WO2011024614A1 - 薬剤送達用医療器具 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a medical device for drug delivery, and more particularly, to deliver a drug to a treatment site and locally for the purpose of treating a stenosis, occlusion, or arteriosclerotic plaque generated in a lumen in a living body.
- the present invention relates to a medical device for drug delivery for administration.
- percutaneous angioplasty is performed by expanding the stenosis with a balloon catheter or stent and opening the stenosis Treatment called Percutaneous Transluminal Angioplasty (PTA) is being performed.
- PTA Percutaneous Transluminal Angioplasty
- percutaneous coronary angioplasty Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: PTCA
- percutaneous coronary intervention Percutaneous Transluminal PCI
- DES drug eluting stent
- Non-Patent Document 1 DES has newly created a problem of delayed stent thrombosis that occurs after one year has elapsed after placement, and has become a big topic.
- the drug carried on the stent inhibits the formation of neointima including endothelial cells in addition to the inhibition of smooth muscle cell proliferation.
- hypersensitivity to a polymer as a drug carrier, incomplete stent placement, and the like are important factors (see Non-Patent Document 2). That is, it is considered that the fundamental problem is that continuous stimulation is applied to a blood vessel over a long period of time because the stent, the drug, and the polymer used in DES remain in the living body for a long period of time.
- Delayed stent thrombosis is an important issue because once it develops, death and myocardial infarction frequently occur and often have serious outcomes.
- Clinically, long-term administration of antiplatelet drugs has been performed for the purpose of reducing the risk of delayed stent thrombosis, but improvements to the device are also underway.
- a biodegradable polymer is used as a drug carrier to reduce hypersensitivity to the polymer (see Patent Document 1 (US-A-5464650, EP-A1-0623354)), or a polymer is not used. Examples include those in which drug elution is controlled by devising the shape of the stent surface (see Patent Document 2 (US-A1-2002 / 098278, EP-A1-1330273, WO-A1-03 / 026718)).
- Patent Document 3 EP-A1-0499747, WO-A2-02 / 076509)
- Patent Document 4 US-A1-2006 / 020243, EP-A1-1539266, WO-A1-04- / 028582
- the contrast agent used together with the drug causes serious side effects such as dyspnea, rapid blood pressure decrease, cardiac arrest, and loss of consciousness. There is a risk of causing.
- the contrast medium is water-soluble, there is a high possibility that the drug coated on the balloon surface will dissolve in the blood together with the contrast medium, and the drug cannot be effectively delivered to the lesion. It was.
- the present invention has been made in view of the problems of such conventional techniques, and an object of the present invention is to provide a medical device for drug delivery having high safety and high drug migration.
- the inventors of the present invention have made extensive studies in view of the above problems. As a result, by adding phospholipids that can be dispersed with the drug at the molecular level to form a solid dispersion, the drug's solubility is improved and the drug is effectively contained within the luminal wall tissue. Found to migrate. Furthermore, as a result of earnest search for a solid dispersion formed from a drug and a phospholipid, the present inventors have found that the safety is extremely high, water insolubility or poor water solubility, but wettability is expressed when wet. A possible solid dispersion was found and the present invention was completed.
- the present invention is achieved by the following (1) to (11).
- a drug release layer containing a drug and a phospholipid is provided on at least a part of the surface in contact with the luminal wall tissue in the living body, and the drug and the phospholipid form a solid dispersion.
- a medical device for drug delivery is provided.
- the phospholipid is composed of phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidic acid, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylinositol polyphosphate, sphingomyelin, cardiolipin, partial hydrogenated products thereof, and complete hydrogenated products thereof.
- the medical device for drug delivery according to any one of the above (1) to (3), which is at least one selected from the group consisting of:
- the drug is an anticancer agent, immunosuppressant, antibiotic, antirheumatic agent, antithrombotic agent, HMG-CoA reductase inhibitor, insulin resistance improving agent, ACE inhibitor, calcium antagonist, antihyperlipidemia Drugs, integrin inhibitors, antiallergic agents, antioxidants, GP IIb / IIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improvers, DNA synthesis inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, antiplatelet drugs, anti-inflammatory drugs, living organisms
- the medical device for drug delivery of the present invention having a drug release layer includes a phospholipid as a low molecular weight compound that is dispersed at a molecular level with a drug to form a solid dispersion.
- the solubility of the drug in the wall tissue is improved, and the drug can be effectively transferred into the luminal wall tissue.
- FIG. 2 is a chart obtained by performing differential scanning calorimetry of the solid solution obtained in Example 1.
- FIG. 3 is a chart obtained by performing differential scanning calorimetry of the mixture obtained in Comparative Example 1.
- FIG. 6 is a chart obtained by performing differential scanning calorimetry of the mixture obtained in Comparative Example 2. It is the chart obtained by performing the differential scanning calorimetry of the solid solution obtained by the comparative example 3. 6 is a chart obtained by performing differential scanning calorimetry of paclitaxel alone obtained in Comparative Example 4. It is a side view which shows one aspect
- FIG. 7 is an external view showing an enlarged main component member with a part of the balloon catheter of FIG.
- FIG. 8 is an enlarged cross-sectional view of a balloon cut along line BB in FIG. 7. It is the chart obtained by performing the differential scanning calorimetry of the solid solution obtained in Example 13. It is the chart obtained by performing the differential scanning calorimetry of the solid solution obtained in Example 14. It is the chart obtained by performing the differential scanning calorimetry of the solid solution obtained in Comparative Example 12. It is the chart obtained by performing the differential scanning calorimetry of the solid solution obtained in Comparative Example 13.
- a drug release layer containing a drug and a phospholipid is provided on at least a part of the surface in contact with the luminal wall tissue in the living body, and the drug and the phospholipid form a solid dispersion.
- a medical device for drug delivery is provided.
- the phospholipid used in the present invention can control the solubility and wettability in water by controlling the balance between the hydrophilicity of the phosphate ester portion and the lipophilicity of the fatty acid portion to be bound.
- hydrogenated soybean lecithin which is a commonly available phospholipid, is sparingly soluble in water but exhibits wettability when wet. Therefore, when the medical device for drug delivery of the present invention is delivered transdermally to a treatment site, the solid dispersion formed from the drug and phospholipid is poorly water-soluble, so that the drug is not easily eluted in the blood. .
- the solid dispersion becomes wet with water in the blood and increases the adhesiveness, when the medical device for drug delivery is brought into contact with the luminal wall tissue at the treatment site, the solid dispersion is It becomes easy to adhere to the surface of the luminal wall tissue.
- the solid dispersion adhered to the surface of the luminal wall tissue stays on the surface of the luminal wall tissue without flowing into the bloodstream and can elute the drug into the tissue.
- the added phospholipid is easily dissolved by the cell membrane, particularly if it is a monomolecular compound, the drug can be efficiently transferred into the cell.
- the phospholipid is present in the living body as a substance constituting the cell membrane of the living body, and there are substances that are recognized as a pharmaceutical additive or a food additive such as soybean lecithin, and are further clinically applied. Since it has a track record of being used in vivo as a material for liposome preparations, it can be said to be a very safe compound.
- the medical device for drug delivery of the present invention is a hollow expander
- a solid dispersion containing the drug and phospholipid exists on the entire surface or a part of the surface of the hollow expander.
- drugs and phospholipids can migrate to the cells of the lumen wall tissue.
- the medical device for drug delivery of the present invention is a balloon catheter
- a solid dispersion formed from the drug and phospholipid is present on the entire surface or a part of the surface of the balloon part.
- the solid dispersion formed from the drug and phospholipid can migrate to the cells of the lumen wall tissue.
- the drug used in the present invention is not particularly limited as long as it can treat a stenosis, occlusion, or arteriosclerotic plaque generated in a lumen in a living body, and can be arbitrarily selected. From the viewpoint of suppressing the elution of the drug into the blood, the drug is preferably poorly water-soluble or water-insoluble.
- anticancer agents More specifically, anticancer agents, immunosuppressive agents, antibiotics, antirheumatic agents, antithrombotic agents, HMG-CoA reductase inhibitors, insulin resistance improving agents, ACE inhibitors, calcium antagonists, antihyperlipidemia Drugs, integrin inhibitors, antiallergic agents, antioxidants, GP IIb / IIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improvers, DNA synthesis inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, antiplatelet drugs, anti-inflammatory drugs, living organisms At least one selected from the group consisting of a derived material, interferon, and a nitric oxide production promoter is preferable in that the lesion can be treated by controlling the behavior of cells in the lesion. .
- anticancer agent examples include vincristine, vinblastine, vindesine, irinotecan, pirarubicin, paclitaxel, docetaxel, methotrexate and the like.
- immunosuppressant examples include sirolimus, everolimus, pimecrolimus, sirolimus derivatives such as ABT-578, AP23573, and CCI-779, tacrolimus, azathioprine, cyclosporine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, gusperimus, mizoribine, and the like. Can be mentioned.
