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WO2017153231A1 - Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung Download PDF

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Publication number
WO2017153231A1
WO2017153231A1 PCT/EP2017/054866 EP2017054866W WO2017153231A1 WO 2017153231 A1 WO2017153231 A1 WO 2017153231A1 EP 2017054866 W EP2017054866 W EP 2017054866W WO 2017153231 A1 WO2017153231 A1 WO 2017153231A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
fluorine
stands
compound
methyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2017/054866
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hartmut Beck
Tobias THALER
Raimund Kast
Mark Meininghaus
Carsten TERJUNG
Hideki MIYATAKE ONDOZABAL
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Publication of WO2017153231A1 publication Critical patent/WO2017153231A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the present application relates to novel substituted N-cyclo-2-arylisoquinolinone-4-carboxamide derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for treatment and / or disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.
  • Prostaglandin F2alpha belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. After release from membrane phospholipids by A2 phospholipases, the arachidonic acid is oxidized by cyclooxygenases to the prostaglandin H2 (PGH2), which is further converted to PGF2a by PGF synthase. To a much lesser extent PGF2a can also be formed enzymatically from other prostaglandins such as PGE2 or PGD2 [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260, 7035-7041]. PGF2a is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally.
  • PGF2a is an unstable molecule (ti 2 ⁇ 1 minute) which rapidly rearranges enzymatically into the lung, liver and kidney to an inactive metabolite, 15-ketodihydro PGF2a [Basu et al, Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-1 10]. 15-Ketodihydro- PGF2a is detectable in large quantities in plasma and later in urine both under physiological and pathophysiological conditions.
  • the biological effects of PGF2a come about through the binding and activation of a membrane-bound receptor, the PGF2a receptor or the so-called FP receptor.
  • the FP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • the mouse and rat FP receptors could also be cloned [Abramovitz et al, J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al, J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al, Prostaglandins 1994, 48, 31-41].
  • FPA isoforms of the FP receptor
  • the FP receptor is the least selective, since PGD2a and PGD2 and PGE2 bind with nanomolar affinities [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Stimulation of the FP receptor leads primarily to Gq-dependent activation of phospholipase C, resulting in release of calcium and activation of diacylglycerol-dependent protein kinase C (PKC). The elevated intracellular calcium level leads to calmodulin-mediated stimulation of myosin-linked chain kinase (MLCK).
  • MLCK myosin-linked chain kinase
  • the FP receptor can also activate the Rho / Rhokinase signal transduction cascade via G12 / G13 and alternatively stimulate the Raf / MEK / MAP signaling pathway via Gi coupling [Woodward et al, Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538].
  • PGF2a is involved in the regulation of numerous physiological functions such as ovarian function, embryonic development, changes in the lining of the uterus, uterine contraction, luteolysis and the induction of labor and delivery. PGF2a is also synthesized in the endometrium in epithelial cells where it stimulates cellular proliferation [Woodward et al., Pharmacol. Rev.
  • PGF2a is a potent stimulator of smooth muscle, vascular and bronchoconstriction and is involved in acute and chronic inflammatory processes [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. It was shown that 15-keto-dihydro-PGF2a, a stable metabolite of PGF2a, could be systemically detected in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthrosis and osteoarthrosis. In kidney PGF2a is involved in water absorption, natriuresis and diuresis. In the eyes, PGF2a regulates the intraocular pressure.
  • PGF2a also plays an important role in bone metabolism: prostaglandin stimulates the sodium-dependent transport of inorganic phosphate into osteoblasts and increases the release of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) into osteoblasts; In addition, PGF2a is a potent mitogen and survival factor for osteoblasts [Agas et al., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29].
  • PGF2a / FP receptor plays a multifactorial role in endometallic adenocarcinomas (Yang et al., 2013 J Recept Signal Transduct, 33 (1): 14-27 / Increased expression of the FP receptor in progenitor cells of oligodendrocytes (OPCs) may be a marker for damage to oligodendrocyte and active myelin (Soldan et al., Neurology 2015, 84).
  • FP receptor-deficient mice and treatment with the FP antagonist AI-8810 have been shown to have significant neuroprotective effects after cerebral artery occlusion (Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65).
  • PGF2a FP receptor activation is involved in various cardiovascular dysfunctions such as myocardial fibrosis, myocardial infarction and hypertension [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell.
  • PGF2a 15-keto-dihydro-PGF2a in humans with living conditions at increased cardiovascular risk, such as in smokers (Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181, 201-207), obesity (Sinaiko et al., 2005 Circulation 1 1 1, 1985-91), Type I diabetes (Basu et al., 2005), and Type II diabetes (Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734). (Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1: 1-7).
  • PGF2a receptor participates in joint inflammation and in the regulation of the signaling cascade of the bone morphogenetic protein (BMP) and promotes the differentiation of chondrocytes [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. More stable analogues of PGF2a have been developed for estrus synchronization and for influencing human reproductive functions, as well as for reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. In the latter application, as a side effect the stimulation of hair growth, eg that of eyelashes, by the chemically more stable PGF2a analogues such as latanoprost was observed.
  • the genes of the FP receptor are expressed in human hair follicles of the scalp (Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607). These findings suggest that the FP receptor is involved in the regulation of hair growth, and also in diseases such as, e.g. Hirsutism may be involved.
  • FP - / - mice bleomycin administration showed a significant reduction in hydroxyproline content as well as decreased induction of profibrotic genes in lung tissue.
  • the function of the lung in FP - / - mice was significantly improved compared to the wild-type mice.
  • PGF2a stimulates proliferation and collagen production via the FP receptor. Since this occurs independently of the profibrotic mediator TGF ⁇ , the PGF2a / FP receptor signaling cascade represents an independent pathway in the development of pulmonary fibrosis [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430].
  • the FP receptor plays an important role in many diseases, injuries and pathological changes whose genesis and / or progression is associated with inflammatory events and / or proliferative and fibroproliferative tissue and vascular remodeling. These may be, in particular, diseases and / or damage to the lung, the cardiovascular system or the kidney, or it may be a blood disorder, a cancerous disease or other inflammatory diseases.
  • idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and cystic fibrosis are inflammatory and fibrotic diseases and lung damage to be named in this connection.
  • Diseases and damages of the cardiovascular system in which the FP receptor is involved are, for example, tissue changes after a myocardial infarction and in heart failure.
  • Kidney diseases include kidney failure and kidney failure.
  • a disease of the blood is, for example, sickle cell anemia.
  • tissue degradation and remodeling in cancer processes are the invasion of cancer cells into the healthy tissue (metastasis) and the reformation of supplying blood vessels (neo-angiogenesis).
  • Other inflammatory diseases in which the FP receptor plays a role are, for example, osteoarthritis and multiple sclerosis.
  • Idiopathic pulmonary fibrosis or idiopathic pulmonary fibrosis is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to an average death within 2.5 to 3.5 years after diagnosis. Patients are usually older than 60 years of age at the time of diagnosis, and men are more likely to be affected than women. Of the Onset of IPF is insidious and characterized by an increased shortness of breath and dry irritated cough. IPF belongs to the group of idiopathic interstitial pneumonias (IIP), a heterogeneous group of lung diseases characterized by varying degrees of fibrosis and inflammation, which are distinguished by clinical, imaging and histologic criteria.
  • IIP idiopathic interstitial pneumonias
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • idiopathic pulmonary fibrosis is of particular importance due to its frequency and its aggressive nature [Ley et al, Am. J. Respir. Cht. Care Med. 2011, 183, 431-440].
  • IPF can be either sporadic or familial. The causes are currently not clear. In recent years, however, numerous indications have been found that chronic damage to the alveolar epithelium results in the release of profibrotic cytokines / mediators, followed by increased fibroblast proliferation and increased collagen fiber formation, resulting in patchy fibrosis and the typical honeycomb structure of the Lung comes [Strieter et al., Chest 2009, 136, 1364-1370].
  • Pulmonary hypertension is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to death on average within 2.8 years of diagnosis.
  • chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • the pathophysiology of pulmonary hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • Chronic PH neo- muscularizes primarily non-muscularized pulmonary vessels, and the vascular musculature of already muscularized vessels increases in size.
  • idiopathic (or primary) pulmonary arterial hypertension is a very rare disease
  • secondary pulmonary hypertension is widespread and it is currently believed that PH is the third most common cardiovascular disease Disease group after coronary heart disease and systemic hypertension is [Naeije, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation.
  • New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary hypertension.
  • the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PH is of particular interest [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733].
  • new therapeutic approaches which can be combined with the therapy concepts already on the market, could form the basis of a more efficient treatment and thus bring a great advantage for the patients.
  • pulmonary hypertension includes both primary and secondary subforms (NPAHPH), as defined by the Dana Point classification according to their respective etiology [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and Their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ, 201 1, 197-206. Hoeper et al., J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96].
  • group 1 includes pulmonary arterial hypertension (PAH), which includes idiopathic and familial forms (IPAH and FPAH, respectively).
  • PAH also includes persistent pulmonary hypertension in newborns and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medications (eg Appetite suppressants), with diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, and splenectomy.
  • APAH pulmonary arterial hypertension
  • diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis
  • other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, and sple
  • Group 2 of the Dana Point classification summarizes PH patients with causative left ventricular disease, such as ventricular, atrial or valvular disease.
  • Group 3 includes forms of pulmonary hypertension associated with a lung disease, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD), pulmonary fibrosis (IPF), and / or hypoxemia (eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related Malformations) are associated.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ILD interstitial lung disease
  • IPF pulmonary fibrosis
  • hypoxemia eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related Malformations
  • Group 4 includes PH patients with chronic thrombotic and / or embolic diseases, eg in thromboembolic obstruction of proximal and distal pulmonary arteries (CTEPH) or in non-thrombotic embolization (eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies).
  • CTEPH proximal and distal pulmonary arteries
  • non-thrombotic embolization eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies.
  • Rarer forms of pulmonary hypertension such as in patients with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangiomatosis, are summarized in Group 5.
  • Bronchiolitis obliterans syndrome is a chronic rejection reaction after lung transplantation. Within the first five years after lung transplantation, approximately 50-60% of all patients are affected and over 90% of patients within the first nine years [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. The cause of the disease is not clear. Despite many advances in the treatment of transplant patients, BOS case numbers have barely changed in recent years. BOS is the most important long-term complication of lung transplants and is considered the main reason that survival rates are still significantly lower than those of other organ transplants. BOS is an inflammatory event associated with changes in the lung tissue, especially those affecting the small airways.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the first symptoms of the disease usually appear from the fourth to fifth decade of life. In the following years, the shortness of breath is often aggravated and it manifests cough, associated with an extensive and sometimes purulent sputum and a stenosis breathing to a dyspnea.
  • COPD is primarily a disease of smokers: smoking is responsible for 90% of all COPD cases and 80-90% of all COPD deaths. COPD is a major medical problem and is the sixth most common cause of death worldwide. About 4-6% of over-45s are affected.
  • the object of the present invention is to identify and provide novel substances which are potent, chemically and metabolically stable, non-prostanoid antagonists of the FP receptor and are suitable as such for the treatment and / or prevention, in particular of fibrotic and inflammatory diseases.
  • WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1, WO 97/19926-A1 and WO 2000/031038-A1 disclose 2-arylquinoline-4-carboxamides as NK 3 - or dual NK 2 / NK 3 - Antagonists are known which are suitable for the treatment of diseases of the lung and the central nervous system.
  • WO 2016/004035 discloses 2-arylquinoline-4-carboxamides as TSH receptor agonists which can be used to treat dysfunctions and malignant thyroid changes.
  • WO 2000/064877 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives. which can be used as NK 3 antagonists for the treatment of various diseases, including the lungs and the central nervous system.
  • quinoline derivatives are disclosed as sirtuin modulators, which can be used for the treatment of various diseases.
  • WO 2011/153553-A2 various bicyclic heteroaryl compounds are claimed as kinase inhibitors for the treatment of particular cancers.
  • WO 2013/074059 A2 lists various quinoline-4-carboxamide derivatives which can serve as inhibitors of cytosine deaminases for enhancing a DNA transfection of cells.
  • WO 2013/164326-A1 discloses ⁇ / 3-diphenylnaphthalene-1-carboxamides as agonists of the EP2 prostaglandin receptor for the treatment of respiratory diseases.
  • WO 2014/117090-A1 various 2-aryl quinoline derivatives are described as inhibitors of metalloenzymes.
  • WO 2012/122370-A2 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives which can be used for the treatment of autoimmune and cancer diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 8 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxy, methoxy or ethoxy or up to three times by fluorine
  • n is the number 0, 1 or 2
  • G is CR G or N
  • R D and R E independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy
  • R G is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl
  • R 1 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
  • R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, halogen or up to three times fluorine-substituted methyl
  • R 5 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, hydroxyl, methylsulfanyl, cyano, ethenyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 10 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted up to three times by fluorine, or phenyl
  • R 11A and R 11 B independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • Ar is phenyl which may be substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, methyl substituted up to three times by fluorine and methoxy substituted up to three times by fluorine, or by thienyl which is mono- or di-methyl or may simply be substituted by chlorine or bromine, or represents thiazolyl or pyridyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and also those of the formula (I) encompassed, hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds encompassed by formula (I) below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include, in particular, the salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, DIPEA, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, choline (2-hydroxy-N, N, N-trimethylethanamine), procaine, dicyclohexylamine , Dibenzylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, arginine, lysine and 1,2-ethylenediamine.
  • customary bases such as,
  • physiologically acceptable salts of the compounds of the invention also include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid and pamoic.
  • mineral acids e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, n
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform insulate components in a known manner.
  • chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral separation phases.
  • separation may also be via diastereomeric salts using chiral amine bases.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 CI, 82 Br, 123 l, 124 l, 129 l and 131 1.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds according to the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the instructions reproduced in the exemplary embodiments by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention.
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological tests described hereinafter, and in particular enzymatically or chemically in vivo to the free carboxylic acids, as the biologically predominantly active compounds.
  • esters (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred. Particularly preferred are methyl, ethyl or tert-butyl esters.
  • (C 1 -C 4) -alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • (C 1 -C 4 ) -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • Y is a group of the formula -C (H) (OH) - or -CHF-,
  • n is the number 0 or 2
  • R D is hydrogen or fluorine
  • G is CR G or N, in which
  • R G is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • R 5 is fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl,
  • Ar is phenyl which may be mono- or di-substituted by fluorine, thienyl which may be mono- or di-substituted by methyl or simply by chlorine or bromine, or by a group of the formula
  • # 3 represents the point of attachment to the quinoline ring
  • R 12 is chlorine or methyl
  • R 13 is chlorine or methoxy
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 8 is methyl or trifluoromethyl
  • n is the number 0 or 2
  • G is CR G or N, in which
  • R G is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, tert-butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trimethylsilyl, ethynyl or cyclopropyl,
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • R 3 and R 4 are in each case hydrogen
  • R 5 is fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl,
  • Ar represents phenyl, which may simply be substituted by fluorine,
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine
  • Ar is phenyl
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine
  • Ar is phenyl
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R A is fluorine
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 5 is methyl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar is phenyl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • radicals which are mentioned as being preferred, particularly preferred and very particularly preferred apply both to the compounds of the formula (I) and, correspondingly, to all intermediates.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that either
  • T is an ester protective group, in particular (C 1 -C 4 ) -alkyl, benzyl or 4-methylphenylsulfonylethyl, by ester cleavage to a compound of formula (IA)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , Q and Ar have the meanings given above, and the compounds according to the invention thus obtained are optionally converted with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process steps (III) -> (IB), (IV) -> (IC), (IV) -> (ID), (IV) -> (I-E), (IV) -> (lF ), (V) -> (LG), (VI) -> (lH) and (VII) -> (lJ) are - depending on the method used - for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane,
  • Suitable bases for process steps (IV) -> (IC), (IV) -> (ID) and (IV) -> (IF) are - depending on the process used - conventional inorganic or organic bases.
