Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

WO2010041983A1 - Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения - Google Patents

Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
WO2010041983A1
WO2010041983A1 PCT/RU2009/000518 RU2009000518W WO2010041983A1 WO 2010041983 A1 WO2010041983 A1 WO 2010041983A1 RU 2009000518 W RU2009000518 W RU 2009000518W WO 2010041983 A1 WO2010041983 A1 WO 2010041983A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrimidine
pyrazolo
methyl
general formula
dimethyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2009/000518
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Андрей Александрович Иващенко
Александр Васильевич Иващенко
Николай Филиппович Савчук
Ян Лавровский
Олег Дмитриевич Митькин
Мадина Георгиевна Кадиева
Original Assignee
Алла Хем, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2008139495/04A external-priority patent/RU2393157C1/ru
Priority claimed from RU2008139496/04A external-priority patent/RU2393158C1/ru
Priority claimed from RU2008140599/04A external-priority patent/RU2393159C1/ru
Priority claimed from RU2008140601/04A external-priority patent/RU2399621C2/ru
Application filed by Алла Хем, Ллс filed Critical Алла Хем, Ллс
Priority to EA201100376A priority Critical patent/EA017630B1/ru
Priority to EP09819452A priority patent/EP2351756A4/en
Priority to UAA201105556A priority patent/UA103339C2/ru
Priority to CA2755968A priority patent/CA2755968C/en
Priority to JP2011530981A priority patent/JP2012504663A/ja
Priority to US13/122,152 priority patent/US8618114B2/en
Publication of WO2010041983A1 publication Critical patent/WO2010041983A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • This invention relates to new substituted 3-apylcylphonynyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines, 5-HT 6 serotonin receptor antagonists, drug substances and pharmaceutical compositions containing drug substances in the form of these compounds, as well as to a method for the treatment and prevention of development various diseases of the central nervous system (CNS), cognitive and neurodegenerative diseases.
  • the pharmacological effect of the new drug substances is based on their ability to interact with serotonin 5-HT 6 receptors, which play an important role in the treatment of central nervous system diseases, in particular, Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease, Huntington's disease, schizophrenia, other neurodegenerative diseases, cognitive disorders and obesity.
  • 5-HT 6 receptors are modulators of several neurotransmitter systems, including cholinergic, noradrenergic, glutamatergic and dopaminergic. Given the fundamental role of these systems in normal cognitive processes, as well as their dysfunction in neurodegeneration, the exceptional the role of 5-HT 6 receptors in the formation of normal or “pathological” memory.
  • 5-HT6 test agent pharmacists reverser defaits defipits ip unpaired dispopiop utility apoptivity test NMDA appetizer. Neurohartasologu 2004; 47: 195-204].
  • Significant improvement in cognitive function in old rats was also shown in the Morrison water maze model when exposed to a 5-HT 6 receptor antagonist [Foleu AG, Murphu KJ, Nirst WD, Gallagher HC, Nagap JJ, Utop N., Walsh FS, Regan CM.
  • 5-HT 6 receptor antagonist [Foleu AG, Murphu KJ, Nirst WD, Gallagher HC, Nagap JJ, Utop N., Walsh FS, Regan CM.
  • 5-HT 6 receptor antagonist There is a 5-HT (6) Resource Aptagopist SB-271046 Reverses Sorolamipe Disparted Sopolidapiop Of A Resivivos Avoidaps Task Apk Ameliorats Of Refinis.
  • 5-HT 6 receptor antagonists Another attractive property of 5-HT 6 receptor antagonists is their ability to suppress appetite, which can lead to the creation on their basis of fundamentally new means for reducing excess weight and obesity [Visker SP, Dourish CT. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. C ⁇ rr. Orip. Ipstig. Drigs. 2004; 5: 377-388]. This effect was confirmed in many investigations [Nolepz J., Rauwels PJ., Diaz JL, Merse R., Codony X., Buschmann H. Medisipal shemistru strategies to 5-HT 6 receptor ligands AS roteptial sogpitive enhancers and aptiobesitu agepts. Drig Dis. Todau.
  • substituted l- (2-amino-ethyl) -4-arylsulfonyl-pyrazoles for example, of general formula Al
  • ligands of the serotonin 5-HT 2c receptors [WO 2003057674 Al] and 7-amino-3-cyclophonyl-pyrazole [ l, 5-a] pyrimidines A2, as antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors [EP 941994 Al, 1999].
  • Antagonists means ligands that, when bound to receptors of a given type, actively promote the transmission by these receptors of a specific signal inherent to them and thereby elicit a biological response from the cell.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents.
  • Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl,
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymechyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymechyl, meth
  • Alkyl substituents are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, or R k geteroaralkiloksikarbonil 8 RkH 8 N-, R ⁇ Rk + ⁇ NC ⁇ O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.
  • Alkyloxy means a C n H 2n + 1 0 group in which alkyl is defined in this section.
  • Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Alkyloxyalkyl means C n H 2n + ] .
  • OC m H 2m is the group in which alkyl is defined in this section.
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.
  • Aromal means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Amylcylphone means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Haldroxyalkyl means HOC m H 2m — the group in which alkyl is defined in this section.
  • Substituent means a chemical radical that attaches to the scaffold
  • “Hydroxy group substituent” means a substituent attached to a hydroxy group, including alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl and the like.
  • “Medicinal Start” drug substance, drug substance, drug substitution
  • drug substance, drug substance, drug substitution means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
  • “Medicinal product (preparation)” a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations, intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • “Ligands” (from Latin for ligos - to bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • Cylfanilnaya gpyppa means RS- group wherein R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, the values of which defined in this section.
  • Cylfinilnaya gpyppa means R-SO- group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, the values of which are defined in this section.
  • Cylfonilnaya gpyppa means R-SO 2 - group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl whose values are defined in this section.
  • Therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with different mechanisms of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • compositions are generally prepared using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • the subject of the present invention is novel substituted 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates,
  • R represents a hydrogen atom, optionally substituted with Ci-C 3 alkyl, cycloalkyl, adamantyl, aryl or heterocyclyl;
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted
  • Ci-C 3 alkyl substituted hydroxyl, aryldiazenyl or an optionally substituted amino group
  • R are Q-Qalkyl
  • R represents a hydrogen atom, one or two halogen atoms, C ! —C 3 alkyl or optionally substituted hydroxyl.
  • Preferred substituted 3-apylcylphonylpyrazole are compounds of the general formula 1.1, 1.2 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates,
  • R 3 R, R 3 , R and R have the above meaning.
  • More preferred substituted 3-apylcylphonyl-2-alkylalkyl-phenyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1 are compounds of the general formula 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6 , 1.1.7, 1.1.8, 1.1.9 and 1.1.10,
  • R 4 and R 5 have the above meaning
  • R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen or C] -C 3 alkyl;
  • R 8 represents a hydroxy group substituent;
  • R 9 represents Cj-Szalkyl or pyridyl; Py is pyridyl.
  • 2-methyl-phenyl-3-phenyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formulas 1.1.1 and 1.1.1 - 1.1.10 are: 2-methyl-phenyl-3-phenyl-phenyl-pyrazole [l, 5-a ] pyrimidine 1.1.1 (1), 2-methylcylphanyl-Z - (4-fluorophenylcylphonyl) -pyrazole [1, 5-a] pyrimidine 1.1.1 (2), 2-methyl-phenyl-phenyl-3 - (3-phenylphenyl-phenyl) -pa [1, 5-a] pyrimidine 1.1.1 (3), 2-methylcylphanil-3 - (3-chlorophenylcylphonyl) -pyrazole [1, 5-a] pyrimidine 1.1.1 (4), 2-methylcylphanyl-3- ( 4-fluoro-3-chlorophenylcylphonyl) -pyrazole [l, 5-a]
  • Preferred substituted 2-alkylcyl-phenyl-3-apylcyl-phenyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1 are esters of the general formula 1.1.11, 1.1.12 and 1.1.13,
  • Preferred substituted 2-alkylcyl-phenyl-3-apylcyl-phenyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1 are acids of the general formula 1.1.14, 1.1.15 and 1.1.16,
  • Preferred substituted 2-alkylcyl-phenyl-3-apylcyl-phenyl-rararazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1 are amides of the general formula 1.1.17, 1.1.18 and 1.1.19,
  • R 10 and R 11 represent a hydrogen atom, an optionally substituted CpCalkyl, or R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted azaheterocyclyl.
  • Preferred substituted 2-alkylcyl-phenyl-3-apylcyl-phenyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1 are compounds of the general formulas 1.1.20, 1.1.21 and 1.1.22,
  • More preferred diamines of the general formula 1.1.20, 1.1.21 and 1.1.22 are: 6-amino-5,7-dimethyl-2-methylcylphanyl-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1.20 (1 ), 6- (aminomethyl) -5,7-dimethyl-2-methylcylphanyl-3-phenylsulfonyl-pyrazolo, 5-a] pyrimidine 1.1.20 (2), 6- (2-amino-ethyl) -5,7-dimethyl- 2- methyl-phenyl-3-phenyl-cyclyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1.20 (3), 6- (3-aminopropyl) -5,7-dimethyl-2-methyl-phenyl-3-phenylcyl-phenyl [pyrazole 5-ajpyrimidine 1.1.20 (4), 6- (aminomethyl) -5,7-d
  • More preferred substituted 2-alkylamino-3-apylcylphyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.2 are compounds of the general formula 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5, 1.2.6 , 1.2.7, 1.2.8, 1.2.9, 1.2.10, 1.2.11 and 1.2.12,
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and Py have the above meaning
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or Q-Sealkyl or R 10 and R, together with the nitrogen atom to which they are bonded, form azaheterocyclyl.
  • More preferred substituted 2-alkylamino-3-apylcylphylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.2 are: 2-methylamino-3-phenylcyclonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.1 (1), 2 -methylamino-3- (4-fluorophenylcylphonyl) -pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.1 (2), 2-methylamino-3- (3-fluorophenylcylphonyl) -pyrazole [l, 5-a] pyrimidine.
  • Preferred substituted 2-alkylamino-3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.2 are esters of the general formula 1.2.13, 1.2.14 and 1.2.15,
  • n and R have the above meaning.
  • Preferred substituted 2-alislamino-3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-ajpyrimidines of the general formula 1.2 are acids of the general formula 1.2.16, 1.2.17 and 1.2.18,
  • Preferred substituted 2-alkylamino-3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.2 are amides of the general formula 1.2.19, 1.2.20 and 1.2.21,
  • Preferred substituted 2-alkylamino-3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a-pyrimidines of the general formula 1.2 are diamines of the general formula 1.2.22, 1.2.23 or 1.2.24,
  • More preferred diamines of the general formula 1.2 and 1.2.22 are: 6-amino-5,7-dimethyl-2-methylamino-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.22 (1), 6-aminomethyl- 5,7-dimethyl-2-methylamino-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.22 (2), 6- (2-aminoethyl) -5,7-dimethyl-2-methylamino-3- phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.22 (3), 6- (3-aminopropyl) -5,7-dimethyl-2-methylamino-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2 .22 (4), 6- (aminomethyl) -5,7-dimethyl-2-methylamino-3-phenylcyl
  • More preferred diamines of general formula 1.2 and 1.2.23 are: 5- (aminomethyl) -5, 7-dimethyl-2-methylamino-3-phenylsulfonyl-pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine 1.2.23 (1), 5- (aminomethyl) -5,7-dimethyl-2-methylamino-3- (4-fluorophenylcylphonyl) - pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.23 (2), 5- (2-aminoethyl) -5,7- dimethyl-2-methylamino-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.23 (3), 5- (3-aminopropyl) -5,7-dimethyl-2-methylylamino-3-phenylsulfonyl-pyrazolo [ 1, 5-a] pyrimidine 1.2.23 (4), 5- (aminomethyl) - 5,7-di
  • More preferred diamines of the general formula 1.2 and 1.2.24 are: 7- (aminomethyl) -5,7-dimethyl-2-methylamino-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.24 (1), 7- (aminomethyl) -5,7-dimethyl-2-methylamino-3- (4-fluorophenylcylphonyl) - pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.24 (2), 7- (2-aminoethyl) -5,7- dimethyl-2-methylamino-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.24 (3), 7- (3-aminopropyl) -5,7-dimethyl-2-methylylamino-3-phenylcyclophenol-pyra l, 5-a] pyrimidine 1.2.24 (4), 7- (aminomethyl) -5,7-d
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of substituted 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates by reacting 3-amino-4-cylphonyl-2H-pyrazoles of the general formula 2 with the corresponding ⁇ -diketones of the general formula 3 with the subsequent isolation or separation of the reaction products (A, B) according to the scheme below.
  • R 5 R, R 3 , R 4 and R 5 have the above meaning.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of substituted 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.1, 1.2.1 by reacting 3-amino-4-cyclophonyl-2H-pyrazoles of the general formula 2 with malondaldehyde tetraacetal 3.1 according to the scheme below.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of substituted 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.2, 1.2.2 by reduction of chlorine derivatives of the general formula 4.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of substituted 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2, 1.2.3 by reaction of 3-amino-4-cyprilonyl-2H-pyrazoles general formula 2 with 1 -substituted with 3,3-dialkyloxy-propanone 3.2, followed by isolation or separation of the reaction products according to the scheme below.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of acyloxy substituted 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.4, 1.1.5, 1.2.4, 1.2.5 by reacting 3-amino-4-cyclophonyl-2H- pyrazole of general formula 2 with 1-methoxy-pentane-2,4-dione 3.3 followed by isolation or separation of the reaction products according to the scheme below.
  • the subject of the present invention is also a method for producing substituted 7-hydroxymethyl-3-apylcylphonynyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1.1.6, 1.2.6 by the action of boron tribromide on 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-ajpyrimidine formulas 1.1.4, 1.2.4 according to the scheme below.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of substituted 3-apylcylphonyl-5-hydroxymethyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1.1.7, 1.2.7 by the action of boron tribromide on 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.5, 1.2.5 according to the scheme presented below.
  • the subject of the present invention is also a method for preparing substituted 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.8, 1.2.10 by reacting chlorine derivatives of the general formula 4 with alkali metal alkoxides of the general formula 6.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of pyridinyl substituted 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.9, 1.1.10, 1.2.8, 1.2.9 by reacting 3-amino-4-apylcylphonyl-2H- pyrazole of the general formula 2 with diketone 3.4, followed by isolation or separation of the reaction products according to the scheme below. 1.1.9, 1.2.8 1.1.10, 1.2.9 where: X, R, R, R and Py have the above meaning.
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of esters of general formula 1.1.11, 1.2.13 by reacting 3-amino-4-sulfonyl-2H-pyrazoles of general formula 2 with the corresponding ⁇ -dicarbonyl compounds of general formula 3.5 according to the scheme below.
  • the subject of the present invention is also a process for preparing esters of the general formula 1.1.12, 1.1.13, 1.2.14, 1.2.15 by reacting 3-amino-4-cyclophonyl-2H-pyrazoles of the general formula 2 with the corresponding ⁇ -dicarbonyl compounds of the general formula 3.6 with subsequent isolation and purification or separation of the reaction products according to the scheme below.
  • the subject of the present invention is also a method for producing acids of the general formula 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18 by hydrolysis of the corresponding esters of the general formula 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13, 1.2.13, 1.2.14, 1.2.15.
  • the subject of the present invention is also a method for producing amides of the general formula 1.1.17, 1.1.18, 1.1.1.19, 1.2.19, 1.2.20, 1.2.21 by reacting the corresponding acids of the general formula 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18 or their derivatives with amines of the general formula 5
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of amides of the general formula 1.1.17, 1.2.19 by reacting 3-amino-4-cyclophenyl-2H-pyrazoles of the general formula 2 with the corresponding ⁇ -dicarbonyl compounds of the general formula 6.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of amides of the general formula 1.1.18, 1.1.1.19, 1.2.20, 1.2.21 by reacting 3-amino-4-sulfonyl-2H-pyrazole of the general formula 2 with the corresponding ⁇ -dicarbonyl compounds of the general formula 3.7 with subsequent isolation and purification or separation of the reaction products according to the scheme below.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of amines of the general formula 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1.2.24, and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates by the successive conversion of acids 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18 into acyl azides 7.1, 7.2, 7.3, the latter into isocyanates 8.1, 8.2, 8.3, and the latter into amines 1.1.20, 1.2.22, 1.1. 21, 1.2.23, 1.1.22, 1. 2.24 according to the schemes presented below.
  • R 12 and R 13 represent a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 - C 3 alkyl, an optionally substituted aryl or R and R together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted C 5 -C 7 cycloalkylene or heterocycle, including one heteroatom and 4-6 carbon atoms.
  • the subject of the present invention are also antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, which are 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.
  • the subject of the present invention is also “molecular tools)) for studying the characteristics of physiologically active compounds having the property of interacting with serotonin 5-HT 6 receptors, which are 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of general formula 1.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition for treating and preventing the development of various conditions and diseases of the central nervous system of humans and warm-blooded animals, comprising a pharmaceutically effective amount of 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or thereof hydrate.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the substance of the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • use of the pharmaceutical compositions of the present invention in clinical practice they can be made in the form of traditional pharmaceutical forms; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • a subject of the present invention is also a method for preparing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or solvent of at least one 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • the subject of this invention is a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prevention and treatment of cognitive disorders and neurodegenerative diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors, including a pharmaceutically effective amount of at least one 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or a pharmaceutical composition.
  • a drug in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington’s disease, mental disorders, schizophrenia, anxiety disorders, hyperkinetic disorders, to improve mental abilities, for prevention and treating obesity.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors in animals and humans, comprising a pharmaceutically effective amount of at least one 3-apylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or a pharmaceutical composition.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, including for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity and stroke, including a pharmaceutically effective amount of at least about of 3-apylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate or pharmaceutical composition thereof.
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, including the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries , latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity and stroke, along with the drugs of this invention, may include other drugs, such as: non-steroidal anti-inflammatory drugs (Ortofen, Indomethacin, Ibuprofen, etc.); acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Pheserape, etc.); estrogens (e.g., estradiol); antagonists of NMDA receptors (for example, Memantine, Neremehape); Nootropic drugs (e.g., Piracetam, Phenibut, etc.); AMPA receptor modulators (e.g.
  • CB-I cannabinoid receptor antagonists e.g., Rimopabapt
  • monoamine oxidase inhibitors MAO-B and / or MAO-A e.g. Rasagilipe
  • anti-amyloidogenic drugs e.g., Tramyrrostate
  • substances that lower the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • Muscarinic Ml receptor agonists e.g. Cevimelipe
  • metal chelators e.g. Clioquipol
  • GAMK (B) receptor antagonists e.g., CGP- 36742
  • monoclonal antibodies e.g. Varipuzumab
  • antioxidants e.g., neurotrophic agents (e.g
  • a therapeutic shake for overweight and obesity along with the drugs of this invention may include other drugs, such as anorexic drugs (e.g., Fepranon, Desopimon, Mazindol), hormonal drugs (e.g., Thyroidin), lipid-lowering drugs, such as fibrates (e.g., Fenofibrate), statins (e.g., Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (sulfonylureas - e.g., Butamide, Glibenclamide; biguanide s - for example, Buformin, Metmorfin) and drugs with a different mechanism of action, such as cannabinoid CB-I receptor antagonists (Rimopabapt), norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors (Sibutramide), fatty acid synthesis enzyme inhibitors (Orlistat) and others, among others with antioxidants, food additives, etc.
