Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

WO2015045483A1 - 光計測装置 - Google Patents

光計測装置 Download PDF

Info

Publication number
WO2015045483A1
WO2015045483A1 PCT/JP2014/064582 JP2014064582W WO2015045483A1 WO 2015045483 A1 WO2015045483 A1 WO 2015045483A1 JP 2014064582 W JP2014064582 W JP 2014064582W WO 2015045483 A1 WO2015045483 A1 WO 2015045483A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
light
specimen
photodetector
measurement device
optical measurement
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/064582
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2015045483A8 (ja
Inventor
青広 前田
Original Assignee
富士フイルム株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 富士フイルム株式会社 filed Critical 富士フイルム株式会社
Priority to EP14849892.6A priority Critical patent/EP3051275A4/en
Publication of WO2015045483A1 publication Critical patent/WO2015045483A1/ja
Priority to US15/018,561 priority patent/US20160151003A1/en
Publication of WO2015045483A8 publication Critical patent/WO2015045483A8/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
    • A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4866—Evaluating metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6486—Measuring fluorescence of biological material, e.g. DNA, RNA, cells

Definitions

  • the present invention relates to an optical measurement device that measures the amount of biological material contained in a specimen by light.
  • Patent Document 1 An apparatus that simultaneously measures a large number of metabolites in a living body by mass spectrometry is known (Patent Document 1).
  • an optical measuring device that measures the amount of luminescence of NADH (nicotinamide adenine dinucleotide) in vivo.
  • the amount of metabolite such as oxygen saturation and NADH of the specimen measured by the optical measuring device is used for various diagnoses.
  • cancer cells 11 proliferate more actively than normal cells, there is a great demand for energy, nucleic acids, amino acids, and lipids. For this reason, as shown in FIG. 1, the chemical reaction (metabolism) in the cell which produces these changes with respect to the normal cell. Moreover, the activation balance of these four metabolic pathways differs depending on the type and condition of cancer. Therefore, information useful for diagnosis can be obtained by knowing the activation balance of each metabolic pathway of energy metabolism, nucleic acid metabolism, amino acid metabolism, and lipid metabolism. The activation balance of the four metabolic pathways can be information that helps, for example, determine malignancy, predict prognosis, predict drug responsiveness, and select a treatment method.
  • the activation balance of the four metabolic pathways can be known by measuring the amount of several hundred kinds of metabolites in the living body.
  • the apparatus of Patent Document 2 can know the amount of NADH correlated with energy metabolism and can measure nondestructively, so that the state of energy metabolism is tracked over time for the same measurement object. it can.
  • the activation level of energy metabolism is known, it is impossible to know the activation balance with other metabolic pathways. In general, it is difficult to measure the quantity of several hundred kinds of substances all at once by optical measurement as in Patent Document 2.
  • the present invention is an optical measurement device capable of measuring the activation balance of at least two metabolic pathways among four metabolic pathways of energy metabolism, nucleic acid metabolism, amino acid metabolism, and lipid metabolism by nondestructive measurement using light.
  • the purpose is to provide.
  • the optical measurement device of the present invention receives light from a specimen, thereby measuring a quantity of a plurality of biological materials contained in the specimen, and a plurality of biological substances detected by the photodetector. And an activation degree calculation unit that calculates activation degrees of at least two metabolic pathways among energy metabolism, nucleic acid metabolism, amino acid metabolism, and lipid metabolism.
  • the activation degree calculation unit calculates the activation degree by calculating a weighted sum of the amounts of a plurality of biological substances.
  • the activation degree calculation unit further includes a storage unit that stores in advance a coefficient used for calculating the weighted sum.
  • the storage unit may store in advance a set of coefficients for calculating a weighted sum in accordance with the combination of biological materials measured by the photodetector.
  • the storage unit may store a set of coefficients in advance according to the combination of metabolic pathways for calculating the degree of activation.
  • a light source for irradiating the specimen with light corresponding to a biological substance whose amount is measured by a photodetector may be provided.
  • the light source irradiates the specimen with light for measuring light absorption or light scattering by the biological material.
  • the photodetector receives the light reflected from the specimen or the light transmitted through the specimen and measures the amount of the biological material.
  • the light source may irradiate the specimen with excitation light for exciting the fluorescent substance or phosphorescent substance in the specimen.