  • These include preferably alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) - amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, / V-diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, / V-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non- 5-ene (DBN), 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, / V-diisopropyl-ethylamine, pyridine, 4- / V, / V-dimethylaminopyridine, 1, 5 -Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1, 4- diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®) or 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , Preference is given to pyridine for process step (IV) -> (IC), DBU for process steps (IV) -> (I-
  • the reactions mentioned are generally carried out, depending on the reactivity of the participating reactants, in a temperature range of 0 ⁇ bi s + 140 ⁇ .
  • the process steps (III) -> (IB) and (VI) -> (IH) are preferably in a temperature range of 80 ° carried out to 140 ⁇ .
  • Process steps (IV) -> (IC), (IV) -> (ID), (IV) -> (IE), (IV) -> (IF), (V) -> (LG) and (VII) -> (lJ) are preferably carried out in a temperature range of CC to 60 ⁇ .
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • some process steps may preferably be carried out under an argon atmosphere.
  • suitable ester protecting groups T are generally all protective groups known to the person skilled in the art, for example (C 1 -C 4 ) -alkyl, suitably substituted methyl, such as methylthiomethyl (MTM), tetrahydropyranyl (THP), 2- ( Trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM), benzyloxymethyl (BOM), phenacyl and N-phthalimidomethyl, suitable 2-substituted ethyl, such as 4-methylphenylsulfonylethyl (TSE), 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl and 2- ( 2 '-pyridyl) ethyl (PET), allyl, benzyl, appropriately substituted benzyl such as diphenylmethyl (DPM), bis (ortho-nitrophenyl) methyl, 9-anthrylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl,
  • the cleavage of the ester is carried out by customary methods by treating the ester in an inert solvent with an acid or base, wherein in the latter variant, the initially formed salt of the carboxylic acid by subsequent treatment with acid in the free carboxylic acid is transferred.
  • the ester cleavage is preferably carried out with an acid.
  • Methyl and ethyl esters are preferably cleaved by means of a base.
  • benzyl esters can also be cleaved off by hydrogenation (hydrogenolysis) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon.
  • Silyl esters can be obtained by treatment with acids or fluorides, e.g. Tetrabutylammonium fluoride are cleaved.
  • suitable inert solvents for these reactions are water and the organic solvents customary for ester cleavage.
  • these include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as dichloromethane, acetonitrile, N, / V-dimethylformamide or dimethylsulfoxide. It is also possible to use mixtures of these solvents.
  • Suitable bases are the inorganic bases customary for a hydrolysis reaction. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using aqueous lithium hydroxide solution or sodium hydroxide solution (sodium hydroxide solution).
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • hydrochloric acid or trifluoroacetic acid are used.
  • the ester cleavage is usually carried out in a temperature range from -20 ⁇ to + 100 ⁇ , preferably at 0 ⁇ C to +80 ⁇ C.
  • Suitable azide compounds include, for example, sodium azide, trimethylsilyl azide, dialkylaluminum azide and hydrazoic acid.
  • the reaction can be carried out with the addition of an additive or catalyst such as tributyltin oxide, tributyltin chloride, ammonium halide, copper sulfate, nickel ferrite (NiFe 2 0 4 ) or other metal compounds such as copper, zinc, zirconium, scandium salts or with the addition of acetic acid become.
  • reaction step (III) -> (IB) is preferably carried out either with sodium azide and ammonium chloride in DMF or with trimethylsilyl azide and di-butyltin oxide in toluene.
  • Suitable additives for process step (IV) -> (I-D) are DBU or other amine bases, such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • Suitable additives for process step (IV) -> (I-E) are Lewis acids such as, for example, silica gel or boron trifluoride diethyl etherate.
  • ⁇ /, ⁇ / '- thiocarbonyldiimidazole can alternatively be replaced by chlorocarbonyl sulfenyl chloride.
  • phosgene or suitable phosgene analogues are used.
  • Suitable phosgen analogues for process steps (IV) -> (IF) and (V) -> (IG) are, for example, diphosgene, phenyl chloroformate, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, 2-ethylhexyl chloroformate, 2-ethylcyclohexyl chloroformate, triphosgene, diphenyl carbonate, Dimethyl carbonate or diethyl carbonate.
  • the process step (VI) -> (lH) is preferably carried out with (phenylsulfonyl) acetonitrile in N, ND ⁇ methyl formamide (DMF) and a solution of sodium azide in water, [cf. Tetrahedron Letters 2012, 53 (1), 59-63].
  • the amide formation in process step (VII) -> (lK) is usually carried out in the presence of a larger excess of the amine component of the formula (VIII), optionally with the addition of a customary tertiary amine base as auxiliary base, such as triethylamine, DIPEA, N- Methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4- ⁇ /, ⁇ / -dimethylaminopyridine (DMAP).
  • a customary tertiary amine base such as triethylamine, DIPEA, N- Methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4- ⁇ /, ⁇ / -dimethylaminopyridine (DMAP).
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, Xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-di
  • mixtures of such solvents can be used.
  • the preferred solvents differ depending on R 9 . If R 9 is hydrogen, the reaction of the compound of the formula (VII) preferably takes place in water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol or ethanol or a mixture of these solvents. If R 9 is one of the substituents other than hydrogen, preference is given to using tetrahydrofuran or dichloromethane. The reaction is usually carried out at a temperature of 0 ⁇ to + 40 ⁇ .
  • reaction is preferably carried out using sodium hydride as base in tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide as an inert solvent at a temperature of 0 ⁇ C to +80 ⁇ C.
  • the coupling reaction (IX) + (XII) -> (II) [amide formation] can be carried out with the aid of a condensation or activating agent or via the intermediate of a carboxylic acid chloride or carboxylic imidazolide obtainable from (IX).
  • Carbodiimides such as ⁇ /, ⁇ / '- diethyl, ⁇ /, ⁇ /' - dipropyl, ⁇ /, ⁇ / '- diisopropyl-, ⁇ /, ⁇ /' - dicyclohexylcarbodiimide are suitable as such condensation or activating agents.
  • DCC or ⁇ / (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl 5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, ⁇ -chloroeneamines as in 1 -Chlorine- N, N, 2-trimethylprop-1 -ene-1-amine, 1, 3,5-triazine derivatives such as 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4 methylmorpholinium chloride, phosphorus compounds such as n-prop
  • inert solvents for the stated coupling reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl ) ethers, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile , Pyridine, dimethyl sulfoxide, 1,4-d
  • N, / V-dimethylformamide is used.
  • the couplings are generally carried out in a temperature range from 0 ⁇ to +1 10 ⁇ , preferably at + 20 ⁇ to +80 ⁇ C.
  • the carboxylic acid imidazolides themselves are prepared by reaction of (IX) with ⁇ /, ⁇ / '- carbonyldiimidazole (CDI) at elevated temperature (+ 60 ⁇ to + 150 ⁇ ) in a correspondingly higher-boiling solvent such as N, / V-dimethylformamide (DMF). available.
  • CDI carbonyldiimidazole
  • DMF N, / V-dimethylformamide
  • the preparation of the acid chloride (IA) -> (VII) is carried out in a conventional manner by treating a carboxylic acid of formula (IA) with oxalyl chloride or thionyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, optionally with a small amount on N, / V-dimethylformamide as a catalyst.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of 0 ⁇ to + 30 "C.
  • compounds of formula (III) can be prepared under similar reaction conditions directly via amide coupling of a compound of formula (IX) with a compound of formula (XIII) (Scheme 1 b).
  • compounds of formula (III-A) or (VI-A) can be prepared via a nucleophilic substitution reaction of a haloaromatic of formula (XV) or via a palladium-catalyzed coupling reaction of a haloaromatic of formula (XVI) with a quinolinecarboxamide of formula (XIV) (Scheme 2).
  • the process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, di-n-butyl ether, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as tert-butanol or amyl alcohols or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulphoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMA), toluene or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, di-n-butyl ether, glycol dimethyl
  • the process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) is carried out in the presence of a suitable palladium catalyst.
  • suitable palladium catalysts are palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, Bis (acetonitrile) palladium (II) chloride, [1, 1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), optionally in combination with additional phosphorous such as 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1'-binaphthyl (BINAP), (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine, dicyclohexyl [2 ', 4', 6
  • precatalysts such as chloro- [2- (dicyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1-biphenyl] [2- (2-aminoethyl) -phenyl] palladium (II) (BrettPhos precatalyst), optionally in conjunction with additional phosphine ligands such as 2- (dicyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl (BrettPhos) use [see , eg SL Buchwald et al., Chem.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, potassium or barium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal phosphates such as potassium phosphate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium ferric butylate and sodium methoxide, alkali phenolates such as sodium phenolate, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organic amines such as 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non -5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • a suitable base include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali
  • the process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) is generally carried out in a temperature range from 0 ⁇ to + 200 ⁇ , preferably at + 10 ⁇ to + 150 ⁇ .
  • the reactions can also be carried out in closed vessels (microwave tubes) in a microwave apparatus.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, working at atmospheric pressure or in closed vessels (microwave tubes) below or above the boiling point of the solvent used.
  • the process step (XIV) + (XV) -> (III-A) is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or other solvents such as dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), ⁇ /, ⁇ / '- dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methyl-pyrrolidone (NMP) or acetonitrile.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • DMPU dimethylformamide
  • NMP N-methyl-pyrrolidone
  • the process step (XVI) + (XVII) -> (II-A) takes place in the presence of a suitable base, for example sodium hydride, and generally runs in a temperature range from -20 ° C to 50 ° C.
  • the subsequent substitution step is generally carried out in a temperature range from 20 ⁇ to 150 ⁇ .
  • Compounds of formula (IV) can be prepared by reacting compounds of formula (III) with hydroxylammonium chloride in the presence of bicarbonate; compounds of formula (VI) can be prepared by reacting compounds of formula (III) with diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) (Scheme 3).
  • DIBAL-H diisobutylaluminum hydride
  • the benzoyl chloride derivatives of the formula (XVII) are reacted with aromatic amines (Ar-NH 2 ), typically with the aid of a base such as pyridine, triethylamine or N, / V-diisopropylethylamine, to give amides of the formula (XVIII).
  • aromatic amines Ar-NH 2
  • a base such as pyridine, triethylamine or N, / V-diisopropylethylamine
  • the amide of formula (XVIII) may also be prepared by an amide coupling, starting from the carboxylic acid corresponding to (XVIII).
  • the transformation (XVIII) -> (XX) is carried out by reaction with an acylacetic acid ester of the formula (XIX), or another suitable ester such as methyl, ethyl or benzyl ester with the addition of / - proline, copper iodide or cesium carbonate as the catalyst or with the addition of a suitable palladium catalyst.
  • the subsequent cyclization to compounds of formula (XXI) is accomplished by the addition of molecular sieve, a Lewis acid such as aluminum chloride or boron trifluoride, or other dehydrating conditions.
  • the resulting ester of formula (XXI) is converted by the addition of TFA or other acid such as hydrochloric acid (eg, in 1, 4-dioxane) in the free carboxylic acid of formula (IX).
  • TFA or other acid such as hydrochloric acid (eg, in 1, 4-dioxane) in the free carboxylic acid of formula (IX).
  • hydrochloric acid eg, in 1, 4-dioxane
  • the compounds of the formula (XII) are commercially available or their preparation is described in the literature, or they can, starting from other commercially available compounds, be prepared by methods known to the person skilled in the art and known from the literature.
  • the amine functionality of the compounds of the formula (XII) can also be represented by the known Curtius rearrangement from the corresponding carboxylic acid azide (Scheme 6).
  • the carboxylic acid is first reacted with sodium azide to form the acid azide.
  • the carboxylic acid can be reacted with diphenylphosphoryl azidate (DPPA) under basic conditions, for example with triethylamine as the base, and in the presence of an alcohol such as tert-butanol or benzyl alcohol at elevated temperatures [cf. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94 (17), 6203-6205].
  • DPPA diphenylphosphoryl azidate
  • the resulting protected amines can then be deprotected, usually in the case of a Boc protecting group by acid hydrolysis with addition of e.g. Hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or in the case of a Z-protecting group by hydrogenation to the corresponding amine.
  • the temperature range in the Curtius rearrangement is typically in the range + 40 ⁇ bi s + 120 ⁇ . Inert solvents such as toluene or THF may be added. Other variants of the rearrangement of carboxylic acid to the amine are readily available to those skilled in the relevant literature.
  • transformations are carried out by customary methods familiar to the person skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or organolithium), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, Halogenation (eg fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, the formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides, the ester cleavage and hydrolysis and the introduction and removal of temporary protecting groups.
  • reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or organolithium), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, Halogenation (eg fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, the formation of carboxylic acid esters, carb
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent, chemically and metabolically stable antagonists of the FP receptor and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which in the course of an inflammatory event and / or a tissue or vascular remodeling FP receptor is involved.
  • these include, in particular, diseases such as the group of interstitial idiopathic pneumonia, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), acute interstitial pneumonia, non-specific interstitial pneumonia, lymphoid interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, cryptogenic organizing pneumonia Pneumonia, desquamative interstitial pneumonia and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia, granulomatous interstitial lung disease, interstitial lung disease of known cause and other unknown interstitial lung diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans - Syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary sarcoidosis, acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin De (AATD), pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced lung emphy
  • IPPF id
  • the compounds of the present invention may further be used for the treatment and / or prevention of asthmatic diseases of varying severity with intermittent or persistent history (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma) of various types Forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiectasis, pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold sores (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal rhinitis, vasomotor rhinitis and seasonal, allergic rhinitis, eg hay fever) and of polyps.
  • intermittent or persistent history refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosin
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as, for example, hypertension, cardiac insufficiency, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, renal hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, arrhythmias Atria and ventricles, as well as conduction disorders such as grade I-III atrio-ventricular blockages, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, tsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV-junctional Extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV node reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, a
  • cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency as well as specific or related forms of the disease, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, Left heart insufficiency, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve defects, cardiac insufficiency with heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic regurgitation, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, Pulmonalklappeninsuffizi- enz, combined heart valve defects , Myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy,
  • kidney diseases in particular renal insufficiency and kidney failure.
  • renal insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney graft rejection and immune complex-induced kidney disease, toxicology-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and nephrotic syndrome.
  • kidney cancer which diagnostically, for example, by abnormally reduced creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood concentrate ions of urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes, e.g. Glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia, and / or the need for dialysis.
  • renal enzymes e.g. Glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia, and / or the need for dialysis.
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg hypercalemia, hyponatremia) and disorders in the bone and carbohydrate. Metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg hypercalemia, hyponatremia) and disorders in the bone and carbohydrate. Metabolism.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the urogenital system, such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostate hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS). , neurogenic overactive bladder (OAB), incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostate hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • OAB neurogenic overactive bladder
  • incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence
  • MUI UUI, SUI, OUI
  • pelvic pain as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • the compounds of the invention may also be used to treat disorders of the
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis, vulvovaginitis, rheumatoid diseases, osteoarthritis, inflammatory diseases of the central nervous system, multiple sclerosis, inflammatory skin diseases, and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn's disease chronic intestinal inflammation
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • Pancreatitis peritonitis
  • cystitis cystitis
  • urethritis prostatitis
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, Morphaea, keloids, hypertrophic scarring, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitororetinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, e.g. after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes on aging or keratinizing skin.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prevention of anemias, such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • anemias such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of cancers, such as skin cancers, brain tumors, breast cancers, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, and of malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • cancers such as skin cancers, brain tumors, breast cancers, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract
  • malignant tumors of the lymphoproliferative system such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dyslipidaemias (Hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemia, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolaemia), xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity), obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-obesity).
  • lipid metabolism disorders and dyslipidaemias Hepolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemia, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolaemia), xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity), obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-obesity).
  • Insulin-dependent diabetes gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy
  • diseases of the gastrointestinal tract and the abdomen glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, pancreatitis and cholecystitis
  • diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy .
  • dermatitis abacribus dermatitis actinica
  • dermatitis allergica dermatitis ammoniacalis
  • dermatitis artefacta dermatitis autogenica
  • dermatitis atrophicans dermatitis calorica
  • dermatitis combustionis dermatitis congelationis
  • dermatitis cosmetica dermatitis escharotica
  • exfoliative dermatitis dermatitis gangrenosis
  • dermatitis haemostatica dermatitis herpetiformis
  • dermatitis lichenoides dermatitis linearis
  • dermatitis maligna medermecotoxic dermatitis
  • dermatitis palmaris et plantaris dermatitis parasitaria
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of interstitial lung diseases, especially idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibro - skin and eye diseases and fibrotic diseases of the internal organs.
  • interstitial lung diseases especially idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibro - skin and eye diseases and fibrotic diseases of the internal organs.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, for example, and preferably louprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol, or selexipag;
  • Endothelin receptor antagonists such as by way of example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors, such as by way of example and preferably Ninte-danib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, Sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib or tandutinib;
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stromelysin a matrix metalloproteases
  • collagenases a subset of cells
  • gelatinases a matrix metalloproteases
  • aggrecanases a subset of cells
  • MMP-12 metallo-elastase
  • Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines by way of example and preferably antagonists of TGF- ⁇ , CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
  • Rho kinase inhibiting compounds such as exemplified and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
  • anti-obstructive agents such as those used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, by way of example and preferably from the group of inhaled or systemically applied ⁇ -adrenergic receptor agonists ( ⁇ -mimetics) and the inhaled anti-muscarinergen substances; anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressant and / or cytotoxic agents, by way of example and preferably from the group of systemic or inhaled corticosteroids, and acetylcysteine, montelukast, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, pirfenidone or etanercept; antifibrotic agents, such as, by way of example and by way of illustration, adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (S1 P3) antagonists, autotaxine inhibitors, lysophosphatidic acid receptor
  • antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances; hypotensive agents, by way of example and with preference from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blockers, ⁇ -receptor blockers , Mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics;
  • lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR -a, PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists; and or
  • Chemotherapeutic agents as described e.g. used for the treatment of neoplasms of the lungs or other organs.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a ⁇ -adrenergic receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • a ⁇ -adrenergic receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-muscarinergic substance, such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • an anti-muscarinergic substance such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • a corticosteroid such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blocker, ⁇ -receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cti receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a ⁇ -receptor blocker, by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a ⁇ -receptor blocker by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pin
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quineth- azon, acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trich
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a- , PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • cholesterol absorption inhibitors polymeric bile acid adsorbents
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP-vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP-vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist, by way of example and by preference.
  • a thyroid receptor agonist by way of example and by preference.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implants, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implants, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-.gamma.-agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-8 agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • AS BT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers, metered aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • milk pastes, foams, powdered powders, Implants or stents.
  • oral and parenteral administration in particular oral, intravenous and intrapulmonary (inhalative) administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others.
  • Carrier substances for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Carrier substances for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
  • the compounds according to the invention can be obtained in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the compounds according to the invention contain sufficiently basic or acid functionalities.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the aid of the 1 H NMR spectrum. Compounds may still contain residual solvents, which was not necessarily taken into account in the indication of purity. If no purity is specified, it is either a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram or the purity was not explicitly determined.
  • the 1 H NMR data of selected examples are noted in part in the form of 1 H NMR peaks.
  • For each signal peak first the ⁇ value in ppm and then the signal intensity in round brackets are listed.
  • the ⁇ value signal intensity number pairs of different signal peaks are listed separated by commas.
  • the peak list of an example therefore has the form: ⁇ (intensity i), ⁇ 2 (intensity 2 ), ..., ⁇ (intensity), ..., ⁇ ⁇ (intensity).
  • the intensity of sharp signals correlates with the height of the signals in a printed example of an NMR spectrum in cm and shows the true ratios of the signal intensities compared to other signals. For broad signals, multiple peaks or the center of the signal and their relative intensity can be shown compared to the most intense signal in the spectrum.
  • the lists of the 1 H NMR peaks are similar to the classical 1 H NMR prints and thus usually contain all the peaks listed in a classical NMR interpretation. In addition, they can, like classical 1 H-NMR prints solvent signals, signals from stereoisomers of the target compounds, which are also the subject of the invention, and / or show peaks of impurities.
  • the peaks of stereoisomers of the target compounds and / or peaks of impurities usually have on average a lower intensity than the peaks of the target compounds (for example with a purity of> 90%). Such stereoisomers and / or impurities may be typical of the particular production process. Their peaks can thus help to detect the reproduction of our manufacturing process by "by-product fingerprints.”
  • An expert calculating the peaks of the target compounds by known methods can isolate the peaks of the target compounds as needed, using additional intensity filters if necessary. This isolation would be similar to peak-picking in the classical 1 H NMR interpretation.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • the PGF2a-induced calcium flux was used in FP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS093C).
  • 3000 cells in 25 ⁇ M complete medium [DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX TM, 2% sodium bicarbonate, 1% Pen / Strep, 1% 100x nonessential amino acids] are added per well seeded a 384 multi-well plate (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX TM, 2% sodium bicarbonate, 1% Pen / Strep, 1% 100x nonessential amino acids are added per well seeded a 384 multi-well plate (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • the medium Prior to measurement, the medium is passed through 30 ⁇ M Fluo-8 AM loading buffer [calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4), 2 mM CaCl 2 2 , 1 x SmartBlock (CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5 ⁇ M Fluo-8 AM, 0.016% Pluronic®, 0.04% Brilliant black] and incubated at 37 ⁇ C / 5% C0 2 for 30 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and prediluted 1:50 with calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 . 10 ⁇ of the prediluted substance solution are added to the Fluo-8 loaded cells and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 10 minutes.
  • the FP receptor is activated by addition of 20 ⁇ 3 nM (final concentration) of PGF2a in calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 / 0.04% Brilliant black, and the calcium flux is determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds in a fluorescence meter (FLIPR Tetra®, Molecular Devices).
  • FP receptor binding assay human recombinant prostanoid FP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268510). 80 ⁇ g of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGF2a for 60 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ cloprostenol. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGF2a.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Ref. : Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].
  • human recombinant prostanoid CRTH2 receptors expressed in CHO-K1 cells are used in modified Tris-HCl buffer, pH 7.4.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268030).
  • 4 ⁇ g of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGD2 for 120 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding becomes determined in the presence of 1 ⁇ PGD2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] PGD2.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].
  • human recombinant prostanoid EP1 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 2681 10).
  • 14 ⁇ g of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGE2 for 60 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 10 ⁇ PGE2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767].
  • human recombinant prostanoid EP2 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES / KOH buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268200).
  • 25 mg / ml membrane are incubated with 4 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 10 ⁇ PGE2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2.
  • human recombinant prostanoid EP3 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268310).
  • 3 ⁇ g of membrane are incubated with 0.5 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 10 ⁇ PGE2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23].
  • human recombinant prostanoid IP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified HEPES buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268600).
  • 15 ⁇ g of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -loprotect for 60 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Unspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ l of lloprost.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -loprostone.
  • human recombinant prostanoid TP receptors expressed in HEK-293 EBNA cells are used in modified Tris / HCl buffer, pH 7.4.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 285510).
  • 18.4 ⁇ g of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -SQ-29,548 for 30 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ SQ-29,548.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -SQ-29,548.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Ref. : Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261: 3025; Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786].
  • DP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS091 C): 3000 cells in 25 ⁇ M complete medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are incubated per well of a 384 multititer plate (Greiner, Co.). Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM complete medium
  • FCS 1% 100x non-essential amino acids
  • 10 mM HEPES 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP1-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS099C): 3000 cells in 25 ⁇ M complete medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 10 % Heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose
  • 10 % Heat-inactivated FCS 1% 100x non-essential amino acids
  • 10 mM HEPES 0.25 mg / ml geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP2-expressing CHEM9 cells (Millipore, HTS185C): 3000 cells in 25 ⁇ l plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are added to each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear bottom ) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP3 splice variant 6
  • CHEM1 cells (Millipore, HTS092C): 3000 cells in 25 ⁇ l plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin] are incubated per well of a 384 multititer plate (Greiner, Co.). Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP4-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS142C): 3000 cells in 25 ⁇ plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are per well of a 384-Multititerplatte (Greiner, TC plate, black with clear soil) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP4 agonism measurement in a fluorescence meter 10 ⁇ the prediluted substance-solution is added to the loaded with calcium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 10 minutes.
  • EP4- measurement of the EP4 receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 ⁇ -26 nM (2 x EC50, final concentration) PGE2 activated in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex.
  • IP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS131 C): 3000 cells in 25 ⁇ plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear Soil) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • IP agonism measurement are in one Fluorescence meter (FLIPR Tetra ® , Molecular Devices) 10 ⁇ the prediluted substance solution added to the Caicium dye-loaded cells and determines the calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 10 minutes.
  • fluorescent meter FLIPR Tetra ® , Molecular Devices
  • IP antagonism measurement of IP receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 ⁇ -106 nM (2 x EC50, final concentration) iloprost in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 activated and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex.
  • TP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS081 C): 3000 cells in 25 ⁇ plating medium [DMEM, 10% heat-inactivated FCS , 100% non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear bottom ) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • DMEM 10% heat-inactivated FCS , 100% non-essential amino acids
  • 10 mM HEPES 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3, pH 7.4) / 2 mM CaC prediluted.
  • TP-agonism measurement in a fluorescence meter FLIPR Tetra ®, Molecular Devices
  • FLIPR Tetra ® Fluorescence meter
  • Molecular Devices For the TP-agonism measurement in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) is added 10 ⁇ the prediluted substance solution to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 10 minutes.
  • For the TP antagonism measurement of TP-receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 ⁇ -88 nM (2 x EC50, final concentration) U46619 in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaC activated and the calcium flux determined by measuring the fluorescence at Ex.
  • Bleomycin-induced lung fibrosis in the mouse or rat is a widely used animal model of pulmonary fibrosis.
  • Bleomycin is a glycopeptide antibiotic used in oncology for the treatment of testicular tumors, Hodgkin's and non-Hodgkin's tumors. It is eliminated renally, has a half-life of about 3 hours and, as a cytostatic, influences different phases of the division cycle [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Its anti-neoplastic effect is based on an oxidative damaging effect on DNA [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)].
  • the lung tissue is particularly endangered in comparison with bleomycin, since so-called cysteine hydrolases, which lead to inactivation of bleomycin in other tissues, are only present in small numbers.
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • Administration of bleomycin may be single or multiple, intratracheal, inhalative, intravenous or intraperitoneal.
  • the treatment of the animals with the test substance starts on the day of the first application of bleomycin or therapeutically 3-14 days later and extends over a period of 2-6 weeks.
  • a bronchioalveolar lavage is performed to assess cell content and pro-inflammatory and pro-fibrotic markers as well as lung function measurements and histological assessment of pulmonary fibrosis.
  • DQ12 quartz induced lung fibrosis is a widely used animal model of pulmonary fibrosis [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)].
  • DQ12 quartz is a highly active quartz that breaks or grinds. Intratracheal or inhaled administration of DQ12-quartz leads to alveolar proteinosis in mice and rats followed by interstitial pulmonary fibrosis. The animals receive a single or multiple intratracheal or inhaled instillation of DQ12 quartz.
  • the treatment of the animals with the test substance starts on the day of the first instillation of the silicate or therapeutically 3-14 days later and extends over a period of 3-12 weeks.
  • a bronchioalveolar lavage is performed to determine cell content and pro-inflammatory and pro-fibrotic markers as well as lung function measurements and histological assessment of pulmonary fibrosis.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used.
  • Orally administrable suspension :
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. i.v. Lösunq:
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte N-Cyclo-2-arylisochinolinon-4-carbox- amid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen.

Description

SUBSTITUIERTE N-CYCLO-2-ARYLISOCHINOLINON-4-CARBOXAMIDE UND
IHRE VERWENDUNG
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte N-Cyclo-2-arylisochinolinon-4-carbox- amid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen.
Prostaglandin F2alpha (PGF2a) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. Nach Freisetzung aus Membranphospholipiden durch A2- Phospholipasen wird die Arachidonsäure durch Cyclooxygenasen zu dem Prostaglandin H2 (PGH2) oxidiert, welches durch die PGF-Synthase weiter zu PGF2a umgewandelt wird. Zu einem wesentlich geringeren Anteil kann PGF2a auch aus anderen Prostaglandinen wie PGE2 oder PGD2 enzymatisch gebildet werden [Watanabe et ai, J. Biol. Chem. 1985, 260,7035- 7041 ]. PGF2a wird nicht gespeichert, sondern nach der Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGF2a ist ein instabiles Molekül (ti 2 < 1 Minute), welches schnell enzymatisch in Lunge, Leber und Niere zu einem inaktiven Metaboliten, 15-Ketodihydro- PGF2a, umgelagert wird [Basu et ai, Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-1 10]. 15-Ketodihydro- PGF2a ist in größeren Mengen im Plasma und später auch im Urin sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen detektierbar.
Die biologischen Effekte von PGF2a kommen durch die Bindung und Aktivierung eines membranständigen Rezeptors, des PGF2a- Rezeptors oder auch so genannten FP-Rezeptors, zustande. Der FP-Rezeptor gehört zu den G- Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen FP-Rezeptor konnten auch die FP-Rezeptoren von Maus und Ratte kloniert werden [Abramovitz et ai, J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et ai, J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et ai, Prostaglandins 1994, 48, 31 -41 ]. Im Menschen existieren zwei Isoformen des FP-Rezeptors, FPA und FPB. Von den Prostanoid-Rezeptoren ist der FP-Rezeptor am wenigsten selektiv, da an ihn neben PGF2a noch PGD2 und PGE2 mit nanomolaren Affinitäten binden [Woodward et ai, Phar- macol. Rev. 2011 , 63, 471 -538]. Stimulation des FP-Rezeptors führt primär zur Gq-abhängigen Aktivierung der Phospholipase C, was in Freisetzung von Calcium und einer Aktivierung der Di- acylglycerol-abhängigen Proteinkinase C (PKC) resultiert. Der erhöhte intrazelluläre Calcium- spiegel führt zur Calmodulin-vermittelten Stimulation der Myosin-Ieichte Ketten-Kinase (MLCK). Neben der Kopplung an das G-Protein Gq kann der FP-Rezeptor über G12/G13 auch die Rho/Rhokinase-Signaltransduktionskaskade aktivieren sowie über Gi-Kopplung alternativ den Raf/MEK/MAP-Signalweg stimulieren [Woodward et ai, Pharmacol. Rev. 2011 , 63, 471 -538]. PGF2a ist an der Regulation zahlreicher physiologischer Funktionen, wie z.B. Ovarialfunktio- nen, Embryonalentwicklung, Veränderungen in der Gebärmutterschleimhaut, Gebärmutterkontraktion, Luteolyse und in der Induktion von Geburtswehen und der Entbindung, beteiligt. PGF2a wird auch im Endometrium in Epithelialzellen synthetisiert, wo es die zelluläre Prolife- ration stimuliert [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011 , 63, 471 -538]. Außerdem ist PGF2a ein potenter Stimulator der Glattmuskel-, Gefäß- und Bronchokonstriktion und ist in akuten und chronischen inflammatorischen Prozessen involviert [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391 ]. So konnte gezeigt werden, dass 15-keto-dihydro-PGF2a, ein stabiler Metabolit von PGF2a, systemisch in Patienten mit rheumathoider Arthrose, psoriatischer Arthrose und Osteoarthrose, detektiert werden konnte. In der Niere ist PGF2a an der Wasserabsorption, Natriurese und Di- urese beteiligt. In den Augen reguliert PGF2a den intraokularen Druck. PGF2a spielt auch eine wichtige Rolle im Knochenmetabolismus: Das Prostaglandin stimuliert den Natriumabhängigen Transport von anorganischem Phosphat in Osteoblasten und es steigert die Freisetzung von lnterleukin-6 und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Os- teoblasten; außerdem ist PGF2a ein starkes Mitogen und ein Überlebensfaktor für Osteoblasten [Agas et at., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29].
Erhöhte PGF2a / FP Rezeptor Aktivität führte auch zur Hochregulation von tumorigenen und angiogenen Genen wie COX-2 (Sales et al., 2007, Endocrinology 148:3635-44), FGF-2 und VEGF (Sales et al., 2010 Am J Pathol 176:431 ) was darauf hinweist, daß der FP Rezeptor en- dometriales Tumorwachstum durch Regulation von vaskulären Funktionen stimuliert. Darüber hinaus ist der FP Rezeptor an der Regulation der Proliferation endometrialer Epithelialzellen beteiligt und kann deren Adhäsion an die extrazelluläre Matrix und Motilität beeinflussen. Die Befunde deuten darauf hin, daß PGF2a / FP Receptor eine multifaktorielle Rolle in endomet- rialen Adenokarzinomen spielt (Yang et al., 2013 J Recept Signal Transduct, 33(1 ): 14-27/ Erhöhte Expression des FP Rezeptors in Vorläuferzellen von Oligodendrozyten (OPCs) könnte ein Marker für Schädigung von Oligodendrozyteng und aktivem Myelin sein (Soldan et al., Neurology 2015, 84). Nach Autopsie konnte in Geweben von Patienten mit multipler Sklerose (MS) die Expression des FP Rezeptors auf OPCs in der Nähe der Ränder von MS Plaques beobachtet werden. Keine FP Rezeptorexpression wurde in Kontrollproben weißer Gehirnsub- stanz gefunden. Dies deutet darauf hin, daß der FP Rezeptor eine Rolle in der Entstehung von multipler Sklerose spielt (Carlson et al., 2015, Mult. Sclerosis. 23 (1 1 ) 467-468).
Verletzungen des Gehirns führen zur Hochregulation von Prostaglandinen, vor allem des proinflammatorischen PGF2a und zur Überaktivierung des FP Rezeptors. So konnte mit FP Rezeptor defizienten Mäusen und Behandlung mit dem FP-Antagonisten AI-8810 signifikante neuroprotektive Effekte nach Okklusion der Zerebralarterie gezeigt werden (Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die PGF2a-FP-Rezeptoraktivierung in verschiedenen kardiovaskulären Dysfunktionen, wie z.B. Myokardialer Fibrose, Myokardinfarkt und Hypertension, involviert ist [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1 -7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2012, 44, 1031 -1039; Ding et ai, J. Mol. Med, 2014, 6, 629-640]. So ist der Hauptmetabolit von PGF2a, 15-keto-dihydro-PGF2a bei Menschen mit Lebensbedingungen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko, wie z.B. bei Rauchern (Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181 , 201-207), Fettleibigkeit (Sinaiko et al., 2005 Circulation 1 1 1 , 1985- 1991 ), Diabetes Typ I (Basu et al., 2005) und Diabetes Typ II (Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734) erhöht. (Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1 :1 -7). Auch konnte gezeigt werden, daß ein genetischer Polymorphismus in einer chinesischen Subpopulation zu erhöhter Transkription des FP Genes und erhöhter Vasokontraktilität führt (Xiao et al., 2015, Arterioscler Thromb Vase Biol. 35:1687-1695).
Außerdem ist der PGF2a- Rezeptor (FP) bei Gelenksentzündungen und der Regulation der Signalkaskade des des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) beteiligt und fördert die Diffe- renzierung von Chondrozyten [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. Stabilere Analoga von PGF2a wurden zur Östrussynchronisierung und zur Beeinflussung humaner Reproduktionsfunktionen entwickelt sowie zur Reduktion des intraokularen Drucks für die Behandlung des Glaukoms eingesetzt [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. Bei letzterer Anwendung wurde als Nebenwirkung die Stimulation von Haarwachstum, zB das von Wimpern, durch die chemisch stabileren PGF2a Analoga wie zB Latanoprost beobachtet. (Johnston et al., Am J Ophthalmol 1997, 124-544-547). Auch werden die Gene des FP Rezeptors in menschlichen Haarfollikeln der Kopfhaut exprimiert (Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607). Diese Befunde legen die Vermutung nahe, daß der FP Rezeptor an der Regulation des Haarwachstums beteiligt ist und auch bei Erkrankungen wie z.B. Hirsutismus beteiligt sein kann.
In Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) konnte gezeigt werden, dass der stabile PGF2a-Metabolit 15-Ketodihydro-PGF2a im Plasma signifikant erhöht ist und dass die Spiegel von 15-Ketodihydro-PGF2a mit funktionalen Parametern, wie z.B. der forcierten Vitalkapazität (FVC), der Diffusionsstrecke von Kohlenmonoxid in der Lunge (DLCO) und dem 6-Minuten- Gehtest, korrelieren. Außerdem konnte ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Plasma-15- Ketodihydro-PGF2a und der Mortalität der Patienten festgestellt werden [Aihara et al, PLoS One 2013, 8, 1 -6]. In Übereinstimmung damit wurde auch gezeigt, dass die Stimulation von humanen Lungenfibroblasten mit natürlich vorkommenden Silikastäuben, die im Menschen bei chronischer Inhalation zu Silikose und als Folge Lungenfibrose führen können, eine starke Hochregulation der PGF2a-Synthese bewirkt [O'Reilly et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288, L1010-L1016]. In der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose in Mäusen führte das Ausschalten des FP-Rezeptors durch Knock-down (FP-/-) zu deutlich reduzierter pulmonaler Fib- rose im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen [Oga et ai, Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. In FP-/- Mäusen war nach Bleomycin-Gabe eine signifikante Reduktion des Hydroxyprolingehalts sowie ein verminderte Induktion von profibrotischen Genen im Lungengewebe zu sehen. Außerdem war die Funktion der Lunge in FP-/- Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen deutlich verbes- sert. In humanen Lungenfibroblasten stimuliert PGF2a die Proliferation und die Kollagenproduktion über den FP-Rezeptor. Da dies unabhängig von dem profibrotischen Mediator TGFß erfolgt, stellt die PGF2a/ FP-Rezeptor-Signalkaskade einen eigenständigen Weg bei der Entstehung der Lungenfibrose dar [Oga et at., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. Diese Befunde zeigen, dass der FP-Rezeptor ein therapeutisches Zielprotein zur Behandlung von IPF ist [Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361 ]. Die Beteiligung von PGF2a bei der Induktion von fibrotischen Veränderungen konnte auch an kardialen Maus- Fibroblasten [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol.
2012, 44, 1031 -1039], in einem Tiermodell der Sklerodermie [Kanno et al., Arthritis Rheum.
2013, 65, 492-502] sowie an Synoviozyten aus Patienten mit Kniegelenksarthrose [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2070-2080] gezeigt werden.
Es wird daher angenommen, dass der FP-Rezeptor bei vielen Erkrankungen, Verletzungen und pathologischen Veränderungen, deren Entstehung und/oder Progression mit einem entzündlichen Geschehen und/oder einem proliferativen und fibroproliferativen Gewebe- und Gefäßumbau in Zusammenhang steht, eine wichtige Rolle spielt. Dies können insbesondere Erkrankungen und/ oder Schädigungen der Lunge, des Herz-Kreislauf-Systems oder der Niere sein, oder es kann sich hierbei um eine Erkrankung des Blutes, eine Krebs-Erkrankung oder um andere entzündliche Erkrankungen handeln.
In diesem Zusammenhang zu nennende inflammatorische und fibrotische Erkrankungen und Schädigungen der Lunge sind insbesondere die idiopathische Lungenfibrose, die pulmonale Hypertonie, das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkran- kung (COPD), Asthma und zystische Fibrose. Erkrankungen und Schädigungen des Herz- Kreislauf-Systems, in denen der FP-Rezeptor involviert ist, sind zum Beispiel Gewebeveränderungen nach einem Myokardinfarkt und bei der Herzinsuffizienz. Erkrankungen der Niere sind zum Beispiel Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Eine Erkrankung des Blutes ist zum Beispiel die Sichelzellanämie. Beispiele für einen Gewebeab- und -umbau bei Krebsprozessen sind das Einwandern von Krebszellen in das gesunde Gewebe (Metastasenbildung) und die Neuausbildung von versorgenden Blutgefäßen (Neo-Angiogenese). Andere entzündliche Krankheiten, bei denen der FP-Rezeptor eine Rolle spielt, sind zum Beispiel Arthrose und Multiple Sklerose.
Die idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.5 bis 3.5 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meist älter als 60 Jahre, und Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Der Krankheitsbeginn der IPF ist schleichend und durch eine zunehmende Atemnot und trockenen Reizhusten gekennzeichnet. IPF gehört zur Gruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP), einer heterogenen Gruppe von Lungenerkrankungen, die durch Fibrose und In- flammation unterschiedlichen Grades charakterisiert sind und die mit Hilfe klinischer, bildge- bender und feingeweblicher Kriterien unterschieden werden. Innerhalb dieser Gruppe hat die idiopathische pulmonale Fibrose aufgrund ihrer Häufigkeit und des aggressiven Verlaufs eine besondere Bedeutung [Ley et ai, Am. J. Respir. Cht. Care Med. 2011 , 183, 431 -440]. Die IPF kann entweder sporadisch oder familiär gehäuft auftreten. Die Ursachen sind derzeit nicht geklärt. In den letzten Jahren wurden jedoch zahlreiche Hinweise dafür gefunden, dass eine chronische Schädigung des Alveolarepithels zur Freisetzung von profibrotischen Zytoki- nen/Mediatoren führt, gefolgt von einer gesteigerten Fibroblastenproliferation und einer vermehrten Kollagenfaserbildung, wodurch es zu einer fleckenförmigen Fibrose und der typischen honigwabenartigen Struktur der Lunge kommt [Strieter et al.,Chest 2009, 136, 1364-1370]. Die klinischen Folgen der Fibrosierung sind eine Abnahme der Elastizität des Lungengewebes, ei- ne Verminderung der Diffusionskapazität sowie die Entwicklung einer schweren Hypoxie. Lun- genfunktionell kann entsprechend eine Verschlechterung der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Diffusionskapazität (DLCO) festgestellt werden. Wesentliche und prognostisch bedeutende Komorbiditäten der IPF sind die akute Exazerbation und die pulmonale Hypertonie [von der Beck et al., Der Pneumologe 2013, 10(2), 105-1 1 1 ]. Die Prävalenz der pulmonalen Hyper- tonie bei interstitiellen Lungenerkrankungen liegt bei 10-40% [Lettieri et ai, Chest 2006, 129, 746-752; Behr et ai, Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367]. Es gibt gegenwärtig keine kurative Behandlung für die IPF - mit Ausnahme der Lungentransplantation.
Die Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Definitions- gemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonalen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vaso- konstriktion und ein Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmus- kulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al., J. Am. Coli Carülol. 2004, 43, 13S-24S]. Wenn auch die idiopathische (oder primäre) pulmonal-arterielle Hypertonie (IPAH) eine sehr seltene Erkrankung ist, so ist die sekundäre pulmonale Hypertonie (non-PAH PH, NPAHPH) weit verbreitet, und es wird zur Zeit angenommen, dass PH die dritthäufigste kardiovaskuläre Krankheitsgruppe nach koronarer Herzkrankheit und systemischem Bluthochdruck ist [Naeije, in: A. J. Peacock et at. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011 , 3]. Die Einteilung der pulmonalen Hypertonie in verschiedene Gruppen gemäß der jeweiligen Ätiologie erfolgt seit 2008 nach der Dana Point-Klassifikation [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Dise- ases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011 , 197-206].
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der PH gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Therapien (z.B. Prostacyclin-Ana- loga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Hierbei handelt es sich um systemisch applizierte, primär hämodynamisch wirkende Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist durch die z. T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten stabilisiert oder verbessert werden kann, ist begrenzt (z.B. aufgrund einer Tole- ranzentwicklung). Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Zur Zeit sind diese Standardtherapeutika nur zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen. Bei sekundären Formen der PH, wie z.B. PH-COPD, scheiterten diese Therapieprinzipien (z.B. Sildenafil, Bosentan) in klinischen Studien, da sie infolge einer un- selektiven Vasodilatation zu einer Absenkung (EntSättigung) des arteriellen Sauerstoffgehalts bei den Patienten führten. Ursache hierfür ist wahrscheinlich eine ungünstige Beeinflussung der Ventilations-Perfusions-Anpassung innerhalb der Lunge bei heterogenen Lungenerkrankungen aufgrund der systemischen Gabe unselektiver Vasodilatatoren [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et at., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628]. Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PH von besonderem Interesse [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et at., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Vor allem solche neuen Therapieansätze, die mit den bereits auf dem Markt befindlichen Therapiekonzepten kombinierbar sind, könnten Grundlage einer effizienteren Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff pulmonale Hypertonie sowohl primäre als auch sekundäre Unterformen (NPAHPH) ein, wie sie nach der Dana Point-Klassifikation ge- mäß ihrer jeweiligen Ätiologie definiert worden sind [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 201 1 , 197-206; Hoeper et at., J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96]. Hierzu gehört insbesondere in Gruppe 1 die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), zu der unter anderem die idiopathischen und die familiären Formen zählen (IPAH bzw. FPAH). Des weiteren umfasst PAH auch die persistierende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen sowie die assoziierte pulmonal-arterielle Hypertonie (APAH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z.B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditärer Teleangie- ktasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferativen Erkrankungen und Splenektomie. In Gruppe 2 der Dana Point-Klassifikation werden PH-Patienten mit einer ursächlichen Linksherzerkrankung, wie ventrikulären, atrialen oder valvulären Erkrankungen, zusammengefasst. Gruppe 3 umfasst Formen der pulmonalen Hypertonie, die mit einer Lungenerkrankung, wie z.B. chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitieller Lungenkrankheit (ILD), Lungenfibrose (IPF), und/oder einer Hypoxämie (z.B. Schlafapnoe-Syndrom, alveoläre Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit, anlagebedingte Fehlbildungen) assoziiert sind. Zur Gruppe 4 zählen PH- Patienten mit chronisch-thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen, z.B. bei thrombo- embolischer Obstruktion von proximalen und distalen Lungenarterien (CTEPH) oder bei nichtthrombotischen Embolisierungen (z.B. infolge von Tumorerkrankungen, Parasiten, Fremdkör- pern). Seltenere Formen der pulmonalen Hypertonie, wie z.B. bei Patienten mit Sarkoidose, His- tiozytose X oder Lymphangiomatose, sind in der Gruppe 5 zusammengefasst.
Beim Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS) handelt es sich um eine chronische Abstoßungsreaktion nach erfolgter Lungentransplantation. Innerhalb der ersten fünf Jahre nach Lungentransplantation sind ca. 50-60% aller Patienten, innerhalb der ersten neun Jahre über 90% der Patienten betroffen [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. Die Ursache der Erkrankung ist nicht geklärt. Trotz vieler Fortschritte bei der Behandlung von Transplantationspatienten haben sich die BOS-Fallzahlen in den vergangenen Jahren kaum verändert. Das BOS ist die wichtigste langfristige Komplikation bei Lungentransplantationen und gilt als Hauptgrund dafür, dass die Überlebensraten nach wie vor deutlich unter denen an- derer Organtransplantationen liegen. Beim BOS handelt es sich um ein entzündliches Geschehen, das mit Veränderungen des Lungengewebes einhergeht, die vor allem die kleinen Atemwege betreffen. Die Schädigung und entzündlichen Veränderungen der Epithelzellen sowie der subepithelialen Strukturen der kleineren Atemwege führen aufgrund einer nicht effektiven Regeneration des Epithels und einer aberrierenden Gewebereparation zu einer exzessi- ven Fibroproliferation. Es kommt zur Vernarbung und schließlich Zerstörung der Bronchiolen sowie zu Pfropfen von Granulationsgewebe in den kleinen Atemwegen und Alveolen, gelegentlich auch mit vaskulärer Beteiligung. Die Diagnose wird aufgrund der Lungenfunktion ge- stellt. Beim BOS kommt es zu einer Verschlechterung des FEV1 im Vergleich zum Durchschnitt der zwei besten postoperativ gemessenen Werte. Gegenwärtig gibt es keine kurative Behandlung für BOS. Ein Teil der Patienten verbessert sich unter intensivierter Immunsuppression, bei den nicht darauf ansprechenden Patienten kommt es zu einer anhaltenden Ver- schlechterung, so dass eine erneute Transplantation (Retransplantation) indiziert ist.
Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine langsam fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine Behinderung der Atemströmung charakterisiert ist, welche durch ein Lungenemphysem und/oder eine chronische Bronchitis hervorgerufen wird. Die ersten Symptome der Erkrankung zeigen sich in der Regel ab dem vierten bis fünften Lebens- jahrzehnt. In den darauffolgenden Lebensjahren verschlimmert sich häufig die Kurzatmigkeit und es manifestiert sich Husten, verbunden mit einem ausgiebigen und stellenweise eitrigen Auswurf und einer Stenose-Atmung bis hin zu einer Atemnot (Dyspnoe). COPD ist in erster Linie eine Krankheit von Rauchern: Rauchen ist verantwortlich für 90% aller COPD-Fälle und 80-90% aller COPD-Todesfälle. COPD ist ein großes medizinisches Problem und stellt welt- weit die sechsthäufigste Todesursache dar. Von den über 45-jährigen Menschen sind ca. 4- 6% betroffen. Obwohl die Behinderung der Atemströmung nur partiell und zeitlich befristet sein kann, ist COPD nicht heilbar. Behandlungsziel ist folglich eine Verbesserung der Lebensqualität, die Linderung der Symptome, die Verhinderung akuter Verschlechterungen und die Verlangsamung der fortschreitenden Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Bestehende Pharma- kotherapien, die sich seit den letzten zwei bis drei Jahrzehnten kaum geändert haben, sind das Verwenden von Bronchodilatoren, um blockierte Atemwege zu öffnen, und in bestimmten Situationen Kortikosteroide, um die Entzündung der Lunge einzudämmen [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 269-280]. Die chronische Entzündung der Lunge, hervorgerufen durch Zigarettenrauch oder andere Reizstoffe, ist die treibende Kraft der Krankheitsentwick- lung. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet Immunzellen, die im Zuge der inflammatorischen Reaktion der Lunge Proteasen und verschiedene Zytokine ausschütten, die zu einem Lungenemphysem und Remodeling der Bronchien führen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Identifizierung und Bereitstellung neuer Substanzen, die potente, chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Antagonisten des FP-Rezeptors darstellen und sich als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen eignen.
Unter anderem aus WO 95/32948-A1 , WO 96/02509-A1 , WO 97/19926-A1 und WO 2000/031038-A1 sind 2-Arylchinolin-4-carboxamide als NK3- oder duale NK2/NK3-Antagonisten bekannt, welche sich zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge und des Zentralnervensys- tems eignen. WO 2016/004035 offenbart 2-Arylchinolin-4-carboxamide als TSH-Rezeptor- Agonisten, welche zur Behandlung von Funktionsstörungen und malignen Veränderungen der Schilddrüse dienen können. In WO 2000/064877 werden Chinolin-4-carboxamid-Derivate bean- sprucht, welche als NK3-Antagonisten zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen, u.a. der Lunge und des Zentralnervensystems, eingesetzt werden können. In WO 2006/094237-A2 werden Chinolin-Derivate als Sirtuin-Modulatoren offenbart, die zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2011/153553- A2 werden verschiedene bicyclische Heteroaryl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung insbesondere von Krebserkrankungen beansprucht. In WO 2013/074059-A2 werden verschiedene Chinolin-4- carboxamid-Derivate aufgeführt, die als Inhibitoren von Cytosin-Deaminasen zur Verstärkung einer DNA-Transfektion von Zellen dienen können. In WO 2013/164326-A1 werden Λ/,3- Diphenylnaphthalin-1 -carboxamide als Agonisten des EP2-Prostaglandin-Rezeptors zur Be- handlung von Atemwegserkrankungen offenbart. In WO 2014/117090-A1 werden verschiedene 2-Arylchinolin-Derivate als Inhibitoren von Metalloenzymen beschrieben. In WO 2012/122370-A2 sind Chinolin-4-carboxamid-Derivate offenbart, die zur Behandlung von Autoimmun- und Krebserkrankungen eingesetzt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000010_0001
in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe der Formel -O-, -CF2-, -C(H)(OH)-, -CHF- oder -C(=0)- steht RA für Wasserstoff, Halogen, Pentafluorsulfanyl, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Hydro- xy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe der Formel -NH-C(=0)- R7, -NH-C(=0)-NH-R7 oder -S(=0)n-R8 steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
und worin
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R8 (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet
und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
D für C-RD oder N steht,
E für C-RE oder N steht,
G für C-RG oder N steht,
wobei maximal zwei der Ringglieder D, E und G zugleich für N stehen, und worin
RD und RE unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluor- methyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeuten
und
RG Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen, R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, Cyano, Ethenyl, Cyclopropyl o- der Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
R6 für -C(=0)OH, -C(=0)NH-R9, oder -C(=0)NH-S02-R1°, -C(=0)NH-S02-NR11AR11 B oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
R9 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Phenyl bedeutet
und
R11A und R11 B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeuten,
und
Ar für Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methyl und bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Me- thoxy substituiert sein kann, oder für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für Thiazolyl oder Pyridyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend ge- nannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen insbesondere die von üblichen Basen abgeleiteten Salze, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Zinksalze sowie Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, DIPEA, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Cholin (2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanaminium), Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und 1 ,2-Ethylendiamin.
Darüber hinaus umfassen physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen auch Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me- thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalin- disulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfin- dung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere sowie ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Be- standteile in bekannter Weise isolieren. Vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren angewandt, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiralen bzw. chiralen Trennphasen. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, um- fasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der er- findungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36CI, 82Br, 123l, 124l, 129l und 1311. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevor- zugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbin- düngen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung als Prodrugs hydrolysierbare Ester-Derivate der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I) [mit Z = OH]. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden kön-nen. Als solche Ester werden (Ci-C4)-Alkylester, in welchen die Alkyl- gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl-, Ethyl- oder fert.-Butylester.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci-C4)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
(Ci-C4)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt können die Folgenden erwähnt werden: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe der Formel -C(H)(OH)- oder -CHF- steht,
RA für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,
D für C-RD oder N steht, worin
RD Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
E für C-H steht,
G für C-RG oder N steht, worin
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
für Chlor, Brom, lod, Methyl, Isopropyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trif lu- ormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
für Wasserstoff steht,
R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
R5 für Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Propyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht,
R12 Chlor oder Methyl bedeutet, und
R13 Chlor oder Methoxy bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-RG oder N steht, worin
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, ferf.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, Ethinyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff steht, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,
R5 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,
D für C-H steht,
E für C-H steht, G für C-H steht,
R1 für Brom steht,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
* ] * ode * steht, wobei
für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,
D für C-H steht, E für C-H steht,
G für C-H steht,
R1 für Brom steht,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, und
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, und
RA für Fluor steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Brom steht, und
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Methyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R6 für eine Gruppe der Formel -C(=0)OH steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R6 für eine Gruppe der Formel -C(=0)NH2 steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R6 für eine Gruppe der Formel -C(=0)NH-CH3 steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R6 für eine Gruppe der Formel -C(=0)NH-S02-N(CH3)2 steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzel- nen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die als bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt genannten Restedefinitionen gelten sowohl für die Verbindungen der Formel (I) als auch in entsprechender Weise für alle Zwischenprodukte.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000022_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4- Methylphenylsulfonylethyl, steht, durch Esterspaltung zu einer Verbindung der Formel (l-A)
Figure imgf000023_0001
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000023_0002
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer geeigneten Azidverbindung zu einer Verbindung der Formel (l-B)
Figure imgf000023_0003
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000024_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder
[C-1 ] mit Thionylchlorid zu einer Verbindung der Formel (l-C)
Figure imgf000024_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[C-2] mit Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol und einem jeweils geeigneten Additiv zu einer Verbindung der Formel (l-D) oder (l-E)
Figure imgf000025_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[C-3] mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phosgenanalo- gon zu einer Verbindung der Formel (l-F)
Figure imgf000025_0002
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[D] eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000026_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phosgenanalogon zu einer Verbindung der Formel (l-G)
Figure imgf000026_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000027_0001
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit (Phenylsulfonyl)acetonitril und Natriumazid zu einer Verbindung der Formel (l-H)
Figure imgf000027_0002
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
eine Verbindung der Formel (VII)
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder
[F-1 ] mit Semicarbazid-Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (l-J)
Figure imgf000028_0001
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[F-2] mit einer Verbindung der Formel (VIII)
,9
R
H 2N'
(VIII),
in welcher R9 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel (l-K)
Figure imgf000028_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, R9, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (l-A), (l-B), (l-C), (l-D), (l-E), (l-F), (l-G), (l-H), (l-J) und (l-K) bil- den zusammen die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III) -> (l-B), (IV) -> (l-C), (IV) -> (l-D), (IV) -> (I- E), (IV) -> (l-F), (V) -> (l-G), (VI) -> (l-H) und (VII) -> (l-J) sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-fert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trich- lormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dime- thylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevor- zugt werden Dimethylformamid oder Toluol in Abhängigkeit von der Azidverbindung für die Verfahrensschritte (III) -> (l-B) und (VI) -> (l-H), Tetrahydrofuran für die Verfahrensschritte (IV) -> (I-
C) , (IV) -> (l-D), (IV) -> (l-E), (IV) -> (l-F) und (V) -> (l-G) und Dichlormethan für den Verfahrensschritt (VII) -> (l-J) oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.
Als Basen für die Verfahrensschritte (IV) -> (l-C), (IV) -> (l-D) und (IV) -> (l-F) eignen sich - je nach eingesetztem Verfahren - übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalioder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, N,/V-Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-N,/V-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Für den Verfahrensschritt (VII) -> (l-J) eignen sich organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,/V-Diisopropyl- ethylamin, Pyridin, 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Bevorzugt werden Pyridin für den Verfahrensschritt (IV) -> (l-C), DBU für die Verfahrensschritte (IV) -> (I-
D) und (IV) -> (l-F) und Triethylamin für den Verfahrensschritt (VII) -> (l-J) verwendet.
Die genannten Umsetzungen werden im Allgemeinen, je nach Reaktivität der beteiligten Reaktionspartner, in einem Temperaturbereich von 0Ό bi s +140Ό durchgeführt. Die Verfahrens- schritte (III) -> (l-B) und (VI) -> (l-H) werden bevorzugt in einem Temperaturbereich von 80Ό bis 140Ό durchgeführt. Die Verfahrensschritte (IV) -> (l-C), (IV) -> (l-D), (IV) -> (l-E), (IV) -> (l-F), (V) -> (l-G) und (VII) -> (l-J) erfolgen bevorzugt in einem Temperaturbereich von CC bis 60 Ό. Die Reaktionen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. In Abhängigkeit von der Re- aktivität der eingesetzten Verbindungen können einige Verfahrensschritte bevorzugt unter einer Argonatmosphäre durchgeführt werden.
Für Verbindungen der Formel (II) eignen sich als Ester-Schutzgruppe T im Allgemeinen alle dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, beispielsweise (Ci-C4)-Alkyl, geeignet substituiertes Methyl, wie Methylthiomethyl (MTM), Tetrahydropyranyl (THP), 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), Benzyloxymethyl (BOM), Phenacyl und N-Phthalimidomethyl, geeignet 2-substituiertes Ethyl, wie 4-Methylphenylsulfonylethyl (TSE), 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl und 2- (2'-Pyridyl)ethyl (PET), Allyl, Benzyl, geeignet substituiertes Benzyl, wie Diphenylmethyl (DPM), Bis(ortho-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 4-Brombenzyl, 4- Methoxybenzyl (PMB), Piperonyl und geeignet substituiertes Silyl, wie Triethylsilyl (TES), tert- Butyldimethylsilyl (TBDMS) und Di-tert-butylmethylsilyl (DTBMS), insbesondere und bevorzugt wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Ester-Schutzgruppe T Methyl eingesetzt.
Im Verfahrensschritt (II) -> (l-A) erfolgt die Spaltung des Esters nach üblichen Methoden, indem man den Ester in einem inerten Lösungsmittel mit einer Säure oder Base behandelt, wobei bei letzterer Variante das zunächst entstehende Salz der Carbonsäure durch nachfolgende Behandlung mit Säure in die freie Carbonsäure überführt wird. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung vorzugsweise mit einer Säure. Methyl- und Ethylester werden bevorzugt mittels einer Base gespalten. Benzylester können alternativ auch durch Hydrierung (Hyd- rogenolyse) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden. Silylester können durch Behandlung mit Säuren oder Fluori- den, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid gespalten werden .
Als inerte Lösungsmittel eignen sich - je nach eingesetztem Verfahren - für diese Reaktionen Wasser und die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu zählen insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril, N,/V-Dimethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester- Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Tetrahydrofuran, 1 ,4- Dioxan, Methanol und/oder Ethanol verwendet. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt 1 ,4-Dioxan, jeweils unter wasserfreien Bedingungen, verwendet. Als Basen sind die für eine Hydrolyse-Reaktion üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden wässrige Lithiumhydroxid- Lösung oder Natri- umhydroxid-Lösung (Natronlauge) eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trif- luoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt werden Chlorwasser- Stoff oder Trif luoressigsäure verwendet.
Die Esterspaltung wird in der Regel in einem Temperaturbereich von -20Ό bis +100Ό, bevorzugt bei 0<C bis +80<C durchgeführt.
Im Verfahrensschritt (III) -> (l-B) werden geeignete Azidverbindungen eingesetzt. Geeignete Azidverbindungen sind beispielsweise Natriumazid, Trimethylsilylazid, Dialkylaluminiumazid und Stickstoffwasserstoffsäure. Die Reaktion kann unter Zugabe eines Additivs bzw. Katalysators, wie Tributylzinnoxid, Tributylzinnchlorid, Ammoniumhalogenid, Kupfersulfat, Nickelferrit (NiFe204) oder weiterer Metallverbindungen, wie Kupfer-, Zink-, Zirkonium-, Scandium-Salze oder unter Zugabe von Essigsäure durchgeführt werden. Die Reaktion kann beispielsweise in Lösungsmitteln wie N,/V-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Toluol durchgeführt werden. Der Verfahrensschritt (III) -> (l-B) erfolgt bevorzugt entweder mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in DMF oder mit Trimethylsilylazid und Di- butylzinnoxid in Toluol.
Im Verfahrensschritt (IV) -> (l-D) und (IV) -> (l-E) kann die Konstitution des entstehenden Produkts durch die Wahl eines geeigneten Additivs beeinflusst werden. Geeignete Additive für den Verfahrensschritt (IV) -> (l-D) sind DBU oder andere Amin-Basen, wie Triethylamin oder Diisop- ropylethylamin. Geeignete Additive für den Verfahrensschritt (IV) -> (l-E) sind Lewis-Säuren wie beispielsweise Kieselgel oder Bortrifluorid-diethyletherat. In dem Verfahrensschritt (IV) -> (l-E) kann Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol alternativ durch Chlorcarbonyl-sulfenylchlorid ersetzt werden.
In den Verfahrensschritten (IV) -> (l-F) und (V) -> (l-G) werden N,/V-Carbonyldiimidazol, Phos- gen oder geeignete Phosgenanaloga eingesetzt. Geeignete Phosgenanaloga für die Verfahrensschritte (IV) -> (l-F) und (V) -> (l-G) sind beispielsweise Diphosgen, Phenylchlorformiat, Me- thylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, 2-Ethylhexylchlorformiat, 2-Ethyl- cyclohexylchlorformiat, Triphosgen, Diphenylcarbonat, Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat. Der Verfahrensschritt (VI) -> (l-H) erfolgt bevorzugt mit (Phenylsulfonyl)acetonitril in N,N-D\me- thylformamid (DMF) und einer Lösung aus Natriumazid in Wasser, [vgl. Tetrahedron Letters 2012, 53 (1 ), 59-63].
Für den Verfahrensschritt (VII) -> (l-J) kann anstatt des Säurechlorids der Formel (VII) auch ein entsprechender Carbonsäureester oder ein entsprechender Carbonsäureorthoester mit dem Semicarbazid umgesetzt werden. Alternativ kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel (l-J) aus einer Cyano-Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung mit Hydrazin-hydrat ein Hyd- razonamid generiert werden, welches durch Umsetzung mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol oder einem Phosgenanalogon zu dem gewünschten Triazolon umgesetzt werden kann.
Die Amid-Bildung im Verfahrensschritt (VII) -> (l-K) erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines größeren Überschusses an der Amin-Komponente der Formel (VIII), gegebenenfalls unter Zusatz einer üblichen tertiären Aminbase als Hilfsbase, wie beispielsweise Triethylamin, DIPEA, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 4-Λ/,Λ/- Dimethylaminopyridin (DMAP).
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopro- pylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2- methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclo- hexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2- Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N- Dimethylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP), oder auch Wasser. Ebenso können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Die bevorzugten Lösungsmittel unterscheiden sich in Abhängigkeit von R9. Steht R9 für Wasserstoff, findet die Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) bevorzugt in Wasser, Tet- rahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Methanol oder Ethanol oder einem Gemsich dieser Lösungsmittel statt. Steht R9 für einen der anderen Substituenten außer Wasserstoff wird bevorzugt Tetrahydrofuran oder Dichlormethan verwendet. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur von 0Ό bis +40Ό durchgeführt.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der mel -C(=0)-NH-S02-R1° oder -C(=0)NH-S02-NR11 AR11 B steht, können in Analogie zur oben beschriebenen Amid-Bildung (VII) -> (l-K) durch basenvermittelte Umsetzung des Säurechlorids (VII) mit einer Verbindung der Formel (Vlll-A) bzw. (Vlll-B)
Figure imgf000033_0001
iVIII-A) iVIII-B)
in welchen R10, R11 A und R11 B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
erhalten werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Natriumhydrid als Base in Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid als inertem Lösungsmittel bei einer Tem- peratur von 0<C bis +80<C.
Verbindungen der Formel (II), (III) und (VII) können ausgehend von Chinolincarbonsäuren der Formel (IX) hergestellt werden. Unter Aktivierung der Carbonsäurefunktion der Verbindung der Formel (IX) und Kupplung mit einer Amin-Verbindung der Formel (XII) werden Esterverbindung der Formel (II) erhalten, die durch dem Fachmann geläufigen Transformationen in entspre- chende Carbonsäurechlorid- Verbindung der Formel (VII) oder Cyano-Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden können (Schema 1 a).
Schema 1 a:
Figure imgf000034_0001
(l-A) (VII)
Die Kupplungsreaktion (IX) + (XII) -> (II) [Amid-Bildung] kann mit Hilfe eines Kondensationsoder Aktivierungsmittels oder über die Zwischenstufe eines aus (IX) erhältlichen Carbonsäurechlorids oder Carbonsäureimidazolids erfolgen.
Als solche Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie Λ/,Λ/'-Diethyl-, Λ/,Λ/'-Dipropyl-, Λ/,Λ/'-Diisopropyl-, Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Λ/-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie Ν,Ν'- Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1 ,2-Oxazolium-Verbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1 ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino- Verbindungen wie 2-Ethoxy-1 -ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin, α-Chlorenamine wie 1 -Chlor- N,N,2-trimethylprop-1 -en-1 -amin, 1 ,3,5-Triazin-Derivate wie 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)- 4-methylmorpholiniumchlorid, Phosphor-Verbindungen wie n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophos- phat oder Benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium-Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V',/\/-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,/\/',/\/-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-(1 H- 6-Chlorbenzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), 0-(7-Azabenzo- tnazol-1 -yl)-N,N,/\/',/\/-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2-Oxo-1 -(2H)- pyridyl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP).
Bei zweistufiger Reaktionsführung über die aus (IX) erhältlichen Carbonsäurechloride der Formel (XI) oder Carbonsäureimidazolide der Formel (X) wird die Kupplung mit der Amin-Komponente der Formel (XII) in Gegenwart einer üblichen Base durchgeführt, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumcarbonat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat, Natrium- oder Kalium-tert.-butylat oder Natrium- oder Kaliumhydrid. Im Verfahrensschritt (X) + (XII) -> (II) wird bevorzugt Kalium- tert.-butylat verwendet. Im Verfahrensschritt (XI) + (XII) -> (II) wird bevorzugt Pyridin verwendet.
Inerte Lösungsmittel für die genannten Kupplungsreaktionen sind - je nach eingesetztem Ver- fahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetra- hydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird N,/V-Dimethylformamid verwendet. Die Kupplungen werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0Ό bis +1 10Ό, bevorzugt bei +20Ό bis +80<C durchgeführt.
Die Carbonsäureimidazolide selbst sind nach bekanntem Verfahren durch Umsetzung von (IX) mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (CDI) bei erhöhter Temperatur (+60Ό bis +150Ό) in einem entsprechend höhersiedenden Lösungsmittel wie N,/V-Dimethylformamid (DMF) erhältlich. Die Herstellung der Carbonsäurechloride geschieht auf übliche Weise durch Behandlung von (IX) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
Die im Schema 1 a dargestellte Esterspaltung (II) -> (l-A) und Amidbildung (VII) -> (l-K-A) erfolgt unter ähnlichen Bedingung wie zuvor für die den Verfahrensschritt (II) -> (l-A) und (VII) -> (l-K) beschrieben.
Die Herstellung des Säurechlorids (l-A) -> (VII) erfolgt auf übliche Weise durch Behandlung einer Carbonsäure der Formel (l-A) mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, gegebenenfalls unter Verwendung einer kleinen Menge an N,/V-Dimethylformamid als Katalysator. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0Ό bis +30 "C durchgeführt.
Alternativ können Verbindungen der Formel (III) unter ähnlichen Reaktionsbedingungen direkt über eine Amid-Kupplung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt werden (Schema 1 b).
Schema 1 b:
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(XI)
Alternativ können Verbindungen der Formel (lll-A) oder (Vl-A) über eine nukleophile Substitutionsreaktion eines Halogenaromaten der Formel (XV) oder über eine Palladium-katalysierte Kupplungsreaktion eines Halogenaromaten der Formel (XVI) mit einem Chinolincarboxamid der Formel (XIV) hergestellt werden (Schema 2).
Schema 2:
Figure imgf000037_0001
(ΙΙΙ-Α) (Vl-A)
[(X1): F, Cl; (X2): Br, I].
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1 ,4-Dioxan, Tet- rahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Diethylether, Di-n-butylether, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie fert.-Butanol oder Amylalkohole oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA), Toluol oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für den Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) wird bevorzugt 1 ,4-Dioxan ver- wendet.
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(ll)- acetat, Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(ll)-chlorid, [1 ,1 '-Bis(diphenyl- phosphino)ferrocen]dichlorpalladium(ll), gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosph- anliganden wie beispielsweise 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl (BINAP), (2- Biphenyl)di-fert.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(1 -methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPhos), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) oder 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9- dimethylxanthen (Xantphos), 2-(Dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '- biphenyl (BrettPhos), 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2-Dicyclo- hexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl (RuPhos), 2-(Di-t-butylphosphino)-3-methoxy-6- methyl-2',4',6'-tri-i-propyl-1 ,1 '-biphenyl (RockPhos) und 2-Di-tert-butylphosphino-2',4',6'- triisopropylbiphenyl (fert-ButylXPhos) geeignet [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469]. Weiterhin ist es möglich entsprechende Präkatalysatoren wie Chlor-[2- (dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 -biphenyl][2-(2-aminoethyl)- phenyl]palladium(ll) (BrettPhos Präkatalysator) gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie 2-(Dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphenyl (BrettPhos) einzusetzen [vgl. z.B. S. L. Buchwald et al., Chem. Sei. 2013, 4, 916]. Für den Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) wird bevorzugt Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium in Kombination mit 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen verwendet.
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Bari- umhydroxid, Alkali- oder Erdalkaliphosphate wie Kaliumphosphat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-ferf.-butylat und Natriummethanolat, Alkaliphenolate wie Natriumphenolat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithium- diisopropylamid oder organische Amine wie 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Für den Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) (Vl-A) wird bevorzugt Cäsiumcarbonat verwendet.
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0Ό bis +200Ό, bevorzugt bei +10Ό bis +150Ό durchgeführt. Die Umsetzungen können auch in geschlossenen Gefäßen (Mikrowellenröhren) in einer Mikrowellenapparatur durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfol- gen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck oder in geschlossenen Gefäßen (Mikrowellenröhren) unter- oder oberhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels.
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XV) -> (lll-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Me- thyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dime- thylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl-pyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungs-mittel einzusetzen. Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVII) -> (ll-A) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydrid, und verläuft im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20 °C bis 50 Ό. Der nachfolgende Substitutionsschritt wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 20 Ό bis 150 Ό durchgeführt.
Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit Hydroxylammoniumchlorid in Gegenwart von Hydrogencarbonat hergestellt werden, Verbindungen der Formel (VI) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) hergestellt werden (Schema 3).
Schema 3:
O H
Figure imgf000039_0001
Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VII) mit wässriger Hydrazinhydrat-Lösung hergestellt werden (Schema 4). Schema 4:
Figure imgf000040_0001
(VII) (V)
Verbindungen der Formel (IX) können ausgehend von Verbindungen der Formel (XVII) hergestellt werden (Schema 5).
Schema 5:
Figure imgf000041_0001
(XVII) (XVIII)
Figure imgf000041_0002
Die Benzoylchlorid-Derivate der Formel (XVII) werden mit aromatischen Aminen (Ar-NH2), typischerweise unter Zuhilfenahme einer Base wie Pyridin, Triethylamin oder N,/V-Diisopropyl- ethylamin, zu Amiden der Formel (XVIII) umgesetzt. Alternativ kann das Amid der Formel (XVIII) auch durch eine Amidkupplung, ausgehend von der zu (XVIII) korrespondierenden Carbonäure hergestellt werden. Die Transformation (XVIII) -> (XX) erfolgt durch Umsetzung mit einem Acylessigsäureester der Formel (XIX), bzw. einem anderen geeigneten Ester wie Methyl-, Ethyl- oder Benzylester unter Zusatz von /.-Prolin, Kupferiodid oder Cäsiumcarbonat als Katalysator oder unter Zusatz eines geeigneten Palladium-Katalysators. Die anschließende Cyclisierung zur Verbindungen der Formel (XXI) wird durch Zugabe von Molekularsieb, einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid oder unter anderen wasserentziehenden Bedingungen erreicht. Der entstandene Ester der Formel (XXI) wird durch Zugabe von TFA oder einer anderen Säure wie Salzsäure (z.B. in 1 ,4-Dioxan) in die freie Carbonsäure der Formel (IX) umgesetzt. Die Verbindungen der Formel (XII) sind kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die Aminfunktionalität der Verbindungen der Formel (XII) kann auch durch die bekannte Curti- us-Umlagerung aus dem korrespondierenden Carbonsäureazid dargestellt werden (Schema 6). Die Carbonsäure wird nach Aktivierung der Säurefunktionalität, beispielsweise als Carbonsäurechlorid oder -anhydrid, zunächst mit Natriumazid zum Säureazid umgesetzt. Alternativ kann die Carbonsäure mit Diphenylphosphorylazidat (DPPA) unter basischen Bedingungen, beispielsweise mit Triethylamin als Base, und in Anwesenheit eines Alkohols, wie fert.-Butanol oder Benzylalkohol, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt werden [vgl. J. Am. Chem. Soc, 1972, 94 (17), 6203-6205]. Die hierbei erhaltenen geschützten Amine können anschließend entschützt werden, üblicherweise im Falle einer Boc-Schutzgruppe durch saure Hydrolyse unter Zusatz von z.B. Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder im Falle einer Z-Schutzgruppe durch Hydrierung zum korresponsierenden Amin. Der Temperaturbereich bei der Curtius- Umlagerung liegt typischerweise im Bereich +40Ό bi s +120Ό. Es können inerte Lösungsmittel wie Toluol oder THF hinzugesetzt werden. Weitere Varianten der Umlagerung von Carbonsäure zum Amin sind dem Fachmann durch einschlägige Literatur leicht zugänglich.
Schema 6:
Figure imgf000042_0001
(XXII) (XXIII) (XXIV)
Figure imgf000042_0002
(XXV) (XII)
Die Verbindungen der Formeln (VIII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII), (XIX) und (XXII) sind gleichfalls kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, auf einfache Weise in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, ins- besondere den unter R1 und R5 aufgeführten, hergestellt werden, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangsmetall-vermittelte Kupplungsreaktionen, Herstellungs- und Ad- ditionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard-Verbindungen oder Lithiumorganylen), Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Halogenierung (z.B. Fluorierung, Bromie- rung), Dehalogenierung, Aminierung, Alkylierung und Acylierung, die Bildung von Carbonsäureestern, Carbonsäureamiden und Sulfonamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente, chemisch und metabolisch stabile Antagonisten des FP-Rezeptors dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, bei denen im Zuge eines Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus der FP-Rezeptor involviert ist.
Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen wie die Gruppe der interstitiellen idiopathischen Pneumonien, zu denen die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), die akute interstitielle Pneumonie, nicht-spezifische interstitielle Pneumonien, lymphoide interstitielle Pneumonien, respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung, kryptogene organisierende Pneumonien, desquamative interstitielle Pneumonien und nicht- klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonien gehören, ferner granulomatöse interstitielle Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen bekannter Ursache und andere interstitielle Lungenerkrankungen unbekannter Ursache, die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), das Bronchiolitis obliterans- Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Lungensarkoidose, das akute Atemwegssyndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), alpha-1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphy- sem), zystische Fibrose (CF), entzündliche und fibrotische Erkrankungen der Niere, chronische Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Peritonitis, Peritonealfibrose, rheumatoide Erkrankungen, multiple Sklerose, entzündliche und fibrotische Hauterkrankungen, Sichelzellanämie sowie entzündliche und fibrotische Augenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiektasien, Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzünd- licher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Bluthoch- druck (Hypertonie), Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, renale Hypertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden des Grades l-lll, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Tor- sade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentry- Tachykardie, Wolff- Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, pe- riphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-trans- luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, diabetische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitral- klappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizi- enz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Präven- tion von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatä- mie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalä- mie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf- Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Erkrankungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Uterusmyome, Endometriose, Dysmenorrhöe und vorzeitige Geburtswehen, verwendet werden. Weiterhin eignen sie sich zur Prophylaxe oder Behandlung von Hirsutismus und Hypertrichose.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis, Vulvovaginitis, rheumatoiden Erkrankungen, Arthrose, entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, multipler Sklerose, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibrotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Le- berfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochen- marksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vit- roretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmeti- sehen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.
Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Anämien verwendet werden, wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Hirntumoren, Brustkrebs, Knochenmarktumoren, Leukämien, Liposarcomen, Karzinomen des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie von bösartigen Tumoren des lymphoproliferativen Systems, wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dyslipidämien (Hypolipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hy- percholesterolämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Ge- Stationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), von Erkrankungen des Gastrointesti- naltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis wie z.B. Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammoniacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis auto- genica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis combustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis gangrae- nose, Dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, infektiöse Dermatitis, pyogene Dermatitis und Rosazea-artige Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorio- iditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis wie z.B. Arthritis alcaptonurica, Arthritis anky- losans, Arthritis dysenterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis sy- philitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, atypische Arthritis, hämophile Arthritis, juvenile chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis und metastatische Arthritis, des weiteren das Still-Syndrom, Felty-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Clutton-Syndrom, Poncet-Syndrom, Pott-Syndrom und Reiter-Syndrom, vielfältige Formen der Arthropathien wie z.B. Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica und Arthropathie tabica, systemische Sklerosen, vielfältige Formen der entzündlichen Myopathien wie z.B. Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica und Myo- pathie typhosa, sowie das Günther-Syndrom und das Münchmeyer-Syndrom), von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mesarteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi- Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Ab- stossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese ins- besondere bei chronischen Wunden.
Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von interstitiellen Lungenerkrankungen, vor allem der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), sowie von pulmonaler Hypertonie (PH), Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), entzündlichen und fibro- tischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO;
Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyc- lischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-lnhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;
NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 , WO 03/095451 , WO 201 1/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen;
Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise lloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag; Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan;
Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Ninte- danib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib;
Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1 , MMP- 3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12);
Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066;
Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen;
die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851 , BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049;
Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise Λ/,Λ/'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1 -yl-ureido)-dodecansäure oder 1 -Adamantan-1 -yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;
den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin;
anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten ß-adrenergen Rezep- tor-Agonisten (ß-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen; entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der System isch oder inhalativ angewendeten Corticosteroide sowie Acetylcystein, Montelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxy- carbamid, Azithromycin, Pirfenidon oder Etanercept; antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Adenosin-A2b-Rezeptor-Ant- agonisten, Sphingosin-1 -phosphat-Rezeptor 3 (S1 P3)-Antagonisten, Autotaxin-Inhibitoren, Lysophosphatidsäure-Rezeptor 1 (LPA-1 )- und Lysophosphatidsäure-Rezeptor 2 (LPA-2)-Ant- agonisten, Lysyloxidase (LOX)-lnhibitoren, Lysyloxidase-like-2-lnhibitoren, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL-13-Antagonisten, Ovße-Integrin-Antagonisten, TGF-ß-Antagonisten, Inhibitoren des Wnt-Signalwegs oder CCR2-Antagonisten;
antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Cal- cium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mi- neralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika;
den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs- weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reab- sorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder
Chemotherapeutika, wie sie z.B. zur Therapie von Neubildungen (Neoplasien) der Lunge oder anderer Organe eingesetzt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro- terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Predni- son, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betame- thason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xime- lagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/llla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem cti -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, poly- meren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetra- pib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und Vorzugs- weise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvasta- tin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasi- mibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapi- de, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-y-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-8-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vor- zugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-lnhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC- 435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5- Inhibitoren, sGC-Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung ei- ner Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinha- latoren, Nebulizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohrenoder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale und die parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die intrapulmonale (inhalative) Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Träger- Stoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Ap- plikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
br. breit (bei NMR-Signal)
c Konzentration ca. circa, ungefähr
CDI Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol
Cl chemische Ionisation (bei MS)
d Dublett (bei NMR)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DIBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
ΔΤ Erwärmung, Temperaturerhöhung (in Reaktionsschemata) d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
ee Enantiomerenüberschuss
El Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl
konz. konzentriert (bei Lösung)
LC Flüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
M molar
m Multiplett (bei NMR)
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
Pr Propyl
q (oder quart) Quartett (bei NMR)
qd Quartett von Dublett (bei NMR) quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)
TFA Trifluoressigsäure
Xantphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen
Andere Abkürzungen haben ihre dem Fachmann an sich geläufigen Bedeutungen.
HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System ; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 Mm, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50<C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-4 00 nm.
Methode 2 (LC/MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System ; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 [im, 50 x 1 mm ; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A Ofen: 50<C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 3 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 [im, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % TFA, Eluent B: Acetoni- tril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 5.5 min 10% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 10% B -> 20.51 min 10% B; Fluss: 75 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.
Weitere Angaben:
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht an- ders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluo- ressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. säure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden. Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des 1 H-NMR- Spektrums ermittelt worden sein. Verbindungen können noch Lösungsmittelreste enthalten, welche bei der Angabe der Reinheit nicht notwendigerweise berücksichtigt wurde. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich entweder um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 1 H-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product Version 12.5) oder ACD/Spectrus Processor 2014 (File Version S20S41 , Build 72444, 21 Aug 2014) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte oder teilweise verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.
Die 1 H-NMR-Daten ausgewählter Beispiele werden teilweise in Form von 1 H-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der δ-Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die δ-Wert-Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines Beispieles hat daher die Form: δι (Intensitäti), δ2 (lntensität2), ... , δ (Intensität), ... , δη (Intensität).
Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der 1 H-NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen 1 H-NMR-Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-Interpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische 1 H-NMR-Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Zielverbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstel- lungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt-Fingerabdrucken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD-Simulation, oder unter Verwendung von empirisch ausgewerteten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter ein- gesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen 1 H-NMR-lnterpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (vgl. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1 . August 2014 oderFehler! Hyperlink-Referenz ungültig. http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disclosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter "Minimum Height" zwischen 1 % und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" auf Werte <1 % einzustellen.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1 A
4-Brom-2-iod-N-phenylbenzamid
Figure imgf000060_0001
Zu einer Suspension aus 4-Brom-2-iodbenzoylchlorid (4.23 g, 12.2 mmol) in THF (40 ml) wurde eine Lösung aus Anilin (1 .3 ml, 15 mmol) und Pyridin (2.0 ml, 24 mmol) in THF (40 ml) zügig zugetropft, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%- ige wässrige Zitronensäure-Lösung (400 ml) gegeben, und es wurde 15 min bei RT gerührt. Der vorhandene Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.80 g (100% Reinheit, 98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .07 min; MS (ESIpos): m/z = 402/404 [M+H]+ Beispiel 2A
fert-Butyl-2-[5-brom-2-(phenylcarbamoyl)phenyl]-3-oxobutanoat
Figure imgf000061_0001
Zu einem Gemisch aus 4-Brom-2-iod-N-phenylbenzamid (4.80 g, 1 1 .9 mmol, Beispiel 1 A) und Acetessigsäure-fert.-butylester (4.0 ml, 24 mmol) in DMSO (48 ml) wurden nacheinander /.-Prolin (550 mg, 4.78 mmol), Kupfer(l)iodid (455 mg, 2.39 mmol) und Cäsiumcarbonat (15.6 g, 47.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei 40 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt und geschüttelt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 5.42 g eines Rohproduktes erhalten, in welchem laut HPLC und LC-MS ca. 39% der Titelverbindung und ca. 50% des Kondensationsprodukts fert-Butyl-6-brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-carboxylat (Beispiel 3A) enthalten waren. Das Rohprodukt wurde direkt (ohne weitere Reinigung) in die Folgestufe (siehe Beispiel 3A) eingesetzt.
Beispiel 3A
fert-Butyl-6-brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-carboxylat
Figure imgf000062_0001
Das Rohprodukt aus Beispiel 2A (5.42 g, fert-Butyl-2-[5-brom-2-(phenylcarbamoyl)phenyl]-3- oxobutanoat) wurde in 1 ,2-Dichlorethan (65 ml) gelöst, mit Molekularsieb 4Ä versetzt und 24 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Molekularsieb abfiltriert, zweimal mit 1 ,2-Dichlorethan gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (340 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 85:15) gereinigt. Es wurden 2.18 g (77% Reinheit, 32% d. Th., siehe LC-MS) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .26 min; MS (ESIpos): m/z = 414/416 [M+H]+
Aus einem ähnlich durchgeführten Experiment wurden ausgehend von 160 mg ferf-Butyl-2-[5- brom-2-(phenylcarbamoyl)phenyl]-3-oxobutanoat (Rohprodukt) 109 mg (Reinheit 100%, 71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten (siehe 1 H-NMR):
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .591 (16.00), 2.001 (4.94), 7.378 (0.89), 7.396 (1 .23), 7.399 (0.82), 7.504 (0.57), 7.521 (0.55), 7.541 (1 .00), 7.556 (0.58), 7.561 (1 .08), 7.708 (0.47), 7.713 (0.55), 7.730 (0.48), 7.734 (0.66), 7.755 (1 .01 ), 7.760 (0.80), 8.120 (1 .00), 8.141 (0.91 ). Beispiel 4A
6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000062_0002
Zu einer Lösung aus fert-Butyl-6-brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4- carboxylat (2.18 g, 77% Reinheit, 4.03 mmol, Beispiel 3A) in Dichlormethan (30 ml) wurde TFA (15 ml, 190 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 .5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen. Das Gemisch wurde 15 min unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch auf 0 Ό gekühlt und 15 min gerührt. Der erhaltene Festst off wurde abfiltriert, einmal mit Pentan ge- waschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1 .44 g (94% Reinheit, 94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 358/360 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .157 (1 .82), 1 .175 (3.66), 1 .193 (1 .83), 1 .988 (6.71 ), 2.047 (16.00), 4.003 (0.54), 4.021 (1 .59), 4.039 (1 .55), 4.056 (0.51 ), 7.363 (3.03), 7.381 (4.06), 7.385 (2.77), 7.486 (0.55), 7.498 (0.42), 7.505 (1 .93), 7.510 (0.62), 7.522 (1 .74), 7.547 (3.15), 7.562 (2.08), 7.566 (3.67), 7.579 (0.64), 7.583 (1 .30), 7.702 (1.61 ), 7.706 (1 .67), 7.723 (1 .78), 7.728 (1 .85), 7.918 (3.03), 7.923 (2.93), 8.121 (3.27), 8.142 (2.97).
Beispiel 5A
6-Brom-4-(1 /-/-imidazol-1 -ylcarbonyl)-3-methyl-2-phenylisochinolin
Figure imgf000063_0001
Ein Gemisch aus 6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-carbonsäure (1 .00 g, 94% Reinheit, 2.62 mmol, Beispiel 4A) und CDI (468 mg, 2.89 mmol) in DMF (15 ml) wurde 30 min bei 80 Ό in einem Mikrowellengerät er hitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde er- neut CDI (468 mg, 2.89 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 min bei 80 "C, gefolgt von 1 h bei 100 "C in dem Mikrowellenge rät erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde erneut CDI (468 mg, 2.89 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 100 "C in dem Mikrowellengerät erhitzt. Nach Ab kühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetet verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 1 .09 g (95% Reinheit, 96% d. Th., siehe LC-MS) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.81 min
In einem ähnlich durchgeführten Experiment wurden aus 164 mg (458 μιηοΙ) 6-Brom-3-methyl- 1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-carbonsäure und 82 mg (504 μιηοΙ) CDI 174 mg (Reinheit 99%, 92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten (siehe 1 H-NMR):
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .236 (0.43), 1 .796 (16.00), 1 .909 (0.42), 2.731 (1 .35), 2.890 (1 .63), 7.019 (3.66), 7.178 (1.79), 7.477 (3.99), 7.494 (2.38), 7.502 (2.37), 7.508 (2.80), 7.526 (1 .95), 7.559 (3.28), 7.578 (3.22), 7.596 (1 .17), 7.651 (1.80), 7.740 (1 .69), 7.743 (1 .75), 7.761 (1 .82), 7.765 (1.89), 7.854 (1.1 1 ), 8.176 (3.10), 8.198 (2.80), 8.478 (1 .31 ).
Beispiel 6A
Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3- fluorbenzoat
Figure imgf000064_0001
Zu einer Lösung aus 6-Brom-4-(1 /-/-imidazol-1 -ylcarbonyl)-3-methyl-2-phenylisochinolin-1 (2/-/)- on (1 .08 g, 95% Reinheit, 2.51 mmol, Beispiel 5A) und Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat (425 mg, 2.51 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde eine 1 .0 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (3.8 ml, 3.8 mmol) langsam getropft, und das Gemisch wurde 1 .5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 10%-iger wässriger Zitronensäure (10 ml), Ethylacetat und Wasser versetzt, geschüttelt, und die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (300 g Kieselgel, Interchim, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Es wurden 637 mg (100% Reinheit, 50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 509/51 1 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.855 (0.40), 1 .157 (0.49), 1 .175 (0.89), 1 .193 (0.59), 1 .215 (0.43), 1 .235 (1.00), 1 .397 (15.53), 1 .989 (1 .52), 2.008 (15.37), 3.876 (16.00), 7.339 (1 .89), 7.358 (2.16), 7.508 (0.65), 7.527 (2.13), 7.545 (1.67), 7.580 (2.87), 7.600 (3.64), 7.617 (1 .32), 7.725 (8.08), 7.744 (2.30), 7.748 (1 .61 ), 7.799 (1.56), 7.804 (1 .74), 7.827 (1.48), 7.832 (1 .76), 7.864 (1 .61 ), 7.868 (1 .35), 7.885 (1 .75), 7.889 (1.59), 8.156 (2.90), 8.160 (1.26), 8.179 (2.63), 8.208 (1.56), 8.228 (2.44), 8.249 (1 .39), 10.786 (3.32), 1 1 .202 (0.59).
Beispiel 7A
4-{[(6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluor- benzoylchlorid
Figure imgf000065_0001
Eine Lösung aus 4-{[(6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-3-fluorbenzoesäure (470 mg, 949 μιηοΙ, Beispiel 1 ) in Dichlormethan (10 ml) wurde nacheinander mit einem Tropfen DMF und Oxalylchlorid (250 μΙ, 2.8 mmol) versetzt (Gasent- Wicklung), und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut Oxalylchlorid (83 μΙ, 0.93 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 478 mg eines Rohproduktes erhalten, welches für Folgereaktionen verwendet wurde.
Beispiel 8A
Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-yl)carbonyl]
bicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat
Figure imgf000065_0002
Zu einer Lösung aus 6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-carbonsäure (140 mg, 391 μιηοΙ, Beispiel 4A) und Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat (143 mg, 782 μηιοΙ) in DMF (3.0 ml) wurden HATU (223 mg, 586 μηιοΙ) und DIPEA (140 μΙ, 780 μηιοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 60 Ό gerüh rt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde mit Dichlormethan umgelöst, wieder eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 136 mg (100% Reinheit, 66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .04 min; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.56), 1 .812 (3.09), 1 .829 (5.03), 1 .839 (4.33), 1 .851 (5.54), 1 .892 (15.71 ), 1 .956 (5.24), 1 .965 (4.21 ), 1 .978 (4.88), 1 .994 (3.09), 3.579 (16.00), 5.753 (1 .40), 7.281 (0.71 ), 7.485 (0.61 ), 7.504 (2.01 ), 7.522 (1 .71 ), 7.551 (2.88), 7.572 (3.68), 7.580 (3.79), 7.585 (4.44), 7.669 (1 .81 ), 7.673 (1.64), 7.691 (1 .99), 7.695 (1.86), 8.099 (3.50), 8.120 (3.19), 8.243 (3.69).
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
4-{[(6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluor- benzoesäure
Figure imgf000066_0001
Zu einer Lösung aus Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4- yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat (620 mg, 1 .22 mmol, Beispiel 6A) in einem Gemisch aus THF (20 ml) und Methanol (4.0 ml) wurde 1 M Natronlauge (6.1 ml, 6.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden die organischen Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, und die verbliebene wässrige Phase wurde mit Wasser und 1 M Salzsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 577 mg (100% Reinheit, 96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 495/497 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .235 (0.55), 2.01 1 (16.00), 7.341 (2.79), 7.359 (3.13), 7.509 (0.84), 7.527 (2.35), 7.545 (2.07), 7.580 (3.60), 7.600 (4.58), 7.618 (1 .84), 7.728 (6.49), 7.745 (2.87), 7.765 (2.22), 7.793 (2.14), 7.838 (2.03), 7.860 (2.31 ), 8.157 (3.89), 8.173 (3.70), 8.179 (3.59), 8.193 (1.60), 10.748 (4.41 ), 13.195 (0.97).
Beispiel 2
6-Brom-N-(4-carbamoyl-2-fluorphenyl)-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4- carboxamid
Figure imgf000067_0001
Zu 4-{[(6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluor- benzoylchlorid (100 mg, 195 μιηοΙ, Beispiel 7A, Rohprodukt) wurde langsam eine 33%-ige wässrige Ammoniak-Lösung (3 ml, 25 mmol) gegeben (exotherme Reaktion), und die erhalte- ne Suspension wurde 1 h bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 34 mg (99% Reinheit, 35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 494/496 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .14), 0.008 (0.67), 1 .666 (0.45), 2.016 (16.00), 4.271 (0.67), 5.753 (0.93), 7.339 (2.02), 7.358 (2.19), 7.487 (1 .55), 7.509 (0.94), 7.528 (2.41 ), 7.546 (1 .83), 7.580 (3.13), 7.600 (3.85), 7.618 (1.40), 7.722 (1 .62), 7.727 (2.62), 7.736 (3.72), 7.741 (5.01 ), 7.782 (4.51 ), 7.801 (2.23), 7.81 1 (2.09), 7.815 (1 .45), 8.026 (1.93), 8.047 (2.93), 8.067 (1.40), 8.155 (3.73), 8.163 (0.62), 8.170 (0.61 ), 8.178 (3.29), 10.659 (3.87).
