WO2015005409A1 - シクロスポリンaを含有する水性眼科用組成物 - Google Patents
シクロスポリンaを含有する水性眼科用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2015005409A1 WO2015005409A1 PCT/JP2014/068382 JP2014068382W WO2015005409A1 WO 2015005409 A1 WO2015005409 A1 WO 2015005409A1 JP 2014068382 W JP2014068382 W JP 2014068382W WO 2015005409 A1 WO2015005409 A1 WO 2015005409A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- composition
- castor oil
- concentration
- cyclosporin
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 0 CCC(C(N(C)CC(N(C)C(*)C(NC(*)C(N(C)C(*)C(NC(C)C(NC(C)C(N(C)C(*)C(N(C)C(C)C(N(C)C(*)C(N(C)C1C(C(C)CC=CC)O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O Chemical compound CCC(C(N(C)CC(N(C)C(*)C(NC(*)C(N(C)C(*)C(NC(C)C(NC(C)C(N(C)C(*)C(N(C)C(C)C(N(C)C(*)C(N(C)C1C(C(C)CC=CC)O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Definitions
- the present invention relates to an aqueous ophthalmic composition comprising cyclosporin A at a concentration of 0.01-0.08% (w / v), wherein the composition comprises polyethylene glycol and 1.0-5.0% (
- the present invention relates to a composition containing a polyethoxylated castor oil derivative at a concentration of w / v) (hereinafter also referred to as “the present composition”).
- Cyclosporin A is known to be effective in the treatment of various ophthalmic diseases because it suppresses cellular immunity, and has been reported to have a high therapeutic effect especially on dry eye.
- Non-Patent Document 1 discloses an ophthalmic solution (RESTASIS (registered trademark) 0.05%) containing cyclosporin A as an active ingredient in a patient whose tear secretion is reduced due to ocular inflammation accompanied by dry keratoconjunctivitis (dry eye). It has been described to increase tear secretion. In fact, in the United States, an ophthalmic solution (RESTASIS (registered trademark) 0.05%) containing cyclosporin A as an active ingredient is widely used as a dry eye treatment.
- RESTASIS registered trademark
- Non-Patent Document 1 glycerin, castor oil, polysorbate 80, carbomer polymer type A, purified water, sodium hydroxide (to adjust pH) are added to RESTASIS (registered trademark) 0.05%. And its properties are disclosed to be emulsions. Further, Non-Patent Document 1, RESTASIS the (R) prior to the use of 0.05%, white, until opaque homogeneous emulsion is obtained, wherein also be necessary to invert several times ophthalmic solution vial Has been.
- RESTASIS registered trademark
- Patent Document 1 describes that the solubility of cyclosporine in water is extremely low, and it is practically impossible to obtain a preparation in which cyclosporine is dissolved in an aqueous medium (step 0005).
- Patent Document 1 describes that surfactants such as polyethoxylated castor oil are used as a solubilizer in an injectable composition in order to suppress separation of cyclosporine. At the same time, it has been suggested that this causes safety problems (step 0007).
- Patent Document 2 discloses an aqueous ophthalmic composition containing cyclosporin A, and it is disclosed that cyclosporin A is solubilized in water by adding a polysorbate surfactant and 1,5-hexanediol. (0071 and 0072 stages). In addition, it is described that the preparation of the invention described in Patent Document 2 is clear and does not form crystals or precipitates (Step 0073). However, Patent Document 2 also describes that cyclosporin A was not solubilized in water when PEG400 was added instead of 1,5-hexanediol (steps 0069 and 0070).
- Non-Patent Document 2 cyclosporin A is soluble in vegetable oils such as olive oil.
- a cyclosporin A solution based on olive oil is instilled, a burning sensation and irritation to the conjunctiva occur, and further, these side effects are It has been reported that it is due to the influence of the base (Non-Patent Document 2: page 4, right column, (b)).
- Non-Patent Document 2 discloses that in an aqueous solution, CREMOPHOR (registered trademark) improves the corneal permeability of cyclosporin A, and benzalkonium is an ophthalmic solution at a concentration of 0.01% w / v. It is described that it is used as a preservative.
- CREMOPHOR registered trademark
- Patent Document 3 cyclosporin A, absolute ethanol, CREMOPHOR (R) composition comprising EL and PEG400 (Example 5), and cyclosporin A, benzyl alcohol, propylene glycol, consisting of PEG400 and CREMOPHOR (R) EL A composition (Example 14) is disclosed, but none contains water and is not a so-called aqueous composition.
- An object of the present invention is an aqueous ophthalmic composition containing cyclosporin A at a concentration of 0.01 to 0.08% (w / v), which is stable, has little eye irritation, and has a clear property. Is to provide a composition that is
- the present inventors have used a polyethoxylated castor oil derivative and polyethylene glycol to provide a clear aqueous composition (solubilized preparation) containing cyclosporin A at a concentration of 0.01 to 0.08% (w / v). It was found that can be obtained.
- the present inventors show that the composition has high thermal stability when the concentration of the polyethoxylated castor oil derivative in the composition is 1.0 to 5.0% (w / v).
- the present invention has also been found and the present invention has been completed. Furthermore, it was also revealed that the composition has lower eye irritation than conventional commercially available cyclosporine-containing ophthalmic solutions.
- the present invention relates to an aqueous ophthalmic composition containing cyclosporin A at a concentration of 0.01 to 0.08% (w / v), the composition comprising polyethylene glycol and 1.0 to 5.0.
- composition preferably contains polyethylene glycol at a concentration of 0.5 to 5.0% (w / v).
- a preferred polyethylene glycol is “PEG400”.
- the composition preferably contains a polyethoxylated castor oil derivative at a concentration of 1.0 to 3.0% (w / v), and contains a polyethoxylated castor oil derivative at a concentration of 2.0%. Is particularly preferred.
- a preferred polyethoxylated castor oil derivative is “polyoxyl 35 castor oil”.
- the present composition may contain benzalkonium chloride at a concentration exceeding 0.005% (w / v), and may contain the benzalkonium chloride as the only preservative.
- the composition does not substantially contain “oil” or “ethanol”, and more preferably does not substantially contain both “oil” and “ethanol”.
- the present composition is an aqueous ophthalmic composition containing cyclosporin A at a concentration of 0.01 to 0.08% (w / v), and the composition is 1.25% (w / v). Containing PEG400 at a concentration of 2.0, polyoxyl 35 castor oil at a concentration of 2.0% (w / v), and benzalkonium chloride at a concentration of greater than 0.005% (w / v). It is particularly preferable that the composition is not contained.
- the present invention also includes the following steps: (A) dissolving the cyclosporin A in polyethylene glycol to obtain a solution; and (b) mixing the solution obtained in step (a) with the polyethoxylated castor oil derivative and water. Also provided is a method for producing the composition.
- the concentration of polyethylene glycol in the aqueous ophthalmic composition produced by this production method is preferably 0.5 to 5.0% (w / v).
- the concentration of the polyethoxylated castor oil derivative in the aqueous ophthalmic composition produced by this production method is preferably 1.0 to 3.0% (w / v), and preferably 2.0%. Is particularly preferred.
- step (b) of the production method the solution obtained in step (a) can be mixed with the polyethoxylated castor oil derivative, water and benzalkonium chloride.
- concentration of benzalkonium chloride in the aqueous ophthalmic composition produced by the method is preferably greater than 0.005% (w / v).
- the production method preferably does not include “the step of mixing cyclosporin A and oil” or “the step of mixing cyclosporin A and ethanol”, and more preferably, “the step of mixing cyclosporin A and oil” and “cyclosporin A”.
