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WO2017038650A1 - ベンジル化合物 - Google Patents

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WO2017038650A1
WO2017038650A1 PCT/JP2016/074888 JP2016074888W WO2017038650A1 WO 2017038650 A1 WO2017038650 A1 WO 2017038650A1 JP 2016074888 W JP2016074888 W JP 2016074888W WO 2017038650 A1 WO2017038650 A1 WO 2017038650A1
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WO
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group
heptane
carbon atoms
added
mmol
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/074888
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English (en)
French (fr)
Inventor
矢野 真也
裕樹 若杉
陽介 岩永
Original Assignee
積水メディカル株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to KR1020187006334A priority patent/KR102630720B1/ko
Priority to JP2016574023A priority patent/JP6116782B1/ja
Priority to US15/755,705 priority patent/US10822357B2/en
Priority to CN201680050461.7A priority patent/CN108026116B/zh
Publication of WO2017038650A1 publication Critical patent/WO2017038650A1/ja
Priority to US17/032,357 priority patent/US11591351B2/en

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    • C07F7/1872Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
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    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzyl compound useful as a protective agent for functional groups such as a carboxy group, a hydroxyl group, a diol group, an amino group, and a mercapto group.
  • an object of the present invention is to provide a protecting group that facilitates separation and purification after the reaction without solidification or insolubilization by improving the solubility of the functional group-protected compound in an organic solvent. It is in.
  • the present inventor has found that a compound in which a functional group is protected using a compound having a trialkylsilyloxy group via an oxyalkylene group on the benzene ring.
  • the present invention was completed by discovering that the compound is difficult to precipitate and can be easily separated and purified by liquid-liquid phase separation, and that the compound is useful as a protective agent.
  • the present invention provides the following [1] to [5].
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (wherein R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (where R 15 is a hydrogen atom, A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group), a halogenomethyl group, a methyl azide group, a formyl group or an oxime; At least one of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 has the formula (2)
  • R 6 represents a linear or branched alkylene group having 1 to 16 carbon atoms
  • X 2 represents O or CONR 16 (where R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)
  • A is the formula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) or (13)
  • R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group which may have a substituent;
  • R 10 represents a single bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and R 11 , R 12 and R 13 each represents a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (where R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (where R 15 is a hydrogen atom, carbon
  • the benzyl compound according to [1] which is a linear or branched alkyl group of 1 to 6 or an aralkyl group), or a halogenomethyl group.
  • a compound having a functional group protected with the benzyl compound (1) of the present invention is liable to be liquid and has improved solubility in a solvent. Therefore, separation after a condensation reaction can be performed by an operation such as liquid-liquid phase separation. Easy to purify. In addition, the protecting group can be easily removed. In the manufacturing process of various chemical substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, when insolubilization and solidification of raw materials and intermediates are hindered, these can be achieved by binding the benzyl compound (1) of the present invention to the raw materials and intermediate compounds.
  • the benzyl compound of the present invention represented by the general formula (1) is characterized in that at least one of R 1 to R 5 has the structure of the formula (2).
  • the compound in which the functional group is protected using the benzyl compound (1) of the present invention tends to be liquid, and the solubility in a solvent is remarkably improved.
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (where R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (where R 15 Represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aralkyl group), a halogenomethyl group, a methyl azide group, a formyl group, or an oxime.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the active ester type protecting group include an active ester type carbonyl group and an active ester type sulfonyl group.
  • Examples of the active ester type carbonyl group include a carbonyloxysuccinimide, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and the like, more preferably a carbonyloxysuccinimide.
  • Examples of the active ester type sulfonyl group include an alkylsulfonyl group and an arylsulfonyl group, and more preferable examples include a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 15 include a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group.
  • Examples of the aralkyl group include a phenyl C 1-4 alkyl group such as a benzyl group.
  • X 1 is preferably —CH 2 OR 14 (where R 14 is the same as above) or —CH 2 NHR 15 (where R 15 is the same as above), and more preferably a hydroxymethyl group or an aminomethyl group. preferable.
  • R 1 to R 5 represents a group represented by the formula (2), of which 1 to 4 are groups represented by the formula (2). Further, it is preferable that 1 to 3 of these are groups represented by the formula (2).
  • the remainder is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples of the remaining halogen atom represented by R 1 to R 5 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, and among these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • Examples of the remaining alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, and an n-butyloxy group, and among these, a methoxy group is preferable.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group, and among these, a methyl group is preferable.
  • R 6 represents a linear or branched alkylene group having 1 to 16 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms of the alkylene group is preferably 2 or more, more preferably 6 or more, still more preferably 8 or more, from the viewpoint of improving the solubility of the compound bonded with the benzyl compound (1) of the present invention in a solvent. 16 or less is preferable, 14 or less is more preferable, and 12 or less is more preferable.
  • a linear or branched alkylene group having 2 to 16 carbon atoms is preferable, a linear or branched alkylene group having 6 to 16 carbon atoms is more preferable, and an alkylene group having 8 to 14 carbon atoms is more preferable.
  • a linear or branched alkylene group is more preferable, and a linear or branched alkylene group having 8 to 12 carbon atoms is more preferable.
  • Specific examples of the alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, an octamethylene group, a nanomethylene group, a decamethylene group, an undecamethylene group, and a dodecacene group.
  • Examples include a methylene group and a tetradecamethylene group.
  • X 2 represents O or CONR 16 .
  • R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a hydrogen atom.
  • A is represented by the formula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) or (13).
  • R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group which may have a substituent.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group.
  • N-pentyl group N-pentyl group, n-hexyl group and the like.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and a methyl group, a tert-butyl group, and an isopropyl group are more preferable.
  • the aryl group which may have a substituent include an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically, a phenyl group and a naphthyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Etc. Of these, a phenyl group is more preferable.
  • R 10 represents a single bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group, and among these, a methylene group is particularly preferable.
  • R 11 , R 12 and R 13 each represent a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group, and a methylene group is particularly preferable.
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (where R 14 is the same as above), —CH 2 NHR 15 (where R 15 is the same as above) or a halogenomethyl group;
  • R 1 to 3 of 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are groups represented by the formula (2), and the remainder is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms
  • R 6 is a linear or branched alkylene group having 2 to 16 carbon atoms (more preferably a linear or branched alkylene group having 6 to 16 carbon atoms, still more preferably 8 to 14 carbon atoms).
  • a compound in which X 2 is O or CONH, R 10 is a single bond or a methylene group, and R 11 , R 12, and R 13 are methylene groups.
  • R 5b represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and X 1 , X 2 , R 6 and A are the same as above)
  • Examples of the benzyl compound (1) of the present invention include the following (a) to (h).
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (where R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (where R 15 is the same as above))
  • R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group
  • —CH 2 NHR 15 where R 15 is the same as above
  • R 5b represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the benzyl compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • Hal represents a halogen atom
  • at least one of R 1a , R 2a , R 3a , R 4a and R 5a represents a hydroxyl group
  • the remainder is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon atom.
  • X 1b represents —CH 2 OR 14 (wherein R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (wherein R 15 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aralkyl group), a halogenomethyl group, a methyl azide group or an oxime, and R 1 to R 6 , X 2 And A are the same as above)
  • the starting material silyloxylated alkyl halide (14) can be produced, for example, by reacting a halogenated alcohol and a silylating agent in the presence of a base.
  • a halogenated alcohol and a silylating agent in the presence of a base.
  • a chlorine atom etc. are mentioned as a halogen atom in Formula (14).
  • silylating agent used in the above reaction examples include triisopropylsilyl chloride (TIPSCl), triisopropylsilyl bromide, triisopropylsilyl iodide, methanesulfonyltriisopropylsilyl, trifluoromethanesulfonylisopropylsilyl, p-toluenesulfonyltriisopropylsilyl.
  • TIPSCl triisopropylsilyl chloride
  • TBDPSCl Tert-butyldiphenylchlorosilane
  • Bases include TEA, DIPEA, DBU, diazabicyclononene (DBN), DABCO, imidazole, N-methylimidazole, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, Organic bases such as MeOK, lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaHMDS), Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , NaH, NaNH 2 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , AgNO 3 and inorganic bases such as Pb (NO 3 ) 2 .
  • LHMDS lithium hexamethyldisilazide
  • NaHMDS sodium bis (trimethylsilyl) amide
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphor Amides such as amides, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane (DCM), aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixture thereof A solvent is mentioned. The reaction may be performed, for example, at 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydro
  • the reaction between the silyloxylated alkyl halide (14) and the benzaldehydes (15) is preferably performed in the presence of a base.
  • Bases used in the above reaction include TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, imidazole, N-methylimidazole, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK.
  • Organic bases such as lithium hexamethyldisilazide (LHMDS) and sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaHMDS), Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , NaH, K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , AgNO 3 , Pb (NO 3 2 )
  • An inorganic base such as 2 .
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane (DCM), aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be performed, for example, at 40 ° C. to 150 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • a means for reduction can be mentioned.
  • a method using a reducing agent is preferable.
  • the reducing agent include lithium borohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, and aluminum hydride.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or these
  • the mixed solvent is mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 90 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • the compounds X 1b in formula (1b) is an aminomethyl group, to convert the hydroxymethyl group to azidomethyl group, obtained by reduction.
  • a method using diphenylphosphoric acid azide is preferable.
  • the base include DBU, DBN, TEA, DIPEA, DABCO and other organic bases.
  • the solvent include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be performed, for example, at 0 to 100 ° C.
  • Examples of the reduction method include Staudinger reaction in which water is reacted with triphenylphosphine in the presence of water or catalytic hydrogen reduction, and Staudinger reaction is preferred.
  • a solvent for the Staudinger reaction hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof Is mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at 20 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the compound in which X 1b in formula (1b) is a halogenated methyl group can be produced, for example, by reacting a hydroxymethyl group with a halogenating reagent in the presence of a base.
  • a halogenating reagent examples include a chlorine atom.
  • the halogenating reagent include thionyl chloride, acetyl chloride, acetyl bromide, triphenylphosphine / carbon tetrachloride, triphenylphosphine / carbon tetrabromide, and the like.
  • the base include organic bases such as pyridine, TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO.
  • the solvent examples include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 100 ° C. for 0.5 hour to 24 hours.
  • the compound in which X 1b in the formula (1b) is a halogenocarbonyloxymethyl group can be obtained by esterifying a hydroxymethyl group with phosgene or triphosgene in the presence of a base, but a method using triphosgene is preferred.
  • the base include organic bases such as pyridine, TEA, DIPEA, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaniline, DBU, DBN, DABCO.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, and halogenated substances such as chloroform and dichloromethane (DCM). Hydrogen, or these mixed solvents are mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at ⁇ 10 ° C. to 50 ° C. for 1 hour to 48 hours.
