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WO2008108486A1 - １－ビアリールアゼチジノン誘導体 - Google Patents

１－ビアリールアゼチジノン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2008108486A1
WO2008108486A1 PCT/JP2008/054252 JP2008054252W WO2008108486A1 WO 2008108486 A1 WO2008108486 A1 WO 2008108486A1 JP 2008054252 W JP2008054252 W JP 2008054252W WO 2008108486 A1 WO2008108486 A1 WO 2008108486A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
substituted
hydroxyphenyl
groups
Prior art date
Application number
PCT/JP2008/054252
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Nakano
Ryota Nakajima
Masanobu Kanou
Seiichi Hisamatsu
Masayuki Kurokawa
Yasumi Nishiwaki
Original Assignee
Teijin Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Limited filed Critical Teijin Pharma Limited
Priority to CA002675312A priority Critical patent/CA2675312A1/en
Priority to JP2009502638A priority patent/JPWO2008108486A1/ja
Priority to EP08721668A priority patent/EP2133347A4/en
Priority to AU2008221833A priority patent/AU2008221833A1/en
Priority to US12/527,013 priority patent/US20100125059A1/en
Publication of WO2008108486A1 publication Critical patent/WO2008108486A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel azetidinone compound, a method for producing the same, and a cholesterol-lowering agent containing the compound as an active ingredient.
  • the present invention relates to a compound useful for the treatment, prevention of onset, or prevention of progression of lipid metabolism disorders, hyperlipidemia, or atherosclerosis.
  • Coronary artery disease due to atherosclerosis represents a major cause of death and cardiovascular morbidity in the West.
  • TC low density lipoprotein-cholesterol
  • LDL-C low density lipoprotein-cholesterol
  • Control of systemic cholesterol homeostasis depends on the overall balance of the intrinsic and extrinsic pathways of cholesterol metabolism.
  • cholesterol is biosynthesized in the liver and enters the circulating blood as lipoproteins, and as an extrinsic route, cholesterol derived from diet and bile is absorbed into the intestine, and circulating in the circulating blood as a chylomicron component. to go into. Changes in either pathway will affect cholesterol levels in the blood.
  • sutintin drugs are the main.
  • Subtilin is a rate-limiting enzyme for cholesterol biosynthesis ⁇ — Hydroxy— / 3 — Methyldalylyl — C o A (HMG — C o A)
  • HMG — C o A Methyldalylyl — C o A
  • Inhibition of reductase causes upregulation of LDL receptor expression, and promotes removal of cholesterol from the blood, thereby exhibiting a strong cholesterol lowering action.
  • the achievement rate of the LDL-C management target value including high-risk patients with coronary artery disease is not necessarily high, and further cholesterol reduction is desired.
  • the activity to reduce blood glyceride (TG) concentration and the activity to increase high density lipoprotein-cholesterol (HD L-C) are not so great.
  • Ezetimibe ((3 R, 4 S) — 3— [(3 S) 1 3 — (4 -Fluorophenyl) 1 3 -Hydroxypropyl] — 1 1 (4 -Fluorophenyl) 1 4— (4-Hydroxyphenyl) azetidine-2_one) suppresses dietary and bile-derived cholesterol absorption in the intestinal tract and lowers blood cholesterol in a different manner from that of sutintin drugs. It is known to be an antihyperlipidemic agent (International Publication No. WO 9 5/0 8 5 3 2 Pan Fret and A ndre J. T remb 1 ay, Arteriosc 1 er. T hr o'mb. V ase. B io 1.
  • V L D L very low density lipoprotein
  • ezetimibe has a limited LDL-lowering effect of about 15 to 20% in both single-agent and combined use with sufutin, ". C har 1 ton-Menys, Exp. P hsiol. 9 3, 1, 2 7 — 4 2, 2 0 0 7).
  • Fibrates are used as anti-TG drugs . Fibrates have the activity of decreasing LDL-C and TG and increasing HD L-C by inhibiting TG synthesis and secretion in the liver. However, the total cholesterol lowering activity in blood is not so great. Also, caution is required when used in combination with sutinin drugs due to side effects.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a compound having an excellent cholesterol lowering action.
  • Another object of the present invention is to provide a compound useful for the treatment, prevention of onset, or prevention of progression of lipid metabolism disorder, hyperlipidemia, or atherosclerosis.
  • a compound represented by the following formula (I) or a medically acceptable salt thereof (1) A compound represented by the following formula (I) or a medically acceptable salt thereof.
  • a r 1 may be substituted with 1 to 5 identical or different R 1 groups: from an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Represents a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 1 to 4 carbon atoms and having 1 to 4 selected heteroatoms,
  • R 1 is a C i Ce alkyl group, a C i Cs alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a C 1 to C 6 alkyl group substituted with one or more —OR 7 , a halogen atom, a cyano group, a nitro group, _ ⁇ R 7, - ⁇ COR 7, one OC_ ⁇ _ ⁇ R 7, _ OC_ ⁇ _NR 7 R 7 a, one C OO R 7, one C ⁇ R 7, _ C_ ⁇ _NR 7 R 7 a , _ NR 7 R 7 a , 1 NR 7 C 0 R 7 a , 1 NR 7 C 0 NR 7 R 7 a , 1 NR 7 S 2 R 7 a , 1 S 0 2 NR 7 R 7 a , 1 S (O).
  • R 7 s or R 7 and R 7 a independent in the same R 1 group may contain up to three oxygen atom or a nitrogen atom membered Can form 3-8 ring structures,
  • R 1 groups Two adjacent R 1 groups can be joined to form a ring structure of 3 to 8 members that may contain up to 3 oxygen or nitrogen atoms,
  • R 2 is independently selected from the group consisting of a C ⁇ Ce alkyl group, a C 1 to C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a halogen atom, a cyano group, and — ⁇ R 7 Represents a group,
  • a r 3 has 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, which may be substituted with 1 to 5 identical or different R 3 groups Represents a monocyclic or bicyclic heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms,
  • R 3 is, C! Ce alkyl group, substituted with one or more halogen atoms, ⁇ C 6 alkyl groups, C substituted with one or more _ ⁇ R 7, ⁇ C 6 alkyl group, a halogen atom , Shiano group, 'a nitro group, ten R 7, _ ⁇ COR 7, ten C_ ⁇ OR 7, ten C_ ⁇ _NR 7 R 7 a one C_ ⁇ OR 7, one C ⁇ R 7, one C_ ⁇ NR 7 R 7 a , 1 NR 7 R 7 a , 1 NR 7 COR 7 a , 1 NR 7 C 0 NR 7 R 7 a , 1 NR 7 S 2 R 7 a , 1 S 0 2 NR 7 R 7 a , And — S ( ⁇ ).
  • R 7 independently represent a group selected, the two R 7 s or R 7 and R. 7 a independent in the same R 3 groups are attached, 3 or less oxygen Can form a ring structure of 3 to 8 members, which may contain atoms or nitrogen atoms,
  • R 3 groups Two adjacent R 3 groups can be joined to form a ring structure of 3 to 8 members that may contain up to 3 oxygen or nitrogen atoms,
  • a r 4 may be substituted with 1 to 5 identical or different R 4 groups, a C 6 to I aryl group, or an oxygen atom, a sulfur atom, And a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 1 to 9 carbon atoms and having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atoms,
  • R 4 is, ⁇ Ji 6 alkyl groups, C 1 substituted with one or more halogen atoms -C 6 alkyl groups, C substituted with one or more - ⁇ R 7, - C 6 alkyl group, C, ⁇ C 6 alkylene group, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, _ ⁇ R 7, ten C_ ⁇ R 7, one OC_ ⁇ _ ⁇ R 7, - OCONR 7 R 7 a, one C_ ⁇ _ ⁇ R 7, -COR 7 , — C ⁇ NR 7 R 7 a , 1 NR 7 R 7 a , 1 NR 7 C ⁇ R 7 a , — NR 7 C ON R 7 R 7 a , 1 NR 7 S 0 2 R 7 a , S 0 2 NR 7 R 7 a ,-S (O).
  • R 8 carbon atoms which may be substituted with group 6-1 0, if beauty 1-5 identical or different R 8 groups, an oxygen atom A monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 1 to 9 carbon atoms and having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a sulfur atom and a nitrogen atom, independently selected from the group consisting of A group of 3 to 8 ring members which may contain two or less oxygen atoms or nitrogen atoms by bonding two independent R 7 groups or R 7 and R 7 a in the same R 4 group Can form
  • Two adjacent R 4 groups can be joined to form a ring structure of 3 to 8 members that may contain up to 3 oxygen or nitrogen atoms,
  • Y represents a bond or — CR 5 R 5 a —
  • R 5 and R 5 a each independently represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a C 6 , to a C 6 alkyl group, and a halogen atom, and Z represents one CR 6 R 6 a — Represent,
  • R 6 and R 6 a are each independently hydrogen atom, C, ⁇ C 6 Al kill. Group, C substituted with one or more halogen atoms, ⁇ C 6 alkyl group , Halogen atom, - OR 7, - ⁇ C_ ⁇ R 7, - OC_ ⁇ _OR 7, - ⁇ C ⁇ _NR 7 R 7 a, - NR 7 R 7 a, one NR 7 C_ ⁇ R 7 a, and - NR 7 CONR 7 R 7 represents a group selected from the group consisting of a , or
  • R 6 and R together can form an oxo group
  • R 7 and R 7 a each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, or C 1, substituted with one or more halogen atoms, -C 6 alkyl group, one or more C, -C 6 alkoxy group-substituted alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 ⁇ C 6 alkynyl group from 1 to 5 of the same or different R A group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, optionally substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted with 8 groups, and optionally substituted with 1 to 5 identical or different R 8 groups Substituted with a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 5 identical or different R 8 groups.
  • each R 8 independently represents a CiCe alkyl group , 0 substituted with one or more C androgenic atom, 06 alkyl group, one or more C, C substituted with -C 6 alkoxy group, ⁇ C 6 alkyl group, C i Ce an alkoxy group or a halogen, Represents an atom.
  • a r 1 is selected from the group consisting of an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with 1 to 5 identical or different R 1 groups, or an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms and having 2 to 9 carbon atoms,
  • R 1 is a CiCe alkyl group, substituted with one or more halogen atoms C 1 c 6 alkyl group, halogen atom, cyano group, nitro group, --OR 7 , -- ⁇ COR 7 -OCOOR 7 , 100 CONR 7 R 7 a , 1 CO 0 R 7 , 1 C 0 R 7 , one C_ ⁇ _NR 7 R 7 a, one NR 7 R 7 a, one NR 7 C_ ⁇ R 7 a - NR 7 C ON R 7 R 7 a, the group consists of a NR 7 S_ ⁇ 2 R 7a, and G Lueuronide Represents a group independently selected from
  • R 2 is, C, C 6 alkyl group is selected one or more C substituted by a halogen atom, C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, and - ⁇ consists R 7 independently from the group Represents a group,
  • a r 3 is a carbon having 14 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, which may be substituted with 15 identical or different R 3 groups. Represents a monocyclic or bicyclic heteroaryl group of the number 29,
  • R 3 is, C, C 6 alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms, C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, - OR 7, one OCOR 7 _O C OO R 7 — OC ONR 7 R 7 a -COOR 7 , 1 COR 7 _ C ON R 7 R 7 a , 1 NR 7 R 7 a -NR 7 COR 7 a _ NR 7 C ⁇ NR 7 R 7 a , and 1 NR 7 S ⁇ 2 R 7 represents a group independently selected from the group consisting of a ,
  • a r 4 is 1 five may be substituted by the same or different R 4 groups, Ariru group having a carbon number of 6 1 0 or an oxygen atom, 1 selected from the group consisting of sulfur atom, and nitrogen atom 4, Represents a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 29 heterocarbon atoms and having 29 carbon atoms,
  • R 4 is a C 1, C 6 alkyl group, a Ci Ce alkyl group substituted with one or more halogen atoms, 0, to 0 6 alkylene group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, 10 R 7 , ten C_ ⁇ R 7, one OC OO R 7 - ⁇ C_ ⁇ _NR 7 R 7 a, one C_ ⁇ _ ⁇ R 7, - COR 7, one C_ ⁇ _NR 7 R 7 a, one NR 7 R 7 a, _ NR 7 C_ ⁇ R 7 a, _ NR 7 C ON R 7 R 7 a , and — NR 7 S 0 2 R 7 a represents a group independently selected from the group consisting of:
  • R 7 or R 7 and R 7 a in the same R 4 group are bonded to form a ring structure having 3 to 8 members which may contain 3 or less oxygen atoms or nitrogen atoms.
  • Two adjacent R 4 groups can be joined to form a ring structure of 3 to 8 members that may contain up to 3 oxygen or nitrogen atoms,
  • Y represents a bond or — CR 5 R 5 a —
  • R 5 and R 5 a each independently represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a C 6 , to a C 6 alkyl group, and a halogen atom, and Z represents one CR 6 R 6 a — Represent,
  • R 6 and R 6 a are each independently hydrogen atom, C, -C 6 al kills group, one or more.
  • R 6 and R 6 a can be joined together to form an oxo group
  • R 7 and R 7 a are each independently a hydrogen atom, C 1, to C 6 alkyl group, one or more halogens
  • the compound described in (1) which represents a C! Ce alkyl group substituted with an atom, or a CiCs alkyl group substituted with one or more C 1, to C 6 alkoxy groups, or a medically acceptable one thereof.
  • R 1 is independent of the group consisting of an alkyl group, a C 6 to C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a halogen atom, — ⁇ R 7 , — C ⁇ R 7 , and G 1 ucuronide (1) or (2) or a medically acceptable salt thereof.
  • a r 1 represents a phenyl group or a pyridyl group, which is substituted with at least one hydroxyl group.
  • R 2 is a halogen atom, (1) a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof medically according to any one of the - (5).
  • a r 3 is attached to the 4-position of the phenylene radicals A r 3 are attached and 1-5 may be substituted with the same or different R 3 groups, a pyridyl group, Birajiru group , Pyrimidyl group, pyridazinyl group, furanyl group, chenyl group, pyrrolidinyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, benzofuranyl group, isobenzofuranyl group, benzochelyl group, indolyl group, isoindolyl group, ben Represents a zochelyl group, a benzimidazolyl group, or a benzoxazolyl group,
  • R 3 is a C, ⁇ C 6 alkyl group, a C, ⁇ C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a halogen atom, a cyano group, one OR 7 , -CO ⁇ R 7 ,-COR 7 , _ C_ ⁇ _NR 7 represents an R 7 a, and _ NR 7 R 7 groups independently selected from the group consisting of a, (1) compound or a medically acceptable for any crab according to (7) Salt.
  • a r 3 is attached to the 4-position of the phenylene radicals A r 3 are attached and 1-4 amino may be substituted by the same or different R 3 groups, a pyridyl group, Birajiru group Or represents a pyrimidyl group,
  • R 3 is, C, -C 6 alkyl group, C substituted with one or more eight androgenic atoms, ⁇ C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, one OR 7, - C_ ⁇ R 7, one C ON R 7 R 7 a and — a group independently selected from the group consisting of NR 7 R 7 a ,
  • a r 3 is bonded to the 4-position of the phenyl group to which A r 3 is bonded, and may be substituted with 1 to 4 identical or different R 3 groups.
  • a r 3 is bonded to the 4-position of the phenyl group to which A r 3 is bonded, and may be substituted with 1 to 4 identical or different R 3 groups
  • R 3 represents a pyridyl group
  • R 3 is, C, ⁇ C 6 alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms, ⁇ C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, _ OR 7, - C_ ⁇ R 7, one C ON R 7 R 7 a , and a group selected from the group consisting of one NR 7 R 7 a and a medically acceptable compound or compound according to any one of (1) to (7) salt.
  • Y represents —CH 2 —
  • Z represents one C H (0 H)-or one C O-, (1) to (1
  • R 4 Up to 5 identical or different R 4 groups may be substituted, phenyl group, pyridyl group, furanyl group, phenyl group, thiazolyl group, naphthyl group, benzofuranyl group, benzocenyl group
  • R 4 is a C, ⁇ C 6 alkyl group, a C, ⁇ C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a halogen atom, a cyano group, a nitro group,- ⁇ R 7 , _ C ON R 7 R 7 a , -NR 7 R 7 a , — NR 7 C 0 R 7 a , independently selected from the group consisting of C to C 4 alkyleneoxy groups, and C 1 to C 3 alkylene dioxy groups (1) to (1 2).
  • a compound according to any one of the above or a medically acceptable salt thereof thereof.
  • a r 4 represents a phenyl group substituted with 1 to 5 identical or different R 4 groups
  • R 4 is, C, -C 6 alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms, ⁇ C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, arsenate Dorokishi group, C ⁇ ⁇ C 4 Arukirenokishi group , And C 1, ⁇ C 3 alkylene dioxy
  • the compound or a medically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (12), which represents a group independently selected from the group consisting of a cis group.
  • a r 4 represents an unsubstituted benzofuranyl group, or a compound or a medically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (1 2)
  • a r 1 is a 4-hydroxyphenyl group, 2,4-dihydroxyphenyl group, 4-hydroxy-2-methylphenyl group, 4-hydroxyphenyl-2-methoxyphenyl group, or 2_ Represents 4-hydroxyphenyl group,
  • n 0,
  • a r 3 is attached to the 4-position of the phenylene radicals A r 3 are attached and 1-4 may be substituted with the same or different R 3 groups, pyridine group, Birajiru group. Or a pyrimidyl group,
  • R 3 is, C, -C 6 alkyl group, C substituted with one or more halogen atoms, ⁇ C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, - ⁇ R 7, - C_ ⁇ R 7, one C represents ⁇ _NR 7 R 7 a, and _ NR 7 R 7 group from the group consisting of a selected by independent,
  • a r 4 represents a phenyl group substituted with 1 to 5 identical or different R 4 groups;.
  • R 4 is, C, ⁇ C 6 alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms, -C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, hydroxy groups, C, ⁇ C 4 Arukirenokishi group, And a group independently selected from the group consisting of C 1, to C 3 alkylenedioxy groups,
  • X represents _ S—
  • Y represents —CH 2 —, The compound or a medically acceptable salt thereof according to (1) or (2), wherein Z represents _CH (OH), or —CO—.
  • a r 1 is a 4-hydroxyphenyl group, a 2,4-dihydroxyphenyl group, a 4-hydroxyphenyl group, a 2-methylphenyl group, a 4-hydroxy-2-phenyl group, or a 2- Kuroguchi represents 4-hydroxyphenyl group,
  • n 0,
  • a r 3 is bonded to the 4-position of the phenyl group to which A r 3 is bonded, and may be substituted with 1 to 4 identical or different R 3 groups, a pyridyl group, a bilazyl group, or Represents a pyrimidyl group,
  • R 3 is, C, ⁇ C 6 alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms, -C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, ten R 7, one COR 7, one C ONR 7 R 7 a , and a group independently selected from the group consisting of NR 7 R 7 a ,
  • a r 4 force represents a phenyl group substituted with one or more halogen atoms
  • a r 1 is a 4-hydroxyphenyl group, 2,4_dihydroxyphenyl group, 4-hydroxy-1-phenyl group, 4-hydroxy-2-methoxyphenyl group, or 2_chloro group Kuchi-I represents 4-hydroxyphenyl group,
  • a r 3 is bonded to the 4-position of the phenyl group to which A r 3 is bonded, and 14 may be substituted with four identical or different R 3 groups.
  • R 3 is a C 6 , C 6 alkyl group, an alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a halogen atom, a cyano group, — ⁇ R 7 -COR 7 , 1 C ⁇ NR 7 R 7 a , and _ NR 7 R 7 represents a group independently selected from the group consisting of a
  • a r 4 represents a phenyl group substituted with 15 identical or different R 4 groups
  • R 4 is a C 1, C 6 alkyl group, a C i C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group
  • V represents a group independently selected from the group consisting of a 14 alkyleneoxy group, and a C ⁇ C 3 alkylenedioxy group,
  • Y represents CH 2 _
  • Z represents C H (OH) ⁇ , or _ C ⁇ ichi, (1) or
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (19) or a medically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a cholesterol-lowering agent comprising the compound according to any one of (1) to (19) or a medically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a medicament for reducing blood cholesterol concentration comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (19) or a medically acceptable salt thereof.
  • Lipid metabolism disorder, hyperlipidemia, or atherosclerosis comprising the compound according to any one of (1) to (19) or a medically acceptable salt thereof as an active ingredient Medicament for treatment, prevention of onset or progression.
  • the present invention provides a novel compound having an excellent cholesterol-lowering action.
  • the present invention provides a therapeutic agent, onset prevention agent, or progression prevention agent for lipid metabolism disorder, hyperlipidemia, or atherosclerosis.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Terms used singly or in combination in this specification are described below. Unless otherwise specified, the explanation of each substituent is common to each site.
  • the “C 1, C 6 alkylene group” means that 2 hydrogen atoms are lost from 2 different carbon atoms of a saturated straight chain or branched aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • a divalent group means, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and the like.
  • the “C 1, C 6 alkyl group” means a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, n — Propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, isopentyl group, 2_methylbutyl group, neobenthyl group, 1 — Ethylpropyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1 dimethylbutyl group 1, 2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-e
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” means a straight chain or branched aliphatic hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms having a double bond, such as vinyl group, aryl 1 -propenyl group, 2 -butenyl group, 3 -butenyl group, 2 -methyl-1 _propenyl group, 2 -methyl _2 monopropenyl group, 4 _pentenyl group, 5 -hexenyl group And 4-methyl-3-pentenyl group and the like.
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” has a triple bond.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
  • C 1, C 6 alkoxy group means a group consisting of the following ⁇ C 1 G 6 alkyl group ”and an oxy group, for example, a methoxy group, an oxy group, an n-propoxy group, Isopropoxy group n-Butoxy group, s 1-Butoxy group, 2 —Methylpropoxy group n —Pentyloxy group, Isopentyloxy group, 2 —Methylbutoxy group 1 —Ethylpropoxy group, 2, 2— Dimethylpropoxy group n Hexyloxy group 4-Methylpentoxy group, 3-Methylpentoxy group, 2 Monomethylpentoxy group, 3, 3-Dimethylbutoxy group 2 2-Dimethylbutoxy group, .1, 1 _Dimethylbutoxy group, t-butoxy group and the like.
  • the “C 1, C 4 alkylenoxy group” in the present invention means a group composed of 1 C 6 alkylene group having 1 to 4 carbon atoms and 1 oxy group.
  • ethyleneoxy (—CH 2 CH 2 0 1), trimethyleneoxy (1 CH 2 CH 2 CH 2 0—), tetramethyleneoxy (1 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 0 1), 1, 1 —Dimethylethyleneoxy (—CH 2 C (CH 3 ) 2 0—) group and the like.
  • the “C 1, C 3 alkylenedioxy group” in the present invention means a group consisting of an alkylene having 13 carbon atoms and two oxy groups in the Ci Ce alkylene group.
  • methylenedioxy —OCH 2 ⁇ _
  • tyleneoxy —OCH 2 CH 2 0—
  • Examples include rimethylenedioxy (_ ⁇ CH 2 CH 2 CH 2 ⁇ 1) and propylenedioxy (— ⁇ CH 2 CH (CH 3 ) ⁇ —) groups.
  • the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms” means a group formed by leaving one hydrogen atom bonded to the ring of an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms. Examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, an indenyl group, a tetrahydronaphthyl group, an indanyl group, and an azulenyl group.
  • the “C 7 -C 12 7 aralkyl group” means a group formed by leaving one hydrogen atom from a side chain of an aromatic hydrocarbon having a side chain having 7 to 12 carbon atoms, Examples include benzyl group, phenethyl group, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, and the like.
  • a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 2 to 9 carbon atoms and having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom Obtained by removing a hydrogen atom from a monocyclic or bicyclic heteroaryl having 2 to 9 carbon atoms having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a monovalent group In the case of bicyclic heteroaryl, if one ring is an aromatic ring or an aromatic heterocycle, the other ring may be a non-aromatic ring structure.
  • heteroaryl groups include, for example, pyridyl, birazyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furanyl, chenyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzocenyl Group, indolyl group, isoindolyl group, benzothiazolyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl Group, biranyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, triazinyl group, triazolyl group, furazanyl group, thiadiazolyl group, dihydrobenzofuranyl group, dihydroisobenzozofurany
  • a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom In the case of being described, the above-mentioned “having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, monocyclic or bicyclic having 2 to 9 carbon atoms In addition to “heteroaryl group”, it further includes a tetrazolyl group.
  • G 1 ucuronide means a glucuronic acid derivative.
  • the hydroxyl group that does not participate in the bond with A r 1 may be modified with an appropriate substituent well known to those skilled in the art, and the 5-position carboxyl group is esterified with a lower alcohol. May be.
  • Preferred hydroxyl group substituents include acetoxy groups, and preferred esters include methyl esters.
  • the “C 1 to C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms” is preferably a C 1 to C 6 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • 1 to 6 alkyl groups includes, among others, 1 to 6 identical or different —Ci C s alkyls substituted with OR 7. Groups are preferred.
  • 1 More than five c, c substituted with c 6 alkoxy group, a c 6 alkyl group is preferable.