  • the photodetector receives fluorescence or phosphorescence and measures the amount of the phosphor or phosphor.
  • An index calculation unit may be provided that calculates an index that helps determine the malignancy of cancer, predicts prognosis, predicts drug responsiveness, or selects a treatment method based on the activation degree of the metabolic pathway.
  • the number of biological substances whose amount is measured by the photodetector is 100 or less, and may be 10 or less.
  • the activation balance of at least two metabolic pathways among the four metabolic pathways of energy metabolism, nucleic acid metabolism, amino acid metabolism, and lipid metabolism is measured by nondestructive measurement using light. be able to.
  • the optical measurement device 20 includes at least one photodetector 22, and two or more biological substances contained in a specimen (living body) 31 that is a measurement target are subjected to their light absorption and light. Measure their quantity from scattering or luminescence.
  • the biological substance to be measured is a biological substance whose amount varies in correlation with activation of at least one of energy metabolism, nucleic acid metabolism, amino acid metabolism, and lipid metabolism pathway.
  • the number of biological materials to be measured by the optical measuring device 20 is sufficient to be about several (10 or less), and several tens (100 or less) at most.
  • the optical measurement device 20 includes a light source 21, a processing unit 23, a storage unit 24, and a display unit 26, for example.
  • the light source 21 is incident light L1 for measuring light absorption or light scattering by the biological material in the specimen 31 or excitation light for exciting the fluorescent substance or phosphorescent substance in the specimen 31 according to the biological material to be measured.
  • the specimen 31 is irradiated with L2. For example, when the light source 21 irradiates the specimen 31 with the incident light L1, the photodetector 22 absorbs (or scatters) the attenuated light L1 passing through the specimen 31 and attenuates the reflected light R1 (or transmitted light). ) Is received, the amount of the corresponding predetermined biological material is measured.
  • the photodetector 22 receives the fluorescence R2 emitted from the sample 31 by the irradiation of the excitation light L2, and thereby determines the amount of the corresponding predetermined biological material. measure.
  • the processing unit 23 estimates the degree of activation for at least two of the four metabolic pathways from the amount of the biological material measured by the photodetector 22 and displays the result on the display unit 26. At this time, the measured amount of the substance itself may be an estimated value of activation of the metabolic pathway.
  • the storage unit 24 stores in advance data necessary for the processing unit 23 to estimate the degree of activation of the metabolic pathway (hereinafter referred to as activation level).
  • the processing unit 23 estimates the activation degree for at least two of the four metabolic pathways based on a limited number of biological substances (for example, the amount of light received by the photodetector 22). That is, the processing unit 23 functions as an activation degree calculation unit that calculates the activation degree of the metabolic pathway. For example, the processing unit 23 performs processing as shown in FIG. For example, it is assumed that among the four metabolic pathways of energy metabolism, nucleic acid metabolism, amino acid metabolism, and lipid metabolism, biological substances X1, X2, X3, and X4 are generated in energy metabolism. Also, the thickness of each arrow in FIG. 3 represents the amount of biological material to be generated, and in energy metabolism, the generation of biological material X4 is particularly large among these biological materials.
  • biological substances X1, X2, X4, and X6 are generated in nucleic acid metabolism
  • biological substances X2 and X6 are generated in amino acid metabolism
  • biological substances X3, X4, and X are generated in lipid metabolism. Assume that X6 is generated.
  • the optical measuring device 20 measures a predetermined amount of a predetermined biological material among the plurality of biological materials X1, X2,.
  • the amounts of biological substances X1, X2, X4, and X6 are measured to obtain measured values S1, S2, S4, and S6.
  • the processing unit 23 estimates the activation of the first metabolic pathway by calculating a weighted sum of the measured amounts of the plurality of substances.
  • the activation of the second metabolic pathway is estimated by another set of weighting factors. The same applies to the case where the activation of the third and fourth metabolic pathways is estimated.
  • the processing unit 23 uses a weighting factor for calculating each metabolic pathway as a factor in a vector S (for example, a vector having S1, S2, S4, and S4 as elements) representing the measured amount of biological material.
  • a vector S for example, a vector having S1, S2, S4, and S4 as elements
  • the weighting coefficient matrix A is determined in advance so that the activation of the plurality of metabolic pathways can be well estimated from the amounts of the plurality of biological substances measured by the optical measurement device 20, and is stored in the storage unit 24.