  • a compound in which X 1b in the formula (1b) is an N-succinimidylcarboxy-substituted oxymethyl group is obtained by using N, N′-disuccinimidyl carbonate or N, N′-disuccinate in the presence of a hydroxymethyl group as a base.
  • N, N′-disuccinimidyl carbonate or N, N′-disuccinate in the presence of a hydroxymethyl group as a base.
  • the base include organic bases such as TEA, DMAP, pyridine, DIPEA, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaniline, DBU, DBN, DABCO.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphor Amides such as amides, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane (DCM), aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixture thereof A solvent is mentioned. The reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 60 ° C. for 1 hour to 48 hours.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME),
  • a compound in which X 1b in the formula (1b) is —CH 2 NHR 15 can be obtained by, for example, acid catalysis by reacting the formyl group in the formula (1a) with H 2 N— It can be obtained by reacting an amine represented by R 15 or an acid addition salt thereof and reducing it with a reducing agent.
  • acid addition salts of amines represented by H 2 N—R 15 include hydrochloride, sulfate, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the acid catalyst include acids such as acetic acid, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the reducing agent include 2-picoline borane, 5-ethyl-2-methylpyridine borane (PEMB), hydrogenated cyanoborohydride, hydrogenated triacetoxyborohydride and the like.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • a compound in which X 1b in formula (1b) is an oxime can be obtained by reacting the formyl group in formula (1a) with an acid addition salt of hydroxylamine.
  • the salt adduct of hydroxylamine include hydrochloride, sulfate, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
  • the base include organic bases such as TEA, pyridine, DIPEA, N, N-dimethylaniline, DBU, DBN and DABCO, and inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide and potassium carbonate.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, and aromatics such as toluene and xylene.
  • hydrocarbons such as hexane and heptane
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, and aromatics such as toluene and xylene.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • tetrahydrofuran and dioxane hydrogen halides
  • aromatics such as toluene and x
  • the benzyl compound (1) of the present invention can be used as a protective agent for functional groups such as a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group, and a mercapto group.
  • the compound in which the carboxy group is protected with the benzyl compound (1) of the present invention is characterized by being liquid and highly soluble in a solvent. Therefore, a compound in which a functional group is protected using the benzyl compound (1) of the present invention as a protecting agent is easily dissolved in an organic solvent and can be easily separated and purified by an operation such as liquid-liquid phase separation. Further, the protecting group used in the compound of the present invention can be easily removed by acid or catalytic reduction.
  • the compound that can be protected by the benzyl compound (1) of the present invention may be a compound having a functional group such as a carboxy group, a hydroxyl group, a diol group, and an amino group, such as amino acids, peptides, sugar compounds, proteins, nucleic acid compounds, Other various pharmaceutical compounds, agricultural chemical compounds, other various polymers, dendrimer compounds and the like can be mentioned.
  • the peptide synthesis method using the benzyl compound (1) of the present invention as a protective agent is, for example, a production method including the following steps (1) to (4).
  • This peptide synthesis method is industrially particularly advantageous because it allows liquid-liquid separation of the protected peptide and the target peptide obtained in each step.
  • the benzyl compound (1) of the present invention is condensed with the C-terminal carboxyl group of an N-protected amino acid or N-protected peptide in a soluble solvent to protect the C-terminus with the benzyl compound (1) of the present invention. N-protected C-protected amino acids or N-protected C-protected peptides are obtained.
  • the protecting group at the N-terminus of the obtained N-protected C-protected amino acid or N-protected C-protected peptide is removed to obtain a C-protected amino acid or C-protected peptide.
  • An N-protected amino acid or N-protected peptide is condensed to the N-terminus of the obtained C-protected amino acid or C-protected peptide to obtain an N-protected C-protected peptide.
  • the protecting group at the N-terminus and the protecting group at the C-terminus of the obtained N-protected C-protected peptide are removed to obtain the target peptide.
  • the obtained residue was dissolved in 12.3 mL of heptane and separated and washed with 6.2 mL of DMF. To the obtained heptane layer, 6.2 mL of heptane was added, followed by separation and washing with 6.2 mL of acetonitrile. The liquid separation washing with heptane and acetonitrile was further performed once, and then the solvent was distilled off to obtain 0.44 g (yield: 89.6%) of TIPS2-OH.
  • the reaction solution was diluted with 10.7 mL of CPME, and separated and washed twice with 21.4 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 4 times with 21.4 mL of water. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 21.4 mL of heptane, and liquid separation washing was performed with 10.7 mL of DMF.
  • TIPS2-OSu represents a structure in the formula.
  • N, N′-Disuccinimidyl carbonate 1.58 g (6.15 mmol) was dissolved in acetonitrile 1.0 mL, cooled to 5 ° C., TIPS2-OH 0.24 g (0.31 mmol) and TEA 1.1 ml ( A solution prepared by dissolving 7.63 mmol) in 1.0 ml of dichloromethane was added dropwise, stirred at 5 ° C. for 5 minutes, and then stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction solution, 3.0 ml of dichloromethane was added and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off. To the obtained residue, 4.0 ml of THF was added, and the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was dissolved in 8.0 ml of heptane and separated and washed with 8.0 ml of acetonitrile.
  • 4.0 ml of heptane was added, followed by separation and washing four times with 8 ml of acetonitrile.
  • 1.0 ml of heptane was added, and after separating and washing with 8 ml of acetonitrile, the solvent was distilled off to obtain 34 mg (yield 11.9%) of TIPS2-OSu.
  • TIPS2-Cl represents a structure in the formula.
  • 0.42 g (0.53 mmol) of TIPS2-OH was dissolved in 8.5 mL of chloroform, added with 8 ⁇ L (0.11 mmol) of DMF and 95 ⁇ L (1.18 mmol) of pyridine, cooled to 5 ° C., and then 78 ⁇ L (1. 07 mmol), and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • To the reaction solution was added 25.2 mL of heptane, and the solution was separated and washed with 25.2 mL of acetonitrile.
  • TIPS3-CHO and TIPS3-OH represent structures in the formula.
  • Example (2-b) Dissolve 2.95 g (2.60 mmol) of TIPS3-CHO in a mixed solution of 19.8 mL of THF (anhydrous) and 0.99 mL of methanol, cool to 5 ° C., and add 0.12 g (3.12 mmol) of sodium borohydride And stirred for 1 hour. The reaction was stopped by adding 2.5 mL of 1N hydrochloric acid, adding 73.8 mL of CPME, 3 times with 22.1 mL of 1N hydrochloric acid, once with 22.1 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and 1 with 22.1 mL of water. The solution was washed in batches and the solvent was distilled off.
  • Example (3-a) 1.00 g (3.77 mmol) of 11-bromoundecanoic acid and 0.69 g (5.66 mmol) of trihydroxymethylaminomethane were suspended in 37.7 mL of DMF. DMT-MM 3.13g (11.31mmol) and DIPEA 2.6mL (15.08mmol) were added there, and it stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added 189 mL of ethyl acetate, and the mixture was washed once with 94 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 3 times with 94.3 mL of 20% brine, and the aqueous phase was removed.
  • Example (3-b) The mixture obtained in the step (a) was dissolved in 40.7 mL of DMF, 2.56 g (37.63 mmol) of imidazole was added, and 3.9 mL (18.25 mmol) of TIPSCl was added dropwise. Thereafter, the mixture was heated to 85 ° C. and stirred for 1 hour. 200 mL of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed once with 100 mL of 1N hydrochloric acid, once with 100 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and twice with 100 mL of 20% brine, and the aqueous phase was removed.
  • the liquid separation washing with heptane and DMF was performed once more.
  • 5.1 mL of heptane was added, and the solution was separated and washed once with 5.1 mL of 1N hydrochloric acid, once with 5.1 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and once with 5.1 mL of water.
  • 5.1 mL of heptane was added, followed by separation and washing with 5.1 mL of DMF.
  • 5.1 mL of heptane was added, and the solution was separated and washed with 5.1 mL of acetonitrile.
  • TIPS9-CHO represents the structure in the formula.
  • the filtrate was separated, and 3.2 ml of heptane was added to the resulting heptane layer, followed by separation and washing with 3.2 ml of DMF.
  • the liquid separation washing with heptane and DMF was performed once more.
  • 3.2 ml of heptane was added, and the mixture was washed once with 3.2 ml of 1N hydrochloric acid, once with 3.2 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and once with 3.2 ml of water.
  • 3.2 ml of heptane was added, followed by separation and washing with 3.2 ml of acetonitrile.
  • TIPS9-OH represents the structure in the formula.
  • Example (5-a) Dissolve 4.00 g (15.9 mmol) of 1-bromoundecanol in 15.9 mL of dichloromethane, add 2.39 g (35.0 mmol) of imidazole, cool to 5 ° C., and add 4.47 mL (17.5 mmol) of TBDPSCl. It was dripped. It returned to room temperature and stirred for 30 minutes. 63.7 mL of CPME was added to the reaction solution, washed once with 15.9 mL of water, once with 15.9 mL of 1N hydrochloric acid, and twice with 15.9 mL of water, and the solvent was distilled off.
  • reaction solution was cooled to 5 ° C., 1.40 mL of 1N hydrochloric acid was added to stop the reaction, 26.0 mL of CPME was added, 3 times with 7.8 mL of 1N hydrochloric acid, and once with 7.8 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, Liquid separation washing was performed once with 7.8 mL of water, and the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 20.8 mL of heptane and separated and washed with 10.4 mL of acetonitrile.
  • reaction solution was filtered, and the residue was washed with 24.1 mL of heptane.
  • the filtrate was separated, and 11.5 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, followed by separation and washing with 11.5 mL of DMF.
  • 11.5 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, and the mixture was washed once with 11.5 mL of 1N hydrochloric acid, once with 11.5 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and once with 11.5 mL of water.
  • TIPS2-NOH (C 14 ) indicates the structure in the formula.
  • the reaction solution was cooled to 5 ° C., quenched with 0.51 mL of 1N hydrochloric acid, added with 6.7 mL of heptane, 3 times with 3.3 mL of 1N hydrochloric acid, 3 times with 3.3 mL of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, Separated and washed once with 3.3 mL of water.
  • 3.3 mL of heptane was added, and the solution was separated and washed with 3.3 mL of acetonitrile. Separation washing with heptane and acetonitrile was further performed once, and the heptane layer was concentrated under reduced pressure to obtain 0.17 g of TIPS2-NOH (C 14 ).
  • TIPS2-NH (CH 2 ) 2 CH 3 (C 14 ) represents the structure in the formula.
