐로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 화학식 1의 이미다졸 유도체는 2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;2-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(퀴놀린-2-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로펜페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(4-플루오로-3-(트리플로로메틸)페닐)-1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(4-플로오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 또는 2-(2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-(1-사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴일 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어, 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 이미다졸 유도체는 몇몇의 방법을 통해 제조될 수 있다.
한 구체예에서,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 Ⅰ화합물과 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘을 부크왈드 커플링 반응 (Buchwald amination)시켜 화학식 Ⅱ 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화학식 Ⅱ 화합물을 산화시켜 화학식 Ⅲ 화합물을 제조하는 단계 (단계 2); 및 상기 단계 2에서 제조된 화학식 Ⅲ화합물의 메틸설포닐기를 아민기로 치환시켜 화학식 Ⅳ 화합물을 제조하는 단계 (단계 3)를 포함하는 방법에 의해 화학식 1의 이미다졸 유도체가 제조될 수 있다. 여기서, 화학식 Ⅳ 화합물의 R2가 테트라하이드로피란, 사이클로헥산, 2-하이드록시프로판 또는 tert-부틸피페리딘-1-카복시레이트인 경우, 각각 화학식 Ⅳ-1, Ⅳ-2, Ⅳ-3, 또는 Ⅳ-4 화합물이다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000004
일 구현예로서, 본 발명의 화합물 7과 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘을 부크왈드 커플링 반응 (Buchwald amination)시켜 화합물 8을 제조하는 단계 (단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화합물 8을 산화시켜 화합물 9를 제조하는 단계 (단계 2); 및 상기 단계 2에서 제조된 화합물 9의 메틸설포닐기를 아민기로 치환시켜 화합물 10 내지 13을 제조하는 단계 (단계 3)를 거쳐 화학식 1의 이미다졸 유도체를 수득할 수 있다.
또한, 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
상기 단계 3에서 제조된 화학식 Ⅳ-4 화합물을 탈보호기화시켜 화학식 Ⅴ 화합물을 제조하는 단계 (단계 4)를 더 포함하는 방법에 의해 화학식 1의 이미다졸 유도체가 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000005
일 구현예로서, 본 발명의 화합물 13을 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 염산을 처리하여 화합물 14를 제조하는 단계 (단계 4)를 거쳐 화학식 1의 이미다졸 유도체를 수득할 수 있다.
또한, 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
상기 단계 4에서 제조된 화학식 Ⅴ화합물을 아실화시켜 화학식 Ⅵ 화합물을 제조하는 단계 (단계 5)를 더 포함하는 방법에 의해 화학식 1의 이미다졸 유도체가 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000006
일 구현예로서, 본 발명의 화합물 14를 아실화시켜 화합물 15를 제조하는 단계 (단계 5)를 거쳐 화학식 1의 이미다졸 유도체를 수득할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 하기 반응식 4의 합성 전략에 따라 제조한 화합물 10a 내지 12f, 및 화합물 14a 내지 15g는 우수한 JNK3 저해 활성을 보였으며, 특히, 화합물 15d는, 다른 단백질 인산화 효소에 대해서는 저해 활성을 나타내지 않았으며, JNK1/2/3의 활성을 선택적으로 저해할 수 있음을 확인하였는바, 퇴행성 뇌신경계 질환의 치료를 위한 유효 물질로 유용하게 활용될 수 있음을 확인하였다. (실험예　1 내지 2 참조).
[반응식 4]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000007
이에, 본 발명은 상기 화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 질환의 치료를 위한 상기 화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 예방이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 퇴행성 뇌신경계 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 치료란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 퇴행성 뇌신경계 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인 "퇴행성 뇌신경계 질환"은 뇌 손상에 의해 발생하는 질병이라면 제한 없이 포함될 수 있으나, 바람직하게는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 뇌졸중일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료가 있어야 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시 예를 제시한다. 그러나 하기의 실시 예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 에틸 1,3- 벤조다이옥솔일 -5- 카복시이미데이트의 제조 (화합물 4a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000008
단계 1. 1,3- 벤조다이옥솔일 -5- 카복스아마이드의 제조
1,3-벤조다이옥솔일-5-카복시산 (화합물 1a, 1g, 6mmol)을 싸이오닐 클로라이드 (SOCl2, 4.4ml)에 혼합하고 상기 화합물이 TLC에서 사라질 때까지 80℃로 가열하였다. 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 제거하였으며, 이로부터 수득한 화합물과 7N의 암모니아 내 용해되어 있는 메탄올 (6ml)을 에탄올 (9ml)에서 혼합하였으며, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 진공에서 농축하였으며, 이를 에테르로 희석하고 생성물이 고체로 분리될 때까지 교반하였다. 이후, 고체 생성물을 여과하고, 에테르 및 헥산 (Hexane) 용매로 순차적으로 세척하여 1,3-벤조다이옥솔일-5-카복스아마이드 (화합물 2a)를 수득하였다 (95% 수율).
a white solid (95%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.83 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C8H7NO3 [M+H]+ : 166, Found 166.