  • two or more metabolic pathways to be estimated for activation may be switchable. Moreover, you may switch the combination of the biological substance to measure according to the combination of the metabolic pathway which estimates activation degree. Further, according to the combination of metabolic pathways for estimating the degree of activation or according to the combination of biological substances to be measured, a plurality of weight coefficient matrices A are prepared, and the weight coefficient matrix A is switched to estimate the activation. Metabolic pathways may be switched.
  • the specimen 31 to be measured by the optical measuring device 20 is a living body, for example, the whole or a part of an animal including a human, a specimen cut out from the animal, or a cell.
  • the optical measurement device 20 is, for example, a point measurement device (contact type, non-contact type), a biological image measurement device, or an endoscope (soft mirror, rigid endoscope).
  • the photodetector 22 includes, for example, a photoelectric tube, a photomultiplier tube, a CCD (Charge Coupled Device), A CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) sensor.
  • a photoelectric tube for example, a photoelectric tube, a photomultiplier tube, a CCD (Charge Coupled Device), A CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) sensor.
  • CCD Charge Coupled Device
  • CMOS Complementary Metal Oxide Semiconductor
  • the light source 21 is, for example, xenon, halogen, mercury, metal halide, LED (Light Emitting Diode), or laser light source.
  • the light-absorbing substances are, for example, oxygenated hemoglobin, reduced hemoglobin, bilirubin, myoglobin, melanin, lipofuscin and the like.
  • the luminescent material is, for example, an autofluorescent material that naturally exists in the living body.
  • specific examples include (NADH) nicotinamide adenine dinucleotide, FAD (flavin adenine dinucleotide), collagen, porphyrin, elastin, melanin, and lipofuscin.
  • a substance whose amount or activity varies in association with oxygen utilization by a metabolic pathway may be artificially emitted.
  • the amount of protein PHD2 fluctuates in association with the activation state of energy metabolism, but the gene is manipulated so that the protein and the fluorescent protein are fused and expressed. Also good.
  • Biological substances that are measured by the optical measurement device 20 to estimate the activation of metabolic pathways are ACC (Acetyl-CoA carboxylase), ACLY (ATP citrate lyase), AKT (v-akt murine thymoma viral oncogene homolog), AMPK (AMP -activated protein kinase), CPT1C (carnitine palmitoyltransferase 1C), DHFR (dihydrofolate reductase), FAD or FADH2 (flavin adenine dinucleotide), FASN (fatty acid synthase), G6PD (Glucose-6-phosphate dehydrogenase), GDH (Glutamate dehydrogenase) , GLS (glutaminase), HIF1 (hypoxia-inducible factor-1), HK1 (hexokinase 1), IDH (isocitrate dehydrogenase), LDHA (lactate dehydrogenase A),
  • the optical measuring device 20 may measure the amount of the material based on the wavelength shift of the Raman scattered light from the biological material to be measured.
  • the display unit 26 may display the metabolic pathway activation estimation value output by the processing unit 23 as a numerical value, gray scale, color, or graph.
  • the photodetector 22 when the photodetector 22 is an image sensor such as a CCD or a CMOS, it may be displayed as an image.
  • the activation estimated value may be displayed in gray scale or color for each pixel or for each partial region (region including a plurality of pixels) of the specimen 31 to be observed.
  • the activation estimated value at the place may be popped out and displayed in a form such as a numerical value, a gray scale, a color, or a graph.
  • images each representing a plurality of activation estimated values may be displayed side by side, or may be displayed while being switched over time. This switching may be performed at a predetermined timing or according to a user instruction.
  • a lookup table that associates a plurality of estimated activation values with gray scales or colors in the display may be provided in advance and displayed according to the lookup table.
  • the lookup table may be, for example, a correspondence table between a plurality of activation estimation values and the red, green, or blue channel intensity of the display.
  • the correspondence table is, for example, a linear correspondence table expressed as a matrix.
  • the display unit 26 may display the index value history (history) as a numerical value, gray scale, color, or graph. Therefore, you may provide the memory
  • the optical measuring device 20 is suitable for cancer diagnosis, for example. For example, it can capture changes in metabolism as cancer progresses and changes in metabolism after cancer treatment, helping to determine malignancy, predict prognosis, predict drug responsiveness, select treatment methods, etc. This is because high information can be obtained.
  • the optical measurement device 20 can track the activation balance of a plurality of metabolic pathways over time for the same measurement target, for example, in drug development, a guideline for evaluating drug efficacy and how to convert the compound structure of the drug Useful for obtaining.
  • the processing unit 23 functions as an index calculation unit.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