  • a method for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors in animals and humans is the introduction of a pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules or injections containing a pharmaceutically effective amount of at least one 3 ⁇ -arylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • a clinical dosage of a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of at least one 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine of general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically effective amount of at least one 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-ajpyrimidine of general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, may be adjusted in patients depending on therapeutic efficacy and bioavailability the accuracy of the active ingredients in the body, the speed of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the patient’s disease, while the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • each dosage unit containing 10 ⁇ 500 mg of at least one 3-apylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine with 1 mg calcareous formula or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • FIG. 1 The latent period of the first entry into the dark compartment 24 hours after training the rats to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (average value ⁇ standard error).
  • the number in parentheses is the dose of the substance in mg / kg.
  • the studied substances 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) were administered 60 minutes before the experiment. Difference from the scopolamine group: * - p ⁇ 0.05; ** - p ⁇ 0.01; *** - p ⁇ 0.001.
  • FIG. 2 Duration of stay in the bright compartment 24 hours after training rats to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (mean ⁇ standard error).
  • the number in parentheses is the dose of the substance in mg / kg.
  • the studied substances 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) were administered 60 minutes before the experiment. Difference from the scopolamine group: * - p ⁇ 0.05; ** - p ⁇ 0.01; *** - p ⁇ 0.001.
  • FIG. 3 The number of entries into the dark compartment 24 hours after training the rats to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (mean ⁇ standard error). The number in parentheses is the dose of the substance in mg / kg. The studied substances 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) were administered 60 minutes before the experiment. Difference from the scopolamine group: * - p ⁇ 0.05; *** p ⁇ 0.001.
  • FIG. 4 The latent period of the first entry into the dark compartment 24 hours after training the mice to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (average value ⁇ standard error).
  • the number in parentheses is the dose of the substance 1 (1) and 1.1.7 (1) in mg / kg.
  • the studied substances 1 (1) and 1.1.7 (1) were administered intraperitoneally 30 minutes before the experiment. Difference from the scopolamine group: * - p ⁇ 0.05; ** - p ⁇ 0.01; *** - p ⁇ 0.001.
  • FIG. 5 Duration of stay in the light compartment 24 hours after the mice were trained to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (mean ⁇ standard error). The number in parentheses is the dose of the substance 1 (1) and 1.1.7 (1) in mg / kg. Studied substances 1 (1) and 1.1.7 (1) were administered intraperitoneally 30 minutes before the experiment. Difference from the scopolamine group: * - p ⁇ 0.05; ** - p ⁇ 0.01; *** - p ⁇ 0.001.
  • FIG. 6 The number of entries into the dark compartment 24 hours after the mice were trained to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (mean ⁇ standard error).
  • the number in parentheses is the dose of the substance 1 (1) and 1.1.7 (1) in mg / kg.
  • the studied substances 1 (1) and 1.1.7 (1) were administered intraperitoneally 30 minutes before the experiment. Difference from the scopolamine group: * - p ⁇ 0.05; ** - p ⁇ 0.01; *** - p ⁇ 0.001.
  • FIG. 7 The results of the test for the recognition of new objects in mice (average value + standard error).
  • the values of the doses of substances 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) in mg / kg are given in parentheses.
  • the studied substances 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) were administered 60 minutes before the test. Difference from the group to which only scopolamine was administered: * - p ⁇ 0.05 in accordance with the ⁇ 2 criterion.
  • FIG. 8 The latent period of the first entry into the dark compartment 24 hours after training the rats to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (average value + standard error).
  • the number in parentheses is the dose of the substance 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) in mg / kg.
  • the studied substances 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) were administered 60 minutes before the experiment. Difference from the group receiving MK-801: * - p ⁇ 0.05; ** - p ⁇ 0.01; *** - p ⁇ 0.001.
  • the number in parentheses is the dose of the substance 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) in mg / kg.
  • the studied substances 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) were administered 60 minutes before the experiment. Difference from the group receiving MK-801: * - p ⁇ 0.05; ** - p ⁇ 0.01; *** - p ⁇ 0.001.
  • FIG. 10. The number of entries into the dark compartment 24 hours after training the rats to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (mean ⁇ standard error).
  • the number in parentheses is the dose of the substance 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) in mg / kg.
  • the studied substances 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18) were administered 60 minutes before the experiment. Difference from the group receiving MK-801: * - p ⁇ 0.05; *** p ⁇ 0.001.
  • FIG. 11 The latent period of the first entry into the dark compartment 24 hours after training the mice to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (average value ⁇ standard error).
  • the number in parentheses is the dose of the substance 1 (1) and 1.1.7 (1) in mg / kg.
  • the studied substances 1 (1) and 1.1.7 (1) were administered intraperitoneally 30 minutes before the experiment. Difference from the group receiving MK-801: * - p ⁇ 0.05; ** - p ⁇ 0.01; *** - ⁇ ⁇ 0.001.
  • FIG. 12 Duration of stay in the bright compartment 24 hours after training the mice in avoiding the dark compartment in the shuttle chamber (mean ⁇ standard error).
  • the number in parentheses is the dose of the substance 1 (1) and 1.1.7 (1) in mg / kg. Studied substances
  • FIG. 13 The number of entries into the dark compartment 24 hours after the mice were trained to avoid the dark compartment in the shuttle chamber (mean ⁇ standard error).
  • the number in parentheses is the dose of the substance 1 (1) and 1.1.7 (1) in mg / kg.
  • the studied substances 1 (1) and 1.1.7 (1) were administered intraperitoneally 30 minutes before the experiment.
  • FIG. 14 The ratio of time spent by animals in open arms to the total time spent in open and closed arms (mean ⁇ standard error).
  • parentheses are the doses of substances 1.1 (11), 1.2.3 (1), 1.2.6 (1), 1.2.7 (1), 1.2.11 (1), 1.2.22 (1),
  • FIG. 15 The ratio of the number of entries in open sleeves to the total number of entries in sleeves of both types (mean ⁇ standard error). In parentheses are the doses of substances 1.1 (11),
  • FIG. 16 The number of bowel movements in the “labyrinth-plus” test (mean ⁇ standard error). In parentheses are the doses of substances 1.1 (11), 1.2.3 (1), 1.2.6 (1), 1.2.7 (1), 1.2.11 (1), 1.2.22 (1),
  • FIG. 17 The results of the test of prepulse inhibition of trembling in mice.
  • FIG. 18 Stillness in the last 5 minutes in the Porsolt test.
  • FIG. 19 Test results for compounds 1.2.7 (1) and 1.2.22 (18) in the tail suspension test of mice.
  • Example 3 The General method of obtaining substituted 3-apylcylfinil-7 - ( ⁇ sheg ⁇ -hydroxyalkyl) -pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.6, 1.2.6 and substituted 3-apylcylphinyl-5- (burned ⁇ -hydroxyalkyl ) -pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.7, 1.2.7.
  • Example 4 A general method for the preparation of substituted 3-apylcyl-vinyl-7-alkoxy-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.8, 1.2.10. To a solution of 2.5 mmol of sodium alcoholate in 25 ml of a suitable solvent (alcohol, dimethylformamide, etc.), 3-apylcyl-vinyl-7-chloro-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 4 is added.
  • a suitable solvent alcohol, dimethylformamide, etc.
  • the reaction mass is kept in a microwave the reactor for 2 hours at a temperature of 75 0 C, cooled, the precipitate was filtered off, washed with methanol, dissolved in methylene chloride, passed through a thin layer of silica gel and evaporated to dryness. If necessary, the resulting product 1.1.8, 1.2.10 is recrystallized from a suitable solvent.
  • Tables 2 and 3 present some examples of new substituted 3-apylcyl-vinyl-7-hydroxy-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1.8, 1.2.10 and the data of their LCMS analyzes and NMR spectra.
  • Example 5 The general method for producing 3-apylcylphonyl-pyrazole [l, 5-ajpyrimidine-carboxylic acids of the general formula 1.1.14, 1,1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 and 1.2.18.
  • a solution of 4.0 mmol (263 mg) of 85% KOH in 20 ml of water is added to 2.0 mmol of ether of the general formula 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13, 1.2.13, 1.2.14 or 1.2.15 in 50 ml of ethanol and stirred the resulting mixture at room temperature for 6-18 hours.
  • the completeness of the reaction is monitored by LCMS.
  • Ethanol is distilled off from the reaction mass in vacuo, the residue is diluted with water to a volume of 200 ml.
  • the resulting solution was acidified with hydrochloric acid to pH 4-5.
  • the resulting white precipitate is filtered off, washed with water and dried in air.
  • Tables 2 and 3 present some examples of the new 3-apylcylphonynyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine-carboxylic acids of the general formula 1.1.14, 1,1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 and 1.2.18 and data from their LCMS analyzes and NMR spectra.
  • Example 6 General method for the preparation of amides of 3-apylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine-carboxylic acids of the general formula 1.1.17, 1.1.18, 1.1.19, 1.2.19, 1.2.20 and 1.2.21.
  • a solution of 0.902 mmol of acid of the general formula 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 or 1.2.18 in 5 ml of dimethylformamide 259 mg of carbonyldiimidazole (0.992 mmol) is added.
  • reaction mass is stirred at a temperature of 75 ° C for 1 hour, 0.992 mmol of an amine of the general formula 5 is added and kept overnight at a temperature of 75 ° C.
  • the reaction progress is monitored by LCMS.
  • the reaction mass is poured into a 5% sodium carbonate solution.
  • the product is extracted with dichloromethane.
  • the extract was dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. Amides of the general formula 1.1.17, 1.1.18, 1.1.19 are obtained.
  • Tables 2 and 3 present some examples of the new amides of 3-apylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine-carboxylic acids of the general formulas 1.1.17, 1.1.18, 1.1.19, 1.2.19, 1.2.20 and 1.2. 21 and their LCMS assays and NMR spectra.
  • the resulting mixture was stirred at O 0 C for 30 minutes, then a solution of 109 mg (1.53 mmol) of sodium azide in 0.35 ml of water was added dropwise and stirred at O 0 C for one hour.
  • the resulting reaction mass is poured into 30 ml of ice water.
  • the product was extracted with dichloromethane cooled to O 0 C, the solvent was evaporated in vacuo to a volume of 2-3 ml at room temperature.
  • the resulting acyl azide solution of the general formula 7.1, 7.2, 7.3 is diluted with dioxane to a volume of 5 ml. This solution is added dropwise to 20 ml of boiling dioxane and the reaction mass is boiled for 1 hour.
  • 1.1.20, 1.1.21, 1.1.22, 1.2.22, 1.2.23 or 1.2.24 precipitate in the form of hydrochlorides after cooling the reaction mass.
  • Tables 2 and 3 present some examples of the new 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine-alkylamines of the general formula 1.1.20, 1.1.21, 1.1.22, 1.2.22, 1.2.23 and 1.2.24 1.1 .14, 1,1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 and 1.2.18, their salts and the data of their LCMS analyzes and NMR spectra.
  • Example 9 Determination of the antagonistic activity of the compounds of General formula 1 in relation to 5-HT 6 receptors.
  • Compounds of general formula 1 were tested for their ability to inhibit the activation of 5-HT 6 receptors by serotonin.
  • the content of intracellular cAMP was determined using the LANCE cAMP reagent kit (RekelPelmer), according to the method described by the kit manufacturer [http: //las. ⁇ erkinelmer.com/content/Mashals/MAN_LANCEcAMP384KitUser. ⁇ df].
  • the effectiveness of the compounds was evaluated by their ability to reduce the content of intracellular cAMP induced by serotonin.
  • Table 4 presents the IC 50 values of the compounds of general formula 1 under the conditions of a functional essay of inhibition of serotonin 5-HT 6 receptors, indicating their moderate or high antagonistic activity.
  • Example 10 Determination of the activity of compounds of General formula 1 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • the radioligand binding method was used.
  • membrane preparations were prepared from HeLa cells expressing recombinant human 5-HT 6 receptor by homogenizing recombinant cells in a glass homogenizer, followed by separation of plasma membranes from nuclei, mitochondria and cell debris by differential centrifugation.
  • membrane preparations were incubated with a labeled ligand (1.5 nM [ 3 H] Lsergic acid diethulamide) without and in the presence of the test compounds for 120 minutes at 37 ° C in an environment consisting of 50 mM Tris-Hcl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM Ascorbiered Acid, 0.001% BSA. After incubation, the samples were filtered under vacuum on G / F glass microfiber filters (Milliro, USA), the filters were washed three times with a cold solution of the medium, and the radioactivity was measured using a MicroBet 340 scintillation counter (RekelPelmer, USA).
  • a labeled ligand 1.5 nM [ 3 H] Lsergic acid diethulamide
  • Non-specific binding which accounted for 30% of the total binding, was determined by incubation of membrane preparations with a radioligand in the presence of 5 ⁇ M Serotopip (5-HT).
  • 5-HT Serotopip
  • Metiotherip was used as a positive control.
  • the binding of the test compounds to the receptor was determined by their ability to displace the radioactive ligand and was expressed as a percentage of displacement. The crowding out percentage was determined by the following formula:
  • TA total radioactivity in the presence of only a radioactive ligand
  • CA is radioactivity in the presence of a radioligand and test compound
  • NA is radioactivity in the presence of a radioligand and serotonin (5 ⁇ M).
  • Table 5 presents the test results of compounds of the general formula 1 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors, indicating their high activity with respect to serotonin 5-HT 6 receptors. Table 5. IC 5O values of antagonists of general formula 1 under conditions of competitive essay inhibition of serotonin 5-HT 6 receptors. Table 5.
  • Tables 4 and 5 indicate the possibility of compounds of the general formula 1 to be used as “Molecular Instruments)) to study the characteristics of physiologically active compounds with the property of inhibiting serotonin 5-HT 6 receptors, and as an active ingredient for pharmaceutical compositions and drugs .
  • Example 11 Obtaining a pharmaceutical composition in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.2.22 (1) are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
  • Example 12 Obtaining a pharmaceutical composition in the form of capsules.
  • Compound 1.2.22 (1) is thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1.
  • the resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 13 Obtaining a pharmaceutical composition in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of compound 1.2.22 (1) are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water.
  • the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
  • Example 14 Anti-amnestic activity (nootropic effect) of compounds 1 (1), 1.1.7 (1), 1.2.7 (1), 1.2.22 (1) and 1.2.22 (18). 14.1. Scopolamine model of amnesia.
  • scopolamine which causes memory impairment, was injected intraperitoneally 30 minutes before training.
  • the animals of the experimental group were additionally injected with one of the tested compounds.
  • Animals of the control group received an injection of saline. In each group, 8 animals were used.
  • Animals of the control group that received punishment in the dark compartment showed successful learning, which was expressed in an increase in the latent period of entry into the dark compartment, the duration of stay in the light compartment, and a decrease in the number of entries in the dark chamber compared to animals from the group that did not receive punishment.
  • Scopolamine caused the so-called anterograde amnesia, which is characterized by impaired fixation in the long-term memory of new events. This was expressed as a statistically significant increase in the latent period of entry into the dark compartment, a decrease in the time spent in the bright compartment, and an increase in the number of entries into the dark compartment of the camera.
  • the animal was placed in a labyrinth in which in each of the four side chambers there was one identical cup.
  • two opposing cups were replaced with flasks and the animal was allowed to explore the maze.
  • the index of recognition of new objects was calculated as the ratio of the time spent in the side chambers with new objects to the total time spent in the side chambers. The appearance of a new object increases the time spent by the animal in the chamber compared to the training phase (the so-called recognition effect of new objects).
  • Each mouse was placed in the center of the maze with its head toward the open sleeve. For 5 minutes, the sequence and duration of entries into the arms were recorded using a computer program. The criterion of entry was considered to be the location of all four paws of the animal in the sleeve.
  • the preference index was calculated as the ratio of the time spent by the animal in the open chambers, as well as the number of visits to the open sleeves, to the total time spent in the open and closed sleeves, or, respectively, to the total number of visits to the sleeves of both types.
  • the number of fecal boluses left by the mouse was considered as an additional parameter characterizing the state of anxiety. Normally, animals avoid open sleeves (their preference index is 0.2-0.3).
  • Example 14 The antipsychotic activity of compounds 1.2.22 (1), 1.2.22 (18), 1.2.7 (1) in the test “Experimental inhibition of trembling in mice”.
  • SHK mice weighing 24-30 g were used.
  • the experiments were carried out in the daytime of the daily cycle of animals.
  • Apomorphine hydrochloride and haloperidol were obtained from Sigma Chemicals, USA. Apomorphine hydrochloride was dissolved in a 0.1% ascorbic acid solution prepared in sterilized water, and was administered subcutaneously 15 minutes before the test.
  • Haloperidol was dissolved in sterilized water using a Tween 80 emulsifier and was administered intraperitoneally 60 minutes before the test.
  • the device consisted of a camera made of transparent plexiglass (manufacturer - Columbus Instrument, USA), placed on a platform that was located inside a soundproof cabinet. 2 cm from the platform was a high-frequency speaker through which sound stimuli were transmitted. When the animal shuddered, platform vibrations arose, which were captured by an analog transducer and recorded by a computer. The background noise level was 65 dB.
  • the interval between repeated presentations of a pulse or pre-pulse stimulus in combination with a pulse stimulus was 10 s.
  • the weakening of the startle in response to a pulse stimulus in the presence of a pre-pulse stimulus was calculated as a percentage of the amplitude of the startle in response to an isolated pulse stimulus. The experimental results are shown in FIG. 17.
  • Example 17 The antidepressant activity of compounds 1.2.7 (1) and 1.2.22 (18).
  • mice in the test ((Forced swimming Porsolipage In the test of Porsolt et al. (1977, 1978), an expression of despair in behavior was proposed as a model for studying antidepressant activity. That is, the behavior of a mouse or rat in an indoor pool from which the animal cannot get out , characterizes the degree of his despair, which can be reduced by taking antidepressants.
  • mice Male Balb / C mice weighing 20-30 g were used. Animals were placed for 15 min in a tank (height 300 mm, diameter 480 mm) filled with 70% water at 25 0 C. After 3-5 min, swimming activity began decrease and alternate with the phases of motion and stillness. An animal was considered immobile if it did not move for 1.5 seconds. The data of the last 5 minutes were used for analysis. The test used automated motion recognition using the video system and the Apu-maze program. Test compounds 1.2.7 (1) and 1.2.22 (18) were administered sub-synchronously for 4 days intraperitoneally. The experimental results are shown in FIG. 18, from which it follows that compound 1.2.7 (1) in this test exhibits antidepressant activity.
  • mice in the test ((Suspension for xvocm ".
  • the tail suspension test has been described by Steri et al. (1985) as a convenient way to study potential antidepressants. It is suggested that forced rodent immobility can serve as a model for the study of depressive disorders in humans. Clinically effective antidepressants reduce the immobility that occurs in mice after unsuccessful attempts to free themselves when their tail is fixed.
  • mice Male Balb / C mice weighing 20-30 g were used. The animals were hung with adhesive tape by the tail on a tripod above a horizontal surface at a height of about 40 cm and the total duration of episodes of complete immobility was recorded for 3 minutes. An animal was considered motionless if it did not make any movements within 1.5 seconds.
  • the test used automated motion recognition using the video system and the Apu-maze program. Test compounds 1.2.7 (1) and 1.2.22 (18) were administered intraperitoneally for 4 days. Comparison preparations (fluoxetine, despiramine) were administered intraperitoneally 15 minutes before the test.
  • test results shown in FIG. 19, indicate that compound 1.2.7 (1) in this test exhibits antidepressant activity comparable to that used for comparison with fluoxetine and desipramine.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым замещенным 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидинaм общей формулы 1, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов и фармацевтическим композициям, а также способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы у людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, в частности, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения. В общей формуле 1: где: X = S, SO или NH; R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный С1- С3алкил, циклоалкил, адамантил, арил или гетероциклил; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенный С1-С3алкил, замещенный гидроксил, арилдиазенил или необязательно замещенную аминогруппу; R3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный С1-С3алкил, замещенный гидроксил, пиридил или необязательно замещенную аминогруппу, причем, в случаях, когда X = S или X = NH, по крайней мере, один из R1, R2 или R3 представляет собой замещенный С1-С3алкил, циклоалкил, адамантил, арил, гетероциклил, атом галогена, замещенный гидроксил, необязательно замещенную аминогруппу, арилдиазенил или, по крайней мере, два из R1, R2 или R3 представляют собой атом водорода; R4 представляет собой С1-С3алкил; R5 представляет собой атом водорода, один или два атома галогена, С1-С3алкил или необязательно замещенный гидроксил.

Description

Замещенные 3-apил су льфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-HT<; рецепторов, способы их получения и применения
Область техники
Данное изобретение относится к новым замещенным 3-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaм, антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, лекарственным субстанциям и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные субстанции в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), когнитивных и нейродегенеративных заболеваний. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных субстанций лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности, болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.
Предшествующий уровень техники
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств является перспективным направлением, также как и для получения новых лекарств [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Вusсhmашi H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gе'rаrd С, Маrtrеs М.-Р., Lеfе'vrе К., Мiquеl М.-С, Vеrgе' D., Lanfumey L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtоr-likе mаtеriаl iп thе rаt сепtrаl пеrvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеаrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того показано [Dаwsоп L.A., Nguуеп H.Q., Li P. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 sеlесtivеlу епhапсеs ехсitаtоrу neurotransmission iп thе rаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrmасоlоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлoгичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различным животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Hagan J. J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Тhе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disгарtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100. Riеmеr С, Borroni E., Lеvеt-Тrаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtоr on асеtуlсhоliпе rеlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrrolidiп-l-ylpyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamiпe, а роtепt апd sеlесtivе 5-HT6 rесерtоr апtаgопist. J. Меd Сhет. 2003; 46:1273-1276. Кiпg M.V., Wооllеу M.L., Торhат I.A., Slеight AJ., Маrsdеп C.A., Fопе К.С. 5-HT6 rесерtоr апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсriтiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп е ап еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtоr апtаgопisт. Nеurорhаrтасоlоgу 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Uрtоп N., Wаlsh F.S., Regan CM. Тhе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disгарtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls PJ., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Вusсhmаim H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («мoлeкyляpныx инструментов))), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний в качестве лекарственных кандидатов для лечения БА, болезни Гантингтона, шизофрении (антипсихотики), и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [httр ://integrity .рrоus . сот] . Таблица 1. Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Figure imgf000005_0001
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Viсkеr S.P., Dourish CT. Serotonin receptor ligands and the treatment оf оbеsitу. Сιιrr. Орiп. Iпvеstig. Drиgs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Ноlепz J., Раuwеls PJ., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 receptor ligands аs роtепtiаl соgпitivе enhancers and апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299. Dаviеs S.L. Dгаg disсоvеrу tаrgеts: 5-HT6 rесерtоr. Drиg Fиtиrе. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит- стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Wооllеу М.L. 5-htб rесерtоrs. Сиrr. Drиg Tаrgеts CNS Nеиrоl. Disоrd. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
В ЭТОЙ СВЯЗИ ПОИСК селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5- HT6 рецепторов, представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга заболеваний ЦНС. В том числе неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.
В литературе имеются значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные l-(2-aминoэтил)-4- арилсульфонил-пиразолы, например, общей формулы Al, как лиганды серотониновых 5- HT2c рецепторов [WO 2003057674 Al] и 7-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидины A2, как антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов [EP 941994 Al, 1999].
Figure imgf000006_0001
A1 A2
Al: Ar = алкил, арил; R1 и R2 = H, ОН, алкил, алкокси; R3 и R4 = H, алкил, арил. A2: Ar = арил, гетероциклил; R1 = H, алкил, алкилтио; R2 = H, алкил, галоген; R3 = H, алкил, гидроксиалкил; R4 и R5 = H; NR4R5 = пиперазинил.
С целью разработки новых высокоэффективных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв, в результате чего неожидано найдены новые замещенные 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины и лекарственные субстанции, представляющие собой селективные антагонисты 5-HT6 рецепторов.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:
«Aгoниcты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))) включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNC(=S)-5 RkaRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+ϊa независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rkнa вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, этил, пропил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксимехил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными
«aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk 8RkH8N-, R^Rk+^NС^О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcи» означает CnH2n+10-группу, в которой алкил определен в данном разделе.
Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкилoкcиaлкил» означает CnH2n+ ].OCmH2m- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«Aнтaгoниcты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода.
Арил может содержать один или более заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.
«Гидpoкcиaлкил» означает HOCmH2m- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду
(фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль аминогруппы)),
«зaмecтитeль гидpoкcильный», ((заместитель кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической системы)), значения которых определены в данном разделе. «3aмecтитeль гидрокси гpyппы» означает заместитель, присоединенный к гидрокси группе, включая алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидроксиалкил, ацил, ароил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил и т.п. «Лeкapcтвeннoe нaчaлo» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, drug- substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лeкapcтвeннoe средство (пpeпapaт)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лигaнды» (от латинского ligо — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Cyльфaнильнaя гpyппa» означает R-S- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значения которых определены в данном разделе. «Cyльфинильнaя гpyппa» означает R-SO- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значения которых определены в данном разделе. «Cyльфoнильнaя гpyппa» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значения которых определены в данном разделе.
«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет собой одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
«Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl, "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 3- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000012_0001
где: X = S, SO или NH,
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C3aлкил, циклоалкил, адамантил, арил или гетероциклил;
R представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенный
Ci-C3aлкил, замещенный гидроксил, арилдиазенил или необязательно замещенную амино группу;
R3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C3aлкил, замещенный гидроксил, пиридил или необязательно замещенную аминогруппу, причем, в случаях, когда X = S или X = NH, по крайней мере, один из R1, R2 или R3 представляет собой замещенный Q-Сэалкил, циклоалкил, адамантил, арил, гетероциклил, атом галогена, замещенный гидроксил, необязательно замещенную аминогруппу, арилазенил или, по крайней мере, два из R , R или R представляют собой атом водорода;
R представляют собой Q-Qзалкил;
R представляет собой атом водорода, один или два атома галогена, C!-C3aлкил или необязательно замещенный гидроксил.
Предпочтительными замещенными 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинами общей формулы 1 являются соединения общей формулы 1.1, 1.2 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000013_0001
где: R 3 R , R3, R и R имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными замещенными З-apилcyльфoнил-2-aлкилcyльфaнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 1.1 являются соединения общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8, 1.1.9 и 1.1.10,
Figure imgf000013_0002
где: R4 и R5 имеют вышеуказанное значение;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород или C]-C3aлкил; R8 представляет собой заместитель гидроксигруппы; R9 представляет собой Сj-Сзалкил или пиридил; Py представляет собой пиридил.
Более предпочтительными замещенными 2-мeтилcyльфaнил-З-apилcyльфoнил- пиρaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 1.1.1 и 1.1.1 - 1.1.10 являются: 2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.1(1), 2-мeтилcyльфaнил-З -(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo [ 1 ,5-a]пиpимидин 1.1.1 (2), 2-мeтилcyльфaнил-З -(3 -фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo [ 1 ,5 -а] пиримидин 1.1.1 (3), 2-мeтилcyльфaнил-З -(3 -xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo [ 1 ,5-a]пиpимидин 1.1.1 (4), 2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.1(5) 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.2(1), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.2(2), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.2(3), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.2(4), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.2(5), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.3(1), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.3(2), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- (3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.3(3), 7-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.3(4), 7-мeтил- 2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.3(5), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-7-(мeтoкcимeтил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.4(1), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-7-(мeтoкcимeтил)-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.4(2), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-7- (мeтoкcимeтил)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.4(3), 5-мeтил- 2-мeтилcyльфaнил-7-(мeтoкcимeтил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.4(4), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-7-(мeтoкcимeтил)-3-(4-фтop-3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.4(5), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-5- (мeтoкcимeтил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.5(1), 7-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-5-(мeтoкcимeтил)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.5(2), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-5-(мeтoкcимeтил)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.1.5(3), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-5- (мeтoкcимeтил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.1.5(4), 7-мeтил- 2-мeтилcyльфaнил-5-(мeтoкcимeтил)-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.5(5), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[ 1,5 -а] пиримидин 1.1.6(1), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.6(2), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.6(3), 7- (гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.6(4), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.6(5), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.7(1), 5-
(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.7(2), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.7(3), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.7(4) и 5- (гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.7(5). 2-мeтилcyльфaнил-7-мeтoкcи-5-(пиpидин-2-ил)-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.8(1), 2-мeтилcyльфaнил-7-мeтoкcи-5- (пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.8(2), 2- мeтилcyльфaнил-7-мeтoкcи-5-(пиpидин-3-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.8(3), 2-мeтилcyльфaнил-7-мeтoкcи-5-(пиpидин-4-ил)-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.1.8(4), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-7- мeтoкcи-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.8(5), 2- мeтилcyльфaнил-5-(пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.9(1), 2-мeтилcyльфaнил-5-(пиpидин-3-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.9(2), 2-мeтилcyльфaнил-5-(пиpидин-4-ил)-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.9(3), 2-мeтилcyльфaнил-5-(пиpидин-4-ил)-3-(3- фxopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.9(4), 2-мeтилcyльфaнил-5-
(пиpидин-4-ил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.9(5), 7-мeтил- 2-мeтилcyльфaнил-5-(пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.9(6), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-5-(пиpидин-3-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.9(7), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-5-(пиpидин-4-ил)-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.9(8), 7-мeтил-2-мexилcyльфaнил-5-(пиpидин-4-ил)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.9(9), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-5- (пиpидин-4-ил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.9(10), 2- мeтилcyльфaнил-7-(пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.10(1), 2-мeтилcyльфaнил-7-(пиpидин-3-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.10(2), 2-мeтилcyльфaнил-7-(пиpидин-4-ил)-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.10(3), 2-мeтилcyльфaнил-7-(пиpидин-4-ил)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.1.10(4), 2-мeтилcyльфaнил-7-
(пиpидин-4-ил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.10(5), 5-мeтил- 2-мeтилcyльфaнил-7-(пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.10(6), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-7-(пиpидин-3-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.10(7), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-7-(пиpидин-4-ил)-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.10(8), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-7-(пиpидин-4-ил)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.10(9), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил- 7-(пиpидин-4-ил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.10(10) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предпочтительными замещенными 2-aлкилcyльфaнил-З-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 1.1 являются эфиры общей формулы 1.1.11, 1.1.12 и 1.1.13,
3IKyIC1-
Figure imgf000016_0001
где: R5 имеет вышеуказанное значение, п = 0, 1, 2 или 3.
Предпочтительными замещенными 2-aлкилcyльфaнил-З-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 1.1 являются кислоты общей формулы 1.1.14, 1.1.15 и 1.1.16,
Figure imgf000016_0002
где: п и R имеют вышеуказанное значение. Предпочтительными замещенными 2-aлкилcyльфaнил-З-apилcyльфoнил- rrapaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 1.1 являются амиды общей формулы 1.1.17, 1.1.18 и 1.1.19,
Figure imgf000017_0001
где: п и R5 имеют вышеуказанное значение; R10 и R11 представляют собой атом водорода, необязательно замещенный СрСзалкил или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный азагетероциклил.
Предпочтительными замещенными 2-aлкилcyльфaнил-З-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 1.1 являются соединения общей формулы 1.1.20, 1.1.21 и 1.1.22,
Figure imgf000017_0002
где: п и R5, R10 и R11, имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными диаминами общей формулы 1.1.20, 1.1.21 и 1.1.22 являются: 6-aминo-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.20(1), 6-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- фенилсульфонил-пиразолоfl ,5-a]пиpимидин 1.1.20(2), 6-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.20(3), 6-(3- aминoпpoпил)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.20(4), 6-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин формулы 1.1.20(5), б-(aминoмeтил)- 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-фтoρфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.20(6), 6-(aминoмeти)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин формулы 1.1.20(7), 6-(2-aминoэтил)- 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин формулы 1.1.20(8), 6-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин формулы 1.1.20(9), 5,7-димeтил-6- (димeтилaминoмeтил)-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин формулы 1.1.20(10), 5,7-димeтил-6-димeтилaминoмeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин формулы 1.1.20(11), 5,7-димeтил-6- (димeтилaминoмeтил)-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин формулы 1.1.20(12), 5,7-димeтил-6-(димeтилaминoмeтил)-2- мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин формулы 1.1.20(13), 5,7-димeтил-6-(2-димeтилaминo)этил- 2-мeтилcyльфaнил-З-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.1.20(14), 5,7-димeтил-6-(2-димeтилaминo)-этил-2- мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(15), 5,7- димeтил-6-(2-димeтилaминo)-этил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[ 1,5 -а] пиримидин 1.1.20(16), 5,7-димeтил-6-(2-димeтилaминo)этил-2- мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин формулы 1.1.20(17), 5-(aминoмeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.21(1), 5-(2-aминoэтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил- пиразолоfl ,5 -а] пиримидин 1.1.21(2), 5-(димeтилaминoмeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил- 3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.21(3), 5-(димeтилaминoмeтил)-7- мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.21(4), 5-(2-димeтилaминoэтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.21(5), 7-(aминoмeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.22(1), 7-(2-aминoэтил)-5-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.22(2), 7-
(димeтилaминoмeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.22(3), 7-(димeτилaминoмeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3- xлop-фeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.22(4), 7-(2-димeтилaминoэтил)-5- мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.22(5) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты. Более предпочтительными замещенными 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 1.2 являются соединения общей формулы 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5, 1.2.6, 1.2.7, 1.2.8, 1.2.9, 1.2.10, 1.2.11 и 1.2.12,
Figure imgf000019_0001
где: R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и Py имеют вышеуказанное значение;
R10 и R11 независимо друг от друга представляяют собой водород или Q-Сэалкил или R10 и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил.
Более предпочтительными замещенными 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 1.2 являются: 2-мeтилaминo-З- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(1), 2-мeтилaминo-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.1(2), 2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.1(3), 2-мeтилaминo-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l35-a]пиpимидин 1.2.1(4), 2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.1(5), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(1), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.2(2), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.2(3), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.2(4), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(4- фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.2(5), 7-мeтил-2- мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.3(1), 7-мeтил-2- мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.3(2), 7-мeтил-2- мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.3(3), 7-мeтил-2- мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.3(4), 7-мeтил-2- мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.3(5), 5- мeтил-2-мeтилaминo-7-(мeтoкcимeтил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.4(1), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7-(мeтoкcимeтил)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[ 1,5 -а] пиримидин 1.2.4(2), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7-(мeтoкcимeтил)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.4(3), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7- (мeтoкcимeтил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.4(4), 5-мeтил- 2-мeтилaминo-7-(мeтoкcимeтил)-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.4(5), 7-мeтил-2-мeтилaминo-5-(мeтoкcимeтил)-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.5(1), 7-мeтил-2-мeтилaминo-5-(мeтoкcимeтил)-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.5(2), 7-мeтил-2-мeтилaминo-5- (мeтoкcимeтил)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.5(3), 7-мeтил- 2-мeтилaминo-5-(мeтoкcимeтил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.5(4), 7-мeтил-2-мeтилaминo-5-(мeтoкcимeтил)-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.5(5), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.6(1), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2- мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.6(2), 7-
(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.6(3), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.6(4), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2- мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.6(5), 5- (гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.7(1), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- пиразол о [1,5 -а] пиримидин 1.2.7(2), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.7(3), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2- мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.7(4) и 5- (гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5 -a]пиpимидин 1.2.7(5). 2-мeтилaминo-5-(пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5- аjпиримидин 1.2.8(1), 2-мeтилaминo-5-(пиpидин-3-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5- аjпиримидин 1.2.8(2), 2-мeтилaминo-5-(пиpидин-4-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5- a]пиpимидин 1.2.8(3), 2~мeтилaминo-5-(пиpидин-4-ил)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[ 1,5 -а] пиримидин 1.2.8(4), 2-мeтилaминo-5-(пиpидин-4-ил)-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.21.8(5), 7-мeтил-2-мeтилaминo-5- (пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.8(6), 7-мeтил-2- мeтилaминo-5-(пиpидин-3-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.8(7), 7- мeтил-2-мeтилaминo-5-(пиpидин-4-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.8(8), 7-мeтил-2-мeтилaминo-5-(пиpидин-4-ил)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.8(9), 7-мeтил-2-мeтилaминo-5-(пиpидин-4-ил)-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.8(10), 2-мeтилaминo-7-(пиpидин-2- ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.9(1), 2-мeтилaминo-7-(пиpидин-3- ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.9(2), 2-мeтилaминo-7-(пиpидин-4- ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.9(3), 2-мeтилaминo-7-(пиpидин-4- ил)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.9(4), 2-мeтилaминo-7- (пиpидин-4-ил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.9(5), 5-мeтил- 2-мeтилaминo-7-(пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.9(6), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7-(пиpидин-3-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.9(7), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7-(пиpидин-4-ил)-3-ф'eнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.9(8), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7-(пиpидин-4-ил)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.9(9), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7- (пиpидин-4-ил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.9(10), 2- мeтилaминo-7-мeтoкcи-(5-пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.10(1), 2-мeтилaминo-7-мeтoкcи-5-(пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.10(2), 2-мeтилaминo-7-мeтoкcи-5-(пиpидин-3-ил)-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.10(3), 2-мeтилaминo-7-мeтoкcи-5-(пиpидин-4-ил)-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.10(4), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7- мeтoкcи-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.10(5), 7-aминo-5- мeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.11(1), 7-aминo-5- мeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.11(2), 5- (aдaмaнтaн-l-ил)-7-aминo-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.11(3), 7-aминo-2-мeтилaминo-5-фeнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.11(4), 7-aминo-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-5-(3-xлopфeнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.11(5), 7-aминo-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-5-(фypaн-2-ил)- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.11(6), 7-aминo-2-мeтилaминo-5-(фypaн-2-ил)-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.11(7), 7-aминo-2-мeтилaминo-5-(l- мeтилиндoл-3 -ил)-3 -фенилсульфонил-пиразоло [ 1 ,5-a] пиримидин 1.2.11 (8), 7-aминo-2- мeтилaминo-5-(l-мeтилиндoл-3-ил)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.11(9), 7-aминo-2-мeтилaминo-5-(l-мeтилиндoл-3-ил)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.11(10), 2,7-ди(мeтилaминo)-5- мeтил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиρимидин 1.2.12(1), 7-димeтилaминo-5-мeтил- 2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.12(2), 7-(2- димeтилaминoэтил)aминo-5 -мeтил-2-мeтилaмйнo-З -фенилсульфонил-пиразоло [1,5- аjпиримидин 1.2.12(3), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7-(4-мeтилпипepидин-l-ил)-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.12(4), 5-мeтил-2-мeтилaминo-7- (мopфoлин-4-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.12(5), 7-[(2- димeтилaминoэтил)-мeтилaминo]-2-мeтилaминo-5-фeнил-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.12(6), 7-(2-димeтилaминoэтил)-aминo-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-5-(фypaн-2-ил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.12(7), 7-димeтилaминo- 2-мeтилaминo-5-(пиpидин-2-ил)-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.12(8), 7-димeтилaминo-2-мeтилaминo-5 -(пиpидин-3 -ил)-3 -фенилсульфонил-пиразоло [ 1 ,5- аjпиримидин 1.2.12(9), 7-димeтилaминo-2-мeтилaминo-5-(пиpидин-4-ил)-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.12(10) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предпочтительными замещенными 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5- a]пиpимидинaми общей формулы 1.2 являются эфиры общей формулы 1.2.13, 1.2.14 и 1.2.15,
Figure imgf000022_0001
где: п и R имеют вышеуказанное значение. Предпочтительными замещенными 2-aлiшлaминo-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5- аjпиримидинами общей формулы 1.2 являются кислоты общей формулы 1.2.16, 1.2.17 и 1.2.18,
Figure imgf000023_0001
где: п и R5 имеют вышеуказанное значение.
Предпочтительными замещенными 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидинaми общей формулы 1.2 являются амиды общей формулы 1.2.19, 1.2.20 и 1.2.21,
Figure imgf000023_0002
где: п и R5, R10 и R11, имеют вышеуказанное значение.
Предпочтительными замещенными 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5- аjпиримидинами общей формулы 1.2 являются диамины общей формулы 1.2.22, 1.2.23 или 1.2.24,
Figure imgf000023_0003
где: п и R5, R10 и R , имеют вышеуказанное значение. Более предпочтительными диаминами общей формулы 1.2 и 1.2.22 являются: 6- aминo-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(1), 6-aминoмeтил-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.22(2), 6-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.22(3), 6-(3-aминoпpoпил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.22(4), 6-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2- мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.22(5), 6- (aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.22(6), 6-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.22(7), 6-(2-aминoэтил)-5,7- димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(8), 6-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин формулы 1.2.22(9), 5,7-димeтил-6-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.22(10), 5,7-димeтил-6-
(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.22(11), 5,7-димeтил-6-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.22(12), 5,7-димeтил-6-
(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.22(13), 5,7-димeтил-6-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(14), 5,7-димeтил-6-(2- димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.22(15), 5,7-димeтил-6-(2-димeтилaминo)этил- 2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(16), 5,7-димeтил-6-(2- димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.22(17) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Более предпочтительными диаминами общей формулы 1.2 и 1.2.23 являются: 5- (aминoмeтил)-5 ,7-димeтил-2-мeтилaминo-3 -фенилсульфонил-пиразоло [ 1 ,5 -а] пиримидин 1.2.23(1), 5-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.23(2), 5-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.23(3), 5-(3-aминoпpoпил)-5,7-димeтил-2- мeтилaминo-3 -фенилсульфонил-пиразоло [1 ,5 -а] пиримидин 1.2.23(4), 5-(aминoмeтил)- 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.23(5), 5-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.23(6), 5-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(4- фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.23(7), 5-(2-aминoэтил)-5,7- димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.23(8), 5-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.23(9), 5,7-димeтил-5-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.23(10), 5,7-димeтил-5-
(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.23(11), 5,7-димeтил-5-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.23(12), 5,7-димeтил-5-
(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.23(13), 5,7-димeтил-5-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.23(14), 5,7-димeтил-5-(2- димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.23(15), 5,7-димeтил-5-(2-димeтилaминo)этил- 2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.23(16), 5,7-димeтил-5-(2- димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.23(17) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Более предпочтительными диаминами общей формулы 1.2 и 1.2.24 являются: 7- (aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.24(1), 7-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.24(2), 7-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.24(3), 7-(3-aминoпpoпил)-5,7-димeтил- 2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.24(4), 7-(aминoмeтил)- 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.24(5), 7-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.24(6), 7-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(4- фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.24(7), 7-(2-aминoэтил)-5,7- димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.24(8), 7-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.24(9), 5,7-димeтил-7-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.24(10), 5,7-димeтил-7-
(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.24(11), 5,7-димeтил-7-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.24(12), 5,7-димeтил-7-
(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.24(13), 5,7-димeтил-7-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.24(14), 5,7-димeтил-7-(2- димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.24(15), 5,7-димeтил-7-(2-димeтилaминo)этил- 2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.24(16), 5,7-димeтил-7-(2- димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.24(17) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предметом настоящего изобретения является способ получения замещенных 3- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H- пиразолов общей формулы 2 с соответствующими β-дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции (А, В) по схеме, представленной ниже. В случае, если используют симметрично замещенные β-дикетоны общей формулы 3, в которых R1 = R3, продуктом реакции является один 2-aлкилaминo- 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин IA = IB. Если же используют несимметрично замещенные β-дикетоны общей формулы 3, в которых R1 ≠ R3, то образуется смесь 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв IA и IB, которую разделяют кристаллизацией или хроматографией.
Figure imgf000026_0001
где: R 5 R , R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является способ получения замещенных 2- cyльфинил-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, в которых X=SO, окислением 2-cyльфaнил-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, в которых X=S, по схеме представленной ниже.
Figure imgf000027_0001
1 (X = S) 1 (X = SO) где: R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.1, 1.2.1 взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с тетраацеталем малонового альдегида 3.1 по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000027_0002
где: X, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.2, 1.2.2 восстановлением хлорпроизводных общей формулы 4.
Figure imgf000027_0003
где: X, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2, 1.2.3 взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с 1 -замещенным 3,3-диaлкилoкcи-пpoпaнoнoм 3.2 с последующим выделением или разделением продуктов реакции по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000028_0001
где: X, R4, R и R имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения акилокси замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.4, 1.1.5, 1.2.4, 1.2.5 взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с 1- мeтoкcи-пeнтaн-2,4-диoнoм 3.3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000028_0002
где: X, R4, R5, R6 и
Figure imgf000028_0003
R7 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения замещенных 7-гидpoкcимeтил-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.6, 1.2.6 действием трехбромистого бора на 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидины общей формулы 1.1.4, 1.2.4 по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000028_0004
где: X, R , R , R и R имеют вышеуказанное значение. Предметом настоящего изобретения является также способ получения замещенных 3-apилcyльфoнил-5-гидpoкcимeтил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.7, 1.2.7 действием трехбромистого бора на 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидины общей формулы 1.1.5, 1.2.5 по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000029_0001
где: X, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.8, 1.2.10 взаимодействием хлорпроизводных общей формулы 4 с алкоголятами щелочных металлов общей формулы 6.
Figure imgf000029_0002
где: X, R4, R5, R8 и R9 имеют вышеуказанное значение; M представляет собой катион щелочного металла.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения пиридинил замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.9, 1.1.10, 1.2.8, 1.2.9 взаимодействием 3-aминo-4-apилcyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с дикетоном 3.4 с последующим выделением или разделением продуктов реакции по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000030_0001
1.1.9, 1.2.8 1.1.10, 1.2.9 где: X, R , R , R и Py имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является способ получения эфиров общей формулы 1.1.11, 1.2.13 взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы 3.5 по схеме представленной ниже.
Figure imgf000030_0002
2 3.5 1.1.11, 1.2.13 в которых: п, X, R1, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения эфиров общей формулы 1.1.12, 1.1.13, 1.2.14, 1.2.15 взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H- пиразолов общей формулы 2 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы 3.6 с последующим выделением и очисткой или разделением продуктов реакции по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000030_0003
в которых: п, R1, R3, R4 и R,5 имеют вышеуказанное значение. Предметом настоящего изобретения является также способ получения кислот общей формулы 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18 гидролизом соответствующих эфиров общей формулы 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13, 1.2.13, 1.2.14, 1.2.15.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения амидов общей формулы 1.1.17, 1.1.18, 1.1.1.19, 1.2.19, 1.2.20, 1.2.21 взаимодействием соответствующих кислот общей формулы 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18 или их производных с аминами общей формулы 5
R10. R11
H 5 в которой: R10 и R11 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения амидов общей формулы 1.1.17, 1.2.19 взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы 6.
Figure imgf000031_0001
в которой: п, R1, R3, R10 и R11 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения амидов общей формулы 1.1.18, 1.1.1.19, 1.2.20, 1.2.21 взаимодействием З-aминo-4-cyльфoнил- 2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы 3.7 с последующим выделением и очисткой или разделением продуктов реакции по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000031_0002
в которых: п, X, R1, R3, R4, R1 5, R10 и R11 имеют вышеуказанное значение. Предметом настоящего изобретения является также способ получения аминов общей формулы 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1.2.24, и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов последовательным превращением кислот 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18 в ацилазиды 7.1, 7.2, 7.3, последних в изоцианаты 8.1, 8.2, 8.3, а последних в амины 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1. 2.24 по схемам, представленным ниже.
Figure imgf000032_0001
где: п, X R1, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения аминов общей формулы 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1.2.24 и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов восстановительным алкилированием аминов 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1. 2.24, в которых R10 = R11 = H, карбонильными соединениями общей формулы 9.
Figure imgf000032_0002
о где: R12 и R13 представляют собой атом водорода, необязательно замещенный C1- C3aлкил, необязательно замещенный арил или R и R вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный C5-C7циклoaлкилeн или гетероциклен, включающий один гетероатом и 4-6 атомов углерода.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения аминов общей формулы 1.1.20, 1.2.22, в которых одновременно п = 0, а RI0=Rn=H, и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов гидрированием в органическом растворителе 6-(apилдиaзeнил)-3-(apилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-ύr]пиpимидинoв общей формулы 1, в которых R2 = арилазенил, или щелочным гидролизом N-(3- фeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-α]пиpимидин-6-ил)-aцeтaмидa общей формулы 1, в которых R2 = ациламиногруппа.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения аминов общей формулы 1.1.20, 1.2.22, в которых одновременно п = 0, а R1°:=Rn=::Ci-C3-aлкил, и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, алкилированием аминов общей формулы 1.1.20, 1.2.22, в которых одновременно п = 0, а R^=R11=H.
Предметом настоящего изобретения являются также антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющие собой 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.
Предметом настоящего изобретения являются также «мoлeкyляpныe инструменты)) для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, представляющие собой 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с субстанцией по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций. При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут быть изготовлены в виде традиционных фармацевтических форм; например, пероральных форм (таких как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); форм для инъекций (таких как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местных форм (таких как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешиванием с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, включающее фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного 3-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, или фармацевтическую композицию.
Более предпочтительным является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств, шизофрении, тревожных расстройств, гиперкинетических расстройств, для улучшения умственных способностей, для профилактики и лечения ожирения. Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, или фармацевтическую композицию.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, включающий фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного 3- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата или фармацевтическую коипозицию.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Рhепsеriпе и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NМDА-рецепторов (например, Мемантин, Nеrаmехапе); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы AMPA рецепторов (например, Аmраlех); антагонисты каннабиноидных рецепторов CB-I (например, Rimопаbапt); ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rаsаgiliпе); антиамилоидогенные препараты (например, Тrаmiрrоsаtе); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индoл-3-пpoпиoнoвaя кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Сеvimеliпе); хелаторы металлов (например, Сliоquiпоl); антагонисты ГAMK(B) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Варiпеuzumаb); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебро лизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.
Терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения наряду с лекарственными средствами по данному изобретению может включать другие лекарственные средства, такие как, анорексические препараты (например, Фепранон, Дезопимон, Мазиндол), гормональные препараты (например, Тиреоидин), гиполипидемические средства, такие как фибраты (например, Фенофибрат), статины (например, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин и Пробукол), а также гипогликемические препараты (сульфонилмочевины - например, Бутамид, Глибенкламид; бигуаниды - например, Буформин, Метморфин) и препараты с другим механизмом действия, такие как, антагонисты каннабиноидных CB-I рецепторов (Rimопаbапt), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (Sibutrаmiпе), ингибиторы ферментов синтеза жирных кислот (Оrlistаt) и прочие, наряду с антиоксидантами, пищевыми добавками и т.д.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами у животных и людей, заключается во введении фармацевтической композиции в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащей фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.
Клиническая дозировка фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного 3-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидина общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг, по крайней мере, одного 3- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa обгцей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно — от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения Изобретение поясняется чертежами.
Фиг. 1. Латентный период 1-го захода в темный отсек через 24 часа после обучения крыс избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) вводили внутрь за 60 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей скополамин: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Фиг. 2 Продолжительность пребывания в светлом отсеке через 24 часа после обучения крыс избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) вводили внутрь за 60 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей скополамин: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Фиг. 3. Число заходов в темный отсек через 24 часа после обучения крыс избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) вводили внутрь за 60 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей скополамин: * - p<0,05; *** p<0,001.
Фиг. 4. Латентный период 1-го захода в темный отсек через 24 часа после обучения мышей избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества 1(1) и 1.1.7(1) в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1(1) и 1.1.7(1) вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей скополамин: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Фиг. 5. Продолжительность пребывания в светлом отсеке через 24 часа после обучения мышей избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества 1(1) и 1.1.7(1) в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1(1) и 1.1.7(1) вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей скополамин: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Фиг. 6. Число заходов в темный отсек через 24 часа после обучения мышей избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества 1(1) и 1.1.7(1) в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1(1) и 1.1.7(1) вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей скополамин: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Фиг. 7. Результаты теста на распознавание новых объектов на мышах (среднее значение + стандартная ошибка). В скобках приведены значения доз веществ 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) вводили внутрь за 60 минут до теста. Отличие от группы, которой вводили только скополамин: * - p<0,05 в соответствии с критерием χ2.
Фиг. 8. Латентный период 1-го захода в темный отсек через 24 часа после обучения крыс избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина + стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) вводили внутрь за 60 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей MK-801 : * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001. Фиг. 9. Продолжительность пребывания в светлом отсеке через 24 часа после обучения крыс избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) вводили внутрь за 60 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей MK-801 : * - p<0,05; ** — p<0,01; *** - p<0,001. Фиг. 10. Число заходов в темный отсек через 24 часа после обучения крыс избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) вводили внутрь за 60 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей MK-801 : * - p<0,05; *** p<0,001.
Фиг. 11. Латентный период 1-го захода в темный отсек через 24 часа после обучения мышей избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества 1(1) и 1.1.7(1) в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1(1) и 1.1.7(1) вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей MK-801: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - ρ<0,001. Фиг. 12. Продолжительность пребывания в светлом отсеке через 24 часа после обучения мышей избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках - доза вещества 1(1) и 1.1.7(1) в мг/кг. Изучавшиеся вещества
1(1) и 1.1.7(1) вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей MK-801: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Фиг. 13. Число заходов в темный отсек через 24 часа после обучения мышей избеганию темного отсека в челночной камере (средняя величина ± стандартная ошибка). Число в скобках — доза вещества 1(1) и 1.1.7(1) в мг/кг. Изучавшиеся вещества 1(1) и 1.1.7(1) вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта. Отличие от группы, получавшей MK-
801: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Фиг. 14. Отношение времени, проведенного животными в открытых рукавах, к общему времени пребывания в открытых и закрытых рукавах (среднее ± стандартная ошибка). В скобках приведены дозы веществ 1.1(11), 1.2.3(1), 1.2.6(1), 1.2.7(1), 1.2.11(1), 1.2.22(1),
1.2.22(18) (в мг/кг). Отличие от групп, получавших плацебо: * - p<0,05; ** - p<0,01; ***
- p<0,001.
Фиг. 15. Отношение числа входов в открытые рукава к общему числу входов в рукава обоих типов (среднее ± стандартная ошибка). В скобках приведены дозы веществ 1.1(11),
1.2.3(1), 1.2.6(1), 1.2.7(1), 1.2.11(1), 1.2.22(1), 1.2.22(18) (в мг/кг). Отличие от групп, получавших плацебо: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Фиг. 16. Число дефекаций в тесте «лaбиpинт-плюc» (среднее ± стандартная ошибка). В скобках приведены дозы веществ 1.1(11), 1.2.3(1), 1.2.6(1), 1.2.7(1), 1.2.11(1), 1.2.22(1),
1.2.22(18) (в мг/кг). Отличие от групп, получавших плацебо: * - p<0,05; ** - p<0,01; ***
- p<0,001.
Фиг. 17. Результаты теста препульсного торможения вздрагивания у мышей.
Фиг. 18. Неподвижность в последние 5 минут в тесте Порсольта.
Фиг. 19. Результаты испытаний соединений 1.2.7(1) и 1.2.22(18) в тесте подвешивания мышей за хвост.
Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают, данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидинoв общей формулы 1 (X=S, NH). Перемешивают 0.005 моль аминопиразола 2 и 0.0055 моль соответствующего дикарбонильного соединения или его производного общей формулы 3 в 5 мл уксусной кислоты или другого подходящего растворителя в течение 4-12 часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя или хроматографической очистке или хроматографическому разделению.
В таблице 2 представлены некоторые примеры новых 2-aлкилcyльфaнил-З- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1(X=S), 1.1, 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.9, 1.1.10, 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13, 1.1.17, 1.1.18, 1.1.19 и их солей и данные их LCMS анализов и ЯМР спектров. В таблице 3 представлены некоторые примеры новых 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1(X=NH), 1.2, 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5, 1.2.8, 1.2.9, 1.2.13, 1.2.14, 1.2.15, 1.2.19, 1.2.20, 1.2.21 и их солей и данные их LCMS анализов и ЯМР спектров.
Пример 2. Общий способ получения замещенных 2-aлкилcyльфинил-З- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1(X=SO). К раствору 1 ммоль 2-aлкилcyльфaнил-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa общей формулы 1(X=S) в 10 мл уксусной кислоты добавляют 88 мкл (1 ммоль, 35%) перекиси водорода и смесь перемешивают при 8O0C в течение 7 ч. Смесь упаривают в вакууме и очищают продукт методом колоночной хроматографии на силикагеле (система хлороформ/этилацетат = 5:1). Выход 75%-87%.
В таблице 2 представлены некоторые примеры новых 2-aлкилcyльфинил-З- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1(X=SO) и данные их LCMS анализов и ЯМР спектров.
Пример 3. Общий способ получения замещенных 3-apилcyльфинил-7-(<шeгα- гидpoкcиaлкил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.6, 1.2.6 и замещенных 3-apилcyльфинил-5-(oжeгα-гидpoкcиaлкил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.7, 1.2.7. Раствор 0.36 ммоль 7-aлкилoкcиaлкил-3-apилcyльфинил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидина общей формулы 1.1.4, 1.1.5, 1.2.4, 1.2.5 в 10 мл перегнанного хлористого метилена прикапывают при комнатной температуре к раствору 0.1 мл (0.27 мг) BBr3 (3.0 эквивалента) в 10 мл перегнанного хлористого метилена. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего при интенсивном перемешивании добавляют 20 мл воды и оставляют перемешиваться в течение 30 минут. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют два раза эфиром. Органические фазы объединяют, упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют. Получают соединения общей формулы 1.1.6, 1.2.6, 1.1.7 1.2.7, некоторые из них представлены в таблицах 2 и 3.
Пример 4. Общий способ получения замещенных З-apилcyльфинил-7-aлкoкcи- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.8, 1.2.10. К раствору 2,5 ммоль алкоголята натрия в 25 мл подходящего растворителя (спирт, диметилформамид и т.п.) добавляют 3-apилcyльфинил-7-xлop-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 4. Реакционную массу выдерживают в микроволновом реакторе 2 часа при температуре 750C, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом, растворяют в хлористом метилене, пропускают через тонкий слой силикагеля и упаривают досуха. В случае необходимости полученный продукт 1.1.8, 1.2.10 перекристаллизовывают из подходящего растворителя.
В таблицах 2 и 3 представлены некоторые примеры новых замещенных 3- apилcyльфинил-7-гидpoкcи-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.8, 1.2.10 и данные их LCMS анализов и ЯМР спектров.
Пример 5. Общий способ получения 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин-карбоновых кислот общей формулы 1.1.14, 1,1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 и 1.2.18. К 2.0 ммоль эфира общей формулы 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13, 1.2.13, 1.2.14 или 1.2.15 в 50 мл этанола прибавляют раствор 4.0 ммоль (263 мг) 85% KOH в 20 мл воды и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6-18 ч. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. Из реакционной массы отогоняют этанол в вакууме, остаток разбавляют водой до объема 200 мл. Полученный раствор подкисляют соляной кислотой до рН 4-5. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. В таблицах 2 и 3 представлены некоторые примеры новых 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.14, 1,1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 и 1.2.18 и данные их LCMS анализов и спектров ЯМР.
Пример 6. Общий способ получения амидов 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.17, 1.1.18, 1.1.19, 1.2.19, 1.2.20 и 1.2.21. К раствору 0,902 ммоль кислоты общей формулы 1.1.14, 1,1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 или 1.2.18 в 5 мл диметилформамида добавляют 259 мг карбонилдиимидазола (0,992 ммоль). Реакционную массу перемешивают при температуре 750C в течение 1 часа, добавляют 0,992 ммоль амина общей формулы 5 и выдерживают в течение ночи при температуре 750C. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. После завершения реакции реакционную массу выливают в 5% раствор карбоната натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме. Получают амиды общей формулы 1.1.17, 1.1.18, 1.1.19,
1.2.19, 1.2.20 и 1.2.21, которые без дополнительной очистки используют для получения солей. В таблицах 2 и 3 представлены некоторые примеры новых амидов 3- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.17, 1.1.18, 1.1.19, 1.2.19, 1.2.20 и 1.2.21 и данные их LCMS анализов и спектров ЯМР.
Пример 7. Общий способ получения 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.20, 1.1.21, 1.1.22, 1.2.22, 1.2.23 и 1.2.24 (R10 = Rn=H).
А. К смеси 1,0 ммоль соответствующей кислоты общей формулы 1.1.14, 1,1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 или 1.2.18 в 10 мл ацетона по каплям добавляют последовательно раствор 139 мкл (101 мг, 1,18 ммоль) триэтиламина в 1 мл ацетона и раствор 109 мкл (123 мг, 1,29 ммоль) этоксикарбонилхлорида в 1 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают при O0C в течение 30 мин., затем добавляют по каплям раствор 109 мг (1,53 ммоль) азида натрия в 0,35 мл воды и перемешивают при O0C в течение часа. Полученную реакционную массу выливают в 30 мл ледяной воды. Продукт экстрагируют охлажденным до O0C дихлорметаном, растворитель упаривают в вакууме до объема 2-3 мл при комнатной температуре. Полученный раствор ацилазида общей формулы 7.1, 7.2, 7.3 разбавляют диоксаном до объема 5 мл. Этот раствор добавляют по каплям к 20 мл кипящего диоксана и реакционную массу кипятят в течение 1 часа. Полученный раствор изоцианата общей формулы 8.1, 8.2, 8.3 охлаждают до 7O0C, добавляют 5 мл 20% водного раствора соляной кислоты, перемешивают при температуре 8O0C в течение 3 ч. до завершения гидролиза изоцианата (контроль методом LCMS). Амины общей формулы
1.1.20, 1.1,21, 1.1.22, 1.2.22, 1.2.23 или 1.2.24 выпадают в виде гидрохлоридов после охлаждения реакционной массы.
Б. К раствору 1 ммоль соответствующего амина общей формулы 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1. 2.24, в которых R10 и R11 представляют собой атом водорода, в 10 мл дихлорэтана добавляют 3 ммоль карбонильного соединения общей формулы 9 и 2,5 ммоль триацетоксиборгидрида натрия. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Контроль реакции осуществляют по LCMS. Для доведения реакции до конца добавляют еще 3 ммоль карбонильного соединения общей формулы 9 и 2,5 ммоль триацетоксиборгидрида натрия и перемешивают 12 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном, промывают 10% раствором поташа, сушат сульфатом натрия и упаривают. Продукты общей формулы 1.1.20, 1.1.21, 1.1.22, 1.2.22, 1.2.23 и 1.2.24 1.1.14, 1,1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 или 1.2.18, в которых R10 = H5 R11= CH2NR12R13, выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле (система гeкcaн:этилaцeтaт:тpиэтилaмин = 30:10:1). Гидрохлорид получают добавлением избытка раствора HCl в диоксане к раствору амина в ацетоне, при необходимости высаживают эфиром.
В таблицах 2 и 3 представлены некоторые примеры новых 3-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин-aлкилaминoв общей формулы 1.1.20, 1.1.21, 1.1.22, 1.2.22, 1.2.23 и 1.2.24 1.1.14, 1,1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17 и 1.2.18, их солей и данные их LCMS анализов и спектров ЯМР.
Пример 8. Общий способ получения 6-aминo-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинов общей формулы 1.1.20, и 1.2.22, в которых п = 0, R10 = R11 = H.
А. Раствор 0.63 ммоль 6-(apилдиaзeнил)-3-(apилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- αjпиримидина общей формулы 1, в которых R2 = Ar-N=N- в 9 мл MeOH и 3 мл бензола гидрируют над 30 мг 10% Рd/С при 1 атм в течение 12 ч. Продукт выделяют методом ВЭЖХ. Пролучают 6-aминo-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1.20 и 1.2.22, в которых п = 0; R10 = R11 = H.
B. К суспензии 0.268 моль iV-(3-apилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-α]пиρимидин-6-ил)- ацетамида общей формулы 1, в которых R2 = Ac-NH- в 1 л MeOH добавляют раствор 135 г (2.41 моль) KOH в 350 мл воды. Реакционную массу перемешивают при кипячении в течение 72 часов. После окончания реакции (LCMS контроль) образовавшуюся массу тщательно измельчают с помощью роторного диспергатора либо ультразвука, после чего осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Пролучают 6-aминo-З- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1.1.20 и 1.2.22, в которых n = 0, R10 = Rи = H.
C. К суспензии 0.236 ммоль 2-(мeтилcyльфaнил)-3-(фeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l,5-α]пиpимидин-6-aминa общей формулы 1.1.20, в которых п = 0; R10 = R11 = H, в 3.5 мл диоксана добавяют 0.275 мл ЗМ H2SO4 и 2.1 ммоль алкилальдегида. К полученному раствору при перемешивании в течение 2 ч небольшими порциями добавляют 92 мг (2.42 ммоль) NaBH4. Реакционную массу выливают в 100 мл 10% раствора K2CO3, экстрагируют дихлорметаном, сушат Na2SO4 и упаривают на роторном испарителе. Очистку проводят методом флэш-хроматографии. Получают 2- (мeтилcyльфaнил)-3-(фeнилcyльфoнил)пиpaзoлo[l,5-α]пиpимидин-6-диaлкилaмины общей формулы 1.1.20, в которых п = 0, а R = R = Q-Сзалкил.
D. К суспензии 0.227 моль iV2,5,7-тpимeтил-3-(фeнилcyльфoнил)пиpaзoлo[l,5- α]пиpимидин-2,6-диaминa общей формулы 1.2.22, в которых п = 0, а R10 = R11 = H, в 3750 мл этанола добавляют 450 мл ЗМ H2SO4. Полученную суспензию нагревают до 9O0C и затем охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси приливают 2.5 моль альдегида. Через 30 минут при интенсивном перемешивании небольшими порциями прибавляют 56 г (1.47 моль) NaBH4 с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 250C (при необходимости охлаждают водяной баней). По окончании реакции (LCMS контроль) осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой. Получают 2-(мeтилaминo)-3-(фeнилcyльфoнил)пиpaзoлo[l,5-α]пиpимидин-6- диалкиламины общей формулы 1.2.22, в которых п = 0; R10 = R11 = Ci-C3aлкил.
В таблицах 2 и 3 представлены некоторые примеры 6-aминo-З-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.20 и 1.2.22, в которых п = 0, и данные их LCMS анализов и спектров ЯМР.
Таблица 2. Замещенные 2-aлкилcyльфaнил-З-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5- аjпиримидины общей формулы 1, 1.1.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Таблица 3. Замещенные 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2.
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Пример 9. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-HT6 рецепторам. Соединения общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE сАМР (РеrkiпЕlmеr), по методике, описанной производителем набора [http://las.ρerkinelmer.com/content/Maшals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.ρdf].
Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.
В таблице 4 представлены значения IC50 соединений общей формулы 1 в условиях функционального эссея ингибирования серотониновых 5-HT6 рецепторов, свидетельствующие об их умеренной или высокой антагонистической активности.
Таблица 4. Значения IC50 антагонистов общей формулы 1 в условиях функционального эссея ингибирования серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Figure imgf000116_0001
Таблица 4.
Figure imgf000117_0001
Таблица 4.
Figure imgf000118_0001
Пример 10. Определение активности соединений общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-HT6, использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-HT6 рецептор путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-HT6 рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Мопsmа FJ Jr, Shen Y, Wаrd RP, Hamblin MW and Sibley DR, Сlопiпg апd ехрrеssiоп оf а поvеl sеrоtопiп rесерtоr with high аffmitу fоr triсусliс рsусhоtrорiс drugs. MoI Рhаrmасоl. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении, мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1.5 nM [3H] Lуsеrgiс асid diеthуlаmidе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 минут при 37°C в среде, состоящей из 50 mМ Тris-НСl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Аsсоrbiс Асid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло-микроволоконных фильтрах G/F (Мilliроr, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика МiсrоВеtа 340 (РеrkiпЕlmеr, USA). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 μМ Sеrоtопiп (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Меthiоthерiп. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:
%i = TA ~ CA *ιoo,
TA -NA где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, CA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 μМ).
В таблице 5 представлены результатов испытаний соединений общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, свидетельствующие об их высокой активности по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам. Таблица 5. Значения IC5O антагонистов общей формулы 1 в условиях конкурентного эссея ингибирования серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Figure imgf000120_0001
Таблица 5.
Figure imgf000121_0001
Представленные в таблицах 4 и 5 данные свидетельствуют о возможности соединений общей формулы 1 использоваться в качестве «Moлeкyляpныx инструментов)) для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-HT6 рецепторы, и в качестве активного ингредиента для фармацевтических композиций и лекарственных препаратов.
Пример 11. Получение фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.2.22(1) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 12. Получение фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают соединение 1.2.22(1) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 13. Получение фармацевтической композиции в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.2.22(1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 14. Анти-амнестическая активность (ноотропное действие) соединений 1(1), 1.1.7(1), 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18). 14.1. Скополаминовая модель амнезии.
14.1.1. Пассивное избегание в челночной камере. Эксперименты проводились на взрослых самцах мышей линии ВАLВ/с массой 20-25 г или самцах крыс линии Вистар массой 200-250 г. В опыте использовалась челночная камера (Ugо Ваsilе, Италия), которая состояла из двух отсеков. Один отсек был белым и освещенным, другой темным. Отсеки соединялись отверстием, которое закрывалось автоматической вертикальной дверцей. Пол темного отсека состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока.
В первый день опыта за 30 минут до обучения животным внутрибрюшинно вводили скополамин, который вызывает нарушение памяти. Животным опытной группы дополнительно вводили одно из тестируемых соединений. Животные контрольной группы получали инъекцию физиологического раствора. В каждой группе использовалось 8 животных.
Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между камерами закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру, общее время пребывания в светлой камере и число заходов в темную камеру. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.
Животные контрольной группы, получившие наказание в темном отсеке, демонстрировали успешную обучаемость, которая выражалась в увеличении латентного периода захода в темный отсек, длительности пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темную камеру по сравнению с животными из группы, не получавшей наказания. Скополамин вызывал, так называемую антероградную амнезию, которая характеризуется нарушением фиксации в долгосрочной памяти новых событий. Это выражалось в виде статистически значимого увеличения латентного периода захода в темный отсек, уменьшения времени пребывания в светлом отсеке и увеличения числа заходов в темный отсек камеры.
Результаты эксперимента представлены на фиг. 1, 2, 3, 4, 5, 6, из которых следует, что соединения 1(1), 1.2.7(1) и 1.2.22(18) обладают способностью уменьшать амнезию (улучшать память), вызванную скополамином.
14.1.2. Распознавание новых объектов. Эксперимент проводили на взрослых самцах мышей линии SHK. В эксперименте использовали крестообразный плексигласовый лабиринт, который состоял из 4-х тупиковых боковых камер (пронумерованных 1,2,3,4), соединявшихся между собой через такую же пятую центральную камеру. Мышь помещали в центральную камеру и позволяли исследовать лабиринт. Пол очищался после каждого животного. Порядок посещения камер и время визитов регистрировались наблюдателем. Тест заканчивался, когда происходило 13 заходов в тупики. Критерием захода считалось наличие всех четырех лап животного внутри камеры.
Во время обучения животное помещали в лабиринт, в котором в каждой из четырех боковых камер находились по одной одинаковой чашке. Во время теста (спустя 1 час после обучения) две противоположно стоящих чашки были заменены колбами, и животному было позволено исследовать лабиринт. В периоды обучения и тестирования регистрировали время, проведенное животным в каждой боковой камере. Рассчитывали индекс распознавания новых объектов как отношение времени, проведенного в боковых камерах с новыми объектами, к общему времени пребывания в боковых камерах. Появление нового объекта увеличивает время, проведенное животным в камере, по сравнению с фазой обучения (так называемый эффект распознавания новых объектов). Под действием скополамина в дозе 1 мг/кг, введенного внутрибрюшинно за 30 минут до начала обучения, распознавание новых объектов нарушалось, и индекс распознавания снижался. Однако, это влияние скополамина удавалось предотвратить внутрибрюшинным введением димебона (0,1 мг/кг) за 5 минут до начала обучения, такрина (10 мг/кг) за 30 мин до начала обучения и соединений 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) за 60 минут до начала обучения. Из полученных результатов, представленных на фиг. 7, следует, что соединения 1.2.7(1), 1.2.22(1) и 1.2.22(18) предупреждают нарушение памяти, вызванное скополамином. 14.2. Модели амнезии, вызываемые MK-801.
14.2.1. Пассивное избегание в челночной камере. Животные и аппаратура были такими же, как в экспериментах, описанных в примере 14.1.1. В первый день опыта за 30 минут до обучения животным внутрибрюшинно вводили MK-801 (0,1 мг/кг), вызывающий амнезию. Предварительное введение MK-801 значительно снижает эффект обучения, то есть вызывает антероградную амнезию. Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили MK-801 в сочетании с исследуемыми соединениями 1(1), 1.1.7(1), 1.2.22(18), 1.2.7(1) и 1.2.22(1).
Результаты эксперимента, представленные на фиг. 8, 9, 10, 11, 12 и 13, свидетельствуют, что соединения 1(1) и 1.1.7(1), 1.2.22(18), 1.2.7(1) и 1.2.22(1) обладают способностью уменьшать амнезию, вызванную MK-801. Пример 15. Анксиолитическая активность соединений 1.1(11), 1.2.7(1), 1.2.6(1), 1.2.3(1), 1.2.11(1), 1.2.22(1), 1.2.22(18) в тесте «Пoвeдeниe мышей в приподнятом крестообразном лaбиpинтe». В эксперименте использовали самцов мышей линии ВАLВ/с массой приблизительно 25 г. Животных содержали в клетках (по 5-7 мышей на клетку), обеспечивая свободный доступ к корму и воде. Ни одно животное не было до этого знакомо с экспериментальной установкой. Каждая экспериментальная группа включала 8 животных.
Использованный метод был ранее описан Листером (Listеr R. G. Тhе usе оf а рlus- mаzе tо mеаsurе апхiеtу iп thе mоusе. Рsусhорhаrmасоlоgу, 1987; 92:180-185). Плексигласовая установка состояла из двух открытых рукавов размером 30 x 5 см и двух закрытых рукавов размером 30 х 5 х 15 см. Боковые рукава были закрыты прозрачным плексигласом и соединялись с центральной площадкой размером 5 х 5 см. Открытые рукава, центральная платформа и пол были выполнены из черного плексигласа. Аппарат был смонтирован на металлическом основании, которое располагалось над уровнем пола на высоте 38,5 см.
Животным вводили внутрибрюшинно плацебо, буспирон (5 мг/кг, за 30 минут до обучения), лоразепам (0,05 мг/кг, за 60 минут до обучения) или одно из тестируемых соединений 1.1(11), 1.2.7(1), 1.2.6(1), 1.2.3(1), 1.2.11(1), 1.2.22(1), 1.2.22(18). Буспирон и лоразепам вводили в максимальной эффективной дозе, при которой еще не наблюдалось побочного седативного действия, которое выражалось в виде общего снижения исследовательской активности (число визитов в рукава за время теста).
Каждую мышь помещали в центр лабиринта головой к открытому рукаву. На протяжении 5 минут регистрировали последовательность и продолжительность заходов в рукава с помощи компьютерной программы. Критерием захода считали нахождение всех четырех лап животного в рукаве. Рассчитывали индекс предпочтения как отношение времени, проведенного животным в открытых камерах, а также числа заходов в открытые рукава, к общему времени пребывания в открытых и закрытых рукавах или, соответственно, к общему числу заходов в рукава обоих типов. Число фекальных болюсов, оставленных мышью, рассматривалось как дополнительный параметр, характеризующий состояние тревоги. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3).
Результаты эксперимента представлены на фиг. 14, 15 и 16, из которых следует, что стандарты (буспирон и лоразепам) оказывают выраженное анксиолитическое действие в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, аналогичным действием обладали соединения 1.2.11(1) и 1.2.22(18).
Пример 14. Антипсихотическая активность соединений 1.2.22(1), 1.2.22(18), 1.2.7(1) в тесте «Пpeпyльcнoe торможение вздрагивания у мышeй». В экспериментах использовали мышей линии SHK массой 24-30 г. Эксперименты проводили в светлое время суточного цикла животных. Апоморфина гидрохлорид и галоперидол были получены от компании Сигма Кемикалз, США. Апоморфина гидрохлорид растворяли в 0,1% растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном на стерилизованной воде, и вводили подкожно за 15 минут до теста. Галоперидол растворяли в стерилизованной воде с использованием эмульгатора Твин 80 и вводили внутрибрюшинно за 60 минут до теста. Соединения 1.2.22(1), 1.2.22(18), 1.2.7(1) растворяли в стерилизованной воде и вводили внутрибрюшинно за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составлял 10 мл/кг. Контрольным животным вводили 0,1% раствор аскорбиновой кислоты, приготовленный на стерилизованной воде с Твином 80.
Аппарат состоял из камеры, выполненной из прозрачного плексигласа (производитель - компания Коламбус Инструменте, США), размещенной на платформе, которая находилась внутри звукоизолирующего кабинета. В 2 см от платформы находилась высокочастотная звуковая колонка, через которую передавались звуковые стимулы. При вздрагивании животного возникали колебания платформы, которые улавливались аналоговым преобразователем и регистрировались компьютером. Уровень фонового шума составлял 65 дБ. Животные получали по 4 предъявления одиночного тестирующего («пyльcoвoгo») стимула длительностью 50 мс и громкостью 105 дБ или предваряющего («пρe-пyльcoвoгo») стимула длительностью 20 мс громкостью 85 дБ, за которым через 30 мс следовал пульсовой стимул длительностью 50 мс громкостью 105 дБ. Интервал между повторными предъявлениями пульсового или пре-пульсового стимула в сочетании с пульсовым стимулом составлял 10 с. Ослабление вздрагивания в ответ на пульсовой стимул при наличии пре-пульсового стимула рассчитывали в процентах по отношению к амплитуде вздрагивания в ответ на изолированный пульсовой стимул. Результаты эксперимента представлены на фиг. 17. Полученные данные показывают, что в норме у мышей наблюдается 53% препульсное торможение вздрагивания. Введение апоморфина, который используется в экспериментах на животных для моделирования психото-подобных состояний, вызывало уменьшение препульсного торможения вздрагивания, что отражает снижение способности ЦНС фильтровать сенсорные стимулы. Галоперидол (lмг/кг) и все изучавшиеся соединения 1.2.22(1), 1.2.22(18), 1.2.7(1) (lмг/кг) предупреждали нарушение препульсного торможения вздрагивания при введении апоморфина.
Пример 17. Антидепрессантная активность соединений 1.2.7(1) и 1.2.22(18).
17.1. Поведение мышей в тесте ((Вынужденное плавание Порсолыпаж В тесте Порсольта и др. (1977, 1978) в качестве модели изучения антидепрессивной активности было предложено выражение отчаяния в поведении. То есть, поведение мыши или крысы в закрытом бассейне, из которого животное не может выбраться, характеризует степень его отчаяния, которая может быть снижена за счет приема антидепрессантов.
В эксперименте использовались самцы мышей линии Ваlb/С массой 20-30 г. Животных на 15 мин помещали в резервуар (высота 300 мм, диаметр 480 мм), наполненный на 70% водой при 250C. Через 3-5 мин активность плавания начинала снижаться и чередоваться фазами движения и неподвижности. Животное считалось неподвижным, если оно не двигалось в течение 1,5 сек. Данные последних 5 мин использовались для анализа. В тесте использовалось автоматизированное распознование движений с помощью видеосистемы и программы Апу-mаzе. Тестируемые соединения 1.2.7(1) и 1.2.22(18) вводили субхронически на протяжении 4 дней внутрибрюшинно. Результаты эксперимента представлены на фиг. 18, из которой следует, что соединение 1.2.7(1) в данном тесте проявляет антидепрессантную активность.
17.2. Поведение мышей в тесте ((Подвешивание за xвocm».
Тест подвешивания за хвост был описан Stеri еt аl. (1985) как удобный способ изучения потенциальных антидепрессантов. Предполагается, что вынужденная неподвижность грызунов может служить моделью для исследования депрессивных расстройств у людей. Клинически эффективные антидепрессанты снижают неподвижность, которая наступает у мышей после безрезультатных попыток освободиться, когда их хвост зафиксирован.
В эксперименте использовали самцов мышей линии Ваlb/С массой 20-30 г. Животных подвешивали липкой лентой за хвост на штативе над горизонтальной поверхностью примерно на высоте 40 см и в течение 3 минут регистрировали общую продолжительность эпизодов полной неподвижности. Животное считалось неподвижным, если оно не совершало никаких движений в течение 1,5 сек. В тесте использовалось автоматизированное распознование движений с помощью видеосистемы и программы Апу-mаzе. Тестируемые соединения 1.2.7(1) и 1.2.22(18) вводили внутрибрюшинно в течение 4 дней. Препараты сравнения (флуоксетин, деспирамин) вводили внутрибрюшинно за 15 минут до начала теста.
Результаты испытаний, представленные на фиг. 19, свидетельствуют, что соединение 1.2.7(1) в данном тесте проявляет антидепрессантную активность сопоставимую с применявшимися для сравнения препаратами Флуоксетин и Дезипрамин.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Замещенные 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000128_0001
1 где: X = S, SO или NH;
R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C3aлкил, циклоалкил, адамантил, арил или гетероциклил;
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенный Q-Сэалкил, замещенный гидроксил, арилдиазенил или необязательно замещенную аминогруппу;
R3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C3aлкил, замещенный гидроксил, пиридил или необязательно замещенную аминогруппу, причем, в случаях, когда X = S или X = NH3 по крайней мере, один из R1, R2 или R3 представляет собой замещенный Q-Сзалкил, циклоалкил, адамантил, арил, гетероциклил, атом галогена, замещенный гидроксил, необязательно замещенную аминогруппу, арилдиазенил или, по крайней мере, два из R , R или R представляют собой атом водорода;
R представляет собой CrC3aлкил;
R5 представляет собой атом водорода, один или два атома галогена, Ci-C3aлкил или необязательно замещенный гидроксил.
2. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные 3-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1, 1.2 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000129_0001
1.1 1.2 где: R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанные значения.
3. Соединения по п.п. 1, 2, представляющие собой замещенные 3-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8, 1.1.9, 1.1.10, 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5, 1.2.6, 1.2.7, 1.2.8, 1.2.9 и 1.2.10 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000129_0002
где: R4 и R5 имеют вышеуказанное значение;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород или d-Сзалкил; R представляет собой заместитель гидроксигруппы; R представляет собой d-Сзалкил или пиридил; Py представляет собой пиридил.
X = S для соединений общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8, 1.1.9, 1.1.10; X = NH для соединений общей формулы 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5, 1.2.6, 1.2.7, 1.2.8, 1.2.9, 1.2.10.
4. Соединения по п.п. 1, 2, 3 представляющие собой: 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил- 2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.6(1), 7- (гидρoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.6(2), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.6(3), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.6(4), 7- (гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.1.6(5), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.7(1), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.7(2), 5- (rидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.7(3), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.7(4), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-3 -(4-фтop-З -xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo [ 1 ,5-a]nиpимидин 1.1.7(5), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.6(1), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.6(2), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.6(3), 7-(гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2- мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.6(4), 7- (гидpoкcимeтил)-5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.6(5), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.7(1), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2- мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.7(2), 5- (гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилaминo-3 -(3 ~фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo [ 1 ,5- a]пиpимидин 1.2.7(3), 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.7(4) и 5-(гидpoкcимeтил)-7-мeтил- 2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5 -а] пиримидин 1.2.7(5), их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
5. Соединения по п.п. 1, 2, представляющие собой замещенные 3-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13, 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16,
1.1.17, 1.1.18, 1.1.19, 1.2.13, 1.2.14, 1.2.15, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18, 1.2.19, 1.2.20 и 1.2.21 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000131_0001
1.1.11, 1.1.14, 1.1.17, 1.1.12, 1.1.15, 1.1.18, 1.1.13, 1.3.16, 1.1.19, 1.2.13, 1.2.16, 1.2.19 1.2.14, 1.2.17, 1.2.20 1.2.15, 1.2.18, 1.2.21 где: п и R5 имеют вышеуказанное значение;
X = S для соединений общей формулы 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13, 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.1.17, 1.1.18, 1.1.19;
X = NH для соединений общей формулы 1.2.13, 1.2.14, 1.2.15, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18, 1.2.19, 1.2.20, 1.2121;
Y = СрСзалкилоксикарбонил для соединений общей формулы 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13, 1.2.13, 1.2.14, 1.2.15;
Y = карбоксил для соединений общей формулы 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18;
Y = замещенная амидная группа CONR10R11, в которой R10 и R11 представляют собой атом водорода, необязательно замещенный Q-Сзалкил, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный азагетероциклил, для соединений общей формулы 1.1.17, 1.1.18, 1.1.19, 1.2.19, 1.2.20, 1.2.21.
6. Соединения по п.п. 1, 2, представляющие собой замещенные 3-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1.20, 1.1.21, 1.1.22, 1.2.22, 1.2.23 и 1.2.24 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000132_0001
1.1.20, 1.2.22 1.1.21, 1.2.23 1.1.22, 1.2.24 где: п и R5, R10, R11, а также R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, имеют вышеуказанное значение;
X=S для соединений общей формулы 1.1.20, 1.1.21, 1.1.22; X = NH для соединений общей формулы 1.2.22, 1.2.23, 1.2.24.
7. Соединения по п.п. 1, 6, представляющие собой: б-aминo-5,7-димeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(1), 6-
(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.20(2), 6-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- фенилсульфонил-пиразолоfl ,5-a]пиpимидин 1.1.20(3), 6-(3-aминoпpoпил)-5,7-димeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(4), 6-
(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.20(5), 6-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(6), 6-(aминoмeтил)-5,7-димeтил- 2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.20(7), б-(2-aминoэтил)-5, 7-димeтил-2 -метил cyльфaнил-З-(З-xлopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(8), 6-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- (3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(9), 5,7-димeтил-б-
(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.20(10), 5,7-димeтил-б-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(11), 5,7-димeтил-6-
(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1.20(12), 5,7-димeтил-б-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилcyльфaнил-3-(4- фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(13), 5,7-димeтил-б-(2- димeтилaминo)этил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.20(14), 5,7-димeтил-6-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(15), 5,7-димeтил-6-(2- димeтилaминo)этил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-фтopфeнилGyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1.20(16), 5,7-димeтил-6-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4- фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.20(17), 5-(aминoмeтил)-7- мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.21(1), 5-(2- aминoэxил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.21(2), 5-(димeтилaминoмeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.21(3), 5-(димeтилaминoмeтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил- 3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.21(4), 5-(2- димeтилaминoэтил)-7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l55- a]пиpимидин 1.1.21(5), 7-(aминoмeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил- пиразолоfl ,5-a]пиpимидин 1.1.22(1), 7-(2-aминoэтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.22(2), 7-(димeтилaминoмeтил)-5-мeтил- 2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.22(3), 7-
(димeтилaминoмeтил)-5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтoρ-3-xлopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1.22(4), 7-(2-димeтилaминoэтил)-5-мeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.1.22(5), 6-aминo-5,7- димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.22(1), 6- (aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(2), 6-(2-aминoэτил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.22(3), 6-(3-aминoпpoпил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(4), 6-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2- мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(5), 6- (aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтoρфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.22(6), 6-(aминoмeтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(7), 6-(2-aминoэтил)-5,7- димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(8), б-(2-aминoэтил)-5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.22(9), 5,7-димeтил-6-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.22(10), 5,7-димeтил-6-
(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3 -(3 -xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo [1,5- аjпиримидин 1.2.22(11), 5,7-димeтил-6-(димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3 -(3 - фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.22(12), 5,7-димeтил-б- (димeтилaминoмeтил)-2-мeтилaминo-3 -(4-фтop-З -xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo [1,5- a]пиpимидин 1.2.22(13), 5,7-ДИмeтил-6-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.22(14), 5,7-димeтил-6-(2- димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.22(15), 5,7-димeтил-6-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpимидин 1.2.22(16), 5,7-димeтил-6-(2- димeтилaминo-этил)-2-мeтилaминo-3-(4-фтop-3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.22(17) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
8. Способ получения замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями или их производными общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции (А, В) по схеме, представленной ниже. В качестве производных могут быть использованы, например, ацетали или диацетали.
Figure imgf000134_0001
где: R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение; X = S или NH;
R14 и R15, R и R независимо друг от друга вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют карбонильную группу, или R1, R14 и R15, и R3, R16 и R17 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, независимо друг от друга образуют ацетальную группу.
9. Способ получения замещенных 2-cyльфинил-3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидинoв общей формулы 1.1, в которых X=SO, окислением 2-cyльфaнил-З- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1, в которых X=S.
10. Способ получения замещенных 7-гидpoкcимeтил-З-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.6, 1.2.6 и 5-гидpoкcимeтил-З- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1.1.7, 1.2.7 действием трехбромистого бора на 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы
1.1.4, 1.2.4 или 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1.5,
1.2.5, соответственно.
11. Способ получения аминов общей формулы 1.1.20, 1.2.22, в которых одновременно n=0, а R^=R11==H, и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов гидрированием в органическом растворителе 6-(apилдиaзeнил)-3- (apилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-α]пиpимидинoв общей формулы 1, в которых R = арилдиазенил, или щелочным гидролизом N-(3-фeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- α]пиpимидин-6-ил)-aцeтaмидoв общей формулы 1, в которых R2 = ациламиногруппа.
12. Применение замещенных 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 по любому из пунктов 1-7 в качестве антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов.
13. «Moлeкyляpныe инструменты)) для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством взаимодействовать с серотониновыми 5- HT6 рецепторами, представляющие собой замещенные 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидины общей формулы 1 по любому из п. 1-7.
14. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, у людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество замещенного 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидина общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата по любому из п.п.1-7.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
16. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, у животных и людей, включающий фармацевтически эффективное количество 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата по любому из п.п.1-7 или фармацевтическую композицию по п.п.14, 15.
17. Терапевтический коктейль по п.16 для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта.
18. Способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, у животных и людей, введением фармацевтически эффективного количества 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидинa общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата по любому из п.п.1-7, или фармацевтической композиции по п.п. 14, 15, или терапевтического коктейля по п.п. 16. 17.
19. Способ профилактики и лечения по п. 18 неврологических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, когнитивных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта.
PCT/RU2009/000518 2008-10-06 2009-10-06 Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения WO2010041983A1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100376A EA017630B1 (ru) 2008-10-06 2009-10-06 ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EP09819452A EP2351756A4 (en) 2008-10-06 2009-10-06 SUBSTITUTED 3-ARYLSULFONYL-PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES, SEROTONIN-5-HT6 RECEPTOR ANTAGONISTS, AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE
UAA201105556A UA103339C2 (en) 2008-10-06 2009-10-06 Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and use thereof
CA2755968A CA2755968C (en) 2008-10-06 2009-10-06 Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof
JP2011530981A JP2012504663A (ja) 2008-10-06 2009-10-06 置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
US13/122,152 US8618114B2 (en) 2008-10-06 2009-10-06 Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-A]pyrimidines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008139496 2008-10-06
RU2008139495 2008-10-06
RU2008139495/04A RU2393157C1 (ru) 2008-10-06 2008-10-06 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2008139496/04A RU2393158C1 (ru) 2008-10-06 2008-10-06 ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2008140599/04A RU2393159C1 (ru) 2008-10-14 2008-10-14 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]-ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2008140601 2008-10-14
RU2008140599 2008-10-14
RU2008140601/04A RU2399621C2 (ru) 2008-10-14 2008-10-14 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛАМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010041983A1 true WO2010041983A1 (ru) 2010-04-15

Family

ID=42100773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000518 WO2010041983A1 (ru) 2008-10-06 2009-10-06 Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8618114B2 (ru)
EP (2) EP2351756A4 (ru)
JP (2) JP2012504663A (ru)
KR (1) KR20110069148A (ru)
CA (1) CA2755968C (ru)
EA (1) EA017630B1 (ru)
WO (1) WO2010041983A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012522806A (ja) * 2009-04-06 2012-09-27 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 抗ウイルス処置のためのインドール誘導体および方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105541693B (zh) 2014-07-08 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
RU2003129060A (ru) * 2001-03-14 2005-04-10 Грюненталь ГмбХ (DE) Замещенные пиразоло-и тиазолопиримидины
RU2008102154A (ru) * 2008-01-24 2009-07-27 Андрей Александрович Иващенко (RU) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, ЛЕКАРСТВЕННАЯ СУБСТАНЦИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2775964B1 (fr) * 1998-03-12 2000-07-13 Graham Packaging France Boite a oeufs en matiere synthetique
JP5575663B2 (ja) * 2008-01-24 2014-08-20 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ 置換された２−アミノ−３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
EA017818B1 (ru) * 2008-01-24 2013-03-29 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
RU2003129060A (ru) * 2001-03-14 2005-04-10 Грюненталь ГмбХ (DE) Замещенные пиразоло-и тиазолопиримидины
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
RU2008102154A (ru) * 2008-01-24 2009-07-27 Андрей Александрович Иващенко (RU) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, ЛЕКАРСТВЕННАЯ СУБСТАНЦИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J.PHARM.SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: doi:10.1002/jps.2600660104
DATABASE CA retrieved from STN Database accession no. 148:111640 *
DAVIES S.L.: "Drug discovery targets: 5-HT6 receptor", DRUG FUTURE., vol. 30, 2005, pages 479 - 495, XP002441202, DOI: doi:10.1358/dof.2005.030.05.907630
DAWSON L.A., NGUYEN H.Q., LI P.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 25, 2001, pages 662 - 668
FOLEY A.G., MURPHY K.J., HIRST W.D., GALLAGHER H.C., HAGAN J.J., UPTON N., WALSH F.S., REGAN C.M.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 29, 2004, pages 93 - 100
FOLEY A.G., MURPHY K.J., HIRST W.D., GALLAGHER H.C., HAGAN J.J., UPTON N., WALSH F.S., REGAN C.M.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY., vol. 29, 2004, pages 93 - 100
GE'RARD C., MARTRES M.-P., LEFE'VRE K., MIQUEL M.-C., VERGE' D., LANFUMEY L., DOUCET E., HAMON M., EL MESTIKAWY S.: "Immuno-localisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system", BRAIN RESEARCH., vol. 746, 1997, pages 207 - 219, XP002452337
HOLENZ J., PAUWELS P.J., DIAZ J.L., MERCE R., CODONY X., BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY, vol. 11, 2006, pages 283 - 299, XP025027086, DOI: doi:10.1016/j.drudis.2006.02.004
HOLENZ J., PAUWELS P.J., DIAZ J.L., MERCE R., CODONY X., BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY., vol. 11, 2006, pages 283 - 299, XP025027086, DOI: doi:10.1016/j.drudis.2006.02.004
KING M.V., WOOLLEY M.L., TOPHAM LA., SLEIGHT A.J., MARSDEN C.A., FONE K.C.: "5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation an effect sensitive to NMDA receptor antagonism", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 47, 2004, pages 195 - 204, XP002423399, DOI: doi:10.1016/j.neuropharm.2004.03.012
LISTER R.G.: "The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse", PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 92, 1987, pages 180 - 185, XP000197020
MONSMA FJ JR, SHEN Y, WARD RP, HAMBLIN MW, SIBLEY DR: "Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs", MOL. PHARMACOL., vol. 43, 1993, pages 320 - 327, XP002093842
RIEMER C., BORRONI E., LEVET-TRAFIT B., MARTIN J.R., POLI S., PORTER R.H., BOS M.: "Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist", J MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 1273 - 1276
SLIVCHUK S.R.: "A convenient approach to the synthesis of 3-(arylsulfonyl)pyrazolo [1, 5-a]pyrimidines and their condensed analogs", UKRAINE ZHURNAL ORGANICHNOI TA FARMATSEVTICHNOI KHIMII, vol. 4, no. 3, 2006, pages 62 - 68, XP008130243 *
VICKER S.P., DOURISH C.T.: "Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity", CURR. OPIN. INVESTIG. DRUGS., vol. 5, 2004, pages 377 - 388, XP008070835
WOOLLEY M.L.: "5-HT6 receptors", CURR. DRUG TARGETS CNS NEUROL. DISORD., vol. 3, 2004, pages 59 - 79

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012522806A (ja) * 2009-04-06 2012-09-27 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 抗ウイルス処置のためのインドール誘導体および方法

Also Published As

Publication number Publication date
US8618114B2 (en) 2013-12-31
EP3020719B1 (en) 2017-09-20
JP6000318B2 (ja) 2016-09-28
CA2755968A1 (en) 2010-04-15
US20110178078A1 (en) 2011-07-21
EP2351756A4 (en) 2013-01-02
CA2755968C (en) 2019-03-19
JP2012504663A (ja) 2012-02-23
EP2351756A1 (en) 2011-08-03
EA017630B1 (ru) 2013-01-30
EP3020719A1 (en) 2016-05-18
JP2015052004A (ja) 2015-03-19
EA201100376A1 (ru) 2011-10-31
KR20110069148A (ko) 2011-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5584626B2 (ja) ２−アルキルアミノ−３−（アリールスルホニル）−シクロアルキル［ｅ又はｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製の方法及び使用
JP5584627B2 (ja) 置換されたシクロアルキル［ｅ又はｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト、その調製の方法及び使用
WO2008060190A2 (fr) Ligand des récepteurs 5-ht6, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d&#39;utilisation
WO2008123796A2 (ru) Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения
JP5563560B2 (ja) テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
US8829009B2 (en) Substituted 2-amino-3-(sulfonyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidines - serotonin 5-HT6 receptor antagonists, method for use thereof
US8829002B2 (en) Substituted methyl amines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists, methods for production and use thereof
US8552005B2 (en) (EN) 3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a] pyrimidines / antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and the use thereof
JP6000318B2 (ja) 置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
WO2009093934A2 (ru) Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2393159C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]-ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010134846A1 (ru) Замещенные 8-cульфohил-2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-гamma- карболины, лиганды, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09819452

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201100376

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13122152

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011530981

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13122152

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009819452

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117010488

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2755968

Country of ref document: CA

Ref document number: A201105556

Country of ref document: UA