  • the reaction solution was cooled to 5 ° C., quenched with 0.24 mL of 1N hydrochloric acid, 12.1 mL of CPME was added, water was added once with 3.6 mL of 1N hydrochloric acid, twice with 3.6 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, The liquid was washed once with 3.6 mL, and the heptane layer was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 24.2 mL of heptane and separated and washed twice with 24.2 mL of acetonitrile. The heptane layer was concentrated under reduced pressure to obtain 0.30 g of TIPS2-NH (CH 2 ) 2 CH 3 (C 14 ).
  • Example (10-a) Dissolve 5.09 mL (27.5 mmol) of 1,8-dibromooctane and 3.00 g (13.7 mmol) of HO— (CH 2 ) 2 -OTIPS in 18 mL of toluene and disperse in sodium hydride (60%, liquid paraffin) ) 1.10 g (27.5 mmol) was added, heated to 80 ° C. and stirred for 20 hours. The reaction solution was cooled to 5 ° C., the reaction was stopped with 27.5 mL of 1N hydrochloric acid, and 18 mL of toluene was added for liquid separation.
  • the obtained organic layer was separated and washed once with 27 mL of 1N hydrochloric acid, once with a mixed solution of 27 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and 14 mL of 1N hydrochloric acid, and once with 27 mL of water.
  • Anhydrous sodium sulfate was added to the organic layer, the mixture was sufficiently stirred and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • TIPS2-CHO (C 8 —O—C 2 ) was obtained in the same manner as TIPS2-CHO (C 14 ).
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.31-1.41 (m, 12H), 1.41-1.52 (m, 4H), 1 .52-1.61 (m, 4H), 1.74-1.89 (m, 4H), 3.47 (t, 4H), 3.52 (t, 4H), 3.82 (t, 4H) ), 3.97-4.06 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 10.32 (s, 1H) ESIMS MH + 795.6
  • Example (11-a) 11.00 g (30.2 mmol) of 11-bromoundecanoic acid and 2.76 g (45.3 mmol) of ethanolamine were suspended in 201 mL of DMF. Thereto were added 18.65 g (60.3 mmol) of DMT-MM ⁇ 1.8H 2 O and 21.0 mL (120.7 mmol) of DIPEA, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. 1006 mL of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed once with 503 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and three times with 503 mL of 20% brine.
  • Example (11-b) The mixture obtained in step (a) was dissolved in 215 mL of DMF, 4.52 g (66.4 mmol) of imidazole was added, and 7.0 mL (33.2 mmol) of TIPSCl was added dropwise at room temperature. Thereafter, the mixture was heated to 85 ° C. and stirred for 1 hour and 10 minutes. Further, 0.64 mL (3.02 mmol) of TIPSCl was added and stirred at 85 ° C. for 20 minutes.
  • the reaction solution was cooled to 5 ° C., the reaction was stopped by adding 0.48 mL of 1N hydrochloric acid, 16.5 mL of CPME was added, 4.9 mL of 1N hydrochloric acid was added twice, and once with 4.9 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, Liquid separation washing was performed once with 4.9 mL of water. Anhydrous sodium sulfate was added to the organic layer, and the mixture was sufficiently stirred and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.64 g of TIPS3-OH (C 10 -CONH-C 2 ). ESIMS MNa + 1329.0
  • Example (12-a), (12-b) A mixture containing Br— (CH 2 ) 10 —CONH—CH (CH 2 —OH) 2 was obtained in the same manner as the above Br— (CH 2 ) 10 —CONH— (CH 2 ) 2 —OH. 10.2 g of this mixture containing Br— (CH 2 ) 10 —CONH—CH (CH 2 —OH) 2 was dissolved in 215 mL of DMF, 9.04 g (132.7 mmol) of imidazole was added, and 14.1 mL of TIPSCl ( 66.4 mmol) was added dropwise. Thereafter, the mixture was heated to 85 ° C. and stirred for 2 hours and 10 minutes.
  • the reaction solution was filtered, and the residue was washed with 12.0 mL of heptane.
  • the filtrate was separated, and 5.7 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, followed by separation and washing with 5.7 mL of DMF.
  • 5.7 mL of heptane was added, and the mixture was washed once with 5.7 mL of 1N hydrochloric acid, once with 5.7 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and once with 5.7 mL of water.
  • TIPS3-CHO (4-OMe) and TIPS3-OH (4-OMe) indicate structures in the formula).
  • TIPS3-OH (4-OMe) was obtained in the same manner as TIPS2-OH (C 8 ).
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 1.03-1.10 (m, 63H), 1.24-1.39 (m, 10H), 1.45 (quin., 2H), 1.57 ( quin., 2H), 1.80 (quin., 2H), 2.08 (t, 2H), 2.31 (br, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (t, 2H) ), 4.04 (s, 6H), 4.61 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.41-6.47 (m, 2H), 7.16 (d, 1H) 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 12.1 (9C), 18.1 (18C), 25.9, 26.3, 29.4-29.7 (6C), 37.9, 55.5 61.3 (3C), 62.0, 62.2, 6
  • Example 14 Confirmation of solubility improvement performance for peptide compounds Peptide used as a model: H-Gly-Gly-Gly-OH H-Gly-Gly-Gly-OH (model peptide), H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2, H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3, H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6 Synthesize
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • H-Gly-Gly-Gly-Gly-OH to which no TIPS-type protective agent is bound dissolves only 0.032 mM in CPME
  • when TIPS2-OH and TIPS3-OH are bound 181 mM each.
  • 175 mM and TIPS6-OH were combined, it was 286 mM, an increase of about 9,000 times.
  • the result is shown in FIG. From this result, it was confirmed that the solubility of the peptide used as a model was remarkably improved by derivatization with a novel benzyl type compound.
  • H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2, H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3, and H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6 have the following structures.
  • H-Gly-O-TIPS2 has the following structure.
  • the temperature was raised to room temperature, and CPME 0.86 mL, 20% saline 24 mL, and 10% aqueous sodium carbonate solution 20 mL were added to separate and wash.
  • CPME 0.86 mL, 20% saline 24 mL, and 10% aqueous sodium carbonate solution 20 mL were added to separate and wash.
  • 44 mL of 20% brine, 1.2 mL of DMSO, 1.2 mL of DMF, and 15 mL of 50% aqueous solution of dipotassium hydrogenphosphate were added for separation and washing.
  • 22 mL of 50% aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate, 0.6 mL of DMSO, and 0.6 mL of DMF were added, and the mixture was washed.

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Abstract

官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基を提供する。 一般式(1)(式中、X1は-CH2OR14(ここでR14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、-CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基、又はオキシムを示し;R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも1個は式(2)で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示し;R6は炭素数1~16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し;X2はO又はCONR16(ここでR16は水素原子又は炭素数1~4のアルキル基を示す)を示し;Aは式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)又は(13)で表される基を示す) で表されるベンジル化合物。

Description

ベンジル化合物
 本発明は、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、メルカプト基等の官能基の保護剤として有用な新規ベンジル化合物に関する。
 ペプチド合成や種々の化合物の合成において、カルボキシ基やアミノ基等の官能基を保護して反応させる必要が生じることがある。そのような保護基としては、簡便な方法により保護ができ、かつ穏和な条件で脱離できるものが望まれる。例えば、アミノ基の保護基としては、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)等が知られており、カルボキシ基の保護基としては、ベンジルエステル(Bn)、tert-ブチルエステル等が知られている。また、最近、ベンジルアルコール系化合物が保護基として有用であることが報告されている(特許文献1)。
国際公開第2012/029794号
 しかしながら、従来の保護基で官能基を保護した化合物は、析出しやすい欠点があった。特にペプチド合成においては有機溶媒にも不溶になってしまうため、反応後の化合物の分離、精製が困難になることがしばしばであった。この分離、精製の困難性は、縮合反応が連続して行なわれるペプチド合成においては大きな問題であった。
 従って、本発明の課題は、官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基を提供することにある。
 そこで本発明者は、ベンジルアルコールに代表されるベンジル化合物の置換基について種々検討した結果、ベンゼン環にオキシアルキレン基を介したトリアルキルシリルオキシ基を有する化合物を用いて官能基を保護した化合物が析出しにくく、液-液相分離の操作により分離精製が容易であり、当該化合物が保護剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
 すなわち、本発明は、次の〔1〕~〔5〕を提供するものである。
〔1〕一般式(1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
(式中、X1は-CH2OR14(ここで、R14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、-CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示し;
1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも1個は式(2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示し;
6は炭素数1~16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し;
2はO又はCONR16(ここでR16は水素原子又は炭素数1~4のアルキル基を示す)を示し;
Aは式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)又は(13)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
(ここで、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し;R10は単結合又は炭素数1~3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、R11、R12及びR13はそれぞれ、炭素数1~3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す)
で表される基を示す)
で表されるベンジル化合物。