検体の代謝における酸素の利用と供給のバランスを計測することができる光計測装置を提供する。光計測装置２０は、検体３１から入射する光Ｒ１およびＲ２を受光することにより、検体３１に含まれる複数の生体物質の量を計測する光検出器２２と、光検出器２２によって検出された複数の生体物質の量に基づいて、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、および脂質代謝のうちの少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活度を算出する賦活度算出部として機能する処理部２３と、を備える。

Description

光計測装置
　本発明は、検体に含まれる生体物質の量を光により測定する光計測装置に関する。
　検体に含まれる様々な生体物質の量を知ることは、診断の助けになる。このため、例えば、質量分析法によって生体の多数の代謝物を一斉に計測する装置が知られている（特許文献１）。また、生体内のＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の発光量を計測する光計測装置が知られている。光計測装置によって測定された検体の酸素飽和度やＮＡＤＨ等の代謝物質の量は、様々な診断に用いられる。
特許第５２２２９３４号 特開２０１１－０５３１３５号公報
　がん細胞１１は正常細胞に比べて盛んに増殖するため、エネルギー、核酸、アミノ酸、および脂質の需要が大きい。このため、図１に示すように、これらを作り出す細胞内の化学反応（代謝）が、正常細胞のものに対して変化している。また、がんの種類や状態に応じて、これら４つの代謝パスウェイの賦活バランスは異なっている。このため、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、および脂質代謝の各代謝パスウェイの賦活バランスを知ることで、診断上有益な情報が得られる。上記４つの代謝パスウェイの賦活バランスは、例えば、悪性度の判定、予後の予測、薬剤応答性の予測、治療法の選択などを助ける情報になり得る。
　これら４つの代謝パスウェイにおいて化学反応に参加する生体物質は数百以上ある。特許文献１の装置によれば、これらの生体内の数百種類の代謝物の量を計測することによって、上記４つの代謝パスウェイの賦活バランスを知ることができる。しかし、計測対象を溶解しなくてはならないため、同一の計測対象の代謝の様子を経時で追跡することができない。したがって、例えばがんに治療を施した後の変化を追跡することができない。他方、特許文献２の装置では、エネルギー代謝に相関があるＮＡＤＨの量を知ることができ、また、非破壊に計測をすることができるので、エネルギー代謝の様子を同一の計測対象について経時で追跡できる。しかし、エネルギー代謝の賦活度だけしか分からないため、他の代謝パスウェイとの間の賦活バランスを知ることができない。また、一般に、特許文献２のような光計測では数百種類の物質の量を一斉に計測することは難しい。
　本発明は、光を用いた非破壊計測により、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、および脂質代謝の４つの代謝パスウェイのうち、少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活バランスを計測することができる光計測装置を提供することを目的とする。
　本発明の光計測装置は、検体からの光を受光することにより、検体に含まれる複数の生体物質の量を計測する光検出器と、光検出器によって検出された複数の生体物質の量に基づいて、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、および脂質代謝のうちの少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活度を算出する賦活度算出部と、を備える。
　具体的には、賦活度算出部は、複数の生体物質の量の重み付け和を算出することにより、賦活度を算出する。また、賦活度算出部が重み付け和を算出するために用いる係数を予め記憶する記憶部を備える。
　記憶部は、光検出器が測定する生体物質の組み合わせに応じて、重み付け和を算出するための係数のセットを予め記憶していてもよい。また、記憶部は、賦活度を算出する代謝パスウェイの組み合わせに応じて係数のセットを予め記憶していてもよい。
　光検出器によって量を計測する生体物質に応じた光を検体に照射する光源を備えていてもよい。この光源は、例えば、生体物質による光吸収または光散乱を測定するための光を検体に照射する。そして、光検出器は、検体から反射した光、または、検体を透過した光を受光して生体物質の量を計測する。
　また、光源は、検体中の蛍光物質または燐光物質を励起するための励起光を検体に照射してもよい。この場合、光検出器は蛍光または燐光を受光して、蛍光物質または燐光物質の量を計測する。
　代謝パスウェイの賦活度に基づいて、がんの悪性度の判定、予後の予測、薬剤応答性の予測、または治療法の選択を助ける指標を算出する指標算出部を備えていてもよい。
　光検出器が量を計測する生体物質は、１００個以下であり、１０個以下でもよい。
　本発明の光計測装置によれば、光を用いた非破壊計測により、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、および脂質代謝の４つの代謝パスウェイのうち、少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活バランスを計測することができる。
代謝パスウェイを示す説明図である。 光計測装置のブロック図である。 代謝パスウェイの賦活バランスを推定するロジックを示す説明図である。
　図２に示すように、光計測装置２０は少なくとも１つの光検出器２２を備えており、測定対象である検体（生体）３１に含まれる２つ以上の生体物質について、それらの光吸収、光散乱または発光から、それらの量を計測する。計測する生体物質は、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、および脂質代謝パスウェイのうちの少なくとも１つの賦活と相関して量が変動する生体物質である。光計測装置２０で測定する生体物質の個数は、数個程度（１０個以下）で十分であり、高々数十個（１００個以下）である。