- the step of mixing ethanol with ethanol is not included.
- the present invention also includes the following steps: (A) dissolving cyclosporin A in PEG400 to obtain a solution; (B) mixing the solution obtained in step (a) with polyoxyl 35 castor oil, water and benzalkonium chloride; Containing cyclosporin A at a concentration of 0.05% (w / v), the concentrations of polyoxyl 35 castor oil, PEG 400 and benzalkonium chloride are 2.0% (w / v) and 1.25%, respectively. Also provided is a method for producing the above aqueous ophthalmic composition that is greater than (w / v) and greater than 0.005% (w / v).
- cyclosporin A formulations such as RESTASIS (TM) 0.05% ophthalmic solution
- a clear aqueous ophthalmic composition eye irritation is small
- cyclosporine in the composition A composition having excellent thermal stability of A can be provided.
- Cyclosporine A is a compound represented by the following formula (1).
- Cyclosporine A can be produced according to a usual method in the field of synthetic organic chemistry, and is commercially available from SIGMA-ALDRICH. In the United States, an ophthalmic solution (RESTASIS (registered trademark) ophthalmic solution) containing cyclosporin A as an active ingredient is commercially available.
- RESTASIS registered trademark
- the composition has a concentration of 0.01-0.08% (w / v), preferably 0.03-0.06% (w / v), more preferably 0.05% (w / v).
- Contains cyclosporin A cyclosporin A.
- the present composition preferably contains cyclosporin A at that concentration as the only active ingredient and does not contain other active ingredients.
- “clear” means that the composition is transparent, preferably colorless and transparent when the target composition is filled in a glass container (glass vial, glass ampoule, etc.) and visually confirmed. It means that.
- a composition in which cyclosporin A is solubilized and / or dissolved is included in a “clear” composition.
- ophthalmic composition means a composition used for topical ophthalmic administration.
- a preferred “ophthalmic composition” is an eye drop.
- aqueous ophthalmic composition means an ophthalmic composition based on water.
- aqueous ophthalmic composition preferably more than 80% (w / v) of the composition is water, more preferably more than 90% (w / v) of the composition is water. is there.
- the “aqueous ophthalmic composition” preferably does not substantially contain “oil” and “ethanol” described later.
- Polyethylene glycol is a compound represented by the general formula HO— (CH 2 —CH 2 —O) n —H (n is an integer of 1 or more).
- Preferred as the “polyethylene glycol” of the present invention is polyethylene glycol having an average molecular weight of 200 to 1,000.
- Preferred examples of the “polyethylene glycol” of the present invention include polyethylene glycol 200 (PEG 200), polyethylene glycol 300 (PEG 300), polyethylene glycol 400 (PEG 400), polyethylene glycol 600 (PEG 600), polyethylene glycol 1000 (PEG 1000), and the like.
- the most preferred example of the “polyethylene glycol” of the present invention is PEG400.
- the polyethylene glycol concentration in the composition is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 5.0 (w / v), more preferably 0.5 to 3.0 (w / v). Yes, and particularly preferably 1.25% (w / v).
- polyethoxylated castor oil derivative of the present invention means a compound obtained by addition polymerization of castor oil with ethylene oxide, and the castor oil may not be hydrogenated, for example, “polyoxyl castor oil” Alternatively, the castor oil may be hydrogenated, for example, “polyoxyl hydrogenated castor”.
- Polyoxyl castor oil is also called “polyoxyethylene castor oil” and “polyethoxylated castor oil”
- polyoxyl hydrogenated castor oil is “polyoxyethylene hydrogenated castor oil” and “polyethoxylated hydrogenated castor oil”. Also called “oil”.
- polyoxyl castor oil examples include “polyoxyl 35 castor oil” having an average addition mole number of ethylene oxide of about 35, or “polyoxyl 40 castor oil” having an average addition mole number of ethylene oxide of about 40. Or a mixture thereof, and “polyoxyl 35 castor oil” is preferable.
- Polyoxyl 35 castor oil is also called polyoxyl castor oil, PEG-35 castor oil, and macrogoglycerol ricinoleate, and is marketed under the trade name “Cremophor (registered trademark) EL”.
- Polyoxyl 40 castor oil which is commercially available under the trade name "Eumulgin (registered trademark) RO40", “Emulphor (registered trademark) EL-719".
- Examples of the “polyoxyl hydrogenated castor oil” of the present invention include “polyoxyl 30 hydrogenated castor oil” having an average addition mole number of ethylene oxide of about 30, and “polyoxyl 40 hydrogenated castor oil” having an average addition mole number of ethylene oxide of about 40.
- Polyoxyl 30 hydrogenated castor oil is a trade name of “Nikkol (registered trademark) HCO-30”
- Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil is “Cremophor (registered trademark) RH40”, “Nikkol (registered trademark)”.
- HC-40 polyoxyl 50 hydrogenated castor oil
- Nikkol registered trademark
- HC-50 polyoxyl 60 hydrogenated castor oil
- Nikkol registered trademark
- the concentration of the polyethoxylated castor oil derivative in the composition is 1.0 to 5.0% (w / v), preferably 1.0 to 3.0 (w / v), 2.0% ( Most preferred is w / v).
- Benzalkonium chloride is a compound represented by the following general formula (2). [Wherein, R represents an alkyl group represented by C 8 H 17 to C 18 H 37 . ]
- benzalkonium chloride shows the general formula (2), R is the “C 12 H 25" (hereinafter, “benzalkonium chloride (C12)" and also referred to) in is there.
- the concentration of the benzalkonium chloride is more than 0.005% (v / w), preferably 0.005 to 0.1% (v / w). ), More preferably 0.0075 to 0.05% (v / w), still more preferably 0.0075 to 0.02% (v / w).
- the concentration of benzalkonium chloride in the present composition is particularly preferably 0.01% (v / w).
- “containing benzalkonium chloride at a concentration of more than 0.005% (w / v) as a preservative” means that the present composition is added to “benzalkonium chloride” at the concentration, It also means to contain “preservatives other than benzalkonium chloride", but preferably contains “benzalkonium chloride” as the only preservative, and "preservation other than benzalkonium chloride” It means not containing "agent”.
- the “preservatives other than benzalkonium chloride” include benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, parabens, sorbic acid and salts thereof, chlorobutanol, boric acid, borax, chlorite, and the like. Can be mentioned.
- the “oil” is not particularly limited as long as it is an “oil” that can be used for ophthalmic applications.
- castor oil olive oil, orange oil, soybean oil, camellia oil, rapeseed oil, coconut oil ( coconut oil), eucalyptus oil, corn oil, safflower oil, egoma oil, cottonseed oil, wheat germ oil, peppermint oil, sunflower oil, sesame oil, corn oil, peanut oil, peanut oil, almond oil, jojoba oil, camellia oil, etc.
- liquid vegetable oils animal oils such as lanolin and squalane; fish oils; mineral oils such as liquid paraffin and light liquid paraffin; medium chain fatty acid triglycerides.
- the “polyethoxylated castor oil derivative” is not included in the “oil” of the present invention.
- composition preferably does not substantially contain “oil” or “ethanol”, and more preferably does not substantially contain both “oil” and “ethanol”.
- substantially free of oil and / or “substantially free of ethanol” affects properties of the composition (eg, whether it is clear) and stability. Means that no “oil” and / or “ethanol” is present in the composition.
- additives other than the “polyethylene glycol”, “polyethoxylated castor oil derivative” and “benzalkonium chloride” can be blended.