단계 2. 1,3- 벤조다이옥솔일 -5- 카보나이트릴의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물 2a (6.66 mmol)를 포스포릴 트리클로라이드 (POCl3, 19ml)에 혼합하고, 상기 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였으며, 상기 농축된 혼합물을 에틸아세테이트 (EtOAc)와 10% K2CO3 수용액을 이용해 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO4)으로 수분을 제거하고, 용매를 증발시킨 다음, 1,3-벤조다이옥솔일-5-카보나이트릴 (화합물 3a)을 수득하였다 (83% 수율).
a white solid (83%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.17 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C8H5NO2 [M+H]+ : 148, Found 148.
단계 3. 에틸 1,3- 벤조다이옥솔일 -5- 카복시이미데이트의 제조
상기 단계 2에서 수득한 화합물 3a를 에탄올 (3.4ml)에 녹인 후, 0℃에서 아세틸 클로라이드 (AcCl, 3.1ml)를 서서히 첨가하고, 상온에서 24시간- 48시간 동안 교반하였다. 상기 화합물 3a 내지 3f가 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 농축하였으며, 상기 농축된 혼합물을 에테르로 희석하고, 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하여, 에틸 1,3-벤조다이옥솔일-5-카복시이미데이트 (화합물 4a)를 수득하였다 (수율 99%).
a white solid (99%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C10H11NO3 [M+H]+ : 194, Found 194.
< 제조예 2> 에틸 1,4- 벤조다이옥산 -6- 카복시이미데이트의 제조 (화합물 4b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000009
단계 1. 1,4- 벤조다이옥산 -6- 카보나이트릴의 제조
1,4-벤조다이옥산-6-카보알데하이드 (화합물 2b, 500mg, 3.05mmol), hydroxylamine hydrochloride (255mg, 3.7mmol) , sodium sulfate (434mg, 3.05mmol)를 DMF (15.3ml)에 녹인 후, 170℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, Sodium sulfate를 여과시키고, 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거하고, 용매를 증발시킨 다음, 1,4-벤조다이옥산-6-카보나이트릴 (화합물 3b)을 수득하였다 (수율 81%).
a white solid (81%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C9H7NO2 [M+H]+ : 162, Found 162.
단계 2. 에틸 1,4- 벤조다이옥산 -6- 카복시이미데이트의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물 3b를 이용하여, 상기 1-3과 동일한 방법으로 에틸 1,4-벤조다이옥산-6-카복시이미데이트 (화합물 4b)를 수득하였다.
a white solid (99%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 - 4.37 (m, 2H), 4.34 - 4.31 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C11H13NO3 [M+H]+ : 208, Found 208.
상기 제조예 1과 동일한 방법으로 하기 제조예 3 내지 6의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체)
< 제조예 3> 에틸 퀴놀린-2- 카브이미데이트의 제조 (화합물 4c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000010
a yellow solid (99%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 7.99 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C12H12N2O [M+H]+ : 201, Found 201.
< 제조예 4> 에틸 2- 나프틸이미데이트의 제조 (화합물 4d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000011
a white solid (99%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.14 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.72 (m, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C13H13NO [M+H]+ : 200, Found 200.
< 제조예 5> 에틸 3,4- 다이클로로벤즈이미데이트의 제조 (화합물 4e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000012
a white solid (99%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 5.9 Hz, 3H). ). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C9H9Cl2NO [M+H] + : 219, Found 219.
< 제조예 6> 에틸 4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈이미데이트의 제조 (화합물 4f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000013
a white solid (84%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 7.84 (t, 1H), 4.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C10H9F4NO [M+H] + : 236, Found 236.
< 제조예 7> 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5- 카복시이미드아마이드의 제조 (화합물 5a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000014
상기 제조예 1에서 수득한 화합물 4a (4.25mmol)와 7N의 암모니아 내 용해되어 있는 메탄올 (4.25ml)을 에탄올 (4.25ml)에서 혼합하였으며, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 화합물 4a가 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 농축하였으며, 상기 농축된 혼합물을 에테르로 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하여, 결정화된 화합물 5a를 수득하였다.
a white solid (81%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 4H), 7.46 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C8H9ClN2O2 [M+H] + : 201, Found 201.
상기 제조예 7과 동일한 방법으로 하기 제조예 8 내지 12의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 제조예 8> 2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6- 카복시이미드아마이드의 제조 (화합물 5b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000015
a white solid (92%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 4H), 9.09 (s, 3H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 4H), 4.33 - 4.29 (m, 4H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C9H11ClN2O2 [M+H] + : 216, Found 216.
< 제조예 9> 퀴놀린-2- 카복시이미드아마이드의 제조 (화합물 5c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000016
a white solid (93%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 3H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H). ). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C10H10ClN3 [M+H] + : 208, Found 208.