　また、光計測装置２０は、例えば、光源２１、処理部２３、記憶部２４、および表示部２６を備えている。光源２１は、計測する生体物質に応じて、検体３１中の生体物質による光吸収または光散乱を測定するための入射光Ｌ１や、検体３１中の蛍光物質または燐光物質を励起するための励起光Ｌ２を検体３１に照射する。例えば、光源２１が入射光Ｌ１を検体３１に照射した場合、光検出器２２は、照射光Ｌ１が検体３１を通過することによって吸収（あるいは散乱）され、減弱された反射光Ｒ１（あるいは透過光）を受光することにより、対応する所定の生体物質の量を計測する。また、光源２１が励起光Ｌ２を検体３１に照射した場合、光検出器２２は、励起光Ｌ２の照射によって検体３１から発せられる蛍光Ｒ２を受光することにより、対応する所定の生体物質の量を計測する。
　処理部２３は、光検出器２２によって計測された生体物質の量から、上記４つの代謝パスウェイのうちの少なくとも２つについて賦活の程度を推定し、その結果を表示部２６に表示する。このとき、計測した物質の量自体を、代謝パスウェイの賦活の推定値としてもよい。記憶部２４には、処理部２３が代謝パスウェイの賦活の程度（以下、賦活度という）を推定するために必要なデータが予め記憶される。
　処理部２３は、限られた数の生体物質の量（例えば光検出器２２の受光量）に基づいて、上記４つの代謝パスウェイのうちの少なくとも２つについての賦活度を推定する。すなわち、処理部２３は代謝パスウェイの賦活度を算出する賦活度算出部として機能する。処理部２３は、例えば、図３に示すような処理を行う。例えば、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、および脂質代謝の４つの各代謝パスウェイのうち、エネルギー代謝では生体物質Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，およびＸ４が生成されるとする。また、図３の各矢印の太さは生成される生体物質の量を表しており、エネルギー代謝では、これらの各生体物質のなかでも特に生体物質Ｘ４の生成が多い。他の代謝パスウェイも同様であり、核酸代謝では、生体物質Ｘ１，Ｘ２，Ｘ４，およびＸ６が生成され、アミノ酸代謝では、生体物質Ｘ２およびＸ６が生成され、脂質代謝では生体物質Ｘ３，Ｘ４，およびＸ６が生成されるとする。
　光計測装置２０は、これらの複数の生体物質Ｘ１，Ｘ２，…のうち、予め定めた所定生体物質の量を光検出器２２によって計測する。図３では、生体物質Ｘ１，Ｘ２，Ｘ４，およびＸ６の量を計測し、計測値Ｓ１，Ｓ２，Ｓ４，およびＳ６を得ている。処理部２３は、これらの計測された複数の物質の量の重み付け和を計算することにより、第１の代謝パスウェイの賦活を推定する。また、それとは別の重み係数の組によって、第２の代謝パスウェイの賦活を推定する。第３，第４の代謝パスウェイの賦活を推定する場合も同様である。すなわち、処理部２３は、計測された生体物質の量を表すベクトルＳ（例えば、Ｓ１，Ｓ２，Ｓ４，およびＳ４を要素とするベクトル）に、各代謝パスウェイを算出するための重み係数を要素とする重み係数行列Ａを掛けることにより、例えば、各代謝パスウェイの賦活度Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，およびＹ４を要素とするベクトルＹを得る。これにより、複数のパスウェイの賦活の程度を推定する。重み係数のセットである重み係数行列Ａは、光計測装置２０が計測する複数の生体物質の量から複数の代謝パスウェイの賦活をよく推定できるように予め決定され、記憶部２４に記憶されている。
　上記４つの代謝パスウエイのうちの、２つ以上のどの代謝パスウェイの賦活を推定するかは切り替え可能であってもよい。また、賦活度を推定する代謝パスウェイの組み合わせに応じて、計測する生体物質の組み合わせを切り替えてもよい。また、賦活度を推定する代謝パスウェイの組み合わせに応じて、あるいは、計測する生体物質の組み合わせに応じて、重み係数行列Ａを複数用意しておき、重み係数行列Ａを切り替えて、賦活を推定する代謝パスウェイを切り替えてもよい。
　光計測装置２０が計測対象とする検体３１は、生体であり、例えばヒトを含む動物の全体、一部、動物から切り出した標本、または細胞である。
　光計測装置２０は、例えば点計測装置（接触型、非接触型）、生体画像計測装置、内視鏡（軟性鏡、硬性鏡）である。
　光検出器２２は、例えば光電管、光電子倍増管、ＣＣＤ（Charge Coupled Device）、
ＣＭＯＳ（Complementary Metal Oxide Semiconductor）センサである。
　光源２１は、例えばキセノン、ハロゲン、水銀、メタルハライド、ＬＥＤ（Light Emitting Diode）、レーザー光源である。
　計測する生体物質のうち、吸光物質は、例えば酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビン、ビリルビン、ミオグロビン、メラニン、リポフスチン等である。
また、計測する生体物質のうち、発光物質は、例えば、生体内に自然に存在する自家蛍光物質である。具体的には、（NADH）ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、FAD（フレビンアデニンジヌクレオチド）、コラーゲン、ポルフィリン、エラスチン、メラニン、リポフスチン等である。
　また、代謝パスウェイによる酸素利用に連関して量または活性が変動する物質を人工的に発光させてもよい。例えば、ＰＨＤ２（prolyl hydroxylase domain-containing protein 2）というタンパク質はエネルギー代謝の賦活状態に連関して量が変動するが、その遺伝子を操作して該タンパク質と蛍光タンパク質が融合して発現するようにしてもよい。