- antibiotics examples include mitomycin, adriamycin, doxorubicin, actinomycin, daunorubicin, idarubicin, pirarubicin, aclarubicin, epirubicin, pepromycin, dinostatin styramer and the like.
- anti-rheumatic agent examples include methotrexate, sodium thiomalate, penicillamine, lobenzalit and the like.
- antithrombotic agent examples include heparin, aspirin, antithrompine preparation, ticlopidine, hirudin and the like.
- HMG-CoA reductase inhibitor examples include cerivastatin, cerivastatin sodium, atorvastatin, atorvastatin calcium, rosuvastatin, rosuvastatin calcium, pitavastatin, pitavastatin calcium, fluvastatin, fluvastatin sodium, simvastatin, lovastatin, pravastatin, pravastatin sodium, etc. Can be mentioned.
- insulin resistance improving agent examples include thiazolidine derivatives such as troglitazone, rosiglitazone, and pioglitazone.
- ACE inhibitor examples include quinapril, perindopril erbumine, trandolapril, cilazapril, temocapril, delapril, enalapril maleate, ricinopril, captopril and the like.
- Examples of the calcium antagonist include hifedipine, nilvadipine, diltiazem, benidipine, nisoldipine and the like.
- antihyperlipidemic agent examples include bezafibrate, fenofibrate, ezetimibe, torcetrapib, pactimib, K-604, imputapide, probucol and the like.
- Examples of the integrin inhibitor include AJM300.
- antiallergic agent examples include tranilast.
- antioxidants examples include ⁇ -tocopherol, catechin, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.
- Examples of the GP IIb / IIIa antagonist include abciximab.
- retinoid examples include all-trans retinoic acid.
- flavonoids examples include epigallocatechin, anthocyanins, proanthocyanidins and the like.
- carotenoid examples include ⁇ -carotene and lycopene.
- Examples of the lipid-improving drug include eicosapentaenoic acid.
- Examples of the DNA synthesis inhibitor include 5-FU.
- tyrosine kinase inhibitor examples include genistein, tyrphostin, arbustatin, staurosporine, and the like.
- antiplatelet drug examples include ticlopidine, cilostazol, clopidogrel and the like.
- anti-inflammatory agent examples include steroids such as dexamethasone and prednisolone.
- bio-derived material examples include EGF (epidemal growth factor), VEGF (basic endowment growth factor), HGF (hepatocyte growth factor), and PDGF (platelet derb igrateb igrateb ig. .
- interferon- ⁇ 1a examples include interferon- ⁇ 1a.
- Examples of the nitric oxide production promoting substance include L-arginine.
- paclitaxel docetaxel, sirolimus, everolimus, atorvastatin, and simvastatin are more preferable, and paclitaxel is more preferable from the viewpoint that it is generally used for stenosis treatment and can be efficiently transferred into cells in a short time. Particularly preferred.
- the phospholipid used in the present invention is not particularly limited, but is preferably a monomolecular compound from the viewpoint of forming a solid dispersion with a drug and efficiently transferring it into cells. More specifically, it consists of phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidic acid, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylinositol polyphosphate, sphingomyelin, cardiolipin, their partial hydrogenated products, and their fully hydrogenated products. At least one selected from the group is preferred.
- phosphatidylcholine or a completely hydrogenated product of phosphatidylcholine is more preferable.
- the phosphatidylcholine preferably has an aliphatic acyl group having 8 to 20 carbon atoms from the viewpoint of poor solubility in water and wettability.
- Specific examples of the aliphatic acyl group include an octanoyl group, an azelaoil group, a decanoyl group, a laurylyl group, a myristoyl group, a palmitoyl group, a stearoyl group, and an oleoyl group.
- the mass ratio of the phospholipid to the drug is preferably 10 to 200% by mass.
- the mass ratio of phospholipid is less than 10% by mass, the drug and phospholipid may not form a solid dispersion.
- the mass ratio of phospholipid exceeds 200% by mass, the amount of phospholipid increases and the thickness of the drug release layer inevitably increases, so that the insertion into the body and the passage of the lesioned part are reduced. There is a case.
- the mass ratio of the phospholipid to the drug is more preferably 30 to 180% by mass, and 50 to 150% by mass. % Is more preferable.
- the solid solution means one form of a solid dispersion in which one component is dispersed at the molecular level throughout the other components so that the system is chemically and physically uniform and homogeneous as a whole. It is preferable that the drug and the phospholipid form a solid solution because the effects of the present invention can be obtained more remarkably.
- the state of the solid dispersion formed from the drug and phospholipid can be observed by powder X-ray diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), solid state nuclear magnetic resonance (NMR), or the like.
- PXRD powder X-ray diffraction
- DSC differential scanning calorimetry
- NMR solid state nuclear magnetic resonance
- the production method of the solid dispersion is not particularly limited.
- the concentration (total concentration of the drug and phospholipid) is preferably 0.001 to an organic solvent such as methanol, ethanol, chloroform, tetrahydrofuran, hexane, or cyclohexane.
- the solution is prepared so as to be 20% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass.
- the solid dispersion can be obtained by vacuum drying or heat drying the organic solvent used in the solution.
- a solid dispersion formed from a drug and phospholipid may be used as a foam.
- the method of making the solid dispersion into a foam is not particularly limited. For example, after a medical device is coated with a solution containing a drug and phospholipid, the solvent used in the solution is lyophilized with liquid nitrogen or the like. Is mentioned.
- the drug release layer includes a solid dispersion formed from the drug and the phospholipid, and optionally includes pharmaceutical additives such as a stabilizer, an antioxidant, and an excipient. It is not always necessary for the drug release layer to cover the entire surface of the member constituting the medical device, as long as it covers at least a part of the surface of the member constituting the medical device.
- the thickness of the drug release layer does not significantly impair the performance of the medical device, such as reachability to the lesion (delivery) and irritation to the blood vessel wall, and the effect of drug release is fully exerted Set by range.
- the thickness of the drug release layer is preferably 0.1 to 200 ⁇ m, more preferably 1 to 100 ⁇ m, and further preferably 10 to 50 ⁇ m.
- the drug delivery medical device is excellent in the effect of releasing the drug when it is brought into contact with the living body lumen. It does not become too large, and there is little risk of causing trouble when the medical device for drug delivery reaches the lesion, and restenosis can be suppressed / prevented without stimulating the blood vessel wall.
- the method for forming the drug release layer is not particularly limited.
- a solution containing a drug and a phospholipid is applied to the surface of a medical device using a micro syringe pump, a micro dispenser, an ink jet, a spray, and the like, and then the solution is applied to the solution.
- a method of vacuum drying or heat drying of the organic solvent used can be mentioned. With such a method, a solid dispersion can be formed from the drug and phospholipid, and at the same time, a drug release layer can be formed on at least a part of the surface of the medical device that contacts the luminal wall tissue in the living body.
- the medical device for drug delivery of the present invention can be produced.
- a drug-releasing layer may be formed by coating a solution containing the drug and phospholipid thereon.
- a polymer having a phospholipid in the side chain may be precoated.
- a polymer having a phospholipid in a side chain is a suitable binder in terms of both adhesion to a substrate and affinity for a solid dispersion formed from a drug and phospholipid.
- the medical device for drug delivery according to the present invention is not particularly limited, but a hollow expansion body having a hollow structure and expanding when inserted into a predetermined position in the body is preferable. More specifically, for example, balloon catheters, stents, snare wires, thrombus removal baskets and the like are preferable.
- a balloon catheter will be described in detail as an example of a medical device for drug delivery according to the present invention, but the medical device for drug delivery of the present invention is not limited thereto.
- FIG. 6 is a side view showing an embodiment of a balloon catheter that is an example of a medical device for drug delivery according to the present invention.
- FIG. 7 is a partially broken view of the balloon catheter of FIG. It is an external view which expands and shows a main structural member, abbreviate
- FIG. 8 is an enlarged cross-sectional view of the balloon cut along the line BB in FIG.
- balloon catheters are roughly classified into two types, a rapid exchange type and an over-the-wire type.
- FIGS. 6 and 7 show a rapid exchange type as an example of a balloon catheter. Needless to say, any type of the present invention can be used.
- Each component of the balloon catheter will be described in more detail below.
- the balloon catheter 1 shown in FIGS. 6 and 7 is a so-called rapid exchange type catheter, and is inserted into the blood vessel along the guide wires 3 and 6.
- the balloon catheter 1 includes a hub 7, a base shaft 8, an intermediate portion 9, a distal shaft 10, a balloon 21 and an inner tube shaft 11 from the proximal end side.
- a luer taper is formed on the hub 7 on the base end side so that it can be connected to a pressure application device such as an inflator.
- a base shaft 8 made of a relatively rigid material such as a metal or a part of resin is joined to the hub 7 so as to allow fluid communication.