  • an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with 15 identical or different R 1 groups means that the aryl group is substituted with 25 R 1 groups.
  • the aryl group may be substituted with the same R 1 group or may be substituted with different R 1 groups.
  • “may be substituted with 15 identical or different R 3 groups” and the like mean the same.
  • X represents —S ( ⁇ ) r — or — ⁇ 1, and r represents 0 1 or 2.
  • a preferred example of X is _S—.
  • formula (I) In the formula (I),.
  • Y represents a bond or —CR 5 R 5 a —, and R 5 and R 5 a each independently represent a hydrogen atom, a C 6 , C 6 argyl group, and a halogen atom.
  • Z represents —CR 6 R 6 a —, wherein R 6 and R 6 a each independently represent a hydrogen atom, a C 6 , C 6 alkyl group, one or more halogens an alkyl group substituted with atom, a halogen atom, _ OR 7, ten C_ ⁇ R 7, ten C_ ⁇ _ ⁇ R 7, one OC_ ⁇ _NR 7 R 7 a - NR 7 R 7 a, one NR 7 C_ ⁇ R 7 a represents a group selected from the group consisting of NR 7 C ON R 7 R 7 a .
  • R 7 and R 7 a are each independently a hydrogen atom, a C 6 , C 6 alkyl group, or a C 6 C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms.
  • a group having 6 to 10 carbon atoms that may be substituted with: 10 aryl group, 1 to 5 identical or different R 8 groups that may be substituted with an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom May be substituted with a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 1 to 9 carbon atoms selected from 1 to 5 carbon atoms, or 1 to 5 identical or different R 8 groups.
  • C 7 -C 12 represents an aralkyl group.
  • R 7 and R 7 a specific examples of “aryl group” and “monocyclic or bicyclic heteroaryl group” are as defined above.
  • 2 aralkyl group” are as defined above, and the preferred “C 7 -C 2 aralkyl group” includes a benzyl group.
  • R 8 each independently represents a C! Ce alkyl group, a C 1 to C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a C 1 to C 6 substituted with one or more C 1 to C 6 alkoxy groups.
  • R 6 and R 6 a can be joined together to form an oxo group.
  • a r 1 may be substituted with 1 to 5 identical or different R 1 groups, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an oxygen atom, a sulfur atom, and nitrogen It represents a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 2 to 9 carbon atoms and having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of atoms.
  • aryl group and the “monocyclic or bicyclic heteroaryl group” are as defined above, but the preferred “aryl group” or “monocyclic or bicyclic heteroaryl group” of Ar 1
  • the group include a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, and a pyridazinyl group, and a phenyl group and a pyridyl group are particularly preferable.
  • a r 1 may be substituted with 1 to 5 identical or different R ′ groups.
  • R 1 is an alkyl group, a Ci Ce alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a C!
  • R 7 s or R 7 and R 7 a independent in the same group R 1, together with a part of the binding group in the R 1 group, include up to three oxygen atoms or nitrogen atoms
  • R 1 represents “a ring structure having 3 to 8 members which may contain 3 or less oxygen atoms or nitrogen atoms”.
  • 1 piperidinyl group, 1 Examples include a lysinyl group, a 4-morpholinyl group, a 1-piperazinyl group, a 4-alkylpiperazinyl group, a 4-acylbiperidinyl group, and a 2-oxomorpholine-1-yl group.
  • two adjacent independent R 1 groups can combine to form a 3 to 8 member ring structure that may contain up to 3 oxygen or nitrogen atoms.
  • Specific examples include C 1, —C 6 alkylene group, C 1, —C 4 alkyleneoxy group, and C 3 , —C 3 alkylene dioxy group.
  • R 1 is, C, ⁇ C 6 alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms, ⁇ C 6 alkyl group, a halogen atom, - OR 7, - COOR 7 , Oyobi 0 1 1 1:] "0 1 1 1 6 and especially preferred is a hydroxyl group.
  • a r 1 formed by combining A r 1 and R 1 at least one And a phenyl group substituted with at least one hydroxy group, of which at least the 4-position is substituted with a hydroxy group.
  • the phenyl group or the pyridyl group may be further substituted with 14 identical or different R 1 groups, particularly A r formed by combining A ⁇ 1 and R 1 . 1 as a preferred example, 4 - human Dorokishifueniru group, 2, 4-dihydro Examples include a phenyl group, 4-hydric ⁇ -hydroxy-2-methylphenyl group, 4-hydroxy-2-hydroxyphenyl group, or 2-hydroxy-4-phenyl group in the above formula (I).
  • R 2 is a C i to C 6 alkyl group, a C i Ce alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a halogen atom, And represents a group independently selected from the group consisting of —OR 7 , and m represents 0, 1, 2, 3, or 4, among which 0 is preferred.
  • the definition of R 7 in R 2 is the same as the definition of R 7 in the R 6 group.
  • R 2 are preferably an alkyl group, a C 1 to C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms, and a halogen atom, and a halogen atom is particularly preferable.
  • a r 3 is from 1 to five may be substituted by the same or different R 3 groups, an oxygen atom, 1-4 pieces selected from the group consisting of sulfur atom, and nitrogen atom
  • a r 3 is preferably attached to the 4-position of the phenylene radicals A r 3 are attached.
  • Ar 3 is 1 to 5 identical or different R 3 groups. May be substituted.
  • R 3 is, C, -C 6 alkyl group, one or more have been ⁇ C 6 alkyl group substituted with a halogen atom, C i Ce alkyl group substituted with one or more single OR 7, halogen atom, Shiano group , two Bok port group, _ ⁇ R 7, - ⁇ COR 7, - OC_ ⁇ _ ⁇ R 7, ⁇ OCONR 7 R 7 a, one C_ ⁇ OR 7, - COR 7, - C_ ⁇ _NR 7 R 7 a, one NR 7 R 7 a, - NR 7 C_ ⁇ R 7 a, one NR 7 C_ ⁇ NR 7 R 7 a, one NR 7 S_ ⁇ 2 R 7 a, one S 0 2 NR 7 R 7 a , and _ S ( O) independently from
  • a ring structure having 3 to 8 members may be formed.
  • R 3 “a ring structure having 3 to 8 members which may contain 3 or less oxygen atoms or nitrogen atoms” includes 1-piperidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 4-morpholinyl group, 1-piperazinyl group. Groups, 4-alkylpiperazinyl group, 4-acylbiperidinyl group, 2-oxymorpholine 1- 1yl group.
  • two adjacent independent R 3 groups can combine to form a ring structure of 3 to 8 members that may contain up to 3 oxygen or nitrogen atoms.
  • Specific examples include C 1, ⁇ C 6 alkylene group,. C, ⁇ c 4 alkyleneoxy group, ⁇ , ⁇ C 3 alkylene dioxy group.
  • R 3 is, C, -C 6 alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms, -C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, one OR 7, One C_ ⁇ _ ⁇ R 7 ,-COR 7 , _ C ON R 7 R 7 a , and — NR 7 R 7 a , especially a C! Ce alkyl group, C 1, C 6 alkyl substituted with one or more octalogen atoms Group, halogen atom, A cyan group, 10 R 7 , —COR 7 , —C 0 NR 7 R 7 a , and 1 NR 7 R 7 a are preferred.
  • a r 3 comprising a combination of A r 3 and R 3, C 1 -C 6 alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms, -C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, - ⁇ R 7, - COR 7, _ C ON R 7 R 7 a, and - NR 7 R 7 1 ⁇ independently selected from a at 4 identical or different radicals may be substituted , Pyridyl group, birazyl group, or pyrimidyl group.
  • an unsubstituted pyridyl group, an unsubstituted birazyl group, an unsubstituted pyrimidyl group, or the 4-position, 5-position, and / or 6-position is the preferred R 3 group [C 1 to C 6 alkyl group, 1 C 6 , C 6 alkyl group, halogen atom, cyan group, — ⁇ R 7 , —COR 7 , —C ON R 7 R 7 a , and —NR 7 R 7 a ] substituted with the above halogen atoms
  • a pyridyl group which is substituted and bonded to a phenylene group at the 3-position is preferred.
  • an unsubstituted 2-virazyl group, an unsubstituted 5-pyrimidyl group, or the 5-position and the Z- or 6-position are the preferred R 3 groups.
  • Alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms, -C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, - OR 7, - COR 7 , - C_ ⁇ _NR 7 R 7 a and, - NR 7 R Pyridyl group substituted with 7 a ] and bonded to the phenyl group at the 3-position is preferred.
  • a r 3 is preferably bonded to the 4-position of the phenylene group to which A r 3 is bonded.
  • a r 4 is from 1 to 5 identical or different R 4 may be substituted with groups, Ariru group of 6-1 0 carbon atoms or an oxygen atom, a sulfur atom and nitrogen, A monocyclic or bicyclic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of atoms Represents a teloaryl group.
  • aryl group and “monocyclic or bicyclic heteroaryl group” are as defined above.
  • Ar 4 is preferably a “aryl group” or “monocyclic or bicyclic heteroaryl group”, such as phenyl group, pyridyl group, furanyl group, chenyl group, thiazolyl group, naphthyl group, benzofuranyl group, benzocenyl group groups, and base Nzochiazoriru group and the like, in particular in the phenyl group is preferred that the formula (I), a r 4 may be substituted with 1 to 5 identical or different R 4 groups.
  • R 4 is C, ⁇ 6 alkyl group, C, ⁇ C 6 alkyl group substituted by one or more haguchigen atoms, one or more __R
  • OR 7 — OC ON R 7 R 7 a , 1 C ⁇ OR 7 , — COR 7 , — C ONR 7 R 7 a , 1 NR 7 R 7 a , _ NR 7 C ⁇ R 7 a , 1 NR 7 C ON R 7 R 7 a , — NR 7 S 0 2 R 7 a , -S 0 2 NR 7 R 7 a ,-S (O). - 2 R 7, and 1-5 identical or different R 8 Ariru group 0 good carbon atoms 6-1 optionally substituted with groups as well as:.
  • R 8 groups A group consisting of a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 1 to 9 carbon atoms and having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom represent independent to groups selected from the definitions of R 7, R 7 a and R 8 groups for R 4 are a constant of R 7, R 7 a and R 8 groups of the R 6 and R 6 a group It is synonymous with righteousness.
  • R 4 specific examples of “aryl group” and “monocyclic or bicyclic heteroaryl group” are as defined above, but preferred “aryl group” and “monocyclic or bicyclic” are as defined above.
  • cyclic heteroaryl group examples include a phenyl group, a pyridyl group A pyrimidyl group and a pyridazinyl group, and a phenyl group and a pyridyl group are particularly preferable.
  • R 7 s or R 7 and R 7 a independent in the same R 4 groups, together with a part of the binding group in the R 4 group, contain no more than three oxygen atoms or nitrogen atoms
  • R 4 “a ring structure having 3 to 8 members that may contain 3 or less oxygen atoms or nitrogen atoms” includes 1-piperidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 4-morpholinyl group, 1-piperazinyl group, 4 _Alkyl piperazinyl group, 4-acylbiperidinyl group, 2 —oxomorpholine _ 1 —yl group.
  • two adjacent R 4 groups adjacent to each other can be bonded to form a 3 to 8 ring structure that may contain 3 or less oxygen or nitrogen atoms.
  • Specific examples include C 1, ⁇ C 6 alkylene group, ⁇ C 4 alkyleneoxy group, and C 3, ⁇ C 3 alkylene dioxy group. .
  • R 4 include a C i Cs alkyl group, a C i to C 6 alkyl group substituted with one or more halogen atoms, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, —OR 7 , 1 C 0 NR 7 R 7 a , — NR 7 R 7a , _NR 7 COR 7 a , C 1, C 4 to C 4 alkyleneoxy group, and C 1 to C 3 alkylene dioxy group, in particular, Ci Ce alkyl group, substituted with one or more on halogen atoms.
  • a r 4 comprising a combination of A r 4 and R 4, C t Cg alkyl groups, C substituted with one or more halogen atoms.
  • R 7 and R 7 a is preferably a combination of the above-described preferred groups, and more preferably a combination of particularly preferred groups.
  • preferred compounds are listed.
  • L 1 and L 2 each represent a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom, a methanesulfonoxyloxy group, a p_toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonoxyloxy group.
  • R represents a Ci Ce alkyl group, and Ph represents a phenyl group.
  • a compound of formula (IV) is synthesized by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) in the presence of a base such as triethylamine or sodium hydride. The resulting compound of formula (IV) is hydrolyzed with a base such as sodium hydroxide to obtain a compound of formula (V). A compound is synthesized. The carboxyl group of formula (V) is converted to an active ester using, for example, bivalol chloride, and then reacted with an optically active compound of formula (VI) to synthesize a compound of formula (VII). The resulting formula
  • the compound of formula (IX) is reacted with an imine of formula (VIII) in the presence of a base such as N-ethyldiisopropylamine and a Lewis acid such as titanium tetrachloride. obtain.
  • a base such as N-ethyldiisopropylamine
  • a Lewis acid such as titanium tetrachloride.
  • a hydroxyl group is present as a substituent of the imidazole compound of the formula (VII I)
  • a silyl-based protecting group such as t rt tert-butyldimethylsilyl group.
  • the resulting compound of formula (IX) is combined with a silylating agent such as N, Obis (trimethylsilyl) acetamide and a fluoride catalyst such as tetrabutylammonium fluoride (TBAF).
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • boronic acid derivative (A r 3 — B (OR a ) 2 ; where R a is a hydrogen atom or a lower alkyl group or a pinacolyl group formed by combining two R a together. And in the presence of a transition metal catalyst such as tetrakis + phenylphosphine palladium.
  • a reactive substituent such as a hydroxyl group or a amino group is protected by an appropriate protecting group well known to those skilled in the art, a method well known to those skilled in the art depending on the nature of the protecting group.
  • conventional purification techniques such as silica gel column chromatography can be used to separate compounds of formula (Ia) (trans isomer) and formula (I b) (cis isomer).
  • a compound of formula (X), formula (I a) or formula (lb) where X is a sulfur atom for example, metabenzoic perbenzoic acid, potassium persulfate, potassium hydrogensulfate, potassium hydrogensulfate, potassium sulfate
  • an oxidizing agent such as a mixture (trade name “OX ON E”)
  • a compound of the formula (I) in which X is a sulfoxide group or a sulfonyl group can be synthesized.
  • the compound of formula (X), formula (la) or formula (Ib) has a reactive substituent such as a hydroxy group or an amino group, it is protected by a protecting group that can withstand the conversion reaction. It is preferable.
  • the intermediate compound of formula (X) can also be synthesized as follows.
  • a compound of formula (VI.) Is reacted with an acid chloride of formula (XI) (where L 1 is as defined above) in the presence of a base such as sodium hydride to form formula (XII). Is synthesized.
  • the resulting compound of formula (XV) is reacted with a silylating agent such as N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and a fluoride catalyst such as tetrabutylammonium fluoride (TBAF). Cyclization yields a compound of formula (XV I).
  • a silylating agent such as N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide
  • a fluoride catalyst such as tetrabutylammonium fluoride (TBAF).
  • Cyclization yields a compound of formula (XV I).
  • the Prot group of formula (XV I) of the cyclization product is then removed by methods well known to those skilled in the art, depending on the nature of the protecting group, to synthesize a compound of formula (XV II).
  • the compound of formula (X) can be synthesized by reacting the compound of formula (XV II) with the compound of formula (II) in the presence of a base such as
  • R a represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a pinacolyl group formed by combining two R a .
  • the compound of formula (X) synthesized by the method 1 or 2 described above is a transition metal such as [1,1,1bis (diphenylphosphino) phenocene] dichloropalladium (II). In the presence of catalyst,
  • the present invention also relates to a medically acceptable salt of a 1 biarylazetidinone derivative represented by the formula (I.).
  • examples of such salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and carbonate; maleate, fumarate, kenate, and lingoic acid. Salt, tartrate, lactate, succinate, benzoate, oxalate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, trifluoroacetic acid. Salt, formate, etc.
  • the 1-biarylazetidine derivative represented by the formula (I) of the present invention and its medically acceptable salt have a cholesterol lowering action and a Z or TG lowering action.
  • cholesterol lowering action means a lowering action of blood cholesterol concentration (especially in serum) and / or liver cholesterol concentration.
  • cholesterol lowering action is a concept including a total cholesterol (TC) lowering action and an L D L—C lowering action.
  • the 1_biarylazetidinone derivative represented by the formula (I) of the present invention and a medically acceptable salt thereof are clinically applicable as cholesterol lowering agents, lipid metabolism disorders, hyperlipidemia It can also be used as a therapeutic agent for atherosclerosis, an onset prevention agent, or a progression prevention agent.
  • the compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent, It can be a composition.
  • This pharmaceutical composition can be formed into various dosage forms and administered orally or parenterally.
  • Parenteral administration includes, for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, transdermal, or rectal administration.
  • a preparation containing one or more of the compounds of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is prepared using carriers, excipients and other additives that are usually used for formulation.
  • the carrier for the preparation may be either solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene Examples include glycols and other commonly used ones.
  • Administration may be in any form of oral administration such as tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous injections, intramuscular injections, suppositories, parenteral administration such as transdermal. .
  • the 1_biarylazetidinone derivative represented by the formula (I) of the present invention and a medically acceptable salt thereof are, as pharmaceuticals, safety, stability, efficacy, sustained action, physical properties, pharmacokinetics, Good properties in terms of shelf life and manufacturability
  • Biarylazetidinone derivative represented by the formula (I) of the present invention is a disease type, administration route, patient symptom, age, sex, body weight, etc. Although it varies depending on the condition, it can be usually administered in the range of 0.5 to: LOOO mg, preferably 5 to 5 OO mg per day for an adult. However, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or a dose exceeding the above range may be required.
  • the reaction solution was stirred at 15 for an additional 30 minutes and then cooled to ⁇ 35. Titanium chloride (10. 8 ml) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at 25 to 25 for 3 hours. 4 equivalents of acetic acid (20 ml) and 4 equivalents of tartaric acid aqueous solution (500 ml) were slowly added dropwise at 110, and then extracted with dichloromethane (300 ml). The organic layer of the filtrate was separated, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered.
  • reaction solution (0.46 ml) was added.
  • the reaction solution was degassed and then stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered.
  • the obtained reaction product was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) and water (l ml), 4N hydrogen chloride / dioxane solution (1 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, -saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered.
  • the NMR data of this compound is shown below.
  • Example Nos. 4 to 10 shown below were synthesized according to the synthesis method of Example 1 described above using the corresponding starting materials and reactants.
  • the example number, structure, and 1 H-NMR spectrum (400 MHz) of each compound are summarized in Tables 1-21.
  • the type of heavy solvent used for the measurement was described at the beginning of the 1 H-NMR spectrum of each compound.
  • Acetic acid (2 S, 3 R, 4 S, 5 R, 6 S) — 6— (4— ⁇ (2 R, 3 R) — 3 — [(2 R) _ 2— Acetyloxy 1 — (4 — Fluoro Methyl)] ethylthio] 1 4-oxo 1 1 — [4- (Pyridine-3-yl) phenyl] azetidine _ 2 —Il ⁇ Phenoxy) 1 4, 5-Diacetyloxy-2-— (Methoxycarbonyl) 1 2 Triethylamine (2 ml) was added to a methanol (2 ml) solution of H-3,4,5,6-tetrahydropyran-3-yl (89 mg), and then water was added.
  • This assay measures cholesterol absorption inhibitory activity by adding cholesterol-labeled cholesterol with 14 C to cells in a micellar state and measuring the cholesterol incorporated into the cells as cholesteryl oleate. To do. Atsey is seeded with Caco-2 cells in a multi-well plate and cultured for 2 weeks (culture medium: DMEM containing 10% fetal bovine serum, 1% non-essential amino acids, 1% penicillin, 1% small lebutomycin) Done later.
  • culture medium DMEM containing 10% fetal bovine serum, 1% non-essential amino acids, 1% penicillin, 1% small lebutomycin
  • micelle solution final concentration: 600 mM sodium sulfate, 50 M phosphatidylcholine, 5 mM sodium taurocholate, 2.5 M cholesterol, 2.5 M 14 C—cholesterol
  • test compound solution final concentration required to achieve 0.1–25 / M or the control solvent
  • the plate is exposed to the imaging plate and analyzed with BAS — 2 5 0 0 (FUJIFILM). Calculate the photosensitivity of the area corresponding to cholesteryl ester. Is the value obtained by measuring the background from the plate margin and subtracting the background from both the control and test samples? Calculate the inhibition rate based on the following formula and calculate the test value as a percentage of the control.
  • test compound 1 It is administered by oral gavage once a day. Administration is 0.2 mL corn oil alone (control group) per 100 g or solution of test compound in corn oil
  • a normal group is a group loaded with a normal diet within the same test period.
  • whole blood is collected from the abdominal aorta under light ether anesthesia, and serum is separated from the blood.
  • the liver is removed, the liver wet weight is weighed, and a part (about 0.5 g) is cut out and weighed.
  • Serum TC and liver TC concentrations are L type
  • Serum TG concentration is determined by enzymatic method using L type KOKO TG-H (Wako Pure Chemical Industries) or Autocera STG-N (Daiichi Kagaku-Product) and free glycerol elimination method.
  • the LDL-C concentration is determined by the direct method using the L type ⁇ ⁇ LDL- C ⁇ M (Wako Pure Chemical Industries) or Choleest LDL (Daiichi Chemical).
  • human serum was used as a calibration sample.
  • the effect of the test compound was calculated based on the following formula: inhibition rate (.%) Of serum TC increase due to high cholesterol diet load, decrease rate (%) of serum TG, serum LDL-C Inhibition rate (%) for the increase, and inhibition rate (%) for the increase in TC in the liver. Serum TC inhibition rate (%)

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Abstract

優れたコレステロール低下作用を有する化合物を提供すること、および脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療薬、発症予防薬、または進展予防薬を提供すること。　式（Ｉ）：で表される化合物、もしくはその医学上許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬もしくは医薬組成物。

Description

明 細 書
1 —ビアリールァゼチジノ ン誘導体 技術分野
本発明は、 新規ァゼチジノ ン化合物及びその製造方法、 並びに該 化合物を有効成分として含有するコレステロール低下剤に関する。 特に、 本発明は、 脂質代謝障害、 高脂血症、 もしく はァテローム性 動脈硬化症の治療、 発症予防、 または進展予防に有益な化合物に関 する。 背景技術
ァテローム性動脈硬化症による冠動脈疾患は、 欧米において死亡 および心臓血管の病的状態の主要な原因を示す。 総コ レステロール
( T C ) と低比重リポ蛋白—コレステロール （L D L— C ) の濃度 増大に関連した高脂血症症状は、 心臓血管ァテロ一ム硬化性疾患に 対する主要な危険因子となる。
全身のコレステロールホメォスタシスの制御はコ レステロール代 謝の内因性経路と外因性経路の総合的なバランスに依存する。 内因 性経路では肝臓においてコ レステロールが生合成されリポ蛋白とし て循環血中に入り、 外因性経.路としては食事由来と胆汁由来のコレ ステロールが腸に吸収され、 カイ ロミクロン成分として循環血中に 入る。 どちらかの経路に変化が起こると、 コ レステロールの血中濃 度に影響を及ぼす。
高コレステロール血症治療剤としてはス夕チン系薬剤が中心をな している。 ス夕チン系薬剤はコレステロール生合成の律速酵素であ る β — ヒ ドロキシ— /3 —メチルダル夕リル— C o A ( H M G— C o A) 還元酵素を阻害することにより、 L D L受容体発現のアップレ ギユレーショ ンが生じ、 血中からのコレステロール除去を促進する ことにより、 強いコレステロール低下作用を示す。 しかし冠動脈疾 患ハイ リスク患者を含めた L D L— C管理目標値達成率は必ずしも 高くはなく、 さらなるコレステロール低下が望まれる。 また、 血中 卜リグリセリ ド （T G) 濃度を低減する活性および高比重リポ蛋白 —コレステロール （HD L— C) を増大させる活性はそれほど大き くはない。
ェゼチミブ （E z e t i m i b e ) ( ( 3 R， 4 S ) — 3— [ ( 3 S ) 一 3 — （ 4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピル ] — 1 一 （ 4—フルオロフェニル） 一 4— ( 4—ヒドロキシフエ二 ル） ァゼチジン— 2 _オン） は、 腸管において、 食事由来及び胆汁 由来のコレステロール吸収を抑制し、 ス夕チン系薬剤とは異なるメ 力二ズムで血中コレステロールの低下をもたらす高脂血症治療剤で あることが知られて.いる （国際公開第 WO 9 5 / 0 8 5 3 2号パン フレッ ト、 および A n d r e J . T r e m b 1 a y , A r t e r i o s c 1 e r . T h r o'mb . V a s e . B i o 1 .
