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WO2015160204A1 - 비소프롤롤 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 약제학적 복합제제 - Google Patents

비소프롤롤 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 약제학적 복합제제 Download PDF

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Publication number
WO2015160204A1
WO2015160204A1 PCT/KR2015/003841 KR2015003841W WO2015160204A1 WO 2015160204 A1 WO2015160204 A1 WO 2015160204A1 KR 2015003841 W KR2015003841 W KR 2015003841W WO 2015160204 A1 WO2015160204 A1 WO 2015160204A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
rosuvastatin
bisoprolol
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
oral pharmaceutical
Prior art date
Application number
PCT/KR2015/003841
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
오택운
류춘선
박선영
전은경
한성균
이지은
Original Assignee
씨제이헬스케어 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨제이헬스케어 주식회사 filed Critical 씨제이헬스케어 주식회사
Publication of WO2015160204A1 publication Critical patent/WO2015160204A1/ko

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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to oral pharmaceutical combinations for the prevention or treatment of cardiovascular diseases, including beta-blocker-based bisoprolol and rosuvastatin, an inhibitor of HMG-CoA reductase.
  • Beta-blockers are drugs that lower blood pressure by antagonistically inhibiting the beta-receptors distributed in tissues, thereby reducing myocardial contractility and pulse rate and reducing cardiac output, and are associated with cardiovascular diseases including hypertension, angina, arrhythmia, and myocardial infarction. It has long been used for symptomatic improvement and treatment.
  • beta blockers include bisoprolol, nebivolol, carvedilol, propranolol and atenolol.
  • the chemical formula of bisoprolol is ( ⁇ -1-[[ ⁇ - (2-isopropoxyethoxy) -p-tolyl] oxy] -3- (isopropylamino) -2-propanol (( ⁇ -1- [ [ ⁇ - (2-isopropoxyethoxy) -p-tolyl] oxy] -3- (isopropylamino) -2-propanol) is used for the treatment and alleviation of symptoms of hypertension, angina and chronic heart failure.
  • High selectivity for distributed beta 1 receptors reduces side effects such as bronchial contraction, peripheral vascular dysfunction, and the risk of diabetes due to the use of other beta-blockers.
  • HMG-CoA reductase inhibitor inhibits enzymes involved in the conversion of HMG-CoA to Mevalonate, a rate determining step during cholesterol biosynthesis in hepatocytes. It is a drug that inhibits the biosynthesis, and exhibits efficacy by lowering total cholesterol and LDL.
  • Rosuvastatin is a bis [(E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) aminopyrimidin-5-yl] (3R , 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid (bis [(E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin- 5-yl] (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid]) is a representative HMG CoA reductase inhibitor or blood lipid lowering agent called 'statin'. Used in the treatment of hyperemia and atherosclerosis.
  • Concomitant dosage forms as a single dosage form for the co-administration of hypertension and HMG-CoA reductase inhibitors are, for example, angiotensin receptor blocker (ARB) family drugs, amlodipine besylate and statin drugs, atorvastatin. There is a combination.
  • ARB angiotensin receptor blocker
  • Rosuvastatin is a drug belonging to the biopharmaceutical classification system II or III, and the bioavailability is very easily affected by the change in dissolution rate according to the degree of ionization of the drug released at a specific pH, which makes the combination formulation difficult.
  • the absorption of rosuvastatin by body alkalinity decreases by about 50% (Martin PD. Et al., "The effect of a combination antacid preparation containing aluminum hydroxide and magnesium hydroxide on rosuvastatin pharmacokinetics", Curr Med Res Opin. 2008, Vol. 24, No. 4, 1231-1235).
  • rosuvastatin is a substance that is easily decomposed or oxidized when exposed to certain physicochemical conditions (acid, moisture and light), and it is not easy to secure long-term stability of the drug.
  • British Patent 2222629 discloses stabilized pharmaceutical formulations of certain 7-substituted-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid salts of HMG-CoA reductase inhibitors with a pH of an aqueous solution or dispersion of the composition above 8 It is starting. Rosuvastatin is degraded by acid to produce lactone, a product of degradation, which makes it difficult to secure stability.
  • rosuvastatin act as a major obstacle in the development of complex preparations with other ingredients. Even formulations or compositions that have a stable phase in rosuvastatin mono- formulations may not ensure the stability of the formulation in combination with other drug components and may not meet the required bioavailability.
  • Korean Patent No. 10-1302243 discloses a pharmaceutical composition having excellent storage stability including rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and calcium dihydrogen phosphate as a stabilizer. Therefore, there is a limit in solving a problem such as high instability of the formulation or lowered body absorption of the drug due to the interaction of rosuvastatin and bisoprolol.
  • Korean Patent Publication No. 10-2011-0063563 discloses a composition containing amlodipine and bisoprolol packaged in a moisture proof package.
  • the patent discloses N- (2- ⁇ [4- (2-chlorophenyl) -3- (ethoxycarbonyl) -5- (methoxycarbonyl) -6 by chemical reaction of amlodipine base and bisoprolol fumaric acid.
  • -Methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl] -methoxy ⁇ -ethyl) -aspartic acid relates to a pharmaceutical formulation with a special moisture proof package to prevent the formation of.
  • WO 01/074394 discloses a composite composition containing a beta-blocker and an HMG-CoA reductase inhibitor, but specifically discloses only metoprolol without specific disclosure about bisoprolol, and even this. There is no technical suggestion for improving stability as a simple composite composition.
  • Korean Patent Application Publication No. 10-2011-0117758 discloses a pharmaceutical composition comprising a prior-release compartment comprising a beta adrenergic blocker as a pharmacologically active ingredient, and a delayed-release compartment comprising a HMG-CoA reductase inhibitor as a pharmacologically active ingredient.
  • the formulation is disclosed.
  • nebivolol as a beta adrenergic blocker, it does not mention any problems such as stability and absorption in the body caused by the combination of the two active ingredients.
  • Korean Unexamined Patent Publication No. 10-2013-0111335 discloses a pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil and rosuvastatin or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition disclosed in this patent is a formulation of olmesartan medoxomil and rosuvastatin or salts thereof in a separate compartment formulation to solve the problem of inhibition of absorption due to drug interactions.
  • the drug with interaction generally blocks unwanted interactions by separating the components by applying methods such as granulation, capsules, and multi-layered tablets.
  • methods such as granulation, capsules, and multi-layered tablets.
  • the application of individual granulations, multilayer tablets, etc. to separate and partition the active ingredient requires special machinery and processes. Therefore, there is a high demand for the development of a complex formulation, which is a simple formulation and ensures stability.
  • Patent Document 1 British Patent No. 2,262,229
  • Patent Document 2 Republic of Korea Patent No. 10-1302243
  • Patent Document 3 Republic of Korea Patent Publication No. 10-2011-0063563
  • Patent Document 4 International Publication WO 01/074394
  • Patent Document 5 Republic of Korea Patent Publication No. 10-2013-0111335
  • the present inventors improve or prevent drug reaction due to the interaction between bisoprolol and rosuvastatin by including an alkalizing agent in order to improve the problem that the rosuvastatin is deteriorated in stability when interacting with an acidic substance.
  • the present invention has been completed by confirming that the storage stability of bisoprolol and rosuvastatin which are unstable in acid and moisture can be provided in a single dosage form in combination.
  • an object of the present invention is to provide a stable single-form oral pharmaceutical combination containing bisoprolol and rosuvastatin as a combination preparation for oral administration for the prevention or treatment of cardiovascular diseases.
  • the present invention comprises a rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hygroscopic excipients and alkalizing agents, prevention of cardiovascular diseases Or oral pharmaceutical co-formulations in a single dosage form for treatment.
  • the present invention also provides a method for preparing the oral pharmaceutical combination formulation of the single dosage form.
  • Oral pharmaceutical co-formulations comprising bisoprolol and rosuvastatin according to the present invention exhibit the same level of bioavailability as the single preparations containing conventional bisoprolol or rosuvastatin, but the interaction between the active ingredients It is possible to provide a stable oral pharmaceutical combination without the instability problem caused by acid or moisture instability, which can be useful for the prevention or treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, angina and hypercholesterolemia. .
  • the present invention has the effect of providing a manufacturing method that can be formulated into a co-formulation only by the general formulation technology, without the need for a special formulation process.
  • the pharmaceutical co-formulation according to the present invention is a simple mixing of the components without the need for complicated methods such as granulating each layer or separating the layers independently for the purpose of blocking the interaction of bisoprolol and rosuvastatin. It provides a method that can also be produced by a simple manufacturing method.
  • the present invention provides a single unit for the prevention or treatment of cardiovascular diseases, including bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hygroscopic excipients and an alkalizing agent. Oral pharmaceutical combinations of the formulations are provided.
  • compositions include, for example, fumarate, hydrochloride, methanesulfonate, and the like, preferably hemifumaric acid bisoprolol.
  • Pharmaceutically acceptable salts of rosuvastatin in the above pharmaceutical combinations include, for example, calcium salts, sodium salts, manganese salts, copper salts, iron salts, and the like, and are preferably rosuvastatin calcium salts.
  • the bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof 1.4 to 3% by weight of the bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 3 to 12% by weight of rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the pharmaceutical co-formulation of the present invention. It is preferably included in%, but is not limited thereto.
  • starch In the pharmaceutical combination of the present invention, starch, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate and carboxymethylcellulose are used to improve the storage stability of water-labile bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Hygroscopic excipients such as calcium may be used, but are not limited thereto.
  • Croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, and carboxymethyl cellulose which correspond to ultra-fast disintegrating agents, can hydrate moisture in a short time, but are not suitable because they can greatly affect the disintegration and dissolution of the preparation when used in excess.