- the additives include isotonic agents such as glycerin, sodium chloride, potassium chloride; disodium hydrogen phosphate (disodium hydrogen phosphate dodecahydrate), sodium phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid, etc. Buffering agents of sodium; edetate sodium (including monosodium edetate, disodium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate and hydrates thereof), stabilizers such as sodium citrate, etc. Can do.
- the pH of the present composition may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is usually preferably within the range of 4-8.
- composition can be formulated as a “unit dose formulation” that can be used once, or can be formulated as a “multi-dose formulation” that can be used repeatedly by adding benzalkonium chloride. .
- the present composition can be used not only for dry eye (dry eye syndrome) but also for treating keratoconjunctival epithelial disorders associated with endogenous diseases such as Sjogren's syndrome and Stevens-Johnson syndrome.
- the production method includes steps (a) of obtaining a solution by dissolving cyclosporin A in polyethylene glycol, and a step (b) of mixing the solution obtained in step (a) with the polyethoxylated castor oil derivative and water.
- step (b) the solution obtained in step (a) can also be mixed with polyethoxylated castor oil derivative, water and benzalkonium chloride.
- step (b) in addition to the solution obtained in step (a), the polyethoxylated castor oil derivative, water, and benzalkonium chloride, part or all of the additives are mixed. You can also.
- the concentration of cyclosporin A in the aqueous ophthalmic composition obtained by this production method is 0.01-0.08% (w / v), preferably 0.03-0.06% (w / v), more preferably 0.05% (w / v). Therefore, in the step (a), the same concentration is 0.01 to 0.08% (w / v), preferably 0.03 to 0.06% (w / v), more preferably 0.05% ( A quantity of w / v) of cyclosporin A and polyethylene glycol is mixed.
- the concentration of polyethylene glycol in the aqueous ophthalmic composition obtained by this production method is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 5.0 (w / v), more preferably 0.5 to 3. 0 (w / v), most preferably 1.25% (w / v). That is, in step (a), the same concentration is preferably 0.5 to 5.0 (w / v), more preferably 0.5 to 3.0 (w / v), and most preferably 1. Polyethylene glycol and cyclosporin A in an amount of 25% (w / v) are mixed.
- the concentration of the polyethoxylated castor oil derivative in the aqueous ophthalmic composition obtained by the present production method is 1.0 to 5.0% (w / v), preferably 1.0 to 3.0 (w / V), most preferably 2.0% (w / v). That is, in the step (b), the same concentration is 1.0 to 5.0% (w / v), preferably 1.0 to 3.0 (w / v), and most preferably 2. It is preferable to mix the polyethoxylated castor oil derivative in an amount of 0% (w / v), the solution obtained in step (a) and water.
- the concentration of ruconium chloride is more than 0.005% (v / w), preferably 0.005 to 0.1% (v / w), more preferably 0.0075 to 0.05% (v / w). w), more preferably 0.0075 to 0.02% (v / w), particularly preferably 0.01% (v / w).
- the same concentration is more than 0.005% (v / w), preferably 0.005 to 0.1% (v / w), more preferably 0.0075 to 0.00.
- Benzalkonium chloride in an amount of 05% (v / w), more preferably 0.0075 to 0.02% (v / w), particularly preferably 0.01% (v / w), and the step It is preferable to mix the solution obtained in (a), the polyethoxylated castor oil derivative, and water.
- the method may include one or more steps other than the steps (a) and (b).
- the “step of mixing cyclosporin A and oil” or “cyclosporin A and ethanol are mixed.
- the step of mixing is not included, and more preferably, both of the step of mixing cyclosporin A and oil and the step of mixing cyclosporin A and ethanol are not included.
- Cremophor (registered trademark) EL was further added to increase the Cremophor (registered trademark) EL concentration in the sample to 0.4% (w / v), and then the sample was filled into a glass ampule and visually observed. As a result, the properties of the sample were clear.
- Comparative prescription 1 After dissolving 0.05 g of cyclosporin A in 1.25 g of PEG400, the obtained solution and Cremophor (registered trademark) EL 0.5 g, benzalkonium chloride (C12) 0.01 g, glycerin 1.2 g, phosphorus 0.6 g of disodium oxyhydrogen dodecahydrate and purified water were mixed. After dilute hydrochloric acid and / or sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.0, purified water was added to make 100 mL.
- Cremophor registered trademark
- Comparative prescription 2 It was prepared in the same manner as Comparative Formula 1 except that 0.1 g of sodium edetate was added.
- Comparative prescription 3 (base of prescription 2) It was prepared in the same manner as Formula 2 except that cyclosporin A was not added.
- Comparative Formulation 4 (RESTASIS (TM) 0.05% ophthalmic solution) Commercial RESTASIS using (R) 0.05% ophthalmic solution.
- Prescription 2 (50 ⁇ L) was instilled into the left eye of a Japanese white rabbit 6 times at intervals of 90 minutes with Pipetteman, and the number of blinks per minute for 1 minute immediately after instillation 1 and the sixth was measured.
- comparative formulation 3 (50 ⁇ L) was instilled into the contralateral eye of the rabbit 6 times at 90-minute intervals, and the number of blinks for 1 minute immediately after instillation 1 and 6th time was measured.
- Comparative prescription 4 eye drops Comparative prescription 4 (50 ⁇ L) was instilled into the left eye of a Japanese white rabbit 6 times at intervals of 90 minutes with Pipetteman, and the number of blinks per minute for 1 minute immediately after instillation 1 and the 6th time was measured. The contralateral eye was untreated.
- Test results The test results are shown in Table 2. Blink frequency of the formulation 2 instillation eye, compared Formulation 4 (RESTASIS (TM) 0.05% ophthalmic solution) may be fewer than that of eye drops eye shown.
- Comparative prescription 5 Except that the amount of benzalkonium chloride added was 0.005 g, the same operation as Comparative Formula 1 used in the thermal stability test was performed to obtain Comparative Formula 5.
- the preservation efficacy test was conducted in accordance with the preservation efficacy test method of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia (hereinafter, also simply referred to as “Japanese Pharmacopoeia”).
- Escherichia Coli E. coli
- Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa
- Staphylococcus aureus S. aureus
- Candida albicans C. albicans
- Candida albicans C. albicans
- Candida albicans C. albicans
- Test results The test results are shown in Table 3.