< 제조예 10> 2- 나프티이미드아마이드의 제조 (화합물 5d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000017
a white solid (83%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (s, 5H), 9.44 (s, 5H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.06 - 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 6H), 7.85 - 7.90 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 3H), 7.66 - 7.75 (tdd, J = 14.6, 6.9, 1.4 Hz, 6H). ). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C11H11N2 [M+H] + : 207, Found 207.
< 제조예 11> 3,4- 다이클로로벤즈이미드아마이드의 제조 (화합물 5e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000018
a white solid (70%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 4H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C7H7Cl3N2 [M+H] + : 226, Found 226.
< 제조예 12> 4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈이미드아마이드의 제조 (화합물 5f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000019
a white solid (95%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 4H), 8.31 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.82 (t, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C8H6F4N2 [M+H] + : 207, Found 207.
< 제조예 13> (2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올의 제조 (화합물 6a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000020
상기 제조예 7에서 수득한 화합물 5a (3.1mmol)와 1,3-Dihydroxyacetone Dimer (3.34mmol) , NH4OH (12.2ml), NH4Cl (16.2mol)을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 화합물 5a 가 TLC에서 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 메틸렌클로라이드 (CH2Cl2)를 넣어 층을 분리시켰다. 유기층에 생성된 고체 생성물을 여과한 후, 메틸렌클로라이드 (CH2Cl2)로 세척하고 결정화하여 화합물 6a를 수득하였다.
a brown solid (38%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.40 (d, J = 3.3 Hz, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C11H10N2O3 [M+H] + : 219, Found 219.
상기 제조예 13과 동일한 방법으로 하기 제조예 14 내지 18의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 제조예 14> (2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올의 제조 (화합물 6b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000021
a brown solid (54%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 0.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (s, 4H).; LRMS (ESI) m/z calcd for C12H12N2O3 [M+H] + : 233, Found 233.
< 제조예 15> (2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올의 제조 (화합물 6c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000022
a yellow solid (60%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 30.0, 5.1 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z calcd for C13H11N3O [M+H] + : 226, Found 226.
< 제조예 16> (2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올의 제조 (화합물 6d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000023
a white solid (50%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.46 (m, J = 6.8, 1.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.3 Hz, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C14H12N2O [M+H] + : 225, Found 225.
< 제조예 17> (2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1H-이미다졸-5-일)메탄올의 제조 (화합물 6e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000024
a brown solid (58%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 90.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 103.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 19.6 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z calcd for C10H8Cl2N2O [M+H] + : 244, Found 244.
< 제조예 18> (2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H-이미다졸-5-일)메탄올의 제조 (화합물 6f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000025
a brown solid (80%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.3, 9.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.44 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C11H8F4N2O [M+H] + : 261, Found 261.
< 제조예 19> 2-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1H-이미다졸-5-일) 아세토나이트릴의 제조 (화합물 7a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000026
상기 제조예 13에서 수득한 화합물 6a (4.8mmol)에 싸이오닐 클로라이드 (3.5ml)를 혼합하고, 상기 화합물이 TLC에서 사라질 때까지 80℃로 가열하였다. 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 제거하였으며, 이로부터 수득한 화합물과 Sodium Cyanide (24mmol)에 Dimethy Sulfoxide (24ml)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1 : 1 )로 분리, 정제하여 화합물 7a를 수득하였다.
a yellow solid (43%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.87 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C12H9N3O2 [M+H] + : 228, Found 228.
상기 제조예 19와 동일한 방법으로 하기 제조예 20 내지 24의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 제조예 20> 2-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 7b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000027
a yellow solid (32%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.87 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C13H11N3O2 [M+H] + : 242, Found 242.
< 제조예 21> 2-(2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일) 아세토나이트릴의 제조 (화합물 7c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000028
a yellow solid (36%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.00 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.97 (d, J = 0.6 Hz, 2H).; LRMS (ESI) m/z calcd for C14H10N4 [M+H] + : 235, Found 235.
< 제조예 22> 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일) 아세토나이트릴의 제조 (화합물 7d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000029
a yellow solid (74%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.95 (s, 2H).; LRMS (ESI) m/z calcd for C15H11N3 [M+H] + : 234, Found 234.
< 제조예 23> 2-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1H-이미다졸-5-일) 아세토나이트릴의 제조 (화합물 7e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000030
a yellow solid (75%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.92 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C11H7Cl2N3 [M+H] + : 253, Found 253.
< 제조예 24> 2-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 7f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000031
a yellow solid (43%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.92 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C12H7F4N3 [M+H] + : 270, Found 270.)