  • microcrystalline cellulose has a relatively weak moisture moisture content and a degree of moisture that can be impregnated with time.
  • the starch is most preferable because it has an exponential increase in moisture content over time in a moisture environment, and can be used excessively as an excipient. Therefore, the hygroscopic excipient is most preferably starch, but is not limited thereto. More specifically, the starch may be one or more starches selected from the group consisting of corn starch, potato starch or pregelatinized starch.
  • the starch content may be appropriately selected by those skilled in the art, but the starch is preferably included in the range of 0.0001 to 200 parts by weight based on 1 part by weight of bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. If the starch content is less than 0.0001 with respect to 1 part by weight of bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the desired stabilizing effect cannot be expected, and if contained in the formulation at 200 parts by weight or more, the total weight of the preparation becomes inefficient and disintegrates. And dissolution patterns.
  • the pharmaceutical combination according to the invention may further comprise an alkalizing agent.
  • the alkali agent improves the problem that the stability of rosuvastatin is reduced upon interaction with an acidic substance.
  • a pharmaceutically acceptable alkalizing agent conventionally used in the pharmaceutical industry may be used.
  • alkalizing agents include magnesium oxide, magnesium aluminum silicate, potassium dihydrogen phosphate, potassium citrate, potassium citrate hydrate and calcium dihydrogen phosphate anhydride.
  • anhydrous calcium dihydrogen phosphate is used.
  • the alkalizing agent is preferably contained in the formulation so that rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can maintain a pH of 6.5 or more and 10 or less in an aqueous dispersion of 5%.
  • the content of the alkalizing agent can be appropriately selected by those skilled in the art, for example, it may be contained in 0.00001 to 200 parts by weight, preferably 0.00002 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . If the content of the alkalizing agent is less than 0.00001 based on 1 part by weight of rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the stabilizing effect of the drug cannot be expected, and when used in excess, the daily allowable amount of the alkalizing agent is exceeded depending on the type of alkalizing agent. This can be a safety issue.
  • the pharmaceutical combination according to the present invention may additionally include components conventionally used in the pharmaceutical industry, such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants and lubricants.
  • Diluents can be used if all diluents commonly used in the pharmaceutical industry, for example, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol, colloidal silicon dioxide and the like, preferably microcrystalline cellulose can be used.
  • the content of the diluent may be appropriately selected by a person skilled in the art, and may be appropriately selected within the range of 0.0001 to 200 parts by weight based on 1 part by weight of the rosuvastatin and bisoprolol mixture, for example, as an active ingredient.
  • the binder can be used as long as it is a binder commonly used in the pharmaceutical industry, for example, starch, microcrystalline cellulose, colloidal silicon oxide, mannitol, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone copolymer, hydroxypropylmethylcellulose , Hydroxypropyl cellulose, gelatin, or a mixture thereof may be used, but is not limited thereto.
  • hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone copolymers can be used.
  • the content of the binder can be appropriately selected by those skilled in the art and can be suitably adopted within the range of 0.0001 to 200 parts by weight based on 1 part by weight of the rosuvastatin and bisoprolol mixture, for example, as the active ingredient.
  • the disintegrant can be used as long as it is a disintegrant commonly used in the pharmaceutical industry, for example, starch such as corn starch, potato starch, pregelatinized starch, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or Celluloses such as carboxymethyl cellulose, crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium, crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone, effervescent agents such as sodium bicarbonate and citric acid, or mixtures thereof may be used, but is not limited thereto. It doesn't happen.
  • crospovidone may be used.
  • the content of the disintegrant can be appropriately selected by those skilled in the art and can be suitably adopted within the range of 0.0001 to 200 parts by weight based on 1 part by weight of the rosuvastatin and bisoprolol mixture, for example, as the active ingredient.
  • Glidants can be used as long as the glidants commonly used in the pharmaceutical industry, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, gglyceryl monolate, glyceryl monostearate, Glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, zinc stearate, paraffins and the like may be used, but is not limited thereto.
  • magnesium stearate may be used.
  • the content of the lubricant may be appropriately selected by those skilled in the art, and may be appropriately selected within the range of 0.0001 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the rosuvastatin and bisoprolol mixture, for example, as the active ingredient.
  • the cardiovascular disease described in the present invention is selected from the group consisting of hypertension, angina pectoris and hypercholesterolemia, but is not limited thereto.
  • the present invention also provides a method for preparing the oral pharmaceutical combination formulation of the single dosage form.
  • Oral pharmaceutical co-formulations of a single dosage form of the invention may be prepared by standard techniques and methods generally known in the art of pharmacy.
  • the pharmaceutical co-formulations of the invention for example, rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalizing agent, a hygroscopic excipient, one or more diluents, After mixing one or more binders, one or more disintegrants or other additional excipients together, the lubricant may be added to the mixture to continue mixing until a homogeneous mixture is obtained and the mixture is compressed into tablets to make a single tablet. .
  • the pharmaceutical combinations of the present invention can be prepared using wet granulation.
  • rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalizing agent, a hygroscopic excipient, one or more diluents, one or more disintegrants and other additional excipients are mixed together And granulate with a small amount of binding liquid.
  • the granules are dried to establish, the residues of excipients, disintegrants and lubricants are added to the milled granules, and after mixing the resulting mixture is compressed into tablets. Dry mixing and wet granulation methods can be modified according to principles known in the pharmaceutical industry, including the order of addition of the components and mixtures prior to compression into their tablets.
  • the combination prepared through the wet granulation method may be prepared by separating and granulating each active ingredient of rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with an alkalizing agent, a hygroscopic excipient, and one or more diluents, granulated into a small amount of binder, dried and sieved to prepare granule 1. .
  • bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with the alkalizing agent, hygroscopic excipient, and one or more diluents, granulated into a small amount of binder, dried and sieved to form granule 2.
  • the granules 1 and 2 prepared above are mixed with a predetermined disintegrant and a lubricant and compressed into tablets.
  • the composition of the composite prepared through the wet granulation method of the present invention may be prepared by post-mixing the remaining active ingredient in granules containing one active ingredient.
  • rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof or bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with an alkalizing agent, hygroscopic excipient, and one or more diluents and granulated with a small amount of binder solution.
  • granule 1 is prepared.
  • the remaining active ingredient is added to the granules together with anhydrous calcium dihydrogen phosphate, pregelatinized starch, one or more diluents, mixed with a lubricant, and then compressed into tablets.
  • the co-formulations prepared by the wet granulation method separate and granulate each active ingredient of rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof into a bilayer tablet.
  • rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with an alkalizing agent, hygroscopic excipient, disintegrant, one or more diluents, granulated with a small amount of binder, dried and sieved to prepare granule 1 do.
  • bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with an alkalizing agent, hygroscopic excipient, disintegrant and one or more diluents, granulated with a small amount of binder solution, dried and sieved to prepare granule 2 do.
  • a lubricant is added to each of the granules 1 and 2 prepared above, followed by mixing, and then compressed into tablets in a double-layer tablet press.
  • the single tablet of the present invention may be coated, and the tablet coating may be applied by spraying with an aqueous film coating agent.
  • the coating base may include, for example, hydroxypropylmethylcellulose, triacetin, titanium dioxide and ferric oxide, the coating being 0.5 to 10% by weight, preferably 2 to 5% by weight, based on the total weight of the tablet composition. It may consist of%.
  • liver chemical stability test was performed.
  • hemifumaric acid bisoprolol powder, rosuvastatin calcium salt powder 200mg, hemifumaric acid bisoprolol 100mg and rosuvastatin calcium salt were mixed and compressed into tablets at 1 ton tablet pressure was stored in an HDPE plastic container for 4 weeks in harsh conditions (60 ⁇ 2 °C, 80 ⁇ 5% RH), and the content (%) of the analog was confirmed by HPLC and the results are shown in Table 1 below.
  • the content test of the flexible material was confirmed by the following HPLC analysis.
  • Detector Absorbance detector (Hemifumaric acid bisoprolol: 225 nm, rosuvastatin calcium salt: 242 nm)
  • Test Example 2 Evaluation of interaction between active ingredient and excipient
  • each of the excipients shown in Table 2 below was mixed 1: 1 (w / w) with hemifumaric acid bisoprolol, or each of the excipients shown in Table 3 below was mixed 1: 1 (w / w) with rosuvastatin calcium salt,
  • the mixed powder was stored in an HDPE plastic container and stored for 4 weeks in harsh conditions (60 ⁇ 2 °C, 80 ⁇ 5% RH), and then the content (%) of the flexible substance was confirmed by HPLC. Shown in
  • the total analog of hemifumaric acid bisoprolol was significantly increased compared to the start of the test under severe conditions for 4 weeks, particularly in lactose and D-mannitol.
  • the total amount of lead substance of hemifumaric acid bisoprolol was suitable, and especially when pregelatinized starch was used. Had the lowest total lead.
  • the rosuvastatin calcium salt was in accordance with the total amount of the total amount of the flexible material generated regardless of the type of excipient used.
  • a single tablet of the pharmaceutical combination according to the present invention was prepared as follows.
  • the mixture was mixed with oxypropylmethylcellulose, granulated by adding a small amount of purified water, and then dried at 60 ° C for 2 hours. The granules obtained were sized to 35 mesh.
  • the granules prepared in (1) were mixed with the croscarmellose sodium and magnesium stearate and compressed to prepare 170 mg of white tablets per unit tablet.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Hemifumaric acid bisoprolol 5.0mg 5.0mg 5.0mg 5.0mg Rosuvastatin Calcium 10.4mg 10.4mg 10.4mg 10.4mg
  • Magnesium oxide 15.4mg - - - Calcium dihydrogen phosphate - 15.4mg - - Potassium Dihydrogen Phosphate - - 15.4mg - Potassium Citrate Hydrate - - - 15.4mg
  • Example 1-4 prepared in (2) above, the content (%) of the total analog was confirmed by the following method.