- Cyclosporine-containing ophthalmic compositions of the present invention RESTASIS (R) on the conventional cyclosporin A formulations such as 0.05% ophthalmic solution is a clear aqueous composition varies, also preferred stability as ophthalmic composition It also has safety. Therefore, the cyclosporine-containing ophthalmic composition of the present invention can be suitably used for the treatment of dry eye and the like.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明の課題は、0.01~0.08%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有する水性眼科用組成物であって、安定であり、眼刺激が低く、その性状が澄明である組成物を提供することである。 本発明のシクロスポリンA含有眼科用組成物は、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体およびポリエチレングリコールを含有することで澄明な水性組成物として製剤化できる上、眼科用組成物として好ましい安定性および安全性をも併せ持つ。したがって、本発明のシクロスポリンA含有眼科用組成物はドライアイ等の治療に好適に使用できる。
Description
本発明は、0.01~0.08%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有する水性眼科用組成物であって、該組成物がポリエチレングリコールおよび1.0~5.0%(w/v)の濃度のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体を含有する組成物(以下、「本組成物」とも言う)に関する。
シクロスポリンAは、細胞性免疫を抑制することから、種々の眼科疾患の治療に有効であることが知られており、特にドライアイに対して高い治療効果を有することが報告されている。
非特許文献1には、乾性角結膜炎(ドライアイ)を伴う眼炎症によって涙液分泌が低下した患者において、シクロスポリンAを有効成分とする点眼液(RESTASIS(登録商標)0.05%)が、涙液分泌を増加させることが記載されている。実際、米国においては、シクロスポリンAを有効成分とする点眼液(RESTASIS(登録商標)0.05%)がドライアイ治療薬として広く使用されている。
また、非特許文献1には、グリセリン、ヒマシ油、ポリソルベート80、carbomer copolymer type A、精製水、水酸化ナトリウム(pHを調製するため)が、RESTASIS(登録商標)0.05%に添加されており、その性状はエマルジョンであることが開示されている。さらに、非特許文献1には、RESTASIS(登録商標)0.05%の使用前に、白色、不透明の均一なエマルジョンが得られるまで、該点眼液バイアルを数回反転させる必要があることも記載されている。
また、非特許文献1には、グリセリン、ヒマシ油、ポリソルベート80、carbomer copolymer type A、精製水、水酸化ナトリウム(pHを調製するため)が、RESTASIS(登録商標)0.05%に添加されており、その性状はエマルジョンであることが開示されている。さらに、非特許文献1には、RESTASIS(登録商標)0.05%の使用前に、白色、不透明の均一なエマルジョンが得られるまで、該点眼液バイアルを数回反転させる必要があることも記載されている。
特許文献1には、シクロスポリンの水への溶解性は極めて低く、水性媒体にシクロスポリンを溶解させた製剤を得ることは実際的には不可能であると記載されている(0005段)。
また、特許文献1には、シクロスポリンの分離を抑制するため、注射用組成物において、ポリエトキシ化ヒマシ油などの界面活性剤(surface active agents)を溶解剤として使用していることが記載されているが、同時に、これが安全性上の問題を引き起こすことも示唆されている(0007段)。
また、特許文献1には、シクロスポリンの分離を抑制するため、注射用組成物において、ポリエトキシ化ヒマシ油などの界面活性剤(surface active agents)を溶解剤として使用していることが記載されているが、同時に、これが安全性上の問題を引き起こすことも示唆されている(0007段)。
特許文献2には、シクロスポリンAを含有する水性眼科用組成物が記載されており、ポリソルベート界面活性剤及び1,5-ヘキサンジオールを添加することで、シクロスポリンAが水に可溶化することが開示されている(0071および0072段)。また、特許文献2記載の発明である製剤が、澄明であり、結晶や沈殿を形成しなかったことが記載されている(0073段)。
しかしながら、特許文献2には、1,5-ヘキサンジオールに換えてPEG400を添加した場合には、シクロスポリンAは水に可溶化しなかったことも記載されている(0069および0070段)。
しかしながら、特許文献2には、1,5-ヘキサンジオールに換えてPEG400を添加した場合には、シクロスポリンAは水に可溶化しなかったことも記載されている(0069および0070段)。
非特許文献2には、シクロスポリンAがオリーブ油などの植物油に可溶であるが、オリーブ油を基剤とするシクロスポリンA溶液を点眼すると、灼熱感や結膜に対する刺激が生じること、さらに、これらの副作用が基剤の影響によるものであることなどが報告されている(非特許文献2:4頁、右欄、(b))。
また、非特許文献2には、水性溶液において、CREMOPHOR(登録商標)が、シクロスポリンAの角膜透過性を向上させこと、またベンザルコニウムが、0.01%w/vの濃度で、点眼液の保存剤として用いられることが記載されている。
また、非特許文献2には、水性溶液において、CREMOPHOR(登録商標)が、シクロスポリンAの角膜透過性を向上させこと、またベンザルコニウムが、0.01%w/vの濃度で、点眼液の保存剤として用いられることが記載されている。
特許文献3には、シクロスポリンA、無水エタノール、CREMOPHOR(登録商標)ELおよびPEG400からなる組成物(実施例5)、ならびにシクロスポリンA、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、PEG400ならびにCREMOPHOR(登録商標)ELからなる組成物(実施例14)が開示されているが、いずれも水を含有しておらず、いわゆる水性組成物ではない。
RESTASIS(登録商標) Prescribing Information
The Scientific World Journal, Volume 2012, Article ID 194848, 11 pages
本発明の課題は、0.01~0.08%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有する水性眼科用組成物であって、安定であり、眼刺激性が小さく、その性状が澄明である組成物を提供することである。
本発明者等は、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体およびポリエチレングリコールを用いることで、0.01~0.08%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有する澄明な水性組成物(可溶化製剤)が得られることを見出した。
さらに、本発明者等は、該組成物中のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体の濃度を1.0~5.0%(w/v)とした場合に、該組成物が高い熱安定性を有することをも見出し、本発明を完成させるに至った。さらに、該組成物は、従来の市販のシクロスポリン含有点眼液より眼刺激性が低いことも明らかとなった。
すなわち、本発明は、0.01~0.08%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有する水性眼科用組成物であって、該組成物がポリエチレングリコールおよび1.0~5.0%(w/v)の濃度のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体を含有する組成物である。
また、本組成物は0.5~5.0%(w/v)の濃度のポリエチレングリコールを含有することが好ましい。なお、本発明において、好ましいポリエチレングリコールは「PEG400」である。
また、本組成物は1.0~3.0%(w/v)の濃度のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体を含有することが好ましく、2.0%の濃度のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体を含有することが特に好ましい。なお、本発明において、好ましいポリエトキシ化ヒマシ油誘導体は「ポリオキシル35ヒマシ油」である。
また、本組成物は0.005%(w/v)超の濃度のベンザルコニウム塩化物を含有することもでき、また上記ベンザルコニウム塩化物を唯一の防腐剤として含有することもできる。
本発明において、本組成物は「油」または「エタノール」を実質的に含有しないことが好ましく、さらに好ましくは、「油」および「エタノール」の両者を実質的に含有しない。
また、本組成物は、0.01~0.08%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有する水性眼科用組成物であって、該組成物が1.25%(w/v)の濃度のPEG400、2.0%(w/v)の濃度のポリオキシル35ヒマシ油、および0.005%(w/v)超の濃度のベンザルコニウム塩化物を含有し、油とエタノールを実質的に含有しない組成物であることが特に好ましい。