　光計測装置２０が代謝パスウェイの賦活を推定するために計測する生体物質は、ＡＣＣ（Acetyl-CoA carboxylase），ＡＣＬＹ（ATP citrate lyase），ＡＫＴ（v-akt murine thymoma viral oncogene homolog），ＡＭＰＫ（AMP-activated protein kinase）， ＣＰＴ１Ｃ（carnitine palmitoyltransferase 1C)，ＤＨＦＲ（dihydrofolate reductase)，ＦＡＤあるいはＦＡＤＨ２（flavin adenine dinucleotide），ＦＡＳＮ（fatty acid synthase），Ｇ６ＰＤ（Glucose-6-phosphate dehydrogenase），ＧＤＨ（Glutamate dehydrogenase），ＧＬＳ（glutaminase），ＨＩＦ１（hypoxia-inducible factor-1），ＨＫ１（hexokinase 1），ＩＤＨ（isocitrate dehydrogenase），ＬＤＨＡ（lactate dehydrogenase A），ＭＣＴ４（monocarboxylate transporter 4），ＭＥ１（malic enzyme1），ＭＧＬＬ（monoglyceride lipase），ｍＴＯＲ（mammalian target of rapamycin），ＭＹＣ（v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog），ＮＡＤ＋あるいはＮＡＤＨ（nicotinamide adenine dinucleotide），ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ，ＮＡＤＰ＋あるいはＮＡＤＰＨ（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate），ＮＡ
ＭＰＴ（nicotinamide phosphoribosyltransferase），ｐ５３，ＰＣ（pyruvate carboxylase），ＰＤＫ（Pyruvate dehydrogenase kinase），ＰＦＫ２（phosphofructokinase 2），ＰＧＡＭ（phosphoglycerate mutase），ＰＨＧＤＨ（phosphoglycerate dehydrogenase），ＰＨＤ２（prolyl hydroxylase domain-containing protein 2），ＰＩ３Ｋ（Phosphoinositide 3-kinase），ＰＫＭ２（pyruvate kinase M2），ＰＴＥＮ（Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10），ＲＮＲ（ribonucleotide reductase），ＳＡＭ（S-adenosylmethionine），ＳＣＯ２（SCO2 cytochrome c oxidase assembly protein），ＳＴＫ１１（serine/threonine kinase 11），ＴＩＧＡＲ（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator），ＴＫＴＬ１（transketolase-like 1），ＴＹＭＳ（thymidylate synthetase）のうちのいずれか、あるいはこれらの組み合わせであることが好ましい。
　なお、光計測装置２０は、計測対象とする生体物質からのラマン散乱光の波長シフトに基づいて、該物質の量を測定してもよい。
　なお、表示部２６は、処理部２３が出力する代謝パスウェイの賦活推定値を、数値、グレースケール、色、またはグラフで表示してもよい。
　また、光検出器２２がＣＣＤやＣＭＯＳなどの画像センサである場合、画像で表示してもよい。その場合、画素毎に、あるいは観測対象である検体３１の部分領域（複数の画素のからなる領域）ごとに、賦活推定値をグレースケールまたは色などで表示してもよい。また、画像中の場所をユーザーが指定すると、その場所における賦活推定値が、例えば、数値、グレースケール、色、グラフなどの様式でポップアウトして表示されるようにしてもよい。また、複数の賦活推定値を各々表す画像を並べて表示してもよいし、時間的に切り替えて表示してもよい。この切り替えは、所定のタイミングで切り替えても、ユーザーの指示によって切り替えてもよい。また、複数の賦活推定値と、表示におけるグレースケールまたは色とを対応づけるルックアップテーブルを予め設けておき、それに従って表示してもよい。ルックアップテーブルは、例えば、複数の賦活推定値と、ディスプレイの赤、緑、または青のチャンネルの強度との対応表であってよい。その対応表は、例えば行列として表現された線形の対応表である。
　表示部２６は、指標値のヒストリー（履歴）を数値、グレースケール、色、またはグラフで表示してもよい。そのために、過去の賦活推定値を記憶しておく記憶部を設けてもよい。
　光計測装置２０は、例えばがん診断に好適である。例えばがんの進行に伴う代謝の変化や、がん治療後の代謝の変化を捉えられるので、悪性度の判定、予後の予測、薬剤応答性の予測、治療法の選択などを助ける、確度の高い情報が得られるからである。また、光計測装置２０は、複数の代謝パスウェイの賦活バランスを、同一の計測対象について経時で追跡できるので、例えば薬剤開発において、薬効を評価したり、薬剤の化合物構造をどう変換するかの指針を得るために有用である。これらの場合において、利用者の利便性を向上するため、表示部２６に、検体３１ががんであるかどうか判定した結果、その蓋然性、悪性の程度、がんの種類、予後の予測、薬効の強さ、推奨される薬剤などを表示してもよい。こうした診断等に有益な指標は、処理部２３が各代謝パスウェイの賦活度を用いて算出すればよい。この場合、処理部２３は、指標算出部として機能する。
　１１　がん細胞
　２０　光計測装置
　２１　光源
　２２　光検出器
　２３　処理部
　２４　記憶部
　２６　表示部