2 6， 1 1 0 1 — 1 1 0 6， 2 0 0 6 ) 。 腸管からのコレス テロール吸収が減少すると、 肝臓へのコレステロール供給が減少す る。 この結果、 肝臓による超低比重リポ蛋白 （V L D L) の牽生が 減少し、 L D L低下作用を発揮すると考えられている。 単剤でのコ レステロール低下作用と共にス夕チン系薬剤との併用薬としての有 効性も示されている。 なお、 ェゼチミブは、 単剤処方でもス夕チン との併用処方でも、 約 1 5〜 2 0 %という限定的な L D L低下作用 を示す 、 ". C h a r 1 t o n— M e n y s , E x p. P h s i o l . 9 3， 1 , 2 7 — 4 2 , 2 0 0 7 ) 。
高 T G血症治療剤としてはフイ ブラート系薬剤が用いられている 。 フィブラート系薬剤は肝臓での T G合成および分泌を抑制するこ とにより、 L D L— Cおよび T Gを低下させるとともに HD L— C を上昇させる活性を有している。 しかし血中の総コレステロール低 減活性はそれほど大きくない。 また副作用の問題からス夕チン系薬 剤との併用ば注意を要する。
高コレステロール血症患者のかなりの割合が、 目標とするコレス テロールレベルに達することができず、 あるいは薬物相互作用また は薬物の安全性の点から、 目標レベルに達するのに必要な長期にわ たる使用ができない。 したがって、 より効力が高く且つより許容度 の高い薬剤を開発することが依然として求められている。 また現在 のス夕チン系薬剤が中心となっている高脂血症治療において、 冠動 脈疾患発症に対する阻止効果は 3 0 %程度である。 その原因として 冠動脈疾患の発症において L D L— C以外の因子すなわち血中 T G の上昇や HD L— C濃度の減少が関与していることがわかっており (H I s o , Am. J . E p i d e m i o l . 1 5 3 , 4 9 0 - 4 9 9 , 2 0 0 1、 及び T G o r d o n , A r c h . I n t e r n . M e d . 1 4 1 , 1 1 2 8 - 1 1 3 1 , 1 9 8 1 ) 、 これら の因子に対する治療効果も求められている。
最近、 ァゼチジノン誘導体が、 コレステロール吸収低下作用を有 することが報告されている （国際公開第 W〇 9 5 / 0 8 5 3 2号パ ンフレツ ト ； 国際公開第 W〇 9 3 / 0 0 2 0 4 8号パンフレッ ト ； 国際公開第 W〇 9 5 / 0 2 6 3 3 4号パンフレツ ト ； 国際公開第 W 〇 9 5 / 0 3 5 2 7 7号パンフレッ ト ； 国際公開第 WO 9 6 / 1 6 0 3 7号パンフレッ ト ； 国際公開第 W〇 2 0 0 5 / 0 3 3 1 0 0号 パンフレツ ト ； 国際公開第 W〇 2 0 0 5 / 0 4 7 2 4 8号パンフレ ッ ト ； 国際公開第 WO 2 0 0 5 Z 1 1 3 4 9 5号パンフレッ ト ； 国 際公開第 W〇 2 0 0 6 / 1 2 4 7 1 3号パンフレッ ト ； および国際 公開第 W〇 2 0 0 6 / 1 2 1 8 6 1号パンフレツ ト） 。 しかしなが ら、 これらの化合物は、 本発明の化合物とは構造が異なる。
また、 国際公開第 W 0 2 0 0 5 / 0 4 7 2 4 8号パンフレツ 卜に は、 ァゼチジノン環 1位のフエニル基がさらにァリール基で置換さ れたァゼチジノン誘導体が、 ァゼチジノン環 1位のフエニル基が無 置換またはハロゲン原子で置換されたァゼチジノン誘導体に比べ、 減弱したコレステロール吸収低下作用を示すデータが記載されてい る。 発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、 優れたコレステロール低下作 用を有する化合物を提供することである。
本発明のもう 1つの課題は、 脂質代謝障害、 高脂血症、 もしくは ァテローム性動脈硬化症の治療、 発症予防、 または進展予防に有益 な化合物を提供する.ことである。
発明者らはコレステロール低下作用を有する化合物について鋭意 研究を行った結果、 下記式 （ I )
Figure imgf000005_0001
で表される、 ァゼチジノンの 1位のフエ二レンに、 ヘテロァリール
( A r 3 ) が結合することを化学構造上の特徴を有する化合物およ びその塩が、 予想外にも優れたコレステロール低下作用およびノま たは T G低下作用を有するものであることを見出し、 これらの知見 に基づいて本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 以下のものを提供する。
に関する。
( 1 ) 下記式 （ I ) で示される化合物、 またはその医学上許容さ れる塩。
式 （ I )
Figure imgf000006_0001
[式中、
Xは、 一 S (O) r一または一 O—、 ただし r = 0、 1、 または 2 を表し、
A r 1は、 1〜 5個の同一または異なる R1基で置換されていても よい:、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 または酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子から.なる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有 する、 炭素数 1〜 9の単環状もしくは二環状のへテロアリール基を 表し、
R1は、 C i Ceアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C i Csアルキル基、 1個以上の— O R7で置換された C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 _〇 R7、 —〇 C O R7, 一 O C〇〇 R7、 _ O C〇N R7 R7 a、 一 C OO R7、 一 C 〇 R7、 _ C〇N R7 R7 a、 _ N R7 R7 a、 一 N R7 C〇 R7 a、 一 N R 7 C〇N R7 R7 a、 一 N R7 S〇2 R7 a、 一 S〇2 N R7 R7 a、 一 S ( O ) 。-2 R7、 および G l u c u r o n i d eからなる群から独立して 選択される基を表し、
同一の R1基における独立した 2個の R7同士または R7と R7 aは 結合して、 3個以下の酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成することができ、
隣り合う 2個の独立した R1基は結合して、 3個以下の酸素原子 または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成すること ができ、
R2は、 C ^ Ceアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 および—〇 R 7からなる群から独立して選択される基を表し、
m= 0、 1、 2、 3、 または 4を表し、
A r 3は、 1〜 5個の同一または異なる R3基で置換されていても よい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれ る 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 1〜 9の単環状または二 環状のへテロァリ一ル基を表し、
R3は、 C ! Ceアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた ,〜 C 6アルキル基、 1個以上の _〇 R 7で置換された C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、' ニトロ基、 一〇 R7、 _〇 C O R7, 一〇 C〇 O R7、 一〇 C〇N R7 R7 a、 一 C〇 O R7、 一 C 〇 R7、 一 C〇N R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 一 N R7 C O R7 a、 一 N R 7 C〇N R7 R7 a、 一 N R7 S〇2 R7 a、 一 S〇2 N R7 R7 a、 および— S (〇） 。-2 R7からなる群から独立して選択される基を表し、 同一の R3基における独立した 2個の R7同士または R7と R.7 aは 結合して、 3個以下の酸素原.子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成することができ、
隣り合う 2個の独立した R3基は結合して、 3個以下の酸素原子 または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成すること ができ、
A r 4は、 1〜 5個の同一または異なる R4基で置換されていても よい、 炭素数 6〜： I 0のァリール基、 または酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有 する、 炭素数 1〜 9の単環状もしくは二環状のへテロアリール基を 表し、
R4は、 ,〜じ6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C 1〜C6アルキル基、 1個以上の—〇 R7で置換された C ,〜 C 6アルキル基、 C ,〜 C6アルキレン基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 _〇 R7、 一〇 C〇 R7、 一 O C〇〇 R7、 - O C O N R 7 R7 a、 一 C〇〇 R7、 - C O R7, — C〇N R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 一 N R7 C〇 R7 a、 — N R7 C ON R7 R7 a、 一 N R7 S〇2 R7 a、 一 S 02 N R7 R7 a、 - S (O) 。-2 R7、 ：！ 〜 5個の同一または異なる R8基で置換されていてもよい炭素数 6〜 1 0のァリール基、 なら びに 1〜 5個の同一または異なる R 8基で置換されていてもよい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ぱれる 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 1〜 9の単環状もしくは二環状 のへテロァリール基.からなる群から独立して選択される基を表し、 同一の R 4基における独立した 2個の R 7同士または R 7と R 7 aは 結合して、 3個以下の酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成することができ、
隣り合う 2個の独立した R4基は結合して、 3個以下の酸素原子 または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成すること ができ、
Yは、 結合手または— C R5 R5 a —を表し、
R5および R5 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜 C6アル キル基、 およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、 Zは、 一 C R6 R6 a—を表し、
R6および R6 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜 C6アル キル.基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C ,〜 C 6アルキル基 、 ハロゲン原子、 — O R7、 —〇 C〇 R7、 — O C〇O R7、 —〇 C 〇N R7 R7 a、 — N R7 R7 a、 一 N R7 C〇 R7 a、 および— N R7 C O N R7 R7 aからなる群より選択される基を表し、 または
R6と R は一緒になつてォキソ基を形成することができ、 R7および R7 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 アル キル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C ,〜C6アルキル基 、 1個以上の C ,〜C6アルコキシ基で置換された アルキル 基、 C2〜C6アルケニル基、 C2〜 C6アルキニル基、 1〜 5個の同 一もしくは異なる R8基で置換されていてもよい炭素数 6〜 1 0の ァリール基、 1〜 5個の同一もしくは異なる R8基で置換されてい てもよい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選 ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 1〜 9の単環状もし くは二環状のへテロアリール基、 または 1〜 5個の同一もしくは異 なる R 8基で置換されていてもよい C 7〜 C , 2ァラルキル基を表し、 R8は、 それぞれ独立して、 C i Ceアルキル基、 1個以上のハ ロゲン原子で置換された 0, 06アルキル基、 1個以上の C ,〜C6 アルコキシ基で置換された C ,〜 C6アルキル基、 C i Ceアルコキ シ基、 またはハロゲン原子を表す。 ]
( 2 ) Xは、 — S (〇） r —または一〇一、 ただし r = 0、 .1、 または 2を表し、
A r 1は、 1〜 5個の同一または異なる R1基で置換されていても よい、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 または酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有 する、 炭素数 2〜 9の単環状もしくは二環状のへテロアリール基を 表し、
R1は、 C i Ceアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた c1 c6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ― O R7, —〇 C O R7 - O C O O R7, 一〇 C O N R 7 R 7 a、 一 C O 〇 R7、 一 C〇 R7、 一 C〇N R7 R7 a、 一 N R 7 R 7 a、 一 N R 7 C〇 R7 a — N R7 C ON R7 R7 a、 一 N R7 S〇2 R7a、 および G l u e u r o n i d eからなる群から独立して選択される基を表し、
R2は、 C , C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C , C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 および—〇 R 7からなる群から独立して選択される基を表し、
m= 0 1 2 3、 または 4を表し、
A r 3は、 1 5個の同一または異なる R3基で置換されていても よい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれ る 1 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 2 9の単環状または二 環状のへテロアリール基を表し、
R 3は、 C , C 6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C , C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ― O R7, 一 O C O R7 _O C OO R7 — O C ONR7 R7 a - C O O R7, 一 C O R7 _ C ON R7 R7 a、 一 N R7 R7 a - N R 7 C O R7 a _ N R7 C〇N R7 R7 a、 および一 N R7 S〇2 R7 aからなる群 から独立して選択される基を表し、 .
A r 4は、 1 5個の同一または異なる R4基で置換されていても よい、 炭素数 6 1 0のァリール基、 または酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1 4個のへテロ原子を有 する、 炭素数 2 9の単環状もしくは二環状のへテロアリール基を 表し、
R4は、 C , C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C i Ceアルキル基、 〇 ,〜06アルキレン基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 一〇 R7、 一〇 C〇 R7、 一 O C OO R7 - 〇 C〇N R7 R7 a、 一 C〇〇 R7、 - C O R7, 一 C〇N R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 _ N R7 C〇 R7 a、 _ N R7 C ON R7 R7 a、 および— N R7 S〇2 R7 aからなる群から独立して選択される基を表し、
同一の R4基における独立した 2個の R7同士または R7と R7 aは 結合して、 3個以下の酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成することができ、
隣り合う 2個の独立した R4基は結合して、 3個以下の酸素原子 または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成すること ができ、
Yは、 結合手または— C R5 R5 a —を表し、
R5および R5 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜 C6アル キル基、 およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、 Zは、 一 C R6 R6 a—を表し、
R6および R6 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜C6アル キル基、 1個以上の.ハロゲン原子で置換された C ,〜 C6アルキル基 、 ハロゲン原子、 一〇 R7、 一〇 C〇 R7、 一〇 C〇〇 R7、 一〇 C ON R7 R7 a、 — N R7 R7 a、 — N R7 C〇 R7 a、 および— N R7 C〇 N R7 R7 aからなる群より選択される基を表し、 または
R6と R6 aは一緒になつてォキソ基を形成することができ、 R7および R7 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜 C6アル キル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C ! Ceアルキル基 、 または 1個以上の C ,〜C6アルコキシ基で置換された C i Cs ルキル基を表す、 （ 1 ) 記載の化合物、 またはその医学上許容され る 。 '
( 3 ) A r 1カ^ ：!〜 5個の同一または異なる R1基で置換されて いてもよい、 フエニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 またはピリ ダジニル基を表し、
R 1が、 アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 —〇 R 7、 — C〇〇 R7、 および G 1 u c u r o n i d eからなる群から独立して選択される 基を表す、 （ 1 ) または （ 2 ) 記載の化合物、 またはその医学上許 容される塩。
( 4 ) A r 1が、 少なく とも 1つのヒ ドロキシ基で置換されてい る、 フエニル基またはピリジル基を表す、 （ 1 ) または （ 2 ) 記載 の化合物またはその医学上許容される塩。
( 5 ) A r 1が、 少なく とも 4位がヒ ドロキシ基で置換されてい るフエ二ル基を表す、 （ 1 ) または （ 2 ) 記載の化合物またはその 医学上許容される塩。
( 6 ) R 2が、 ハロゲン原子を表す、 （ 1 ) 〜 （ 5 ) のいずれか に記載の化合物またはその医学上許容される塩。
( 7 ) mが 0を表す、 （ 1 ) 〜 （ 5 ) のいずれかに記載の化合物 またはその医学上許容される塩。
( 8 ) A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1 〜 5個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピリ'ミジル基、 ピリダジニル基、 フラニ ル基、 チェニル基、 ピロリジニル基、 ピラゾリル基、 イソォキサゾ リル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 イソベンゾフラ二 ル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベン ゾチェ二ル基、 ベンズイミダゾリル基、 またはべンズォキサゾリル 基を表し、
R3が、 C ,〜 C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 一 O R7、 - C O〇 R7、 - C O R7, _ C〇N R7 R7 a、 および _ N R7 R7 aから なる群から独立して選択される基を表す、 （ 1 ) 〜 （ 7 ) のいずれ かに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
( 9 ) A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1〜 4個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい、 ピリジル基、 ビラジル基、 またはピリミジル基を表し、
R3が、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上の八ロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 一 O R7、 - C〇 R7、 一 C ON R7 R7 a、 および— N R7 R7 aからなる群から独 立して選択される基.を表す、
( 1 ) 〜 （ 7 ) のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容さ れる塩。
( 1 0 ) A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し 、 かつ 1〜 4個の同一または異なる R 3基で置換されていても.よい
、 3 —ピリジル基、 2—ビラ.ジル基、 または 5—ピリミジル基を表 す、 （ 1 ) 〜 （ 7 ) のいずれかに記載の化合物またはその医学上許 容される塩。
( 1 1 ) A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し 、 かつ 1〜 4個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい
、 3 —ピリジル基を表し、 R 3が、 C ,〜 C 6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 _ O R7、 - C〇 R7、 一 C ON R7 R7 a、 および一 N R7 R7 aからなる群から独 して選択される基を表す、 （ 1 ) 〜 （ 7 ) のいずれかに記載の化 物またはぞの医学上許容される塩。
1 2 ) Xが、 一 S—を表し、
Yが、 — C H2—を表し、
Zが、 一 C H (0 H) ―、 または一 C O—を表す、 （ 1 ) 〜 ( 1
) のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩
1 3 ) A r 4が、 ：！〜 5個の同一または異なる R4基で置換され いてもよい、 フエニル基、 ピリジル基、 フラニル基、 チェ二ル基 チアゾリル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェニル
、 またはべンゾチアゾリル基を表し、
R4が、 C ,〜 C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ― 〇 R7、 _ C ON R7 R7 a、 - N R 7 R 7 a , — N R7 C〇 R7 a、 C 〜 C4アルキレンォキシ基、 および C1〜 C3アルキレンジォキシ基か らなる群から独立して選択される基を表す、 （ 1 ) 〜 （ 1 2 ). のい ずれかに記載の化合物または.その医学上許容される塩。
( 1 4 ) A r 4が、 1〜 5個の同一または異なる R4基で置換され ているフエ二ル基を表し、
R4が、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基 、 C Ί〜 C4アルキレンォキシ基、 および C ,〜C3アルキレンジォキ シ基からなる群から独立して選択される基を表す、 （ 1 ) 〜 （ 1 2 ) のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
( 1 5 ) A r 4が、 無置換のベンゾフラ二ル基を表す、 （ 1 ) 〜 ( 1 2 ) のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩
( 1 6 ) A r 1が、 4—ヒ ドロキシフエニル基、 2 , 4—ジヒ ド ロキシフエニル基、 4—ヒ ドロキシ— 2—メチルフエニル基、 4— ヒ ドロキシ一 2—メ ドキシフエニル基、 または 2 _クロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ル基を表し、
mが、 0を表し、
A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1 〜 4個の同一または異なる R 3基で置換されていてもよい、 ピリジ ル基、 ビラジル基、 .またはピリミジル基を表し、
R3が、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 —〇 R7、 ― C〇 R7、 一 C〇N R7 R7 a、 および _ N R7 R7 aからなる群から独 立して選択される基を表し、
A r 4が、 1〜 5個の同一または異なる R4基で置換されているフ ェニル基を表し、 .
R4が、 C ,〜 C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基 、 C ,〜 C4アルキレンォキシ基、 および C ,〜C3アルキレンジォキ シ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Xが、 _ S—を表し、
Yが、 — C H2 —を表し、 Zが、 _ C H (OH) 一、 または— C O—を表す、 （ 1 ) または ( 2 ) 記載の化合物またはその医学上許容される塩。
( 1 7 ) A r 1が、 4ーヒ ドロキシフエニル基、 2 , 4—ジヒ ド ロキシフエニル基、 4ーヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル基、 4— ヒ ドロキシ一 2—メ トキシフエ二ル基、 または 2—クロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ル基を表し、
mが、 0を表し、
A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1 〜 4個の同一または異なる R 3基で置換されていてもよい、 ピリジ ル基、 ビラジル基、 またはピリ ミジル基を表し、
R3が、 C ,〜 C 6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 一〇 R7、 一 C O R 7 , 一 C ONR7 R7 a、 および一 N R7 R7 aからなる群から独 立して選択される基を表し、
A r 4力 1個以上のハロゲン原子で置換されているフエニル基 を表し、
X力 _ S—を表し、
Y力 _ C H2 _を表し、
Zが、 — C H (OH) —を表す、 （ 1 ) または （ 2 ) 記載の化合 物またはその医学上許容される塩。
( 1 8 ) A r 1が、 4—ヒ ドロキシフエニル基、 2， 4 _ジヒ ド ロキシフエニル基、 4—ヒ ドロキシ一 2 _メチルフエニル基、 4— ヒ ドロキシー 2 —メ トキシフエ二ル基、 または 2 _クロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ル基を表し、
mが、 0を表し、 A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1 4個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい、 3—ピ リジル基、 2—ビラジル基、 または 5—ピリミジル基を表し、
R3が、 C , C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 —〇 R7 - C O R7、 一 C〇N R7 R7 a、 および _ N R7 R7 aからなる群から独 立して選択される基を表し、
A r 4が、 1 5個の同一または異なる R4基で置換されているフ ェニル基を表し、
R4が、 C , C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C i C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ド Dキシ基
V し 1 4アルキレンォキシ基、 および C ^ C 3ァルキレンジォキ シ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Xが S—を表し、
Yが C H2 _を表し、
Zが C H (OH) ―、 または _ C〇一を表す、 （ 1 ) または
( 2 ) 記載の化合物またはその医学上許容される塩。
( 1 9 ) ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルォロ フエ二ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 4 _ヒ ドロキシ フエ二ル） - 1 - [4— (ピリジン一 3—ィル） フエ二ル] ァゼチ シン一 2 -ォン、
( 3 R , 4 R ) — 3 - . [ ( 2 R) 一 2 - （ 4 —フルォロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2 , 4 _ジヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 - [4— (ピリジン— 3—ィル） フエニル] ァゼチジン
- 2 -オン
( 3 R 4 R ) 一 3— [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルォロフェニル） 一 2 一ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4― ( 4―ヒ ドロキシフエニル）
― 1 一 [4 - ( 2 —メ 卜キシピリジン一 3 ―ィル） フエニル] ァゼ チジン — 2—ォン 、
( 3 R , 4 R) ― 3 - [ ( 2 R) ― 2一 ( 4 —フルオロフェニル）
― 2 一ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル）
― 1 一 [4一 （ピリ ミジン一 5—ィル） フェニル] ァゼチジン— 2
―オン 、
( 3 R ， 4 R) 3 - [ ( 2 R) ― 2一 ( 4一フルオロフェニル）
― 2 一ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル）
1 - [4 - ( 4ーメ 卜キシピリンン一 3 ―ィル） フエニル] ァゼ チシン — 2—ォン 、
5一 ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) 一 3 ― [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルォ
□フェニル） - 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] - 4 - ( 4ーヒ ドロキ シフェニル） ― 2一ォキソァゼチシ一ル} フェニル） ピリジン一 3
—力ルポ二トリル、
( 3 R, 4 R) 一 3 - [ ( 2 R) ― 2 - ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ヒ Fロキシェチルチオ] 一 4 ― (4 ―ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [ 4 ― ( 6 —メチルピリジン ― 3 一ィル） フエニル] ァゼチ ジン一 2 ―才ン、 . ·
( 3 R, 4 R) 一 3 - [ ( 2 R) 2 一 ( 4一フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ド、ロキシェチルチオ] - 1 ― [4 ― ( 6 —ジメチルァミノ ピリ ジン 3 —ィル） フエニル] 4一 ( 4 —ヒ ドロキシフエニル
) ァゼチシン一 2—オン、
( 3 R, 4 R) - 3 - [ ( 2 R) 2一 ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ヒ Hロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 4 ―ヒ ドロキシ一 2 —メ ト キシフエ一ル） 一 1 — [4 _ (ピ Uジン一 3一ィル） フエニル] ァ ゼチジン一 2—オン、 ( 3 R , 4 R ) 一 3— [ 2 - ( 4—フルォ口フエニル） 一 2 —ォキ ソェチルチオ] ― 4一 （ 4—ヒ ドロキシフ X二ル） — 1 一 [ 4一 ( ピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン一 2—オン、
( 3 R， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) 一 2 - ( 3， 4—ジクロロフエ二 ル） _ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4 —ヒ ドロキシフエ二 ル） — 1 一 [ 4一 (ピリジン _ 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン—
2—オン、
( 3 R， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) 一 2 - ( 2， 4—ジフルオロフェ ニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4—ヒ ドロキシフエ ニル） — 1 一 [4 - (ピリジン一 3—ィル） フェニル] ァゼチジン 一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - ( ( 2 R ) — 2—ベンゾ [ b ] フラン一 5 _ ィル _ 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 一 4一 ( 4ーヒ ドロキシフエ二 ル） — 1 一 [ 4 - (ピリジン一 3 _ィル） フェニル] ァゼチジン—
2 -オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一クロロフェニル） -
2—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4一 （ 4一ヒ ドロキシフエニル） ―
1 一 [ 4一 （ピリジン— 3—ィル） フエ二ル] ァゼチジン— 2 —ォ ン、
( 3 R， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 2 H —ベンゾ [ 3，. 4 - d ] 1， 3 —ジォキソレン _.5 _ィル） 一 2 -ヒ ドロキシェチルチ ォ] _ 4一 （ 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1 - [ 4— (ピリジン一
3 —ィル） フエ二ル] ァゼチジン— 2 —ォン、
( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) — 2— ( 4—フルオロフェニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4一 （ 4—ヒ ドロキシー 2—メチ ルフエニル） — 1 — [4一 （ピリジン— 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン一 2 —オン、 ( 3 R , 4 R) 一 3 - [ ( 2 R) 一 2 —ヒ ドロキシ一 2 — ( 4—メ チルフェニル） ェチルチオ] 一 4 - ( 4ーヒ ドロキシフエニル） 一
1 一 [ 4一 （ピリジン一 3 _ィル） フェニル] ァゼチジン— 2—ォ ン、
( 3 R , 4 R) 一 3 — [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4—フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 一 [ 4 - ( 5—ァセチルピリジ ンー 3 一ィル） フエニル] — 4— ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） ァゼ チジン一 2—ォン、