また、本発明は、次のステップ:
(a)シクロスポリンAをポリエチレングリコールに溶解させて、溶液を得るステップ;および
(b)ステップ(a)で得られた溶液とポリエトキシ化ヒマシ油誘導体および水を混合するステップ
を含む、上記の水性眼科用組成物の製造方法も提供する。
(a)シクロスポリンAをポリエチレングリコールに溶解させて、溶液を得るステップ;および
(b)ステップ(a)で得られた溶液とポリエトキシ化ヒマシ油誘導体および水を混合するステップ
を含む、上記の水性眼科用組成物の製造方法も提供する。
本製造方法によって製造される水性眼科用組成物中のポリエチレングリコールの濃度は0.5~5.0%(w/v)であることが好ましい。
また、本製造方法によって製造される水性眼科用組成物中のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体の濃度は1.0~3.0%(w/v)であることが好ましく、2.0%であることが特に好ましい。
本発明においては、本製造方法のステップ(b)において、ステップ(a)で得られた溶液とポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、水およびベンザルコニウム塩化物を混合することができ、この時、本製造方法によって製造される水性眼科用組成物中のベンザルコニウム塩化物の濃度は0.005%(w/v)超であることが好ましい。
本製造方法は「シクロスポリンAと油を混合するステップ」または「シクロスポリンAとエタノールを混合するステップ」を含まないことが好ましく、さらに好ましくは、「シクロスポリンAと油を混合するステップ」および「シクロスポリンAとエタノールを混合するステップ」の両者を含まない。
また、本発明は、次のステップ:
(a)シクロスポリンAをPEG400に溶解させて、溶液を得るステップ;
(b)ステップ(a)で得られた溶液とポリオキシル35ヒマシ油、水およびベンザルコニウム塩化物を混合するステップを含む、
0.05%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有し、ポリオキシル35ヒマシ油、PEG400およびベンザルコニウム塩化物の濃度が、それぞれ、2.0%(w/v)、1.25%(w/v)および0.005%(w/v)超である上記の水性眼科用組成物の製造方法も提供する。
(a)シクロスポリンAをPEG400に溶解させて、溶液を得るステップ;
(b)ステップ(a)で得られた溶液とポリオキシル35ヒマシ油、水およびベンザルコニウム塩化物を混合するステップを含む、
0.05%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有し、ポリオキシル35ヒマシ油、PEG400およびベンザルコニウム塩化物の濃度が、それぞれ、2.0%(w/v)、1.25%(w/v)および0.005%(w/v)超である上記の水性眼科用組成物の製造方法も提供する。
本発明によれば、RESTASIS(登録商標)0.05%点眼液などの従来のシクロスポリンA製剤とは異なり、澄明な水性眼科用組成物であって、眼刺激性が小さく、組成物中のシクロスポリンAの熱安定性が優れた組成物を提供することができる。
シクロスポリンAは、有機合成化学分野における通常の方法に従って製造することができ、またSIGMA-ALDRICH社などにより市販されている。また、米国においては、シクロスポリンAを有効成分として含有する点眼液(RESTASIS(登録商標)点眼液)が市販されている。
本組成物は、0.01~0.08%(w/v)、好ましくは0.03~0.06%(w/v)、さらに好ましくは0.05%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有する。本組成物は、当該濃度のシクロスポリンAを唯一の有効成分として含有し、他の有効成分を含有しないことが好ましい。
本発明において、「澄明」とは、対象となる組成物をガラス製容器(ガラスバイアル、ガラスアンプルなど)に充填し、目視で確認した際に、該組成物が透明、好ましくは、無色かつ透明であることを意味する。シクロスポリンAが可溶化されたおよび/または溶解した組成物は、「澄明な」組成物に含まれる。
本発明において、「眼科用組成物」とは、眼局所投与に用いられる組成物を意味する。本発明において、好ましい「眼科用組成物」は点眼剤である。
本発明において、「水性眼科用組成物」とは水を基剤とする眼科用組成物を意味する。本発明の「水性眼科用組成物」においては、好ましくは該組成物の80%(w/v)超が水であり、さらに好ましくは該組成物の90%(w/v)超が水である。さらに、本発明において、「水性眼科用組成物」は、好ましくは、後述する「油」及び「エタノール」を実質的に含まない。
ポリエチレングリコールは、HO-(CH2-CH2-O)n-Hの一般式(nは1以上の整数である)で示される化合物である。
本発明の「ポリエチレングリコール」として好ましいのは、平均分子量が200~1000のポリエチレングリコールである。本発明の「ポリエチレングリコール」の好ましい例としては、ポリエチレングリコール200(PEG200)、ポリエチレングリコール300(PEG300)、ポリエチレングリコール400(PEG400)、ポリエチレングリコール600(PEG600)、ポリエチレングリコール1000(PEG1000)などを挙げることができるが、本発明の「ポリエチレングリコール」の最も好ましい例はPEG400である。
本組成物中のポリエチレングリコール濃度については、特に限定はされないが、好ましくは0.5~5.0(w/v)であり、さらに好ましくは0.5~3.0(w/v)であり、1.25%(w/v)であることが特に好ましい。
本発明の「ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体」は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合させて得られた化合物を意味し、ヒマシ油は水素添加されていないもの、例えば「ポリオキシルヒマシ油」でよく、またはヒマシ油は水素添加されたもの、例えば「ポリオキシル硬化油ヒマシ」でもよい。なお、「ポリオキシルヒマシ油」は、「ポリオキシエチレンヒマシ油」、「ポリエトキシ化ヒマシ油」とも呼ばれ、「ポリオキシル硬化ヒマシ油」は、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」、「ポリエトキシ化硬化ヒマシ油」とも呼ばれる。
本発明の「ポリオキシルヒマシ油」の例は、酸化エチレンの平均付加モル数が約35である「ポリオキシル35ヒマシ油」、または酸化エチレンの平均付加モル数が約40である「ポリオキシル40ヒマシ油」、あるいはそれらの混合物が挙げられ、「ポリオキシル35ヒマシ油」が好ましい。
なお、「ポリオキシル35ヒマシ油」は、ポリオキシルヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、リシノール酸マクロゴグリセロールとも呼ばれ、また、「Cremophor(登録商標)EL」の商品名で市販されている。「ポリオキシル40ヒマシ油」は、「Eumulgin(登録商標)RO40」、「Emulphor(登録商標)EL-719」の商品名で市販されている。
本発明の「ポリオキシル硬化ヒマシ油」の例は、酸化エチレンの平均付加モル数が約30である「ポリオキシル30硬化ヒマシ油」、酸化エチレンの平均付加モル数が約40である「ポリオキシル40硬化ヒマシ油」、酸化エチレンの平均付加モル数が約50である「ポリオキシル50硬化ヒマシ油」、または酸化エチレンの平均付加モル数が約60である「ポリオキシル60硬化ヒマシ油」、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
なお、「ポリオキシル30硬化ヒマシ油」は、「Nikkol(登録商標)HCO-30」の商品名で、「ポリオキシル40硬化ヒマシ油」は、「Cremophor(登録商標)RH40」、「Nikkol(登録商標)HC-40」の商品名で、「ポリオキシル50硬化ヒマシ油」は、「Nikkol(登録商標)HC-50」の商品名で、「ポリオキシル60硬化ヒマシ油」は、「Nikkol(登録商標)HC-60」の商品名で市販されている。
本発明の「ポリオキシルヒマシ油」の例は、酸化エチレンの平均付加モル数が約35である「ポリオキシル35ヒマシ油」、または酸化エチレンの平均付加モル数が約40である「ポリオキシル40ヒマシ油」、あるいはそれらの混合物が挙げられ、「ポリオキシル35ヒマシ油」が好ましい。
なお、「ポリオキシル35ヒマシ油」は、ポリオキシルヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、リシノール酸マクロゴグリセロールとも呼ばれ、また、「Cremophor(登録商標)EL」の商品名で市販されている。「ポリオキシル40ヒマシ油」は、「Eumulgin(登録商標)RO40」、「Emulphor(登録商標)EL-719」の商品名で市販されている。
本発明の「ポリオキシル硬化ヒマシ油」の例は、酸化エチレンの平均付加モル数が約30である「ポリオキシル30硬化ヒマシ油」、酸化エチレンの平均付加モル数が約40である「ポリオキシル40硬化ヒマシ油」、酸化エチレンの平均付加モル数が約50である「ポリオキシル50硬化ヒマシ油」、または酸化エチレンの平均付加モル数が約60である「ポリオキシル60硬化ヒマシ油」、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
なお、「ポリオキシル30硬化ヒマシ油」は、「Nikkol(登録商標)HCO-30」の商品名で、「ポリオキシル40硬化ヒマシ油」は、「Cremophor(登録商標)RH40」、「Nikkol(登録商標)HC-40」の商品名で、「ポリオキシル50硬化ヒマシ油」は、「Nikkol(登録商標)HC-50」の商品名で、「ポリオキシル60硬化ヒマシ油」は、「Nikkol(登録商標)HC-60」の商品名で市販されている。