  • the prepared tablets were stored in an HDPE container and then stored for 2 weeks under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH). Take 10 tablets of each tablet as a sample solution, pulverize into fine powder, take a weight of 1 tablet, put it in a 10 mL brown volume flask, add 70% (v / v) acetonitrile solution, and sonicate for 30 minutes. The mark was aligned, and the filtrate was used as a sample solution.
  • the hemifumaric acid bisoprolol As shown in Table 6, the hemifumaric acid bisoprolol, the amount of generation of the flexible material was appropriate to the reference value irrespective of the type of alkalizing agent.
  • the stabilizing effect of rosuvastatin calcium was found in the order of magnesium oxide, potassium dihydrogen phosphate, potassium citrate hydrate, calcium dihydrogen phosphate anhydride, and it was confirmed that the most stabilized in Example 1 including magnesium oxide as an alkalizing agent.
  • the amount of alkalizing agent capable of maintaining the pH of the dispersion at about 7 when the 5% rosuvastatin calcium salt is dispersed in the aqueous solution is suitable.
  • a single tablet of the pharmaceutical composition according to the present invention was prepared as follows.
  • the granules prepared in (1) were mixed with the croscarmellose sodium and magnesium stearate and compressed to prepare 170 mg of white tablets per unit tablet, as shown in Table 8 below.
  • Example 6 Hemifumaric acid bisoprolol 5.0mg 5.0mg 5.0mg Rosuvastatin Calcium Salt 10.4mg 10.4mg 10.4mg Magnesium oxide 15.4mg 15.4mg 15.4mg Pregelatinized starch 0.0mg 61.2 mg 121.2mg Microcrystalline cellulose 121.2mg 60.0mg 0.0mg Hydroxypropyl Methyl Cellulose 6cp 12.0mg 12.0mg 12.0mg Croscarmellose Sodium 4.5mg 4.5mg 4.5mg Magnesium Stearate 1.5mg 1.5mg 1.5mg Total weight 170.0mg 170.0mg 170.0mg 170.0mg
  • the prepared tablets were stored in an HDPE container and then stored for 2 weeks under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH).
  • the total amount of the flexible material was measured according to the method for measuring the content of the flexible material of Example 1-4.
  • the stability test results are shown in Table 9 below.
  • the hemifumaric acid bisoprolol was a level corresponding to the reference value generated total amount of the flexible material for both pregelatinized starch and microcrystalline cellulose.
  • the degree of instability improvement for water increased.
  • hemifumaric acid bisoprolol, rosuvastatin calcium, magnesium oxide, anhydrous calcium dihydrogen phosphate, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone, croscarmellose sodium and hydroxypropyl cellulose They were mixed together, mixed with magnesium stearate, and then compressed into tablets to give 200 mg of white tablets per tablet.
  • hemifumaric acid bisoprolol, rosuvastatin calcium, magnesium oxide, anhydrous calcium dihydrogen phosphate, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone, croscarmellose sodium and hydroxypropyl cellulose are mixed together. After addition, a small amount of purified water was added and granulated, followed by drying at 60 ° C. for 2 hours.
  • the granules obtained were sized to 30 mesh.
  • Magnesium stearate was added to the established mixture and mixed, followed by compression, to prepare 200 mg of white tablets per unit tablet.
  • Example 9 Granules Hemifumaric acid bisoprolol 5.0mg Rosuvastatin Calcium Salt 10.4mg Magnesium oxide 18.2mg Calcium dihydrogen phosphate 50.0mg Pregelatinized starch 65.3 mg Microcrystalline cellulose 35.6 mg Crospovidone 5.0mg Croscarmellose Sodium 5.0mg Hydroxypropyl cellulose 4.0mg Post-mix Magnesium Stearate 1.5mg Total weight 200.0mg
  • the single tablet of the present invention was prepared using the following preparation method for ingredients and compositions.
  • Hemifumaric acid bisoprolol, calcium dihydrogen phosphate, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and hydroxypropyl cellulose were mixed together, granulated by adding a small amount of purified water, and then dried at 60 ° C. for 2 hours. It was. The granules obtained were sized to 35 mesh.
  • Magnesium oxide as an alkalizing agent was mixed with rosuvastatin calcium salt, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone, and hydroxypropyl cellulose according to the examples of Table 12 below, and granulated by adding a small amount of purified water. Dry at 60 ° C. for 2 hours. The granules obtained were sized to 35 mesh.
  • the granules prepared in (3-1) and (3-2) were mixed, mixed with magnesium stearate, and then compressed to prepare 200 mg of white tablets per unit tablet.
  • Example 10 Granules 1 Hemifumaric acid bisoprolol 5.00mg Calcium dihydrogen phosphate 50.00mg Pregelatinized starch 50.00mg Microcrystalline cellulose 9.80mg Croscarmellose sodium 5.00mg Hydroxypropyl cellulose 2.00mg Granule 2 Rosuvastatin Calcium Salt 10.40 mg Magnesium oxide 18.20mg Pregelatinized starch 15.30mg Microcrystalline cellulose 25.80mg Crospovidone 5.00mg Hydroxypropyl cellulose 2.00mg Post-mix Magnesium stearate 1.50mg Gross weight 200.00mg
  • the single tablet of the present invention was prepared by using the following preparation methods for ingredients and compositions.
  • Hemifumaric acid bisoprolol, anhydrous calcium dihydrogen phosphate, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and hydroxypropyl cellulose were mixed together and granulated by adding a small amount of purified water, followed by granulation at 60 ° C. for 2 hours. Dried over. The granules obtained were sized to 35 mesh.
  • Magnesium oxide as an alkalizing agent was mixed with rosuvastatin calcium salt, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, and crospovidone according to the examples in Table 13 below, mixed with magnesium stearate, and then compressed into tablets. White tablets were prepared.
  • Example 11 Granules 1 Hemifumaric acid bisoprolol 5.00mg Calcium dihydrogen phosphate 50.00mg Pregelatinized starch 50.00mg Microcrystalline cellulose 9.80mg Croscarmellose sodium 5.00mg Hydroxypropyl cellulose 2.00mg Post-mix Rosuvastatin Calcium Salt 10.40 mg Magnesium oxide 18.20mg Pregelatinized starch 15.30mg Microcrystalline cellulose 25.80mg Crospovidone 5.00mg Hydroxypropyl cellulose 2.00mg Magnesium stearate 1.50mg Gross weight 200.00mg
  • the tablet prepared in the above example was stored in an HDPE container and then stored for 4 weeks under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH).
  • the total amount of the flexible material was measured according to the method for measuring the content of the flexible material of Example 1.
  • the stability test results are shown in Table 14 below.
  • Table 14 Stability test result Example Hemifumaric acid bisoprolol total analog Rosuvastatin Calcium Salt Gun Start of test 2nd week 4 weeks Start of test 2nd week 4 weeks Example 8 0.18% 0.28% 0.42% 0.10% 0.09% 0.14% Example 9 0.20% 0.30% 0.43% 0.15% 0.11% 0.13% Example 10 0.06% 0.29% 0.54% 0.13% 0.17% 0.14% Example 11 0.24% 0.36% 0.46% 0.15% 0.11% 0.16%
  • the total amount of hemifumaric acid bisoprolol and rosuvastatin calcium in the formulation did not show a difference according to the manufacturing process. This means that the stability of the formulation can be ensured even by a simple mixing process in forming a combination preparation of bisoprolol and rosuvastatin, the stability of which is reduced by interaction.
  • Hemifumaric acid bisoprolol, anhydrous calcium dihydrogen phosphate, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium and hydroxypropyl cellulose were mixed together and granulated by adding a small amount of purified water. Dry at 60 ° C. for 2 hours. The granules obtained were sized to 35 mesh.
  • Magnesium oxide or anhydrous calcium dihydrogen phosphate as an alkalizing agent was mixed with rosuvastatin calcium salt, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone, and hydroxypropyl cellulose according to the examples of Table 15, and a small amount of purified water was added thereto. After granulation, it was dried at 60 ° C. for 2 hours. The granules obtained were sized to 35 mesh.
  • the granules prepared in (1) and (2) were mixed, and then mixed with magnesium stearate, followed by compression to prepare 200 mg of white tablets per unit tablet.
  • Example 12 Granules 1 Hemifumaric acid bisoprolol 5.00mg 5.00mg Calcium dihydrogen phosphate 50.00mg 50.00mg Pregelatinized starch 40.00mg 40.00mg Microcrystalline cellulose 17.80mg 17.80mg Colloidal silicon dioxide 2.00mg 2.00mg Croscarmellose sodium 5.00mg 5.00mg Hydroxypropyl cellulose 2.00mg 2.00mg Granule 2 Rosuvastatin Calcium Salt 10.40 mg 10.40 mg Magnesium oxide 18.20mg - Calcium dihydrogen phosphate - 18.20mg Pregelatinized starch 15.30mg 15.30mg Microcrystalline cellulose 25.80mg 25.80mg Crospovidone 5.00mg 5.00mg Hydroxypropyl cellulose 2.00mg 2.00mg Post-mix Magnesium stearate 1.50mg 1.50mg Gross weight 200.00mg 200.00mg 200.00mg
  • the collected blood was centrifuged to separate plasma and stored in the freezer until analysis. After a sufficient period of seven days of inactivity, cross testing was conducted in the same manner. Drug concentrations in plasma were analyzed by LC-MS / MS.
  • LC / MS / MS was used for the analysis of rosuvastatin and arsenoprolol in plasma, and atorvastatin and propranolol were used as internal standards.