Beispiel 3
6-Brom-/V-[2-fluor-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin- 4-carboxamid
Figure imgf000068_0001
Zu einer Lösung aus 4-{[(6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4- yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoylchlorid (120 mg, 234 μιηοΙ, Beispiel 7A, Rohprodukt) in THF (1 ml) wurde eine 2 M Lösung aus Methylamin in THF (700 μΙ, 1 .4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 100 Ό in einem Mikrowelle ngerät erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 33 mg (100% Reinheit, 27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 508/510 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1 .45), 1 .141 (0.59), 2.015 (16.00), 2.086 (1 .07), 2.367 (0.82), 2.672 (0.61 ), 2.710 (0.84), 2.793 (7.70), 2.804 (7.74), 7.338 (1 .99), 7.357 (2.27), 7.509 (0.72), 7.527 (2.31 ), 7.546 (1.86), 7.580 (3.1 1 ), 7.600 (3.89), 7.617 (1 .43), 7.722 (1 .54), 7.727 (2.66), 7.740 (9.30), 7.761 (2.48), 7.767 (2.46), 8.029 (1.19), 8.049 (2.44), 8.069 (1 .31 ), 8.155 (3.63), 8.163 (0.57), 8.169 (0.55), 8.177 (3.26), 8.510 (1.54), 8.521 (1 .54), 10.656 (3.89).
Beispiel 4
6-Brom-/V-{4-[(dimethylsulfamoyl)carbamoyl]-2-fluorphenyl}-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2- dihydroisochinolin-4-carboxamid
Zu einem Gemisch aus Natriumhydrid (21 .0 mg, 60% in Mineralöl, 526 μιηοΙ) in THF (2.5 ml) wurde N,N-Dimethylschwefeldiamid (65 mg, 526 μιηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 4-{[(6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2- phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoylchlorid (135 mg, 263 μιηοΙ, Beispiel 7A, Rohprodukt) versetzt und 30 min bei RT, gefolgt von 2.5 h bei 55 Ό gerührt. Zwischendurch wurde erneut THF (0.7 ml) hinzugegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 23 mg (100% Reinheit, 14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.50), 0.008 (3.61 ), 2.008 (6.1 1 ), 2.366 (2.39), 2.710 (2.33), 2.898 (16.00), 7.339 (0.83), 7.357 (0.94), 7.528 (0.89), 7.547 (0.72), 7.581 (1 .22), 7.601 (1 .50), 7.726 (3.1 1 ), 7.746 (0.94), 7.751 (0.67), 7.882 (1.89), 7.910 (0.72), 8.157 (1 .06), 8.180 (1 .28), 8.183 (1.22), 10.770 (1.50), 1 1.876 (0.78). Beispiel 5
4-{[(6-Brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]- octan-1 -carbonsäure
Figure imgf000070_0001
Zu einer Lösung aus Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-1 -oxo-2-phenyl-1 ,2-dihydroisochinolin-4- yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat (127 mg, 242 μmol, Beispiel 8A) in einem Gemisch aus THF (4.5 ml) und Methanol (1 .0 ml) wurde 1 M Natronlauge (1 .2 ml, 1 .2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (94 μΙ, 1 .2 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde mit Dichlormethan umgelöst, wieder eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 106 mg (100% Reinheit, 86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 509/51 1 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .44), 0.008 (0.79), 1 .789 (3.36), 1 .806 (5.17), 1 .828 (5.13), 1 .893 (16.00), 1 .944 (5.25), 1.954 (4.23), 1 .966 (4.84), 1 .983 (2.93), 2.694 (0.46), 3.767 (0.72), 3.865 (0.56), 5.753 (3.44), 7.280 (0.71 ), 7.485 (0.71 ), 7.504 (2.16), 7.522 (1 .80), 7.551 (2.93), 7.572 (3.60), 7.584 (3.98), 7.589 (4.87), 7.669 (2.02), 7.673 (1 .72), 7.690 (2.12), 7.695 (1 .90), 8.099 (3.70), 8.120 (3.35), 8.222 (3.75). B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in Vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
CRTH2 Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed
on T-Helper type 2 cells
DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
DMSO Dimethylsulfoxid
DP PGD2-Rezeptor EC50 halbmaximale effektive Konzentration
Em Emission
EP PGE2-Rezeptor
Ex Exzitation
Fa. Firma (Bezugsquelle)
FCS fötales Kälberserum
FP PGF2a-Rezeptor
HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]ethansulfonsäure
IC50 halbmaximale inhibitorische Konzentration
IP PGI2-rezeptor
Lit. Literatur(stelle)
MES 2-(/V-Morpholino)ethansulfonsäure
Pen/Strep Penicillin/Streptomycin
PGD2 Prostaglandin D2
PGE2 Prostaglandin E2
PGF2a Prostaglandin F2a
PGI2 Prostaglandin 12
TC tissue culture
TP Thromboxan A2-Rezeptor
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
w/w Gewicht zu Gewicht- Verhältnis (einer Lösung)
B-1. In vitro-Test auf Hemmung der humanen FP-Rezeptor-Aktivität
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf FP-Antagonismus wurde der PGF2a- induzierte Calcium-Flux in FP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS093C) verwendet.
3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM Natriumpyruvat, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX™, 2% Natriumbicarbonat, 1 % Pen/Strep, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% CO 2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Fluo-8 AM-Beladungspuffer [Calcium-freie Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4), 2 mM CaCI2, 1 x SmartBlock (Fa. CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5 μΜ Fluo-8 AM, 0.016% Pluronic®, 0.04% Brilliant black] ersetzt und bei 37<C / 5% C02 für 30 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung werden zu den Fluo-8- beladenen Zellen gegeben und bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Der FP-Rezeptor wird durch Zugabe von 20 μΙ 3 nM (finale Konzentration) PGF2a in Caicium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 / 0.04% Brilliant black aktiviert, und der Calcium-Flux wird durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) bestimmt.
In der folgenden Tabelle 1 sind für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung die IC5o- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Tabelle 1
Figure imgf000072_0001
B-2. In vitro FP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für den FP-Rezeptorbindungstest werden humane rekombinante Prostanoid- FP- Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268510). 80 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGF2a für 60 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ Cloprostenol bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGF2a zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].
B-3. In vitro CRTH2-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-CRTH2-Rezeptoren, exprimiert in CHO-K1 -Zellen, in modifiziertem Tris-HCI-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268030). 4 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1 ): 347]. B-4. In vitro DP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-DP-Rezeptoren, exprimiert in Chem-1 -Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268060). 10 μg Membran werden mit 2 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranpro- tein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].
B-5. In vitro EP1-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP1 -Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #2681 10). 14 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 60 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Meng e an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosis- Wirkungskurve getestet [Lit.: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767].
B-6. In vitro EP2-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP2-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES/KOH-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung die- ses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268200). 25 mg/ml Membran werden mit 4 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 1 1873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227].
B-7. In vitro EP3-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP3-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268310). 3 μg Membran werden mit 0.5 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1 ): 23].
B-8. In vitro EP4-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP4-Rezeptoren, exprimiert in Chem-1 -Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268420). 3 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919].
B-9. In vitro IP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-IP-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268600). 15 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-lloprost für 60 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ lloprost bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-lloprost zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173]. B-10. In vitro TP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-TP-Rezeptoren, exprimiert in HEK- 293 EBNA-Zellen, in modifiziertem Tris/HCI-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #285510). 18.4 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-SQ-29,548 für 30 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ SQ-29,548 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-SQ-29,548 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261 : 3025; Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786].
B-11. In vitro-Test auf DP-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf DP-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGD2-induzierte Calcium-Flux in DP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS091 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% CO 2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die DP-Agonismus-Messung werden in ei- nem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die DP- Antagonismus-Messung wird der DP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -76 nM (2 x EC5o, finale Konzentration) PGD2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30]. B-12. In vitro-Test auf EP1 -Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP1 -Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP1 -exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS099C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 10% Hitze- inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Ge- neticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384- Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium- Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP1 - Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular De- vices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP1 -Antagonismus-Messung wird der EP1 -Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ ~6 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natt. Acad. Sei. USA 102: 16066-16071 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096].
B-13. In vitro-Test auf EP2-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP2-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP2-exprimierenden CHEM9-Zellen (Millipore, HTS185C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP2-Agonismus-Messung werden in ei- nem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP2- Antagonismus-Messung wird der EP2-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -22 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : C. R. Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumi- ya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) J. Clin. Invest. 1 1 1 : 727-735].
B-14. In vitro-Test auf EP3-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP3-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP3 (splice-Variante 6)-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS092C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff- Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% CO 2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP3-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorver- dünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP3- Antagonismus-Messung wird der EP3-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ ~2 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Ko- tani et al. (1997) Genomics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Na- ture 395: 281 -284]. B-15. In vitro-Test auf EP4-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP4-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP4-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS142C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glu- tamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% CO 2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C02 für 60 Minuten in- kubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP4-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Sub- Stanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% CO 2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP4- Antagonismus-Messung wird der EP4-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -26 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390: 78-81 ; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99: 4580-4585].
B-16. In vitro-Test auf IP-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf IP-Agonismus und -Antagonismus wurde der lloprost-induzierte Calcium-Flux in IP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS131 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC- Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die IP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die IP- Antagonismus-Messung wird der IP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -106 nM (2 x EC50, finale Konzentration) lloprost in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1 193- 1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678-682; Y. Cheng et al. (2002) Science 296: 539- 541 ; C. H. Xiao et al. (2001 ) Circulation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351 : 1709-171 1].
B-17. In vitro-Test auf TP-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf TP-Agonismus und -Antagonismus wurde der 1146619-induzierte Calcium-Flux in TP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS081 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% CO 2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% CO 2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaC vorverdünnt. Für die TP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% CO 2 für 10 Minuten inkubiert. Für die TP- Antagonismus-Messung wird der TP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -88 nM (2 x EC50, finale Konzentration) U46619 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: S. Ali et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991 ) Nature 349: 617-620]. B-18. Tiermodell der Bleomycin-induzierten pulmonalen Fibrose
Die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei der Maus oder Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die Lungenfibrose. Bleomycin ist ein Glykopeptid- Antibiotikum, das in der Onkologie zur Therapie von Hodentumoren, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Tumoren eingesetzt wird. Es wird renal eliminiert, besitzt eine Halbwertszeit von ca. 3 Stunden und beeinflusst als Zytostatikum verschiedene Phasen des Teilungszyklus [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Sein anti-neoplastischer Effekt beruht auf einer oxidativ- schädigenden Wirkung auf DNA [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81 -94 (1991 )]. Das Lungengewebe ist gegenüber Bleomycin in besonderer Weise gefährdet, da hier sog. Cystein- hydrolasen, welche in anderen Geweben zu einer Inaktivierung von Bleomycin führen, nur in geringer Anzahl vorhanden sind. Nach Gabe von Bleomycin kommt es bei den Tieren zu einem "acute respiratory distress Syndrome" (ARDS) mit anschliessender Entwicklung einer Lungenfibrose.
Die Verabreichung des Bleomycins kann in einfacher oder mehrfacher Gabe intratracheal, in- halativ, intravenös oder intraperitoneal erfolgen. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Applikation des Bleomycins oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 2-6 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Be- Stimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt.
B-19. Tiermodell der DQ12-Quarz-induzierten pulmonalen Fibrose
DQ12-Quarz-induzierte Lungenfibrose an Maus und Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Lungenfibrose [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12-Quarz ist ein durch Brechen beziehungsweise Mahlen hochaktiver Quarz. Die intratracheale oder inhalative Applikation von DQ12-Quarz führt bei Mäusen und Ratten zu einer Alveolarproteinose gefolgt von einer interstitiellen Lungenfibrose. Die Tiere erhalten eine einfache oder mehrfache intratracheale oder inhalative Instillation von DQ12-Quarz. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Instillation des Silikats oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 3-12 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehalts und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt. B-20. Tiermodell der DQ12-Quarz- oder FITC-induzierten pulmonalen Inflammation
Eine intratracheale Gabe von DQ12-Quarz oder Fluoresceinisothiocyanat (FITC) bei Maus und Ratte führt zu einer Inflammation in der Lunge [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. Die Tiere werden am Tag der Instillation von DQ12-Quarz oder FITC oder einen Tag später für eine Dauer von 24 h bis zu 7 Tagen mit der Testsubstanz behandelt (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation). Am Versuchsende wird eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der proinflammatorischen und pro-fibrotischen Marker durchgeführt. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung: Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösunq:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslös- lichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000083_0001
in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000083_0002
,
Figure imgf000083_0003
H)-, -CHF- oder -C(=0)- steht
RA für Wasserstoff, Halogen, Pentafluorsulfanyl, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe der mel -NH-C(=0)-R7, -NH-C(=0)-NH-R7 oder -S(=0)n-R8 steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci -C4)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R8 (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet
und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
D für C-RD oder N steht,
E für C-RE oder N steht,
G für C-RG oder N steht,
wobei maximal zwei der Ringglieder D, E und G zugleich für N stehen, und worin
RD und RE unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeuten
und
RG Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen,
R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, Cyano, Ethenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
R6 für -C(=0)OH, -C(=0)NH-R9, -C(=0)NH-S02-R1° oder -C(=0)NH-S02-NR11 AR11 B oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000085_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
R9 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Phenyl bedeutet
und
R11 A und R11 B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeuten, und
Ar für Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methyl und bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methoxy substituiert sein kann, oder für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für Thia- zolyl oder Pyridyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000085_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe der Formel -C(H)(OH)- oder -CHF- steht,
RA für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Me- thoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,
D für C-RD oder N steht, worin
RD Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
E für C-H steht,
G für C-RG oder N steht, worin
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, Isopropyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
R5 für Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Propyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000087_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000087_0002
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht,
R12 Chlor oder Methyl bedeutet, und
R13 Chlor oder Methoxy bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000087_0003
steht, wobei #1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-RG oder N steht, worin
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
für Chlor, Brom, lod, Methyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trimethyl- silyl, Ethinyl oder Cyclopropyl steht,
für Wasserstoff steht,
R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen, wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,
R5 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000088_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000089_0001
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-H steht,
R1 für Brom steht,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000089_0002
steht, wobei
*
für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht, und
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000090_0001
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-H steht,
R1 für Brom steht,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000090_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000091_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4- Methylphenylsulfonylethyl, steht,
durch Esterspaltung zu einer Verbindung der Formel (l-A)
Figure imgf000091_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000092_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer geeigneten Azidverbindung zu einer Verbindung der Formel (I- B)
Figure imgf000092_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000093_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder
[C-1 ] mit Thionylchlorid zu einer Verbindung der Formel (l-C)
Figure imgf000093_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[C-2] mit Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol und einem jeweils geeigneten Additiv zu einer Verbindung der Formel (l-D) oder (l-E)
Figure imgf000094_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[C-3] mit Λ/,/V'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phos- genanalogon zu einer Verbindung der Formel (l-F)
Figure imgf000094_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[D] eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000095_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phos- genanalogon
zu einer Verbindung der Formel (l-G)
Figure imgf000095_0002
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000096_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit (Phenylsulfonyl)acetonitril und Natriumazid zu einer Verbindung der Formel (l-H)
Figure imgf000096_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000096_0003
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder
[F-1 ] mit Semicarbazid-Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (l-J)
Figure imgf000097_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[F-2] mit einer Verbindung der Formel (VIII)
,9
R
H 2N'
(VIII),
in welcher R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (l-K)
Figure imgf000097_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, R9, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5-lnhibitoren, sGC- Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signal- transduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 1 1 zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert.
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