N—ェチルー 5 — ( 4一 { ( 3 R ， 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 -
( 4一フルォロフエニル） _ 2 _ヒ ドロキシェチルチオ ] — 4 _ (
4ーヒ ドロキシフェニル） — 2—才キソァゼチジニル } フエニル） ピリジンー 3—カルボキサミ ド、
( 3 R , 4 R) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4—フルオロフェニル） 一 2一ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1 一 C4 - ( 5—メ トキシピリジン — 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン _ 2—ォン、
( 3 R , 4 R) 一 3 - [ ( 2 R) 一 2一 （ 4 _フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4ーヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [4一 （ 5— ト リ フルォロメチルピリジン一 3—ィル） フエ ニル] ァゼチジンー 2 —オン、
( 3 R ， 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1 一 [4 - (ピラジン一 2—ィル） フエニル] ァゼチジン— 2— オン、
( 3 R , 4 R) 一 3 - [ ( 2 R) 一 2 - ( 4一フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 - [ 4 _ ( 5 —フルォロピリジ ン一 3 一ィル） フエニル] 一 4— ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） ァゼ チジン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2— ( 4—フルオロフェニル） _ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 — [ 4— ( 5—クロ口ピリジン 一 3 —ィル） フエニル] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ジン一 2—オン、
5 一 ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) — 3 - [ ( 2 R) 一 2 — ( 4—クロ口 フエ二ル） ― 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4 —ヒ ドロキシ フエ二ル） ― 2一ォキソァゼチジニル } フェ二ル） ピリ ジン一 3 — カルボ二 卜 Uル、
( 3 R ， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルォ口フエニル）
- 2 -ヒ ド Πキシェチルチオ] - 4 - ( 2一クロロ一 4—ヒ ドロキ シフエ二ソレ） 一 1 一 [ 4— (ピリ ジン一 3ーィル） フェニル] ァゼ ナンン - 2 ―オン 、
5一 （ 4一 { ( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一クロ口 フエ二ル） ― 2一ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 4ーヒ ドロキシ フエ二ル） ― 2一ォキソァゼチジニル } フェ二ル） ピリジン一 2 — カルボ二 卜 uル、
( 3 R ， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 -ク□□フエニル） ―
2 —ヒ ド□キシェチルチオ] — 4 - ( 2 , 4一ジヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 - [ 4一 (ピリジン一 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン— ヽ
2 -才ノ、
5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R) — 3 — [ ( 2 R) - 2 - ( 4—フルォ 口フエニル） — 2—ヒ.ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 2， 4ージヒ ドロキシフエニル） _ 2 —ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリ ジ ン— 3 —カルボ二ト リル、
( 3 R， 4 R) - 3 - [ ( 2 R) — 2— ( 4—フルオロフェニル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2 , 4—ジヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 — [4— ( 4—メ トキシピリジン一 3 _ィル） フエニル ] ァゼチジン— 2—オン、
5 - ( 4一 { ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - （ 4一クロ口 フエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 2， 4—ジヒ ド ロキシフエニル） 一 2—ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジン — 3—力ルポ二ト リル、
( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R) — 2 — ( 4—フルオロフェニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4一 （ 4—ヒ ドロキシフエニル） - 1 - [ 4一 （ 5—メチルピリジン _ 3 —ィル） フエニル] ァゼチ ジン _ 2—オン、
( 3 R , 4 R) — 3 — [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—クロ口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 4ーヒ ドロキシフエニル） 一
1 一 [ 4 - (ピリ ミジン— 5 _ィル） フエニル] ァゼチジン— 2— オン-、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 — ( 4—クロ口フエニル） ―
2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 — [ 4一 （ 5—フルォロピリジン — 3—ィル） フエニル] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ジン _ 2—オン、
5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) - 3 - [. ( 2 R ) - 2 - ( 4一フルォ 口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキ シフエ二ル） 一 2—ォキソァ.ゼチジ二ル} フエニル） ピリ ジン— 3 —カルバルデヒ ド、
( 3 R , 4 R ) - 3 -. [ ( 2 R) 一 2— ( 4—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 2 , 4—ジヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 — [4— ( 5 —フルォロピリ ジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) — 2 — ( 4—フルオロフェニル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2 , 4—ジヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 _ [4— ( 5 _フルォロピリジン— 3 —ィル） フエニル ] ァゼチジン— 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルォ口フエニル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 一 [4— ( 5—フルォロピリジ ン一 3 —ィル） フエニル] — 4— ( 4—ヒ ドロキシ一 2—メチルフ ェニル） ァゼチジン _ 2 _オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4一クロ口フエニル） ― 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 _ ( 2， 4—ジヒ ドロキシフエ二 ル） — 1 — [ 4 _ ( 5 _ ト リ フルォロメチルピリ ジン - 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2— ( 4—フルォ口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2 , 4—ジヒ ドロキシフエ ニル) 一 1 一 [ 4— ( 5— ト リ フルォロメチルピリジンー 3—ィル ) フエニル] ァゼチジン— 2 —オン、
5 - ( 4— { ( 3 R , 4 R ) — 3 - [ ( 2 R) 一 2— ( 4 -フルォ 口フエニル） _ 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4一七 ドロキ シ— 2—メチルフエニル） _ 2 _ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジン一 3—力ルポ二ト リル、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—クロ口 _ 3 —フルォ 口フエニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4 _ ( 4—ヒ ドロキ シフエ二ル） _ 1 — [ 4 _ (ピリジン一 3 —ィル） フェニル] ァゼ チジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - （ 4ーク 一 3 —フルォ 口フエニル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 — [ 4一 （ 5—フ ルォロピリジン一 3 _ィル） フエニル] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフ ェニル） ァゼチジン— 2 —オン、 ( 3 R, 4 R) - 3 - ( ( 2 R) 一 2 ―ベンゾ [b ] チォフェン一
5 _ィル— 2 一ヒ ドロキシェチルチオ） ― 4一 ( 4一ヒ ドロキシフ ェニル） 一 1 一 [ 4一 （ピリ ジン一 3 ―ィル） フエ二ル] ァゼチジ ン— 2—ォン、
( 3 R , 4 R) — 3 _ [ ( 2 R) - 2 ― ( 4一ク□口フエニル） ―
2—ヒ ド□キシェチルチオ] 一 4一 ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル） -
1 一 [4一 ( 5一メチルピリ ジン一 3 ―ィル） フエ二ル] ァゼチジ ン— 2 —ォン、
( 3 R , 4 R) - 3 - [ ( 2 R) 一 2 ― ( 4一ク□□フエニル） ―
2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル） ―
1 — [4— ( 5一 ト リフルォロメチルピ Uシン一 3—ィル） フエ二 ル） ァゼチジン一 2 _オン、
( 3 R, 4 R) - 3 - [ ( 2 R) 一 2 ― ( 4一ク□□フエニル） ―
2 -七 ド口キシェチルチオ] 一 1 - [ 4 ― ( 5一ク□口ピリジン一
3 —ィル） フェ二ル.] — 4— ( 4ーヒ Dキシフエ二ル） ァゼチジ ン— 2—ォン、
( 3 R, 4 R) - 3 - [ ( 2 R) 一 2 ― ( 4一ク□口フエニル） ―
2—ヒ ド□キシェチルチオ] ― 1 一 [ 4 ― ( 6ージメチルアミノ ピ リ ジン一 3ーィル） フエニル] 一 4一 ( 4一ヒ ドロキシフエ二ル） ァゼチジン一 2 — ン、
( 3 R, 4 R) 一 3— [ ( 2 R) - 2 ( 4一ク□□一 2 —ヒドロ キシフエニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロ キシフエニル） — 1 — [4— (ピリジン _ 3 _ィル） フエニル] ァ ゼチジン— 2 _オン、
( 3 R , 4 R ) — 3 — [ ( 2 R ) - 2 - ( 2 —クロ口一 4—フルォ 口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 4—ヒ ドロキ シフエ二ル） — 1 _ [ 4一 （ピリジン— 3 _ィル） フエニル] ァゼ ヽ
チジン ― 2 一才ノ 、
( 3 R ， 4 R) ― 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―クロ口フエニル） 一
2 —ヒ Pキシェチルチオ] 一 4 - ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル） 一
1 - C 4 ( 6 ―メチルビリジン - 3 -ィル） フエニル] ァゼチジ ン一 2 ―才ン、
( 3 R ， 4 R) ― 3 - [ ( 2 R) 一 2 — ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 -ヒ Fロキシェチルチオ] .一 4一 ( 2 ， 4ージヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 - [ 4 - ( 5 —クロ口ピリジン ― 3 一ィル） フエニル] ァゼチンン一 2 ―オン、
( 3 R ， 4 R) ― 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 -ヒ Hロキシェチルチオ] _ 4 - ( 2 4 ージヒ ドロキシフエ ニル） 1 一 [ 4 - ( 5 _メチルピリジン ― 3 一ィル） フエニル] ァゼチシン一 2 ―オン、
( 3 R 4 R) . ― 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―クロ口フエニル） 一
2 —ヒ Πキシェチルチオ] 一 1 - [ 4 ― ( 6 ークロロピリジン―
3 -ィル） フェ一ル] — 4— ( 4 ーヒ ド □キシフエ二ル） ァゼチジ ンー 2 ―ォン、
( 3 R 4 R) ― 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ロキシェチルチオ] 一 4 - ( 2 4 —ジヒ ドロキシフエ
― ヽ
ニル） 1一 C 4 - ( 6 -メチルピリジノ ― 3 —ィル） フエニル] ァゼチシン一 2 ―オン、
( 3 R ， 4 R) ― 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―クロ口フエニル） 一
2 —ヒ □キシェチルチオ] 一 4 一 ( 2 ， 4 ―ジヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 ― [ 4 ― ( 5 —クロロピリジン ― 3 ―ィル） フエニル] ァ ゼチジン ― 2 一ォン、
( 3 R ， 4 R) ― 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―クロ口フエニル） 一
2 —ヒ F Pキシェチルチオ] 一 4 - ( 2 ， 4 ―ジヒ ドロキシフエ二 ル） — 1 — [ 4— ( 5 —メチルピリジン— 3 —ィル） フエニル] ァ ゼチジン— 2 _オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 — [ ( 2 R ) — 2 — ( 4—クロ口フエニル） 一
2 一ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2 , 4 —ジヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 - C 4一 （ 6 —メチルピリジン _ 3 _ィル） フエニル] ァ ゼチジノ 、 ー 2 —オン、
( 3 R , 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 2 ―ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 — ( 4—ヒ ドロキシ— 2 —メチ ルフェニル） 一 1 - [ 4 - ( 5 — ト リ フルォロメチルピリ ジン _ 3 ーィル） フエ二ル] ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 一フルオロフェニル） 一 2 ―ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 — ( 4—ヒ ドロキシ— 2 —メチ ルフェニル） 一 1 — [ 4 — (ピリ ミジン一 5 —ィル） フエニル] ァ ゼチ ：ンンー 2 — ン、
( 3 R , 4 R) — 3 — [ ( 2 R ) 一 2 — ( 4 —クロ口 — 2 —メ トキ シフ ニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 — ( 4 ーヒ ドロキ シフェニル） 一 1 - [4 - (ピリジン— 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン _ 2 —ォン、
( 3 R , 4 R) — 3 — [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—クロ口一 2 —メチル フェ一ル） ― 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 4 —ヒ ドロキシ フェ一ル） 一 1 - [ 4 — (ピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチ
、 、
ンノ ― 2 _オン 、
( 3 R ， 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 一クロ口フエニル） 一
2 一ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 — ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ―
1 一 [ 4 — (ピラジン一 2 —ィル） フエニル] ァゼチジン一 2 —ォ ン、
( 3 R ， 4 R) — 3 — [ ( 2 R) - 2 - ( 4 一クロ口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 一 [4— ( 5—ァセチルビリジン — 3 —ィル） フエニル] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ジン一 2 _オン、
またはその医学上許容される塩。
( 2 0 ) ( 1 ) 〜 （ 1 9 ) のいずれかに記載の化合物、 またはそ の医学上許容される塩を有効成分として含有する、 医薬組成物。
( 2 1 ) ( 1 ) 〜 （ 1 9 ) のいずれかに記載の化合物、 またはそ の医学上許容される塩を有効成分として含有する、 コレステロール 低下剤。
( 2 2 ) ( 1 ) 〜. （ 1 9 ) のいずれかに記載の化合物、 またはそ の医学上許容される塩を有効成分として含有する、 血中コレステロ —ル濃度を減少させるための医薬。
( 2 3 ) ( 1 ) 〜 （ 1 9 ) のいずれかに記載の化合物、 またはそ の医学上許容される塩を有効成分として含有する、 脂質代謝障害、 高脂血症、 もしくはァテローム性動脈硬化症の治療、 発症予防、 ま たは進展予防のための医薬。 本発明は、 優れたコレステロール低下作用を有する新規な化合物 を提供する。
さらに本発明は、 脂質代謝障害、 高脂血症、 もしくはァテロ一ム 性動脈硬化症の治療薬、 発症予防薬または進展予防薬を提供する。 発明を実施するための最良の形態 本明細書で単独または組み合わせて用いられる用語を以下に説明 する。 特段の記載がない限り、 各置換基の説明は、 各部位において 共通するものとする。
本発明において 「 C ,〜 C 6アルキレン基」 とは、 炭素数が 1〜 6 個の飽和の直鎖または分岐状脂肪族炭化水素の異なる炭素原子 2個 から水素原子 2個が失われて生ずる 2価の基を意味し、 例えば、 メ. チレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テ卜ラメチレン、 ペンタメチレ ン、 へキサメチレン基等が挙げられる。
本発明において 「 C ,〜 C 6アルキル基」 とは、 炭素数が 1〜 6個 の飽和の直鎖または分岐状脂肪族炭化水素基を意味し、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 n —ブチル基、 n —ペンチル 基、 n—へキシル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s —ブチル 基、 t —ブチル基、 イソペンチル基、 2 _メチルブチル基、 ネオべ ンチル基、 1 —ェチルプロピル基、 4—メチルペンチル基、 3 —メ チルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1 —メチルペンチル基、 3 , 3 —ジメチルブチル基、 2， 2 —ジメチルブチル基、 1， 1 一 ジメチルブチル基、 1， 2 —ジメチルブチル基、 1， 3 —ジメチル ブチル基、 2 , 3 —ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2 — ェチルブチル基、 t —ペンチル基、 およびィソへキシル基等が挙げ られる。
本発明において 「C 2〜C 6アルケニル基」 とは、 二重結合をもつ 炭素数が 2〜 6個の直鎖又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味し、 例 えば、 ビニル基、 ァリル基、 1 —プロぺニル基、 2 —ブテニル基、 3 —ブテニル基、 2 —メチルー 1 _プロぺニル基、 2 —メチル _ 2 一プロぺニル基、 4 _ペンテニル基、 5 —へキセニル基、 および 4 —メチルー 3 —ペンテニル基等が挙げられる。
本発明において 「C 2〜C 6アルキニル基」 とは、 三重結合をもつ 炭素数が 2 6個の直鎖又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味し、 例 えば、 ェチニル基、 プロパルギル基、 3 —メチルプロパルギル基、 プチ二ル基、 2 —ブチン一 1 —ィル基、 ペンチニル基、 およびへキ シニル基等が挙げられる。
本発明において 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等を意味する。
本発明において 「 C , C 6アルコキシ基」 とは、 記 Γ C 1 G 6 アルキル基」 とォキシ基とからなる基を意味し、 例えば メ 卜キシ 基、 ェ卜キシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基 nーブ卜 キシ基、 s 一ブトキシ基、 2 —メチルプロポキシ基 n ―ぺンチル ォキシ基 、 イソペンチルォキシ基、 2 —メチルブ卜キシ基 1 —ェ チルプロポキシ基、 2 , 2—ジメチルプロポキシ基 n へキシル ォキシ基 4—メチルペントキシ基、 3—メチルぺン卜キシ基、 2 一メチルペントキシ基、 3 , 3—ジメチルブトキシ基 2 2 —ジ メチルブトキシ基、 .1 , 1 _ジメチルブトキシ基、 t ―ブ キシ基 等が挙げられる。
本発明における 「 C , C 4ァルキレンォキシ基」 とは 刖 §し 1 C6アルキレン基のうち炭素数が 1 4個のアルキレンと、 1個 のォキシ基とからなる基を意味する。 例えば、 エチレンォキシ （― C H2 C H2〇一） 、 トリメチレンォキシ （一 C H2 C H2 C H20— ) 、 テトラメチレンォキシ （一 C H2 C H2 C H2 C H2〇一） 、 1 , 1 —ジメチルエチレンォキシ （― C H2 C (C H3) 20—） 基等が 挙げられる。
本発明における 「 C , C 3アルキレンジォキシ基」 とは、 前記 C i Ceアルキレン基のうち炭素数が 1 3個のアルキレンと、 2個 のォキシ基とからなる基を意味する。 例えば、 メチレンジォキシ （ — O C H2〇 _) 、 よチレンジォキシ （― O C H2 C H20— ) 、 ト リメチレンジォキシ （_〇 C H2 C H2 C H2〇一） 、 プロピレンジ ォキシ （―〇 C H2 C H (C H3) 〇—） 基等が挙げられる。
本発明において 「炭素数 6〜 1 0のァリール基」 とは、 炭素数 6 〜 1 0の芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が 1個離脱して生 じる基を意味する。 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 インデニル 基、 テトラヒ ドロナフチル基、 インダニル基、 およびァズレニル基 等が挙げられる。
. 本発明において 「C7〜C 127ラルキル基」 とは、 炭素数 7〜 1 2の側鎖をもつ芳香族炭化水素の側鎖から水素原子が 1個離脱して 生じる基を意味し、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 1 _ナフ チルメチルおよび 2 —ナフチルメチル等が挙げられる。
本発明において 「酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる 群より選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 2〜 9の単 環状 しくは二環状のへテロアリール基」 とは、 酸素原子、 硫黄原 子、 および窒素原子.からなる群より選ばれる 1〜 4個のへテロ原子 を有する、 炭素数 2〜 9の単環状または二環状のへテロアリールか ら水素原子を除いて得られる 1価の基をいう。 また、 二環状のへテ ロアリールの場合、 一方の環が芳香環または芳香族複素環であれば 、 他方の環は芳香族でない環構造であってもよい。 かかるヘテロァ リールにおける各へテロ原子の個数やそれらの組合せは、 所定の員 数の環を構成しうるものであ.り、 かつ化学的に安定に存在しうるも の あれば特に制限されない。 かかるヘテロァリール基としては、 例えばピリジル基、 ビラジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 フラニル基、 チェニル基、 ピロリジニル基、 ピラゾリル基、 イソォ キサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 イソべンゾ フラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 イソインドリル基 、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリ ル基、 ビラ二ル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル 基、 トリアジニル基、 トリァゾリル基、 フラザニル基、 チアジアゾ リル基、 ジヒ ドロべンゾフラニル基、 ジヒ ドロイソべンゾフラニル 基、 ジヒ ドロキノ リル基、 ジヒ ドロイソキノ リル基、 ジヒ ドロベン ゾォキサゾリル基、 ジヒ ドロプテリジニル基、 ベンゾォキサゾリル 基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾジォキサゾリル基、 キソ リ ル基、 イソキノ リル基、 ベンゾトリアゾリル基、 プテリジニル基、 プリニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノ リニル基 等が挙げられる。 さらに、 本件明細書において 「酸素原子、 硫黄原 子、 および窒素原子からなる群より選ばれる 1 〜 4個のへテロ原子 を有する、 炭素数 1 〜 9の単環状もしくは二環状のへテロアリール 基」 と記載されている場合には、 前記 「酸素原子、 硫黄原子、 およ び窒素原子からなる群より選ばれる 1 〜 4個のへテロ原子を有する 、 炭素数 2〜 9の単環状もしくは二環状のへテロアリール基」 の他 に、 さらにテトラゾリル基を含む。
本発明において 「 G 1 u c u r o n i d e」 とは、 グルクロン酸 誘導体を意味する。 前記式 （ I ) 中、 A r 1との結合に関与しない ヒ ドロキシ基は当業者に周知の適切な置換基で修飾されていても良 く、 5位カルボキシル基は低級アルコールでエステル化されていて もよい。 好ましいヒ ドロキシ基の置換基としてはァセトキシ基が挙 げられ、 好ましいエステルとしてはメチルエステルが挙げられる。 本発明において 「 1個以上のハロゲン原子で置換された C ,〜 C 6 アルキル基」 としては.、 中でも 1 〜 3個のハロゲン原子で置換され た C ,〜 C 6アルキル基が好ましい。
本発明において 「 1個以上の—〇尺7で置換された。 1〜じ6ァル キル基」 としては、 中でも 1 〜 6個の同一または異なる— O R 7で 置換された C i C sアルキル基が好ましい。 本発明において 「 1 個以上の c, c6アルコキシ基で置換された c, c6アルキル基」 としては、 中でも 1 6個の同一または異なる C 1 C6アルコキシ 基で置換された C , C6アルキル基が好ましい。
本発明において 「 1 5個の同一または異なる R 1基で置換され ていてもよい、 炭素数 6 1 0のァリール基」 とは、 該ァリール基 が 2 5個の R 1基で置換される場合、 該ァリール基は、 同一の R 1 基で置換されていてもよいし、 異なる R1基で置換されていてもよ いことを意味する。 また、 そのほか 「 1 5個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい」 等も同様に意味する。 前記式 （ I ) 中、 Xは、 — S (〇） r—または—〇一を表し、 r は、 0 1、 または 2を表す。 中でも好ましい Xの具体例は、 _ S —である。 前記式 （ I ) 中、 . Yは、 結合手または— C R5 R5 a —を表し、 R5 および R5 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C , C6アルギル基 、 およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表す。 中でも 好ましい Yの具体例は、 一 C H2—である。 前記式 （ I ) 中、 Zは、 — C R6 R6 a—を表し、 R6および R6 aは 、 それぞれ独立して、 水素原.子、 C , C6アルキル基、 1個以上の ハロゲン原子で置換された アルキル基、 ハロゲン原子、 _ O R7、 一〇 C〇 R7、 一〇 C〇〇 R7、 一 O C〇N R7 R7 a - N R 7 R7 a、 一 N R7 C〇 R7 a、 および N R7 C ON R7 R7 aからなる群 より選択される基を表す。
R7および R7 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C , C6アル キル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C , C6アルキル基 、 1個以上の C ,〜C6アルコキシ基で置換された C i Csアルキル 基、 C2〜C6アルケニル基、 C2〜C6アルキニル基、 1〜 5個の同 一または異なる R8基で置換されていてもよい炭素数 6〜： 1 0のァ リール基、 1〜 5個の同一または異なる R8基で置換されていても よい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれ る 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 1〜 9の単環状もしくは 二環状のへテロアリール基、 または 1〜 5個の同一または異なる R 8基で置換されていてもよい C7〜C 12ァラルキル基を表す。 R7お よび R7 aにおいて、 「ァリール基」 および 「単環状もしくは二環状 のへテロァリール基」 の具体例は、 前述の定義の通りである力 好 ましい 「ァリール基」 および 「単環状もしくは二環状のへテロァリ ール基」 としては、 フエニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基および ピリダジニル基が挙げられ、 特にフエニル基およびピリジル基が好 ましい。 また 「C7〜 C | 2ァラルキル基」 の具体例は、 前述の定義 の通りであるカ^ 好ましい 「 C 7〜 C , 2ァラルキル基」 としては、 ベンジル基が挙げられる。
R8は、 それぞれ独立して、 C ! Ceアルキル基、 1個以上のハ ロゲン原子で置換された C ,〜C6アルキル基、 1個以上の C ,〜C6 アルコキシ基で置換された C ' Ceアルキル基、 C ,〜 C6アルコキ シ基、 またはハロゲン原子を表す。 また、 R6と R6 aは一緒になつてォキソ基を形成することができ る。
中でも好ましい Zの具体例は、 — C H ( O H) 一、 _ C〇—、 お よび— C H (O C O R 7 ) —であり、 特に— C H (O H) —が好ま しい。 前記式 （ I ) 中、 A r 1は、 1〜 5個の同一または異なる R1基で 置換されていてもよい、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 または酸素 原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個 のへテロ原子を有する、 炭素数 2〜 9の単環状もしくは二環状のへ テロアリール基を表す。 「ァリール基」 および 「単環状もしくは二 環状のへテロアリール基」 の具体例は、 前述の定義の通りであるが 、 A r 1の好ましい 「ァリール基」 または 「単環状もしくは二環状 のへテロァリール基」 としては、 フエニル基、 ピリジル基、 ピリミ ジル基およびピリダジニル基が挙げられ、 特にフエニル基およびピ リジル基が好ましい。 前記式 （ I ) 中、 A r 1は、 1〜 5個の同一または異なる R '基で 置換されていてもよい。 R1は、 アルキル基、 1個以上の ハロゲン原子で置換された C i Ceアルキル基、 1個以上の— O R 7で置換された C ! Ceアルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二 卜口基、 一〇 R7、 一〇 C〇 R7、 一 O C〇O R7、 - O C O N R 7 R 7 a、 一 C〇O R7、 - C O R7, — C ON R7 R7 a、 — N R7 R7 a、 - N R7 C〇 R7 a、 一 N R 7 C〇 N R 7 R 7 a、 一 N R7 S 02 R7 a、 一 S 〇2 N R7 R7 a、 一 S (〇） 。-2 7、 ぉょび0 1 11 じ 1 1" 0 11 1 (1 6 からなる群から独立して選択される基を表す。 R1における R 7およ び R 7 aの定義は、 前記 R 6お び R 6 a基における R 7および R 7 aの定 義と同義である。
また、 同一の R1基における独立した 2個の R7同士または R7と R7 aは、 R1基中の一部の結合基とともに、 3個以下の酸素原子ま たは窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成することが できる。 R1としての 「 3個以下の酸素原子または窒素原子を含ん でも.よい員数 3〜 8の環構造」 は、 1 —ピペリジニル基、 1 一ピロ リジニル基、 4—モルホリニル基、 1 —ピペラジニル基、 4—アル キルピペラジニル基、 4ーァシルビペリジニル基、 2—ォキソモル ホリン— 1 —ィル基を挙げることができる。
さらに、 隣り合う 2個の独立した R1基は、 結合して 3個以下の 酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成 することができる。 具体例としては、 C ,〜C6アルキレン基、 C , 〜C4アルキレンォキシ基、 C ,〜C3アルキレンジォキシ基を挙げ ることができる。