本組成物中のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体濃度は1.0~5.0%(w/v)であり、好ましくは1.0~3.0(w/v)であり、2.0%(w/v)であることが最も好ましい。
本発明の「ベンザルコニウム塩化物」として好ましいのは、上記一般式(2)においてRが「C12H25」を示すもの(以下、「ベンザルコニウム塩化物(C12)」ともいう)である。
本組成物にベンザルコニウム塩化物を添加する場合、該ベンザルコニウム塩化物の濃度は0.005%(v/w)超であり、好ましくは0.005~0.1%(v/w)、より好ましくは0.0075~0.05%(v/w)、さらに好ましくは0.0075~0.02%(v/w)である。本組成物中のベンザルコニウム塩化物濃度としては、0.01%(v/w)が特に好ましい。
本発明において、「0.005%(w/v)超の濃度のベンザルコニウム塩化物を防腐剤として含有する」とは、本組成物が当該濃度の「ベンザルコニウム塩化物」に加え、「ベンザルコニウム塩化物以外の防腐剤」をも含有することをも意味するが、好ましくは、「ベンザルコニウム塩化物」を唯一の防腐剤として含有し、「ベンザルコニウム塩化物以外の防腐剤」を含有しないことを意味する。なお、該「ベンザルコニウム塩化物以外の防腐剤」としては、ベンゼトニウム塩化物、クロルヘキシジングルコン酸塩、パラベン類、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸塩などを挙げることができる。
本発明において、「油」とは、眼科用途に使用可能な「油」であれば特に制限はないが、例えば、ヒマシ油、オリーブ油、オレンジ油、ダイズ油、ツバキ油、ナタネ油、ヤシ油(ココナッツ油)、ユーカリ油、トウモロコシ油、サフラワー油、エゴマ油、綿実油、小麦胚芽油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ゴマ油、コーン油、ラッカセイ油、ピーナッツ油、アーモンド油、ホホバ油、ツバキ油等の液体植物油;ラノリン、スクワラン等の動物油;魚油;流動パラフィン、軽質流動パラフィン等の鉱物油;中鎖脂肪酸トリグリセリドなどを挙げることができる。なお、前記「ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体」は本発明の「油」には含まれない。
本組成物は、「油」または「エタノール」を実質的に含有しないことが好ましく、さらに好ましくは、「油」および「エタノール」の両者を実質的に含有しない。
本発明において、「油を実質的に含まない」および/または「エタノールを実質的に含まない」とは、本組成物の性状(澄明であるか否かなど)や安定性などの物性に影響を与える濃度の「油」および/または「エタノール」が本組成物には含有されていないことを意味する。
本組成物には、前記「ポリエチレングリコール」、「ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体」および「ベンザルコニウム塩化物」以外の添加剤を配合することもできる。該添加剤としては、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの等張化剤;リン酸水素二ナトリウム(リン酸水素二ナトリウム十二水和物)、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン-アミノカプロン酸などの緩衝化剤;エデト酸ナトリウム(エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウムおよびこれらの水和物を含む)、クエン酸ナトリウムなどの安定化剤等を挙げることができる。
本組成物のpHは眼科製剤として許容される範囲内にあればよいが、通常4~8の範囲内が好ましい。
本組成物は、一回使い切りの「ユニットドーズ製剤」として製剤化することもできるし、ベンザルコニウム塩化物を添加することで、繰り返し使用可能な「マルチドーズ製剤」として製剤化することもできる。
本組成物は、ドライアイ(眼球乾燥症候群)のみならず、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群などの内因性疾患に伴う角結膜上皮障害の治療にも用いることができる。
本製造方法は、シクロスポリンAをポリエチレングリコールに溶解させて、溶液を得るステップ(a)、およびステップ(a)で得られた溶液とポリエトキシ化ヒマシ油誘導体および水を混合するステップ(b)を含むが、ステップ(b)において、ステップ(a)で得られた溶液をポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、水およびベンザルコニウム塩化物と混合することもできる。
本製造方法においては、ステップ(b)において、ステップ(a)で得られた溶液、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、水、ベンザルコニウム塩化物に加えて、前記添加剤の一部または全部を混合することもできる。
本製造方法によって得られる水性眼科用組成物中のシクロスポリンA濃度は0.01~0.08%(w/v)、好ましくは0.03~0.06%(w/v)、さらに好ましくは0.05%(w/v)である。したがって、前記ステップ(a)では、同濃度が0.01~0.08%(w/v)、好ましくは0.03~0.06%(w/v)、さらに好ましくは0.05%(w/v)となる量のシクロスポリンAとポリエチレングリコールを混合する。
本製造方法によって得られる水性眼科用組成物中のポリエチレングリコールの濃度は特に限定はされないが、好ましくは0.5~5.0(w/v)であり、さらに好ましくは0.5~3.0(w/v)であり、最も好ましくは1.25%(w/v)である。
すなわち、前記ステップ(a)では、同濃度が好ましくは0.5~5.0(w/v)であり、さらに好ましくは0.5~3.0(w/v)、最も好ましくは1.25%(w/v)となる量のポリエチレングリコールとシクロスポリンAを混合する。
すなわち、前記ステップ(a)では、同濃度が好ましくは0.5~5.0(w/v)であり、さらに好ましくは0.5~3.0(w/v)、最も好ましくは1.25%(w/v)となる量のポリエチレングリコールとシクロスポリンAを混合する。
また、本製造方法によって得られる水性眼科用組成物中のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体の濃度は1.0~5.0%(w/v)であり、好ましくは1.0~3.0(w/v)であり、最も好ましくは2.0%(w/v)である。すなわち、前記ステップ(b)では、同濃度が1.0~5.0%(w/v)であり、好ましくは1.0~3.0(w/v)であり、最も好ましくは2.0%(w/v)となる量のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体と、前記ステップ(a)で得られた溶液および水を混合することが好ましい。
前記ステップ(b)において、前記ステップ(a)で得られた溶液をポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、水およびベンザルコニウム塩化物と混合する場合、本製造方法によって得られる水性眼科用組成物中のベンザルコニウム塩化物の濃度は0.005%(v/w)超であり、好ましくは0.005~0.1%(v/w)、より好ましくは0.0075~0.05%(v/w)、さらに好ましくは0.0075~0.02%(v/w)、特に好ましくは0.01%(v/w)である。すなわち、前記ステップ(b)では、同濃度が0.005%(v/w)超であり、好ましくは0.005~0.1%(v/w)、より好ましくは0.0075~0.05%(v/w)、さらに好ましくは0.0075~0.02%(v/w)、特に好ましくは0.01%(v/w)となる量のベンザルコニウム塩化物と、前記ステップ(a)で得られた溶液、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体とおよび水を混合することが好ましい。
また、本方法は、前記ステップ(a)および(b)以外の一または複数のステップを含んでいても良いが、好ましくは、「シクロスポリンAと油を混合するステップ」または「シクロスポリンAとエタノールを混合するステップ」を含まず、さらに好ましくは、「シクロスポリンAと油を混合するステップ」および「シクロスポリンAとエタノールを混合するステップ」の両者を含まない。
以下に、性状確認試験、熱安定性試験、保存効力試験および安定性試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[性状確認試験]
(試験方法および結果)
シクロスポリンA 0.05gをPEG400 1.25gに溶解させた後、得られた溶解液とCremophor(登録商標)EL 0.05g、ベンザルコニウム塩化物 0.005g、グリセリン 1.25g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物 0.6gおよび精製水を混合し、0.05%(w/v)の濃度のCremophor(登録商標)ELを含有する試料(100mL)を得た。該試料の外観は、4時間撹拌後においても非澄明(白色)であった。一方、Cremophor(登録商標)ELをさらに添加し、前記試料中のCremophor(登録商標)EL濃度を0.4%(w/v)まで上昇させた後、該試料をガラスアンプルに充填し、目視で確認したところ、試料の性状は澄明であった。