< 제조예 25> 2-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 8a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000032
상기 제조예 19에서 수득한 화합물 7a (1.3mmol), 4-아이오도-2-(메틸싸이오)피리미딘 (4-iodo-2-(methylthio)pyrimidine, 320mg, 1.3mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(oAc)2, 88mg, 0.13mmol), X-Phos (62mg, 0.13mmol), 및 CS2CO₃3를 질소와 함께 퍼지한 다음, 톨루엔 (13mL)을 첨가하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 초음파분쇄 (sonication)한 후, 질소가 존재하는 조건에서, 혼합물을 130℃까지 가열하고, 질소 없이 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (celitepad)로 여과한 다음, 용매를 진공에서 제거하고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MEOH =40 : 1)로 분리, 정제하여 화합물 8a를 수득하였다
a yellow solid (27%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.99 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H13N5O2S [M+H] + : 352, Found 352.
상기 제조예 25와 동일한 방법으로 하기 제조예 26 내지 30의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 제조예 26> 2-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 8b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000033
a yellow solid (33%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H15N5O2S [M+H] + : 366, Found 366.
< 제조예 27> 2-(1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 8c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000034
a yellow solid (24%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, J = 8.1, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H14N6S [M+H] + : 359, Found 359.
< 제조예 28> 2-(1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 8d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000035
a yellow solid (27%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H15N5S [M+H] + : 358, Found 358.
< 제조예 29> 2-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 8e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000036
a yellow solid (35%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C16H11Cl2N5S [M+H] + : 377, Found 377.
< 제조예 30> 2-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 8f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000037
a yellow solid (23%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H11F4N5S [M+H] + : 394, Found 394.
< 제조예 31> 2-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1-(2-( 메틸설포닐 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 9a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000038
상기 제조예 25에서 수득한 화합물 8a (1mmol)와 포타슘 퍼록소모노설페이트 (Potassium peroxomonosulfate, 5mmol)를 메탄올 : 물 = 1 : 1로 혼합한 용매 (5 ml)에서 혼합하였으며, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 화합물이 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 메탄올을 농축하였다. 상기 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하고 결정화하여, 화합물
a white solid (46%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.24 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H13N5O4S [M+H] + : 384, Found 384.
상기 제조예 31과 동일한 방법으로 하기 제조예 32 내지 36의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 제조예 32> 2-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-1-(2-( 메틸설포닐 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 9b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000039
a white solid ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.32 (m, J = 4.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.28 (m, J = 4.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H15N5O4S [M+H] + : 398, Found 398.
< 제조예 33> 2-(1-(2-( 메틸설포닐 )피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 9c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000040
a yellow solid (73%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H14N6O2S [M+H] + : 391, Found 391.
< 제조예 34> 2-(1-(2-( 메틸설포닐 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 9d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000041
a yellow solid (86%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, J = 5.1, 4.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 4.10 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H15N5O2S [M+H] + : 390, Found 390.
< 제조예 35> 2-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1-(2-( 메틸설포닐 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 9e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000042
a white solid (83%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C16H11Cl2N5O2S [M+H] + : 409, Found 409.
< 제조예 36> 2-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(2-( 메틸설포닐 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 9f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000043
a yellow solid (57%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, J = 5.2 Hz, 2H), 7.56 (dd, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.11 (s, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H11F4N5O2S [M+H] + : 426, Found 426.
<실시예 1> 2-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 10a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000044
상기 제조예 31에서 수득한 화합물 9a (0.03mmol)와 Tetrahydro-2H-pyran-4-amine (0.06mmol)을 THF (0.3 ml)에서 60℃로 5시간 동안 교반하였다. 화합물 9a가 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 상기 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MEOH =40:1)로 분리 정제하여, 화합물 10a를 수득하였다.
a yellow solid (84%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H20N6O3 [M+H] + : 405, Found 405.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 실시예 2 내지 6의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 실시예 2> 2-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 10b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000045
a white solid (33%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 159.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, J = 2.9 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 0.88 - 0.77 (m, J = 8.7, 5.5, 2.1 Hz, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H22N6O3 [M+H] + : 419, Found 419.
< 실시예 3> 2-(2-(퀴놀린-2-일)-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 10c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000046
a yellow solid (35%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.67 - 7.61 (m, J = 7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.97 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 2.05 - 2.00 (m, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, J = 30.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 3H), 0.92 - 0.85 (m, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H21N7O [M+H] + : 412, Found 412.
< 실시예 4> 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 10d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000047
a white solid (35%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, J = 6.9, 1.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.80 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.33 - 3.19 (m,14H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.84 - 0.75 (m, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H22N6O [M+H] + : 411, Found 411.
< 실시예 5> 2-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 10e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000048
a white solid (89%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.77 - 3.67 (m, J = 9.7 Hz, 2H), 3.12 - 2.93 (m, J = 9.5 Hz, 3H), 1.38 - 1.24 (m, J = 11.6 Hz, 4H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H18Cl2N6O [M+H] + : 430, Found 430.