〔2〕X1が-CH2OR14(ここで、R14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、-CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、又はハロゲノメチル基である〔1〕記載のベンジル化合物。
〔3〕R6が炭素数2~16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔1〕又は〔2〕記載のベンジル化合物。
〔4〕R6が炭素数6~16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔1〕~〔3〕のいずれかに記載のベンジル化合物。
〔5〕R10が単結合又はメチレン基であり、R11、R12及びR13がメチレン基である〔1〕~〔4〕のいずれかに記載のベンジル化合物。
〔6〕〔1〕~〔5〕のいずれかに記載のベンジル化合物からなる、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基又はメルカプト基の保護剤。
 本発明のベンジル化合物(1)を用いて官能基を保護した化合物は、液状になりやすく、また溶媒への溶解性が向上するため、液-液相分離等の操作により、縮合反応後の分離、精製が容易である。また、当該保護基の脱離操作も容易である。
 医薬、農薬等様々な化学物質の製造工程において、原料や中間体の不溶化、固化が支障となっている場合、原料や中間体化合物に本発明のベンジル化合物(1)を結合させることで、これらの溶解性を向上させ、これらの問題点を解決できる。
シクロペンチルメチルエーテル(CPME)に対する溶解度測定結果を示す。
 一般式(1)で表される本発明のベンジル化合物は、R1~R5の少なくとも1個が式(2)の構造を有する点に特徴がある。かかる構造を有することにより、本発明のベンジル化合物(1)を用いて官能基を保護した化合物が液状になりやすく、また溶媒への溶解性が顕著に向上する。
 一般式(1)中、X1は、-CH2OR14(ここで、R14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、-CH2NHR15(ここで、R15は水素原子又は炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示す。
 ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
 活性エステル型保護基としては、活性エステル型カルボニル基、活性エステル型スルホニル基が挙げられる。活性エステル型カルボニル基としては、カルボニルオキシコハク酸イミド、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはカルボニルオキシコハク酸イミドが挙げられる。
 活性エステル型スルホニル基としては、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはC1-C6アルキルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基等が挙げられる。
 R15で示される炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基等が挙げられる。またアラルキル基としては、フェニルC1-4アルキル基、例えばベンジル基等が挙げられる。
 X1としては、-CH2OR14(ここで、R14は前記と同じ)又は-CH2NHR15(ここで、R15は前記と同じ)が好ましく、ヒドロキシメチル基又はアミノメチル基がより好ましい。
 本発明のベンジル化合物は、R1~R5のうち、少なくとも1個が式(2)で示される基を示すが、このうち1~4個が式(2)で示される基であることが、さらにこのうち1~3個が式(2)で示される基であることが好ましい。残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基である。
 ここで、R1~R5で示される残余のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子が好ましい。また残余の炭素数1~4のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基等が挙げられ、このうちメトキシ基が好ましい。また、炭素数1~4のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基が好ましい。
 R6は炭素数1~16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。当該アルキレン基の炭素数は、本発明ベンジル化合物(1)を結合させた化合物の溶媒への溶解性を向上させる点から、2以上が好ましく、6以上がより好ましく、8以上がさらに好ましく、また16以下が好ましく、14以下がより好ましく、12以下がさらに好ましい。
 当該アルキレン基のうち、炭素数2以上16以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数6以上16以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数8以上14以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましく、炭素数8以上12以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ナノメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基等が挙げられる。
 X2はO又はCONR16を示す。R16は水素原子又は炭素数1~4のアルキル基を示し、水素原子が好ましい。
 Aは、式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)又は(13)で示される基を示す。R7、R8及びR9は、同一又は異なって、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。ここで炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等が挙げられる。このうち、炭素数1~4のアルキル基がより好ましく、メチル基、tert-ブチル基、イソプロピル基がさらに好ましい。
 置換基を有していてもよいアリール基としては、炭素数6~10のアリール基が挙げられ、具体的には炭素数1~3のアルキル基が置換していてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。このうち、フェニル基がさらに好ましい。
 R10は、単結合又は炭素数1~3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数1~3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、このうちメチレン基が特に好ましい。
 R11、R12及びR13は、それぞれ炭素数1~3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数1~3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、メチレン基が特に好ましい。
 一般式(1)において、X1が-CH2OR14(ここでR14は前記と同じ)、-CH2NHR15(ここで、R15は前記と同じ)又はハロゲノメチル基であり;R1、R2、R3、R4及びR5のうち1~3個が式(2)で示される基であり、残余が水素原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基であり;R6が炭素数2~16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基(より好ましくは炭素数6~16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、さらに好ましくは炭素数8~14の直鎖又は分岐鎖アルキレン基)であり;X2がO又はCONHであり、R10が単結合又はメチレン基であり;R11、R12及びR13がメチレン基である化合物がより好ましい。
 式(1)におけるX1及びR1~R5が置換した構造としては、例えば次の構造が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
(式中、R5bは水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示し、X1、X2、R6及びAは前記と同じ)
 本発明のベンジル化合物(1)としては、次の(a)~(h)が挙げられる。
(a)TIPS2-OP型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
(式中、X1は、-CH2OR14(ここでR14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基示す)、-CH2NHR15(ここで、R15は前記と同じ)、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示し、R5bは水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示す。)
(b)TIPS3-OMP型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)
(c)TIPS3-MMP型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)
(d)TIPS3-O型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)
 (e)TIPS6-OP型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
(式中、但し、X1及びR5bは、(a)と同様である。)
(f)TIPS6-MMP型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)
(g)TIPS9-OMP型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
(式中、但し、X1及びR5bは、(a)と同様である。)
(h)TBDPS2-OP型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)
 本発明のベンジル化合物(1)は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
(式中、Halはハロゲン原子を示し、R1a、R2a、R3a、R4a及びR5aのうち少なくとも1個は水酸基を示し、残余は水素原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示し、X1bは、-CH2OR14(ここで、R14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、-CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基又はオキシムを示し、R1~R6、X2及びAは前記と同じ)
 すなわち、シリルオキシ化アルキルハライド(14)とベンズアルデヒド類(15)とを反応させて、シリルオキシ化ベンズアルデヒド類(1a)を得、次いでホルミル基をヒドロキシメチル基等の他の置換基に変換することにより、ベンジル化合物(1b)が得られる。
 原料であるシリルオキシ化アルキルハライド(14)は、例えばハロゲン化アルコールとシリル化剤とを塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。式(14)中のハロゲン原子としては、塩素原子等が挙げられる。
 上記反応に用いられるシリル化剤としては、塩化トリイソプロピルシリル(TIPSCl)、臭化トリイソプロピルシリル、ヨウ化トリイソプロピルシリル、メタンスルホニルトリイソプロピルシリル、トリフルオロメタンスルホニルイソプロピルシリル、p-トルエンスルホニルトリイソプロピルシリル、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(TBDPSCl)等が挙げられる。
 塩基としては、TEA、DIPEA、DBU、ジアザビシクロノネン(DBN)、DABCO、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、N、N-ジメチルアニリン、ピリジン、2、6-ルチジン、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)等の有機塩基、Na2CO3、NaHCO3、NaH、NaNH2、K2CO3、Cs2CO3、AgNO3、Pb(NO32等の無機塩基が挙げられる。
 溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N-メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
 反応は、例えば0℃~100℃で1時間~24時間行えばよい。
 シリルオキシ化アルキルハライド(14)とベンズアルデヒド類(15)との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
 上記反応に用いられる塩基としては、TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、N、N-ジメチルアニリン、ピリジン、2、6-ルチジン、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)等の有機塩基、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3、AgNO3、Pb(NO32等の無機塩基が挙げられる。
 溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N-メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
 反応は、例えば40℃~150℃で1時間~24時間行えばよい。
 式(1a)の化合物のホルミル基を、式(1b)におけるX1bがヒドロキシメチルである化合物に変換する方法としては、還元する手段が挙げられる。還元方法としては、還元剤を用いる方法が好ましい。
 還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムが挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃~90℃で1時間~24時間行えばよい。
 また、式(1b)中のX1bがアミノメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基をアジドメチル基へ変換し、還元することで得られる。アジド化の方法としては、ジフェニルリン酸アジドを用いる方法が好ましい。
 塩基としてはDBU、DBN、TEA、DIPEA、DABCO等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃~100℃で1時間~24時間行えばよい。
 還元方法としては、水存在下でトリフェニルホスフィンと反応させるシュタウディンガー反応か、接触水素還元が挙げられるが、シュタウディンガー反応が好ましい。
 シュタウディンガー反応の溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば20℃~100℃で1時間~24時間行えばよい。
 式(1b)中のX1bがハロゲン化メチル基である化合物は、例えばヒドロキシメチル基に対し、ハロゲン化試薬を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。X1bのハロゲン原子としては、塩素原子等が挙げられる。
 ハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、塩化アセチル、臭化アセチル、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素、トリフェニルホスフィン/四臭化炭素等が挙げられる。
 塩基としては、ピリジン、TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO等の有機塩基が挙げられる。
 溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃~100℃で0.5時間~24時間行えばよい。
 式(1b)中のX1bがハロゲノカルボニルオキシメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基を塩基存在下、ホスゲンやトリホスゲンでクロロギ酸エステル化することで得られるが、トリホスゲンを用いる方法が好ましい。
 塩基としては、ピリジン、TEA、DIPEA、2、6-ルチジン、N、N-ジメチルアニリン、DBU、DBN、DABCO等の有機塩基が挙げられる。
 溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)などのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば-10℃~50℃で1時間~48時間行えばよい。
 式(1b)中のX1bがN-スクシンイミジルカルボキシ置換オキシメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基を塩基存在下、炭酸 N,N'-ジスクシンイミジルやN,N'-ジサクシニミジルオキサレートで炭酸エステル化することで得られるが、炭酸 N,N'-ジスクシンイミジルを用いる方法が好ましい。
 塩基としては、TEA、DMAP、ピリジン、DIPEA、2、6-ルチジン、N、N-ジメチルアニリン、DBU、DBN、DABCO等の有機塩基が挙げられる。
 溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N-メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃~60℃で1時間~48時間行えばよい。
 式(1b)中のX1bが-CH2NHR15(ここで、R15は前記と同じ)である化合物は、例えば、酸触媒化で、式(1a)中のホルミル基とH2N-R15で示されるアミン又はその酸付加塩を反応させ、還元剤で還元することで得られる。
 H2N-R15で示されるアミンの酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
 酸触媒としては、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の酸が挙げられる。
 還元剤としては、2-ピコリンボラン、5-エチル-2-メチルピリジンボラン(PEMB)、水素化シアノボロヒドリド、水素化トリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。
 溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃~50℃で0.5時間~24時間行えばよい。