中でも好ましい R1の具体例は、 C ,〜 C6アルキル基、 1個以上 のハロゲン原子で置換された C ,〜 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 - O R7, — C O O R7、 ぉょび0 1 1 じ 1： ]" 0 1 1 1 6でぁり、 特 にヒ ドロキシ基が好ましい。 また、 A r 1および R1を組み合わせてなる A r 1の好適例として は、 少なく とち 1つ.のヒ Πキシ基で置換されているフエニル基、 および少なく とち 1つのヒ ロキシ基で置換されているピリジル基 が挙げられ 、 中でも少な <とも 4位がヒ ドロキシ基で置換されてい るフエニル基がより好ましい なお、 その場合、 該フエニル基また はピリジル基は、 さらに 1 4個の同一または異なる R 1基で置換 されていてもよい 。 特に A Γ 1および R 1を組み合わせてなる A r 1 の好適例としては 、 4 -ヒ ドロキシフエニル基、 2 , 4—ジヒドロ キシフエ二ル基、 4ーヒ ド □キシ— 2 —メチルフエニル基、 4—ヒ ドロキシー 2 —メ 卜キシフェニル基、 または 2 —クロ口一 4—ヒ ド ロキシフエニル基が挙げられる。 前記式 （ I ) 中、 R2は、 C i〜C6アルキル基、 1個以上のハロ ゲン原子で置換された C i Ceアルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 および— O R7からなる群から独立して選択される基を表し、 mは 0、 1、 2、 3、 または 4を表し、 中でも 0 を表すことが好ま しい。 R2における R7の定義は、 前記 R6基における R7の定義と同 義である。
中でも好ましい R2の具体例は、 アルキル基、 1個以上 のハロゲン原子で置換された C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子で あり、 特に、 ハロゲン原子が好ましい。 前記式 （ I ) 中、 A r 3は、 1〜 5個の同一または異なる R3基で 置換されていてもよい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子から なる群から選ばれる 1〜 4個のヘテロ原子を有する、 炭素数 1〜 9 の単環状または二環状のへテロアリール基を表す。 「単環状もしく は二環状のへテロアリール基」 の具体例は、 前述の定義の通りであ るが-、 A r 3の好ましい 「単環状もしくは二環状のへテロアリール 基」 としては、 ピリ.ジル基、 ビラジル基、 ピリミジル基、 ピリダジ ニル基、 フラニル基、 チェニル基、 ピロリジニル基、 ピラゾリル基 、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 ィ ソベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 イソイン ドリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 またはべ ンズォキサゾリル基が挙げられ、 特にどリジル基、 ピラジル棊、 お よびピリミジル基が好ましく.、 3—ピリジル基、 2 —ビラジル基、 および 5—ピリミジル基がより好ましく、 3—ピリジル基が最も好 ましい。
また、 A r 3は、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合する ことが好ましい。 前記式 （ I ) 中、 A r 3は、 1〜 5個の同一または異なる R3基で 置換されていてもよい。 R3は、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上の ハロゲン原子で置換された 〜 C6アルキル基、 1個以上の一 O R 7で置換された C i Ceアルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二 卜口基、 _〇 R7、 —〇 C O R7、 - O C〇〇 R7、 ^ O C O N R 7 R 7 a、 一 C〇 O R 7、 - C O R7, — C〇N R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 - N R7 C〇 R7 a、 一 N R7 C〇 N R7 R7 a、 一 N R7 S〇2 R7 a、 一 S 02 N R7 R7 a、 および _ S (O) 2 R7からなる群から独立して選 択される基を表す。 R3における R7および R7 aの定義は、 前記 R6 および R6 a基における R7および R7 aの定義と同義である。
また、 同一の R3基における独立した 2個の R7同士または R7と R7 aは、 R3基中の一部の結合基とともに、 3個以下の酸素原子ま たは窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成することが できる。 R3としての 「 3個以下の酸素原子または窒素原子を含ん でも-よい員数 3〜 8の環構造」 は、 1 —ピペリジニル基、 1 —ピロ リジニル基、 4—モ.ルホリニル基、 1 —ピペラジニル基、 4一アル キルピペラジニル基、 4ーァシルビペリジニル基、 2 _ォキソモル ホリン一 1 一ィル基を挙げるこどができる。
さらに、 隣り合う 2個の独立した R3基は、 結合して 3個以下の 酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成 することができる。 具体例としては、 C ,〜 C6アルキレン基、. C , 〜 c 4アルキレンォキシ基、 ς ,〜 C 3アルキレンジォキシ基を挙げ ることができる。
中でも好ましい R3の具体例は、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上 のハロゲン原子で置換された C ,〜C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 一 O R7、 一 C〇〇 R7、 - C O R7, _ C ON R7 R7 a、 および— N R7 R7 aであり、 特に、 C ! Ceアルキル基、 1個以上 の八ロゲン原子で置換された C ,〜 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 一〇 R7、 - C O R7, — C〇 N R7 R7 a、 および一 N R7 R7 aが好ましい。 また、 A r 3および R3を組み合わせてなる A r 3の好適例として は、 C 1〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C ,〜C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 —〇 R7、 - C O R7 、 _ C ON R7 R7 a、 および— N R7 R7 aから独立して選ばれる 1〜 4個の同一または異なる基で置換されていてもよい、 ピリジル基、 ビラジル基、 またはピリミジル基が挙げられる。 特に、 無置換のピ リジル基、 無置換のビラジル基、 無置換のピリミジル基、 または 4 位、 5位、 および もしくは 6位が、 前記好ましい R3基 [C ,〜 C 6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C ,〜C6アル キル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 —〇 R7、 - C O R7, - C ON R7 R7 a、 および— N R7 R7 a] で置換され、 3位でフエ二レン基と 結合するピリジル基.が好ましい。 より特に、 無置換の 2—ビラジル 基、 無置換の 5—ピリミジル基、 または 5位および Zもしくは 6位 が、 前記好ましい R3基 [じ ,〜。 アルキル基、 1個以上のハロゲ ン原子で置換された C ,〜C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 - O R7, - C O R7, — C〇N R7 R7 a、 および— N R7 R7 a] で 置換され、 3位でフエ二レン基と結合するピリジル基が好ましい。 また、 A r 3は、 A r 3が結合.するフエ二レン基の 4位に結合するこ とが好ましい。 前記式 （ I ) 中、 A r 4は、 1〜 5個の同一または異なる R4基で 置換されていてもよい、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 または酸素 原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個 のへテロ原子を有する、 炭素数 1〜 9の単環状もしくは二環状のへ テロアリール基を表す。 「ァリール基」 および 「単環状もしくは二 環状のへテロアリール基」 の具体例は、 前述の定義の通りであるが
、 A r 4の好ましい 「ァリール基」 または 「単環状もしくは二環状 のへテロァリール基」 としては、 フエニル基、 ピリジル基、 フラニ ル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基 、 ベンゾチェ二ル基、 およびべンゾチアゾリル基が挙げられ、 特に フエニル基が好ましい 前記式 ( I ) 中 、 A r 4は、 1〜 5個の同一または異なる R 4基で 置換されていてもよい 。 R 4は、 C ,〜じ6アルキル基、 1個以上の ハ口ゲン原子で置換された C ,〜 C 6アルキル基、 1個以上の _〇 R
7で置換された C , C 6アルキル基 、 C ,〜 C 6アルキレン基、 ハロ ゲン原子、 シァノ 、 ニトロ基、 - - O R7, 一〇 C〇 R7、 一〇 C〇
O R7, — O C ON R7 R7 a、 一 C〇O R7、 - C O R7, — C ONR 7 R7 a、 一 N R7 R7 a, _ N R7 C〇 R7 a、 一 N R7 C ON R7 R7 a、 — N R7 S 02 R7 a、 - S〇2 N R7 R7 a、 - S (O) 。-2 R7、 および 1〜 5個の同一または異なる R8基で置換されていてもよい炭素数 6〜 1 0のァリール基、 ならびに：!.〜 5個の同一または異なる R 8 基で置換されていてもよい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子 からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 1 〜 9の単環状もしくは二環状のへテロァリール基からなる群から独 立して選択される基を表し、 R4における R7、 R7 aおよび R8基の 定義は、 前記 R6および R6 a基における R7、 R7 aおよび R8基の定 義と同義である。 また、 R4において、 「ァリール基」 および 「単 環状もしくは二環状のへテロアリール基」 の具体例は、 前述の定義 の通りであるが、 好ましい 「ァリール基」 、 および 「単環状もしく は二環状のへテロアリール基」 としては、 フエニル基、 ピリジル基 、 ピリミジル基およびピリダジニル基が挙げられ、 特にフエニル基 およびピリジル基が好ましい。
また、 同一の R4基における独立した 2個の R7同士または R7と R7 aは、 R4基中の一部の結合基とともに、 3個以下の酸素原子ま たは窒素原子を含んでもよい員数.3〜 8の環構造を形成することが できる。 R4としての 「 3個以下の酸素原子または窒素原子を含ん でもよい員数 3〜 8の環構造」 は、 1 —ピペリジニル基、 1 —ピロ リジニル基、 4—モルホリニル基、 1 —ピペラジニル基、 4 _アル キルピペラジニル基、 4ーァシルビペリジニル基、 2 —ォキソモル ホリン _ 1 —ィル基を挙げることができる。
さらに、 隣り合う 2個の独立した R4基は、 結合して 3個以下の 酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成 することができる。 具体例としては、 C ,〜 C6アルキレン基、 〜 C 4アルキレンォキシ基、 C ,〜 C 3アルキレンジォキシ基を挙げ ることができる。 .
中でも好ましい R4の具体例は、 C i Csアルキル基、 1個以上 のハロゲン原子で置換された C i〜C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 — O R7、 一 C〇N R7 R7 a、 — N R7 R7a、 _ N R7 C O R7 a、 C ,〜C4アルキレンォキシ基、 および C 1〜 C3 アルキレンジォキシ基であり、 特に、 C i Ceアルキル基、 1個以 上のハロゲン原子で置換され.た C i〜C6アルキル基、 ハロゲン原子 、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 C ,〜C4アルキレンォキシ基、 および C ,〜C3アルキレンジォキシ基が好ましい。 また、 A r 4および R4を組み合わせてなる A r 4の好適例として は、 C t Cgアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C , 。6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 C , 〜c4アルキレンォキシ基、 および c,〜c3アルキレンジォキシ基 からなる群から独立して選ばれる 1〜 5個の同一または異なる基で 置換されたフエニル基、 無置換のピリジル基、 および無置換のベン ゾフラニル基が挙げられ、 特に、 1〜 2個のハロゲン原子で置換さ れているフエニル基が好ましい。 前記式 （ I ) 中、 X、 Y、 Z、 A r A r 3、 A r 4、 R'、 R2 、 R3-、 R4、 R5、 R5 a、 R6、 R6 a、 R7、 R7 aの組合せとしては 、 それぞれについて上記した好ましい基同士を組み合わせたものが 好ましく、 特に好ましいとした基を組み合わせたものがより好まし い。
以下、 前記式 （ I ) で表される化合物のうち、 好ましい化合物お よびそのその医学上許容される塩 （以下、 「好適化合物」 という。 ) を冽挙する。
( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルオロフェニル ) — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル ) — 1 一 [ 4 - (ピリジン— 3—ィル） フエニル] ァゼチジン _ 2 —オン、
( 3 R , 4 R) — 3 — [ ( 2 R ) — 2— (4—フルオロフェニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2， 4ージヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 一 [ 4 _ (ピリジン一 3—ィル） フエニル] ァゼチジン _ 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 — ( 4—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （4—ヒ ドロキシフエニル） — 1 — [4— ( 5— トリフルォロメチルピリジン一 2 —ィル） フエ ニル] ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 3— ( 2—フ ェニルェチルチオ） — 1 — [4— (ピリジン _ 3—ィル） フエニル
] ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ 2 - （ 4一フルオロフェニル） ェチルチオ
] - 4 - ( 4—ヒ ドロキシフエ二ル） 一 1 一 [ 4— (ピリ ジン一 3
—ィル） フエニル] ァゼチジン一 2一オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 一 （ 4 —フルオロフェニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 4一ヒ ドロキシフエニル）
_ 1 一 [ 4— ( 2—メ トキシピリ ジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2一 （ 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] - 1 一 [4一 ( 2 , 6 —ジメ トキシ ピリジン— 3 —ィル） フエニル] 一 4一 （ 4ーヒ ドロキシフエニル
) ァゼチジン— 2—オン、
( 3 R， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) - 2 一 （ 4 —フルオロフェニル）
_ 2—ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 ( 4一ヒ ドロキシフエニル） 一 1 一 [ 4 - ( 4一メチルピリジン一 3 -ィル） フエニル] ァゼチ シン一 2 —才ン、
5 - （ 4一 { ( 3 R , 4 R ) - 3 一 [ ( 2 R ) - 2 - ( 4一フルォ 口フエニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキ シフエニル） _ 2—ォキソァゼチシ二.ル} フェニル） ピリ ジン一 2 一カルボ二トリル、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 一 （ 4 —フルオロフェニル）
— 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 ( 4一ヒ ドロキシフエニル）
— 1 一 [4— (ピリ ミジン一 5—ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 一オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 — [ ( 2 R ) 一 2 一 （ 4一フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4一ヒ ドロキシフエニル） 一 1― [ 4 一 (ピ U ジン _ 4 _ィル） フェ一ル] ァゼチジン— 2 — オン 、
( 3 R ， 4 R) ― 3 - [ ( 2 R ) 一 2 一 ( 4 一フルオロフ工ニル）
- 2 ―ヒ ド、ロキシェチルチオ] 一 1 ― [4 ― ( 3 —クロ口ピリ ジン 一 4 ―ィル） フ 一ル] — 4 — (.4 ―ヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ンン ― 2 ―オン 、
( 3 R ， 4 R) ― 3 - [ ( 2 R ) 一 2 一 ( 4一フルオロフェニル）
- 2 ―ヒ Hロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル）
- 1 ― [ 4 一 （ィン ドール— 4ーィル） フ Xニル] ァゼチジン— 2 一才ン 、
( 3 R 4 R) ― 3 — [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 ―ヒ Fロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル）
- 1 ― [ 4 一 ( 6 ―メ トキシピリジン一 3 ―ィル） フエニル] ァゼ チジン 2 一才ン
( 3 R ， 4 R) ― 3. ― [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 -フルォロフエニル） 一 2 ―ヒ Fロキシェチルチオ] - 1 ― [ 4 ― ( 2 _クロ口ピリ ジン 一 3 ―ィル） フェ一ル] _ 4— ( 4 ―ヒ ド oキシフエ二ル.） ァゼチ シン ― 2 ―オン 、
( 3 R ， 4 R) ― 3 - [ ( 2 R ) 一 2 一 ( 4 —フルオロフェニル）
- 2 ―ヒ Fロキシェチルチオ] - 4 ― ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル） 一 1 ― [ 4 一 ( 4 ―メ 卜キシ.ピリ ジン - 3 ―ィル） フエニル] ァゼ チジン ― 、
2 一才ノ 、
5 一 ( 4 ―
{ ( 3 R ， .4 R ) — 3 一 [ ( 2 R ) 一 2 _ ( 4 —フルォ 口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ]. _ 4 _ ( 4 —ヒ ドロキ シフエ二ル） — 2 —ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジン— 3 一力ルボン酸ェチル、
5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 — ( 4 —フル才 口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] - 4 - ( 4 —ヒ ドロキ シフエニル） 一 2 一ォキソァゼチジニル} フェニル） ピリジン一 3 一カルボ二トリル、
( 3 R , 4 R ) - 4 - ( 4—ヒ ドロキシフェニル） ― 3 - [ ( 4 一 メ 卜キシフエ二ル） メチルチオ] — 1 - [ 4 - (ピリジン一 3 —ィ ル） フエニル] ァゼチジン一 2 —オン 、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4 —フルォ口フエニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 4 —ヒ ドロキシフエ二ル） 一 1 一 [ 4 - ( 6 —メチルピリジン一 3 -ィル） フエニル] ァゼチ ンン一 2 —才ン 、
( 3 R， 4 R ) 一 3 — [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4 一フルォ口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 一 [ 4一 （ 2 —フルォロピリ ジ ン一 3 —ィル） フエニル] _ 4 _ ( 4 -ヒ ドロキシフェニル） ァゼ チジン一 2 —才ン、
( 3 R， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4 -フリレオ口フエニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 一 [ 4 - ( 6 —ジメチルァミノ ピリジン一 3—ィル） フエ二ル] — 4一 ( 4ーヒ ド□キシフェニル
) ァゼチジン— 2 _オン、
( 3 R， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 _フルォ口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 一 ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1 一 [ 4 一 ( 3 —メ トキシピリジン一 4 —ィル） フェニル] ァゼ チジン一 2 —ォン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 — [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4 一フルォ口フエニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 一 ( 4 -ーヒ ドロキシ一 2 —メ 卜 キシフエニル） — 1 — [ 4 - (ピリジン一 3 _ィル） フエニル] ァ ゼチジン— 2—ォン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4 —フルォ口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシ一 3—メ ト キシフエニル） 一 1 — [ 4— (ピリジン一 3 一ィル） フエニル] ァ ゼチジン— 2 —オン、
( 3 R， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) 一 2 - （ 4 フルオロフェニル）
— 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシ一 3—メチ ルフエニル） 一 1 — [ 4 _ (ピリジン _ 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) — 3 — [ 2 - ( 4一フルォロフェニル） 一 2—ォキ ソェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエ一ル） 一 1 — [4— ( ピリ ジン— 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン ― 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 3 ， 4—ジクロロフエ二 ル） _ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 _ ( 4 —ヒ ドロキシフエ二 ル） _ 1 — [ 4一 （ピリジン一 3—ィル） フ工ニル] ァゼチジン—
2—オン、
( 3 R， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 - ( 2 H , 3 H—ベンゾ [ 3
, 4 - e ] 1 , 4—ジォキシン一 6 —ィル） ― 2 —ヒ ドロキシェチ ルチオ] — 4一 （ 4—ヒ ドロキンフエニル） 1 - [ 4— (ピリジ ン— 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 2—ォン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - ( 2 4—ジフルオロフェ ニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 _ ( 4—ヒ ドロキシフエ ニル） — 1 — [4— (ピリジ.ン— 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン 一 2 _オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - ( ( 2 R ) — 2 —ベンゾ [ b ] フラン一 5 — ィル— 2 —ヒ ドロキシェチルチオ） 一 4— ( 4 —ヒ ドロキシフエ二 ル） _ 1 一 [ 4— (ピリジン— 3—ィル） フェニル] ァゼチジン一
2 —オン、
( 3 R, 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 — （ 4 ―クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 ( 4ーヒ ドロキシフエ二ル） 一
1 一 [4一 （ピリジン— 3—ィル） フエニル] ァゼチジン一 2 -才 ン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 2 H一ベンゾ [ 3 , 4 - d ] 1 , 3 -ジォキソ レン一 5—ィル） — 2—ヒ ド□キシェチルチ ォ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ル） 一 1 — [4一 (ピリ ン.ン一
3—ィル） フェニル] ァゼチジン— 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 -フルォ口フエニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 一 [4一 （ 3 , 5ージフルォロ ピリジン一 2 -ィル） フエニル] 一 4一 （ 4一ヒ ドロキシフェニル
) ァゼチジン — 2—オン、
6 - ( 4— { ( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルォ 口フエニル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 ( 4 -ヒ ドロキ シフエニル） 一 2—ォキソァゼチジ二ル} フエニル） ピリジンー 3 一カルバルデヒ ド、
( 3 R 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) 2一 ( —フルォロフエニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 ― [ 3 -フルオロー 4一 （ピリ ジン一 3 一ィル） フェニル] ― 4 ― ( 4ーヒ ドロキシフェニル） ァ ゼチジン - 2 -ォン 、
( 3 R ， 4 R ) 3 - [ ( 2 R) ― 2一 （ 4一フルォロフエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ.] - 4 ― ( 3 , 4一ジヒ ドロキシフエ ニル） 1 一 [ 4 ― (ピリジン一 3 ―ィル） フエニル] ァゼチジン
- 2 -才ン、
( 3 R 4 R ) 3 - [ ( 2 R) ― 2一 ( 4 —フルォロフエニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 4 -ヒ ドロキシ — 2—メチ ルフエ一ル） 一 1 ― [4 - (ピリンン一 3 —ィル） フエニル] ァゼ チシン ― 2 —才ン 、 ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ド ΠΙキシェチルチオ] 一 4 一 （ 3 —クロ口一 4 —ヒ ドロキ シフエニル） - 1 - [ 4 _ (ピリ ジン _ 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン - 2 -オン 、
3 一 [ ( 2 R ) - 2— ( 4 —フルォ口フエニル） _ 2 —ヒ ドロキシ ェチルチオ] 一 4 - ( 6 —ヒ ドロキシピリジン— 3 —ィル） — 1 —
[ 4 一 (ピリンン — 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 —オン、
5 一 { ( 2 R ， 3 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4 —フルオロフェ ニル） - 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 —ォキソ一 1 _ [ 4— ( ピリジンー 3 ーィル） フエニル] ァゼチジンー 2 —ィル } _ 2 —ヒ ドロキシ安息香酸メチル、
( 3 R , 4 R ) 一 3 — [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ド□キシェチルチオ] — 4— ( 4 —ヒ ドロキン— 3 —ニ ト 口フエニル） 一 1 - [ 4 - (ピリ ジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン - 2 -オン 、
( 3 R ， 4 R ) - 3 - { ( 2 R ) 一 2 —ヒ ドロキシ _ 2 _ [ 4 - ( ト リ フルォ Pメチル） フエニル] ェチルチオ } - 4 - ( 4 -ヒ ドロ キシフエ二ル） 一 1 一 [ 4 - (ピリンンー 3—ィル） フエ二ル] ァ ゼチジン一 2 一オン、
4 - { ( 1 R ) - 2 - [ ( 3 R， 4 R ) - 4 - ( 4 -ヒ ド□キシフ ェニル） ― 2 一ォキソ一 1 一 [ 4 一 (ピリ ジン - 3 -ィル） フエ二 ル] ァゼチンン - 3 —ィルチオ] ― 1 ーヒ ド□キシェチル } ベンゼ ンカルボ二 卜 リル、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 -ヒ ド□キシー 2 - ( 4 ーメ チルフエ二ル） ェチルチオ] 一 4— ( 4ーヒ ドロキシフエ二ル） ―
1 一 [ 4 一 (ピリジン— 3 —ィル） フエニル] ァゼチンンー 2 —才 ( 3 R， 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 5―クロロチォフェン一
2 -ィル） ― 2ーヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 （ 4ーヒ ドロキシ フエ二ル） — 1 一 [ 4一 （ピリジン一 3 ―ィル） フエニル] ァゼチ ジン— 2 -オン 、
( 3 R ， 4 R) — 3 _ [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル） 一 1 一 [ 3—メチル— 4— (ピリ 、ノ ン 一 3 ―ィル） フエニル] ァゼ チジン — 2 —ォン、
( 3 R ， 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 一 [ 4 ― ( 5ーァセチルピリ ジ ンー 3一ィル） フェニル] 一 4 - ( 4 -ヒ ド □キシフエニル） ァゼ チジン - 2 一才ン、
N—ェチルー 5 - ( 4 - { ( 3 R ， 4 R ) ― 3 ― [ ( 2 R) - 2 -
( 4 -フルォロフエニル） _ 2—ヒ ド□キシェチルチオ] 一 4一 （
4ーヒ ドロキシフェ.ニル） _ 2 _ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジンー 3 -カルボキサミ ド、
( 3 R ， 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [4 - ( 5—メ トキシピリンン一 3 ―ィル） フエニル] ァゼ チジン — 2—ォン、
( 3 R ， 4 R) 一 3 - [ ( 2.R) 一 2 — ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [4一 （ 5— ト リ フルォロメチルピ Uンン一 3—ィル） フエ ニル] ァゼチジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R) - 3 - [ ( 2 R) 一 2 — ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル） 一 1 - [ 3 —メ 卜ギシ— 4 _ (ピリジン ― 3 ―ィル） フエニル] ァ ゼチジン一 2一オン、
( 3 R, 4 R) - 3 - [ ( 2 R ) - 2一 ( 4一フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 ( 4一 .ヒ ドロキシフエニル）
— 1 — [4一 (ピラジン一 2 -ィル） フェ二ル] ァゼチジン— 2 — ォン、
( 3 R , 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 ― ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 ( 4 -ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [4一 ( 2—メチルピリンン一 3 ーィル） フエニル] ァゼチ ジン— 2 -オン 、
( 3 R, 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 ― ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] ― 1 - [ 4一 ( 5—フルォロピリジ ン— 3—ィル） フエニル] _ 4 ― ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル） ァゼ チジン一 2 —ォン、
( 3 R， 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 ― ( 4一フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシ Xチルチオ] ― 1 一 [ 4一 ( 5—クロ口ピリジン
_ 3 —ィル） フェニル] 一 4— ( 4 -ヒ ド□キシフエニル） ァゼチ ジン一 2—オン 、
( 3 R, 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 ― ( 4 —クロ口フエニル） 一
2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4一ヒ ドロキシフエニル） 一
1 - [4 - ( 2 ーメ トキシピリジン一 3 ーィル） フエニル] ァゼチ ジン一 2—オン 、
5 _ ( 4— { ( 3 R， 4 R ) 一 3一 [ ( 2 R ) - 2 - ( 4ーク フエニル） 一 2ーヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 4—ヒ ドロキシ フエニル） 一 2一ォキソァゼチシ二ル} フ：nニル） ピリジン _ 3 _ カルボニト リル 、
( 3 R, 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 ― ( 4 —フルオロフェニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 ( 2一クロ口一 4—ヒ ドロキ シフエ二ル） 一 1 — [ 4 一 （ピリジン一 3 ―ィル） フェニル] ァゼ ナンンー 2 —才ン、
5 - （ 4 一 { ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一ク□□ フエニル） ― 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4 - ( 4 ーヒ ドロキシ フエニル） 一 2 —ォキソァゼチジニル } フェニル） ピリジン一 2 _ カルボ二 ト リル、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4ーク□□フエニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4 一ヒ ドロキシフエニル） ―
1 — [ 4 - ( 4 —メ トキシピリジン一 3—ィル） フエニル] ァゼチ ジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) — 2 — ( 4 一クロ口フエニル） ―
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 _ ( 2， 4 一ジヒ ドロキシフエ二 ル） — 1 _ [ 4— (ピリジン— 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン―
2 _オン、
5 - ( 4 - { ( 3 R., 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一フルォ 口フエニル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 2， 4 —ジヒ ドロキシフエニル） — 2 —才キソァゼチジ一ル} フエニル） ピリジ ン _ 3 _カルボ二ト リル、
( 3 R , 4 R ) — 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4 一フルォ口フエニル）
— 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4— ( 2 4 —ジヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 — [ 4 _ ( 4 ーメ トキシピリ ジヽ
ノ一 3 —ィル） フエニル
] ァゼチジン— 2 _オン、
5 - ( 4— { ( 3 R , .4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 — ( 4 ーク フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 2 , 4 一ジヒ ド ロキシフエニル） — 2 —ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジン — 3 —力ルポ二ト リル、
3 — ( 4— { ( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) — 2 — ( 4 一フルォ 口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 4ーヒ ドロキ シフエニル） _ 2 —ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリ ジン一 4 —カルボ二 ト リル、
4 一 ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 -フルォ 口フェニル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4— ( 4 —ヒ ドロキ シフェニル） — 2 —ォキソァゼチジニル } フエニル） チオフェ'ンー 2 一力ルバルデヒ ド、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一 フルォ口フエニル） 一 2 ーヒ ドロキシェチルチオ] - 4 - ( 4 一ヒ ドロキシフエニル） - [ 4 _ ( 5 —メチルピリシン一 3 —ィル） フェニル] ァゼチ シン— 2 _オン、
( 3 , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 ( 4ークロロフエ二ル） 2 一 ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4 ヒ ド□キシフエ二ル） 4— (ピリ ミジン一 5—ィル） フェニル] ァゼチジン一 2 オン
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 4 一クロロフェ二ル） 一 2 一ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 - C
Figure imgf000051_0001
( 5 一フルォロピリ ジン 一 3 —ィル） フエニル] — 4 _ ( 4 -ヒ ロキシフエ二ル） ァゼチ ジン— 2 -オン、
5 ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) - 3 [ ( 2 R ) 一 2 - （ 4 -フルォ 口フェニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ ] 一 4 - ( 4 一ヒ ドロキ シフエ二ル） — 2 —ォキソァゼチジニル } フェニル） ピリジン一 3 —カルバルデヒ ド、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 -クロ□フ X二ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2， 4 -ジヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 — [ 4— ( 5 —フルォロピリジン一 3 _ィル） フェニル] ァゼチジン— 2 _オン、 ( 3 R , 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2一 ( 4ーフルオロフェニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 2 ， 4一ジヒ ドロキシフエ ニル） — 1 — [4一 （ 5—フルォロピリ ジンー 3一ィル） フェニル
] ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4ーフルオロフ X.ニル）
— 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 — [4一 ( 5一フルォ Ώピリジ ン— 3—ィル） フエニル] — 4 _ ( 4一ヒ ドロキシー 2—メチルフ ェニル） ァゼチジン— 2 _オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 [ ( 2 R) - 2 一 ( 4ークロロフエ一ル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 2， 4—ジヒ ドロキシフエ二 ル） — 1 — [4— ( 5— トリ フルォロメチルピリジン一 3 ―ィル） フエニル] ァゼチジン— 2—オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4ーフルオロフェニル）
— 2 -—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 ( 2 , 4 -ジヒ ドロキシフエ ニル） — 1 — [ 4一 （ 5— トリ フルォ oメチルビリジン一 3 —ィル
) フエニル] ァゼチジン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2一 ( 2—フルオロフエニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 4ーヒ ド口キシフェニル）
- 1 - [4 _ (ピリジン一 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン - 2 - オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2.R) - 2一 ( 3—フルオロフェニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4ーヒ ド口キシフェニル）
_ 1 一 [ 4 - (ピリジン _ 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン - 2 - オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 一 ( 3—クロロフエ一ル） 一
2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4一ヒ ド□キシフエ一ル） 一
1 — [ 4— (ピリジン一 3 —ィル） フェ二ル] ァゼチジン ― 2 —才 ン、
5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) - 3 一 [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4 —フルォ πフェ二ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 4 一ヒ ドロキ シ一 2 一メチルフエニル） 一 2—ォキソァゼチン一ル} フェニル） ピリンン一 3 —力ルポニトリル、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—ク □ P - 3 -フルォ
□フ X二ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 一 ( 4 一ヒ ドロキ シフェ二ル） _ 1 — [ 4 — (ピリンン一 3 —つ ル） フエ二ル] ァゼ チジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) — 2 — （ 4 一ク □ P - 3 一フルォ 口フェ二ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 ― [ 4 一 ( 5 -フ ルォ口ピリ ジン一 3 —ィル） フエニル] _ 4— ( 4 -ヒ ド口キシフ 工二ル） ァゼチジン一 2 —オン、
( 3 R， 4 R ) - 3 - ( ( 2 R ) 一 2 —べンゾ [ b ] チォフェン一
5 一ィル一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ） — 4— ( 4ーヒ ド口キシフ ェ二ル） — 1 — [ 4 一 （ピリジン一 3 —ィル） フ Xニル] ァゼチジ ン一 2 一オン、
( 3 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 ヒ ド□キシ - 2 - ( 4 ーメ 卜キシフェニル） ェチルチオ] 一 4— ( 4—ヒ □キシフェニル） 一 1 - C 4 — (ピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジンー 2— オン 、
( 3 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一ク P口フエニル） 一
2 一ヒ ド口キシェチルチオ] ― 4 - ( 4ーヒ ド口キシフェニル） 一
1 一 [ 4 一 （ 5 —メチルピリジン一 3 —ィル） フ Xニル] ァゼチジ ン一 2 一ォン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 -ク P口フエニル） 一
2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 一 （ 4 ーヒ ド □キシフエニル） 一 1 — [4一 （ 5— ト リ フルォロメチルピリジン— 3 —ィル） フエ二 ル） ァゼチジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3— [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—クロ口フエニル） 一
2—ヒ ドロキシェチルチオ] - 1 - [ 4 - ( 5—クロ口ピリジン一
3—ィル） フェニル] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ァゼチジ ン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3— [ ( 2 R ) - 2 - ( 4一クロ口フエニル） 一 .2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 - [ 4 - ( 6 —ジメチルアミ ノ ビ リジン— 3 _ィル） フエニル] ― 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ァゼチジン— 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2— （ 4ークロロー 2—ヒ ド□ キシフエニル） _ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ〗 — 4— ( 4—ヒ ドロ キシフエニル） _ 1 一 [4— (ピリジン一 3 _ィル） フエニル] ァ セナンン一 2 ，才ン、
( 3 R， 4 R ) — 3. - [ ( 2 R ) - 2 - ( 2—ケロロ— 4—フルォ 口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4 _ ( 4—ヒ ドロキ シフエ二ル） _ 1 - [ 4一 （ピリジン一 3—ィル） フエニル] ァゼ チジン一 2 —オン、
) - 2 - ( 4一ク P口フエニル） _
4一 ( 4ーヒ ド Dキシフエニル） 一
1 — [ 4— ( 6—メチルピリ ン一 3 -ィル） フェニル] ァゼチジ ン _ 2 _オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3— [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 2 , 4—ジヒ ドロキシフエ ニル） ー 1 一 [4一 （ 5—クロ口ピリジン— 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3— [ ( 2 R) - 2 - ( 4—フルオロフェニル） - 2 -ヒ ド□キシェチルチオ] 一 4 ― ( 2 ， 4 一ジヒ ド□キシフエ ニル） 一 1 一 [ 4 一 （ 5 —メチルピリ ジン一 3 一ィル） フェニル] ァゼチジン— 2 ―ォン、
( 3 R , 4 R ) ― 3 - [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4 -クロロフェニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 ― [ 4 - ( 6 一ク d □ピリジン一
3 ィル） フェ一ル] — 4 _ ( 4 ―ヒ ロキシフェニル） ァゼチジ ンー 2 一オン 、
( 3 R ， 4 R ) ― 3 - [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4 -フルォロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 2 ， 4 一ジヒ ド □キシフエ ニル） - 1 - [ 4 _ ( 6 —メチルピリ ンン一 3 一ィル） フェニル] ァゼチジン一 2 ―オン、 、
( 3 R ， 4 R ) ― 3 — [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4 一クロロフ ニル） _
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 2 , 4 ― ンヒ ド□キシフエ二 ル） ― 1 一 [ 4 ― ( 5 _クロロピ U ンン一 3 ーィル） フェニル] ァ ゼチジンー 2 ―ォン、
( 3 R ， 4 R ) ― 3 - [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4 -クロロフ ニル） ―
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4 ― ( 2 ， 4 ― ンヒ ド□キシフエ二 ル） 一 1 - [ 4 ― ( 5 —メチルピリンン一 3 ーィル） フェニル] ァ ゼチジンー 2 ―才ン、
( 3 R ， 4 R ) ― 3 - [ ( 2 R ) ― 2 一 ( 4 -クロロフ Xニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] .一 4 ― 、 <■
( 2 ， 4 一ンヒ ド□キシフエ二
、
ル） 一 1 - [ 4 ― ( 6 —メチルビ ンン - 3 ーィル） フ ニル] ァ
ヽ
ゼチジン一 2 ―才ノ、
( 3 R ， 4 R ) ― 3 - [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4 一フルォロフェニル）
- 2 -ヒ ド□キシェチルチオ] 一 4 ― ( 4 一ヒ ドロキシ ― 2 —メチ ルフエニル） 一 1 - [ 4 一 ( 5 - h フルォロメチルピ U ジン一 3 一ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 ―ォン、 ( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4—フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ド□キシェチルチオ] _ 4 _ ( 4 一ヒ ドロキシ ― 2 —メチ ルフエニル） — 1 一 [ 4 _ (ピリ ミジン一 5 一ィル） フェニル] ァ ゼチジン一 2 一オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 ーク□□一 2 一メ 卜キ シフエ二ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 — ( 4 ―ヒ ドロキ シフエニル） — 1 — [ 4— (ピリジン一 3 —ィル） フエ一ル] ァゼ チジン一 2 —ォン、
( 3 R， 4 R ) — 3 - [ ( 2 R) 一 2 - ( 4 一クロロ ー 2 一メチル フエニル） ― 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 _ ( 4—ヒ ドロキシ フエニル） 一 1 - [ 4 - (ピリジン一 3 —ィル） フエ二ル] ァゼチ ジン一 2 —ォン、
5 - （ 4一 { ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一フルォ 口フエニル） _ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 一 （ 4 ―ヒ ドロキ シフエ二ル） — 2 —ォキソァゼチジニル } フェニル） ピ 'J ミ'シン一
2 —カルボ二 ト リル、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 ーク□ Πフェ.ニル） _
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 — ( 4ーヒ ドロキシフ Xニル） 一
1 — [ 4一 （ピラジン一 2 —ィル） フエニル] ァゼチジン — 2 —ォ ン、
( 3 R , 4 R ) ― 3 — [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —クロ口フエ二ル） 一
2 一ヒ ドロキシェチルチオ] ― 1 — [ 4一 （ 5 —ァセチルビリジン 一 3 一ィル） フェ二ル.] 一 4 ― ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ヽ
シン — 2 —ォノ 、
N一ェチルー 5 ― ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 -
( 4 ーク□□フ Xニル） — 2 ―ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4一 （ 4
-ヒドロキシフェニル） _ 2 ―ォキソァゼチジニル } フエ二ル） ピ リジン— 3—カルポキサミ ド、
酢酸 4一 { ( 2 R , 3 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 —ァセチルォキシ - 2 - ( 4—フルオロフェニル） ェチルチオ] — 4一ォキソ— 1 一
[ 4— (ピリ ジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン _ 2 —ィル } フエニル、
酢酸 （ 1 R) - 2 - [ ( 3 R, 4 R ) — 4一 ( 4 -ヒ ドロキシフェ ニル） — 2—ォキソ _ 1 — [4一 （ピリ ジン一 3 —ィル） フエニル
3 ァゼチジン一 3—ィルチオ] — 1 _ ( 4—フルォ Πフエニル） ェ チル、
酢酸 （ 2 S， 3 R , 4 S , 5 R ， 6 S ) — 6 - （ 4 ― { ( 2 R, 3
R ) — 3— [ ( 2 R ) — 2—ァセチルォキシ _ 2— ( 4一フルォロ フエニル） ェチルチオ] - 4 -ォキソ一 1 _ [ 4一 (ピリ ジン一 3
—ィル） フエニル] ァゼチジン — 2—ィル } フエノキシ） — 4 , 5
—ジァセチルォキシ— 2 _ (メ トキシカルボニル） ― 2 H - 3 , 4
， 5， 6—テトラヒドロピラン _ 3—ィル、
( 2 S , 3 S , 4 S , 5 R , 6 S ) — 6 - （ 4一 { ( 2 R , 3 R )
- 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一ブルオロフェニル） 2—七 ドロキ シェチルチオ] — 4—ォキソ— 1 — [4 - (ピリジン — 3 _ィル） フエニル] ァゼチジン一 2 —ィル } フエノキシ） 一 3 , 4， 5 - 卜 リ ヒ ドロキシ - 2 H - 3 , 4 , 5 , 6—テトラヒ ド Πピラン一 2 — カルボン酸、
( 3 R , 4 R ) - 3 - { ( 2 R ) 一 2 - [ 4一 （ 4 ―フルオロフェ ニル） フエニル] — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ } - 4一 （ 4ーヒ ド ロキシフエニル） — 1 — [4— (ピリジン一 3—ィル） フエニル] ァゼチジン— 2—オン、 ( 3 R， 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルォ口フエニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 4 —ヒ ドロキシ— 2 —プロ ブー 2 ―ェニルォキシフエニル） 一 1 - [ 4一 （ピリジン一 3 —ィ ル） フ X二ル] ァゼチジン— 2 -オン 、
( 3 R ， 4 R) — 3— [ ( 2 R) - 2 - ( 4一クロ□フエニル） 一
2—ヒ ド□キシェチルチオ] 一 1 - [ 4一 ( 6 -ヒ ドロキシピリジ ンー 3 ーィル） フエニル] — 4 _ ( 4一ヒ ド口キシフェニル） ァゼ ナンン - 2 一オン、
( 3 R , 4 R) 一 3 — [ ( 2 R) - 2一ァミノー 2— ( 4一ク□□ フエニル） ェチルチオ] — 4— ( 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1 —
[ 4一 （ピ Uンン一 3—ィル） フェ二ル] ァゼチジン _ 2 —オン、
N - { ( 1 R ) - 2 - [ ( 3 R, 4 R ) — 4— ( 4—ヒ ドロキシフ ェニル） 一 2 ォキソー 1 一 [4 - (ピリ ジン一 3 —イリレ） フエ二 ル] ァゼチンン一 3ーィルチオ] 一 1 - ( 4—クロ口フエニル） ェ チル } ァセ 卜ァミ ド. 、
( 3 R, 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) 一 2 ― ( 4—クロロフェニル） 一
2 -ヒ ド□キシェ卜キシ] 一 4 - ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） - 1
- [4 - (ピリジン — 3—ィル） フェニル] ァゼチジン— 2 _オン
、
( 3 R, 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 一 ( 4一フルオロフェニル） 一 2 -ヒ ド □キシェトキシ] .— 4一 ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一
1 - [ 4 - (ピリジン一 3 _ィル） フェニル] ァゼチジン— 2 —ォ ン、
( 3 R, 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4—フルオロフェニル） 一 2 - （フェ ―ルメ トキシ） エヂルチオ] — 4一 （ 4—ヒ ドロキシ フエニル） ― 1 - [ 4— (ピリジン— 3—ィル） フエニル] ァゼチ ジン— 2 _才ン 、 安息香酸 （ 1 R) - 2 - [ ( 3 R, 4 R) - 4 - ( 4―ヒ ドロキシ フエニル） _ 2 _ォキソ一 1 _ [4— (ピリジン一 3 ィル） フエ ニル] ァゼチジン— 3 —ィルチオ] 一 1 _ ( 4—ク P Γ 1フェニル） ェチル、
( 3 R , 4 R ) — 3— { ( 2 R ) _ 2 —ヒ ドロキシ ― 2 ― [4 - ( メチルスルホニル） フエニル] ェチルチオ } 一 4一 ( 4 ―ヒ ドロキ シフエニル） 一 1 _ [ 4 _ (ピリジン— 3—ィル） フェ一ル] ァゼ チジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 -■ [ ( 2 R ) 一 2 - （ 4一クロ □フェニル） 一
2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 _ ( 4—ヒ ドロキシフ Xニル） 一
1 - [ 4 - ( 5 _メチルスルホニルビリジン一 3—ィル） フエニル
] ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - ( ( 2 R ) — 2—ァズレン一 2 ―ィル— 2— ヒ ドロキシェチルチオ） — 4— ( 4—ヒ ドロキシフェ一ル） 一 1 —
[ 4— (ピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン ― 2 —オン、 およびその医学上許容される塩。 前記好適化合物の中でも、 以下の化合物およびその医学上許容さ れる塩がさ らに好ましい。
( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) 一 2 _ ( 4—フルオロフェニル ) — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル ) - 1 - [ 4— (ピリ.ジン— 3 _ィル） フエニル] ァゼチジンー 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) — 2— （ 4一フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2， 4—ジヒ ドロキシフエ ニル） — 1 — [4— (ピリジン— 3—ィル） フエニル] ァゼチジン 一 2 —オン、
( 3 R, 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) ― 2 — ( 4 —フルオロフェニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 4一ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [ 4 - ( 2—メ トキシピリンンー 3—ィル） フエニル] ァゼ チンン一 2 — -ン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) ― 2 - ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 4一ヒ ドロキシフエ二ル）
- 1 - [ 4— (ピリミジン一 5 _ィル） フエニル] ァゼチジン— 2
— ン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 2— ( 4 —フルオロフェニル）
— 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] - -1 - ( 4 -ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [4 - ( 4—メ 卜キシピリンンー 3—ィル） フエニル] ァゼ チジン一 2 —オン、
5— ( 4 - { ( 3 R， 4 R ) - 3 ― [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルォ 口フエニル） _ 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 4ーヒ ドロキ シフエニル） — 2—ォキソァゼチン二ル} フェニル） ピリジン— 3 一力ルポ二 卜リル、
( 3 R , 4 R ) 一 3 [ ( 2 R) ― 2 - ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 4 -ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [4 - ( 6 _メチルピリジン - 3ーィル） フエニル] ァゼチ シン一 2 —才ン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 2 - ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチォ] 一 1 - [4 - ( 6 —ジメチルァミ ノ ピリジン一 3—ィル） フエニル] ― 4 - ( 4 —ヒ ドロキシフエニル
) ァゼチジン— 2 _オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2— （ 4—フルオロフェニル） — 2.—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシー 2 —メ 卜 キシフエ二ル） 一 1 — [4一 （ピリジン一 3―ィル） フエニル] ァ ゼチジン— 2—オン、
( 3 R , 4 R ) — 3 — [ 2 - ( 4—フルォ Pフェニル） 一 2—ォキ ソェチルチオ] _ 4一 （ 4ーヒ ドロキシフェ一ル） — 1 — [ 4— ( ピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン ― 2—オン、
( 3 R, 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 3 4—ジクロロフエ二 ル） — 2 _ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4 —ヒ ドロキシフエ二 ル） — 1 — [4— (ピリ ジン— 3 _ィル） フェニル] ァゼチジン—
2—オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3— [ ( 2 R) - 2 - ( 2 4—ジフルオロフェ ニル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 ― ( 4ーヒ ドロキシフエ ニル） — 1 一 [4一 （ピリジン _ 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン
— 2—オン 、
( 3 R , 4 R ) - 3 - ( ( 2 R ) _ 2 -べンゾ [ b ] フラン一 5 — ィル— 2 _ヒ ドロキシェチルチオ） 一 4— ( 4 —ヒ ドロキシフェ二 ル） — 1 一 [4 _ (ピリ ジン一 3—ィル） フ ニル] ァゼチジン—
2 _オン、
( 3 R, 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) — 2 - ( 4 ―クロ口フエニル） 一
2 -ヒ ド□キシェチルチオ] 一 4 - ( 4 -ヒ ロキシフエニル） ―
1 - [4 - (ピリジン— 3—ィル） フエ二ル] ァゼチジン— 2 —ォ ン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 2 H —ベンゾ [ 3 , 4— d ] 1 , 3 一ジォキソレン _ 5 _ィル） ― 2 ―ヒ ドロキシェチルチ ォ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1 ― [4 - (ピリジン一
3—ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 —ォン 、
( 3 R, 4 R ) — 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 ―フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 4 ―ヒ ドロキシー 2 —メチ 、 、
ルフェ一ル） ― 1 一 [ 4 - (ピリンノ一 3 _ィル） フエ二ル] ァゼ チジン ― 2 —ォン、
( 3 R ， 4 R ) — 3 - [ ( 2 R ) 一 2 -ヒ ド□キシ— 2 _ ( 4 一メ チルフ Xニル） ェチルチオ] - 4 - ( 4 -ヒ ドロキシフエニル） 一
1 一 [ 4 - (ピリジン一 3 —ィル） フ X二ル] ァゼチジン一 2 一ォ ン、
( 3 R ， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4 -フルオロフ X二ル） 一 2 ―ヒ ドロキシェチルチオ] ― 1 - [ 4 一 ( 5 —ァセチルピリジ ン一 3 一ィル） フエニル] 一 4 ― ( 4 一ヒ ド□キシフエ二ル） ァゼ チジン ― ヽ
2 —ォノ、
N -ェチルー 5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 -
( 4 ―ブルォロフェニル） - 2 ―ヒ ドロキシェチルチオ] - 4 一 (
4 一ヒ ロキシフエニル） — 2 ―ォキソァゼチジニル } フェ二ル） ピリ -ンン一 3 ，カルボキサミ ド 、
( 3 R ， 4 R ) — 3 — [ ( 2 R ) 一 2 一 ( 4 一フルォロフェ二ル）
- 2 ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4 - ( 4 -ヒ ドロキシフ 二ル） 一 1 [ 4 - ( 5 _メ 卜キシピリンン - 3 ーィル） フエ二ル] ァゼ チジン ― 2 -才ン、
( 3 R ， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 一 ( 4 -フルオロフェ二ル） 一 2 ―ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4 一 . ( 4 一ヒ ドロキシフェ二ル） 一 1 ― [ 4 一 ( 5 _ トリ フル.ォ Dメチルビリジンー 3 —ィル） フェ ニル] ァゼチジンー 2 —オン、
( 3 R 4 R ) - 3 - . [ ( 2 R ) - 2 一 ( 4 一フルォロフェ二ル） 一 2 ―ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4 - ( 4 一ヒ ドロキシフェ二ル）
- 1 ― [ 4 - (ピラジン一 2 —ィル） フェニル] ァゼチジン一 2 一 オン 、
( 3 R ， 4 R ) 一 3 — [ ( 2 R ) 一 2 一 （ 4 一フルオロフ X二ル） _ 2—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 1 一 [ 4一 （ 5—フルォロピリジ ンー 3 —ィル） フエニル] — 4— ( 4ーヒ ドロキシフエニル） ァゼ チジン一 2 _オン、
( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) — 2 — ( 4—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 — [4一 （ 5—クロ口ピリ ジン — 3 —ィル） フエニル] 一 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ジン一 2 -オン、
5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一ク□□ フエ二ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 4 —ヒ ドロキシ フエ二ル） — 2—ォキソァゼチジニル } フェ二ル） ピリジン一 3 — 力ルポ二 卜 リル、
( 3 R ， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 -フルォ口フエニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 2 一ク □□ - 4ーヒ ドロキ シフエニル） 一 1 — [ 4一 （ピリジン一 3ーィル） フェニル] ァゼ チジン一 2 _ 3 ン、 .