<실시예 6> 2-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 10f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000049
a yellow solid (82%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.64 - 7.51 (m, J = 22.3, 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, J = 1.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, J = 19.1, 13.5 Hz, 4H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H18F4N6O [M+H] + : 447, Found 447.
< 실시예 7> 2-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 11a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000050
상기 제조예 31에서 수득한 화합물 9a (0.03mmol)와 cyclohexyl amine (0.06mmol)을 THF (0.3 ml)에서 60℃로 5시간 동안 교반하였다. 화합물 9a가 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 상기 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MEOH =40:1)로 분리 정제하여, 화합물 11a를 수득하였다.
a yellow solid (64%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 - 6.85 (m, J = 14.0, 4.7 Hz, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.05 (m, 5H) . ; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H22N6O2 [M+H] + : 403, Found 403.
상기 실시예 7과 동일한 방법으로 하기 실시예 8 내지 12의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 실시예 8> 2-(1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(2,3- 다이하이드 로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 11b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000051
a white solid (25%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 153.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, J = 13.7 Hz, 4H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 4H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H24N6O2 [M+H] + : 417, Found 417.
< 실시예 9> 2-(1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 11c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000052
a yellow solid (70%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 - 8.43 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.98 (m, J = 10.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.75 (m, J = 13.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.64 (m, J = 12.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.37 (m, 1H), 1.27 - 1.25 (m, J = 3.3 Hz, 1H), 1.24 - 1.22 (m, J = 3.7 Hz, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H23N7 [M+H] + : 410, Found 410.
< 실시예 10> 2-(1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 11d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000053
a white solid (50%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 83.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.41 - 3.19 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.38 (m, J = 42.8 Hz, 3H), 1.19 - 0.89 (m, 5H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H24N6 [M+H] + : 409, Found 409.
< 실시예 11> 2-(1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(3,4- 다이클로로펜페닐 )-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 11e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000054
a white solid (58%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 89.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.03 - 2.81 (m, J = 39.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H20Cl2N6 [M+H] + : 428, Found 428.
< 실시예 12> 2-(1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 11f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000055
a yellow solid (90%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 9.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, J = 12.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, J = 20.4 Hz, 2H), 1.04 - 0.91 (m, J = 22.7, 12.9 Hz, 3H), 0.91 - 0.82 (m, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H20F4N6 [M+H] + : 445, Found 445.
< 실시예 13> 2-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 12a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000056
상기 제조예 31에서 수득한 화합물 9a (0.03mmol)와 1-aminopropan-2-ol (0.06mmol)를 THF (0.3 ml)에서 60℃로 5시간 동안 교반하였다. 화합물 9a가 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 상기 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MEOH =40:1)로 분리 정제하여, 화합물 12a를 수득하였다.
a yellow solid (61%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, J = 15.4, 10.5, 4.8 Hz, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.27 - 2.99 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H18N6O3 [M+H] + : 379, Found 379.
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 하기 실시예 14 내지 18의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 실시예 14> 2-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 12b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000057
a yellow solid (76%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.31 - 4.22 (m, J = 5.4, 3.7, 1.7 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 1.29 - 1.27 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H20N6O3 [M+H] + : 393, Found 393.
< 실시예 15> 2-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 12c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000058
a white solid (38%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 - 7.69 (m, 3H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.26 (s, 27H), 3.97 (d, J = 0.9 Hz, 52H), 2.65 (s, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 0.93 - 0.65 (m, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C21H19N7O [M+H] + : 386, Found 386.
　
< 실시예 16> 2-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 12d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000059
a white solid (85%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 3H), 0.99 - 0.91 (m, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H20N6O [M+H] + : 385, Found 385.
< 실시예 17> 2-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 12e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000060
a yellow solid (74%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 6.52 (d, J = 83.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.08 - 1.01 (m, 1H), 0.84 (d, J = 4.0 Hz, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H16Cl2N6O [M+H] + : 404, Found 404.
< 실시예 18> 2-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플로로메틸 )페닐)-1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 12f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000061
a white solid (78%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.60 (d, J = 47.3, 36.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 1.10 - 0.97 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H16F4N6O [M+H] + : 421, Found 421.
< 실시예 19> tert -부틸 3-(4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-5-( 시아노메틸 )-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복시레이트의 제조 (화합물 13a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000062
상기 제조예 31에서 수득한 화합물 9a (0.03mmol)와 tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (0.06mmol)을 THF (0.3 ml)에서 60℃로 5시간 동안 교반하였다. 화합물 9a가 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 상기 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MEOH =40:1)로 분리 정제하여, 화합물 13a를 수득하였다.
a yellow solid (89%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, J = 26.9, 4.4, 2.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 3H), 6.31 (d, J = 69.9 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 3.5, 1.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.86 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.52 (m, J = 15.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, J = 10.1, 9.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.87 (m, J = 2.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35 - 1.28 (m, 4H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H29N7O4 [M+H] + : 504, Found 504.
상기 실시예 19과 동일한 방법으로 하기 실시예 20 내지 24의 화합물을 수득하였다 (1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 실시예 20> tert -부틸 3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-1-yl)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복시레이트의 제조 (화합물 13b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000063
a yellow solid (53%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 40.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, J = 14.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 96.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.23 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.38 - 1.24 (m, J = 15.2 Hz, 6H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H31N7O4 [M+H] + : 518, Found 518.
< 실시예 21> tert -부틸 3-(4-(5-( 시아노메틸 )-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복시레이트의 제조 (화합물 13c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000064
a yellow solid (43%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, J = 13.3, 7.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.97 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.95 - 2.64 (m, J = 80.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 8H), 1.34 - 1.18 (m, J = 17.0 Hz, 4H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.01 - 0.81 (m, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C28H30N8O2 [M+H] + : 511, Found 511.
< 실시예 22> tert -부틸 3-(4-(5-( 시아노메틸 )-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실이트의 제조 (화합물 13d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000065
a yellow solid (88%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 20.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, J = 39.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.67 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, J = 7.0, 3.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.26 (m, 4H), 0.97 - 0.70 (m, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C29H31N7O2 [M+H] + : 510, Found 510.
< 실시예 23> tert -부틸 3-(4-(5-( 시아노메틸 )-2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복시레이트의 제조 (화합물 13e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000066
a yellow solid ( 83%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.10 - 2.82 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.92 - 0.82 (m, J = 10.6, 5.9 Hz, 4H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H27Cl2N4O2 [M+H] + : 528, Found 528.
< 실시예 24> tert -부틸 3-(4-(5-( 시아노메틸 )-2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복시레이트의 제조 (화합물 13f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000067
a yellow solid (58%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 - 8.37 (m, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, J = 21.6, 14.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.94 - 2.80 (m, J = 4.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.37 (s, 8H), 1.24 - 1.20 (m, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H27F4N7O2 [M+H] + : 546, Found 546.
< 실시예 25> 2-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1-(2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 14a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000068
상기 실시예 19에서 수득한 화합물 13a (18 mg, 0.033mmol)를 1,4-다이옥산 (1,4-dioxane) 0.33ml에 용해하고 1,4-다이옥산 내에서 4 M-HCl (0.17ml)로 처리한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에테르를 첨가하여 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과한 후, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하고 결정화하여, 화합물 14a를 수득하였다.
a white solid (61%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.88 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, J = 15.5, 12.9 Hz, 2H), 1.82 - 1.71 (m, J = 7.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.40 - 0.93 (m, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H21N7O2 [M+H] + : 404, Found 404.
상기 실시예 25와 동일한 방법으로 하기 실시예 26 내지 30의 화합물을 수득하였다(1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐로 대체).
< 실시예 26> 2-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 14b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000069
a white solid (91%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 - 8.37 (m, J = 4.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 39.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, J = 4.9 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 65.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.31 (m, J = 3.6, 1.7 Hz, 2H), 4.31 - 4.27 (m, J = 3.5, 1.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.09 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, J = 25.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.94 (m, J = 26.5, 11.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H23N7O2 [M+H] + : 418, Found 418.
< 실시예 27> 2-(1-(2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 14c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000070
a yellow solid (47%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, J = 8.1, 6.6, 1.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.97 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.08 - 1.96 (m, J = 9.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.65 (m, J = 10.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.41 (m, J = 28.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 0.99 - 0.80 (m, J = 18.1, 12.1 Hz, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H22N8 [M+H] + : 411, Found 411.
< 실시예 28> 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 14d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000071
a white solid (89%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 4H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 93.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, J = 25.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.25 (m, 3H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H23N7 [M+H] + : 418, Found 418.
< 실시예 29> 2-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1-(2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 14e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000072
a white solid (47%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, J = 37.0 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z calcd for C20H19Cl2N7 [M+H] +: 429, Found 429.
< 실시예 30> 2-(2-(4- 플로오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 14f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000073
a white solid (67%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, J = 5.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.42 - 2.13 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, J = 32.9, 17.3 Hz, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H19F4N7 [M+H] + : 446, Found 446.
< 실시예 31> 2-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1-(2-(1-( 사이클로프로판카보닐 )피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 15a)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000074
상기 실시예 25에서 수득한 화합물 14a (10mg , 0.024mmol)를 THF (0.24ml)에서 0℃까지 냉각시키고, TEA (5μL, 0.038mmol)를 처리하였다. 상기 혼합물에 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (cyclopropanecarbonyl chloride, 6.5 mg, 0.024mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 메틸렌클로라이드로 희석하고 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층은 황산 나트륨으로 수분을 제거하고 진공에서 농축하였으며, 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MEOH =40 : 1)로 분리, 정제하여 화합물 15a를 수득하였다.
a white solid (49%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 - 8.16 (m, 1H), 7.69 (d, J = 40.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 44.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.09 - 2.70 (m, J = 116.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.63 (m, J = 75.2, 39.4, 22.7 Hz, 4H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 1H), 0.97 - 0.73 (m, 4H), 0.72 - 0.55 (m, J = 32.5, 25.1 Hz, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H25N7O3 [M+H] + : 472, Found 472.