Claims (11)

  1. 　検体からの光を受光することにより、前記検体に含まれる複数の生体物質の量を計測する光検出器と、
    　前記光検出器によって検出された前記複数の生体物質の量に基づいて、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、および脂質代謝のうちの少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活度を算出する賦活度算出部と、
    　を備える光計測装置。
  2. 　前記賦活度算出部は、前記複数の生体物質の量の重み付け和を算出することにより、前記賦活度を算出する請求項１に記載の光計測装置。
  3. 　前記賦活度算出部が前記重み付け和を算出するために用いる係数を予め記憶する記憶部を備える請求項２に記載の光計測装置。
  4. 　前記記憶部は、前記光検出器が測定する前記生体物質の組み合わせに応じて前記係数のセットを複数予め記憶する請求項３に記載の光計測装置。
  5. 　前記記憶部は、前記賦活度を算出する前記代謝パスウェイの組み合わせに応じて前記係数を複数予め記憶する請求項３または４に記載の光計測装置。
  6. 　前記光検出器によって量を計測する前記生体物質に応じた光を前記検体に照射する光源を備える請求項１～５のいずれか１項に記載の光計測装置。
  7. 　前記光源は、前記生体物質による光吸収または光散乱を測定するための光を前記検体に照射し、前記光検出器は、前記検体から反射した光、または、前記検体を透過した光を受光して前記生体物質の量を計測する請求項６に記載の光計測装置。
  8. 　前記光源は、前記検体中の蛍光物質または燐光物質を励起するための励起光を前記検体に照射し、前記光検出器は蛍光または燐光を受光して、前記蛍光物質または前記燐光物質の量を計測する請求項６または７に記載の光測定装置。
  9. 　前記代謝パスウェイの賦活度に基づいて、がんの悪性度の判定、予後の予測、薬剤応答性の予測、または治療法の選択を助ける指標を算出する指標算出部を備える請求項１～８のいずれか１項に記載の光測定装置。
  10. 　前記光検出器が量を計測する前記生体物質は、１００個以下である請求項１～９のいずれか１項に記載の光計測装置。
  11. 　前記光検出器が量を計測する前記生体物質は、１０個以下である請求項１０に記載の光計測装置。
PCT/JP2014/064582 2013-09-27 2014-06-02 光計測装置 WO2015045483A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14849892.6A EP3051275A4 (en) 2013-09-27 2014-06-02 OPTICAL MEASURING DEVICE
US15/018,561 US20160151003A1 (en) 2013-09-27 2016-02-08 Optical measurement device

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-202547 2013-09-27
JP2013202547A JP2015068709A (ja) 2013-09-27 2013-09-27 光計測装置

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/018,561 Continuation US20160151003A1 (en) 2013-09-27 2016-02-08 Optical measurement device

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2015045483A1 true WO2015045483A1 (ja) 2015-04-02
WO2015045483A8 WO2015045483A8 (ja) 2016-03-10

Family

ID=52742641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/064582 WO2015045483A1 (ja) 2013-09-27 2014-06-02 光計測装置

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20160151003A1 (ja)
EP (1) EP3051275A4 (ja)
JP (1) JP2015068709A (ja)
WO (1) WO2015045483A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015195096A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Rh incompatibility detection

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007527996A (ja) * 2004-02-20 2007-10-04 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 薬物の作用及び疾患活動性についてのバイオマーカーとしてのｉｎｖｉｖｏで安定同位体標識により測定される決定経路を通る分子流束量
JP2008229024A (ja) * 2007-03-20 2008-10-02 Olympus Corp 蛍光観察装置
WO2011024912A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 味の素株式会社 項目配置決定装置、項目配置決定方法および項目配置決定プログラム
JP2011053135A (ja) 2009-09-03 2011-03-17 Japan Aerospace Exploration Agency 生体代謝機能評価用多波長蛍光撮影装置及び生体代謝機能評価用多波長蛍光撮影方法
WO2011055820A1 (ja) * 2009-11-09 2011-05-12 大日本住友製薬株式会社 支援装置、支援方法、及びコンピュータプログラム
JP5222934B2 (ja) 2010-12-21 2013-06-26 富士フイルム株式会社 内視鏡システム、内視鏡システムのプロセッサ装置、及び内視鏡システムの作動方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10246967A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Heinrich, Hermann, Dr.rer.nat. Verfahren und Vorrichtung zur nichtinvasiven Untersuchung von Stoffwechselprozessen
EP2194848A4 (en) * 2007-09-28 2013-08-14 Univ Duke SYSTEMS AND METHODS FOR SPECTRAL ANALYSIS OF A TISSUE MASS USING AN INSTRUMENT, AN OPTICAL PROBE AND A MONTE CARLO OR DIFFUSION ALGORITHM
DE102008011013B4 (de) * 2008-02-25 2014-11-13 Mevitec Gmbh Verfahren und Einrichtung zur komplexen Stoffwechselanalyse
WO2013109966A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 The Trustees Of Dartmouth College Method and apparatus for quantitative hyperspectral fluorescence and reflectance imaging for surgical guidance
CN102641117B (zh) * 2011-02-21 2015-08-19 南台科技大学 一种非侵入式人体新陈代谢状态测量装置及方法
WO2013033515A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-07 Promega Corporation Compounds and methods for assaying redox state of metabolically active cells and methods for measuring nad(p)/nad(p)h

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007527996A (ja) * 2004-02-20 2007-10-04 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 薬物の作用及び疾患活動性についてのバイオマーカーとしてのｉｎｖｉｖｏで安定同位体標識により測定される決定経路を通る分子流束量
JP2008229024A (ja) * 2007-03-20 2008-10-02 Olympus Corp 蛍光観察装置
WO2011024912A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 味の素株式会社 項目配置決定装置、項目配置決定方法および項目配置決定プログラム
JP2011053135A (ja) 2009-09-03 2011-03-17 Japan Aerospace Exploration Agency 生体代謝機能評価用多波長蛍光撮影装置及び生体代謝機能評価用多波長蛍光撮影方法
WO2011055820A1 (ja) * 2009-11-09 2011-05-12 大日本住友製薬株式会社 支援装置、支援方法、及びコンピュータプログラム
JP5222934B2 (ja) 2010-12-21 2013-06-26 富士フイルム株式会社 内視鏡システム、内視鏡システムのプロセッサ装置、及び内視鏡システムの作動方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3051275A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3051275A4 (en) 2016-10-05
WO2015045483A8 (ja) 2016-03-10
EP3051275A1 (en) 2016-08-03
JP2015068709A (ja) 2015-04-13
US20160151003A1 (en) 2016-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hayashi et al. A cell-permeable fluorescent polymeric thermometer for intracellular temperature mapping in mammalian cell lines
Lewis et al. Metabolic signatures of exercise in human plasma
Aroush et al. Actin turnover in lamellipodial fragments
Krumschnabel et al. Simultaneous high-resolution measurement of mitochondrial respiration and hydrogen peroxide production
CN103003692B (zh) 用于生物传感器的剩余补偿
JP6059244B2 (ja) 試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析装置
US11906525B2 (en) Single molecule peptide sequencing methods
Rajendran et al. Evaluating the performance of time-gated live-cell microscopy with lanthanide probes
Götz et al. A multicolor single-molecule FRET approach to study protein dynamics and interactions simultaneously
CN104870982A (zh) 用于评估医学测量曲线的方法
Zhang et al. pHlash: a new genetically encoded and ratiometric luminescence sensor of intracellular pH
Blacker et al. Metabolic profiling of live cancer tissues using NAD (P) H fluorescence lifetime imaging
WO2015045483A1 (ja) 光計測装置
Kumar et al. Machine learning assisted and smartphone integrated homogeneous electrochemiluminescence biosensor platform for sample to answer detection of various human metabolites
Ta et al. Experimental approach to extend the range for counting fluorescent molecules based on photon-antibunching
JP6132731B2 (ja) 光計測装置
JP5427362B2 (ja) ヘマトクリット値または血液成分濃度の測定方法および測定装置
JP5871224B2 (ja) 細胞放出物質検出装置、細胞放出物質検出方法および細胞放出物質検出用固定化酵素基板
JP2009233253A (ja) 血糖測定装置および血糖測定方法
Silva et al. Can we use rapid lifetime determination for fast, fluorescence lifetime based, metabolic imaging? Precision and accuracy of double-exponential decay measurements with low total counts
Wilkening et al. Characterization of Frex as an NADH sensor for in vivo applications in the presence of NAD+ and at various pH values
Ramanujan et al. Spatially resolved fluorescence lifetime mapping of enzyme kinetics in living cells
JP7038230B2 (ja) 細胞数を推定する方法および細胞数を推定する装置
Lam et al. Mapping dynamic protein interactions to insulin secretory granule behavior with TIRF-FRET
JP6295408B2 (ja) 血液検体のａｔｐ測定方法及びキット

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14849892

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014849892

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014849892

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE