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WO2010050168A1 - バリン、イソロイシン、ロイシン固溶体およびその製造方法 - Google Patents

バリン、イソロイシン、ロイシン固溶体およびその製造方法 Download PDF

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WO2010050168A1
WO2010050168A1 PCT/JP2009/005626 JP2009005626W WO2010050168A1 WO 2010050168 A1 WO2010050168 A1 WO 2010050168A1 JP 2009005626 W JP2009005626 W JP 2009005626W WO 2010050168 A1 WO2010050168 A1 WO 2010050168A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solid solution
isoleucine
leucine
valine
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/005626
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
小山匡子
木村桃子
種河鉄男
Original Assignee
味の素株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 味の素株式会社 filed Critical 味の素株式会社
Priority to EP09823281A priority Critical patent/EP2351562A4/en
Priority to JP2010535651A priority patent/JPWO2010050168A1/ja
Publication of WO2010050168A1 publication Critical patent/WO2010050168A1/ja
Priority to US13/095,265 priority patent/US20110257236A1/en

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the present invention relates to an amino acid solid solution, more specifically, a solid solution of three kinds of amino acids, valine, isoleucine and leucine, and further to these three amino acids, an aliphatic neutral amino acid, an oxy-neutral amino acid, an acid amide neutral amino acid, and an acidic amino acid. And a solid solution comprising an amino acid selected from at least one of the group consisting of basic amino acids and hydroxy acids.
  • Amino acids are constituents of proteins, which are essential nutrients for maintaining health, and are widely used in foods, supplements, pharmaceuticals and the like.
  • the branched chain amino acids (BCAA), valine, isoleucine, and leucine are particularly suitable for supplementing nitrogen metabolism during exercise.
  • valine Isoleucine, leucine mixed solid food, food mixed with powder and eaten in water, and drinking water are commercially available.
  • a mixture of valine, isoleucine and leucine is used as a solid oral pharmaceutical that improves fatigue and cirrhosis in cirrhotic patients.
  • valine, isoleucine, and leucine are known as amino acids exhibiting bitterness.
  • isoleucine is an amino acid that exhibits bitterness from a low concentration of an stimulation threshold of 90 mg / dL (Non-patent Document 1).
  • BCAA finely ground BCAA
  • valine, isoleucine, and leucine each have a lower explosion limit concentration of 20-30 mg / l, and the dust explosion risk is very high. Not suitable for large volume operations.
  • the object of the present invention is to provide a mixture of valine, isoleucine and leucine which has excellent bitterness reduction and improved dissolution rate.
  • Another object of the present invention is to provide a mixture of valine, isoleucine and leucine with significantly improved dissolution rate.
  • the present inventor has examined, as a result of crystallization from a mixed solution in which valine, isoleucine, leucine is dissolved, these can be obtained in a solid solution state, It has been found that this solid solution solves the above problems.
  • valine isoleucine, leucine and at least one acid selected from the group consisting of aliphatic neutral amino acids, oxy neutral amino acids, acid amide neutral amino acids, acidic amino acids, basic amino acids, and hydroxy acids
  • a solid solution comprising three kinds of amino acids of valine, isoleucine and leucine (2) comprising a composition ratio of valine 5 to 85 w / w%, isoleucine 3 to 80 w / w%, leucine 3 to 80 w / w% (3)
  • the solid solution according to claim 1 or 2 wherein in the X-ray powder diffraction pattern, the diffraction angle (2 ⁇ ) exhibits main peaks at 6 to 7, and 12 to 14 (unit: °).
  • Valine , Isoleucine, leucine and a solid solution comprising at least one acid selected from the group consisting of aliphatic neutral amino acids, oxy-neutral amino acids, acid amide neutral amino acids, acidic amino acids, basic amino acids, and hydroxy acids.
  • aliphatic amino acid is glycine, alanine, norleucine, or homoleucine.
  • oxy-neutral amino acid is serine or threonine.
  • the solid solution according to claim 4, wherein the neutral amino acid of acid amide is asparagine monohydrate or glutamine.
  • the solid solution according to claim 4 wherein the acidic amino acid is glutamic acid or aspartic acid.
  • the basic amino acid is arginine, lysine or histidine.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) shows the strongest peak at 6-7 °, and the positions shown below are aliphatic neutral amino acids, oxy-neutral amino acids, acid amide neutral amino acids, acidic
  • the peak intensity derived from at least one acid selected from the group consisting of amino acids, basic amino acids, and hydroxy acids is not detected, and the diffraction intensity peak with the second highest intensity is not detected, or the peak is smaller than the powder mixture of the same composition
  • a food comprising the amino acid composition of claim 8.
  • An aqueous solution at 40 ° C. to 90 ° C. containing 0.3 to 10.0 w / w% valine, 0.3 to 6.5 w / w% isoleucine, and 0.3 to 4.0 w / w% leucine is 3 to 30 kPa.
  • the [Val / (Ile + Leu)] solid solution represents the weight ratio [w%] of valine to the total amount of isoleucine and leucine in the solid solution.
  • (19) Contains valine, isoleucine, leucine and at least one acid selected from the group consisting of aliphatic neutral amino acids, oxy-neutral amino acids, acid amide neutral amino acids, acidic amino acids, basic amino acids, and hydroxy acids At least 1 selected from the group consisting of valine, isoleucine, leucine and aliphatic neutral amino acids, oxy-neutral amino acids, acid amide neutral amino acids, acidic amino acids, basic amino acids, and hydroxy acids.
  • a method for obtaining a solid solution containing a seed acid about.
  • valine, isoleucine, and leucine with reduced bitterness and improved dissolution rate.
  • masking flavors, sweeteners, acidulants, Addition and treatment of coating and the like are not required, or the amount used is greatly reduced, facilitating use of a valine, isoleucine, and leucine mixture, and reducing costs.
  • valine valine
  • isoleucine leucine
  • FIG. 3 is a powder X-ray diffraction pattern of the solid solution obtained in Preparation Example 1 of the present invention and valine, isoleucine, and leucine. It is a powder X-ray diffraction pattern of the solid solution obtained in Preparation Example 2 of the present invention and valine, isoleucine, and leucine.
  • FIG. 4 is a powder X-ray diffraction pattern of the solid solution obtained in Preparation Example 3 of the present invention and valine, isoleucine, and leucine.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern of the mixture obtained in Comparative Example 1 of the present invention and valine, isoleucine, and leucine.
  • FIG. 6 is a powder X-ray diffraction pattern of the solid solution and valine, isoleucine, and leucine obtained in Preparation Example 5 of the present invention. It is a powder X-ray diffraction pattern of the solid solution obtained in Preparation Example 6 of the present invention and valine, isoleucine, and leucine.
  • valine, isoleucine, and leucine are sometimes collectively referred to as BCAA (branched chain amino acid).
  • the aliphatic neutral amino acid in the present invention refers to glycine, alanine, norisoleucine, homoleucine and the like.
  • the oxyneutral amino acid refers to threonine, serine and the like.
  • the acid amide neutral amino acid in the present invention means asparagine monohydrate, glutamine and the like.
  • the acidic amino acid in the present invention refers to glutamic acid, aspartic acid and the like.
  • the basic amino acid in the present invention refers to arginine, lysine, histidine and the like.
  • the hydroxy acid in the present invention refers to malic acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • valine, isoleucine, and leucine Any mixed solution in which valine, isoleucine, and leucine are dissolved may be used.
  • crystalline valine, isoleucine, leucine dissolved in water, valine obtained from fermentation broth, isoleucine, a mixture of leucine-containing dissolved solutions, a mixture of liquid obtained from fermentation broth and crystal dissolved solutions, etc. Can be used.
  • BCAA and at least selected from the group consisting of aliphatic neutral amino acids, oxy-neutral amino acids, acid amide neutral amino acids, acidic amino acids, basic amino acids, and hydroxy acids (hereinafter referred to as the aforementioned amino acids and hydroxy acids).
  • a mixed solution in which one kind of acid is dissolved may be any one.
  • each amino acid or hydroxy acid dissolved in water, a mixture of each amino acid or hydroxy acid obtained from a fermentation broth, a mixture of a solution obtained from the fermentation broth and a crystal solution, etc. Can be used.
  • Each amino acid may be any of L-form, D-form and DL-form, but L-form is preferred in view of application to pharmaceuticals and foods.
  • the mixing ratio of valine, isoleucine and leucine is determined according to the ratio of valine, isoleucine and leucine in the desired solid solution.
  • concentration and crystallization may be performed until each mixed amino acid solution is dried to dryness as a desired solid solution ratio of each amino acid. If impurities are included to some extent, the crystallization rate of the solid solution is determined so that these impurities can be removed (this depends on the raw material and can be determined in a preliminary experiment).
  • the mixing ratio of BCAA and the amino acid or hydroxy acid is determined according to the desired ratio in the solid solution.
  • concentration and crystallization may be performed until the mixed solution is dried up as a ratio of a desired solid solution. If impurities are included to some extent, the crystallization rate of the solid solution is determined so that these impurities can be removed (this depends on the raw material and can be determined in a preliminary experiment). It can be calculated from the concentration and amount of amino acid or hydroxy acid in the mother liquor that the remainder forms a solid solution.
  • crystallization method for obtaining crystals from valine isoleucine, leucine or a mixed solution obtained by further dissolving the above-mentioned amino acid or hydroxy acid
  • crystals are precipitated by raising the concentration of the solution usually higher than the degree of supersaturation.
  • a concentrated crystallization method that removes solvent components by evaporation a pH adjustment method in which crystals are precipitated by changing from a highly soluble pH region to a less soluble pH region, and the solubility is low by adjusting the solution at high temperature and cooling.
  • a cooling crystallization method in which crystals are precipitated by making the region a reaction crystallization method in which a poor solvent such as alcohol is added to the solution to lower the solubility and crystallize can be used.
  • Concentrated crystallization and cooling crystallization are industrially preferable, especially when the solvent or auxiliary material used is only water, and in particular for amino acids that are relatively difficult to dissolve in water, such as valine, leucine, and isoleucine, use a vacuum evaporator.
  • the concentrated crystallization used and the cooling crystallization may be used in combination. Specifically, valine 0.3 to 10.0 w / w% (the denominator is the weight of the aqueous solution, the same shall apply hereinafter), isoleucine 0.3 to 6.5 w / w%, leucine 0.3 to 4.0 w / w% A method in which an aqueous solution at 40 ° C. to 90 ° C.
  • the aqueous solution concentration at the time of preparation is preferably less than 0.3 w / w% valine, less than 0.3 w / w% isoleucine, and less than 0.3 w / w% leucine because the necessary components are not included in the obtained solid solution. Absent.
  • the concentration of the aqueous solution at the time of preparation was valine 10.0 w / w%, isoleucine 6.5 w / w%, leucine 4.0 w / w% glycine 60.0 w / w%, alanine 30.0 w / w%, threonine 25.0 w / W%, glutamine 15.0 w / w%, asparagine monohydrate 17.0 w / w%, glutamic acid 6.5 w / w%, aspartic acid 3.5 w / w%, arginine 120 w / w%, lysine 150 w / If it exceeds w%, histidine 18 w / w%, malic acid 40 w / w%, citric acid 150 w / w%, and tartaric acid 140 w / w%, it cannot be dissolved, which is not preferable.
  • the concentration of the aqueous solution at the time of charging at least one from the group of aliphatic neutral amino acid, oxy-neutral amino acid, acid amide neutral amino acid, acidic amino acid, basic amino acid, and hydroxy acid is 0.1 w / w% or less From the viewpoint of solubility, the amount of amino acid incorporated into the crystal is not preferable.
  • the temperature and degree of vacuum depend on the capacity of the evaporator, but if it has a very high vacuum capacity and can be concentrated at 3 kPa, it can be concentrated and crystallized at a solution temperature of around 40 ° C. Further, if it can be heated to 90 ° C., it is sufficient to evaporate even if the decompression capacity is low, but it is preferable to evaporate at a pressure of 30 kPa or less in view of production efficiency.
  • the crystals obtained by the concentrated crystallization can be separated as they are with a centrifuge, the recovery rate of valine, isoleucine and leucine is reduced due to the high temperature (or the amino acids and hydroxy acids mentioned above).
  • a method of obtaining a solid solution after cooling to 15 to 25 ° C. is preferable.
  • the crystallization rate is determined by the purity of the raw material, the purity of the target solid solution, etc., and can be 100%. What was obtained by crystallization is a solid solution of valine, isoleucine, and leucine, and when the amino acid or hydroxy acid is further contained, these are solid solutions.
  • a solid solution is that two or more types of molecules are dissolved in each other and the whole is in a solid phase. Therefore, if the peak of the spectrum measured by powder X-ray diffraction of a solid obtained from a single molecule disappears, Molecules are believed to have dissolved between other molecules. Based on this concept, valine, isoleucine, and also the amino acids and hydroxy acids are detected from the component analysis values.
  • valine, isoleucine, leucine, and further the amino acids and hydroxy acids alone are detected.
  • the peak disappears, it is regarded as a solid solution.
  • the solid solution of valine, isoleucine, and leucine has a granular shape with no corners, and the main peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) of 6 ° to 7 ° and 12 ° to 14 ° in the powder X-ray diffraction pattern using CuK ⁇ rays as the light source.
  • the main peak here refers to the first peak from the low angle, that is, the peak indicating the (001) plane of BCAA, and the second peak, ie, the peak indicating the (002) plane of BCAA.
  • the main peaks of the above-mentioned amino acids and hydroxy acids are 50% or less compared to the powder mixture of the same composition
  • the peak intensity is preferably 20% or less compared to the powder mixture product of the same composition, more preferably 5% or less of the peak intensity compared to the powder mixture product of the same composition
  • it is defined as containing a solid solution when no peak is detected.
  • the solid solution of the present invention is substantially composed of valine, isoleucine, leucine, or the above-mentioned amino acid or hydroxy acid, and this solid solution has a total weight of solute of 97 w / w or more.
  • solute substance other than each amino acid include, but are not limited to, norvaline and methionine mixed in during the production process.
  • the water content in the solid solution of the present invention is usually 0.01 to 1.0 w / w% in the case of a dry product, but the water content is particularly limited as long as the solid solution characteristics are maintained. is not.
  • the solid solution of the present invention preferably has a composition ratio of valine 5 to 85 w / w%, isoleucine 3 to 80 w / w%, leucine 3 to 80 w / w%. If the ratio of valine in the desired solid solution is less than 5%, the effect of improving the bitterness cannot be obtained sufficiently, which is not preferable. When the amount of valine exceeds 85 w / w%, an improvement in dissolution rate is not recognized, which is not preferable.
  • valine 10 to 80 w / w%, isoleucine 5 to 75 w / w%, leucine 5 to 75 w / w%, more preferably valine 15 to 75 w / w%, isoleucine The range is 10 to 60 w / w% and leucine 10 to 70 w / w%.
  • the solid solution of the present invention contains valine 5 to 85 w / w%, isoleucine 3 to 80 w / w%, leucine 3 to 80 w / w%, the amino acid or hydroxy acid Is preferably a composition ratio of 0.01 to 50 w / w%. If the amount of the amino acid or hydroxy acid is 0.01 w / w% or less, the dissolution rate is not improved, which is not preferable. In addition, it is not preferable that 50 w / w% or more of other amino acids are contained for the purpose of improving the solubility of BCAA.
  • the aliphatic amino acid is 0.1 to 10 w / w%
  • the oxy-neutral amino acid is 0.01 to 30 w / w%
  • the acid amide neutral amino acid Is preferably 0.01 to 25 w / w%
  • acidic amino acids are preferably 0.01 to 45 w / w%.
  • aliphatic amino acids are 0.1-2 w / w%
  • oxy-neutral amino acids are 0.5-5 w / w%
  • acid amide neutral amino acids are 0.5-5 w / w%
  • acidic amino acids are 0.1 More preferably, the concentration ranges from ⁇ 10 w / w%, basic amino acids from 0.1 to 10 w / w%, and hydroxy acids from 0.1 to 15%.
  • Solid solution is a state in which two or more kinds of molecules have a regular crystal structure, but at that time, a small molecule (a weak polarity, a weak polarity, The constituent atoms are close to each other). Therefore, alanine and glycine having a relatively small molecular size are considered to have a small amount of amino acid that can be formed into a solid solution.
  • the incorporation into the crystal is theorized as follows. Amino acids with low solubility are present in the mother liquor when the crystallization rate is low in crystallization, and the amount of incorporation into the crystal is small compared to the ratio of the charged amount, but when the crystallization rate is high, amino acids with low solubility in the mother liquor. The concentration increases and the uptake into crystals increases. Therefore, the higher the solubility in water, the more outside the crystal.
  • a solid solution composed of valine, isoleucine, and leucine can be produced with a desired composition by the following method.
  • the valine content [w%] in 87-1.00 vs. [Ile / Leu] raw material solid solution can be controlled using the effective partition coefficient of valine with respect to the total amount of isoleucine and leucine.
  • the weight ratio of isoleucine and leucine in the raw material can determine the weight ratio of isoleucine and leucine in the solid solution, and the valine content in the solid solution can be adjusted using the effective partition coefficient of valine with respect to the total amount of isoleucine and leucine. Is possible.
  • the total amount of isoleucine and leucine in the raw material is A [g]
  • the amount of valine is B [g]
  • the effective partition coefficient of valine with respect to the total amount of isoleucine and leucine is f [-]
  • the total amount of isoleucine and leucine is crystallized.
  • the Val content (%) in the solid solution is determined by the amounts of isoleucine, leucine and valine in the raw material, the effective partition coefficient, and the crystallization rate of the total amount of isoleucine and leucine.
  • Valine is known to exhibit sweetness in addition to bitterness and higher solubility than isoleucine and leucine compared to isoleucine and leucine. From this, the mechanism by which the bitterness is reduced by obtaining a solid solution is presumed as follows. Of the three branched chain amino acids, valine, which has high solubility in water, is present in the mother liquor when the crystallization rate is low in crystallization, and the amount taken into the crystal is small compared to the ratio of the charged amount, but the crystallization rate is low. When it is high, the valine concentration in the mother liquor increases and the uptake into crystals increases.
  • valine is positioned as a sweeter amino acid compared to isoleucine and leucine, and the stimulation threshold is higher than that of 150 mg / dL and isoleucine of 90 mg / dl, which dissolves in the mouth. But it doesn't feel as sensitive as isoleucine.
  • the solid solution having a large amount of valine on the outside is presumed to have a reduced bitterness compared to the conventional powder mixture of valine, isoleucine and leucine.
  • the dissolution rate of the solid solution of the present invention is faster than that of the mixed powder as follows.
  • the intermolecular force is weak, and it is considered that the free energy of mixing between water and solid when dissolved in water is small. It is thought that the free energy of mixing is smaller in the seed amino acid solid solution.
  • valine ratio in the solid solution to be obtained is less than 5 w / w%, the effect of improving the bitterness cannot be sufficiently obtained, and if it exceeds 85 w / w%, the dissolution rate is not improved, which is not preferable. Further, isoleucine and leucine having a solubility lower than that of valine from the viewpoint of dissolution rate are not preferable when the ratio of the solyne alone exceeds 80 w / w%.
  • the dissolution rate of the solid solution of the present invention is faster than that of the mixed powder, valine, isoleucine and leucine.
  • the intermolecular force is weaker, and it is considered that the free energy of mixing between water and solid when dissolved in water is small. It is thought that the free energy of mixing is smaller in the four amino acid solid solutions than in the case of the four amino acid solid solutions.
  • the ratio of BCAA contained in the solid solution is less than 50 w / w% because the significance of improving the dissolution rate cannot be obtained. Further, if the ratio of one amino acid (valine, isoleucine, leucine) alone in BCAA exceeds 80 w / w%, the crystal structure is not sufficiently mixed, which is not preferable from the viewpoint of dissolution rate.
  • the average size of the solid solution of the present invention is preferably 50 to 1000 ⁇ m.
  • the average particle diameter here means the number median particle diameter D50 of the sieve diameter. From the viewpoint of the dissolution rate considering the mouth-feeling property of solid food and the usability as a solid beverage, crystals that are too large are not suitable for actual use. In addition, crystals that are too small are not suitable from the viewpoint of whipping due to powdering during eating or loss due to scattering during the manufacturing process.
  • Examples of the solid medicine using the solid solution of the present invention include oral medicine for patients with cirrhosis in which the solid solution is granulated together with a sweetener and a binder, and a powder medicine obtained by mixing the solid solution with a sweetener and an excipient.
  • Examples of the solid food using the solid solution of the present invention include a mixture of the solid solution together with a sweetener, a sour agent, an excipient, and other components, and a powdered and granular amino acid supplement obtained by granulating the solid solution. It is done.
  • Table 1 shows the amino acid composition, powder X-ray diffraction spectrum, dissolution rate and average particle size of the solid solutions of Preparation Examples 1 to 3, Comparative Example 1, Comparative Example 2, ground L-valine, ground L-isoleucine, ground L-leucine. Show.
  • the amino acid composition was analyzed with an amino acid analyzer (L-8800 manufactured by Hitachi, Ltd.).
  • the powder X-ray diffraction spectrum was measured at 2 ⁇ position of 4 ° to 60 ° with CuK ⁇ ray (40 kV, 30 mA) using a powder X-ray diffractometer (X′Pert-Pro-MPD; PANalytical BV).
  • the dissolution rate was taken as an indicator of the dissolution rate by dropping 1 g of powder into 100 mL of 50 ° C. warm water stirred at a rotational speed of 550 rpm (using a 200 ml beaker and a magnetic stirrer) and completely dissolving.
  • the average particle size is determined by digital image analysis type particle size distribution analyzer FPAL (Ana D50 was measured by Tec AS Norway).
  • Dissolution rate The dissolution rate of each sample is shown in FIG. From this, it was found that the dissolution rate of the solid solution was remarkably high even if the variation in the average particle diameter of various samples was taken into consideration.
  • the total amount of isoleucine and leucine in the solution is 38.5 g, and isoleucine / leucine is 0.83.
  • the weight ratio of valine to the total amount of isoleucine and leucine in the target solid solution is 0.38 and isoleucine / leucine ⁇ 2
  • the effective partition coefficient of valine with respect to the total amount of isoleucine and leucine is 0 .163 is calculated.
  • valine / isoleucine / leucine 25/25/50 (W%).
  • L-valine 20.0 g, L-isoleucine 15.0 g, and L-leucine 30.0 g were dissolved in 1600 mL of water at 80 ° C. The total amount of isoleucine and leucine in the solution is 45.0 g and isoleucine / leucine is 0.5.
  • the total crystallization rate of isoleucine and leucine was 94.7%.
  • isoleucine / leucine was 0.50, which corresponds to 99% of the same ratio of the raw materials, and almost coincided with the calculated value.
  • the solution was cooled to room temperature after evaporating water with a vacuum concentrator, solid-liquid separated with a centrifugal filter, and a solid solution was collected.
  • the total crystallization ratio of isoleucine and leucine was 81.6%.
  • isoleucine / leucine was 3.6, which corresponds to 92% of the same ratio of the raw materials, and substantially coincided with the calculated value.
  • Preparation Example 18 In the same manner as in Preparation Examples 1 to 3, L-valine, L-isoleucine and L-leucine were dissolved in warm water, and this solution was concentrated and crystallized with a vacuum concentrator, and the solid and liquid were separated and dried. A solid solution having a weight ratio of valine: leucine: isoleucine of 16:60:24 was obtained. L-threonine was mixed at 5 w / w% with respect to 95 w / w% of the solid solution.
  • Preparation Example 19 In the same manner as in Preparation Examples 1 to 3, L-valine, L-isoleucine and L-leucine were dissolved in warm water, and this solution was concentrated and crystallized with a vacuum concentrator, and the solid and liquid were separated and dried. A solid solution with a weight ratio of valine: leucine: isoleucine of 20:55:25 was obtained. L-glutamic acid was mixed at 17 w / w% with respect to this solid solution 83 w / w%.
  • Table 3 shows the composition ratio, powder X-ray diffraction spectrum, dissolution rate, and average particle diameter of ground L-malic acid, ground glycine and ground L-glutamine.
  • the amino acid composition was analyzed with an amino acid analyzer (L-8800 manufactured by Hitachi, Ltd.).
  • the powder X-ray diffraction spectrum was measured at a 2 ⁇ position of 4 ° to 60 ° with CuK ⁇ rays (40 kV, 30 mA) using a powder X-ray diffractometer (X′Pert-Pro-MPD; PANalytical BV).
  • the dissolution rate was measured by measuring the time until 1 g of powder was dropped into 100 mL of hot water at 50 ° C. or 50 mL of room temperature water stirred at a rotational speed of 550 rpm (using a 200 mL beaker and magnetic stirrer) and completely dissolved. Was used as an index of dissolution rate.
  • the average particle diameter was measured by D50 using a digital image analysis type particle size distribution analyzer FPAL (Ana Tec AS Norway).
  • Preparation Example 21 In the same manner as in Preparation Examples 11 to 16, L-valine, L-isoleucine, L-leucine and citric acid were dissolved in warm water, and this solution was concentrated and crystallized with a vacuum concentrator, and the solid and liquid were separated and dried. . A solid solution composition having a weight ratio of valine: leucine: isoleucine: citric acid of 23: 45: 23: 9 was obtained. [Preparation Example 22] In the same manner as in Preparation Examples 11 to 16, L-valine, L-isoleucine, L-leucine, and L-asparagine hydrate were dissolved in warm water, and this solution was concentrated and crystallized with a vacuum concentrator. Separated and dried.
  • a solid solution composition having a weight ratio of valine: leucine: isoleucine: asparagine hydrate of 20: 43: 20: 17 was obtained.