  • ESI Electrononization
  • Rosuvastatin and arsenic Pro rolls are pharmacokinetic analysis program WinNonlin version were calculated for C max and AUCt using 5.2, comparative examples and the embodiment compares endpoint value (AUCt, C max) of the logarithmic conversion statistical both materials It was.
  • Example 12 and 13 had similar values of C max and AUC last , which are pharmacokinetic parameters of hemifumaric acid.
  • C max and AUC last are pharmacokinetic parameters of hemifumaric acid.
  • the tablet of Example 12 containing magnesium oxide as an alkalizing agent had lower C max and AUC last values than the control agent due to the change in the pH of magnesium oxide in the body, and calcium dihydrogen phosphate anhydrous as the alkalizing agent. Tablets of Example 13 containing the rosuvastatin pharmacokinetic parameters were similar to the control.
  • the tablet prepared in the above example was stored in an HDPE container and then stored for 4 weeks under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH).
  • the total amount of the flexible material was measured according to the method for measuring the content of the flexible material of Example 1.
  • the stability test results are shown in Table 17 below.
  • the tablets according to Example 13 were superior to 5 mg of Concor tablets and 10 mg of Cresting tablets in the production of analogues.

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Abstract

본 발명은 로수바스타틴 및 비소프롤롤을 포함하는 경구용 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 경구용 복합제제는 고혈압, 협심증 및 고콜레스테롤혈증에 대한 예방 및 치료 효과를 나타내며, 두 활성성분간의 상호반응으로 인한 제제의 안정성 저하 현상을 개선하여 우수한 저장안정성을 가지므로 환자의 약물 복용 편의성 개선과 고혈압, 협심증 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

비소프롤롤 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 약제학적 복합제제
본 발명은 베타차단제 계열의 비소프롤롤 및 HMG-CoA 환원효소 저해제인 로수바스타틴을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
베타 차단제는 조직 내 분포되어 있는 베타수용체를 길항적으로 억제시켜 심근의 수축력 감소와 맥박수 감소로 심박출량을 감소시켜 혈압강하를 나타내는 약제로, 고혈압, 협심증, 부정맥 및 심근경색증을 포함한 심혈관계 질환의 증상 개선 및 치료에 오랫동안 사용되었다.
베타 차단제의 대표적인 약물들로는 비소프롤롤(Bisoprolol), 네비볼롤(Nebivolol), 카르베딜롤(Carvedilol), 프로프라놀롤(Propranolol) 및 아테놀롤(Atenolol) 등이 있다.
비소프롤롤의 화학식은 (α-1-[[α-(2-이소프로폭시에톡시)-p-톨릴]옥시]-3-(이소프로필아미노)-2-프로판올((α-1-[[α-(2-isopropoxyethoxy)-p-tolyl]oxy]-3-(isopropylamino)-2- propanol)로써, 고혈압, 협심증 및 만성심부전증의 치료 및 증상완화에 사용된다. 비소프롤롤은 특히 심근에만 분포되어있는 베타 1 수용체에 대한 선택성이 높아 다른 베타차단제들의 복용으로 인해 발생할 수 있는 기관지 수축, 말초혈관 혈류장애 및 당뇨병 발생 위험 등과 같은 부작용이 적다.
한편, HMG-CoA 환원효소 저해제(hydroxtmethylglutaryl-CoA reductase inhibitor)는 간세포에서 콜레스테롤 생합성 과정 중 속도 결정 단계인 HMG-CoA 에서 메발로네이트(Mevalonate)로의 변환 단계에 관여하는 효소를 억제하여　간에서　Z콜레스테롤의 생합성을 저해하는 약물로서, 총 콜레스테롤과 LDL을 저하시킴으로써 약효를 발휘한다.
로수바스타틴(Rosuvastatin)은 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-에노산(bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid])의 화학식을 갖는 대표적인 HMG CoA 환원효소 저해제 또는 '스타틴'이라 부르는 혈중 지질 저하제로서, 고콜레스테롤혈증, 고지질단백질혈증 및 죽상동맥경화증의 치료에 사용된다.
고지혈증 환자에서 심혈관질환의 위험성 증가 및 고혈압환자에서 관상동맥질환 증가는 잘 알려진 사실이며(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 885-891), HMG-CoA 환원효소 저해제와 고혈압 치료제의 병용투여 또는 복합제제의 투여가 심혈관 질환의 치료에 효과가 있다는 것은 임상적으로 많이 보고가 되어있다(Am J Cardiol 2004; 93: 603-606).
고혈압 치료제와 HMG-CoA 환원효소 저해제의 병용투여에 있어서 단일제형으로서의 병용 투여제제는 예를 들어, 안지오텐신 수용체 차단제(Angiotensin receptor blocker, ARB) 계열 약물인 암로디핀 베실산염과 스타틴계열 약물인 아토바스타틴의 복합제제가 있다.
그러나, 아직까지 베타차단제와 HMG-CoA 환원효소 저해제의 단일제형으로 된 병용 투여 제제는 상업적으로 개발되어 있지 않다.
베타차단제와 HMG-CoA 환원효소 저해제의 복합제제, 특히 대표적인 HMG-CoA 환원효소 저해제인 로수바스타틴을 함유하는 복합제제를 구현하는 데에는 여러 가지 어려움이 존재한다.
두 활성성분을 단일제제로 제형화 함에 있어서 두 활성성분의 물리화학적 특성, 두 활성성분 사이의 체내/외(In vivo/in vitro) 상호반응으로 인한 생체이용률 및 안정성에 대한 영향이 중요하게 고려되어야 한다.
로수바스타틴은 생물약제학적 분류체계 II 또는 III에 해당하는 약물로써, 특정 pH에서 유리된 약물의 이온화 정도에 따른 용출률 변화로 인해 그 생체이용률이 매우 쉽게 영향받을 수 있어 복합제제 구성이 까다롭다. 마틴 등에 의하면, 알칼리화제로 인한 체내 pH 변화 시 로수바스타틴의 체내 흡수율은 50% 정도 감소한다(Martin PD. et al., "The effect of a combination antacid preparation containing aluminum hydroxide and magnesium hydroxide on rosuvastatin pharmacokinetics", Curr Med Res Opin. 2008, Vol. 24, No. 4, 1231-1235). 나아가, 로수바스타틴은 특정 물리화학적 조건(산, 수분 및 광)에 노출될 경우 분해 또는 산화되기 쉬운 물질로, 약제의 장기 안정성 확보가 용이하지 않다.
영국특허 제2262229호에서는 수용액 또는 조성물의 분산액의 pH를 8 이상으로 하여 HMG-CoA 환원효소 저해제의 특정 7-치환된-3,5-디히드록시-6-헵테노산 염의 안정화된 약학적 제제를 개시하고 있다. 로수바스타틴은 산에 의해 분해되어 분해 산물인 락톤을 생성하므로 안정성 확보가 어렵다.
상기와 같은 로수바스타틴의 특성은 다른 성분과의 복합제제 개발에 큰 장애로 작용한다. 비록 로수바스타틴 단일제제 상 안정성이 확보된 제형이나 조성이라도 다른 약물 성분과의 복합제제에서 제제의 안정성을 보장하지 못할 수 있으며 필요한 생체이용률을 충족시키지 못할 수 있다.
한편, 비소프롤롤의 경우는 수분 및 광에 의해 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
대한민국 등록특허 제10-1302243호에서는 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염 및 안정화제로서 무수인산이수소칼슘을 포함하는 저장안정성이 우수한 약학 조성물에 대해 개시하고 있으나 이는 단일성분 제제의 조성에 관한 기술이므로, 로수바스타틴과 비소프롤롤의 상호 반응으로 인해 제제의 불안정성이 높아지거나 약물의 체내 흡수가 저하되는 등의 문제를 해결하는 데에는 한계가 있다.
대한민국 공개특허 제10-2011-0063563호에서는 방습 패키지에 패키징 된 암로디핀 및 비소프롤롤을 함유하는 조성물에 대해 개시하고 있다. 해당 특허는 암로디핀 베이스와 비소프롤롤 푸마르산의 화학적 반응에 의해 N-(2-{[4-(2-클로르페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-디히드로-2-피리디닐]-메톡시}-에틸)-아스파라긴산이 형성되는 것을 차단하기 위하여 특별한 방습 패키지를 적용한 약학적 제제에 관한 것이다. 그러나, 상기 특허는 로수바스타틴이 아닌 암로디핀 복합제제에 관한 것이므로, 로수바스타틴이 비소프롤롤과 같이 산성약물에 노출되었을 때 산분해산물인 락톤이 생성되는 등 로수바스타틴 복합제제의 구성에서 발생하는 문제점에 대해서는 어떠한 시사점도 제시하고 있지 않다.
국제공개공보 WO 01/074394호에는 베타차단제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 복합 조성물을 개시하고 있으나, 비소프롤롤에 대한 구체적 개시 없이 메토프롤롤(metoprolol)에 대해서만 구체적으로 개시하고 있을 뿐이며, 이마저도 단순 복합 조성물로서 안정성 개선을 위한 기술적 제시가 없다.
대한민국 공개특허 제10-2011-0117758호에서는 약리학적 활성성분으로 베타 아드레날린 차단제를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제에 대해 개시하고 있다. 그러나, 베타 아드레날린 차단제로서 네비볼롤에 대해서만 기술하고 있을 뿐 아니라, 두 활성성분의 복합으로 인해 야기되는 안정성이나 체내흡수율 등의 문제에 대해서 어떠한 언급도 하고 있지 않다.
대한민국 공개특허 제10-2013-0111335호에서는 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다. 상기 특허에 개시된 약학 조성물은 약물 상호작용으로 인한 흡수 저해의 문제점을 해결하기 위해 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴 또는 그의 염을 분리 구획 제형으로 제제화한 것이다.