상기 실시예 31과 동일한 방법으로 하기 실시예 32 내지 37의 화합물을 수득하였다(1,3-벤조다이옥솔일을 각각 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일, 퀴놀린일, 나프틸일, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 벤조퓨란일로 대체).
< 실시예 32> 2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 15b)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000075
a white solid (82%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (d, 1H), 7.72 (d, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.45 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 4H), 3.96 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.38 - 1.33 (m, J = 18.1 Hz, 2H), 0.92 - 0.85 (m, J = 7.4, 6.0, 4.0 Hz, 5H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H27N7O3 [M+H] + : 486, Found 486.
< 실시예 33> 2-(1-(2-(1-( 사이클로프로판카보닐 )피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 15c)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000076
a yellow solid (32%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 - 8.40 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.02 - 7.94 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.97 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.95 - 2.70 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, J = 9.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, J = 20.3, 6.7 Hz, 3H), 0.67 - 0.42 (m, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H26N8O [M+H] + : 479, Found 479.
< 실시예 34> 2-(1-(2-(1-( 사이클로프로판카보닐 )피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 15d)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000077
a yellow solid (43%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, J = 11.6, 8.5 Hz, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 56.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.92 - 2.68 (m, J = 29.7, 20.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 4H), 0.82 - 0.64 (m, 4H), 0.61 - 0.51 (m, J = 8.2 Hz, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C28H27N7O [M+H] + : 478, Found 478.
< 실시예 35> 2-(1-(2-(1-( 사이클로프로판카보닐 )피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 15e)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000078
a white solid (32%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, 1H), 7.73 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.90 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.94 - 0.76 (m, 4H), 0.68 - 0.58 (m, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H23Cl2N7O [M+H] + : 497, Found 497.
< 실시예 36> 2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 15f)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000079
a white solid (35%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.91 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 4H), 0.91 - 0.85 (m, J = 7.0, 4.6 Hz, 5H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H23F4N7O [M+H] + : 514, Found 514.
< 실시예 37> 2-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-1-(2-(1- 사이클로프로판카보닐 )피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조 (화합물 15g)
Figure PCTKR2017000860-appb-I000080
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.11 (m, 1H), 4.10 (s, NH, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.76 - 0.58 (m, 5H). LRMS (ESI) m/z calcd for C26H25N7O2 [M+H] + : 467, Found 467.
실험예 1. JNK3 효소활성 측정
본 발명에 따른 하기 표 1의 이미다졸 유도체(화학식 1) 처리에 의한 JNK3 효소활성 변화를 IC50을 통해 확인하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000081
우선, 준비된 염기 반응 버퍼용액 (20mM Hepes (pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/ml BSA, 0.1mM Na3VO4, 2mM DTT, 1% DMSO)에 기질을 넣은 후, 제조된 기질 용액 내 human JNK3 효소를 첨가하고, 이를 혼합하였다. 기질은 ATP (10μM) 및 ATF2 (3μM)를 사용하였으며, 이 중 ATP는 공통 기질로 이용하였다. 다음으로, 100% DMSO에 용해시킨 실시예 1-18, 및 25-36 화합물을 효소 반응액에 넣고, 상온에서 20분간 배양시켰다. 이후, 33P-ATP를 상기 반응 혼합액에 넣고 반응을 개시한 다음, 상온에서 2시간 동안 배양시켰으며, 필터-바인딩 방법 (filter-binding method)에 의해 효소 활성을 검출하였다.
구체적으로, P81 종이에 천천히 25㎕씩 점을 찍은 후 섬광전용 용기 (scintillation vial)에 넣고 0.75% 인산으로 10분씩 네 번, 그리고 아세톤으로 5분 동안 한 번 세척하였다. 상기 섬광전용 용기에 5ml의 섬광전용 용액 (scintillation cocktail)을 넣고 섬광 측정기(scintillation counter)로 신호를 판독하였다.
JNK3 효소활성에 대한 실시예 1-18, 및 25-36 화합물의 IC50값은, 하기 표 2에 나타내었으며, 상기 결과로부터, 본 발명 따른 이미다졸 유도체는 JNK3에 대한 저해 활성이 우수함을 알 수 있었다.
[표 2]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000082
실험예 2. 다양한 단백질 인산화 효소에 대한 저해 활성 측정
Reaction biology사의 키나제 프로파일링 서비스 (IC50 profiler express)를 이용하여 실시예 34 화합물 (10μM)의 다양한 단백질 인산화 효소에 대한 저해 활성을 측정하였으며, 순차적으로 화합물의 농도를 낮춰가며 JNK 효소활성을 50%로 저해하는 농도인 IC50를 측정하였다.