 式(1b)中のX1bがオキシムである化合物は、塩基存在化、式(1a)中のホルミル基とヒドロキシルアミンの酸付加塩を反応させることで得られる。
 ヒドロキシルアミンの塩付加体としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
 塩基としては、TEA、ピリジン、DIPEA、N、N-ジメチルアニリン、DBU、DBN、DABCO等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
 溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃~50℃で1時間~48時間行えばよい。
 本発明のベンジル化合物(1)は、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、メルカプト基などの官能基の保護剤として使用できる。本発明のベンジル化合物(1)でカルボキシ基を保護された化合物は、液状性、溶媒に対する溶解性が高いという特徴を有する。従って、本発明のベンジル化合物(1)を保護剤として用いて官能基を保護した化合物は有機溶媒に溶解され易く、液-液相分離等の操作により分離精製が容易となる。また、本発明化合物で使用された保護基は、酸や接触還元等により容易に脱離することができる。
 本発明のベンジル化合物(1)で保護できる化合物としては、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基等の官能基を有する化合物であればよく、例えばアミノ酸、ペプチド、糖化合物、タンパク質、核酸化合物、その他種々の医薬品化合物、農薬化合物、その他、種々のポリマー、デンドリマー化合物等が挙げられる。
 本発明のベンジル化合物(1)を保護剤として用いるペプチドの合成法は、例えば次の工程(1)~(4)を含む製法である。このペプチド合成法は、各工程で得られる保護ペプチドや目的ペプチドの分離を液-液分離することができることから、工業的に特に有利である。
(1)本発明のベンジル化合物(1)を、可溶性溶媒中、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドのC末端カルボキシル基と縮合させて、本発明のベンジル化合物(1)でC末端が保護されたN-保護C保護アミノ酸又はN-保護C-保護ペプチドを得る。
(2)得られたN-保護C保護アミノ酸又はN-保護C-保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C-保護アミノ酸又はC-保護ペプチドを得る。
(3)得られたC-保護アミノ酸又はC-保護ペプチドのN末端に、N保護アミノ酸又はN-保護ペプチドを縮合させて、N-保護C-保護ペプチドを得る。
(4)得られたN-保護C-保護ペプチドのN末端の保護基及びC末端の保護基を除去して、目的のペプチドを得る。
 次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
実施例1
TIPS2-OP型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
(以下、Br-(CH211-O-TIPS、TIPS2-CHO、TIPS2-OH、TIPS2-N3、TIPS2-NH2、TIPS2-OCOClは図中の構造を示すこと)とする。)
実施例(1-a)
 1-ブロモウンデカノール0.90g(3.58mmol)をジクロロメタン12.8mLに溶解し、イミダゾール0.61g(8.96mmol)を加え、5℃に冷却し、TIPSCl0.91mL(4.30mmol)を滴下した。5分後、室温に戻し、2時間撹拌した。反応溶液にCPME51.2mLを加え、水12.8mLで1回、1N塩酸12.8mLで1回、水12.8mLで3回洗浄し、溶媒を留去した。残渣をヘプタン51.2mLに溶解し、アセトニトリル25.6mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン12.8mLを加え、アセトニトリル25.6mLで、分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して、Br-(CH211-O-TIPS 1.45g(収率99.3%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.20(m,21H),1.24-1.49(m,14H),1.54(quin.,2H),1.85(quin.,2H),3.41(t,2H),3.66(t,2H)
ESIMS MH+ 407.1
実施例(1-b):TIPS2-CHO
 Br-(CH211-O-TIPS 1.20g(2.95mmol)、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド0.17g(1.23mmol)、炭酸カリウム0.612g(4.43mmol)をDMF8.2mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン17.2mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン8.2mLを加え、DMF8.2mLで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン8.2mLを加え、1N塩酸8.2mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液8.2mLで1回、水8.2mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン8.2mLを加え、DMF8.2mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン8.2mLを加え、アセトニトリル8.2mLで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:1)で精製し、TIPS2-CHO0.82g(84.2%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.06(m,42H),1.20-1.39(m,28H),1.40-1.56(m,4H),1.73-1.86(m,4H),3.64-3.68(m,4H),3.96-4.04(m,4H),6.41(d,1H),6.48-6.52(m,1H),7.79(d,1H),10.33(s,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.1,26.2,29.2-29.8(12C),33.2(2C)63.7(2C),68.6,68.7,99.1,106.3,119.1,130.4,163.5,165.9,188.6
ESIMS MH+ 791.6
実施例(1-c):TIPS2-OH
 TIPS2-CHO 0.49g(0.62mmol)をTHF(無水)4.7mL、メタノール0.24mLの混合溶液に溶解させ、5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム28mg(0.75mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸0.59mLを加え反応を停止し、CPMEを12.3mL加え、1N塩酸3.7mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.7mLで1回、水3.7mLで1回分液洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン12.3mLに溶解し、DMF6.2mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン6.2mLを加え、アセトニトリル6.2mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して、TIPS2-OH 0.44g(収率89.6%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.07(m,42H),1.20-1.39(m,28H),1.40-1.57(m,4H),1.71-1.85(m,4H),2.24(t,1H),3.64-3.69(m,4H),3.89-4.00(m,4H),4.61(d,2H),6.39-6.44(m,1H),6.45(d,1H),7.13(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2,26.3,29.4-29.8(12C),33.2(2C),62.2,63.7(2C),68.2,68.3,100.0,104.6,121.9,129.7,158.3,160.3
ESIMS MNa+ 815.6
実施例(1-d):TIPS2-N3
 TIPS2-OH 0.85g(1.07mmol)をCPME21.4mLに溶解し、ジフェニルリン酸アジド0.69mL(3.21mmol)、DBU0.48mL(3.21mmol)を添加し、室温で20時間撹拌した。反応溶液をCPME10.7mLで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液21.4mLで2回、水21.4mLで4回、分液洗浄した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン21.4mLに溶解させ、DMF10.7mLで分液洗浄を行った。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに3回行った後、ヘプタン層にヘプタンを10.7mL加え、アセトニトリル10.7mLで分液洗浄を行った。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに2回行った後、溶媒を留去し、TIPS2-N30.61g(収率70.0%)得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.07(m,42H),1.19-1.39(m,28H),1.40-1.57(m,4H),1.73-1.86(m,4H),3.64-3.69(m,4H),3.90-3.99(m,4H),4.28(s,2H),6.40-6.45(m,1H),6.46(d,1H),7.12(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2(2C),29.3-29.8(12C),33.2(2C),50.1,63.7(2C),68.3(2C),99.9,104.7,116.4,131.1,158.4,160.9
ESIMS MNa+ 840.8
実施例(1-e):TIPS2-NH2
 トルエン11mLにTIPS2-N30.45g(0.55mmol)を溶解させ、トリフェニルホスフィン0.43g(1.66mmol)と水0.20mL(11.0mmol)を添加し、60℃で3時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン11mLに溶解させ、DMF6mLで分液洗浄を行った。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに2回行った後、ヘプタン層にヘプタンを11mL加え、アセトニトリル6mLで分液洗浄を行った。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに2回行った後、溶媒を留去し、TIPS2-NH20.39g(収率89.5%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.07(m,42H),1.20-1.39(m,28H),1.40-1.58(m,4H),1.72-1.84(m,4H),2.14(s,2H),3.64-3.69(m,4H),3.77(s,2H),3.90-3.98(m,4H),6.38-6.41(m,1H),6.44(d,1H),7.08(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2,26.4,29.4-29.8(12C),33.2(2C),42.4,63.7(2C),68.0,68.3,100.0,104.5,123.6,129.3,158.1,159.8
ESIMS MNa+ 814.6
実施例(1-f):TIPS2-OCOCl
 ジクロロメタン0.38mLにトリホスゲン0.187g(0.63mmol)を溶解させ、-5℃に冷却し、ピリジン0.15mL(1.89mmol)とTIPS2-OH1.00g(1.26mmol)をジクロロメタン0.25mLに溶解させた溶液を滴下し、-5℃で2時間撹拌した後、室温で17時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン5mLに溶解させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、TIPS2-OCOClを0.95g(収率88.0%)得た。
ESIMS MH+ 855.8
実施例(1-g):TIPS2-OSu
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
(以下、TIPS2-OSuは式中の構造を示すこととする。)
 炭酸N,N'-ジスクシンイミジル1.58g(6.15mmol)をアセトニトリル1.0mLに溶解し、5℃に冷却し、TIPS2-OH 0.24g(0.31mmol)とTEA 1.1ml(7.63mmol)をジクロロメタン1.0mlに溶解させた溶液を滴下し、5℃で5分撹拌した後、室温で4時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン3.0mlを加え、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣にTHFを4.0ml加え、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン8.0mlに溶解し、アセトニトリル8.0mlで分液洗浄した。ヘプタン層にヘプタンを4.0ml加え、アセトニトリル8mlで4回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタンを1.0ml加え、アセトニトリル8mlで分液洗浄した後、溶媒を留去して、TIPS2-OSu 34mg(収率11.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.07(m,42H),1.20-1.39(m,28H),1.40-1.57(m,4H),1.72-1.84(m,4H),2.60(s,4H),3.64-3.69(m,4H),3.91-3.98(m,4H),5.11(s,2H),6.40-6.46(m,2H),7.28(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),25.6(2C),26.0(2C),26.1,26.2,29.3-29.8(12C),33.2(2C),63.7(2C),68.2,68.8,73.3,100.0,105.1,114.8,133.3,152.6,159.5,161.8,171.3
実施例(1-h):TIPS2-Cl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
(以下、TIPS2-Clは式中の構造を示すこととする。)
 TIPS2-OH 0.42g(0.53mmol)をクロロホルム8.5mLに溶解し、DMF8μL(0.11mmol)、ピリジン95μL(1.18mmol)を加え、5℃に冷却した後、塩化チオニル78μL(1.07mmol)を加え、室温に昇温し、1時間撹拌した。反応溶液にヘプタン25.2mLを加え、アセトニトリル25.2mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン4.2mL、CPME1.3mLを加え、アセトニトリル25.2mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン4.2mLを加え、アセトニトリル25.2mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに1回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS2-Cl 0.15gを得た。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.23-1.49(m,28H),1.56-1.73(m,8H),3.61-3.73(m,8H),4.61(s,2H),6.35(dd,1H),6.49(d,1H),7.09(d,1H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(3C),26.9,29.8-30.5(12C),33.9(2C),42.5,64.1(2C),68.4,68.5,100.8,105.4,119.4,132.1,159.0,161.9
実施例2
TIPS3-OMP型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
(以下、TIPS3-CHO、TIPS3-OHは式中の構造を示すこととする。)
実施例(2-a):TIPS3-CHO
 Br-(CH211-O-TIPS4.64g(11.38mmol)、2,3,4-トリヒドロキシベンズアルデヒド0.50g(3.25mmol)、炭酸カリウム2.25g(16.25mmol)をDMF21.7mLに懸濁し、85℃に加熱し、4時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン45.5mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン21.7mLを加え、DMF21.7mLで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン21.7mLを加え、1N塩酸21.7mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液21.7mLで1回、水21.7mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン21.7mLを加え、DMF21.7mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン21.7mLを加え、アセトニトリル21.7mLで分液洗浄し、溶媒を留去して、TIPS3-CHO3.97g(収率quant.)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.08(m,63H),1.20-1.39(m,42H),1.41-1.57(m,6H),1.72-1.89(m,6H),3.63-3.69(m,6H),3.97(t,2H),4.04(t,2H),4.17(t,2H),6.72(d,1H),7.58(d,1H),10.26(s,1H)
実施例(2-b)
 TIPS3-CHO2.95g(2.60mmol)をTHF(無水)19.8mL、メタノール0.99mLの混合溶液に溶解させ、 5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g(3.12mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸2.5mLを加え反応を停止し、CPMEを73.8mL加え、1N塩酸22.1mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液22.1mLで1回、水22.1mLで1回分液洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン73.8mLに溶解し、DMF36.9mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン36.9mLを加え、アセトニトリル36.9mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1→20:1→12:1)で精製して、TIPS3-OH 2.57g(収率87.0%,2steps)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.07(m,63H),1.20-1.39(m,42H),1.40-1.57(m,6H),1.71-1.86(m,6H),2.17(t,1H),3.63-3.69(m,6H),3.88-3.98(m,4H),4.10(t,2H),4.60(d,2H),6.60(d,1H),6.92(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(9C),18.2(18C),26.0(3C),26.2,26.3(2C),29.5-30.7(18C),33.2(3C),62.2,63.7(3C),68.9,73.7,74.2,108.0,123.2,127.0,141.7,151.6,153.6
ESIMS MH+ 1158.2
実施例3
TIPS6-OP型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
(以下、Br-(CH210-CONH-C(CH2OH)3、Br-(CH210-CONH-C(CH2OH)3、TIPS6-CHO、TIPS6-OHは式中の構造を示すこととする。)
実施例(3-a)
 11-ブロモウンデカン酸1.00g(3.77mmol)、トリヒドロキシメチルアミノメタン0.69g(5.66mmol)をDMF37.7mLに懸濁した。そこへDMT-MM3.13g(11.31mmol)、DIPEA2.6mL(15.08mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル189mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液94mLで1回、20%食塩水94.3mLで3回洗浄し、水相を除去した。有機相に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去して、Br-(CH210-CONH-C(CH2OH)3を含む混合物を得た。
実施例(3-b)
 工程(a)で得た混合物をDMF40.7mLに溶解し、イミダゾール2.56g(37.63mmol)を加え、TIPSCl3.9mL(18.25mmol)を滴下した。その後85℃に加温し、1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル200mLを加え、1N塩酸100mLで1回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで1回、20%食塩水100mLで2回洗浄し、水相を除去した。有機相に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:1)で精製し、Br-(CH210-CONH-C(CH2OTIPS)3 2.23g(収率70.6%、2 steps)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93-1.10(m,63H),1.21-1.30(m,10H),1.37-1.43(m,2H),1.51-1.59(m,2H),1.72-1.79(m,2H),2.07(t,2H),3.52(t,2H),4.01-4.03(m,6H),5.71(s,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.6(9C),18.1(18C),25.8,27.0,29.0-29.5(6C),32.7,37.8,45.2,61.3(2C),62.1,172.5
ESIMS MH+ 836.5
実施例(3-c):TIPS6-CHO
 Br-(CH210-CONH-C(CH2OTIPS)3 1.02g(1.22mmol)、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド70mg(0.51mmol)、炭酸カリウム0.25g(1.82mmol)をDMF5.1mLに懸濁し、100℃に加熱し、8時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン10.6mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン5.1mLを加え、DMF5.1mLで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン5.1mLを加え、1N塩酸5.1mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液5.1mLで1回、水5.1mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン5.1mLを加え、DMF5.1mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン5.1mLを加え、アセトニトリル5.1mLで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=125:1)で精製し、TIPS6-CHO 0.48g(収率57.6%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90-1.11(m,126H),1.20-1.46(m,24H),1.53-1.60(m,4H),1.72-1.83(m,4H),2.08(t,4H),4.01-4.03(m,16H),5.71-5.74(m,2H),6.40(d,1H),6.48-6.51(m,1H),7.78(d,1H),10.31(s,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(18C),18.1(36C),25.9(2C),26.1,26.2,29.2-29.7(12C),37.9(2C),61.3(6C),62.2(2C),68.4,68.5,99.1,106.3,119.1,130.3,163.5,165.9,172.6(2C),188.5
ESIMS MH+ 1650.7
実施例(3-d):TIPS6-OH
 TIPS6-CHO 0.44g(0.27mmol)をTHF(無水)2.0mL、メタノール0.10mLの混合溶液に溶解させ、5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム12mg(0.32mmol)を添加した。その後、室温に戻し1時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸を加え反応を停止し、CPMEを11.0mL加え、1N塩酸3.3mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.3mLで1回、水3.3mLで1回洗浄し、水相を除去した。得られた残渣をヘプタン11.0mLに溶解し、DMF5.5mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン5.5mLを加え、アセトニトリル5.5mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して、TIPS6-OH 0.22g(収率50.1%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93-1.10(m,126H),1.22-1.42(m,24H),1.52-1.57(m,4H),1.71-1.80(m,4H),2.08(t,4H),3.26(s,1H),3.90-4.03(m,16H),4.60(d,2H),5.71-5.74(m,2H),6.39-6.44(m,2H),7.12(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.0(18C),18.1(36C),25.7(2C),26.1,26.2,29.3-29.6(12C),37.7(2C),61.2,61.3(6C),62.0,62.1,68.1,68.3,99.8,104.4,121.9,129.5,158.0,160.2,172.5(2C)
ESIMS MH+ 1652.7
実施例4
TIPS9-OMP型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(以下、TIPS9-CHOは式中の構造を示すこととする。)
実施例(4-a):TIPS9-CHO
 Br-(CH210-CONH-C(CH2OTIPS)3 0.91g(1.09mmol)、2,3,4-トリヒドロキシベンズアルデヒド50mg(0.32mmol)、炭酸カリウム0.22g(1.62mmol)をDMF3.2mlに懸濁し、100℃に加熱し、2時間撹拌した後、120℃に昇温し、8.5時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン6.8mlで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン3.2mlを加え、DMF3.2mlで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン3.2mlを加え、1N塩酸3.2mlで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.2mlで1回、水3.2mlで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン3.2mlを加え、アセトニトリル3.2mlで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに2回行い、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=20:1→12:1)で精製し、TIPS9-CHO 0.38g(収率47.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.08(m,189H),1.23-1.51(m,36H),1.52-1.59(m,6H),1.71-1.89(m,6H),2.08(t,6H),3.94-4.06(m,22H),4.16(t,2H),5.71-5.81(m,3H),6.71(d,1H),7.57(d,1H),10.26(s,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(27C),18.1(54C),26.0(3C),26.1,26.2(2C),29.3-30.4(18C),37.9(3C),61.3(9C),62.2(3C),69.1,73.9,75.4,108.2,123.6,123.8,141.2,156.8,159.3,172.6(3C),189.3
実施例(4-b):TIPS9-OH
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
(以下、TIPS9-OHは式中の構造を示すこととする。)
 TIPS9-CHO 0.17g(0.069mmol)をTHF(無水)0.53ml、メタノール0.026mlの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム3.1mg(0.083mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸0.066mlを加え反応を停止し、CPMEを4.2ml加え、1N塩酸1.3mlで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.3mlで1回、水1.3mlで1回洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン4.2mlに溶解し、DMF2.1mlで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン2.1mlを加え、アセトニトリル2.1mlで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去してTIPS9-OH 0.15g(収率89.2%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.08(m,189H),1.23-1.51(m,36H),1.51-1.62(m,6H),1.70-1.85(m,6H),2.04-2.16(m,7H),3.96-4.00(t,2H),4.00-4.13(m,22H),4.60(s,2H),5.71-5.80(m,3H),6.59(d,1H),6.92(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(27C),18.1(54C),26.0(3C),26.2(2C),26.3,29.4-30.7(18C),37.9(3C),61.4(9C),62.1,62.2(3C),68.9,73.7,74.1,108.1,123.2,127.0,141.7,151.6,153.5,172.6(3C)
実施例5
TBDPS2-OP型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
(以下、Br-(CH211-O-TBDPS、TBDPS2-CHO、TBDPS2-OHは式中の構造を示すこと)とする。)
実施例(5-a)
 1-ブロモウンデカノール4.00g(15.9mmol)をジクロロメタン15.9mLに溶解し、イミダゾール2.39g(35.0mmol)を加え、5℃に冷却し、TBDPSCl4.47mL(17.5mmol)を滴下した。室温に戻し、30分撹拌した。反応溶液にCPME63.7mLを加え、水15.9mLで1回、1N塩酸15.9mLで1回、水15.9mLで2回洗浄し、溶媒を留去した。残渣をヘプタン61.7mLに溶解し、DMF31.8mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン15.9mLを加え、アセトニトリル31.8mLで、分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して、Br-(CH211-O-TBDPS 6.62g(収率84.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(s,9H),1.24-1.48(m,14H),1.57(quin.,2H),1.86(quin.,2H),3.41(t,2H),3.67(t,2H),7.35-7.46(m,6H),7.66-7.70(m,4H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ19.4,25.9,27.0(3C),28.3,28.9,29.5,29.6(2C),29.7,32.7,33.0,34.2,64.2,127.7(4C),129.6(2C),134.3(2C),135.7(4C)
ESIMS MNa+ 511.3
実施例(5-b):TBDPS2-CHO
 Br-(CH211-O-TBDPS 3.34g(6.89mmol)、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド0.42g(3.06mmol)、炭酸カリウム1.52g(11.0mmol)をDMF20.4mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン42.9mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン20.4mLを加え、DMF20.4mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン20.4mLを加え、1N塩酸20.4mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液20.4mLで1回、水20.4mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン20.4mLを加え、アセトニトリル20.4mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン20.4mLを加え、アセトニトリル20.4mLで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=82:1)で精製し、TBDPS2-CHO 0.62g(21.2%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(s,18H),1.20-1.39(m,24H),1.41-1.61(m,8H),1.74-1.89(m,4H),3.66(t,4H),3.96-4.06(m,4H),6.43(d,1H),6.48-6.54(m,1H),7.28-7.45(m,12H),7.61-7.70(m,8H),7.81(d,1H),10.34(s,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ19.4(2C),25.9(2C),26.1,26.2,27.0(6C),29.2-29.7(12C),32.7(2C)64.1(2C),68.6(2C),99.1,106.3,119.1,127.7(8C),129.6(4C),130.3,134.3(4C),135.7(8C),163.5,165.9,188.5
ESIMS MNa+ 977.7
実施例(5-c):TBDPS2-OH
 TBDPS2-CHO 0.15g(0.16mmol)をTHF(無水)1.2mL、メタノール61μLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム7.2mg(0.19mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却した後、1N塩酸0.15mLを加え反応を停止し、CPMEを3.8mL加え、1N塩酸1.1mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.1mLで1回、水1.1mLで1回分液洗浄した。得られた有機相に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン1.5mLに溶解した後、減圧濃縮することにより溶媒を留去して、TBDPS2-OH 0.15g(収率quant)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(s,18H),1.20-1.39(m,24H),1.41-1.60(m,8H),1.71-1.89(m,4H),2.21(s,1H),3.65(t,4H),3.88-4.01(m,4H),4.61(s,2H),6.38-6.44(m,1H),6.46(d,1H),7.13(d,1H),7.28-7.44(m,12H),7.61-7.70(m,8H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ19.4(2C),25.9(2C),26.2,26.3,27.0(6C),29.4-29.8(12C),32.7(2C)62.2,64.2(2C),68.2,68.3,100.0,104.6,121.8,127.7(8C),129.6(4C),129.7,134.4(4C),135.7(8C),158.3,160.3
ESIMS MNa+ 979.7
実施例6
TIPS2-OH(C8)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
(以下、Br-(CH28-O-TIPS、TIPS2-CHO(C8)、TIPS2-OH(C8)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(6-a):TIPS2-CHO(C8
 Br-(CH28-O-TIPS 1.78g(4.87mmol)、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド0.30g(2.16mmol)、炭酸カリウム1.08g(7.79mmol)をDMF14.4mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン30.3mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン14.4mLを加え、アセトニトリル14.4mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン14.4mLを加え、1N塩酸14.4mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液14.4mLで1回、水14.4mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン14.4mLを加え、アセトニトリル14.4mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:1)で精製し、TIPS2-CHO(C8)1.29g(収率84.6%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.09(m,42H),1.32-1.40(m,12H),1.43-1.51(m,4H),1.51-1.59(m,4H),1.75-1.88(m,4H),3.67(t,4H),3.98-4.05(m,4H),6.41(d,1H),6.51(dd,1H),7.79(d,1H),10.32(s,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),25.9(2C),26.1,26.2,29.2(2C),29.5(4C),33.1(2C),63.6(2C),68.5,68.6,99.1,106.3,119.1,130.3,163.5,165.9,188.5
ESIMS MH+ 707.3
実施例(6-b):TIPS2-OH(C8
 TIPS2-CHO(C8) 1.04g(1.47mmol)をTHF(無水)11.2mL、メタノール0.56mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム67mg(1.76mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸1.40mLを加え反応を停止し、CPMEを26.0mL加え、1N塩酸7.8mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液7.8mLで1回、水7.8mLで1回分液洗浄し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン20.8mLに溶解し、アセトニトリル10.4mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS2-OH(C8) 1.00gを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.32-1.40(m,12H),1.42-1.50(m,4H),1.51-1.59(m,4H),1.72-1.87(m,4H),2.23(br,1H),3.67(t,4H),3.93(t,2H),3.98(t,2H),4.61(s,2H),6.42(dd,1H),6.45(d,1H),7.13(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),25.9(2C),26.2,26.3,29.4(2C),29.5-29.6(4C),33.2(2C),62.2,63.6(2C),68.2,68.3,99.9,104.6,121.9,129.7,158.3,160.3
ESIMS MNa+ 731.4
実施例7
TIPS2-OH(C14)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
(以下、Br-(CH214-O-TIPS、TIPS2-CHO(C14)、TIPS2-OH(C14)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(7-a)
 14-ブロモ-1-テトラデカノール10.00g(34.1mmol)をジクロロメタン34.1mLに溶解し、イミダゾール5.11g(75.0mmol)を加え、TIPSCl7.95mL(37.5mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン136mLに溶解し、水34mLで1回、1N塩酸34mLで1回、水34mLで2回、アセトニトリル34mLで一回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン34mLを加え、アセトニトリル34mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、Br-(CH214-O-TIPS 15.41gを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,21H),1.24-1.38(m,18H),1.42(quin.,2H),1.53(quin.,2H),1.85(quin.,2H),3.40(t,2H),3.67(t,2H)
実施例(7-b):TIPS2-CHO(C14
 Br-(CH214-O-TIPS 1.74g(3.87mmol)、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド0.24g(1.72mmol)、炭酸カリウム0.86g(6.19mmol)をDMF11.5mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン24.1mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン11.5mLを加え、DMF11.5mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン11.5mLを加え、1N塩酸11.5mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液11.5mLで1回、水11.5mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン11.5mLを加え、アセトニトリル11.5mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製し、TIPS2-CHO(C14)1.22g(収率80.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.24-1.40(m,36H),1.40-1.59(m,8H),1.75-1.88(m,4H),3.66(t,4H),3.98-4.05(m,4H),6.42(d,1H),6.51(dd,1H),7.79(d,1H),10.33(s,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.1,26.2,29.2-29.8(18C),33.2(2C),63.7(2C),68.6(2C),99.1,106.3,119.1,130.3,163.5,165.9,188.5
ESIMS MNa+ 897.7
実施例(7-c):TIPS2-OH(C14
 TIPS2-CHO(C14) 0.28g(0.32mmol)をTHF(無水)2.45mL、メタノール0.12mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム15mg(0.39mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸0.31mLを加え反応を停止し、CPMEを7.0mL加え、1N塩酸2.1mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液2.1mLで1回、水2.1mLで1回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、TIPS2-OH(C14) 0.27gを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.24-1.40(m,36H),1.40-1.50(m,4H),1.50-1.58(m,4H),1.72-1.85(m,4H),2.23(br,1H),3.67(t,4H),3.91-4.01(m,4H),4.61(s,2H),6.42(dd,1H),6.45(d,1H),7.13(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2,26.3,29.4-29.8(18C),33.2(2C),62.2,63.7(2C),68.2,68.3,99.9,104.6,121.9,129.7,158.3,160.3
ESIMS MNa+ 899.7
実施例8
TIPS2-NOH(C14)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
(以下、TIPS2-NOH(C14)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(8-a):TIPS2-NOH(C14
 TIPS2-CHO(C14)0.22g(0.25mmol)をジクロロメタン1.2mLに溶解し、ヒドロキルアミン塩酸塩53mg(0.76mmol)を添加し、5℃に冷却した。トリエチルアミン177μL(1.27mmol)を添加し、室温に昇温し、23時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸0.51mLで反応を停止し、ヘプタン6.7mLを添加し、1N塩酸3.3mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.3mLで3回、水3.3mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン3.3mLを加え、アセトニトリル3.3mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS2-NOH(C14)0.17gを得た。
ESIMS MH+ 890.8
実施例9
TIPS2-NH(CH22CH3 (C14)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
(以下、TIPS2-NH(CH22CH3 (C14)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(9-a):TIPS2-NH(CH22CH3 (C14
 TIPS2-CHO(C14)0.30g(0.34mmol)をTHF(無水)0.35mLに溶解し、プロピルアミン40μL(0.48mmol)、酢酸124μL(2.17mmol)、2-ピコリンボラン63mg(0.59mmol)を添加し、室温で1時間45分撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸0.24mLで反応を停止し、CPME12.1mLを添加し、1N塩酸3.6mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.6mLで2回、水3.6mLで1回分液洗浄し、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン24.2mLに溶解し、アセトニトリル24.2mLで2回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS2-NH(CH22CH3 (C14)0.30gを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.08(m,45H),1.22-1.39(m,36H),1.39-1.58(m,10H),1.68-1.90(m,5H),2.54(t,2H),3.67(t,4H),3.72(s,2H),3.87-3.96(m,4H),6.39(dd,1H),6.43(d,1H),7.10(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.0,12.2(6C),18.2(12C),23.3,26.0(2C),26.2,26.4,29.5-29.8(18C),33.2(2C),49.3,51.1,63.7(2C),67.9,68.2,99.8,104.3,121.0,130.5,158.3,159.6
ESIMS MH+ 918.8
実施例10
TIPS2-OH(C8-O-C2)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
(以下、HO-(CH22-O-TIPS、Br-(CH28-O-(CH22-O-TIPS、TIPS2-CHO(C8-O-C2)、TIPS2-OH(C8-O-C2)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(10-a)
 1,8-ジブロモオクタン5.09mL(27.5mmol)、HO-(CH22-OTIPS 3.00g(13.7mmol)をトルエン18mLに溶解し、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散)1.10g(27.5mmol)を加え、80℃に加熱し、20時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸27.5mLで反応を停止し、トルエン18mLを加え分液した。得られた有機層を1N塩酸27mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液27mLと1N塩酸14mLの混合溶液で1回、水27mLで1回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→1:1)で精製し、Br-(CH28-O-(CH22-O-TIPS5.12gを得た。
ESIMS MH+ 409.0
実施例(10-b):TIPS2-CHO(C8-O-C2
 前記のTIPS2-CHO(C14)と同様の方法で、TIPS2-CHO(C8-O-C2)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.31-1.41(m,12H),1.41-1.52(m,4H),1.52-1.61(m,4H),1.74-1.89(m,4H),3.47(t,4H),3.52(t,4H),3.82(t,4H),3.97-4.06(m,4H),6.41(d,1H),6.50(dd,1H),7.79(d,1H),10.32(s,1H)
ESIMS MH+ 795.6
実施例(10-c):TIPS2-OH(C8-O-C2
 前記のTIPS2-OH(C14)と同様の方法で、TIPS2-OH(C8-O-C2)を得た。
ESIMS MNa+ 819.6
実施例11
TIPS3-OH(C10-CONH-C2)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
(以下、Br-(CH210-CONH-(CH22-OH、Br-(CH210-CONH-(CH22-O-TIPS、TIPS3-CHO(C10-CONH-C2)、TIPS3-OH(C10-CONH-C2)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(11-a)
 11-ブロモウンデカン酸8.00g(30.2mmol)、エタノールアミン2.76g(45.3mmol)をDMF201mLに懸濁した。そこへDMT-MM・1.8H2O 18.65g(60.3mmol)、DIPEA21.0mL(120.7mmol)を添加し、室温で0.5時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル1006mLを加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液503mLで1回、20%食塩水503mLで3回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にヘキサン93mLを加え、沈澱物を濾取し、減圧下で乾燥し、Br-(CH210-CONH-(CH22-OHを含む混合物を得た。
実施例(11-b)
 工程(a)で得た混合物をDMF215mLに溶解し、イミダゾール4.52g(66.4mmol)を加え、室温でTIPSCl 7.0mL(33.2mmol)を滴下した。その後85℃に加温し、1時間10分撹拌した。さらにTIPSCl 0.64mL(3.02mmol)を添加し、85℃で20分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル1077mLを加え、1N塩酸539mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液539mLで1回、20%食塩水539mLで2回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Br-(CH210-CONH-(CH22-O-TIPS 13.8gを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.05(m,21H),1.24-1.33(m,10H),1.39(quin.,2H),1.60(quin.,2H),1.74(quin.,2H),2.15(t,2H),3.37(q,2H),3.50(t,2H),3.73(t,2H),5.90(t,1H)
実施例(11-c):TIPS3-CHO(C10-CONH-C2
 Br-(CH210-CONH-(CH22-O-TIPS 1.44g(3.09mmol)、3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド0.12g(0.77mmol)、炭酸カリウム0.64g(4.64mmol)をDMF5.2mLに懸濁し、115℃に加熱し、4時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル51.5mLを加え、水46.4mLで4回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、TIPS3-CHO(C10-CONH-C2)1.16gを得た。
ESIMS MH+ 1304.9
実施例(11-d):TIPS3-OH(C10-CONH-C2
 TIPS3-CHO(C10-CONH-C2) 0.66g(0.51mmol)をTHF(無水)3.85mL、メタノール0.19mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム23mg(0.61mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸0.48mLを加え反応を停止し、CPMEを16.5mL加え、1N塩酸4.9mLで2回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液4.9mLで1回、水4.9mLで1回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、TIPS3-OH(C10-CONH-C2) 0.64gを得た。
ESIMS MNa+ 1329.0
実施例12
TIPS6-OH(C10-CONH-CH(CH22)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
(以下、Br-(CH210-CONH-CH(CH2-OH)2、Br-(CH210-CONH-CH(CH2-O-TIPS)2、TIPS6-CHO(C10-CONH-CH(CH22)、TIPS6-OH(C10-CONH-CH(CH22)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(12-a)、(12-b)
 前記のBr-(CH210-CONH-(CH22-OHと同様の方法で、Br-(CH210-CONH-CH(CH2-OH)2を含む混合物を得た。このBr-(CH210-CONH-CH(CH2-OH)2を含む混合物10.2gをDMF215mLに溶解し、イミダゾール9.04g(132.7mmol)を加え、室温でTIPSCl 14.1mL(66.4mmol)を滴下した。その後85℃に加温し、2時間10分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル1077mLを加え、1N塩酸539mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液539mLで1回、20%食塩水539mLで2回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Br-(CH210-CONH-CH(CH2-O-TIPS)2 19.7gを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.07(m,42H),1.24-1.34(m,10H),1.40(quin.,2H),1.59(quin.,2H),1.75(quin.,2H),2.14(t,2H),3.51(t,2H),3.63-3.70(m,2H),3.85-3.90(m,2H),3.93-4.03(m,1H),5.83(d,1H)
実施例(12-c):TIPS6-CHO(C10-CONH-CH(CH22
 Br-(CH210-CONH-CH(CH2-O-TIPS)2 2.02g(3.10mmol)、3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド0.13g(0.86mmol)、炭酸カリウム0.61g(4.39mmol)をDMF5.7mLに懸濁し、115℃に加熱し、9時間撹拌した。さらに、Br-(CH210-CONH-CH(CH2-O-TIPS)2 0.22g(0.34mmol)を添加し、115℃で1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン12.0mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン5.7mLを加え、DMF5.7mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン5.7mLを加え、1N塩酸5.7mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液5.7mLで1回、水5.7mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン5.7mLを加え、アセトニトリル5.7mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS6-CHO(C10-CONH-CH(CH22)1.05gを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.08(m,126H),1.23-1.39(m,30H),1.39-1.51(m,6H),1.55-1.67(m,6H),1.70-1.87(m,6H),2.15(t,6H),3.63-3.70(m,6H),3.86-3.91(m,6H),3.95-4.07(m,9H),5.84(d,3H),7.07(s,2H),9.82(s,1H)
ESIMS MH+ 1864.0
実施例(12-d):TIPS6-OH(C10-CONH-CH(CH22
TIPS3-OH(C10-CONH-C2)と同様の方法で、TIPS6-OH(C10-CONH-CH(CH22)を得た。
ESIMS MH+ 1865.5
実施例13
TIPS3-OH(4-OMe)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
(以下、TIPS3-CHO(4-OMe)、TIPS3-OH(4-OMe)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(13-a):TIPS3-CHO(4-OMe)
 Br-(CH210-CONH-C(CH2OTIPS)3 3.13g(3.74mmol)、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド0.68g(4.49mmol)、炭酸カリウム1.24g(8.98mmol)をDMF24.9mLに懸濁し、120℃に加熱し、3.5時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン34.0mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン17.0mLを加え、DMF17.0mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとDMFによる分液洗浄をさらに一回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン17.0mLを加え、1N塩酸17.0mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液17.0mLで1回、水17.0mLで1回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン17.0mLに溶解し、アセトニトリル17.0mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS3-CHO(4-OMe)1.64gを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.10(m,63H),1.24-1.39(m,10H),1.48(quin.,2H),1.56(quin.,2H),1.83(quin.,2H),2.08(t,2H),3.86(s,3H),4.00-4.06(m,8H),5.75(s,1H),6.42(d,1H),6.52(dd,1H),7.81(d,1H),10.33(s,1H)
ESIMS MH+ 908.7
実施例(13-b):TIPS3-OH(4-OMe)
 TIPS2-OH(C8)と同様の方法で、TIPS3-OH(4-OMe)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.10(m,63H),1.24-1.39(m,10H),1.45(quin.,2H),1.57(quin.,2H),1.80(quin.,2H),2.08(t,2H),2.31(br,1H),3.79(s,3H),3.98(t,2H),4.04(s,6H),4.61(s,2H),5.75(s,1H),6.41-6.47(m,2H),7.16(d,1H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(9C),18.1(18C),25.9,26.3,29.4-29.7(6C),37.9,55.5,61.3(3C),62.0,62.2,68.1,99.4,103.9,122.1,129.6,158.2,160.7,172.6
ESIMS MNa+ 932.7
実施例14
 ペプチド化合物に対する溶解度向上性能の確認
 モデルとして使用したペプチド:H-Gly-Gly-Gly-OH
 H-Gly-Gly-Gly-OH(モデルペプチド)、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6を合成し、25℃における、それぞれのCPME(シクロペンチルメチルエーテル)に対する溶解度を測定した。その結果、TIPS型保護剤の結合していないH-Gly-Gly-Gly-OHがCPMEに対しわずか0.032mMしか溶解しないのに比べ、TIPS2-OH、TIPS3-OHを結合した場合、それぞれ181mM、175mMと約5千倍、TIPS6-OHを結合した場合は286mMと約9千倍近く向上した。その結果を図1に示す。
 この結果から、新規ベンジル型化合物で誘導体化することで、モデルとして使用したペプチドの溶解度が著しく向上することが確認できた。なお、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6は下記の構造を示すこととする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
実施例(14-a):
H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2の合成
 TIPS2-OH 0.81g(1.02mmol)をCPME16.2mLに溶解し、DMF4.1ml、Fmoc-Gly-OH 0.91g(3.05mmol)、WSCI・HCl 0.58g(3.05mmol)、DMAP 12.4mg(0.10mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。TIPS2-OHの消失を確認後、DBU1.76mL(11.8mmol)を加え、室温で10分撹拌した。反応溶液を5℃に冷却後、4M CPME/HCl 3.54mLを滴下した。室温まで昇温し、CPME0.81mL、20%食塩水21mL、10%炭酸ナトリウム水溶液18mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に20%食塩水38mL、DMSO 1.0mL、DMF 1.0mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に50%リン酸水素二カリウム水溶液19mL、DMSO 0.5mL、DMF 0.5mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に50%リン酸水素二カリウム水溶液19mL、DMSO 0.5mL、DMF 0.5mLを加え、分液洗浄し、H-Gly-O-TIPS2を含む混合液を得た。なお、H-Gly-O-TIPS2は下記の構造を示すこととする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 得られた混合液に対し、CPME 1.4mL、DMF5.1ml、Fmoc-Gly-Gly-OH 1.08g(3.05mmol)、WSCI・HCl 0.58g(3.05mmol)、DIPEA 0.71mL(4.06mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。H-Gly-O-TIPS2の消失を確認後、DBU1.76mL(11.8mmol)を加え、室温で10分撹拌した。反応溶液を5℃に冷却後、4M CPME/HCl 3.50mLを滴下した。室温まで昇温し、CPME0.86mL、20%食塩水24mL、10%炭酸ナトリウム水溶液20mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に20%食塩水44mL、DMSO 1.2mL、DMF 1.2mL、50%リン酸水素二カリウム水溶液15mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に50%リン酸水素二カリウム水溶液22mL、DMSO 0.6mL、DMF 0.6mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に50%リン酸水素二カリウム水溶液22mL、DMSO 0.6mL、DMF 0.6mLを加え、分液洗浄した。得られた有機を減圧濃縮することにより溶媒を留去し、得られた残渣に、アセトニトリル28mLを加え、沈澱物を濾過で回収した。回収した沈澱物にアセトニトリル28mLを加え、スラリー洗浄し、沈澱物を濾過で回収した。このアセトニトリルによるスラリー洗浄をさらに2回行い、減圧乾燥し、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2を0.95g(97.3%)得た。
ESIMS MH+ 964.8
 H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2と同様の方法で、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3(収率88.7%、ESIMS MH+ 1307.2)、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6(収率69.4%、ESIMS MH+ 1823.3)を合成した。
実施例(14-b):H-Gly-Gly-Gly-OHの合成
 トリフルオロ酢酸1.04mL(13.6mmol)、3,6-ジオキサ-1,8-オクタンジチオール 27μL(0.168mmol)、トリイソプロピルシラン27μL(0.127mmol)の混合溶液を5℃に冷却し、H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2 53mg(0.055mmol)を添加し、室温まで昇温し、1時間撹拌した。H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2の消失を確認後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル3.5mLを加え、5℃に冷却し、沈澱物を濾取した。このジイソプロピルエーテルによるスラリー洗浄、濾過をさらに3回行い、沈殿物を濾取した。沈澱物を減圧下で乾燥し、H-Gly-Gly-Gly-OH 9.8mgを得た。
ESIMS MH+ 189.9

Claims (6)

  1.  一般式(1)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    (式中、X1は-CH2OR14(ここでR14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、-CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基ホルミル基、又はオキシムを示し;R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも1個は式(2)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示し;
    6は炭素数1~16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し;
    2はO又はCONR16(ここでR16は水素原子又は炭素数1~4のアルキル基を示す)を示し;
    Aは式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)又は(13)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    (ここで、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し;R10は単結合又は炭素数1~3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、R11、R12及びR13はそれぞれ、炭素数1~3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す)
    で表される基を示す)
    で表されるベンジル化合物。
  2.  X1が-CH2OR14(ここでR14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、-CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、又はハロゲノメチル基である請求項1記載のベンジル化合物。
  3.  R6が炭素数2~16の直鎖又は分岐鎖アルキレンである請求項1又は2記載のベンジル化合物。
  4.  R6が炭素数6~16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項1~3のいずれか1項記載のベンジル化合物。
  5.  R10が単結合又はメチレン基であり、R11、R12及びR13がメチレン基である請求項1~4のいずれか1項記載のベンジル化合物。
  6.  請求項1~5のいずれか1項記載のベンジル化合物からなる、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基又はメルカプト基の保護剤。
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