シクロスポリンA 0.05gをPEG400 1.25gに溶解させた後、得られた溶解液とCremophor(登録商標)EL 0.05g、ベンザルコニウム塩化物 0.005g、グリセリン 1.25g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物 0.6gおよび精製水を混合し、0.05%(w/v)の濃度のCremophor(登録商標)ELを含有する試料(100mL)を得た。該試料の外観は、4時間撹拌後においても非澄明(白色)であった。一方、Cremophor(登録商標)ELをさらに添加し、前記試料中のCremophor(登録商標)EL濃度を0.4%(w/v)まで上昇させた後、該試料をガラスアンプルに充填し、目視で確認したところ、試料の性状は澄明であった。
(考察)
澄明なシクロスポリン含有水性組成物を得るには、ポリエチレングリコールおよび0.4%(w/v)以上の濃度のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体を併用することが必要であることが示された。
澄明なシクロスポリン含有水性組成物を得るには、ポリエチレングリコールおよび0.4%(w/v)以上の濃度のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体を併用することが必要であることが示された。
[熱安定性試験]
(試料調製)
処方1
シクロスポリンA 0.05gをPEG400 1.25gに溶解させた後、得られた溶解液とCremophor(登録商標)EL 2g、ベンザルコニウム塩化物 0.01g、エデト酸ナトリウム 0.1g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物 0.6gおよび精製水を混合した。希塩酸および/または水酸化ナトリウムを添加してpH7.0とした後、精製水を加えて100mLとした。
処方1
シクロスポリンA 0.05gをPEG400 1.25gに溶解させた後、得られた溶解液とCremophor(登録商標)EL 2g、ベンザルコニウム塩化物 0.01g、エデト酸ナトリウム 0.1g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物 0.6gおよび精製水を混合した。希塩酸および/または水酸化ナトリウムを添加してpH7.0とした後、精製水を加えて100mLとした。
比較処方1
シクロスポリンA 0.05gをPEG400 1.25gに溶解させた後、得られた溶解液とCremophor(登録商標)EL 0.5g、ベンザルコニウム塩化物(C12) 0.01g、グリセリン 1.2g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物 0.6gおよび精製水を混合した。希塩酸および/または水酸化ナトリウムを添加してpH7.0とした後、精製水を加えて100mLとした。
シクロスポリンA 0.05gをPEG400 1.25gに溶解させた後、得られた溶解液とCremophor(登録商標)EL 0.5g、ベンザルコニウム塩化物(C12) 0.01g、グリセリン 1.2g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物 0.6gおよび精製水を混合した。希塩酸および/または水酸化ナトリウムを添加してpH7.0とした後、精製水を加えて100mLとした。
比較処方2
エデト酸ナトリウム 0.1gを添加したことを除き、比較処方1と同様の方法で調製した。
エデト酸ナトリウム 0.1gを添加したことを除き、比較処方1と同様の方法で調製した。
(試験方法)
それぞれ5mLの処方1ならびに比較処方1および2を、タイプ6(ポリエチレン)チップおよびタイプ6(ポリプロピレン)キャップを有するタイプ6(低密度ポリエチレン)ボトル(5cc)に充填し、それぞれについて60℃で4週間保存した。その後、シクロスポリンAの含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、残存率を求めた。
それぞれ5mLの処方1ならびに比較処方1および2を、タイプ6(ポリエチレン)チップおよびタイプ6(ポリプロピレン)キャップを有するタイプ6(低密度ポリエチレン)ボトル(5cc)に充填し、それぞれについて60℃で4週間保存した。その後、シクロスポリンAの含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、残存率を求めた。
(結果)
試験結果を表1に示す。なお、処方1ならびに比較処方1および2の性状は澄明であった。
試験結果を表1に示す。なお、処方1ならびに比較処方1および2の性状は澄明であった。
(考察)
安定なシクロスポリン製剤を得るためには、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体の濃度が重要であることが示された。
安定なシクロスポリン製剤を得るためには、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体の濃度が重要であることが示された。
[眼刺激性試験]
(試料調製)
処方2
エデト酸ナトリウムの代わりにグリセリン 1.8gを添加したことを除き、前記熱安定性試験で用いた処方1と同様の方法で調製した。
処方2
エデト酸ナトリウムの代わりにグリセリン 1.8gを添加したことを除き、前記熱安定性試験で用いた処方1と同様の方法で調製した。
比較処方3(処方2の基剤)
シクロスポリンAを添加しないことを除き、処方2と同様の方法で調製した。
シクロスポリンAを添加しないことを除き、処方2と同様の方法で調製した。
比較処方4(RESTASIS(登録商標)0.05%点眼液)
市販のRESTASIS(登録商標)0.05%点眼液を用いた。
市販のRESTASIS(登録商標)0.05%点眼液を用いた。
(試験方法)
処方2および比較処方3点眼群
処方2および比較処方3点眼群
処方2(50μL)をピペットマンで日本白色ウサギの左眼に90分間隔で6回点眼し、点眼1および6回目直後の1分間の瞬目回数を計測した。また、当該ウサギの対側眼には、比較処方3(50μL)を90分間隔で6回点眼し、同じく点眼1および6回目直後の1分間の瞬目回数を計測した。
比較処方4点眼群
比較処方4(50μL)をピペットマンで日本白色ウサギの左眼に90分間隔で6回点眼し、点眼1および6回目直後の1分間の瞬目回数を計測した。対側眼は無処置とした。
比較処方4(50μL)をピペットマンで日本白色ウサギの左眼に90分間隔で6回点眼し、点眼1および6回目直後の1分間の瞬目回数を計測した。対側眼は無処置とした。
(試験結果)
試験結果を表2に示す。処方2点眼眼の瞬目回数は、比較処方4(RESTASIS(登録商標)0.05%点眼液)点眼眼のそれよりも少ないことが示された。
試験結果を表2に示す。処方2点眼眼の瞬目回数は、比較処方4(RESTASIS(登録商標)0.05%点眼液)点眼眼のそれよりも少ないことが示された。
(考察)
本組成物の眼刺激性は、市販のシクロスポリンA製剤(RESTASIS(登録商標)0.05%点眼液)よりも低いことが示された。
本組成物の眼刺激性は、市販のシクロスポリンA製剤(RESTASIS(登録商標)0.05%点眼液)よりも低いことが示された。
[保存効力試験]
(試料調製)
処方1
前記熱安定性試験と同様の方法で調製した。
処方1
前記熱安定性試験と同様の方法で調製した。
比較処方5
ベンザルコニウム塩化物の添加量が0.005gであることを除き、前記熱安定試験で用いた比較処方1と同様の操作を行い、比較処方5を得た。
ベンザルコニウム塩化物の添加量が0.005gであることを除き、前記熱安定試験で用いた比較処方1と同様の操作を行い、比較処方5を得た。
(試験方法)
保存効力試験は、第十五改正日本薬局方(以下、単に「日本薬局方」ともいう)の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)およびAspergillus brasiliensis(A.brasiliensis)を用いた。
保存効力試験は、第十五改正日本薬局方(以下、単に「日本薬局方」ともいう)の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)およびAspergillus brasiliensis(A.brasiliensis)を用いた。
(試験結果)
試験結果を表3に示す。
試験結果を表3に示す。
(考察)
本組成物に0.005%(w/v)超の濃度のベンザルコニウム塩化物を添加することで、日本および米国薬局方の基準に適合する程度の保存効力が得られることが示された。
本組成物に0.005%(w/v)超の濃度のベンザルコニウム塩化物を添加することで、日本および米国薬局方の基準に適合する程度の保存効力が得られることが示された。
本発明のシクロスポリン含有眼科用組成物は、RESTASIS(登録商標)0.05%点眼液などの従来のシクロスポリンA製剤とは異なり澄明な水性組成物である上、眼科用組成物としても好ましい安定性および安全性をも併せ持つ。したがって、本発明のシクロスポリン含有眼科用組成物はドライアイ等の治療に好適に使用できる。
Claims (20)
- 0.01~0.08%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有する水性眼科用組成物であって、該組成物がポリエチレングリコールおよび1.0~5.0%(w/v)の濃度のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体を含有する、組成物。
- 0.5~5.0%(w/v)の濃度のポリエチレングリコールを含有する、請求項1記載の組成物。
- 1.0~3.0%(w/v)の濃度のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体を含有する、請求項1記載の組成物。
- 2.0%(w/v)の濃度のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体を含有する、請求項1記載の組成物。
- さらに0.005%(w/v)超の濃度のベンザルコニウム塩化物を含有する、請求項1記載の組成物。