  • Preparation Example 23 In the same manner as in Preparation Examples 11 to 16, L-valine, L-isoleucine, L-leucine, and L-aspartic acid were dissolved in warm water, and this solution was concentrated and crystallized with a vacuum concentrator to separate the solid and liquid. Dried. A solid solution composition having a weight ratio of valine: leucine: isoleucine: aspartic acid of 15: 44: 18: 23 was obtained.
  • the average particle size and dissolution rate of the compositions shown in Tables 4 and 5 were examined at a dissolution rate of room temperature or 50 degrees.
  • the dissolution rate of each sample is shown in FIGS. From this, it was found that the dissolution rate of the solid solution was remarkably high even if the variation in the average particle diameter of various samples was taken into consideration.
  • Table 6 shows the main peaks and peak intensities of powder X-ray diffraction spectra of threonine, glutamic acid, and malic acid, the solid solutions of Preparation Examples 2 to 4, and the peak intensities of Comparative Examples 2 to 4.
  • the solid solution of the present invention can be widely used in foods and medical products containing valine, isoleucine and leucine because the ratio of valine, isoleucine and leucine can be widely changed, the bitterness is reduced and the dissolution rate is increased.

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Abstract

　【課題】優れた苦味の低減と、溶解速度の改善された、バリン、イソロイシン、ロイシン混合物を提供する。 　【解決手段】上記課題は、バリン、イソロイシン、ロイシンの３種のアミノ酸からなる固溶体およびこれに脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種を加えた固溶体によって解決される。

Description

バリン、イソロイシン、ロイシン固溶体およびその製造方法
本発明はアミノ酸固溶体、さらに詳しくは、バリン、イソロイシン、ロイシンの３種のアミノ酸の固溶体と、これら３種のアミノ酸にさらに脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸の群から少なくとも1種が選択されるアミノ酸からなる固溶体に関する。
アミノ酸は健康を維持していく上で欠かせない栄養素であるたんぱく質の構成成分であり、食品、サプリメント、医薬品等に広く用いられている。分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）であるバリン、イソロイシン、ロイシンは特に運動中の窒素代謝を補うのに適しており、長時間の激しい運動中の筋肉の損傷を抑え、疲れを早く回復する目的から、バリン、イソロイシン、ロイシンを混合した固形食品や、粉で配合されたものを水に溶解させて喫食する食品や、飲料水として市販されている。また、肝硬変患者の疲れやすさや腹水の貯留を改善する固形の経口医薬品としてバリン、イソロイシン、ロイシンの混合物が用いられている。
一方、バリン、イソロイシン、ロイシンは苦味を呈するアミノ酸として知られており、特にイソロイシンは、刺激閾が９０ｍｇ／ｄＬと、低い濃度から苦味を呈するアミノ酸である（非特許文献１）。
苦味を呈する物質の味改善としては、マスキングフレーバーを用いたり、甘味酸味などの他の味でバランスを取り苦味を低減させる方法、錠剤の表面をコーティングして苦味を感じないままに服用させる方法などがある。特に口どけも考慮した喫食しやすい固形食品や固形医薬品では、コーティングする方法でなく、酸味、甘味、フレーバーを用いて味を調える方法がとられている。
ところで、これらのアミノ酸は、それぞれ単独で製造されている。これは、それぞれのアミノ酸の製造において、他のアミノ酸は不純物であるので、これまでは、晶析による結晶取得やイオン交換樹脂操作などで除かれてきたのである。しかしながら、バリンとイソロイシンの２種からなる固溶体やロイシンとバリンの２種からなる固溶体については、論文にて発表されている（非特許文献２、非特許文献３）。
バリン、イソロイシン、ロイシンの２０度における溶解度は、５．７５ｇ、４．０２ｇ、２．３８ｇと水には可溶である（非特許文献１）。しかし、そのアミノ酸側鎖である炭素鎖が疎水性であるため、水面に浮いてしまうなどの現象が起こり、水溶液を作る際にはよく攪拌し、加熱することが必要となる。以前に出願された、バリン、イソロイシン、ロイシンの３種からなる固溶体の特許では、固溶体は単独での粉混合と比較して、溶解性を改善されることが述べられている。
また、溶解性の改善のため、微粉砕したＢＣＡＡが用いられることがあるが、バリン、イソロイシン、ロイシンは爆発下限界濃度がそれぞれ２０－３０ｍｇ／ｌであり粉塵爆発危険性が非常に高いため、大量の操作には適さない。
味の素株式会社編「アミノ酸ハンドブック」（発行所：株式会社工業調査会、２００３年４月１日発行）、Ｐ４７ Ｉｎｄ. Ｅｎｇ. Ｃｈｅｍ. Ｒｅｓ．，４４,２００５,Ｐ３２８４-３２８８ Ｆｌｕｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ, ２２４，２００４，P２４５－２４９
　バリン、イソロイシン、ロイシンの苦味の問題解消に、マスキングフレーバー、酸味料、甘味料を用いると、それらのフレーバーや味により用途や配合が制限されることに加えて、コストアップの問題もあり、さらに、医薬用途などでは嵩が増して、服用しにくくなるなどの問題もあった。
　バリン、イソロイシン、ロイシンの結晶は撥水性があるため、溶解に長時間かかり、操作性にも問題がある。この問題には現状で、結晶を微粉砕するなどの解決策があるが、粉舞によって収率が低くなり、また、静電気が起こりやすいため、粉塵爆発の危険性があった。
　粉末飲料のように用時に水に溶解する飲料では、喫食させたい量を処方すると溶けきらないまま喫食することになり、完全に溶解する見た目を重視すると、バリン、イソロイシン、ロイシン配合できる量が制限されていた。アミノ酸配合清涼飲料水においては、バリン、イソロイシン、ロイシンを製造時に完全溶解させるためには熱溶解工程に時間がかかり、効率よく生産させるためにも溶解速度が速いことが求められている。水に溶解させずにそのまま喫食する固形食品、固形医薬品においても、口の中での好ましい感触として口どけ性があり、溶解速度が速いものが好まれる。
　バリンとイソロイシンあるいはバリンとロイシンからなる２種の固溶体は知られているが、これらは学術的な結晶状態の報告であり、経口摂取した場合の味については、全く考えられていなかった。また、論文は溶液から固溶体を得ることに関するものであり、得られた固溶体の水への溶解速度に関する記載はなかった。
　本発明の目的は、優れた苦味の低減と、溶解速度の改善された、バリン、イソロイシン、ロイシン混合物を提供することである。
　本発明の別の目的は、著しく溶解速度の改善された、バリン、イソロイシン、ロイシンの混合物を提供することである。
　前記の目的を達成するために、本発明者は検討を行った結果、バリン、イソロイシン、ロイシンを溶解させた混合溶解液から晶析することにより、これらを固溶体の状態で取得することができ、この固溶体が上記課題を解決することを見出した。
そして、さらに、バリン、イソロイシン、ロイシンおよび、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸を溶解させた混合溶解液から晶析することにより、これらを固溶体の状態で取得することができ、この固溶体も上記課題を解決することを見出し、本発明に至った。
すなわち本発明は、
　（１）バリン、イソロイシン、ロイシンの３種アミノ酸からなる固溶体
　（２）バリン５～８５ｗ／ｗ％、イソロイシン３～８０ｗ／ｗ％、ロイシン３～８０ｗ／ｗ％の組成比率からなる請求項１記載の固溶体
　（３）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）が、６～７、１２～１４（単位：°）に主なピークを示す、請求項１または２記載の固溶体
　（４）バリン、イソロイシン、ロイシンおよび、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸の群から選ばれた少なくとも1種の酸からなる固溶体。
　（５）脂肪族アミノ酸が、グリシン、アラニン、ノルロイシン、ホモロイシンである請求項４記載の固溶体。
　（６）オキシ中性アミノ酸が、セリン、スレオニンである請求項４記載の固溶体。
　（７）酸アミド中性アミノ酸が、アスパラギン１水和物、グルタミンである請求項４記載の固溶体。
　（８）酸性アミノ酸が、グルタミン酸、アスパラギン酸である請求項４記載の固溶体。
　（９）塩基性アミノ酸が、アルギニン、リジン、ヒスチジンである請求項４記載の固溶体。
　（１０）ヒドロキシ酸が、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸である請求項４記載の固溶体。
　（１１）バリン５～８５ｗ／ｗ％、イソロイシン３～８０ｗ／ｗ％、ロイシン３～８０ｗ／ｗ％、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸が０．０１～５０ｗ／ｗ％の組成比率を有する請求項５～１０のいずれかに記載の固溶体。
　（１２）粉末X線回折パターンにおいて、回折角（２θ）が６～７°に最も強いピークを示し、下に示す位置に脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸由来のピーク強度が１，２番目に強い回折角ピークが検出されない、もしくは同組成の粉混合品よりもピークが小さく検出される、請求項５～１１のいずれかに記載の固溶体。
グリシン　回折角（２θ）＝２９．８°、２３．９°、アラニン　回折角（２θ）＝２０．６°、２８．９°、スレオニン　回折角（２θ）＝３５．０°、２８．５°、グルタミン　回折角（２θ）＝２３．４°、２５．０°、アスパラギン１水和物　回折角（２θ）＝　２９．２°、１８．１°、グルタミン酸　回折角（２θ）＝１０．３°、２０．５°、アスパラギン酸　回折角（２θ）＝　２３．８°、１１．９°、アルギニン　回折角（２θ）＝１８．３°、２７．４°、クエン酸　回折角（２θ）＝１５．２°、１８．２°、リンゴ酸　回折角（２θ）＝　２０．１°、２３．５°、酒石酸　回折角（２θ）＝２０．７°、３５．８°