- the base shaft 8 is provided with a depth marker 2 so that it can be easily confirmed how deep the balloon catheter 1 is inserted into a guiding catheter (not shown) during angioplasty.
- the distal end portion of the base shaft 8 is a reinforcing body portion 12, and an inflation opening is provided in a part from the reinforcing body portion to the unprocessed portion.
- the inflation opening is provided for fluid communication between the inside and the outside of the base shaft 8, and the fluid press-fitted from the hub 7 passes from the inside of the base shaft 8 through the inflation opening to the outside (intermediate portion). Go to 9 lumens).
- it may be configured such that the fluid passes through the inside of the reinforcing body portion from the base end portion to the distal end portion of the reinforcing body portion and exits outside (in the lumen of the distal end shaft 10). Good.
- An intermediate portion 9 is provided on the distal end side of the base shaft 8 so as to allow fluid communication.
- a distal end shaft 10 made of a material such as resin is provided at the distal end side of the intermediate portion 9 so as to be in fluid communication.
- a proximal end portion of the balloon 21 is provided on the distal end side of the distal shaft 10 so as to be in fluid communication.
- the inner tube shaft 11 passes through the tip shaft 10 and the balloon 21 coaxially.
- the tip of the inner tube shaft 11 is a tip 13, the tip 13 extends from the tip of the balloon 21, and the tip 13 is joined to the tip of the balloon 21 in a liquid-tight state.
- the proximal end of the inner tube shaft 11 extends to a guide wire opening 4 provided in a part from the intermediate portion 9 to the distal shaft 10 and is joined in a liquid-tight state.
- the guide wires 3 and 6 shown in FIG. 6 are inserted into the inner tube shaft 11 with the tip opening of the tip tip 13 as an inlet and the guide wire opening 4 as an outlet.
- a contrast marker 5 is provided around the inner tube shaft 11 inside the balloon 21.
- the balloon 21 When the balloon 21 is not expanded, it is folded on the outer periphery of the inner tube shaft 11. When the balloon 21 is in an expanded state, the central portion is substantially cylindrical, and the narrowed portion of the blood vessel can be easily expanded.
- the central portion of the balloon 21 does not need to be a perfect cylinder, and may be a polygonal column. Further, the contrast marker 5 is provided in order to facilitate positioning of the balloon 21 to the stenosis site under fluoroscopy during angioplasty.
- the balloon catheter shown in FIG. 6 or FIG. 7 has a double tube structure having a tip shaft 10 and an inner tube shaft 11, but the present invention is not limited to this, and instead of the inner tube shaft, a middle tube is used.
- a balloon catheter having a real rod-like support member may be used.
- the balloon according to the present invention is preferably composed of a cylindrical balloon membrane 23 having a thickness of about 5 to 50 ⁇ m, and is a space formed between the outer side of the inner tube shaft and the inner side of the tip shaft. Through a lumen 24 (see FIG. 8), pressure fluid is introduced or derived into the balloon so that the balloon is inflated or deflated.
- the balloon catheter according to the present invention has a hollow cross section as shown in FIG. 8, and a balloon membrane 23 is provided coaxially with the inner tube shaft 11 so as to surround the inner tube shaft 11.
- the surface of the balloon membrane 23 is coated with a drug release layer 22 containing a solid dispersion formed from the drug and phospholipid.
- the material of the balloon membrane constituting the balloon is preferably a material having a certain degree of plasticity so that the narrowed portion of the blood vessel can be expanded.
- polyolefin eg, polyethylene, polypropylene, polybutene, ethylene-propylene copolymer, ethylene-vinyl acetate copolymer, ionomer, etc.
- crosslinked polyolefin polyester (eg, polyethylene terephthalate, etc.), polyester elastomer, polyvinyl chloride
- Polymer materials such as polyurethane, polyurethane elastomer, polyphenylene sulfide, polyamide, polyamide elastomer, fluororesin, silicone rubber, latex rubber, and the like can be used.
- the balloon 21 formed by a biaxial stretch blow molding method or the like may be attached to the distal end side of the tip shaft 10, or the balloon 21 may be integrally formed by subjecting the tip portion of the tip shaft 10 to stretch blow molding or the like. Also good.
- the balloon 21 when expanded has an outer diameter of a cylindrical portion of preferably 1.0 to 10 mm, more preferably 1.0 to 5.0 mm, and a length of preferably 5 to 50 mm, more preferably 10 mm.
- the total length is preferably 10 to 70 mm, more preferably 15 to 60 mm.
- the method for producing the balloon catheter is not particularly limited, and a conventionally known method can be used. Specifically, for example, a mold for molding a balloon film is immersed in a molding solution, a resin film is formed on the outer peripheral surface of the mold, and this is dried to remove the mold (dipping molding method), or a parison. Examples of such a method include blow molding to form a balloon membrane (blow molding).
- Example 1 Comparative Examples 1 to 4
- DSC differential scanning calorimetry
- paclitaxel manufactured by SIGMA
- each compound were dissolved in 0.5 mL of acetone or ethanol, respectively (Example 1, Comparative Examples 1 to 3).
- Comparative Example 4 10 mg of paclitaxel alone, to which no compound was added, was dissolved in 0.5 mL of acetone.
- PC phosphatidylcholine
- Example 12 Comparative Examples 10 to 11
- the HSPC / paclitaxel composition and the BHA / paclitaxel composition were coated on a balloon catheter when expanded in the rabbit iliac artery. Paclitaxel content in vascular tissue was measured.
- Example 13 to 14 Comparative Examples 12 to 13
- HSPC / sirolimus mixture and HSPC / simvastatin mixture were prepared and DSC was measured in the same manner as in Example 1 in the combinations shown in Table 5 below. did. Further, as in Comparative Example 4, sirolimus to which HSPC was not added and DSC of simvastatin alone were measured. DSC charts obtained in Examples 13 to 14 and Comparative Examples 12 to 13 are shown in FIGS. 9 to 12, respectively.
- HSPC was sufficiently compatible with not only paclitaxel but also sirolimus and simvastatin to form a solid solution.
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Abstract
【課題】安全性が高く、かつ薬剤移行性が高い薬剤送達用医療器具を提供する。 【解決手段】生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に、薬剤およびリン脂質を含む薬剤放出層が設けられており、前記薬剤と前記リン脂質とが固体分散体を形成している、薬剤送達用医療器具およびその製造方法である。
Description
本発明は薬剤送達用医療器具に関し、さらに詳細には、生体内の管腔に生じた狭窄部、閉塞部、または動脈硬化性プラークを治療することを目的に、薬剤を治療部位まで送達し局所投与するための薬剤送達用医療器具に関する。
近年、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を改善するために、狭窄部をバルーンカテーテルやステントにより拡張し狭窄部を開存させる経皮的血管形成術(Percutaneous Transluminal Angioplasty:PTA)と呼ばれる治療が行われている。特に、心臓の冠動脈に生じた狭窄部もしくは閉塞部に対して行われる場合は、経皮的冠動脈形成術(Percutaneous Transluminal coronary Angioplasty:PTCA)または経皮的冠動脈インターベンション(Percutaneous Transluminal coronary Intervention:PCI)と呼ばれ、確立された治療方法となっている。
PCIの初期は、バルーンカテーテルのみを用いて施行(Plain Old Balloon Angioplasty:POBA)されていたが、POBAは血管に亀裂を生じさせ拡張することが治療の機序であったため、冠動脈解離やリコイルが発生することが多く、急性冠閉塞や再狭窄を頻発する不確実な治療方法であった。特に、再狭窄は40~50%と高率であった。この問題に対し、ステントと呼ばれる中空管状の医療器具が臨床使用されるようになった。ステントを血管内に留置することにより急性冠閉塞を抑制することには成功したが、再狭窄については20~30%の割合で認められており、再狭窄の問題は依然として大きな課題となっていた。この状況に変化をもたらしたのは、薬剤溶出性ステント(Drug Eluting Stent:DES)であった。これはステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の薬剤を担持させ、管腔内の狭窄部もしくは閉塞部において薬剤を局所的に徐放させるデバイスである。DESによって再狭窄率は10%以下まで顕著に減少した。
しかしながら、DESは留置後1年以上経過して発生する遅延性のステント血栓症の問題を新たに生み出し、大きな話題となっている(非特許文献1参照)。これは、ステントに担持させた薬剤が、平滑筋細胞の増殖抑制以外に内皮細胞を含む新生内膜の形成も阻害していることが原因の1つとして考えられている。その他にも、薬剤の担持体であるポリマーに対する過敏性、不完全なステント留置なども重要な要因ではないかと考えられている(非特許文献2参照)。すなわち、DESで使用するステント、薬剤、ならびにポリマーが生体内に長期間残存することにより、血管に対して長期間にわたり継続的な刺激が加えられることが根本的な問題であると考えられる。
遅延性ステント血栓症は、いったん発症すると死亡や心筋梗塞を高頻度に発症してしばしば重篤な転帰をたどることから、その対策は重要な課題である。遅延性ステント血栓症のリスクを低減させる目的で臨床的には抗血小板薬の長期投与が行われているが、デバイスの改良も進められている。例えば、ポリマーに対する過敏性を低減化させるために薬剤担持体として生分解性ポリマーを使用したもの(特許文献1(US-A-5464650、EP-A1-0623354)参照)や、ポリマーを使用せずステント表面形状の工夫により薬剤の溶出性を制御したもの(特許文献2(US-A1-2002/098278、EP-A1-1330273、WO-A1-03/026718)参照)などが挙げられる。
一方、遅延性ステント血栓症の根本的原因と考えられるステントやポリマーなどの留置物を、生体内に残存させずにバルーンカテーテルによる薬剤送達だけで再狭窄を抑制しようとする画期的なアプローチが試みられている。例えば、バルーン表面に抗癌剤であるパクリタキセルと造影剤であるイオプロミドからなる組成物をコーティングしたバルーンカテーテル(薬剤溶出型バルーン)を用いて、バルーン拡張時の短時間に薬剤を狭窄部の血管壁に移行させる方法がある(特許文献3(EP-A1-0499747、WO-A2-02/076509)および特許文献4(US-A1-2006/020243、EP-A1-1539266、WO-A1-04/028582)参照)。実際に、ステント内再狭窄の治療に対しては非常に良好な臨床結果を示している(非特許文献3および非特許文献4参照)。
McFadden EP,Lancet,2004;364:1519-1521
Joner M,J.Am.Coll.Cardiol.,2006;48:193-202
Scheller B,New Engl.J.Med.,2006 Nov 16;355(20):2113-2124
Tepe G,New Engl.J.Med.,2008 Feb 14;358(7):689-699
しかしながら、特許文献3および4、ならびに非特許文献3および4に記載の技術において、薬剤とともに使用している造影剤は、呼吸困難、急激な血圧低下、心停止、意識消失などの重篤な副作用をもたらす危険性がある。また、造影剤は水溶性であるため、バルーン表面にコーティングした薬剤が造影剤と一緒に血中に溶解する可能性が高く、病変部まで効果的に薬剤を送達することができないという問題があった。
本発明は、このような従来技術が有する課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、安全性が高く、かつ薬剤移行性が高い薬剤送達用医療器具を提供することにある。
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を積み重ねた。その結果、薬剤と分子レベルで分散し、固体分散体を形成することが可能なリン脂質を薬剤に添加することで、薬剤の溶解性が改善され、薬剤が管腔壁組織内に効果的に移行することを見出した。さらに、本発明者らは、薬剤とリン脂質から形成される固体分散体を鋭意探索した結果、安全性が極めて高く、水不溶性または水難溶性であるが水に濡れると湿潤性を発現することが可能な固体分散体を見出し、本発明を完成させた。
本発明は、下記(1)~(11)により達成される。
(1)生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に、薬剤およびリン脂質を含む薬剤放出層が設けられており、前記薬剤と前記リン脂質とが固体分散体を形成している、薬剤送達用医療器具。
(2)前記固体分散体が固溶体である、上記(1)に記載の薬剤送達用医療器具。
(3)前記リン脂質が単分子化合物である、上記(1)または(2)に記載の薬剤送達用医療器具。
(4)前記リン脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、スフィンゴミエリン、カルジオリピン、これらの部分水素添加物、およびこれらの完全水素添加物からなる群より選択される少なくとも1種である、上記(1)~(3)のいずれか1つに記載の薬剤送達用医療器具。
(5)前記リン脂質がホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの完全水素添加物である、上記(1)~(4)のいずれか1つに記載の薬剤送達用医療器具。
(6)前記薬剤が水不溶性または水難溶性である、上記(1)~(5)のいずれか1つに記載の薬剤送達用医療器具。
(7)前記薬剤が抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GP IIb/IIIa拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、DNA合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、および一酸化窒素産生促進物質からなる群より選択される少なくとも1種である、上記(1)~(6)のいずれか1つに記載の薬剤送達用医療器具。
(8)前記薬剤がパクリタキセルである、上記(1)~(7)のいずれか1つに記載の薬剤送達用医療機器。
(9)生体内から撤去可能である、上記(1)~(8)のいずれか1つに記載の薬剤送達用医療器具。
(10)バルーンカテーテルである、上記(1)~(9)のいずれか1つに記載の薬剤送達用医療器具。
(11)薬剤およびリン脂質を有機溶媒に溶解した溶液を塗布した後、有機溶媒を乾燥することにより、生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に薬剤放出層を形成させる、薬剤送達用医療器具の製造方法。
薬剤放出層を有する本発明の薬剤送達用医療器具は、薬剤と分子レベルで分散し固体分散体を形成する低分子化合物としてリン脂質を含むことから、安全性が高く、かつ生体内の管腔壁組織における薬剤の溶解性が改善され、薬剤を効果的に管腔壁組織内に移行させることが可能となる。
本発明は、生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に、薬剤およびリン脂質を含む薬剤放出層が設けられており、前記薬剤と前記リン脂質とが固体分散体を形成している、薬剤送達用医療器具である。
本発明で用いられるリン脂質は、リン酸エステル部の親水性と、結合する脂肪酸部分の親油性とのバランスを制御することにより、水への溶解性および湿潤性を制御することができる。例えば、一般的に入手可能なリン脂質である水素添加大豆レシチンは、水難溶性であるが水に濡れると湿潤性を示す。したがって、本発明の薬剤送達用医療器具を経皮経血管的に治療部位に送達する場合、薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体は水難溶性であるため、血中に薬剤は溶出しにくい。また、前記固体分散体は、血中の水分で湿潤状態となり粘着性が増加するため、治療部位において薬剤送達用医療器具を生体内の管腔壁組織に接触させた場合、前記固体分散体は管腔壁組織表面に接着しやすくなる。管腔壁組織表面に接着した前記固体分散体は、血流に流されることなく管腔壁組織表面に留まり組織内へ薬剤を溶出することができる。さらに、添加したリン脂質は、特に単分子化合物であれば、細胞膜により溶解しやすいため、薬剤を効率よく細胞内へ移行させることができる。
加えて前記リン脂質は、生体の細胞膜を構成する物質として生体内に存在し、例えば大豆レシチンのように医薬品添加物または食品添加物として認められている物質もあり、さらに、臨床応用されているリポソーム製剤の材料として生体内で使用されている実績もあることから、非常に安全性の高い化合物であると言える。
本発明の薬剤送達用医療器具が中空拡張体である場合、中空拡張体の全表面または一部の表面に薬剤およびリン脂質を含む固体分散体が存在している。中空拡張体を管腔に生じた動脈硬化性プラークに接触させると、薬剤およびリン脂質が管腔壁組織の細胞に移行しうる。
また、本発明の薬剤送達用医療器具がバルーンカテーテルの場合、バルーン部の全表面または表面の一部に薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体が存在している。かようなバルーンカテーテルを管腔に生じた狭窄部または閉塞部で拡張させると、薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体が管腔壁組織の細胞に移行しうる。
以下、本発明で用いられる固体分散体を形成する薬剤およびリン脂質について詳説する。
(薬剤)
本発明で用いられる薬剤は、生体内の管腔に生じた狭窄部、閉塞部または動脈硬化性プラークを治療しうるものであれば特に制限されず、任意に選択することができる。薬剤の血中への溶出を抑制するという観点から、該薬剤は水難溶性であるかまたは水不溶性であることが好ましい。
本発明で用いられる薬剤は、生体内の管腔に生じた狭窄部、閉塞部または動脈硬化性プラークを治療しうるものであれば特に制限されず、任意に選択することができる。薬剤の血中への溶出を抑制するという観点から、該薬剤は水難溶性であるかまたは水不溶性であることが好ましい。
より具体的には、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GP IIb/IIIa拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、DNA合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、および一酸化窒素産生促進物質からなる群より選択される少なくとも1種であれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。
前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が挙げられる。
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ABT-578、AP23573、CCI-779等のシロリムス誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が挙げられる。
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が挙げられる。
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が挙げられる。
前記抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン、アスピリン、抗トロンピン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が挙げられる。
前記HMG-CoA還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、ピタバスタチン、ピタバスタチンカルシウム、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウム等が挙げられる。
前記インスリン抵抗性改善剤としては、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のチアゾリジン誘導体が挙げられる。
前記ACE阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノブリル、カプトプリル等が挙げられる。
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が挙げられる。
前記抗高脂血症剤としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、エゼチミブ、トルセトラピブ、パクチミブ、K-604、インプリタピド、プロブコール等が挙げられる。
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、AJM300等が挙げられる。
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラスト等が挙げられる。
前記抗酸化剤としては、例えば、α-トコフェロール、カテキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
前記GP IIb/IIIa拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが挙げられる。
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸等が挙げられる。
前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジン等が挙げられる。
前記カロチノイドとしては、例えば、β-カロチン、リコピン等が挙げられる。
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が挙げられる。
前記DNA合成阻害剤としては、例えば、5-FUが挙げられる。
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロススポリン等が挙げられる。
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレル等が挙げられる。
前記抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが挙げられる。
前記生体由来材料としては、例えば、EGF(epidermal growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、HGF(hepatocyte growth factor)、PDGF(platelet derived growth factor)、BFGF(basic fibroblast growth factor)等が挙げられる。
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン-γ1aが挙げられる。
前記一酸化窒素産生促進物質としては、例えば、L-アルギニンが挙げられる。
これら薬剤の中でも、狭窄治療用として一般的に用いられ、かつ短時間に効率よく細胞内へ移行させることができるという観点から、パクリタキセル、ドセタキセル、シロリムス、エベロリムス、アトルバスタチン、シンバスタチンがより好ましく、パクリタキセルが特に好ましい。
(リン脂質)
本発明で用いられるリン脂質は、特に制限されないが、薬剤と固体分散体を形成し、かつ細胞内へ効率よく移行させるという観点から、単分子化合物であることが好ましい。より具体的には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、スフィンゴミエリン、カルジオリピン、これらの部分水素添加物、およびこれらの完全水素添加物からなる群より選択される少なくとも1種が好ましい。
本発明で用いられるリン脂質は、特に制限されないが、薬剤と固体分散体を形成し、かつ細胞内へ効率よく移行させるという観点から、単分子化合物であることが好ましい。より具体的には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、スフィンゴミエリン、カルジオリピン、これらの部分水素添加物、およびこれらの完全水素添加物からなる群より選択される少なくとも1種が好ましい。
これらの中でも、ホスファチジルコリン、またはホスファチジルコリンの完全水素添加物がより好ましい。
前記ホスファチジルコリンは、水への難溶性および湿潤性の観点から、炭素数8~20の脂肪族アシル基を有することがさらに好ましい。該脂肪族アシル基の具体的な例としては、例えば、オクタノイル基、アゼラオイル基、デカノイル基、ラウリロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基などが挙げられる。
前記薬剤に対する前記リン脂質の質量比は、10~200質量%が好ましい。リン脂質の質量比が10質量%未満の場合、薬剤およびリン脂質が固体分散体を形成しない場合がある。一方、リン脂質の質量比が200質量%を超える場合、リン脂質の量が多くなって薬剤放出層の肉厚が必然的に厚くなるため、体内への挿入性や病変部の通過性が低下する場合がある。
薬剤およびリン脂質が、固体分散体のより好ましい一実施形態である固溶体を形成しうるという観点から、前記薬剤に対する前記リン脂質の質量比は、30~180質量%がより好ましく、50~150質量%がさらに好ましい。なお、固溶体とは、系が全体として化学的および物理的に均一および均質であるように、一成分が分子レベルで他の成分の全体に分散している固体分散体の一形態を意味する。薬剤およびリン脂質が固溶体を形成すれば、本発明の効果がより顕著に得られるため好ましい。
薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体の状態は、粉末X線回折(PXRD)、示差走査熱分析(DSC)、または固体状態核磁気共鳴(NMR)などによって観察することができる。特に、固溶体を形成している場合、DSCにおいて、薬剤の融解ピークが消失する。
固体分散体の製造方法は特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ヘキサン、またはシクロヘキサンなどの有機溶媒に、濃度(薬剤とリン脂質との合計濃度)が好ましくは0.001~20質量%、より好ましくは0.1~10質量%となるように溶液を調製する。その後、溶液に用いられている有機溶媒を真空乾燥または加熱乾燥することにより、固体分散体を得ることができる。
また、リン脂質の湿潤速度を向上させる目的で、薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体を発泡体としても良い。固体分散体を発泡体とする方法としては特に制限されず、例えば、薬剤およびリン脂質を含む溶液を医療器具にコーティングした後、液体窒素などで溶液に用いられている溶媒を凍結乾燥させる方法などが挙げられる。
[薬剤放出層]
薬剤放出層は、前記薬剤および前記リン脂質から形成される固体分散体を含み、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、賦形剤などの医薬品添加物を含む。該薬剤放出層は、医療器具を構成する部材の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、医療器具を構成する部材の表面の少なくとも一部を覆っていればよい。
薬剤放出層は、前記薬剤および前記リン脂質から形成される固体分散体を含み、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、賦形剤などの医薬品添加物を含む。該薬剤放出層は、医療器具を構成する部材の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、医療器具を構成する部材の表面の少なくとも一部を覆っていればよい。
薬剤放出層の厚さは、病変部への到達性(デリバリー性)や血管壁への刺激性などの医療器具の性能を著しく損なわない範囲で、なおかつ薬剤の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。前記薬剤放出層の厚さは、好ましくは0.1~200μmであり、より好ましくは1~100μmであり、さらに好ましくは10~50μmである。薬剤放出層の厚さが上述のような範囲であれば、薬剤送達用医療器具を生体管腔に接触させた際薬剤を放出する効果に優れており、薬剤送達用医療器具自体の外径が大きくなりすぎず、前記薬剤送達用医療器具を病変部へ到達させる際に支障をきたす虞が少なく、血管壁を刺激せずに再狭窄を抑制・防止することができる。
薬剤放出層の形成方法は、特に制限されず、例えば、薬剤およびリン脂質を含む溶液を、マイクロシリンジポンプ、マイクロディスペンサー、インクジェット、スプレーなどを用いて、医療器具の表面に塗布し、その後溶液に用いられている有機溶媒を真空乾燥または加熱乾燥する方法が挙げられる。かような方法であれば、薬剤およびリン脂質から固体分散体を形成できると同時に、医療用具の生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に薬剤放出層を形成することができ、本発明の薬剤送達用医療用具を製造することができる。
薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体を含む薬剤放出層と、後述するバルーンなどの基材の表面との接着性を向上させる目的で、接着剤や粘着剤などを基材表面にプレコーティングし、その上に薬剤およびリン脂質を含む溶液をコーティングして薬剤放出層を形成してもよい。また、リン脂質を側鎖に有するポリマーをプレコーティングしてもよい。リン脂質を側鎖に有するポリマーは、基材との接着性、および薬剤とリン脂質とから形成される固体分散体との親和性の両方の点において好適なバインダーである。
[薬剤送達用医療器具]
本発明に係る薬剤送達用医療器具は、特に制限されないが、中空構造を有し体内の所定位置に挿入した際に拡張する中空拡張体が好ましい。より具体的には、例えば、バルーンカテーテル、ステント、スネア状ワイヤー、血栓除去バスケットなどが好ましく挙げられる。
本発明に係る薬剤送達用医療器具は、特に制限されないが、中空構造を有し体内の所定位置に挿入した際に拡張する中空拡張体が好ましい。より具体的には、例えば、バルーンカテーテル、ステント、スネア状ワイヤー、血栓除去バスケットなどが好ましく挙げられる。
以下、本発明に係る薬剤送達用医療器具の一例としてバルーンカテーテルを詳細に説明するが、当然のことながら本発明の薬剤送達用医療器具はこれに限定されるものではない。
(バルーンカテーテル)
図6は、本発明に係る薬剤送達用医療器具の一例であるバルーンカテーテルの一態様を示す側面図であり、図7は、図6のバルーンカテーテルの一部を破断し、基部シャフト8の一部を省略し、主要構成部材を拡大して示す外観図である。図8は、図7のB-B線に沿って切断したバルーンの拡大横断面図である。一般に、バルーンカテーテルは、ラピッドエクスチェンジ型とオーバーザワイヤ型との二種類に大別されるが、図6および図7ではバルーンカテーテルの一例としてラピッドエクスチェンジ型について記載している。なお、本発明はいずれの型も使用することができることはいうまでもない。バルーンカテーテルの各構成要素について、以下により詳細に説明する。
図6は、本発明に係る薬剤送達用医療器具の一例であるバルーンカテーテルの一態様を示す側面図であり、図7は、図6のバルーンカテーテルの一部を破断し、基部シャフト8の一部を省略し、主要構成部材を拡大して示す外観図である。図8は、図7のB-B線に沿って切断したバルーンの拡大横断面図である。一般に、バルーンカテーテルは、ラピッドエクスチェンジ型とオーバーザワイヤ型との二種類に大別されるが、図6および図7ではバルーンカテーテルの一例としてラピッドエクスチェンジ型について記載している。なお、本発明はいずれの型も使用することができることはいうまでもない。バルーンカテーテルの各構成要素について、以下により詳細に説明する。
図6および図7に示されるバルーンカテーテル1はいわゆるラピッドエクスチェンジ型のカテーテルであり、ガイドワイヤ3、6に沿って血管内に挿入される。バルーンカテーテル1は、基端側からハブ7、基部シャフト8、中間部分9、先端シャフト10、バルーン21および内管シャフト11からなっている。
前記基端側のハブ7にはインフレーターの様な圧力印加装置と接続できるようにルアーテーパーが形成されている。ハブ7には金属または一部の樹脂など比較的剛性の高い材質からなる基部シャフト8が流体連通可能に接合されている。基部シャフト8には、血管形成術中にバルーンカテーテル1をガイディングカテーテル(図示せず)に挿入した深度がどのくらいか容易に確認できるように深度マーカー2が設けられている。基部シャフト8の先端部は補強体部12となっており、補強体部から未加工部にかけての一部にインフレーション開口部が設けられている。インフレーション開口部は基部シャフト8の内部と外部とを流体連通させるために設けられているものであり、ハブ7から圧入される流体は基部シャフト8の内部からインフレーション開口部を通って外部(中間部分9のルーメン内)へ出る。なお、上記インフレーション開口部を設けずに、補強体部の基端部から先端部にかけて流体が補強体部の内部を通過して外部(先端シャフト10のルーメン内)に出るように構成してもよい。
基部シャフト8の先端側には中間部分9が流体連通可能に設けられている。中間部分9の先端側には樹脂などの材質からなる比較的剛性の低い先端シャフト10が流体連通可能に設けられている。先端シャフト10の先端側にはバルーン21の基端部が流体連通可能に設けられている。
先端シャフト10およびバルーン21の内部を内管シャフト11が同軸状に貫通している。内管シャフト11の先端部は先端チップ13となっており、先端チップ13はバルーン21の先端より延長されており、先端チップ13はバルーン21の先端側と液密を保った状態で接合されている。一方、内管シャフト11の基端は中間部分9から先端シャフト10にかけての一部分に設けられたガイドワイヤ開口部4まで延長され、液密を保った状態で接合されている。図6に示したガイドワイヤ3、6は先端チップ13の先端開口を入口とし、ガイドワイヤ開口部4を出口として、内管シャフト11内に挿通される。バルーン21の内部の内管シャフト11周囲には造影マーカー5が設けられている。
バルーン21は拡張させない状態では、内管シャフト11の外周に折り畳まれた状態になっている。バルーン21は拡張した状態では、中央部がほぼ円筒状になり血管の狭窄部を容易に拡張できる。なお、バルーン21の中央部は完全な円筒状になる必要はなく、多角柱状になってもよい。また、造影マーカー5は血管形成術中、X線透視下で狭窄部位へのバルーン21の位置決めを容易にするために設けられている。
図6または図7に図示したバルーンカテーテルは、先端シャフト10と内管シャフト11とを有する2重管構造であるが、本発明はこれに限定されることはなく、内管シャフトの代わりに中実ロッド状支持部材を有するバルーンカテーテルであってもよい。また、本発明に係るバルーンは、膜厚約5~50μm程度の筒状のバルーン膜23で構成されることが好ましく、内管シャフトの外側と先端シャフトの内側との間に形成された空間であるルーメン24を通じて(図8参照)、バルーン内に圧力流体が導入または導出され、バルーンが拡張または収縮するようになっている。また、本発明に係るバルーンカテーテルのバルーンの断面は、図8に示すように中空構造であり、内管シャフト11を取り囲むように、前記内管シャフト11と同軸的にバルーン膜23が備えられており、さらにバルーン膜23の表面に、薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体を含む薬剤放出層22が被覆された構造である。
前記バルーンを構成するバルーン膜の材質としては、血管の狭窄部を拡張できるように、ある程度の可塑性を有するものが好ましい。例えば、ポリオレフィン(例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン-プロピレン共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、アイオノマーなど)、ポリオレフィンの架橋体、ポリエステル(例えばポリエチレンテレフタレートなど)、ポリエステルエラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリフェニレンサルファイド、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、フッ素樹脂などの高分子材料、シリコーンゴム、ラテックスゴムなどを用いることができる。また、これら高分子材料を適宜積層した積層フィルムも使用できる。二軸延伸ブロー成形法等により形成したバルーン21を先端シャフト10の先端側に取り付けた構成としてもよいし、先端シャフト10の先端部分に延伸ブロー成形などを施してバルーン21を一体に形成してもよい。
前記バルーン21は、拡張されたときの円筒部分の外径が好ましくは1.0~10mm、より好ましくは1.0~5.0mmであり、長さが好ましくは5~50mm、より好ましくは10~40mmであり、全体の長さが好ましくは10~70mm、より好ましくは15~60mmである。
バルーンカテーテルの製造方法は、特に制限されず、従来公知の方法を使用することができる。具体的には、例えば、バルーン膜を成形するための型を成形溶液中に浸し、型の外周面に樹脂膜を形成し、これを乾燥して脱型する方法(ディッピング成形法)や、パリソンをブロー成形することにより、バルーン膜を成形する方法(ブロー成形法)などが挙げられる。
本発明の効果を、下記の実施例および比較例を用いてさらに詳細に説明する。ただし、本発明の技術的範囲が、下記の実施例のみに制限されるわけではない。
(実施例1、比較例1~4)
固体分散体のスクリーニングを行うために、各種化合物とパクリタキセルとの混合物を調製し、示差走査熱分析(DSC)を測定した。
固体分散体のスクリーニングを行うために、各種化合物とパクリタキセルとの混合物を調製し、示差走査熱分析(DSC)を測定した。
表1に示す組み合わせで、パクリタキセル(SIGMA社製)と各化合物とをそれぞれアセトンまたはエタノール0.5mLに溶解した(実施例1、比較例1~3)。また、比較例4として、化合物を添加していないパクリタキセル単体10mgをアセトン0.5mLに溶解した。
調製したそれぞれの溶液から、真空乾燥によりアセトンまたはエタノールを完全に乾燥させ、それぞれの混合物の乾燥物を得た。乾燥物をDSC測定用アルミパンに入れ、DSC装置(PerkinElmer社製、Diamond DSC)を用いて、窒素雰囲気下、昇温速度10℃/分にてDSC測定を行った。結果を下記表1に示す。
表1から明らかなように、比較例1、比較例2、および比較例4は220℃付近にパクリタキセルの融解に由来する吸熱ピークが見られたが、実施例1および比較例3は、パクリタキセルの融解に由来する吸熱ピークが消失した。実施例1、および比較例1~4で得られた固溶体および混合物のDSCチャートを、図1~5にそれぞれ示す。
この結果から、水素添加大豆リン脂質(HSPC)およびブチルヒドロキシアニソール(BHA)は、パクリタキセルと十分に相溶し固溶体を形成することが分かった。
(実施例2~6、比較例5~9)
HSPCおよびBHAの添加量とパクリタキセルの固溶体化との関係を明らかにするために、表2に示す組み合わせでHSPC/パクリタキセル混合物、およびBHA/パクリタキセル混合物を調製し、DSCを測定した。
HSPCおよびBHAの添加量とパクリタキセルの固溶体化との関係を明らかにするために、表2に示す組み合わせでHSPC/パクリタキセル混合物、およびBHA/パクリタキセル混合物を調製し、DSCを測定した。
その結果、実施例2~3および比較例5はパクリタキセルの融解に由来する吸熱ピークが認められたが、実施例4~6および比較例6~9は対応する吸熱ピークが消失した。このことから、パクリタキセルに対し、HSPCは30質量%以上、BHAは20質量%以上をそれぞれ添加することでパクリタキセルと固溶体を形成することが分かった。
(実施例7~11)
リン脂質の分子構造とパクリタキセルの固溶体化の関係を明らかにするために、表3に示すような脂肪族アシル基が異なるホスファチジルコリン(PC)(日油株式会社製)について、実施例6と同様に、PC/パクリタキセル混合物を調製しDSCを測定した。
リン脂質の分子構造とパクリタキセルの固溶体化の関係を明らかにするために、表3に示すような脂肪族アシル基が異なるホスファチジルコリン(PC)(日油株式会社製)について、実施例6と同様に、PC/パクリタキセル混合物を調製しDSCを測定した。
その結果、実施例7~11のすべてにおいてパクリタキセルの融解に由来する吸熱ピークが消失した。このことから、PCの脂肪族アシル基の種類(炭素数、不飽和結合の有無など)に関係なく、PCはパクリタキセルと固溶体を形成することが分かった。
(実施例12、比較例10~11)
パクリタキセルの固溶体化とパクリタキセルの組織移行性との関係を明らかにするために、HSPC/パクリタキセル組成物およびBHA/パクリタキセル組成物をバルーンカテーテルへコーティングし、これをウサギ腸骨動脈内で拡張したときの血管組織中のパクリタキセル含量を測定した。
パクリタキセルの固溶体化とパクリタキセルの組織移行性との関係を明らかにするために、HSPC/パクリタキセル組成物およびBHA/パクリタキセル組成物をバルーンカテーテルへコーティングし、これをウサギ腸骨動脈内で拡張したときの血管組織中のパクリタキセル含量を測定した。
(a)バルーンカテーテルへのコーティング
実施例1および比較例3で調製したHSPC/パクリタキセル溶液およびBHA/パクリタキセル溶液を、バルーンカテーテル(テルモ株式会社製)を構成するバルーン部材(外径3.0mm、長さ20mmの円筒形状の風船、材質:ポリアミド)の外側表面に、バルーンカテーテルを回転させながらマイクロシリンジポンプ(kd Scientific社製)を用いてそれぞれ塗布した(実施例12および比較例10)。その後、真空乾燥によりエタノールまたはアセトンを完全に乾燥させ、コーティング層を形成させた。次いで、コーティング層の上にステント(テルモ株式会社製)をクリンプした。ステントクリンプ後のバルーンカテーテルをエチレンオキサイドガスで滅菌した。比較例11として、比較例1で調製したパクリタキセル単独溶液を用いて上記と同様に滅菌まで行った。
実施例1および比較例3で調製したHSPC/パクリタキセル溶液およびBHA/パクリタキセル溶液を、バルーンカテーテル(テルモ株式会社製)を構成するバルーン部材(外径3.0mm、長さ20mmの円筒形状の風船、材質:ポリアミド)の外側表面に、バルーンカテーテルを回転させながらマイクロシリンジポンプ(kd Scientific社製)を用いてそれぞれ塗布した(実施例12および比較例10)。その後、真空乾燥によりエタノールまたはアセトンを完全に乾燥させ、コーティング層を形成させた。次いで、コーティング層の上にステント(テルモ株式会社製)をクリンプした。ステントクリンプ後のバルーンカテーテルをエチレンオキサイドガスで滅菌した。比較例11として、比較例1で調製したパクリタキセル単独溶液を用いて上記と同様に滅菌まで行った。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC、株式会社島津製作所製)を用いて滅菌後のパクリタキセル搭載量を定量した結果、HSPC/パクリタキセル(実施例12)では529μg、BHA/パクリタキセル(比較例10)では514μg、パクリタキセル単独(比較例11)では548μgであった。
(b)ウサギ腸骨動脈内でのコーティングバルーンの拡張
ウサギ腸骨動脈に、5Frのガイディングカテーテル(テルモ株式会社製)を挿入し、次いでPTCA用ガイドワイヤー(テルモ株式会社製)を先行させて上記で作製したコーティングバルーンカテーテルを挿入し、バルーン径が3.0mmになるようにバルーンを60秒間拡張し、バルーン上にクリンプしたステントを腸骨動脈内に留置した。留置後60分間血流を保持させた後、ステント留置血管を摘出した。
ウサギ腸骨動脈に、5Frのガイディングカテーテル(テルモ株式会社製)を挿入し、次いでPTCA用ガイドワイヤー(テルモ株式会社製)を先行させて上記で作製したコーティングバルーンカテーテルを挿入し、バルーン径が3.0mmになるようにバルーンを60秒間拡張し、バルーン上にクリンプしたステントを腸骨動脈内に留置した。留置後60分間血流を保持させた後、ステント留置血管を摘出した。
(c)摘出血管中のパクリタキセル含量の測定
摘出したステント留置血管からアセトニトリルでパクリタキセルを抽出し、HPLCにて定量した。下記表4に測定結果を示す。
摘出したステント留置血管からアセトニトリルでパクリタキセルを抽出し、HPLCにて定量した。下記表4に測定結果を示す。
表4から明らかなように、HSPCとパクリタキセルとの固溶体は、パクリタキセル単独に比べ血管組織への移行性が著しく向上することが分かった。一方、BHAとパクリタキセルとの固溶体は、パクリタキセル単独と変わらない結果となった。この結果の原因には、それぞれの固溶体の水に対する湿潤性の違いが関係していると考えられる。BHAとパクリタキセルとの固溶体は、水に対してほとんど湿潤されないため血管組織に付着することができなかったと考えられる。これに対して、HSPCとパクリタキセルとの固溶体は、水に濡れると湿潤し粘着性が発現されるため、血管組織に付着し血管壁表面に留まることができた結果、組織へ移行しやすくなったと考えられる。
(実施例13~14、比較例12~13)
HSPCとパクリタキセル以外の薬剤との固溶体化の関係を明らかにするために、下記表5に示す組み合わせで、実施例1と同様に、HSPC/シロリムス混合物、およびHSPC/シンバスタチン混合物を調製しDSCを測定した。また、比較例4と同様に、HSPCを添加しないシロリムス、およびシンバスタチン単体のDSCを測定した。実施例13~14、および比較例12~13で得られたDSCチャートを、図9~12にそれぞれ示す。
HSPCとパクリタキセル以外の薬剤との固溶体化の関係を明らかにするために、下記表5に示す組み合わせで、実施例1と同様に、HSPC/シロリムス混合物、およびHSPC/シンバスタチン混合物を調製しDSCを測定した。また、比較例4と同様に、HSPCを添加しないシロリムス、およびシンバスタチン単体のDSCを測定した。実施例13~14、および比較例12~13で得られたDSCチャートを、図9~12にそれぞれ示す。
その結果、比較例12では185℃付近にシロリムスの融点に由来する吸熱ピークが見られたのに対し(図11参照)、実施例13ではシロリムスの融解に由来する吸熱ピークが消失した(図9参照)。同様に、比較例13では140℃付近にシンバスタチンの融点に由来する吸熱ピークが見られたのに対し(図12参照)、実施例14ではシンバスタチンの融解に由来する吸熱ピークが消失した(図10参照)。
このことから、HSPCはパクリタキセルだけでなくシロリムスおよびシンバスタチンとも十分に相溶し固溶体を形成することが分かった。
なお、本出願は、2009年8月27日に出願された日本特許出願第2009-196679号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。
1 バルーンカテーテル、
2 深度マーカー、
3、6 ガイドワイヤ、
4 ガイドワイヤ開口部、
5 造影マーカー、
7 ハブ、
8 基部シャフト、
9 中間部分、
10 先端シャフト、
11 内管シャフト、
12 補強体部、
13 先端チップ、
21 バルーン、
22 薬剤放出層、
23 バルーン膜、
24 ルーメン。
2 深度マーカー、
3、6 ガイドワイヤ、
4 ガイドワイヤ開口部、
5 造影マーカー、
7 ハブ、
8 基部シャフト、
9 中間部分、
10 先端シャフト、
11 内管シャフト、
12 補強体部、
13 先端チップ、
21 バルーン、
22 薬剤放出層、
23 バルーン膜、
24 ルーメン。
Claims (11)
- 生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に、薬剤およびリン脂質を含む薬剤放出層が設けられており、前記薬剤と前記リン脂質とが固体分散体を形成している、薬剤送達用医療器具。
- 前記固体分散体が固溶体である、請求項1に記載の薬剤送達用医療器具。
- 前記リン脂質が単分子化合物である、請求項1または2に記載の薬剤送達用医療器具。
- 前記リン脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、スフィンゴミエリン、カルジオリピン、これらの部分水素添加物、およびこれらの完全水素添加物からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1~3のいずれか1項に記載の薬剤送達用医療器具。
- 前記リン脂質がホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの完全水素添加物である、請求項1~4のいずれか1項に記載の薬剤送達用医療器具。
- 前記薬剤が水不溶性または水難溶性である、請求項1~5のいずれか1項に記載の薬剤送達用医療器具。
- 前記薬剤が抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GP IIb/IIIa拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、DNA合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、および一酸化窒素産生促進物質からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1~6のいずれか1項に記載の薬剤送達用医療器具。
- 前記薬剤がパクリタキセルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の薬剤送達用医療機器。
- 生体内から撤去可能である、請求項1~8のいずれか1項に記載の薬剤送達用医療器具。
- バルーンカテーテルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の薬剤送達用医療器具。
- 薬剤およびリン脂質を有機溶媒に溶解した溶液を塗布した後、有機溶媒を乾燥することにより、生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に薬剤放出層を形成させる、薬剤送達用医療器具の製造方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150174302A1 (en) * | 2012-04-27 | 2015-06-25 | Biomet Manufacturing, Llc | Compositions And Methods For Coating Implant Surfaces To Inhibit Surgical Infections |
US20160158421A1 (en) * | 2012-04-27 | 2016-06-09 | Biomet Manufacturing, Llc | Compositions and methods for coating implant surfaces to inhibit surgical infections |
JP2018153287A (ja) * | 2017-03-16 | 2018-10-04 | テルモ株式会社 | バルーンカテーテルの製造方法および製造装置 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9775853B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | Biomet Manufacturing, Llc. | Hemostatic compositions and methods |
US11406742B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-08-09 | M.A. Med Alliance SA | Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs |
US9492594B2 (en) | 2014-07-18 | 2016-11-15 | M.A. Med Alliance SA | Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs |
JP6486627B2 (ja) | 2014-08-12 | 2019-03-20 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 食道狭窄を治療及び/又は予防するための医薬組成物 |
WO2019238841A1 (en) * | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Københavns Universitet | Coating medical devices to avoid fibroblast overgrowth |
CN110292701B (zh) * | 2019-06-27 | 2021-11-16 | 山东瑞安泰医疗技术有限公司 | 一种药物洗脱球囊导管及其制备方法 |
CN111671982A (zh) * | 2020-05-08 | 2020-09-18 | 北京永益润成科技有限公司 | 一种药物涂层组合物及其制备方法 |
Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63277064A (ja) * | 1979-12-20 | 1988-11-15 | デニス・チヤツプマン | リポソームで被覆された基体 |
EP0499747A2 (en) | 1991-02-22 | 1992-08-26 | Camelot Technologies Inc. | Process for continuous lactide polymerization |
JPH06502087A (ja) * | 1990-10-22 | 1994-03-10 | バイオコンパテイブルズ・リミテツド | 非トロンボゲン形成表面 |
JPH0698933A (ja) * | 1992-09-22 | 1994-04-12 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 血液適合性材料及びその製造方法 |
JPH06507558A (ja) * | 1991-06-07 | 1994-09-01 | バイオコンパテイブルズ・リミテツド | ポリマーコーティング |
EP0623354A1 (en) | 1993-04-26 | 1994-11-09 | Medtronic, Inc. | Intravascular stents |
JPH07506138A (ja) * | 1992-04-24 | 1995-07-06 | バイオコンパテイブルズ・リミテツド | 微生物付着の減少法 |
JPH1052502A (ja) * | 1996-06-13 | 1998-02-24 | Schneider Usa Inc | 薬剤を放出するステントコーティング及び方法 |
JP2000202019A (ja) * | 1999-01-19 | 2000-07-25 | Nissho Corp | 抗血栓性医療用具 |
JP2001512704A (ja) * | 1997-08-07 | 2001-08-28 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | 含水非シリコン系潤滑剤 |
US20020098278A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-07-25 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
WO2002076509A2 (de) | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Ulrich Speck | Zubereitung für restenoseprophylaxe |
JP2003024448A (ja) * | 2001-07-19 | 2003-01-28 | Shinya Okazaki | 生体内留置用ヨウ素放出性治療材料およびステント |
WO2004028582A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Ulrich Speck | Medizinische vorrichtung zur arzneimittelabgabe |
JP2004248904A (ja) * | 2003-02-20 | 2004-09-09 | Toyobo Co Ltd | 医療用組成物 |
JP2006518233A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-10 | マティアス・ナケル | メディカルデバイスにおける補体活性化の低減 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1124165A (zh) * | 1994-12-05 | 1996-06-12 | 北京医科大学 | 脂质体球囊导管——一种新的管腔内基因和药物运载体系 |
US7208011B2 (en) * | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
EP1221997B1 (en) * | 1999-10-06 | 2007-11-28 | The Penn State Research Foundation | System and device for preventing restenosis in body vessels |
MXPA04002848A (es) * | 2001-09-28 | 2005-06-06 | Esperion Therapeutics Inc | Prevencion y tratamiento de restenosis por administracion local de medicamento. |
CN100371032C (zh) * | 2004-01-16 | 2008-02-27 | 东南大学 | 防再狭窄药物缓释型血管支架及其制备方法 |
US8287940B2 (en) * | 2006-02-09 | 2012-10-16 | B. Braun Melsungen Ag | Coating method for a folded balloon |
EP1916006A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-30 | Albert Schömig | Implant coated with a wax or a resin |
US8414526B2 (en) * | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US20080181928A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-31 | Miv Therapeutics, Inc. | Coatings for implantable medical devices for liposome delivery |
CN101185779B (zh) * | 2007-12-19 | 2010-06-02 | 上海赢生医疗科技有限公司 | 一种药物缓释支架的制备方法 |
-
2010
- 2010-08-03 WO PCT/JP2010/063096 patent/WO2011024614A1/ja active Application Filing
- 2010-08-03 EP EP10811665.8A patent/EP2452701A4/en not_active Withdrawn
- 2010-08-03 CN CN2010800269179A patent/CN102470196A/zh active Pending
- 2010-08-03 JP JP2011528725A patent/JP5480272B2/ja active Active
-
2011
- 2011-12-15 US US13/326,933 patent/US20120082706A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63277064A (ja) * | 1979-12-20 | 1988-11-15 | デニス・チヤツプマン | リポソームで被覆された基体 |
JPH06502087A (ja) * | 1990-10-22 | 1994-03-10 | バイオコンパテイブルズ・リミテツド | 非トロンボゲン形成表面 |
EP0499747A2 (en) | 1991-02-22 | 1992-08-26 | Camelot Technologies Inc. | Process for continuous lactide polymerization |
JPH06507558A (ja) * | 1991-06-07 | 1994-09-01 | バイオコンパテイブルズ・リミテツド | ポリマーコーティング |
JPH07506138A (ja) * | 1992-04-24 | 1995-07-06 | バイオコンパテイブルズ・リミテツド | 微生物付着の減少法 |
JPH0698933A (ja) * | 1992-09-22 | 1994-04-12 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 血液適合性材料及びその製造方法 |
EP0623354A1 (en) | 1993-04-26 | 1994-11-09 | Medtronic, Inc. | Intravascular stents |
US5464650A (en) | 1993-04-26 | 1995-11-07 | Medtronic, Inc. | Intravascular stent and method |
JP3673973B2 (ja) | 1993-04-26 | 2005-07-20 | メドトロニック・インコーポレーテッド | 血管内ステントを製造する方法、及びこの方法で製造されたステント |
JPH1052502A (ja) * | 1996-06-13 | 1998-02-24 | Schneider Usa Inc | 薬剤を放出するステントコーティング及び方法 |
JP2001512704A (ja) * | 1997-08-07 | 2001-08-28 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | 含水非シリコン系潤滑剤 |
JP2000202019A (ja) * | 1999-01-19 | 2000-07-25 | Nissho Corp | 抗血栓性医療用具 |
JP2004522559A (ja) | 2000-10-31 | 2004-07-29 | クック インコーポレイティド | 医療器具 |
US20020098278A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-07-25 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
WO2003026718A1 (en) | 2000-10-31 | 2003-04-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
EP1330273A1 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-30 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
WO2002076509A2 (de) | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Ulrich Speck | Zubereitung für restenoseprophylaxe |
JP2004524346A (ja) | 2001-03-26 | 2004-08-12 | シユペツク,ウルリヒ | 再狭窄予防のための調製物 |
JP2003024448A (ja) * | 2001-07-19 | 2003-01-28 | Shinya Okazaki | 生体内留置用ヨウ素放出性治療材料およびステント |
WO2004028582A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Ulrich Speck | Medizinische vorrichtung zur arzneimittelabgabe |
EP1539266A1 (de) | 2002-09-20 | 2005-06-15 | Ulrich Speck | Medizinische vorrichtung zur arzneimittelabgabe |
JP2005538812A (ja) | 2002-09-20 | 2005-12-22 | シュペク,ウルリヒ | 薬剤を分散させるための医療器具 |
US20060020243A1 (en) | 2002-09-20 | 2006-01-26 | Ulrich Speck | Medical device for dispensing medicaments |
JP2004248904A (ja) * | 2003-02-20 | 2004-09-09 | Toyobo Co Ltd | 医療用組成物 |
JP2006518233A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-10 | マティアス・ナケル | メディカルデバイスにおける補体活性化の低減 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JONER M, J. AM. COIL CARDIOL., vol. 48, 2006, pages 193 - 202 |
JONER M, J. AM. COLL. CARDIOL., vol. 48, 2006, pages 193 - 202 |
MCFADDEN EP, LANCET, vol. 364, 2004, pages 1519 - 1521 |
SCHELLER B, NEW ENGL. J. MED., vol. 355, no. 20, 16 November 2006 (2006-11-16), pages 2113 - 2124 |
See also references of EP2452701A4 |
TEPE G, NEW ENGL. J. MED., vol. 358, no. 7, 14 February 2008 (2008-02-14), pages 689 - 699 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150174302A1 (en) * | 2012-04-27 | 2015-06-25 | Biomet Manufacturing, Llc | Compositions And Methods For Coating Implant Surfaces To Inhibit Surgical Infections |
US20160158421A1 (en) * | 2012-04-27 | 2016-06-09 | Biomet Manufacturing, Llc | Compositions and methods for coating implant surfaces to inhibit surgical infections |
JP2018153287A (ja) * | 2017-03-16 | 2018-10-04 | テルモ株式会社 | バルーンカテーテルの製造方法および製造装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2452701A1 (en) | 2012-05-16 |
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CN102470196A (zh) | 2012-05-23 |
EP2452701A4 (en) | 2014-04-23 |
JP5480272B2 (ja) | 2014-04-23 |
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