이와 같이, 상호작용이 있는 약물일 경우 일반적으로 과립화, 캡슐, 다층정 등의 방법을 적용하여 성분을 분리함으로써 원치 않는 상호작용을 차단하는 것이 통상의 제제 지식을 가진 기술자에게 자명하다. 그러나, 활성성분을 분리 구획하기 위하여 개별적 과립화, 다층정 등을 적용하는 것은 특수한 기계와 공정을 필요로 한다. 따라서, 단순한 제형이면서도 안정성이 확보된 복합제제의 개발에 대한 요구가 높다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 영국 특허 제2,262,229호
(특허문헌 2) 대한민국 등록특허 제10-1302243호
(특허문헌 3) 대한민국 공개특허 제10-2011-0063563호
(특허문헌 4) 국제공개공보 WO 01/074394
(특허문헌 5) 대한민국 공개특허 제10-2013-0111335호
이에 본 발명자는 로수바스타틴이 산성 물질과의 상호반응 시 안정성이 저하되는 문제를 개선하기 위하여 알칼리화제를 포함시킴으로써 비소프롤롤과 로수바스타틴 사이의 상호작용에 의한 약물반응을 개선 또는 방지하여, 산 및 수분에 불안정한 비소프롤롤 및 로수바스타틴의 저장 안정성이 최적화된 단일 제형의 복합제제를 제공할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 경구 투여용 복합제제로서 비소프롤롤 및 로수바스타틴을 포함하는 안정한 단일 제형의 경구용 약제학적 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 단일 제형의 경구용 약제학적 복합제제를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로수바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 비소프롤롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 흡습성 부형제 및 알칼리화제를 포함하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 단일 제형의 경구용 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 단일 제형의 경구용 약제학적 복합제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 비소프롤롤과 로수바스타틴을 포함하는 경구용 약제학적 복합제제는 기존의 비소프롤롤 또는 로수바스타틴을 포함하는 단일제제와 동일한 수준의 생체이용률을 나타내면서도, 활성성분 간 상호반응으로 인한 불안정성 문제나 산, 수분에 의한 불안정성 문제없이 안정화된 경구용 약제학적 복합제제를 제공할 수 있으며, 이는 고혈압, 협심증 및 고콜레스테롤혈증과 같은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 특별한 제제학적 공정의 필요 없이, 일반적인 제형 기술만으로도 복합제제로 제형화 할 수 있는 제조방법을 제공하는 효과가 있다. 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 비소프롤롤과 로수바스타틴의 상호작용을 차단할 목적으로 각 활성성분을 독립적으로 과립화하거나 층을 분리하는 등의 복잡한 방법이 동원될 필요 없이, 성분을 단순 혼합하는 간소한 제조 방법에 의해서도 제조될 수 있는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
하나의 양태로서, 본 발명은 비소프롤롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 흡습성 부형제 및 알칼리화제를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 단일 제형의 경구용 약제학적 복합제제를 제공한다.
상기 약제학적 복합제제에서 비소프롤롤의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 퓨마르산염, 염산염, 메탄설폰산염 등을 포함하며, 바람직하게는 헤미푸마르산 비소프롤롤이다.
상기 약제학적 복합제제에서 로수바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 칼슘염, 나트륨염, 망간염, 구리염 및 철염 등을 포함하며, 바람직하게는 로수바스타틴 칼슘염이다.
본 발명에서, 본 발명의 약제학적 복합제제 총 중량에 대하여 상기 비소프롤롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1.4 내지 3 중량% 및 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 3 내지 12 중량%로 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 복합제제에서는 수분에 불안정한 비소프롤롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 저장안정성을 개선하기 위하여 전분류, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 및 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘 등의 흡습성 부형제를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
초속붕해제에 해당하는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 및 카르복시메칠셀룰로오스는 빠른 시간에 수분을 함습할 수 있으나 과량 사용시 제제의 붕해 및 용출양상에 크게 영향을 미칠 수 있으므로 적합하지 않으며, 미결정셀룰로오스는 시간에 따른 수분함습률 및 함습할 수 있는 수분의 정도가 상대적으로 약하다.
상기 전분류는 수분 환경에서 시간에 따른 함습률이 지수함수적으로 증가하는 성질을 가지며, 부형제로 과량 사용 가능하기 때문에 가장 바람직하다. 따라서, 상기 흡습성 부형제는 전분류인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 상기 전분류는 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전분일 수 있다.
상기 전분류의 함량은 당업자가 적절히 선택할 수 있으나, 상기 전분류는 비소프롤롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 포함되는 것이 바람직하다. 전분류의 함량이 비소프롤롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대해 0.0001 미만이면 원하는 안정화 효과를 기대할 수 없고, 200 중량부 이상으로 제제 내에 함유되면 제제의 총 중량이 비효율적으로 커지고 붕해 및 용출 양상에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 알칼리화제를 더 포함할 수 있다.
상기 알칼리제는 로수바스타틴이 산성 물질과의 상호 반응시 안정성이 저하되는 문제를 개선한다. 본 발명의 복합제제에 사용되는 알칼리화제로는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 알칼리화제가 사용될 수 있다. 이러한 알칼리화제로는 산화마그네슘, 마그네슘알루미늄실리케이트, 인산이수소칼륨, 구연산 칼륨, 구연산칼륨수화물 및 무수인산이수소칼슘을 들 수 있으며, 바람직하게는 무수인산이수소칼슘이 사용된다.
상기 알칼리화제는 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 5%의 수성 분산상태에서 pH를 6.5 이상 10 이하로 유지할 수 있도록 제제 내에 함유되는 것이 바람직하다.
상기 알칼리화제의 함량은 당업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대해 0.00001 내지 200 중량부, 바람직하게는 0.00002 내지 100 중량부로 함유될 수 있다. 알칼리화제의 함량이 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 기준으로 0.00001 미만이면 약물의 안정화 효과를 기대할 수 없고, 과량으로 사용될 경우 알칼리화제의 종류에 따라 알칼리화제의 일일 허용량을 초과할 수 있으므로 안전성에 문제가 된다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제에는 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제 등 제약업계에서 통상적으로 사용되는 성분들이 추가적으로 포함될 수 있다.
희석제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 희석제라면 모두 사용가능하며, 예를 들어 유당, 미세결정셀룰로오스, 만니톨, 콜로이드성 이산화규소 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 미세결정셀룰로오스가 사용될 수 있다. 희석제의 함량은 당 업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 활성성분으로써 로수바스타틴 및 비소프롤롤 혼합물 1 중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
결합제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 결합제라면 모두 사용가능하며, 예를 들어 전분, 미세결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 만니톨, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 공중합체가 사용될 수 있다. 결합제의 함량은 당업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 활성성분으로써 로수바스타틴 및 비소프롤롤 혼합물 1 중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
붕해제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 붕해제라면 모두 사용 가능하며, 예를 들어, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 나트륨전분글리콜레이트 등의 전분류, 미세결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메칠셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 크로스카멜로스나트륨 등의 가교 셀룰로오스류, 가교 폴리비닐피롤리돈 등의 가교 중합체, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 또는, 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 크로스포비돈이 사용될 수 있다. 붕해제의 함량은 당업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 활성성분으로써 로수바스타틴 및 비소프롤롤 혼합물 1 중량부에 대해 0.0001 내지 200 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
활택제는 제약업계에서 통상적으로 사용되는 활택제라면 모두 사용 가능하며, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 그리세릴 모노레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아린산 아연, 파라핀류 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 스테아르산 마그네슘이 사용될 수 있다. 활택제의 함량은 당업자가 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 활성성분으로써 로수바스타틴 및 비소프롤롤 혼합물 1 중량부에 대해 0.0001 내지 100 중량부의 범위 내에서 적절히 채택될 수 있다.
본 발명에 기재된 심혈관계 질환은 고혈압, 협심증 및 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 또한 상기 단일 제형의 경구용 약제학적 복합제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 단일 제형의 경구용 약제학적 복합제제는 제약업계에서 일반적으로 공지된 표준 기술 및 제조방법으로 제조될 수 있다.
일 구현에서, 본 발명의 약제학적 복합제제는 예를 들면, 로수바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 비소프롤롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제, 흡습성 부형제, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 붕해제 또는 기타 부가적 부형제를 함께 혼합한 후, 활택제를 혼합물에 첨가하여 균질한 혼합물을 얻을 때까지 계속 혼합하고, 혼합물을 정제로 압축하여 단일 정제로 제조할 수 있다.
다른 구현에서, 본 발명의 약제학적 복합제제는 습식 과립화법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 비소프롤롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제, 흡습성 부형제, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕해제 및 기타 부가적 부형제를 함께 혼합하고, 소량의 결합액으로 과립화시킨다. 과립물을 건조하여 정립하고, 부형제, 붕해제 및 활택제의 잔여물을 제분된 과립에 첨가하고, 혼합 후에 생성된 혼합물을 정제로 압축한다. 성분의 첨가 순서 및 이들의 정제로 압축하기 전의 혼합물을 포함하여, 건식혼합 및 습식과립화법은 제약업계에서 공지된 원칙에 따라 변형될 수 있다.
다른 구현에서, 상기 습식과립화법을 통해 제조된 복합제는 로수바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비소프롤롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 각 활성성분을 서로 분리, 과립화하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 알칼리화제, 흡습성 부형제, 및 하나 이상의 희석제와 함께 혼합하고, 소량의 결합액으로 과립화한 후 건조 및 정립하여 과립물 1을 제조한다. 동일한 방법으로 비소프롤롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 알칼리화제, 흡습성 부형제, 및 하나 이상의 희석제와 함께 혼합하고, 소량의 결합액으로 과립화한 후 건조 및 정립하여 과립물 2를 제조한다. 상기 제조된 과립물 1과 과립물 2를 소정의 붕해제 및 활택제와 함께 혼합하여 정제로 압축한다.
다른 구현에서, 본 발명의 습식과립화법을 통해 제조된 복합제재의 조성은 한가지 활성성분을 함유한 과립물에 나머지 활성성분을 후혼합하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 비소프롤롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 알칼리화제, 흡습성 부형제, 및 하나 이상의 희석제와 함께 혼합하고, 소량의 결합액으로 과립화한 후 건조 및 정립하여 과립물 1을 제조한다. 나머지 활성성분을 무수인산이수소칼슘, 전호화전분, 하나 이상의 희석제와 함께 과립물에 첨가하여 혼합하고, 활택제로 활택한 후 정제로 압축한다.
다른 구현에서, 습식과립화법을 통해 제조된 복합제제는 로수바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비소프롤롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 각 활성성분을 서로 분리, 과립화하여 이층정으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 알칼리화제, 흡습성 부형제, 붕해제, 하나 이상의 희석제와 함께 혼합하고 소량의 결합액으로 과립화한 후 건조 및 정립하여 과립물 1을 제조한다. 동일한 방법으로 비소프롤롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 알칼리화제, 흡습성 부형제, 붕해제 및 하나 이상의 희석제와 함께 혼합하고, 소량의 결합액으로 과립화한 후 건조 및 정립하여 과립물 2를 제조한다. 상기 제조된 과립물 1과 과립물 2 각각에 활택제를 가하여 후혼합한 다음 이층정 타정기에서 정제로 압축한다.
본 발명의 단일정제는 코팅될 수 있으며, 정제 코팅은 수성 필름 코팅제제로 분무함으로써 도포될 수 있다. 코팅기제로는 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 트리아세틴, 티타늄 이산화물 및 제2철 산화물을 포함할 수 있으며, 코팅은 정제 조성물 총 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 내지 5 중량%로 구성될 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
시험예 1: 활성성분 간 상호작용 평가
활성성분 간 상호작용에 의한 불안정성을 확인하기 위하여, 간이 화학적 안정성시험을 실시하였다.
하기 표 1에 기재된 바와 같이, 헤미퓨마르산 비소프롤롤 분말, 로수바스타틴 칼슘염 분말 각 200mg 및 헤미퓨마르산 비소프롤롤 100mg과 로수바스타틴 칼슘염 100mg을 혼합하여 1ton의 타정압으로 타정한 펠렛을 HDPE 플라스틱용기에 담아 가혹조건(60±2℃, 80±5% RH)에서 4주간 저장한 후, 유연물질의 함량(%)을 HPLC로 확인하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
아래와 같은 HPLC 분석법으로 유연물질의 함량시험을 확인하였다.
컬럼: ODS-2, 4.6*250, 5μm, C18
검출기: 흡광광도검출기(헤미퓨마르산 비소프롤롤: 225nm, 로수바스타틴 칼슘염: 242nm)
이동상 A: 20 mM KH2PO4 : ACN (9 : 1, v/v)
이동상 B: H2O : ACN (1 : 9, v/v)
유속: 1mL/분
컬럼온도: 35℃
분석시간: 10분
표 1 활성성분간 간이안정성 시험결과
샘플 시험개시 2주차 4주차
헤미퓨마르산 비소프롤롤 총 유연물질 N.D 0.09% 0.06%
로수바스타틴 칼슘염 총 유연물질 0.25% 0.39% 0.44%
1:1 혼합 펠렛 헤미퓨마르산 비소프롤롤 총 유연물질 N.D 0.03% 0.34%
로수바스타틴 칼슘염 총 유연물질 0.17% 3.35% 12.08%
그 결과, 비소프롤롤과 로수바스타틴 칼슘염의 혼합물에서 두 활성성분의 상호 반응성으로 인해 비소프롤롤 및 로수바스타틴 칼슘염의 총 유연물질이 크게 형성됨이 확인되었다.
시험예 2: 활성성분과 부형제와의 상호작용 평가
하기 표 2 에 기재된 부형제 각각을 헤미퓨마르산 비소프롤롤과 1:1(w/w) 혼합 또는 하기 표 3에 기재된 부형제 각각을 로수바스타틴 칼슘염과 1:1(w/w) 혼합하고, 혼합된 분말을 HDPE 플라스틱용기에 담아 가혹조건(60±2℃, 80±5% RH)에서 4주간 저장한 후 유연물질의 함량(%)을 HPLC로 확인하여 그 결과를 각각 하기 표 2 및 3에 나타내었다.
표 2 비소프롤롤과 부형제와의 상호작용을 평가하기 위한 간이안정성 시험결과
부형제 헤미퓨마르산 비소프롤롤총 유연물질
시험개시 4주차
원료분말 N.D 1.50%
유당수화물 N.D 3.66%
전호화전분 N.D 0.38%
D-만니톨 N.D 2.49%
미세결정셀룰로오스 N.D 0.85%
크로스포비돈 N.D 1.94%
전분글리콜산나트륨 N.D 0.83%
크로스카멜로오스 나트륨 N.D 0.30%
카르복시메틸셀룰로오스 N.D 0.50%
상기 표 2에서와 같이, 4주간의 가혹조건에서 헤미퓨마르산 비소프롤롤의 총 유연물질은 시험개시 대비 크게 증가하였으며, 특히 유당수화물과 D-만니톨에서 유연물질이 크게 증가하였다. 이에 비해, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 카르복시메틸셀룰로오스에서는 헤미퓨마르산 비소프롤롤의 총 유연물질 발생량은 기준치에 적합하였으며, 특히 전호화전분을 사용한 경우가 총 유연물질이 가장 적게 나타났다.
표 3 로수바스타틴과 부형제와의 상호작용을 평가하기 위한 간이안정성 시험결과
부형제 로수바스타틴 칼슘염총 유연물질
시험개시 4주차
원료분말 0.25% 0.55%
산화마그네슘 0.31% 0.30%
무수인산이수소칼슘 0.31% 0.73%
인산이수소칼륨 0.22% 0.28%
구연산칼륨 수화물 0.22% 0.33%
상기 표 3에서와 같이, 로수바스타틴 칼슘염은 사용된 부형제의 종류와 상관없이 발생한 총 유연물질량이 모두 기준치에 적합하였다.
실시예 1 - 4: 단일정제의 제조 1
본 발명에 따른 약제학적 복합제제의 단일정제를 다음과 같이 제조하였다.
(1) 과립 제조
알칼리화제로써 산화마그네슘, 무수인산이수소칼슘, 인산이수소칼륨, 구연산칼륨 수화물을 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 헤미퓨마르산 비소프롤롤, 로수바스타틴칼슘염, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 혼합하고, 소량의 정제수를 가하여 과립화한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물은 35 메쉬(mesh)로 정립하였다.
(2) 후혼합 및 타정
상기 (1)에서 제조된 과립을 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 단위 정제당 각각 170mg의 백색 정제를 제조하였다.
표 4 원료약품 분량표
구성성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
헤미퓨마르산 비소프롤롤 5.0mg 5.0mg 5.0mg 5.0mg
로수바스타틴 칼슘 10.4mg 10.4mg 10.4mg 10.4mg
산화마그네슘 15.4mg - - -
무수인산이수소칼슘 - 15.4mg - -
인산이수소칼륨 - - 15.4mg -
구연산칼륨 수화물 - - - 15.4mg
전호화전분 63.0mg 63.0mg 63.0mg 63.0mg
미세결정셀룰로오스 62.7mg 62.7mg 62.7mg 62.7mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 6cp 7.5mg 7.5mg 7.5mg 7.5mg
크로스카멜로오스나트륨 4.5mg 4.5mg 4.5mg 4.5mg
스테아린산 마그네슘 1.5mg 1.5mg 1.5mg 1.5mg
총 중량 170.0mg 170.0mg 170.0mg 170mg
(3) 제제의 안정성 시험
상기에서 (2)에서 제조된 실시예 1-4의 정제에 대해서 총 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법으로 확인하였다.
제조된 정제를 HDPE 용기에 담은 후 가속(40℃, 75%RH)조건에서 2주간 저장하였다. 검액으로써 각각의 정제 10정을 취하여 미분으로 분쇄한 후, 1정 중량무게의 분량을 취한 후 10mL 갈색용량플라스크에 넣고, 70%(v/v) 아세토니트릴 용액을 넣은 후, 30분간 초음파 처리하고 표선을 맞춘 후 여과하여 검액으로 하였다.
HPLC 분석법은 하기 표 5와 같은 크로마토그래프법 조건하에서 실시하였다.
표 5 크로마토그래프법 조건
컬럼 ODS-2, 4.6*250, 5μm, C18
검출기 흡광광도검출기- 헤미퓨마르산 비소프롤롤: 225nm- 로수바스타틴 칼슘: 242nm)
이동상 이동상 A : 20 mM KH2PO4 : ACN (9 : 1, v/v)이동상 B : H2O : ACN (1 : 9, v/v)
유속 1mL/분
컬럼온도 35℃
분석시간 10분
안정성 실험결과를 하기 표 6에 나타내었다.
표 6 총 유연물질의 함량
실시예 헤미퓨마르산 비소프롤롤총 유연물질 로수바스타틴 칼슘총 유연물질
시험개시 2주차 시험개시 2주차
실시예 1 0.13% 0.36% 0.16% 0.15%
실시예 2 0.10% 0.13% 0.85% 9.88%
실시예 3 0.13% 0.16% 0.23% 0.82%
실시예 4 0.26% 0.32% 0.46% 3.94%
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 헤미퓨마르산 비소프롤롤은 알칼리화제의 종류와 상관없이 유연물질 발생량이 기준치에 적합하였다. 로수바스타틴 칼슘의 안정화 효과는 산화마그네슘, 인산이수소칼륨, 구연산칼륨수화물, 무수인산이수소칼슘 순으로 나타났으며, 알칼리화제로써 산화마그네슘을 포함한 실시예 1에서 가장 안정화됨이 확인되었다.
(4) 알칼리화제 종류 및 양에 따른 pH 변화
헤미퓨마르산 비소프롤롤 5mg과 로수바스타틴 칼슘염 10mg을 200mL 정제수에 용해 및 분산시키고, 이 분산액에 알칼리화제를 가하여 분산액의 pH 변화를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
표 7 알칼리화제의 종류 및 양에 따른 pH 변화
알칼리화제 0mg 10mg 30mg 50mg
산화마그네슘 5.58 10.48 10.69 10.82
무수인산이수소칼슘 5.58 6.05 6.67 6.97
인산이수소칼륨 5.58 7.01 7.66 7.95
구연산칼륨 수화물 5.58 6.31 6.71 6.97
그 결과, 분산액의 pH 상승 효과는 산화마그네슘, 인산이수소칼륨, 구연산칼륨수화물, 무수인산이수소칼슘 순으로 나타났으며, 이는 상기 실시예 1, 2, 3 및 4의 로수바스타틴의 안정화 결과와 일치한다.
상기 실시예 1, 2, 3 및 4의 안정성 결과와 알칼리화제의 종류 및 양에 따른 pH 평가 결과를 토대로 평가할 때, 비소프롤롤과 로수바스타틴의 복합제제 구성 시 로수바스타틴 칼슘염의 안정화 확보를 위해서는, 수용액에 5% 로수바스타틴 칼슘염이 분산되어 있을 때 분산액의 pH가 7 정도를 유지할 수 있는 알칼리화제의 양이 제제 내 함유되는 것이 적합하다.
실시예 5-7: 단일정제 제조 2
본 발명에 따른 약학 조성물의 단일정제를 다음과 같이 제조하였다.
(1) 과립 제조
헤미퓨마르산 비소프롤롤, 로수바스타틴 칼슘염, 산화마그네슘, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 혼합하고 소량의 정제수를 가하여 과립화한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물은 35 메쉬(mesh)로 정립하였다.
(2) 후혼합 및 타정
상기 (1)에서 제조된 과립을 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 단위 정제당 각각 170mg의 백색 정제를 하기 표 8에서와 같이 제조하였다.
표 8
구성성분 실시예 5 실시예 6 실시예 7
헤미퓨마르산 비소프롤롤 5.0mg 5.0mg 5.0mg
로수바스타틴 칼슘염 10.4mg 10.4mg 10.4mg
산화마그네슘 15.4mg 15.4mg 15.4mg
전호화전분 0.0mg 61.2mg 121.2mg
미세결정셀룰로오스 121.2mg 60.0mg 0.0mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 6cp 12.0mg 12.0mg 12.0mg
크로스카멜로오스나트륨 4.5mg 4.5mg 4.5mg
스테아린산 마그네슘 1.5mg 1.5mg 1.5mg
총 중량 170.0mg 170.0mg 170.0mg
(3) 제제의 안정성 시험
상기에서 제조된 실시예 5-7의 정제에 대해서 총 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법으로 확인하였다.
제조된 정제를 HDPE 용기에 담은 후 가속(40℃, 75%RH)조건에서 2주간 저장하였다. 총 유연물질의 함량은 상기 실시예 1-4의 유연물질 함량 측정방법에 따라 측정하였다. 안정성 실험결과는 하기 표 9와 같다.
표 9 총 유연물질의 함량
실시예 헤미퓨마르산 비소프롤롤총 유연물질 로수바스타틴 칼슘염총 유연물질
시험개시 2주차 시험개시 2주차
실시예 5 0.20% 0.44% 0.15% 0.15%
실시예 6 0.13% 0.31% 0.16% 0.13%
실시예 7 0.17% 0.16% 0.18% 0.14%
상기 표 9에 나타난 바와 같이, 헤미퓨마르산 비소프롤롤은 전호화전분 및 미세결정셀룰로오스 모두에 대하여 총 유연물질의 발생량은 기준치에 적합한 수준이었다. 그러나, 전호화전분의 함유량이 증가할수록 수분에 대한 불안정성 개선 정도가 커짐을 확인할 수 있었다.
실시예 8-11: 단일정제 제조 3
상기 실시예 1-4 및 5-7의 안정성 결과에 따라, 헤미퓨마르산 비소프롤롤 및 로수바스타틴 칼슘염의 불안정성을 크게 개선시킨 알칼리화제를 각각 선정하였고, 제조공정에 따른 제제의 안정화 평가를 위해 실시예 8, 9, 10 및 11의 단일 정제를 하기 성분 및 조성을 다음과 같은 제조방법을 이용하여 제조하였다.
(1) 직타공정에 따른 단일제형 제조
하기 표 10에 나타낸 바와 같이, 헤미퓨마르산 비소프롤롤, 로수바스타틴칼슘, 산화마그네슘, 무수인산이수소칼슘, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 함께 혼합하고, 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합한 후 타정하여 단위 정제당 각각 200mg의 백색 정제를 제조하였다.
표 10 원료약품 분량표
제조공정 구성성분 실시예 8
직타 헤미퓨마르산 비소프롤롤 5.0mg
로수바스타틴 칼슘염 10.4mg
산화마그네슘 18.2mg
무수인산이수소칼슘 50.0mg
전호화전분 65.3mg
미세결정셀룰로오스 35.6mg
크로스포비돈 5.0mg
크로스카멜로오스나트륨 5.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
스테아린산 마그네슘 1.5mg
총 중량 200.0mg
(2) 단일과립 공정에 따른 단일제형 제조
하기 표 11와 같이, 헤미퓨마르산 비소프롤롤, 로수바스타틴칼슘, 산화마그네슘, 무수인산이수소칼슘, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 함께 혼합한 후 소량의 정제수를 가하여 과립화한 후, 60℃서 2시간 동안 건조하였다.
획득된 과립물은 30 메쉬로 정립하였다. 정립된 혼합물에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합한 후 타정하여, 단위 정제당 각각 200mg의 백색 정제를 제조하였다.
표 11 원료약품 분량표
제조공정 구성성분 실시예 9
과립 헤미퓨마르산 비소프롤롤 5.0mg
로수바스타틴 칼슘염 10.4mg
산화마그네슘 18.2mg
무수인산이수소칼슘 50.0mg
전호화전분 65.3mg
미세결정셀룰로오스 35.6mg
크로스포비돈 5.0mg
크로스카멜로오스나트륨 5.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
후혼합 스테아린산 마그네슘 1.5mg
총 중량 200.0mg
(3) 분리과립 공정에 따른 단일제형 제조
하기 표 12에 기재된 바와 같이, 성분 및 조성을 다음과 같은 제조방법을 이용하여 본 발명의 단일정제를 제조하였다.
(3-1) 헤미퓨마르산 비소프롤롤 과립 제조
헤미퓨마르산 비소프롤롤, 인산이수소칼슘, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 함께 혼합하고 소량의 정제수를 가하여 과립화한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물은 35 메쉬로 정립하였다.
(3-2) 로수바스타틴 칼슘염 과립 제조
알칼리화제로써 산화마그네슘을 하기 표 12의 실시예에 따라 로수바스타틴 칼슘염, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 혼합하고, 소량의 정제수를 가하여 과립화한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물은 35 메쉬로 정립하였다.
(3-3) 후혼합 및 타정
상기 (3-1) 및 (3-2)에서 제조된 과립을 혼합하고, 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합한 후 타정하여 단위 정제당 각각 200mg의 백색 정제를 제조하였다.
표 12 원료약품 분량표
제조공정 구성성분 실시예 10
과립1 헤미퓨마르산 비소프롤롤 5.00mg
무수인산이수소칼슘 50.00mg
전호화전분 50.00mg
미세결정셀룰로오스 9.80mg
크로스카멜로스나트륨 5.00mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.00mg
과립2 로수바스타틴 칼슘염 10.40mg
산화마그네슘 18.20mg
전호화전분 15.30mg
미세결정셀룰로오스 25.80mg
크로스포비돈 5.00mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.00mg
후혼합 스테아린산마그네슘 1.50mg
총중량 200.00mg
(4) 후혼합 공정에 따른 단일제형 제조
하기 표 13에 기재된 바와 같이, 성분 및 조성을 다음과 같은 제조방법을 이용하여 본 발명의 단일정제를 제조하였다.
(4-1) 헤미퓨마르산 비소프롤롤 과립 제조
헤미퓨마르산 비소프롤롤, 무수인산이수소칼슘, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 함께 혼합하고, 소량의 정제수를 가하여 과립화한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물은 35 메쉬로 정립하였다.
(4-2) 후혼합 및 타정
알칼리화제로써 산화마그네슘을 하기 표 13의 실시예에 따라 로수바스타틴 칼슘염, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈과 함께 혼합하고, 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합한 후 타정하여 단위 정제당 각각 200mg의 백색 정제를 제조하였다.
표 13 원료약품 분량표
제조공정 구성성분 실시예 11
과립1 헤미퓨마르산 비소프롤롤 5.00mg
무수인산이수소칼슘 50.00mg
전호화전분 50.00mg
미세결정셀룰로오스 9.80mg
크로스카멜로스나트륨 5.00mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.00mg
후혼합 로수바스타틴 칼슘염 10.40mg
산화마그네슘 18.20mg
전호화전분 15.30mg
미세결정셀룰로오스 25.80mg
크로스포비돈 5.00mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.00mg
스테아린산마그네슘 1.50mg
총중량 200.00mg
(5) 제제의 안정성 시험
상기 제조된 실시예 8, 9, 10 및 11의 정제에 대해서 총 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법을 이용하여 확인하였다.
상기 실시예에서 제조된 정제를 HDPE 용기에 담은 후 가속(40℃, 75%RH)조건에서 4주간 저장하였다. 총 유연물질의 함량은 상기 실시예 1의 유연물질 함량 측정방법에 따라 측정하였다. 안정성 실험결과를 하기 표 14에 나타내었다.
표 14 안정성 실험결과
실시예 헤미퓨마르산 비소프롤롤총 유연물질 로수바스타틴 칼슘염총 유연물질
시험개시 2주차 4주차 시험개시 2주차 4주차
실시예 8 0.18% 0.28% 0.42% 0.10% 0.09% 0.14%
실시예 9 0.20% 0.30% 0.43% 0.15% 0.11% 0.13%
실시예 10 0.06% 0.29% 0.54% 0.13% 0.17% 0.14%
실시예 11 0.24% 0.36% 0.46% 0.15% 0.11% 0.16%
그 결과, 제제 내 헤미퓨마르산 비소프롤롤 및 로수바스타틴 칼슘의 총 유연물질의 양은 제조공정에 따른 차이를 나타내지 않았다. 이는 상호작용으로 안정성이 저하되는 비소프롤롤과 로수바스타틴의 복합제제를 구성함에 있어서 단순 혼합공정으로도 제제의 우수한 안정성을 확보할 수 있음을 의미한다.
실시예 12-13: 단일정제 제조 4
실시예 1-4 및 5-7의 안정성 결과에 따라, 헤미퓨마르산 비소프롤롤 및 로수바스타틴 칼슘염의 불안정성을 크게 개선시킨 알칼리화제를 각각 선정하여 알칼리화제의 종류에 따른 약물동력학적 영향 및 안정화 영향을 평가하기 위해 하기 표 15에 기재된 바와 같이 성분 및 조성을 다음과 같은 제조방법을 이용하여 본 발명의 단일정제를 제조하였다.
(1) 헤미퓨마르산 비소프롤롤 과립 제조
헤미퓨마르산 비소프롤롤, 무수인산이수소칼슘, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로오스나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 함께 혼합한 후 소량의 정제수를 가하여 과립화한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물은 35 메쉬로 정립하였다.
(2) 로수바스타틴 칼슘염 과립 제조
알칼리화제로써 산화마그네슘 또는 무수인산이수소칼슘을 표 15의 실시예에 따라 로수바스타틴 칼슘염, 전호화전분, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 혼합하고, 소량의 정제수를 가하여 과립화한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물은 35 메쉬로 정립하였다.
(3) 후혼합 및 타정
상기 (1) 및 (2)에서 제조된 과립을 혼합한 후 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합한 후 타정하여 단위 정제당 각각 200mg의 백색 정제를 제조하였다.
표 15 원료약품 분량표
구성성분 실시예 12 실시예 13
과립1 헤미퓨마르산 비소프롤롤 5.00mg 5.00mg
무수인산이수소칼슘 50.00mg 50.00mg
전호화전분 40.00mg 40.00mg
미세결정셀룰로오스 17.80mg 17.80mg
콜로이드성 이산화규소 2.00mg 2.00mg
크로스카멜로스나트륨 5.00mg 5.00mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.00mg 2.00mg
과립2 로수바스타틴 칼슘염 10.40mg 10.40mg
산화마그네슘 18.20mg -
무수인산이수소칼슘 - 18.20mg
전호화전분 15.30mg 15.30mg
미세결정셀룰로오스 25.80mg 25.80mg
크로스포비돈 5.00mg 5.00mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.00mg 2.00mg
후혼합 스테아린산마그네슘 1.50mg 1.50mg
총중량 200.00mg 200.00mg
(4) 비글견에서의 약물동력학적 시험
상기 실시예 12, 13의 정제 및 비교예로써 대조약 콩코르 5mg정과 대조약 크레스토 10mg정을 각각 6마리의 비글견에 1회 1정씩 강제 경구투여 한 후, 요측피정맥(cephalic vein)에서 투여 전(0시간) 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12시간에 2ml 가량 채혈하였다.
채혈한 혈액을 원심분리하여 혈장을 분리하고, 분석시까지 냉동고에 보관하였다. 7일의 충분한 휴약 기간이 지난 후 동일한 방법으로 교차시험을 하였다. 혈장 중의 약물농도는 LC-MS/MS로 분석하였다.
상기 약물동력학적 흡수 평가에 있어 혈장 중 로수바스타틴과 비소프로롤의 분석을 위해 LC/MS/MS를 사용하였으며, 내부표준 물질로는 아토바스타틴과 프로프라놀롤을 사용하였다.
LC 조건은 컬럼 - Imtakt Cadenza CW-C18 (2.0 x 75 mm, 3 mm); 이동상 - ACN : 0.1% formic acid = 150 : 100; 유속 - 0.25 ml/min; 주입량 - 10μL; 샘플온도 - 4℃;　 및 컬럼 온도 - 35℃이었으며, MS 조건은 이온화방법 - Electrospray ionization(ESI) in positive ionmode; MRM(Multiple Reaction Monitoring) - 로수바스타틴 [M+H]+482.2 → 258.2, 비소프로롤로 [M+H]+326.1 → 116.3, 아토바스타틴 [M+H]+559.3 → 440.3, 프로프라놀롤 [M+H]+260.0 → 116.2이었다.
로수바스타틴과 비소프로롤은 약동학 분석 프로그램인 WinNonlin version 5.2　를 사용하여 Cmax와 AUCt를 산출하였고, 두 물질 모두 비교예와 실시예의 비교평가항목치 (AUCt, Cmax)를 로그 변환하여 통계처리 하였다.
알칼리화제에 따른 약물 흡수의 영향을 살펴보기 위하여, 실시예 12 및 실시예 13의 정제에 대한 약물동력학적 시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 16에 나타내었다.
표 16 비글견에서의 실시예12 및 13의 2성분 복합 단일정제 및 대조제제로써 콩코르정 및 크레스토정에 대한 약물동력학적 데이터
실시예 헤미퓨마르산 비소프롤롤약동학적 파라미터 로수바스타틴 칼슘염약동학적 파라미터
tmax(h) Cmax(ng/mL) AUClast(ng·hr /mL) t1/2 tmax(h) Cmax (ng/mL) AUClast (ngㆍhr /mL) t1/2
실시예12 1.33±0.39 104.07±13.79 903.26±182.05 5.12±0.72 2.08±0.82 10.43±4.99 71.97±28.30 11.59±8.82
실시예13 1.63±0.61 98.29±11.73 803.66±113.83 5.12±0.72 2.35±1.52 19.03±7.35 96.69±39.15 7.39±2.90
콩코르정 1.54±0.45 96.77±12.41 857.58±174.32 5.13±0.71 - - - -
크레스토정 - - - - 1.65±0.92 15.93±6.79 93.57±39.08 5.83±3.40
상기 표 16에 나타낸 바와 같이, 실시예 12 및 13의 단일정제 모두 헤미퓨마르산의 약물동력학적 파라미터인 Cmax, AUClast 값은 유사하였다. 그러나, 로수바스타틴의 경우 알칼리화제로써 산화마그네슘을 포함하는 실시예 12의 정제는 산화마그네슘의 체내 pH 변화로 인해 Cmax, AUClast 값이 대조제제 보다 낮았으며, 알칼리화제로써 무수인산이수소칼슘을 포함하는 실시예 13의 정제는 로수바스타틴의 약물동력학적 파라미터가 대조제제와 유사하였다.
(5) 제제의 안정성 시험
실시예 13의 정제에 대해서 총 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법을 이용하여 확인하였다.
상기 실시예에서 제조된 정제를 HDPE 용기에 담은 후 가속(40℃, 75%RH)조건에서 4주간 저장하였다. 총 유연물질의 함량은 상기 실시예 1의 유연물질 함량 측정방법에 따라 측정하였다. 안정성 실험결과를 하기 표 17에 나타내었다.
표 17
실시예 헤미퓨마르산 비소프롤롤총 유연물질 로수바스타틴 칼슘염총 유연물질
시험개시 2주차 4주차 시험개시 2주차 4주차
실시예13 N.D N.D 0.36% 0.19% 0.72% 0.95%
콩코르정 0.24% 1.32% 1.83% - - -
크레스토정 - - - 0.34% 1.56% 1.97%
그 결과, 실시예 13에 따른 정제는 유연물질의 생성에 있어서 대조제제인 콩코르정 5mg 및 크레스토정 10mg 보다 우수하였다.

Claims (15)

  1. 비소프롤롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 흡습성 부형제 및 알칼리화제를 포함하는 심혈관 질환의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    비소프롤롤의 약제학적으로 허용가능한 염은 헤미푸마르산 비소프롤롤인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    로수바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴 칼슘염인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    약제학적 복합제제 총 중량에 대하여, 상기 비소프롤롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1.4 내지 3 중량% 및 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 3 내지 12 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 흡습성 부형제는 전분류인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 전분류는 옥수수전분, 감자전분 및 전호화전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 전분류는 전호화전분인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 전분류는 비소프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대해 0.00001 내지 200 중량부로 함유되는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 산화마그네슘, 무수인산이수소칼슘, 인산이수소칼륨 및 구연산칼륨 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 무수인산이수소칼슘인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 5%의 수성 분산상태에서 pH를 6.5 이상 10 이하로 유지할 수 있도록 함유되는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대해 0.00001 내지 200 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  13. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 고혈압, 협심증 및 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구용 약제학적 복합제제.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 복합제제는 단일 제형인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 복합제제.
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