　（１３）平均粒径が、５０～１０００μｍである請求項１乃至１２のいずれかに記載の固溶体
　（１４）請求項１から１３のいずれかに記載の固溶体を用いた固形医薬品または固形食品
　（１５）請求項８のアミノ酸組成物を含む食品。
　（１６）バリン０．３～１０．０ｗ／ｗ％、イソロイシン０．３～６．５ｗ／ｗ％、ロイシン０．３～４．０ｗ／ｗ％の４０℃～９０℃の水溶液を３ｋＰａ～３０ｋＰａの圧力下で濃縮晶析後、１５～２５℃まで冷却して結晶を取り上げる、バリン、イソロイシン、ロイシンの３種アミノ酸からなる固溶体を製造する方法
　（１７）原料水溶液中のイソロイシンとロイシンの総量をＡ[ｇ]、バリンの重量をＢ[ｇ]、製造される固容体中のバリンの重量比率をＶ[ｗ％]、イソロイシンとロイシンの総量に対するバリンの有効分配係数をｆ[-]、製造される固溶体中のイソロイシンとロイシンの晶析率をＹ[ｗ％]とするとき、
　　　　Ｖ＝１００ｆＢ／｛ｆＢ＋Ａ（１００－Ｙ＋ｆＹ）／１００｝・・・１
の関係から（バリン５～８５ｗ％、イソロイシン３～８０ｗ％、ロイシン３～８０ｗ％の組成比率からなる）固溶体中のバリン濃度を制御することを特徴とする請求項１６記載の製造方法。
　（１８）請求項１７に記載の有効分配係数ｆ［-］に、製造される固溶体ロイシンに対するイソロイシンの重量比が２以下のとき
　式　０．２２６×［Ｖａｌ／（Ｉｌｅ＋Ｌｅｕ）］固溶体＋０．０７８　・・・２
同重量比が２を超えるとき
　式　０．５０４×［Ｖａｌ／（Ｉｌｅ＋Ｌｅｕ）］固溶体＋０．０２９　・・・３
で計算される値を用いることを特徴とする請求項１６記載の製造方法。
ここで、        ［Ｖａｌ／（Ｉｌｅ＋Ｌｅｕ）］固溶体は、固溶体中のイソロイシンとロイシンの総量に対するバリンの重量比［ｗ％］を表す。
　（１９）バリン、イソロイシン、ロイシンおよび、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸を含有する溶液を用いて晶析せしめバリン、イソロイシン、ロイシンおよび、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸を含有する固溶体を取得する方法。
に関する。
　本発明により、苦味が低減され、かつ溶解速度が改善されたバリン、イソロイシン、ロイシンの混合物を提供することができ、食品、サプリメント、医薬品等に用いる際に、マスキングフレーバー、甘味料、酸味料、コーティング等の添加や処理を不要にし、あるいは使用量を大幅に削減して、バリン、イソロイシン、ロイシン混合物の使用を容易にし、コストも低下させることができる。
またさらに、溶解速度が著しく改善されたバリン、イソロイシン、ロイシンの混合物を提供することができ、加工段階、もしくは食品、サプリメント、医薬品等での取り扱いをさらに容易にすることができる。
本発明の調製例１で得られた固溶体およびバリン、イソロイシン、ロイシンの粉末Ｘ線回折図である。 本発明の調製例２で得られた固溶体およびバリン、イソロイシン、ロイシンの粉末Ｘ線回折図である。 本発明の調製例３で得られた固溶体およびバリン、イソロイシン、ロイシンの粉末Ｘ線回折図である。 本発明の比較例１で得られた混合品およびバリン、イソロイシン、ロイシンの粉末Ｘ線回折図である。 本発明の比較例２で得られた固溶体およびバリン、イソロイシン、ロイシンの粉末Ｘ線回折図である。 各種サンプルの溶解速度を示すグラフである。 混合品に対する固溶体の官能評価結果を示すグラフである。 本発明の調製例５で得られた固溶体およびバリン、イソロイシン、ロイシンの粉末Ｘ線回折図である。 本発明の調製例６で得られた固溶体およびバリン、イソロイシン、ロイシンの粉末Ｘ線回折図である。 本発明の調製例１１、調製例１２、調製例１７、調製例１８で得られた固溶体および粉混合物、スレオニンの粉末Ｘ線回折図である。 本発明の調製例１３、調製例１７で得られた固溶体およびグルタミン酸の粉末Ｘ線回折図である。 本発明の調製例１４、調製例１７で得られた固溶体およびリンゴ酸の粉末Ｘ線回折図である。 本発明の調製例１５、調製例１７で得られた固溶体およびグリシンの粉末Ｘ線回折図である。 本発明の調製例１６、調製例１７で得られた固溶体およびグルタミンの粉末Ｘ線回折図である。 各種サンプルの常温における溶解速度を示すグラフである。 各種サンプルの５０度における溶解速度を示すグラフである。
発明を実施するための形態
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　明細書ではバリン、イソロイシン、ロイシンを総称してＢＣＡＡ（分岐鎖アミノ酸）と表記することがある。本発明における脂肪族中性アミノ酸とは、グリシン、アラニン、ノルイソロイシン、ホモロイシンなどをいう。本発明におけるオキシ中性アミノ酸とは、スレオニン、セリンなどのことをいう。本発明における酸アミド中性アミノ酸とは、アスパラギン１水和物、グルタミンなどのことをいう。本発明における酸性アミノ酸とは、グルタミン酸、アスパラギン酸などのことをいう。本発明における塩基性アミノ酸とは、アルギニン、リジン、ヒスチジンなどのことをいう。本発明におけるヒドロキシ酸とは、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸などのことをいう。
バリン、イソロイシン、ロイシンを溶解させた混合溶解液は、いかなるものであってもかまわない。例えば、結晶のバリン、イソロイシン、ロイシンを、水で溶解させたもの、発酵液から得られたバリン、イソロイシン、ロイシン含有溶解液の混合物、発酵液から得られた液と結晶の溶解液の混合物などを用いることが出来る。
ＢＣＡＡと、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸（以下、これらを前記のアミノ酸やヒドロキシ酸という。）の群から選ばれた少なくとも1種の酸を溶解させた混合溶解液も、いかなるものであってもかまわない。例えば、各アミノ酸あるいはヒドロキシ酸を、水で溶解させたもの、発酵液から得られた各アミノ酸あるいはヒドロキシ酸を含有する溶解液の混合物、発酵液から得られた液と結晶の溶解液の混合物などを用いることが出来る。
　各アミノ酸は、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれでもよいが、医薬品や食品への応用を考えるとＬ体が好ましい。バリン、イソロイシン、ロイシンの混合比率は、所望とする固溶体におけるバリン、イソロイシン、ロイシンの比率に応じて定められる。用いるバリン、イソロイシン、ロイシンが純品の場合には、各アミノ酸を所望とする固溶体の比率として、その混合溶解液を乾涸するまで濃縮晶析すればよい。ある程度不純物を含んでいる場合には、それらの不純物を除去できるように固溶体の晶析率を定め（これは、原料に応じて異なり、予備実験で定めることができる。）、その晶析率における母液のバリン、イソロイシン、ロイシンの濃度と液量から残余が固溶体を形成しているとして算出できる。例えば５ｗ／ｗ％不純物を含んだロイシン１０ｇを原料として、バリン、イソロイシンと共に水で溶解後、濃縮晶析する時、晶析率５０％で操作を止め固液分離した場合、母液に４．５ｇのロイシンと０．５ｇの不純物が測定されれば、不純物を含まない固溶体が調製できたことになる。このように不純物を除去と固溶体調製を同時に操作することもできる。
　ＢＣＡＡと前記のアミノ酸やヒドロキシ酸の混合比率は、所望とする固溶体における比率に応じて定められる。用いるアミノ酸やヒドロキシ酸が純品の場合には、これらを所望とする固溶体の比率として、その混合溶解液を乾涸するまで濃縮晶析すればよい。ある程度不純物を含んでいる場合には、それらの不純物を除去できるように固溶体の晶析率を定め（これは、原料に応じて異なり、予備実験で定めることができる。）、その晶析率における母液のアミノ酸やヒドロキシ酸の濃度と液量から残余が固溶体を形成しているとして算出できる。
　バリン、イソロイシン、ロイシンあるいはこれらにさらに前記のアミノ酸やヒドロキシ酸を溶解させた混合溶解液から結晶を取得する晶析方法としては、通常行われる溶液濃度を過飽和度以上に上げることで結晶を析出させればよい。例えば、溶媒成分を蒸発により除去する濃縮晶析法、溶解度の高いｐＨ領域から溶解度の低いｐＨ領域に変化させ結晶析出させるｐＨ調整法、溶解液を高温で調整し、冷却することで溶解度の低い領域にすることで結晶析出させる冷却晶析法、溶液にアルコールなどの貧溶媒を加えて溶解度を下げ結晶析出させる反応晶析法などが用いることが出来る。
　特に用いる溶媒や副原料が水だけである、濃縮晶析、冷却晶析は工業的に好ましく、特にバリン、ロイシン、イソロイシンのように、比較的水に溶解しにくいアミノ酸においては、真空蒸発缶を用いた濃縮晶析と、冷却晶析をあわせて用いるとよい。具体的には、バリン０．３～１０．０ｗ／ｗ％（分母は水溶液重量、以下同じ）、イソロイシン０．３～６．５ｗ／ｗ％、ロイシン０．３～４．０ｗ／ｗ％の４０℃～９０℃の水溶液を３ｋＰａ～３０ｋＰａの圧力下で濃縮晶析後、常温まで冷却して固溶体を製造する方法が好ましい。仕込み時の水溶液濃度が、バリン０．３ｗ／ｗ%未満、イソロイシン０．３ｗ／ｗ％未満、ロイシン０．３ｗ／ｗ％未満であると、得られた固溶体に必要成分が含まれないため好ましくない。仕込み時の水溶液濃度が、バリン１０．０ｗ／ｗ％、イソロイシン６．５ｗ／ｗ％、ロイシン４．０ｗ／ｗ％グリシン６０．０ｗ／ｗ％、アラニン３０．０ｗ／ｗ％、スレオニン２５．０ｗ／ｗ％、グルタミン１５．０ｗ／ｗ％、アスパラギン１水和物１７．０ｗ／ｗ％、グルタミン酸６．５ｗ／ｗ％、アスパラギン酸３．５ｗ／ｗ％、アルギニン１２０ｗ／ｗ％、リジン１５０ｗ／ｗ％、ヒスチジン１８ｗ／ｗ％、リンゴ酸４０ｗ／ｗ％、クエン酸１５０ｗ／ｗ％、酒石酸１４０ｗ／ｗ％を超えていると、溶解させることが出来ないため、好ましくない。また、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸の群から少なくとも1種の仕込み時の水溶液濃度が０．１ｗ／ｗ％以下になると、溶解度の観点から結晶に取り込まれるアミノ酸の量が少なくなり、好ましくない。
　温度と減圧度は、その蒸発缶の能力に左右されるが、非常に高い減圧能力を持ち、３ｋＰａで濃縮できるのであれば、４０℃付近の溶液温度で濃縮晶析できる。また、９０℃まで加熱できれば、減圧能力は低くても蒸発するのに十分であるが、生産効率が考えると３０ｋＰａ以下の圧力で蒸発させるのが好ましい。
　濃縮晶析で得られた結晶はそのまま、遠心分離機などで結晶を分離することも可能であるが、高温の（あるいはさらに前記のアミノ酸やヒドロキシ酸）ためバリン、イソロイシン、ロイシンの回収率が低下することや、分離性の向上のため、１５～２５℃まで冷却させた後に固溶体を取得する方法が好ましい。
　晶析率は、原料の純度、目的とする固溶体の純度等によって定められ、１００％とすることも可能である。
　晶析で得られたものは、バリン、イソロイシン、ロイシンの固溶体であり、さらに前記のアミノ酸やヒドロキシ酸を含む場合にはこれら全体の固溶体である。固溶体は２種以上の分子が互いに溶け合い全体が固相になっていることであるので、単一の分子から得られた固体を粉末Ｘ線回折で測定したスペクトルのピークが消失していればその分子は他の分子の間に溶け込んだと考えられる。この考え方を基に、成分分析値からバリン、イソロイシン、さらに前記のアミノ酸やヒドロキシ酸を検出しているが、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、バリン、イソロイシン、ロイシンあるいはさらに前記のアミノ酸やヒドロキシ酸の単独のピークが消失しているとき固溶体とみなす。バリン、イソロイシン、ロイシンの固溶体は、形状が角のない粒状で、ＣｕＫα線を光源とする粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）が６°～７°と１２°～１４°に主なピークを示すところに特徴がある。ここでいう主なピークとは低角から最初のピークすなわちＢＣＡＡの（００１）面を示すピークと、2番目のピークすなわちＢＣＡＡの（００２）面を示すピークを指す。
前記アミノ酸やヒドロキシ酸のそれぞれの単一分子から得られる主なピークを以下に示す。この角度に現れるピークが消失していれば単独の結晶構造をとっていない固溶体と定義する。また、単純粉混合と比較してこの角度の現れるピークが小さい場合も、固有の結晶構造が崩れている固溶体が含まれていると考える。
　グリシン　回折角（２θ）＝２９．８°、２３．９°、アラニン　回折角（２θ）＝２０．６°、２８．９°、スレオニン　回折角（２θ）＝３５．０°、２８．５°、グルタミン　回折角（２θ）＝２３．４°、２５．０°、アスパラギン１水和物　回折角（２θ）＝　２９．２°、１８．１°、グルタミン酸　回折角（２θ）＝１０．３°、２０．５°、アスパラギン酸　回折角（２θ）＝　２３．８°、１１．９°、アルギニン　回折角（２θ）＝１８．３°、２７．４°、クエン酸　回折角（２θ）＝１５．２°、１８．２°、リンゴ酸　回折角（２θ）＝　２０．１°、２３．５°、酒石酸　回折角（２θ）＝２０．７°、３５．８°
　ＢＣＡＡと前記のアミノ酸や、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも１種からなる組成物では、同組成の粉混合品と比較して前記のアミノ酸や、ヒドロキシ酸の主なピークが５０％以下のピーク強度である場合、好ましくは同組成の粉混合品と比較して２０％以下のピーク強度である場合、さらに好ましくは同組成の粉混合品と比較して５％以下のピーク強度である場合、最も好ましくはピークが検出されない場合に固溶体が含まれていると定義する。
　これらの固溶体は、一般的に用いられるＣｕＫα線を光源とする粉末Ｘ線回折装置で識別できる範囲で１００％の純度である。
　本発明の固溶体は、実質的にバリン、イソロイシン、ロイシンあるいはさらに前記のアミノ酸やヒドロキシ酸からなり、この固溶体が溶質の総重量が９７ｗ／ｗ％以上のものをさす。各々のアミノ酸以外の溶質物質として、製造工程中に混入するノルバリン、メチオニンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の固溶体中の水分含量は、乾燥品であれば通常０．０１～１．０ｗ／ｗ％であるが、固溶体の特性を維持していれば、水分含量は特に限定されるものではない。
　更に、本発明の固溶体は、バリン５～８５ｗ／ｗ％、イソロイシン３～８０ｗ／ｗ％、ロイシン３～８０ｗ／ｗ％の組成比率であることが好ましい。求める固溶体中のバリンの比率が５％未満であると、苦味を改善する効果が十分に得られないことから好ましくない。バリン量が８５ｗ／ｗ％を超えると、溶解速度の改善が認められなくなり好ましくない。イソロイシン３ｗ／ｗ％未満、ロイシン３ｗ／ｗ％未満、イソロイシン８０ｗ／ｗ％を超えた量、ロイシン８０ｗ／ｗ％を超えた量でも溶解速度の改善が認められなくなり好ましくない。呈味改善、溶解速度改善の観点から、好ましくはバリン１０～８０ｗ／ｗ％、イソロイシン５～７５ｗ／ｗ％、ロイシン５～７５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは、バリン１５～７５ｗ／ｗ％、イソロイシン１０～６０ｗ／ｗ％、ロイシン１０～７０ｗ／ｗ％の範囲である。
　更に、前記のアミノ酸やヒドロキシ酸を含む場合には、本発明の固溶体は、バリン５～８５ｗ／ｗ％、イソロイシン３～８０ｗ／ｗ％、ロイシン３～８０ｗ／ｗ％、前記のアミノ酸やヒドロキシ酸が０．０１～５０ｗ／ｗ％の組成比率であることが好ましい。前記のアミノ酸やヒドロキシ酸の量が０．０１ｗ／ｗ％以下であると溶解速度の改善がみられないため好ましくない。また、ＢＣＡＡの溶解性を改善するという目的から、５０ｗ／ｗ％以上の他アミノ酸が含まれるということは好ましくない。
　固溶体化の観点から、前記のアミノ酸やヒドロキシ酸を含む場合には、脂肪族アミノ酸は０．１～１０ｗ／ｗ％、オキシ中性アミノ酸は０．０１～３０ｗ／ｗ％、酸アミド中性アミノ酸は０．０１～２５ｗ／ｗ％、酸性アミノ酸は０．０１～４５ｗ／ｗ％が好ましい。また、肪族アミノ酸は０．１～２ｗ／ｗ％、オキシ中性アミノ酸は０．５～５ｗ／ｗ％、酸アミド中性アミノ酸は０．５～５ｗ／ｗ％、酸性アミノ酸は０．１～１０ｗ／ｗ％、塩基性アミノ酸は０．１～１０ｗ／ｗ％、ヒドロキシ酸は０．１～１５％の濃度範囲がさらに好ましい。
　バリン、イソロイシン、ロイシンの３種アミノ酸にさらに前記のアミノ酸やヒドロキシ酸が加わっても固溶体化するメカニズムは次のように推測している。固溶体化とは、２種以上の分子同士が共に規則的な結晶構造をとっている状態であるが、その際、大きい分子（極性が強く、広がりがある）に小さい分子が（極性が弱く、構成原子が近距離にある）が入り込む傾向にある。よって、比較的分子サイズの小さいアラニン、グリシンは固溶体化できるアミノ酸量が少ないと考えられる。
　ＢＣＡＡと前記のアミノ酸やヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種からなる固溶体を作成する際、結晶への取り込みは次のように理論付けられる。溶解度の低いアミノ酸は、晶析において晶析率が低い時には母液に多く存在し、結晶への取り込み量は仕込み量の比率に比べ少ないが、晶析率が高い時には、母液中の溶解度の低いアミノ酸濃度が高まり、結晶への取り込みが増えてくる。よって水に対する溶解度の高い順番に、結晶の外側にいく程多く存在することになる。
バリン、イソロイシン、ロイシンからなる固溶体は、以下の方法により所望の組成で製造することができる。
　バリン、イソロイシン、ロイシンを含む水溶液から晶析で得られる固溶体について、以下のことを見出した。
固溶体中のイソロイシンとロイシンの重量比は、同バリン含量（５～８５％）に関わらず、原料水溶液中のイソロイシンとロイシンの重量比に比例すること、即ち、［Ｉｌｅ／Ｌｅｕ］固溶体＝０．８７～１．００　対［Ｉｌｅ／Ｌｅｕ］　原料　固溶体中のバリン含量［ｗ％］は、同イソロイシンとロイシンの総量に対するバリンの有効分配係数を用いて制御することができる。
　すなわち、原料中のイソロイシンとロイシンの重量比で固溶体のイソロイシンとロイシンの重量比を決めることができ、イソロイシンとロイシンの総量に対するバリンの有効分配係数を用いて固溶体中のバリン含量を調製することが可能である。
　前項におけるイソロイシンとロイシンの総量に対するバリンの有効分配係数と固溶体のバリン含量に関しての詳細を以下に記載する。
原料中の、イソロイシンとロイシンの総量をＡ［ｇ］、同バリンの量をＢ［ｇ］、イソロイシンとロイシンの総量に対するバリンの有効分配係数をｆ［-］、イソロイシンとロイシンの総量の晶析率をＹ［％］、晶析後の固溶体に含まれるバリンの量をｂ［ｇ］としたとき、有効分配係数の定義から、
ｆ＝｛ｂ／（ＡＹ／１００）｝／｛（Ｂ－ｂ）／（Ａ－ＡＹ／１００）｝　
　本式を、ｂについて整理すると、ｂ＝ｆＹＢ／（１００－Ｙ＋ｆＹ）・・・４
固溶体のＶａｌ含量（％）をＶとすると、Ｖ＝ｂ／（ｂ＋ＡＹ／１００）×１００であることから、式４を代入し、整理すると式１が得られる。
Ｖ（％）＝１００ｆＢ／｛ｆＢ＋Ａ（１００－Ｙ＋ｆＹ）／１００｝・・・１
従って、原料中のイソロイシン、ロイシン、バリンそれぞれの量、及び、有効分配係数、及び、イソロイシンとロイシンの総量の晶析率で固溶体中のＶａｌ含量（％）が決定される。式１をＹについて変形すると
　Ｙ＝｛（Ｖ（Ａ＋ｆＢ）－ｆＢ×１００）｝×１００／｛ＡＶ（１－ｆ）｝・・・５
となり、従って、所望する固溶体のＶａｌ含量（％）に対し、式５よりイソロイシンとロイシンの総量に対する必要な晶析率を計算で求めることができる。あるいはまた、所望するＶａｌ含量（％）に対し、一定の晶析率をおき、原料中の必要なバリン量を求めることも可能である。実施例（［調製例７］～［調製例１０］）において、具体例で説明する。
　バリンは、イソロイシン、ロイシンに比べ、苦味の他に甘みも呈すること、また溶解度もイソロイシン、ロイシンに比べ高いことが知られている。このことから固溶体で取得することで苦味が低減するメカニズムは次のように推測している。分岐鎖アミノ酸３種のうち、水に対する溶解度の高いバリンは、晶析において晶析率が低い時には母液に多く存在し、結晶への取り込み量は仕込み量の比率に比べ少ないが、晶析率が高い時には、母液中のバリン濃度が高まり、結晶への取り込みが増えてくる。よって水に対する溶解度の高い順、つまり、バリン＞イソロイシン＞ロイシンの順番に、結晶の外側にいく程多く存在することになる。一方、バリンの呈味はイソロイシン、ロイシンに比べ、甘みを呈するアミノ酸に位置づけられており、またその刺激閾も１５０ｍｇ／ｄＬとイソロイシンが９０ｍｇ／ｄｌであるのに比べて高く、口の中で溶解してもイソロイシンほど敏感に味を感じない。バリンが外側に多く存在する固溶体は、従来のバリン、イソロイシン、ロイシンの混合粉体と比べ苦味が低減したと推測する。
　本発明の固溶体の溶解速度が混合粉体と比べ速いことは次のように推測する。バリン、イソロイシン、ロイシンの分子が混ざり合った固溶体では、分子間力が弱く、水に溶解させる際の水と固体との混合自由エネルギーが小さいことが考えられ、さらに２種のアミノ酸固溶体よりも３種のアミノ酸固溶体の方が混合自由エネルギーが小さくなると考えられる。
上記の推測より、求める固溶体中のバリンの比率が５ｗ／ｗ％未満であると、苦味を改善する効果が十分に得られず、８５ｗ／ｗ％を超えると溶解速度が改善されず好ましくない。また、溶解速度の観点からバリンよりも溶解度が低いイソロイシンやロイシンは、単独での比率が８０ｗ／ｗ％を超えると好ましくない。
　本発明の固溶体の溶解速度が混合粉体、バリン、イソロイシン、ロイシンの３種固溶体と比べ速いことは次のように推測する。バリン、イソロイシン、ロイシンに加えて異分子が混ざり合った固溶体では、分子間力がより弱く、水に溶解させる際の水と固体との混合自由エネルギーが小さいことが考えられ、さらに３種のアミノ酸固溶体よりも４種のアミノ酸固溶体の方が混合自由エネルギーが小さくなると考えられる。
　本発明の目的より、固溶体中に含まれるＢＣＡＡの比率が５０ｗ／ｗ％未満であると、溶解速度を改善する意義が得られないため好ましくない。また、ＢＣＡＡのうち１つのアミノ酸（バリン、イソロイシン、ロイシン）の単独での比率が８０ｗ／ｗ％を超えると結晶構造が十分に混ざらず、溶解速度の観点から好ましくない。
　本発明の固溶体の大きさは、平均粒径が５０～１０００μｍであることが好ましい。ここでいう平均粒径とは、ふるい径の個数メジアン粒径Ｄ５０を意味する。固形食品の口どけ性や固形飲料としての使用性を考えた溶解速度の観点から、大きすぎる結晶は、実使用に適さない。また、小さすぎる結晶は喫食時の粉立ちにより咽ることや、製造工程時の飛散によるロスなどの観点から適さない。
　本発明の固溶体を用いた固形医薬品とは、固溶体を甘味料やバインダーと共に造粒加工した肝硬変患者向け経口医薬品や、固溶体を甘味料や賦形剤と混合した粉薬などが例として挙げられる。本発明の固溶体を用いた固形食品とは、固溶体を甘味料・酸味料・賦形剤やその他の成分と共に混合したものや、それを造粒加工した、粉状・顆粒状アミノ酸サプリメント、が挙げられる。
以下、実施例及び比較例により本発明を更に説明する。
［調製例１］
　Ｌ－バリン１０ｇ、Ｌ－イソロイシン１０ｇ、Ｌ－ロイシン２０ｇを１０００ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機（東京理科学器械社製）にて７０℃、１２７ｈＰａで約３時間かけて水を完全に蒸発させ、得られた粒状の残渣を採取した。この残渣のＸ線回折スペクトルを測定し、固溶体であることを確認した。
［調製例２］
　Ｌ－バリン１０ｇ、Ｌ－イソロイシン１０ｇ、Ｌ－ロイシン２０ｇを１０００ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて７０℃、８ｋＰａで約１．５時間かけて濃縮した。８１０ｍｌの水を蒸発させた後、約０．５時間かけて常温まで冷却し、固液を分離し、固体を風乾し、粒状の固溶体を採取した。
［調製例３］
　Ｌ－バリン８ｇ、Ｌ－イソロイシン８ｇ、Ｌ－ロイシン２４ｇを１２００ｍｌの水に８０度で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて７０度、６０ｍｍＨｇで約２時間かけて濃縮した。１０５０ｍｌの水を蒸発させた後、約０．５時間かけて常温まで冷却し、固液を分離し、固体を風乾し、粒状の固溶体を採取した。
［調製例４］
　Ｌ－バリン５ｇ、Ｌ－イソロイシン５ｇ、Ｌ－ロイシン１０ｇを５００ｍｌの水に８０℃で溶解し、２５度のエタノール５００ｍｌを加え、約０．５時間かけて常温まで冷却した。固液分離し、固体を風乾し、粉状の固溶体を採取した。
［比較例１］
　Ｌ－バリン５ｇ、Ｌ－イソロイシン５ｇ、Ｌ－ロイシン１０ｇをブレンダーミルで粉砕し混合した。
［比較例２］
　Ｌ－バリン１０ｇ、Ｌ－ロイシン１０ｇを４５０ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて７０℃、６０ｋＰａで約１時間かけて濃縮した。３５０ｍｌの水を蒸発させた後常温まで冷却し、固液を分離し、固体を風乾し２種アミノ酸の固溶体を採取した。
　調製例１から３の固溶体および比較例１、比較例２、粉砕Ｌ－バリン、粉砕Ｌ－イソロイシン、粉砕Ｌ－ロイシンのアミノ酸組成と粉末Ｘ線回折スペクトル、溶解速度および平均粒径を表１に示す。
　アミノ酸組成は、アミノ酸アナライザー（日立株式会社製Ｌ－８８００）にて分析した。粉末Ｘ線回折スペクトルは、粉末Ｘ線回折装置（Ｘ’Ｐｅｒｔ－Ｐｒｏ－ＭＰＤ；ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂ．Ｖ．）を用い、ＣｕＫα線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）にて２θポジション４°～６０°で測定した。
　溶解速度は、回転数５５０ｒｐｍで攪拌した５０℃の温水１００ｍＬに（２００ｍｌビーカーおよびマグネチックスターラー使用）、１ｇの粉を落とし、完全に溶解するまでの時間を測定し、溶解速度の指標とした。
　平均粒径は、デジタル画像解析式粒度分布計ＦＰＡＬ（Ａｎａ
Ｔｅｃ ＡＳノルウェー）によりＤ５０を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
溶解速度
　各サンプルの溶解速度を図６に示した。これより、各種サンプルの平均粒径のばらつきを考慮してもなお、固溶体は顕著に溶解速度が早いことが分かった。
官能評価
　調製例２の固溶体の官能評価を行った。比較例１の単純混合したものを基準とし、固溶体の味を、「先苦味の強さ」、「後苦味の強さ」、「口とけしやすさ」を専門パネル５名にて官能評価した。「非常に強い」を＋３、同等を０、「非常に弱い」を－３とし、０．１刻みで数値で評価した。その結果を図７に示す。
　評価項目「先味の強さ」については、危険率５ｗ／ｗ％以下の有意差をもって、固溶体（調製例２）は粉混合品（比較例１）より弱いことが確認された。評価項目「口とけしやすさ」は危険率１０ｗ／ｗ％以下の有意差をもって口とけしやすいことが示された。
［調製例５］
Ｌ－バリン１．２ｇ、Ｌ－イソロイシン２．８ｇ、Ｌ－ロイシン１６ｇを６５０ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機（東京理科学器械社製）にて７０℃、１２７ｈＰａで約３時間かけて水を完全に蒸発させ、得られた粒状の残渣を採取した。この残渣のＸ線回折スペクトルを測定し、固溶体であることを確認した。
［調製例６］
Ｌ－バリン１７ｇ、Ｌ－イソロイシン０．８ｇ、Ｌ－ロイシン２．２ｇを３５０ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機（東京理科学器械社製）にて７０℃、１２７ｈＰａで約２時間かけて水を完全に蒸発させ、得られた粒状の残渣を採取した。この残渣のＸ線回折スペクトルを測定し、固溶体であることを確認した。
［比較例３］
ブレンダーミルで粉砕した、Ｌ－バリン０．６ｇ、Ｌ－イソロイシン１．４ｇ、Ｌ－ロイシン８ｇを混合した。
［比較例４］
ブレンダーミルで粉砕した、Ｌ－バリン８．５ｇ、Ｌ－イソロイシン１．１ｇ、Ｌ－ロイシン０．４ｇを混合した。
調製例５，６の固溶体および比較例３，４の粉末の溶解速度および平均粒径を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 ［調製例７］
目標とする固溶体の成分比：バリン／イソロイシン／ロイシン＝２７／３２／４０（Ｗ％）。
Ｌ－バリン２３．１ｇ、Ｌ－イソロイシン１７．５ｇ、Ｌ－ロイシン２１．０ｇを１２００ｍＬの水に８０℃で溶解した。溶解液のイソロイシンとロイシンの合計量は３８．５ｇ、　イソロイシン／ロイシンは０．８３。一方、目標とする固溶体のイソロイシンとロイシンの合計量に対するバリン重量比は０．３８、イソロイシン／ロイシン＜２であることから、式２より、バリンのイソロイシンとロイシンの合計量に対する有効分配係数は０．１６３と計算される。計算式５にこれらの値及び目標とするバリン含量２７（Ｗ％）を代入し、イソロイシンとロイシンの合計量の晶析率を求めると８８％と計算された。そこで、同晶析率で固溶体が得られるように、上記溶解液を減圧濃縮機にて水分を蒸発させた後室温まで冷却し、遠心ろ過機で固液分離し、固溶体を採取した。イソロイシンとロイシンの合計の晶析率は８８．３％であった。
得られた固溶体の組成比（Ｗ％）は、バリン／イソロイシン／ロイシン＝２７．４／３１．９／４０．７　であり、目標値と良く一致した。また、イソロイシン／ロイシンは０．７８であり、これは原料の同比の９４％に相当し、（１）で記した計算値とよく一致した。
［調製例８］
目標とする固溶体の成分比：バリン／イソロイシン／ロイシン＝２７／３２／４０（Ｗ％）。
Ｌ－バリン１３７．３ｇ、Ｌ－イソロイシン９０．０ｇ、Ｌ－ロイシン１０５．５ｇを
７０００ｍＬの水に８０℃で溶解した。　溶解液のイソロイシンとロイシンの合計量は１９５．５ｇ、イソロイシン／ロイシンは０．８５。　一方、目標とする固溶体のイソロイシンとロイシンの合計量に対するバリン重量比は０．３８、イソロイシン／ロイシン＜２であることから、式２より、バリンのイソロイシンとロイシンの合計量に対する有効分配係数は　０．１６３と計算される。計算式５にこれらの値及び目標とするバリン含量２７（Ｗ％）を代入し、イソロイシンとロイシンの合計量の晶析率を求めると８３％と計算された。そこで、同晶析率で固溶体が得られるように、上記溶解液を減圧濃縮機にて水分を蒸発させた後室温まで冷却し、遠心ろ過機で固液分離し、固溶体を採取した。イソロイシンとロイシンの合計の晶析率は８２．９％であった。
得られた固溶体の組成比（Ｗ％）は、バリン／イソロイシン／ロイシン＝２７．２／３１．９／４０．９　であり、目標値と良く一致した。また、イソロイシン／ロイシンは０．７８であり、これは原料の同比の９２％に相当し、計算値とよく一致した。
［調製例９］
目標とする固溶体の成分比：バリン／イソロイシン／ロイシン＝２５／２５／５０（Ｗ％）。Ｌ－バリン２０．０ｇ、Ｌ－イソロイシン１５．０ｇ、Ｌ－ロイシン３０．０ｇを１６００ｍＬの水に８０℃で溶解した。溶解液のイソロイシンとロイシンの合計量は４５．０ｇ、イソロイシン／ロイシンは０．５である。一方、目標とする固溶体のイソロイシンとロイシンの合計量に対するバリン重量比は０．３３、イソロイシン／ロイシン＜２であることから、式２より、バリンのイソロイシンとロイシンの合計量に対する有効分配係数は０．１５３と計算される。計算式５にこれらの値及び目標とするバリン含量２５（Ｗ％）を代入し、イソロイシンとロイシンの合計量の晶析率を求めると９４％と計算された。そこで、同晶析率で固溶体が得られるように、上記溶解液を減圧濃縮機にて水分を蒸発させた後室温まで冷却し、遠心ろ過機で固液分離し、固溶体を採取した。イソロイシンとロイシンの合計の晶析率は９４．７％であった。
得られた固溶体の組成比（Ｗ％）は、バリン／イソロイシン／ロイシン＝２５．１／２４．８／５０．１　であり、目標値と良く一致した。また、イソロイシン／ロイシンは０．５０であり、これは原料の同比の９９％に相当し、計算値と略一致した。
［調製例１０］
目標とする固溶体の成分比：バリン／イソロイシン／ロイシン＝３１／５４／１５（Ｗ％）。
Ｌ－バリン１３．５ｇ、Ｌ－イソロイシン１５．４ｇ、Ｌ－ロイシン３．９ｇを７００ｍＬの水に８０℃で溶解した。溶解液のイソロイシンとロイシンの合計量は１９．３ｇ、イソロイシン／ロイシンは３．９である。一方、目標とする固溶体のイソロイシンとロイシンの合計量に対するバリン重量比は０．４５、イソロイシン／ロイシン＞２であることから、式３より、バリンのイソロイシンとロイシンの合計量に対する有効分配係数は０．２６と計算される。計算式５にこれらの値及び目標とするバリン含量３１（Ｗ％）を代入し、イソロイシンとロイシンの合計量の晶析率を求めると８１％と計算された。そこで、同晶析率で固溶体が得られるように、上記溶解液を減圧濃縮機にて水分を蒸発させた後室温まで冷却し、遠心ろ過機で固液分離し、固溶体を採取した。イソロイシンとロイシンの合計の晶析率は８１．６％であった。
得られた固溶体の組成比（Ｗ％）は、バリン／イソロイシン／ロイシン＝３１．４／５３．６／１４．９　であり、目標値と良く一致した。また、イソロイシン／ロイシンは３．６であり、これは原料の同比の９２％に相当し、計算値と略一致した。
［調製例１１］
Ｌ－バリン５ｇ、Ｌ－イソロイシン５ｇ、Ｌ－ロイシン１０ｇ、Ｌ－スレオニン５ｇを５００ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて７０℃、１２７ｋＰａで約１．５時間かけて濃縮した。４５９ｍｌの水を蒸発させた後、約０．５時間かけて常温まで冷却し、固液を分離し、固体を風乾し、粒状の固溶体２３．４ｇを採取した。
［調製例１２］
Ｌ－バリン５ｇ、Ｌ－イソロイシン５ｇ、Ｌ－ロイシン１０ｇ、Ｌ－スレオニン２ｇを５００ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機（東京理科学器械社製）にて７０℃、１２７ｈＰａで約１．５時間かけて濃縮した。４０２ｍｌの水を蒸発させた後、約０．５時間かけて常温まで冷却し、固液を分離し、固体を風乾し、粒状の固溶体１７．１ｇを採取した。
［調製例１３］
　Ｌ－バリン５ｇ、Ｌ－イソロイシン５ｇ、Ｌ－ロイシン１０ｇ、グルタミン酸２．５ｇを５００ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて７０℃、１２７ｋＰａで約１．５時間かけて濃縮した。４１１ｍｌの水を蒸発させた後、約０．５時間かけて常温まで冷却し、固液を分離し、固体を風乾し、固溶体１８ｇを採取した。
［調製例１４］
　Ｌ－バリン８ｇ、Ｌ－イソロイシン９．６ｇ、Ｌ－ロイシン１２ｇ、リンゴ酸５ｇを５００ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて７０℃、１２７ｋＰａで約２時間かけて水分を完全に蒸発させ、得られた粒状の残渣を採取した。
［調製例１５］
Ｌ－バリン５ｇ、Ｌ－イソロイシン５ｇ、Ｌ－ロイシン１０ｇ、Ｌ－グリシン０．２ｇを５００ｍｌの水に８０度で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて７０度、１２７ｍｍＨｇで約２時間かけて水分を完全に蒸発させ、得られた粒状の残渣を採取した。
［調製例１６］
　Ｌ－バリン２．５ｇ、Ｌ－イソロイシン２．５ｇ、Ｌ－ロイシン５ｇ、グルタミン０．２５ｇを３００ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて７０℃、１２７ｋＰａで約２時間かけて水分を完全に蒸発させ、得られた粒状の残渣を採取した。　
［調製例１７］
　調製例１から３と同様に、Ｌ－バリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシンを温水で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて濃縮晶析し、固液を分離、乾燥した。バリン：ロイシン：イソロイシンの重量比率が１２：６２：２５の固溶体を得た。
［調製例１８］
　調製例１から３と同様に、Ｌ－バリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシンを温水で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて濃縮晶析し、固液を分離、乾燥した。バリン：ロイシン：イソロイシンの重量比率が１６：６０：２４の固溶体を得た。この固溶体９５ｗ／ｗ％に対してＬ－スレオニンを５ｗ／ｗ％で混合した。
［調製例１９］
　調製例１から３と同様に、Ｌ－バリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシンを温水で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて濃縮晶析し、固液を分離、乾燥した。バリン：ロイシン：イソロイシンの重量比率が２０：５５：２５の固溶体を得た。この固溶体８３ｗ／ｗ％に対してＬ－グルタミン酸を１７ｗ／ｗ％で混合した。
［調製例２０］
　Ｌ－バリン２０ｇ、Ｌ－イソロイシン１５ｇ、Ｌ－ロイシン３０ｇを１６００ｍｌの水に８０℃で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて７０℃、１２７ｈＰａで９４．７％の結晶が得られるまで濃縮した。その後常温まで冷却し、固液を分離し、固体を乾燥し、粒状の固溶体４２．６ｇを採取した。このＢＣＡＡ固溶体に対し、リンゴ酸を２０ｗ／ｗ％で混合した。
　調製例１１から１６の４種の物質からなる固溶体および調製例１７から２０のバリン、ロイシン、イソロイシンの３種類の固溶体に第４の物質を添加した組成物、粉砕Ｌ－スレオニン、粉砕Ｌ－グルタミン酸、粉砕Ｌ－リンゴ酸、粉砕グリシン、粉砕Ｌ－グルタミンの組成比と粉末Ｘ線回折スペクトル、溶解速度および平均粒径を表３に示す。
　アミノ酸組成は、アミノ酸アナライザー（日立株式会社製Ｌ－８８００）にて分析した。粉末Ｘ線回折スペクトルは、粉末Ｘ線回折装置（Ｘ’Ｐｅｒｔ－Ｐｒｏ－ＭＰＤ；ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂ．Ｖ．）を用い、ＣｕＫα線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）にて２θポジション４°～６０°で測定した。
　溶解速度は、回転数５５０ｒｐｍで攪拌した５０℃の温水、もしくは常温の水１００ｍＬに（２００ｍｌビーカーおよびマグネチックスターラー使用）、１ｇの粉を落とし、完全に溶解するまでの時間を測定し、２回の平均値を溶解速度の指標とした。
　平均粒径は、デジタル画像解析式粒度分布計ＦＰＡＬ（Ａｎａ Ｔｅｃ ＡＳノルウェー）によりＤ５０を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 ［調製例２１］
　調製例１１から１６と同様に、Ｌ－バリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、クエン酸を温水で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて濃縮晶析し、固液を分離、乾燥した。バリン：ロイシン：イソロイシン：クエン酸の重量比率が２３：４５：２３：９の固溶体組成物を得た。
［調製例２２］
調製例１１から１６と同様に、Ｌ－バリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－アスパラギン水和物を温水で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて濃縮晶析し、固液を分離、乾燥した。バリン：ロイシン：イソロイシン：アスパラギン水和物の重量比率が２０：４３：２０：１７の固溶体組成物を得た。
［調製例２３］
調製例１１から１６と同様に、Ｌ－バリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－アスパラギン酸を温水で溶解し、この溶解液を減圧濃縮機にて濃縮晶析し、固液を分離、乾燥した。バリン：ロイシン：イソロイシン：アスパラギン酸の重量比率が１５：４４：１８：２３の固溶体組成物を得た。
溶解速度を常温または５０度で表４および表５に示す組成物の平均粒径および溶解速度を調べた。各サンプルの溶解速度を図１５、図１６に示した。これより、各種サンプルの平均粒径のばらつきを考慮してもなお、固溶体は顕著に溶解速度が早いことが分かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　スレオニン、グルタミン酸、リンゴ酸の粉末Ｘ線回折スペクトルの主なピークとピーク強度、および調整例２から４の固溶体、比較例２から４でのそのピーク強度を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　本発明の固溶体は、バリン、イソロイシン、ロイシンの比率を幅広く変えることができ、また、苦味を少なくし、溶解速度も高められるので、バリン、イソロイシン、ロイシンを含む食品、医療品に広く利用できる。

Claims (19)

  1. 　バリン、イソロイシン、ロイシンの３種アミノ酸からなる固溶体
  2. 　バリン５～８５ｗ／ｗ％、イソロイシン３～８０ｗ／ｗ％、ロイシン３～８０ｗ／ｗ％の組成比率からなる請求項１記載の固溶体
  3. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）が、６～７、１２～１４（単位：°）に主なピークを示す、請求項１または２記載の固溶体
  4. 　バリン、イソロイシン、ロイシンおよび、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸からなる固溶体。
  5. 　脂肪族アミノ酸が、グリシン、アラニン、ノルロイシン、ホモロイシンである請求項４記載の固溶体。
  6. 　オキシ中性アミノ酸が、セリン、スレオニンである請求項４記載の固溶体。
  7. 　酸アミド中性アミノ酸が、アスパラギン１水和物、グルタミンである請求項４記載の固溶体。
  8. 　酸性アミノ酸が、グルタミン酸、アスパラギン酸である請求項４記載の固溶体。
  9. 　塩基性アミノ酸が、アルギニン、リジン、ヒスチジンである請求項４記載の固溶体。
  10. 　ヒドロキシ酸が、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸である請求項４記載の固溶体。
  11. バリン５～８５ｗ／ｗ％、イソロイシン３～８０ｗ／ｗ％、ロイシン３～８０ｗ／ｗ％、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸が０．０１～５０ｗ／ｗ％の組成比率を有する請求項５～１０のいずれかに記載の固溶体。
  12. 　粉末X線回折パターンにおいて、回折角（２θ）が６～７°に最も強いピークを示し、下に示す位置に脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸由来のピーク強度が１，２番目に強い回折角ピークが検出されない、もしくは同組成の粉混合品よりもピークが小さく検出される、請求項５～１１のいずれかに記載の固溶体。
    グリシン　回折角（２θ）＝２９．８°、２３．９°、アラニン　回折角（２θ）＝２０．６°、２８．９°、スレオニン　回折角（２θ）＝３５．０°、２８．５°、グルタミン　回折角（２θ）＝２３．４°、２５．０°、アスパラギン１水和物　回折角（２θ）＝　２９．２°、１８．１°、グルタミン酸　回折角（２θ）＝１０．３°、２０．５°、アスパラギン酸　回折角（２θ）＝　２３．８°、１１．９°、アルギニン　回折角（２θ）＝１８．３°、２７．４°、クエン酸　回折角（２θ）＝１５．２°、１８．２°、リンゴ酸　回折角（２θ）＝　２０．１°、２３．５°、酒石酸　回折角（２θ）＝２０．７°、３５．８°
  13. 　平均粒径が、５０～１０００μｍである請求項１乃至１２のいずれかに記載の固溶体
  14. 　請求項１から１３のいずれかに記載の固溶体を用いた固形医薬品または固形食品
  15. 　請求項１１のアミノ酸組成物を含む食品。
  16. 　バリン０．３～１０．０ｗ／ｗ％、イソロイシン０．３～６．５ｗ／ｗ％、ロイシン０．３～４．０ｗ／ｗ％の４０℃～９０℃の水溶液を３ｋＰａ～３０ｋＰａの圧力下で濃縮晶析後、１５～２５℃まで冷却して結晶を取り上げる、バリン、イソロイシン、ロイシンの３種アミノ酸からなる固溶体を製造する方法
  17. 　原料水溶液中のイソロイシンとロイシンの総量をＡ[ｇ]、バリンの重量をＢ[ｇ]、製造される固容体中のバリンの重量比率をＶ[ｗ％]、イソロイシンとロイシンの総量に対するバリンの有効分配係数をｆ[-]、製造される固溶体中のイソロイシンとロイシンの晶析率をＹ[ｗ％]とするとき、
    　　　　Ｖ＝１００ｆＢ／｛ｆＢ＋Ａ（１００－Ｙ＋ｆＹ）／１００｝・・・１
    の関係から（バリン５～８５ｗ％、イソロイシン３～８０ｗ％、ロイシン３～８０ｗ％の組成比率からなる）固溶体中のバリン濃度を制御することを特徴とする請求項１６記載の製造方法。
  18. 　請求項１７に記載の有効分配係数ｆ［-］に、製造される固溶体ロイシンに対するイソロイシンの重量比が２以下のとき
    　式　０．２２６×［Ｖａｌ／（Ｉｌｅ＋Ｌｅｕ）］固溶体＋０．０７８　・・・２
    同重量比が２を超えるとき
    　式　０．５０４×［Ｖａｌ／（Ｉｌｅ＋Ｌｅｕ）］固溶体＋０．０２９　・・・３
    で計算される値を用いることを特徴とする請求項１６記載の製造方法。
    ここで、        ［Ｖａｌ／（Ｉｌｅ＋Ｌｅｕ）］固溶体は、固溶体中のイソロイシンとロイシンの総量に対するバリンの重量比［ｗ％］を表す。
  19. 　バリン、イソロイシン、ロイシンおよび、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸を含有する溶液を用いて晶析せしめ、バリン、イソロイシン、ロイシンおよび、脂肪族中性アミノ酸、オキシ中性アミノ酸、酸アミド中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシ酸よりなる群から選ばれた少なくとも1種の酸を含有する固溶体を取得する方法。
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