- ポリエチレングリコールがPEG400である、請求項1記載の組成物。
- ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体がポリオキシル35ヒマシ油である、請求項1記載の組成物。
- 油を実質的に含有しない、請求項1記載の組成物。
- エタノールを実質的に含有しない、請求項1記載の組成物。
- 0.05%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有する水性眼科用組成物であって、該組成物が1.25%(w/v)の濃度のPEG400、2.0%(w/v)の濃度のポリオキシル35ヒマシ油、および0.005%(w/v)超の濃度のベンザルコニウム塩化物を含有し、油およびエタノールを実質的に含有しない、組成物。
- 次のステップ:
(a)シクロスポリンAをポリエチレングリコールに溶解させて溶液を得るステップ;および
(b)ステップ(a)で得られた溶液とポリエトキシ化ヒマシ油誘導体および水を混合するステップを含む、請求項1記載の水性眼科用組成物の製造方法。 - 該組成物中のポリエチレングリコールの濃度が0.5~5.0%(w/v)である、請求項11記載の方法。
- 該組成物中のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体の濃度が1.0~3.0%(w/v)である、請求項11記載の方法。
- 該組成物中のポリエトキシ化ヒマシ油誘導体の濃度が2.0%(w/v)である、請求項11記載の方法。
- 次のステップ:
(a)シクロスポリンAをポリエチレングリコールに溶解させて溶液を得るステップ;および
(b)ステップ(a)で得られた溶液とポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、水およびベンザルコニウム塩化物を混合するステップを含む、請求項5記載の水性眼科用組成物の製造方法。 - ポリエチレングリコールがPEG400である、請求項11記載の方法。
- ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体がポリオキシル35ヒマシ油である、請求項11記載の方法。
- 水性眼科用組成物が油を含まない、請求項11記載の方法。
- 水性眼科用組成物がエタノールを含まない、請求項11記載の方法。
- 次のステップ:
(a)シクロスポリンAをPEG400に溶解させて溶液を得るステップ;
(b)ステップ(a)で得られた溶液とポリオキシル35ヒマシ油、水およびベンザルコニウム塩化物を混合するステップを含む、
0.05%(w/v)の濃度のシクロスポリンAを含有し、ポリオキシル35ヒマシ油、PEG400およびベンザルコニウム塩化物の濃度が、それぞれ、2.0%(w/v)、1.25%(w/v)および0.005%(w/v)超である水性眼科用組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013-145581 | 2013-07-11 | ||
JP2013145581 | 2013-07-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2015005409A1 true WO2015005409A1 (ja) | 2015-01-15 |
Family
ID=52280087
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2014/068382 WO2015005409A1 (ja) | 2013-07-11 | 2014-07-10 | シクロスポリンaを含有する水性眼科用組成物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2015034160A (ja) |
TW (1) | TW201536347A (ja) |
WO (1) | WO2015005409A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109010270A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-12-18 | 辅必成(上海)医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0558906A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Sankyo Co Ltd | シクロスポリン点眼製剤 |
JP2001516351A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-25 | アボツト・ラボラトリーズ | シクロスポリンの投与のための親水性二成分系 |
JP2011502989A (ja) * | 2007-11-01 | 2011-01-27 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド | ドラッグデリバリー用ビヒクルとしての非水性水混和性材料 |
-
2014
- 2014-07-10 TW TW103123731A patent/TW201536347A/zh unknown
- 2014-07-10 WO PCT/JP2014/068382 patent/WO2015005409A1/ja active Application Filing
- 2014-07-10 JP JP2014141858A patent/JP2015034160A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0558906A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Sankyo Co Ltd | シクロスポリン点眼製剤 |
JP2001516351A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-25 | アボツト・ラボラトリーズ | シクロスポリンの投与のための親水性二成分系 |
JP2011502989A (ja) * | 2007-11-01 | 2011-01-27 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド | ドラッグデリバリー用ビヒクルとしての非水性水混和性材料 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109010270A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-12-18 | 辅必成(上海)医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
CN109010270B (zh) * | 2018-09-03 | 2021-07-30 | 辅必成(上海)医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201536347A (zh) | 2015-10-01 |
JP2015034160A (ja) | 2015-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6757435B2 (ja) | 眼科用水性組成物 | |
KR101586357B1 (ko) | 바람직한 생체이용률을 갖는 약제학적 조성물 | |
JP3689123B2 (ja) | ビタミンa類可溶化水性点眼剤 | |
KR20150027312A (ko) | 디쿠아포솔 함유 점안액 | |
JP5176132B2 (ja) | 眼科用剤 | |
WO2019189721A1 (ja) | 水性液剤 | |
KR20180110113A (ko) | 도르졸라미드와 브리모니딘을 포함하는 의약 조성물 | |
JP5927045B2 (ja) | 眼科用水性組成物 | |
WO2015005409A1 (ja) | シクロスポリンaを含有する水性眼科用組成物 | |
JP2023181428A (ja) | 眼科用組成物 | |
JP2003192583A (ja) | 消炎点眼剤 | |
JP5092266B2 (ja) | 眼科用剤 | |
AU2011245442B2 (en) | Pharmaceutical compositions with phosphonium antimicrobial agents | |
JP4524559B2 (ja) | 眼科用組成物及びビタミンa類の安定化方法 | |
JP6213715B2 (ja) | 多成分配合点眼剤 | |
JP3969587B2 (ja) | アズレンスルホン酸ナトリウム製剤 | |
JP4132461B2 (ja) | 眼科用液状組成物 | |
JP3969585B2 (ja) | アズレンスルホン酸ナトリウム製剤 | |
JP6817877B2 (ja) | ドルゾラミド、高分子およびホウ酸を含有する医薬組成物 | |
JP6077860B2 (ja) | 液剤 | |
JP4832015B2 (ja) | オキシグルタチオン含有水溶液 | |
JP2022109891A (ja) | 安定化された4成分配合点眼剤 | |
KR20030022740A (ko) | 디우리딘인산 함유 점안액 | |
JP2020105222A (ja) | ビタミンaを含有する水性組成物 | |
JP2020132536A (ja) | クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 14822452 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 14822452 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |