WO2010082543A1

WO2010082543A1 - エレクトロスプレーにより薬剤を生体内へ注入する方法及び装置

Info

Publication number: WO2010082543A1
Application number: PCT/JP2010/050164
Authority: WO
Inventors: 池本　一人; 貴文坂井; 加奈子小池; 聖士坂原
Original assignee: 三菱瓦斯化学株式会社; 国立大学法人埼玉大学
Priority date: 2009-01-19
Filing date: 2010-01-08
Publication date: 2010-07-22
Also published as: JPWO2010082543A1; EP2388040A1; EP2388040A4; JP5498960B2

Abstract

　【課題】本発明の課題は、薬剤を、生体に非接触な装置から、針を刺さずに該生体に簡便に注入できる方法及び装置を提供することにある。特にインスリンのようなペプチド性の薬剤を注入する方法及び装置の提供である。また、薬剤の溶液または懸濁液以外に特殊な消耗品を必要としないことも課題とした。【解決手段】薬剤の溶液または懸濁液を、生体に非接触の高電圧を印加したノズルからエレクトロスプレーして生体内に薬剤を注入する方法及び装置。　

Description

エレクトロスプレーにより薬剤を生体内へ注入する方法及び装置

本発明は生体に非接触な装置から、生体内に薬剤を注入する方法及び装置に関する。本発明は、エレクトロスプレーを使用して生体内に薬剤を注入する方法及び装置である。特にペプチドやタンパク質性の薬剤のような経口投与が困難な薬剤を生体内に注入する方法及び装置に関するものである。

注射は、薬剤を生体内に注入する方法として汎用されている。しかし、注射は針を皮膚に刺すため、適用される患者に痛みや皮膚の変性などの負荷を与え、特に長期間にわたって注射の必要な糖尿病などの慢性疾患では深刻な問題である。また、注射による薬剤の投与に際して針が血液に触れるため、誤って医療従事者に刺してしまう誤操作によるウイルス性疾患等への感染が問題になっている。さらに、針を刺すことに対する恐怖心も大きな問題であり、特に患者が幼児や小児の場合、精神的なショックを与えることが多い。また、アナフィラキシーショック発症時の対応などの様に迅速な薬剤の投与が必要であり、患者自身または患者の肉親が注射を要求される場合、自身の注射に対する恐怖心のため躊躇することで対応の遅れを生じる可能性が高い。また、予防接種のように非常に多人数に薬剤を注入しなければならない環境では針を交換したりする手間がかかることを考えると、効率的な面から針を使用しない方法が求められる。このような点を考慮し、高圧により小穴から薬物を押し出す無針注射器が開発されてきた。しかし、無針注射器も皮膚に穴を開けて注入するため注射器と同様の痛みや皮膚の変性等の問題を残している。

薬剤の投与方法としては経口投与が最も簡便であるが、ペプチドやタンパク質性の薬剤では消化管を通過する際に胃酸と分解酵素の働きによって分解、変性するために効果がなくなる。たとえば、糖尿病治療薬として広く用いられているペプチド性の薬剤であるインスリンでは、現在注射の代替として経口投与を採用することは困難である。近年、抗体などのタンパク質やペプチド性の医薬品は増加する傾向にあり、注射に替わるそれらの投与法の開発は治療効率のみならず患者のｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ　（ＱＯＬ）のためにも重要である。

そこで、患者の肉体的苦痛や連続投与による注射部位での硬結、細菌汚染などの問題を解決すべく、薬剤を吸入し、肺から体内へ取り込むことを目的にインスリンを含む微粒子を使用する方法が提案されている。さらに、肺への送達効率を上げるために固体微粒子に帯電させることも提案されている（特許文献１、２）。しかし、微粒子を製造することはその分工程を増やすことになり費用がかかる。また、固体の微粒子を取り扱うことは溶液を取り扱うことに比べて難しく、そのための装置も複雑である。

そこで、溶液を口腔内にスプレーして生体に注入する方法も提案されている（特許文献３）。しかし、その効果は必ずしも十分とは言えず、さらにフロン等のガスを使用することから消耗品が特殊であるためコストや入手性の問題がある。また、フロンは温室効果ガスの１つであるため環境的な見地からも好ましくない。

エレクトロスプレーはスプレー用のノズルに高電圧を印加することでノズル先端に電荷を集め、その電荷が集まったノズル先端部分に液体を通すことにより、液体を帯電した微細な液滴とし、対向電極に向かって高速でスプレーする方法である。エレクトロスプレーは質量分析のイオン化法等として広く知られている。通常は分析する試料を液体に溶解し、エレクトロスプレーを行うことでイオン化する。また、最近では脱離エレクトロスプレーイオン化というエレクトロスプレーにより生じた帯電液滴を表面に当てることで表面分子を質量分析する方法も開発されている。（例えば、非特許文献１，２）。さらに、このエレクトロスプレーを使用してファンデーションを塗布する方法や農薬を散布する方法も開発されている（特許文献４，５）。しかし、塗布や散布はあくまでも表面に付着するレベルである。

また、このエレクトロスプレーを利用して細胞内にＤＮＡを導入する方法が報告されている。遺伝子導入法の一つであるこの方法は、キャピラリーの先端を通過させる際にパーティクルを含む懸濁液に高電圧を印加し、細胞にスプレーする方法である。（特許文献６）。また、細胞内導入物質との接触下で細胞に細胞内導入物質を含まない液体をエレクトロスプレーする方法も開発されている（特許文献７）。しかし上記の方法は細胞に薬剤を導入する方法であり、胚レベルの組織の細胞に導入が可能であることは示されているが、実際の動物の生体において血液や皮下、リンパ等に粘膜や皮膚を通過して薬剤を導入する方法は知られていない。
特表平１０－５０１５１９号公報米国特許第６６９６０９０号明細書米国特許第７２５５１０２号明細書特表２００３－５０６４７２号公報特開平８－２７５７０９号公報米国特許６０９３５５７号明細書国際公開第０７／１３２８９１号パンフレット J. B. Fenn, M. Mann, C. K. Meng, S. F. Wong, C. M. Whitehouse, Science, 286, p64-71, (1989). Z. Takats, J. M. Wiseman, B. Cologen, R. G. Cooks, Science, 306, p471-473, (2004).

本発明の課題は、薬剤を、生体に非接触な装置から、針を刺さずに該生体に簡便に注入できる方法及び装置を提供することにある。特にインスリンのようなペプチド性の薬剤を注入する方法及び装置の提供である。また、薬剤の溶液または懸濁液以外に特殊な消耗品を必要としないことも課題とした。

本発明では、薬剤の溶液または懸濁液をエレクトロスプレーすることで薬剤を生体内に注入することが可能である。すなわち、本発明は以下に示す方法によって達成される。
（１）薬剤の溶液または懸濁液を生体にエレクトロスプレーするノズルを備え、エレクトロスプレーされた薬剤が生体内へ注入されるに十分高い電位差がノズルと生体との間に形成されるように上記ノズルに電圧が印加されることを特徴とする、生体内へ薬剤を注入する装置。
（２）上記ノズルに電圧を印加するための高電圧電源を備えている、前記（１）に記載の装置。
（３）薬剤の溶液または懸濁液を収容する容器と、該容器から薬剤の溶液または懸濁液を上記ノズルに送るためのポンプとを備えてなる、前記（２）に記載の装置。
（４）上記ノズルを、口腔内または鼻腔内で、その内壁と非接触に配置するための手段を備えている、前記（１）に記載の装置。
（５）上記ノズルの先端の内径が０．０２～３ｍｍであり、該ノズルに生体との電位差が１～３０ｋＶになるように電圧を印加し、該電圧を印加する高電圧電源の最大電流を２００μＡに制限したことを特徴とする前記（１）～（４）の何れか１項に記載の装置。
（６）薬剤がペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤である前記（１）に記載の装置。
（７）薬剤の溶液または懸濁液は、界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩からなる群より選ばれる１種以上を含む、前記（６）に記載の装置。
（８）薬剤がインスリンである前記（６）に記載の装置。
（９）薬剤が生体内へ注入されるに十分高い電位差が生体との間に形成されるように電圧を印加されたノズルから、薬剤の溶液または懸濁液を生体にエレクトロスプレーすることを特徴とする、生体内へ薬剤を注入する方法。
（１０）薬剤が口粘膜又は鼻粘膜を介して生体内へ注入されるように、薬剤の溶液または懸濁液を、口腔内または鼻腔内にエレクトロスプレーする前記（９）に記載の方法。
（１１）上記ノズルの先端の内径が０．０２～３ｍｍであり、該ノズルに生体との電位差が１～３０ｋＶになるように電圧を印加し、該電圧を印加する高電圧電源の最大電流を２００μＡに制限することを特徴とする前記（７）または（８）に記載の方法。
（１２）注入する薬剤がペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤である前記（９）に記載の方法。
（１３）薬剤の溶液または懸濁液は、界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩から成る群より選ばれる１種以上を含む、前記（１２）に記載の方法。
（１４）注入する薬剤がデオキシコール酸又はその塩を含む前記（１２）記載の方法
（１５）注入する薬剤がインスリンである前記（１２）に記載の方法。
（１６）ペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤を溶媒または分散媒中に溶解または懸濁させてなる、エレクトロスプレーにより生体内へ注入するために調製された薬剤組成物。
（１７）上記溶媒が、水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド及び油脂類からなる群より選ばれる１種以上を含む、前記（１６）に記載の薬剤組成物。
（１８）界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩から成る群より選ばれる１種以上を含む、前記（１７）に記載の薬剤組成物。
（１９）デオキシコール酸又はその塩を含む前記（１７）に記載の薬剤組成物。

経口投与の困難な薬剤の生体内への投与の際に注射器の代替として本発明を用いれば、針で皮膚を刺す必要がない。このため、注射に伴う恐怖心が解消されるとともに、針による感染の危険性や皮膚の変性の危険性が大幅に減少する。また、ボンベのような特殊な消耗品が不要である。さらに、本発明によって特に経口投与が難しいペプチド性薬剤の投与が可能である。

本発明の装置およびその使用方法の模式図ノズル本発明の装置の構成例本発明の装置の接続図実験に使用した装置の模式図蛍光標識インスリン注入実験に供した豚皮の蛍光顕微鏡写真

本発明はエレクトロスプレーにより薬剤を生体に注入する方法及び装置であり、ノズルに高電圧を印加することでノズルから液体が静電気的に微細化されてスプレーが起こり、液体が、これと電位差のある生体に噴霧されることを利用して生体内に薬剤を注入する方法及び装置である。具体的には、薬剤の溶液または懸濁液を、生体に非接触でありかつ高電圧を印加したノズルからエレクトロスプレーすることにより、生体内に薬剤を注入する方法及び装置である。本発明により生体に薬剤を注入することができる生物としてはヒト等の哺乳類または鳥類等の動物が例示される。

図１に本発明およびその使用方法の模式図を示す。ノズル１に薬剤の溶液または懸濁液２が供給される。高電圧電源３によりノズルは生体４と電位差を生じるようにする。薬剤の溶液または懸濁液はノズルで高電圧を印加されるため、ノズル先端で帯電し微細な液滴となって噴霧され、電位差のある生体に選択的に注入される。薬剤を注入する箇所としては、生体の皮膚、口腔、目、または外鼻孔などの鼻腔が挙げられる。特に有効な薬剤の注入箇所は口腔または鼻腔である。

使用するノズル先端の内径は小さ過ぎると液詰まりを生じやすく、大き過ぎると電解集中がおきにくいため、０．０２～３ｍｍであることが好ましく、特に０．０５～１ｍｍが好ましい。ノズルの材料はプラスチック、金属、ガラスが使用可能である。中でもプラスチックと金属が好ましく、具体的にはポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリプロピレン、テフロン(登録商標)、ポリカーボネート、ポリスチレン、シリコン樹脂、合成ゴム、アクリル樹脂、塩化ビニル樹脂、ナイロン、ＡＢＳ、メチルペンテン樹脂、ポリウレタン樹脂、エポキシ樹脂、ステンレス、アルミニウム、チタン等があげられる。

ノズルの電圧が印加される部分と生体との電位差は、１～３０ｋＶであることが望ましい。電位差が１ｋＶ以上であればエレクトロスプレーが容易に生じる。３０ｋＶ以下であれば、絶縁が容易であるため装置が安価となり、また、放電が発生しにくく火花放電の起こる可能性は極めて低くなる。なお、本発明でノズルに印加する電圧の極性は正負のいずれでもかまわない。

高電圧電源の最大電流は２００μＡに制限されることが望ましい。高電圧電源の最大電流を２００μＡに制限すれば生体に２００μＡを超える電流が流れることがなく、生体に痛みや電気ショック様の刺激を感じさせない。

薬剤の溶液または懸濁液へ電圧を印加する方法は、導電性ノズルを使用してノズル全体に印加する方法や絶縁性のノズルを使用し、内部に電極を配置して印加する方法、さらにノズル先端は絶縁材料として電圧を印加する場所は先端から離す方法等が挙げられる。図２に具体的なノズルの形状を示す。
図２のＡはノズル全体が金属のような導電性材料であり、そこに薬剤の溶液または懸濁液が接触することで電圧印加が行われる。また、このノズル外部を絶縁材料で被覆することも可能である。図２のＢはノズル内部に電圧を印加する電極が挿入されている場合の模式図である。ノズル自身を絶縁材料で作製する場合の薬剤の溶液または懸濁液への電圧印加方法の一つである。図２のＣはノズル先端が絶縁材料、高電圧電源と接続している部分が導電性物質であり、導電性部分を薬剤の溶液または懸濁液が通過することで帯電する。この方法は薬剤の溶液または懸濁液が絶縁性である場合は使用できない。しかし、ほとんどの薬剤は構成成分に水を含むため問題なく使用できる。

本発明では上記のいずれの方法も使用可能である。また、ノズルの形状は電界集中を起こしてエレクトロスプレーが可能でありさえすればとくに制限はないが、チューブ状が使用しやすく好ましい。

ノズル先端と生体の距離は１～８０ｍｍが好ましく、２～３０ｍｍが特に好ましい。ノズル先端と生体との距離が１ｍｍ未満であると火花放電を起こしやすいため電圧を下げなければならず、８０ｍｍ以上であると空気抵抗で液滴の速度が落ち注入される薬剤の量が著しく減少する。

本発明の装置の構成例を図３に示す。図３のＡは外観、Ｂは内部の部品の配置を示す。図３Ａにおいてノズル１が筐体６に接続しており、筐体６にはスイッチ５が付属している。この内部構造を記したのが図３Ｂである。筐体内部には高電圧電源３、容器９、電池７、ポンプ８が存在している。電池７が高電圧電源３とポンプ８に電力を供給する。高電圧がノズル１に印加されるように高電圧電源３の出力とノズル１は筐体内部で接続している。容器９にはエレクトロスプレーを行う液体または懸濁液が入っている。容器９にはポンプ８が接続し、容器内部の薬剤の溶液または懸濁液をノズルに押し出す。容器とポンプの接続の順番はポンプの形式によって異なる。例えば、容器がシリンダー形状でポンプがそのプランジャーを押す形式であれば、ノズルに容器が接続する。反対にポンプがチューブポンプで容器内の液体または懸濁液を吸い込む場合はノズルにポンプが接続する。

本発明の装置の接続を図４に示す。この図４は模式的な図であり、実際に使用する部品にはリレーや抵抗、コンデンサー、半導体部品等が必要になる可能性があるが、これらは記していない。図４では、電池７の電力がスイッチ５を経由して高電圧電源３およびポンプ８に供給されるように接続されており、高電圧電源３およびポンプ８は連動する配線となっている。高電圧電源３は電池からの電力を増幅し、高電圧をノズル１に供給する。ノズル１はポンプ８により供給される容器９内の薬剤の溶液または懸濁液を高電圧に印加して生体４にエレクトロスプレーする。生体４は高電圧電源３との電位差を生じさせるためにグランド電位になっている必要があり、簡単な方法としては生体４を高電圧電源３のアースと接続すればよい。接続にはケーブル等を使用することもできる。また、エレクトロスプレーを行う人自身がそれによる薬剤の注入を受ける場合、筐体の一部を導電性にして高電圧電源のアースと接続し、該筐体の導電性の部分に接触することで生体をグランド電位にすることができる。

生体をアースと接続せずにエレクトロスプレーを行うことも可能であるが、アースと接続することが好ましい。生体を高電圧電源のアースと接続することで、生体に電荷がたまることがなく、生体の電位の変化により生じる可能性のある問題、例えばエレクトロスプレーが生じなくなったり生体に静電気ショックを受けたりする等の問題が発生しない。

口腔内にエレクトロスプレーを行う場合はマウスピースを付属し、その内部にノズルを配置することが好ましい。

本発明の装置は、薬剤が低分子と高分子のいずれであっても注入が可能である。特に本発明の装置により経口投与の難しいペプチドまたはタンパク性の薬剤を注入することが可能である。ペプチドやタンパク質性の薬剤の一例としてはペプチドホルモン、抗体、ワクチン等があり、より具体的にはインスリン、インスリン様成長因子、エリスロポエチン、インターフェロン、インターロイキン、インターロイキン－１受容体、カルシトニン、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ－３４）、α－１抗トリプシン、成長ホルモン放出因子、ヘパリン、インフルエンザウイルスワクチン、デオキシヌクレアーゼ、アミリン等が挙げられる。ペプチドやタンパク質性以外の薬剤としてはアドレナリンが挙げられる。この中でも特に患者数の多い糖尿病の治療薬であるインスリンの投与で、本発明の装置が注射器の代替として好適に使用されることが期待される。

本発明の装置に使用する薬剤の溶液または懸濁液は、薬剤ならびに溶媒もしくは分散媒のみからなるものであってもよいし、他の成分を含んでもよい。
また、かかる薬剤の溶液または懸濁液は、ペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤を溶媒または分散媒中に溶解または懸濁させて、所望により適当な容器に収容して、本発明の方法に従ってエレクトロスプレーして生体内へ注入するのに適した形態に調製された薬剤組成物として提供してもよい。

溶液または懸濁液を調製するための溶媒または分散媒は特に制限されず、水やエタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、油脂類等を必要に応じて使用すればよい。特に水が好ましい。水を使用する場合、ｐＨ等は薬剤の安定性が確保されれば特に制限はない。

薬剤の生体への注入の効率および安定性を向上するために、薬剤の溶液または懸濁液を、薬剤ならびに溶媒もしくは分散媒以外の成分を含むものとすることは有効である。特に注入の効率を上げるために界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、亜鉛塩のいずれかを使用することができる。界面活性剤としてはタウロコール酸塩、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩などの胆汁酸塩類、タウロデヒドロフシジン酸塩などのフシジン酸塩類、さらにＴｗｅｅｎ（登録商標）類やＬａｕｒｅｔｈ－９などの生体適合性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル類）が挙げられる。水溶性ポリマーとしてはポリエチレングリコールやアルギン酸、アガロース、ポリビニルアルコールなどが、糖類としてはガラクトース、Ｄ－マンノース、ソルボース、ラクトース、トレハロース、シクロデキストリン、ラフィノース、マルトデキストリン類、デキストラン類、マンニトール、キシリトールおよびラクトースなどが挙げられる。また、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、亜鉛塩としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ナトリウムリン酸塩、カリウムリン酸塩、塩化亜鉛、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。より好ましくはデオキシコール酸又はその塩である。これらの添加量は、薬剤の溶液または懸濁液全体の０．１ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬである。デオキシコール酸又はその塩とポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル類の組み合わせは効果的で、添加量を単独よりも低くできる。この添加量はそれぞれ０．０５ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬとすることが好ましく、よりこのましくは０．５ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬである。

薬剤の溶液または懸濁液中の薬剤の量は、全体の約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬとすることができる。好ましくは、０．１～１００ｍｇ／ｍＬである。薬剤がインスリンの場合、薬剤の溶液または懸濁液全体の０．１ｍｇ／ｍＬから1０ｍｇ／ｍＬが好ましい。より好ましくは１ｍｇ／ｍＬから５ｍｇ／ｍＬである。

本発明の装置による薬剤の注入における生体への取り込み機構は以下のように推定している。まず、高電圧に印加されたノズルを通過することで薬剤を含んだ液体もしくは懸濁液が帯電して微細に分裂し、帯電液滴となる。さらに、この帯電液滴が電位差のある生体表面に向かって高速でスプレーされる。この時、液滴の溶媒成分は表面積が増えることで蒸発が進み、薬剤は濃縮される。生体の表面（粘膜、皮膚、肺）は帯電しているため、帯電液滴は通常の液滴よりも高効率で付着する。また、生体との電気的な引力により生体表面に高速でぶつかる。このため、通常の液滴よりも生体に取り込まれやすいと考えられる。口や鼻へのエレクトロスプレーの場合、対応する場所の粘膜だけでなく肺から吸収される経路が存在する可能性がある。また、スプレーによって生じた液滴は帯電しているため、電気的に取り込みを促進する可能性が高い。また、この際に薬剤が高濃度になっている場合、浸透圧差が皮膚、粘膜等の通過を容易にする効果も期待できる。また、取り込みを促進する薬剤を共存させることにより、さらに取り込みを促進する効果が期待できる。

本発明の装置の特徴として、形成される液滴が小さく、刺激性が小さいと考えられ、炎症や火傷、凍傷で傷ついた表面組織に薬剤を注入、すなわち投与するのに対しても有効である。本発明の装置を使用することで組織内部にまで薬剤が浸透し、通常の塗布に比較し薬剤が効果的に作用することが期待できる。火傷に本発明の方法で成長因子やステロイドを投与することで、回復時間の短縮や使用量の削減が期待できる。さらに、本発明の装置は、開腹した場合の組織に薬剤を注入する場合も有効である。

以下の実施例は例示として提供するものであり本発明を限定するものではない。

実施例１
１）実験装置
実験に使用した装置の模式図を図５に示す。筐体内部に高電圧電源３を有する小型装置で、ノズル先端は内径０．１８ｍｍ、外径０．３６ｍｍのステンレスを使用し、これは高電圧電源３と電気的に接続している。電力の供給は電池７から高電圧電源３とポンプ８に行われる。この装置の容器９からは液体が１２０μｌ／ｍｉｎで供給される。ノズル１には感電防止とマウスピースの役目を果たすポリエチレン製カバー１０が配置されている。また、筐体の一部がアースになっており、この装置を使用する人はグランド電位になる。

２）スプレー用溶液の調製
純水にインスリン（シグマ）を加え、デオキシコール酸ナトリウム（和光純薬）の水溶液に混和した。最終的な混和量はインスリン３．４ｍｇ／ｍｌ、デオキシコール酸ナトリウム１００ｍｇ／ｍｌに調製し、スプレー用の溶液とした。

３）インスリンのエレクトロスプレー
実験動物として８週齢のＷｉｓｔａｒ系メスラットを用いた。１ｍｌ／ｋｇのネンブタール（大日本製薬）を腹腔内に投与して麻酔し、アルミ製のバットにラットを乗せた。ラットを左手で保定してノズルに＋１０ｋＶの電圧を印加して口腔内に上記の薬剤溶液を３０秒間エレクトロスプレーした。この際、高電圧電源に流れる電流は約１００μＡであった。

エレクトロスプレー終了後、ラット尾静脈から経時的に採血を行い、血糖値測定装置メディセーフミニＧＲ－１０２（テルモ）を用いて血糖値を測定した。
上記インスリン注入実験を３頭のラットに対して行い、その血糖値の変化を表１に示す。値は血糖値の初期値（約１６０ｍｇ／ｄｌ）を１００％とした際の相対値である。
エレクトロスプレー終了後１時間後の血糖値は初期値の６２～７１％にまで低下した。

比較例１
インスリン無添加の１００ｍｇ／ｍｌ　デオキシコール酸ナトリウム水溶液を調製し、これを上記のスプレー用の溶液のかわりに用いて実施例１と同様の実験を行った。その結果を相対値として表２に示す。血糖値の低下は認められなかった。

比較例２
ノズルに電圧を印加しなかった以外は実施例１と同様の操作を行った。エレクトロスプレーは起きず薬剤溶液は口腔内に滴下された。結果を相対値として表２に示す。エレクトロスプレー終了後１時間後の血糖値は初期値の８８％であり、実施例１に比較し血糖値の低下は小さかった。

実施例２
１）蛍光標識インスリン溶液の調製
インスリン（シグマ）１００ｍｇを１．７％　炭酸ナトリウム（和光純薬）、２．８％　炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液５０ｍｌに溶解した。さらに、７．８ｍｇ／ｍｌのフルオレセイン－４－イソチオシアネート（ＦＩＣＴ）（同仁化学）のジメチルスルホキシド溶液１ｍｌと混合した。これを３７℃で１時間反応させ、凍結乾燥し、蛍光標識インスリンを合成した。
続いてインスリン相当として４ｍｇ／ｍｌの上記蛍光標識インスリンと１００ｍｇ／ｍｌのデオキシコール酸ナトリウムを含有するように混合した水溶液を調製した。

２）エレクトロスプレー実験
ノズルには内径０．１８ｍｍ、外径０．３６ｍｍのステンレス製のチューブを使用した。これに高電圧電源を接続し、＋１０ｋＶの電圧を印加した。毛刈り済みの豚皮（厚み約４ｍｍ）（フナコシ）をグランド電位にした電極上に置き、グランド電極とノズルとの距離を２ｃｍ、流量１００μｌ／ｍｉｎで上記の溶液を１５秒間エレクトロスプレーした。この時、高電圧電源に流れた電流は１０μＡ以下であった。その後、豚皮を生理食塩水で３回以上洗い、ＴＥ－２０００Ｓ蛍光顕微鏡（ニコン）を使用し、光源は高圧水銀ランプに蛍光フィルターＧＦＰブロック（ニコン）を取り付け、４倍の対物レンズで観察した。

この蛍光顕微鏡写真を図６Ａに示す。エレクトロスプレー後の豚皮は皮膚全体が蛍光を発しており、強い蛍光を発する部分が点在する。この蛍光は生理食塩水でさらに３回以上洗いを行っても消失しなかった。

比較例３
実施例２と同様の操作を、ノズルに電圧を印加せずに行った。未処理および操作を行った後の豚皮の蛍光顕微鏡写真をそれぞれ図６Ｂおよび図６Ｃに示す。
未処理の豚皮では毛の一部が自家蛍光をわずかに示すのみであった。また、電圧を印加しない豚皮はわずかな付着物が蛍光を発しているのみで実施例２と比較するとその蛍光強度も弱かった。

実施例３
スプレー用溶液として、インスリン２．５ｍｇ／ｍｌ、デオキシコール酸ナトリウム１０ｍｇ／ｍｌ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル１０ｍｇ／ｍｌを含有する水溶液を使用した以外、実施例１と同様に実験を行った。血糖値は、初期値を１００とした時、１．５時間後に４３、２時間後に２９になった。ポリオキシエチレンラウリルエーテルと併用することで少量のデオキシコール酸ナトリウムでインスリンを効率的に生体内へ入れることができた。

実施例４
スプレー用溶液として、インスリン２．５ｍｇ／ｍｌ、デオキシコール酸ナトリウム１００ｍｇ／ｍｌを含有する水溶液を使用した以外、実施例１と同様に実験を行った。血糖値は、初期値を１００とした時、１．５時間後に４６、２時間後５７になった。インスリン濃度を下げることで溶液の均一性が上がっていた。

比較例４
スプレー用溶液として、インスリン３．４ｍｇ／ｍｌ、ジメチルスルホキシド５０ｖｏｌ％を含有する水溶液を使用した以外、実施例１と同様に実験を行った。血糖値の低下は見られなかった。

比較例５
スプレー用溶液として、インスリン３．４ｍｇ／ｍｌ、ナトリウムドデシルサルフェート１４０ｍｇ／ｍｌを含有する水溶液を使用した以外、実施例１と同様に実験を行った。血糖値の低下は見られなかった。

比較例６
スプレー用溶液として、インスリン２．５ｍｇ／ｍｌ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル１０ｍｇ／ｍｌを含有する水溶液を使用した以外、実施例１と同様に実験を行った。血糖値の低下は見られなかった。

本発明は、薬剤をヒト等の生体内へ投与するために使用することができ、医療及び医療機器の分野で有用である。

１　ノズル
２　薬剤の溶液または懸濁液
３　高電圧電源
４　生体
５　スイッチ
６　筐体
７　電池
８　ポンプ
９　容器
１０　ポリエチレン製カバー

Claims

薬剤の溶液または懸濁液を生体にエレクトロスプレーするノズルを備え、エレクトロスプレーされた薬剤が生体内へ注入されるに十分高い電位差がノズルと生体との間に形成されるように上記ノズルに電圧が印加されることを特徴とする、生体内へ薬剤を注入する装置。
上記ノズルに電圧を印加するための高電圧電源を備えている、請求項１に記載の装置。
薬剤の溶液または懸濁液を収容する容器と、該容器から薬剤の溶液または懸濁液を上記ノズルに送るためのポンプとを備えてなる、請求項２に記載の装置。
上記ノズルを、口腔内または鼻腔内で、その内壁と非接触に配置するための手段を備えている、請求項１に記載の装置。
上記ノズルの先端の内径が０．０２～３ｍｍであり、該ノズルに生体との電位差が１～３０ｋＶになるように電圧を印加し、該電圧を印加する高電圧電源の最大電流を２００μＡに制限したことを特徴とする請求項１～４の何れか１項に記載の装置。
薬剤がペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤である請求項１に記載の装置。
薬剤の溶液または懸濁液は、界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩からなる群より選ばれる１種以上を含む、請求項６に記載の装置。
薬剤がインスリンである請求項６に記載の装置。
薬剤が生体内へ注入されるに十分高い電位差が生体との間に形成されるように電圧を印加されたノズルから、薬剤の溶液または懸濁液を生体にエレクトロスプレーすることを特徴とする、生体内へ薬剤を注入する方法。
薬剤が口粘膜又は鼻粘膜を介して生体内へ注入されるように、薬剤の溶液または懸濁液を、口腔内または鼻腔内にエレクトロスプレーする請求項９に記載の方法。
上記ノズルの先端の内径が０．０２～３ｍｍであり、該ノズルに生体との電位差が１～３０ｋＶになるように電圧を印加し、該電圧を印加する高電圧電源の最大電流を２００μＡに制限することを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
注入する薬剤がペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤である請求項９に記載の方法。
薬剤の溶液または懸濁液は、界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩から成る群より選ばれる１種以上を含む、請求項１２に記載の方法。
注入する薬剤がデオキシコール酸又はその塩を含む請求項１２に記載の方法
注入する薬剤がインスリンである請求項１２に記載の方法。
ペプチドまたはタンパク性の成分を含む薬剤を溶媒または分散媒中に溶解または懸濁させてなる、エレクトロスプレーにより生体内へ注入するために調製された薬剤組成物。
上記溶媒が、水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド及び油脂類からなる群より選ばれる１種以上を含む、請求項１６に記載の薬剤組成物。
界面活性剤、水溶性ポリマー、糖、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩から成る群より選ばれる１種以上を含む、請求項１７に記載の薬剤組成物。
デオキシコール酸又はその塩を含む、請求項１７に記載の薬剤組成物