다양한 단백질 인산화 효소에 대한 실시예 34 화합물의 IC50 값은 하기 표 3에 나타내었으며, 상기 결과로부터 본 발명 따른 이미다졸 유도체는 JNK1/2/3에 대한 우수한 저해 활성을 보이는 반면, 다른 단백질 인산화 효소에 대해서는 저해 활성을 나타내지 않는바, JNK1/2/3의 활성을 선택적으로 저해할 수 있음을 알 수 있었다.
[표 3]
Figure PCTKR2017000860-appb-I000083
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017000860-appb-I000084
    상기 화학식 1에서,
    R1은 C4-C10 아릴; C4-C10 헤테로아릴; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
    상기 C4-C10 아릴 및 C4-C10 헤테로아릴은 페닐, 나프틸, 피렌일, 카바졸릴, 벤조옥사졸일, 벤조다이옥사졸일, 1,3-벤조다이옥솔일, 1,4-벤조다이옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 퓨린일, 및 인돌리진일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며,
    상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 및 다이하이드로벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    상기 R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노 및 할로젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
    R2는 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C2-C6 알콕시; C2-C6 알콜; C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
    상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 및 다이하이드로벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며,
    상기 R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 할로젠, C2-C10 알킬카보닐, 및 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐; 나프틸; 1,3-벤조다이옥솔일; 퀴놀린일; 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일; 또는 벤조퓨란일을 나타내고,
    상기 R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 및 할로젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
    R2는 C1-C6 알콜; C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
    상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 및 다이하이드로벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며,
    상기 R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 할로젠, C2-C10 알킬카보닐, 및 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 것인,
    화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐; 나프틸; 1,3-벤조다이옥솔일; 퀴놀린일; 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일; 또는 벤조퓨란일을 나타내고,
    상기 R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
    R2는 C1-C6 알콜; C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
    상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며,
    상기 R2는 C2-C10 알킬카보닐, 또는 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 1 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 것인,
    화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐; 나프틸; 1,3-벤조다이옥솔일; 퀴놀린일; 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일; 또는 벤조퓨란일을 나타내고,
    상기 페닐은 C1-C6 할로알킬, 또는 할로젠으로 1 이상 치환되거나 비치환될 수 있으며,
    R2는 2-하이드록시프로필; 사이클로헥실; 테트라하이드로피란일; 또는 피페리딘일을 나타내고,
    상기 피페리딘일은 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 1 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 것인,
    화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐; 나프틸; 1,3-벤조다이옥솔일; 퀴놀린일; 2,3-다이하이드로-1,4 벤조다이옥신일; 또는 벤조퓨란일을 나타내고,
    상기 페닐은 플루오르, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
    R2는 2-하이드록시프로필; 사이클로헥실; 테트라하이드로피란일; 또는 피페리딘일을 나타내고,
    상기 피페리딘일은 사이클로프로판카보닐로 치환되거나 비치환될 수 있는 것인,
    화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 이미다졸 유도체는,
    2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(퀴놀린-2-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로펜페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(4-플루오로-3-(트리플로로메틸)페닐)-1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(4-플로오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴;
    2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴; 또는
    2-(2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-(1-사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴인,
    화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 Ⅰ화합물과 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘을 부크왈드 커플링 반응 (Buchwald amination)시켜 화학식 Ⅱ 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 Ⅱ 화합물을 산화시켜 화학식 Ⅲ 화합물을 제조하는 단계 (단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 Ⅲ 화합물의 메틸설포닐기를 아민기로 치환시켜 화학식 Ⅳ 화합물을 제조하는 단계 (단계 3)를 포함하는, 제1항의 이미다졸 유도체 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2017000860-appb-I000085
    (상기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ에서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  8. 제7항에 있어서,
    하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 Ⅳ-4 화합물을 탈보호기화시켜 화학식 Ⅴ 화합물을 제조하는 단계 (단계 4)를 더 포함하는, 제1항의 이미다졸 유도체 제조방법.
    [반응식 2]
    Figure PCTKR2017000860-appb-I000086
    (상기 화학식 Ⅳ-4 및 Ⅴ에서, R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  9. 제8항에 있어서,
    하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 Ⅴ 화합물을 아실화시켜 화학식 Ⅵ 화합물을 제조하는 단계 (단계 5)를 더 포함하는, 제1항의 이미다졸 유도체 제조방법.
    [반응식 3]
    Figure PCTKR2017000860-appb-I000087
    (상기 화학식 Ⅴ 및 Ⅵ에서 R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  10. 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 조성물은 JNK 1(C-Jun N-terminal kinase 1), JNK 2(C-Jun N-terminal kinase 2), 및 JNK 3(C-Jun N-terminal kinase 3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 치료방법.
  14. 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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