5 - （ 4一 { ( 3 R , 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一ク□□ フエ二ル） — 2—ヒ ドロキシエヂルチオ] - 4一 （ 4ーヒ ドロキシ フエ二ル） - 2一ォキソァゼチジニル } フ X二ル） ピリジン一 2 — 力ルポ二卜 リル、
( 3 R ， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4一ク□□フエニル） ―
2—ヒ ド Πキシェチルチオ] .— 4 _ ( 2， 4一ジヒ ドロキシブェニ ル） 一 1 一 [4一 （ピリジン一 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン—
2 -才ン、
5一 ( 4一 { ( 3 R , 4 R) 一 3 — [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルォ 口フエニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4一 （ 2， 4—ジヒ ドロキシフエニル） — 2 _ォキソァゼチジニル } フ.ェニル） ピリ ジ ン— 3 —カルボ二卜リル、 ( 3 R , 4 R ) — 3 — [ ( 2 R ) — 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 2 , 4—ジヒ ドロキシフエ ニル） _ 1 — [ 4— ( 4—メ トキシピリジン _ 3 _ィル） フエニル ] ァゼチジン一 2 —オン、
5 - （ 4 _ { ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - （ 4一ク！□□ フエニル） 一 2 ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 2， 4 -ジヒ ド ロキシフエ二ル） 一 2 —ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリ ジン 一 3 _カルボ一 1、 リル、
( 3 R , 4 R ) 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルオロフェニル） 一 2 -ヒ ド□キシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [4 - ( 5一メチルピリジン— 3—ィル） フエニル] ァゼチ ジン一 2—ォン 、
( 3 R， 4 R ) ― 3 — [ ( 2 R ) 一 2— ( 4—クロ口フエ二ル） 一
2—七 ドロキシェチルチオ] _ 4— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ル） 一
1 一 [4一 （ピ Uミ.ジン— 5—ィル） フエニル] ァゼチジン — 2 — ン、
( 3 R， 4 R ) ― 3 — [ ( 2 R) - 2 - ( 4—クロ口フエ二ル） 一
2—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 1 — [4— ( 5 —フルォロピリ ジン 一 3 _ィル） フ Xニル] _ 4一 （ 4一.ヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ジン一 2—才ン 、
5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルォ 口フエニル） ― 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキ シフエ二ル） ― 2 —ォキソァゼチジニル} フエニル） ピリ ジンー 3 一カルバルデヒ F 、
( 3 R， 4 R ) ― 3— [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—クロ口フエ二ル） 一
2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2 , 4—ジヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 _ [ 4 ― ( 5—フルォロピリ ジン一 3 _ィル） フエニル] ァゼチジン— 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4—フルォ口フエニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 2 , 4一ジヒ ドロキシフエ ニル） — 1 — [ 4 _ ( 5 _フルォ Pピリンンー 3 ーィル） フェニル
] ァゼチジン— 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 2 ― ( 4ーフルォ口フエニル）
— 2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 ― [ 4 - ( 5一フルォロピリジ ン— 3 —ィル） フエニル] 一 4— ( 4 ―ヒ ドロキシ一 2 -メチルフ ェニル） ァゼチジン _ 2—オン、
( 3 R， 4 R ) - 3 — [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4ーク □ Pフエ二ル） ―
2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 ― ( 2 ， 4一ジヒ ドロキシフエ二 ル） — 1 — [ 4 - ( 5— ト リ フルォ □メチルピリジン - 3 -ィル） フエニル] ァゼチジン一 2 —オン 、-
( 3 R , 4 R) - 3 - [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4ーフルォ口フエニル）
_ 2 —ヒ ドロキシ Xチルチオ] 一 4 ― ( 2 , 4 -ジヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 — [ 4— ( 5— トリ フルォ Πメチルピリ ジンー 3 —ィル ヽ
) フエニル] ァゼチジン— 2 —ォノ 、
5— ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) 一 3 [ ( 2 R) 一 2一 ( 4一フルォ 口フエニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4 _ ( 4—ヒ ドロキ シ— 2—メチルフエニル） — 2—ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジン— 3—力ルポ二 ト リル、
( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R) - 2 - ( 4—クロロー 3 _フルォ 口フエニル） — 2—ヒ.ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4ーヒ ドロキ シフエ二ル） — 1 — [ 4— (ピリ ジン— 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) — 3 — [ ( 2 R ) — 2— ( 4—クロロー 3—フルォ 口フエニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 — [4— ( 5 —フ ルォロピリ ジン一 3 _ィル） フエ二ル] 一 4 - ( 4一ヒ ド口キシフ ェニル） ァゼチジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - ( ( 2 R) 一 2 -ベンゾ [ b ] チォフェン一
5 _ィル一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ） 一 4 一 ( 4 ―ヒ ド口キシフ ェニル） ― 1 一 [ 4 一 （ピリジン一 3 一ィル） フェ一ル] ァゼチジ ン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) 一 2 一 ( 4一ク□ Pフェニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 一 ( 4 ―ヒ ドロキシフェニル） 一
1 一 [ 4 一 （ 5 -メチルピリジン一 3 一ィル） フェ一ル] ァゼチジ ン一 2 —オン、
( 3 R， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) - 2 一 ( 4一ク□ □フェニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 一 ( 4 ヒ ドロキシフェニル） 一
1 - [ 4 - ( 5 — ト リ フルォロメチルピリジン一 3 —ィル） フエ二 ル） ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 — ( 4 —クロ口フエニル） - 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 — [ 4 — ( 5 —クロ口ピリジン一 3 —ィル） フエニル] — 4— ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） ァゼチジ ン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) — 3 — [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —クロ口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 — [ 4— ( 6 —ジメチルアミ ノ ビ リジン一 3 —ィル） フエ二ル.] — 4— ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 — . [ ( 2 R ) 一 2 — （ 4 一クロロー 2 —ヒ ドロ キシフエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 — ( 4 ーヒ ドロ キシフエニル） — 1 — [ 4— (ピリジン— 3 _ィル） フエニル] ァ ゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 — ( 2 —クロ口 _ 4 一フルォ 口フエ一ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 ( 4—ヒ ドロキ シフエ ―ル） 一 1 _ [ 4— (ピリジン一 3 一ィル） フエニル] ァゼ チジン ― 2 —オン、
( 3 R ， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 ―クロ口フエニル） 一
2 —ヒ 口ギシェチルチオ] _ 4 一 （ 4 一ヒ ロキシフエニル） ―
1 - [ 4 - ( 6 _メチルピリジン _ 3 _ィル） フエニル] ァゼチジ ン一 2 ―オン、
( 3 R ， 4 R ) 一 3 — [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4一 ( 2 , 4 —ジヒ ドロキシフエ ニル） 1 — [ 4 - ( 5 _クロ口ピリジン一 3 一ィル） フエニル] ァゼチンン一 2 —オン、
( 3 R ， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 2， 4 ージヒ ドロキシフエ ニル） 1 — [ 4 — ( 5 —メチルピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチンン一 2 —オン、
( 3 R ， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 ( 4 ―クロ口フエニル） 一
2 ヒ ロキシェチルチオ] — 1 一 [ 4 一 ( 6 —クロ口ピリジン一
3 -ィル） フエニル] — 4 _ ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ァゼチジ ンー 2 ―オン、 '
( 3 R ， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 — ( 4 ―フルオロフェ；ル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ. ] - 4 - ( 2， 4 —ジヒ ドロキシフエ ヽ
ニル） ― 1 一 [ 4 - ( 6 —メチルピリジノ一 3 —ィル） フエニル]
、■*>
ァゼチンンー 2 —オン、
( 3 R ， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4 一クロ口フエニル） 一
2 —ヒ ド、ロキシェチルチオ] — 4— ( 2 ， 4 ―ジヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 - [ 4— ( 5 —クロ口ピリジン一 3 ィル） フエニル] ァ ゼチジン — 2 —オン、 ( 3 R 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—ク□□フェニル） 一
2 一ヒ Hロキシェチルチオ] 一 4 _ ( 2 , 4 一ジヒ ド Pキシフエ二 ル） ― 1 - [ 4 _ ( 5 —メチルピリジン一 3 一ィル） フェニル] ァ ゼチンン — 2 —オン、
( 3 R J 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4ーク□□フェニル） 一
2 一ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 一 ( 2 , 4 一ジヒ ド Πキシフエ二 ル） ― 1 一 [ 4 _ ( 6 —メチルピリジン一 3 —ィル） フェニル] ァ ゼチジン _ 2 —オン、
( 3 R Ϊ 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 — ( 4 一フルォ Pフエニル） 一 2 ―ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 — ( 4 一ヒ ドロキシ — 2 —メチ ルフ X一ル） 一 1 _ [ 4一 （ 5 — 卜リ フルォロメチルピリジン一 3 ーィル） フエニル] ァゼチジン一 2 —ォン、
( 3 R 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 — ( 4 一フルォ口フエニル） 一 2 ―ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 — ( 4 -ヒ ドロキシ — 2 —メチ ルフェ一ル） — 1 一 [ 4 — (ピリ ミジン一 5 —ィル） フェニル] ァ ゼチシン _ 2 -オン、
( 3 R ， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4ーク□□ ― 2 —メ 卜キ シフェ一ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] - 4 - ( 4 ーヒ ドロキ シフ X一ル） 一 1 — [ 4 _ (ピリジン— 3 -ィル） フエニル] ァゼ ナンノ一 2 "―オン、
( 3 R , 4 R ) — 3 [ ( 2. R ) 一 2 - ( 4ーク□□ - - 2 一メチル フエ二ル） ― 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 4 - -ヒ ドロキシ フエ二ル） 1 - [ 4 - (ピ u ジン一 3 - -ィル） フエ：ニル] ァゼチ シン一 2 一才ン、
( 3 R ， 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —クロ口フエ二ル） 一
2 —ヒ ド□キシェチルチオ] ― 4 — ( 4 - -ヒ ドロキシフエ二ル） 一
1 一 C 4 一 (ピラジン一 2 —ィル） フエこニル] ァゼチジン— 2 —才 ン、
( 3 R, 4 R) _ 3 — [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—クロロフェニル） ― 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 — [ 4— ( 5—ァセチルビリ ジン — 3—ィル） フエニル] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ジン— 2—オン、 およびその医学上許容される塩。
<一般的合成法 >
式 （ I ) の化合物および中間体は、 例えば、 以下に記載されるよ うな合成法のいずれかに従って合成することができる。 式 （ I ) の 化合物の上記に定義された置換基 R R2、 R3、 R4、 R5、 R5 a 、 R6、 R6 a、 R7、 R7 a及び R8について、 使用される条件下でヒ ドロキシ基ゃァミ ノ基のような反応性置換基を含む場合、 この反応 性置換基は当業者に周知の適切な保護基により保護される。 またこ の保護基は、 保護基の性質に応じて当業者に周知の方法により順次 または同時に除去されうる。
( 1 ) 合成法 1
o
ΗΧ.人 _
o hydrolysis
Ar4' 丫 m Ar4 、丫'>< 0
ction
Figure imgf000070_0001
[式中、 X、 Y、 Z、 A r '、 A r 3、 A r 4、 R2、 および mは、 式 ( I ) におけるそれぞれの定義と同じである。 L 1および L2は、 そ れぞれ、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、 メタンスルホ二 ルォキシ基、 p _ トルエンス.ルホニルォキシ基、 またはトリフルォ ロメタンスルホ二ルォキシ基を表す。 Rは C i Ceアルキル基を表 し、 P hはフエニル基.を表す。 ]
式 （II) の化合物を、 トリェチルァミンや水素化ナトリウムのよ うな塩基存在下で、 式 （III) の化合物と反応させて式 （ I V) の 化合物を合成する。 得られた式 （ I V) の化合物を水酸化ナトリウ ムのような塩基を用いてエステルの加水分解を行い、 式 （V) の化 合物を合成する。 式 （V) のカルボキシル基を例えば塩化ビバロイ ルなどを用いて活性エステルに変換した後、 光学活性な式 （VI) 化合物と反応させて、 式 （VII) の化合物を合成する。 得られた式
(VII) の化合物を N—ェチルジイソプロピルァミンのような塩基 および四塩化チタンのようなルイス酸存在下で、 式 （VIII) のィ ミ ンと反応させて、 式 （ I X) の化合物を得る。 ただし、 式 （VII I) のィ ミ ン化合物の置換基としてヒ ドロキシ基が存在する場合は 、 t e r t 一プチルジメチルシリル基のようなシリル系保護基で保 護しておく。 得られた式 （ I X) の化合物を、 N， 〇一ビス （ト リ メチルシリル） ァセ トアミ ドのようなシリル化剤およびフッ化テト ラブチルアンモニゥム （T B A F) のようなフッ化物触媒との反応 によって環化し、 式 （X) の化合物を得る。 次いで環化生成物の式
(X) の化合物に、 例えばボロン酸誘導体 （A r 3— B (O Ra) 2 ； ここで R aは水素原子または低級アルキル基あるいは二つの R aが 一緒になり形成されるピナコ リル基を表す。 ） とテトラキス十 リ フ ェニルホスフィ ンパラジウムのような遷移金属触媒存在下で反応さ せる。 また、 ヒ ドロキシ基ゃァミ ノ基のような反応性置換基が当業 者に周知の適切な保護基により保護されていた場合は、 保護基の性 質に応じて当業者に周知の方法により除去して、 式 （ I ) の化合物 を得る。 さ らにシリカゲルカラムクロマ トグラフィーのような従来 の精製技術を用いて、 式 （ I.a) (トランス異性体） および式 （ I b ) (シス異性体） の化合物に分離することができる。
また式中、 Xが硫黄原子である式 （X) 、 式 （ I a ) または式 （ l b ) の化合物を、 例えばメタクロ口過安息香酸や過硫酸水素カリ ゥム · 硫酸水素カリウム · 硫酸カ リウム混合物 （商品名 「OX ON E」 ） のような酸化剤と反応させることにより、 Xがスルホキシド 基またはスルホニル基の式 （ I ) の化合物を合成することができる 。 この場合、 式 （ X ) 、 式 （ l a ) または式 （ I b ) の化合物がヒ ドロキシ基ゃァミノ基などの反応性置換基を有するときは、 変換反 応に耐えうる保護基により保護されることが好ましい。
( 2 ) 合成法 2
Figure imgf000072_0001
[式中、 X、 Y、 Z、 A r A r 4、 R2、 m、 L '、 L 2 , P hは 、 前述したものと同意義である。 P r o t は p—メ トキシベンジル のようなヒ ドロキシ基ゃチオール基の適切な保護基を表す。 ] 中間体である式 （X) の化合物は、 以下のようにして合成するこ ともできる。 式 （V I .) の化合物を水素化ナ ト リウムのような塩基 存在下で式 （X I ) の酸クロライ ド （ここで L 1は上記定義と同じ である。 ） と反応させて式 （X I I ) の化合物を合成する。 さ らに ト リェチルァミンのような塩基存在下で、 式 （X I I I ) の化合物 と反応させて式 （X I V) の化合物を合成する。 禧られた式 （X I V ) の化合物を N—ェチルジイソプロピルアミンのような塩基およ び四塩化チタンのようなルイス酸存在下で、 式 （V I I I ) のイミ ンと反応させて、 式 （XV) の化合物を得る。 ただし、 式 （V I I I ) のイミン化合物の置換基としてヒ ドロキシ基が存在する場合は 、 t e r t -ブチルジメチルシリル基のようなシリル系保護基で保 護しておく。 得られた式 （X V) の化合物を、 N， 〇一ビス （トリ メチルシリル） ァセトアミ ドのようなシリル化剤およびフッ化テト ラブチルアンモニゥム （T B A F) のようなフッ化物触媒との反応 によって環化し、 式 （XV I ) の化合物を得る。 次いで環化生成物 の式 （XV I ) の P r o t基を保護基の性質に応じて当業者に周知 の方法により除去し、 式 （XV I I ) の化合物を合成する。 得られ た式 （XV I I ) の化合物を卜リエチルァミ ンのような塩基存在下 、 式 （ I I ) の化合物を反応させて式 （X) の化合物を合成するこ とが-できる。
Figure imgf000073_0001
[式中、 X、 Y、 Z、 A r '、 A r 3、 A r 4、 R2、 m、 および L2 は、 前述したものと同意義である。 Raは水素原子または低級アル キル基あるいは二つの R aが一緒になり形成されるピナコリル基を 表す。 ] 上述の合成法 1 または 2のような方法により合成した式 （X ) の 化合物は、 [ 1， 1 ， 一ビス （ジフエニルホスフイ ノ） フエ口セン ] ジクロロパラジウム （ I I ) のような遷移金属触媒存在下、 ビス
(ピナコラー ト） ジボロンのようなボロン試薬と反応させることに より、 式 （X ' ) の化合物に変換することができる。 次いで式 （X
' ) の化合物をテトラキス トリ フエニルホスフィ ンパラジゥムのよ うな遷移金属触媒存在下、 A r 3— L 1と反応させ、 ヒ ドロキシ基や ァミノ基のような反応性置換基が当業者に周知の適切な保護基によ り保護されていた場合は、 保護基の性質に応じて当業者に周知の方 法により除去して、 式 （ I ) の化合物を合成する。 さ らにシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ一のような従来の精製技術を用いて、 式 ( I a ) (トランス異性体） および式 （ I b ) (シス異性体） の化 合物に分離することができる。 本発明は、 式 （ I .) で表される 1 一ビアリールァゼチジノン誘導 体の医学上許容される塩にも関する。 かかる塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩、 炭酸塩などの 無機酸塩 ； マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 リ ンゴ酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 コハク酸塩、 安息香酸塩、 シユウ酸塩、 メタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩 、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸.塩、 蟻酸塩などの有機酸塩 ； ダリシン 塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オルチニン塩、 グルタミ ン酸塩、 ァ スパラギン酸塩などのアミノ酸塩 ； ナ ト リウム塩、 カリ ウム塩、 リ チウム塩などのアルカリ金属塩 ； カルシウム塩、 マグネシウム塩な どのアルカ リ土類金属塩 ； アルミニウム塩、 鉄塩などの金属塩、 ァ ンモニゥム塩などのような無機塩、 t —ォクチルァミ ン塩、 ジベン ジルァミ ン塩、 モルホリ ン塩、 ダルコサミ ン塩、 フエニルダリ シル アルキルエステル塩、 エチレンジァミ ン塩、 N—メチルダルカミ ン 塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 ト リェチルァミ ン塩、 ジシ クロへキシルァミ ン塩、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミ ン塩 、 クロ口プロ力イ ン塩、 プロ力イ ン塩、 ジエタノールアミ ン塩、 N —ベンジルブェニルァミ ン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモ ニゥム塩、 ト リス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン塩などの有機 塩などのアミン塩が挙げられる。
式 （ I ) で表される 1 一ビアリールァゼチジノ ン誘導体の医学上 許容される前記各種の塩は、 当技術分野の通常の知識に基づいて適 宜製造することができる。
本発明においては、 式 （ I ) で表される化合物の立体異性体、 ラ セミ体、 及び可能なすべての光学活性体も用いることができる。 本発明の式 （ I ) で表される 1 一ビアリールァゼチジソ ン誘導体 、 お:よびその医学上許容される塩は、 コレステロール低下作用およ び Zまたは T G低下作用を有する。 本件明細書において、 「コレス テロール低下作用」. とは、 血中 （特に、 血清中） コ レステロール濃 度および/または肝臓中コ レステロール濃度の低下作用を意味する 。 なお、 本件明細書において言う 「コ レステロール低下作用」 は、 総コレステロール （T C ) 低下作用、 および L D L— C低下作用を 含む概念である。
本発明の式 （ I ) で表され.る 1 _ビアリールァゼチジノ ン誘導体 、 およびその医学上許容される塩は、 コレステロール低下剤として 臨床で応用可能な、 脂質代謝障害、 高脂血症、 もしく はァテローム 性動脈硬化症の治療薬、 発症予防薬、 または進展予防薬として使用 することができる。
前記式 （ I ) で表される化合物、 その製薬学的に許容される塩は 、 製薬学的に許容される担体および または希釈剤とともに、 医薬 組成物とすることができる。 この医薬組成物は種々の剤形に成形し て、 経口的または非経口的に投与することができる。 非経口投与と しては、 例えば、 静脈、 皮下、 筋肉、 経皮、 または直腸内への投与 が挙げちれる。
本発明化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含 有する製剤は、 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添 加剤を用いて調製される。 製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又 は液体いずれでも良く、 例えば乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォ リーブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレングリコール等やその他 常用のものが挙げられる。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤 、 散剤、 液剤等による経口投与、 あるいは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮等による非経口投与のいずれの形態であつでもよい。 本発明の式 （ I ) で表される 1 _ビアリールァゼチジノン誘導体 、 およびその医学上許容される塩は、 医薬品として、 安全性、 安定 性、 薬効、 作用持続性、 物性、 体内動態、 保存性、 製造性などにお いて良好な性質を有する
本発明の式 （ I ) で表される 1 一.ビアリールァゼチジノン誘導体 、 またはその製薬学的に許容される塩は、 疾患の種類、 投与経路、 患者の症状、 年齢、 性別、 体重等により異なるが、 通常成人 1 日あ たり、 1回につき 0 . 5〜： L O O O m gの範囲で、 好ましくは 5〜 5 O O m gの範囲で投与することができる。 しかし、 投与量は種々 の条件により変動する.ため、 上記投与量よりも少ない量で十分な場 合もあり、 また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。 実施例
本発明を以下、 具体的な実施例に基づいて説明する。 しかしなが ら、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
単離された化合物の構造を、 ' H— NMRにより確認した。 ' Η— NMRスペク トル （ 4 0 0 MH z、 DM S O— d6、 C D C 13、 ま たは C D 3〇 D ) については、 その化学シフ ト （ δ ： p p m) およ びカップリング定数 （ J ： H z ) を示す。 なお、 以下の略号はそれ ぞれ次のものを表す。 s = s i n g l e t 、 d = d o u b l e t、 t = t r i 'p l e t、 q = q u a r t e t , b r s = b r o a d -S i n g l e t 、 m = mu l t i p l e t。
[参考例 1 ]
( 1 R ) 一 2 —ブロモ _ 1 — ( 4 _フルオロフェニル） — 1 — ( 1 , .1 , 2， 2 —テトラメチ 1 —シラプロボキシ） ェタンの合成
Figure imgf000077_0001
窒素雰囲気下、 （R) — 5， 5—ジフエニル _ 2 —メチルー 3 , 4—プロパノ— 1， 3 , 2—ォキサザポロリジン （ 7. 3 4 g ) の ジクロロメタン （ 6 5 0 m l ) 溶液を 0でに冷却し、 ジメチルスル フイ ドポラン ( 5 0. 3 m l ) を加えた。 この溶液に 2 —プロモー 1 — ( 4—フルオロフェニル） ェ夕ン— 1 —オン （ 2 3 4 g) のジ クロロメタン （ 1 5 0 m l ) 溶液をゆっく りと滴下し、 0でにて 3 0分撹拌した。 反応溶液に水を加えて有機層を分離した後、 水層を 酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し 、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣を N, N—ジメチ ルホルムァミ ドに溶解させ、 0でにてィミダゾール （ 2 9 4 g ) 、 塩化 t e r t —プチルジメチルシリル （ 3 2 6 g ) を加えて ¾温で 終夜撹拌した。 反応溶液に水を加えた後、 へキサンで抽出した。 有 機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナ ト リウムにて乾燥 、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン = 0ノ 1 0 0→ 5 /
9 5 ) で精製レて、 無色油状物質として標題化合物 （ 3 3 8 g、 収 率 9 4 %) を得た。 以下にこの化合物の NMRデ一夕を示す。
1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 13 ) ： δ ( p p m) = - 0.
1 0 ( s， 3 H) , 0. 1 0 ( s , 3 H) , 0. 8 8 ( s， 9 H) ， 3. 4 0 ( d d , 1 H, J = 1 0. 4， 4. 8 H z ) , 3. 4 5
( d d , 1 H, J = 1 0. 2， 7. 6 H z ) , 4. 8 3 ( d d , 1 H , J = 7. 6， 4. 6 H z ) , 7. 0 3 ( t , 2 H , J = 8. 7 H z ) ， 7. 3 1 ( d d , 2 H, J = 8. 8 , 5. 4 H z ) .
[参考例 2 ]
2 - [ ( 2 R ) — 2 — ( 4—フルオロフェニル） 一 2 _ ( 1 , 1， 2， 2 —テトラメチル— 1 ーシラプロボキシ） ェチルチオ] 酢酸の 合成
Figure imgf000078_0001
( 1 R ) — 2 _ブロモ— 1 — ( 4—フルオロフェニル） — 1 — ( 1 , 1 , 2 , 2—テトラメチル一 1 —シラプロボキシ） ェ夕ン （ 1 7 2 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 5 0 0 m l ) 溶液に、 チォグリコール酸メチル （ 6 9. 2 m l ) 、 ト リェチルァミ ン （ 2 1 6 m l ) を加えた。 反応溶液を 4 0でで終夜撹拌した。 反応溶液 に水を加えた後、 へキサンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 硫酸ナト リウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル へキサン = 1 Z 1 9 ) で精製して反応生成物 （ 1 5 3 g、 収率 8 3 % ) を得た。 この生成物のテトラヒ ドロフラン （ 7 0 0 m l ) 溶 液を 0でに冷却し、 2 M水酸化ナ小リ ウム水溶液 （ 3 6 8 m l ) と メタノール （ 4 0 m l ) を加えて 0 にて 2時間撹拌した。 2 M塩 酸を加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェ チルズへキサン = 1 Z 5→ 1 Z 4 ) にて精製して無色油状物質とし て標題化合物 （ 1 3 0 g、 定量的収率） を得た。 以下にこの化合物 の NMRデ一夕を示す。
1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 13 ) ： δ ( p p m) =— 0.
1 2 ( s , 3 H) , 0 0 6 ( s , 3 Η) ， 0 . 8 7 ( s， 9 H)
, 2. 8 5 ( d d , .1 Η ， J = 1 3. 5， 4 • 9 H z ) , 2. 9 4
( d d , 1 H, J = 1 3 . 5 , 7. 4 H z ) 3. 1 7 ( d， 1 H
， J = 1 5. 0 H z ) ， 3. 2 3 ( d , 1 H J = 1 5. 0 H z )
, 4. 8 3 ( d d , 1 Η ， J = 7 · 4， 4 - 9 H z ) , 7. 0 1 ( t， 2 H, J = 8. 7 Η z ) ， 7. 3 0 ( d d , 2 H, J = 8. 7
， 5. 4 H z ) .
[参考例 3 ]
( 4 S ) - 3 - { 2 - . [ ( 2 R) - 2 - ( 4 ―フルオロフェニル）
- 2 - ( 1 , 1 , 2 , 2 ーテ卜ラメチルー 1 _シラプロポキシ） ェ チルチオ] ァセチル} 4一フエニル— 1 ， 3一ォキサゾリ ジン一
2—オンの合成
Figure imgf000080_0001
窒素雰囲気下、 2— [ ( 2 R) — 2— ( 4 _フルオロフェニル） - 2 - ( 1， 1， 2 , 2—テトラメチル— 1 ーシラプロポキシ） ェ チルチオ] 酢酸 （ 1 3 0 g) のジクロロメタン（1 0 O O mL)溶液 を 0 に冷却し、 ト リェチルァミ ン （ 1 1 3 m l ) 、 塩化ビバロイ ル （ 4 9. 6 m l ) を加えて 0 で 1 5分程度撹拌した。 反応溶 液に 0でにて （ S ) - ( + ) _ 4 _フエニル— 2 —ォキサゾリ ジノ ン （ 6 0. 0 g ) 、 N , N—ジメチルホルムアミ ド （ 3 0 0 mL) 、 および 4 _ (ジメチルァミノ） ピリジン （ 8. 9 8 g ) を加えた 後、 5 0でにて終夜撹拌した。 反応溶液に水を加えた後、 ジェチル エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ小 リウ ムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 / 9→ 2 / 8 ) にて精製した。 得られた固体を更にへキサンで再結晶化し て、 白色固体として標題化合物 （ 8 9. 0 g、 収率 5 0 %) を得た 。 以下にこの化合物の NMRデータを示す。
1 H - NM R ( 4 0 0 MH z , C D C 13) ： δ ( p p m) =— 0. 1 5 ( s , 3 H) , 0. 0 3 ( s , 3 H) , 0. 8 5 ( s， 9 H) , 2. 6 1 ( d d , l.H, J = 1 3. 4 , 4. 9 H z ) , 2. 7 2 ( d d , 1 H， J = 1 3. 4 , 7. 7 H z ) , 3. 6 7 ( d , 1 H , J = 1 3. 9 H z ) , 3. 8 0 ( d , 1 H, J = 1 3. 9 H z ) , 4. 2 8 ( d d , 1 H , J = 8. 9， 3. 8 H z ) ， 4. 6 8 — 4. 7 2 (m, 2 H) , 5. 3 9 ( d d , 1 H, J = 8. 8， 3. 7 H z ) , 6. 9 7 ( t , 2 H , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 2 ( d d , 2 H , J = 8. 4 , 5. 5 H z ) , 7. 3 1 — 7. 3 7 (m， 5 H) .
[参考例 4 ]
1 - { 4 - [ 2 — （ 4 —ョードフエニル） 一 2 _ァザビニル] フエ ノキシ } 一 1 ， 1 ， 2 , 2 —テトラメチル一 1 —シラプロパンの合
Figure imgf000081_0001
4ーヒ ドロキシべンズアルデヒ ド （ 2 8. 1 g ) の 2 —プロパノ —ル （ 4 6 0 mL ) 溶液に、 4 —ョー ドア二リ ン （ 5 0. 4 g ) を 加えて 5 0 で 3 0分撹拌した後、 反応溶液を室温まで冷却した。 固体を濾取し、 2 —プロパノールとへキサンで順次洗浄して.、 黄緑 色固体として反応生成物 （ 6 5. 7 g、 収率 8 8 %) を得た。 この 固体 （ 2. 5 8 g ) を N , N—ジメチルホルムアミ ド （ 8 m l ) に 溶解させ、 ィミダゾール （ 1 . 6 3 g ) 、 塩化 t e r t —プチルジ メチルシリル （ 1 . 8 1 g ) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応 溶液に水を加えた後、 へキサンで抽出し、 硫酸ナ ト リウムにて乾燥 、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮して標題化合物の粗体を得た。 この 標題化合物の粗体は精製することなく、 そのまま次の反応に使用し た。 以下にこの粗体の NM Rデータを示す。
1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3) ： δ ( p p m) = 0. 2 4 ( s , 6 Η) , 1 . 0 0 ( s , 9 Η) , 6. 9 1 — 6. 9 5 (m , 4 Η) , 7. 6 8 ( d , 2 Η, J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 7 8 ( d , 2 Η , J = 8. 3 Η ζ ) ， 8. 3 3 ( s , 1 Η) . [参考例 5 ]
( 4 S ) 一 3 - { ( 2 R , 3 R ) - 2 - 「 （ 2 R ) - 2 - ( 4ーフ ルオロフェニル） — 2— ( 1 , 1 , 2 , 2—テトラメチル — 1 —シ ラプロボキシ） ェチルチオ] 一 3 — [ ( 4—ョ― ドフエ二ル） アミ ノ ] — 3 _ [ 4 - ( 1 , 1， 2 , 2ーテ トラメチル _ 1 一シラプロ ポキシ） フエニル] プロパノィル} 一 4一フエニル— 1， 3一ォキ
Figure imgf000082_0001
窒素雰囲気下、 （ 4 S ) — 3— { 2 - [ ( 2 R) — 2— ( 4—フ ルオロフェニル） — 2— ( 1， 1， 2 , 2—テ卜ラメチル— 1 ーシ ラプロボキシ） ェチルチオ] ァセチル} — 4—フエ二ルー 1 , 3 — ォキサゾリ ジン— 2 —オン （ 1. 9 6 g ) と参考例 4で得られた 1 - { 4 - [ 2— ( 4—ョー ドフエニル） 一 2 _ァザビニル] フエノ キシ } — 1， 1 , 2 , 2—テドラメチルー 1 —シラプロパンのジク ロロメタン （ 2 0 m l ) 溶液を _ 5でに冷却し、 N—ェチル イソ プロピルアミ ン （ 3. 4 2 m l ) を加え、 塩化 卜リメチルシリル ( 1. 0 2 m l ) を 3 0分かけて滴下した。 反応溶液を— 5ででさ らに 3 0分撹拌した後.、 一 3 5でに冷却した。 四塩化チタン （ 0.
4 8 3 m l ) を 3 0分かけて滴下した後、 一 3 5で 2 5 で 4 時間撹拌した。 5当量の酒石酸水溶液 （ 5 0 m l ) を一 1 0で以下 でゆっ く り と滴下後、 反応混合物を濾過し、 ジクロロメタンで洗浄 した。 濾液の有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウ ムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルズへキサン = 5 / 9 5 → 1 0 / 9 0 ) にて精製して油状化合物として標題化合物 （ 2. 7 8 g、 収率 7 5 %) を得た。 以下にこの化合物の NM Rデ一夕を示 す。
1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) ： 6 ( P P m) = - 0.
1 8 ( s , 3 H) 0. 0 1 ( s , 3 H) 0. 1 5 ( s ， 6 H
) ， 0. 8 3 ( s ， 9 H) , 0. 9 7 ( s , 9 H) , 2 . 6 0 ( d d , 1 H , J = 1 3. 0， 5 . 0 H z ) ， 2 6 9 ( d d , 1 Η，
J = 1 3. 0 ， 7 . 4 Η ζ ) ， 4. 1 7 ( d d ， 1 H, J = 8. 8
， 3. 2 H z ) ， 4. 5 8 - 4. 6 5 (m, 3 H) ， 5 . 0 8 ( d
, 1 H, J = 9. 0 Η ζ ) , 5. 2 8 - 5. 3 2 (m, 2 H) , 6
. 2 4 ( d， 2 H ， J = 8. 8 H z ) , 6. 6 7 ( d , 2 H , J =
8. 5 H z ) ， 6 .. 8 9 - 7 . 2 9 (m, 1 3 H) .
[参考例 6 ]
( 3 R , 4 R ) - 3 一 [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一フルォロフエニル）
— 2 — ( 1 ， 1 ， 2 ' 2 —テ トラメチルー 1 シラプロポキシ） ェ チルチオ] 一 1 - ( 4 — 3— ドフエニル） 一 4一 [ 4 一 ( 1 , 1 ，
2， 2 —テ十ラメチル— 1 —シラプロポキシ） フエニル] ァゼチジ
Figure imgf000083_0001
( 4 S ) - 3 - { ( 2 R , 3 R ) - 2 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 - フルオロフェニル） _ 2— ( 1 , 1， 2， 2 —テ トラメチルー 1 _ シラプロボキシ） ェチルチオ] 一 3 _ [ ( 4—ョ一 ドフエニル） ァ ミノ ] — 3 — [ 4 - ( 1 , 1 , 2 , 2 —テ トラメチル一 1 _シラプ ロボキシ） フエニル] プロパノィル} — 4—フエニル— 1 , 3 —才 キサゾリジン— 2—オン （ 1. 3.9 g) の t e r t —ブチルメチル エーテル （ 1 2 m l ) 溶液に、 N， 〇—ビス ト リ メチルシリルァセ トアミ ド （ 1. 1 1 m l ) を室温で加え 3 0分撹拌した後、 フッ化 テトラプチルアンモニゥムの 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液 （ 0. 1 5 0 m l ) を添加して室温で 5時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し 、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸エヂ ル Zへキサン = 0 / 1 0 0→ 5 9 5 ) にて精製して油状化合物と して標題化合物 （ 0. 5 0 5 g、 収率 4 4 %) を得た。 以下にこの 化合物の N MRデータを示す。
' H— NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 13 ) ： δ ( p p m) = - 0.
1 7 ( s 3 H) , 一 0. 0 3 ( s， 3 Η) ， 0. 2 0 ( s , 6 H
) ， o • 8 1 ( s , 9 Η) , 0 - 9 7 ( s ， 9 H) ， 2. 8 4 ( d d ， 1 H J = 1 3 • 2 , 4. 9 Η ζ ) ； 3 - 0 8 ( d d , 1 H,
J 二- 1 3 2 , 7. 6 Η ζ ) , 3 . 8 8 ( d ， 1 H, J = 2.. O H z ) ， 4 • 5 8 ( d 1 Η , J = 2. 0 Η ζ ) , 4. 8 1 — 4. 8
4 (m 1 H) , 6 • 8 2 ( d 2 Η , J = 8 . 0 H z ) , 6. 9
4 - 7 • 0 2 (m, 4 Η) , 7 • 1 4 ( d , 2 H , J = 8. 3 H z
) ， 7 • 2 6— 7. 3 0 (m， 2 Η) , 7. 5 3 ( d , 2 H, J =
8 . 3 H z ) -
[参考例 7 ] ( 3 R .—4 R , ) — 3 — [ _( 2 R ) — 2 — ( 4 _フルオロフェニル）
- 2 - ( 1 1 2 2 ーテトラメチル _ 1 —シラプロボキシ） ェ チルチオ] 一 1 一 • [ 4 - (ピリジン一 3 —ィル） フエニル] _ 4一
「4一 （ 1 , 1 ' 2 2 —テトラメチル一 1 —シラプロボキシ） フ ェニル] ァゼチジ 2—オンの合成
Figure imgf000085_0001
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 _フルオロフェニル ) - 2 - ( 1 1 , 2 2—テトラメチル— 1 —シラプロボキシ） ェチリレチォ] 一 1 — ( 4—ョ一ドフエニル） 一 4— [4一 （ 1 , 1 , 2 , 2—テトラメチル _ 1 —シラプロボキシ） フエ二ル] .ァゼチ ジン一 2 _オン （ 5 9. 3 g) と 3—ピリジルポロン酸 （ 1 4. 3 g) およびテトラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム （ 9. 0 0 g ) を トルエン （ 3 8 0 m l ) とエタノール （ 1 5 0 m l ) に溶 解させ、 2 M炭酸カ リ ウム水溶液 （ 8 0 m l ) を加えた。 反応溶液 を脱気した後、 8 0でで 3時間撹拌した。 反応溶液を室温まで冷却 し、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリ ウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 2 8→ 3 7 ) にて精製して 茶褐色固体として標題化合物 （ 4 1. 6 g、 収率 7 5 %) を得た。 以下にこの化合物の NMRデータを示す。
1H— NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) ： δ ( p p m) = - 0 . 1 6 ( s 3 H) , — 0. 0 1 ( s , 3 H) , 0. 2 0 ( s , 6 H) ， 0. 8 2 ( s， 9 H) , 0. 9 8 ( s , 9 H) , 2. 8 7
( d d， 1 H， J = 1 3. 4 , 5. 1 H z ) , 3. 1 1 ( d d , 1
H, J = 1 3. 4 , 7. 6 H z ) , 3. 9 3 ( d， 1 H , J = 2.
0 H z ) , 4. 6 6 ( d， l H， J = 2. 0 H z ) , 4. 8 5 ( d d , 1 H, J = 7. 6， 5. 1 H z ) , 6. 8 5 ( d , 2 H, J =
8. 3 H z ) ， 6. 9 7 ( t， 2 H, J = 8. 7 H z ) , 7. 1 9
— 7. 4 7 (m, 9 H) , 7. 7 9 ( d , 1 H， J = 7. 8 H z )
， 8. 5 5 ( d , 1 H， J = 4. 6 H z ) , 8. 7 6 ( b r s , 1 H) .
[実施例 1 ]
( 3 R， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - （ 4 —フルオロフェニル）
— 2—ヒ ドロキシエヂルチオ] — 4— ( 4一ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [ 4— (ピリジン一 3 _ィル） フエ二ル] ァゼチジン一 2 — オンの合成
Figure imgf000086_0001
( 3 R， 4 R ) 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4一フルオロフェニル ) 一 2— ( 1， 1 2， 2—テ トラメチル - 1 —シラプロボキシ） ェチルチオ] _ 1 _ [4— (ピリジン一 3 —ィル） フエニル] _ 4 - [4— ( 1， 1 , 2 , 2 —テ トラメチル - 1 ーシラプロボキシ） フエニル] ァゼチジン— 2 —オン （ 5. 1 3 g ) をテトラヒ ドロフ ラン （ 2 1 m l ) と水 （ 7 m l ) に溶解した後、 0 ^に冷却した。 4 N塩化水素 ジォキサン溶液 （ 1 8 m l ) を滴下して、 0でで 1 時間撹拌した後、 室温でさらに 2時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェ チルと飽和食塩水を加えてしばらく撹拌した。.有機層を分離し、 水 層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し.、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 7 3 ) にで精製 して標題化合物 （ 2. 8 6 g、 収率 8 2 %) を得た。 以下にこの化 合物の NMRデータを示す。
1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , D M S O - d 6 ) ： δ ( p p m) = 2. 9 3 ( d , 2 H , J = 6. 3 H z ) ， 4. 2 7 ( d， l H, J = 2. 4 H z ) , 4. 7 0 - 4. 7 5 (m, 1 H) , 5. 0 4 ( d , 1 H , J = 2. 4 H z ) , 5. 6 4 ( d , 1 H, J = 4. 6 H z ) , 6. 7 7 ( t , 2 H , J = 4. 3 H z ) , 7. 0 8 — 7. 1 3 (m, 2 H ) , 7. 2 7 - 7. 4 4 (m, 7 H) , 7. 6 7 ( d , 2 H , J = 8. 8 H z ) , 7. 9 9 ( d , 1 H , J = 8. 0 H z ) , 8. 5 0 - 8. 5 2 (m， 1 H) , 8. 8 1 ( d， 1 H , J = 2 . 2 H z ) , 9. 6 0 ( s , 1 H) .
[参考例 8 ]
( 4 S ) — 3 — { 2 - [ ( 4—メ トキシフエ二ル） メチルチオ] ァ セチル } _ 4 _フエニル— 1 ,— 3—ォキサゾリ ジン一 2—オンの合
Figure imgf000087_0001
水素化ナ ト リ ウム （ 1 3. 5 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 9 2 0 m l ) 溶液中に室温にて （ 4 S ) — 4 _フエ二ルー 1 , 3—ォキサ ゾリジン— 2—オン （ 5 0 g) を少量ずつ加え、 1時間撹拌した。 この反応溶液を Aとし、 異なる反応容器にクロロアセチルクロライ ド （ 3 6. 6 m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 3 0 8 m l ) 溶液を 0 でに冷却し、 先ほどの反応溶液 Aを 5 m l 程度ずつ滴下した。 0 にて 1時間撹拌後、 反応溶液に水 （ 3 0 0 m l ) をゆっ く り滴下後 、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナ トリウムで乾燥し、 ろ過した。 ろ液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣をジクロロメタン （ 5 0 0 m l ) に溶解し、 室温にて p—メ トキシベンジルチオ一ル （ 4 7. 2 g ) を加え、 ト リェチルァミン ( 6 4 m l ) を滴下ロー トを用いて 1時間 3 0分かけて滴下した。 その後、 室温にて終夜撹拌した。 反応溶液に水 （ 3 0 0 m l ) およ びジクロロメタン （ 1 0 0 m l ) を加えて有機層を分離した後、 飽 和食塩水で有機層を洗浄した。 有機層を硫酸ナ ト リウムで乾燥し、 ろ過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 / 5→ 1 / 3→ 1 / 2 ) にて精製し、 標題化合物 （ 9 0 g、 2工程収率 8 2 %) を得 た。 以下にこの化合物の NMRデ一夕を示す。
1 H - NM R ( 4 0 0 MH z , C D C 13) ： δ ( p p m) = 3. 4 9— 3. 6 1 (m, 3 H) , 3. 7 7 - 3. 8 1 (m, 1 H) , 3 . 7 8 ( s , 3 H) ， 4. 2 8 ( d d , 1 H , J = 8. 9， 3. 9 H z ) , 4. 6 2 ( d d， 1 H , J = 8. 9 H z ) , 5. 4 3 ( d d， 1 H, J = 8. 9， 3. 9 H z ) ， 6. 7 8 - 6. 8 1 (m, 2 H) , 7. 1 4 - 7. 1 8 (m， 2 H) , . 7. 3 4— 7. 4 3 ( m， 5 H) .
[参考例 9 ] ( 4 S ) 一 3 - { ( 2 R , 3 R ) 一 3 一 「 （ョ一ドフエニル） アミ ノ ] - 2 - [ ( 4 —メ トキシフエ二ル） メチルチオ] 一 3 — [ 4—
( 1， 1 , 2 , 2 ーテトラメチルー 1 一シラプロボキシ） フエニル
] プロパノィル } — 4 _フエニル一 1， 3 _ォキサゾリジン— 2 — オンの合成
Figure imgf000089_0001
窒素雰囲気下、 （ 4 S ) — 3 — { 2 - [ ( 4—メ トキシフエ二ル ) メチルチオ] ァセチル} — 4 _フエニル— 1 , 3 —ォキサゾリジ ン一 2 —オン （ 3 2 g) と 1 — { 4 _ [ ( 1 E ) — 2— ( 4—ョー ドフエニル） _ 2—ァザビニル] フエノキシ } — 1， 1 , 2 , 2 - テトラメチル一 1 —シラプロパン （ 7 8 g ) のジクロロメタン （ 4 5 0 m l ) 溶液を一 5でに冷却し、 N—ェチルジイソプロピルアミ ン （ 7 6 m l ) を加え、 塩化トリメチルシリル （ 3 6 m l ) を 3 0分かけて滴下した。 反応溶液を一 5ででさらに 3 0分撹拌した後 、 — 3 5でに冷却した。 塩化チタン （ 1 0. 8 m l ) を 3 0分かけ て滴下した後、 — 3 5で 2 5でで 3時間撹拌した。 4当量の酢 酸 （ 2 0 m l ) と 4当量の酒石酸水溶液 （ 5 0 0 m l ) を一 1 0で 以下でゆっく りと滴下後、 ジクロロメタン （ 3 0 0 m l ) で抽出し た。 濾液の有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン = 5 Z 9 5→ 1 0 / 9 0 ) にて精製して標題化合物 （ 6 4 g、 収率 7 5 %) を得 た。 以下にこの化合物の NMRデータを示す。
1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) ： δ ( p p m) 一 0 . 1
8 ( s , 6 H) , 0. 9 8 ( s , 9 H) 3. 5 2 - 3. 7 9 (m
, 2 H) , 3. 8 1 ( s , 3 H) ， 4. 0 4 ( d d , 1 H, J = 8
. 5， 3. 2 H z ) , 4. 3 9 - 4. 4 8 (m, 2 H) , 5 • 1 0
( d d， 1 H, J = 8. 5， 3. 2 H z ) , 5. 2 8 - 5. 3 2 ( m， 1 H) , 5. 4 3 ( d , 1 H , J = 6 . 4 H z ) , 6. 1 7 一
6. 1 8 (m， 2 H) , 6. 6 0 - 6. 6 6 (m, 2 H) , 6 . 7
1 - 6. 8 7 (m， 4 H) , 6. 9 7 - 7 . 0 2 (m， 2 H) ， 7
. 0 6 - 7. 3 1 (m， 7 H) .
[参考例 1 0 ]
( 3 R， 4 R) - 1 一 （ 4—ョードフエ一ル） 一 3 — [ ( 4 ―メ 卜 キシフエニル） メチルチオ] 一 4一 [4 ( 1， 1， 2 , 2 テ卜 ラメチル一 1 ーシラプロポキシ） フエ二ル] ァゼチジン— 2一オン の合成
Figure imgf000090_0001
3 - { ( 2 R , 3 R ) — 3— [ (ョー ドフエニル） ァミノ ] 一 2 - [ ( 4—メ トキシフエ二ル） メチルチオ] — 3— [4— ( 1 , 1 , 2 , 2—テトラメチル一 1 —シラプロポキシ） フエニル] プロパ ノィル } ( 4 S ) _ 4 _フエニル一 1 , 3 _ォキサゾリジン _ 2 _ オン （ 7. 5 g ) の t e r t —ブチルメチルエーテル （ 7 5 m l ) 溶液に、 N， 〇—ピス ト リメチルシリルァセ トアミ ド （ 7. 0 m l ) を室温で加え 1時間撹拌した後、 フッ化テトラプチルアンモニゥ ムの 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液 （ 0. 9 4 m l ) を添加し、 室温 で終夜撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルズへキサン = 0 / 1 0 0→ 5 / 9 5 ) にて精製して油状化合物として標題化合物 （ 2. 5 g、 収率 4 2 %) を得た。 以下にこの化合物の NM Rデータを示す
1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 13 ) ： δ ( P p m) = 0. 1
9 ( s , 6 H ) , 0. 9 7 ( s , 9 Η) , 3. 7 5 ( s , 3 H) ,
3. 8 9 - 3 . 9 0 (m, 2 Η) , 3. 9 0 ( d， 1 H , J = 2.
2 H z ) , 4 . 4 8 ( d， 1 Η, J = 2. 2 Η Z ) , 6. 6 9 - 6
. 7 2 (m, 2 H) , 6. 7 7一 6. 7 9 (m ， 2 Η) ， 6. 9 5
- 7. 0 0 ( m， 2.Η) , 7 . 0 4 - 7. 0 5 (m ， 2 Η) , 7.
1 4 - 7. 1 5 (m， 2 Η) , 7 . 5 0 - 7. 5 3 (m, 2 Η) .
[参考例 1 1 ]
( 3 R , 4 R ) 一 1 一 ( 4 - 3一ドフエニル） - 3 一スルファニル
- 4 - [ 4 - ( 1 , 1 , 2 , 2一テ卜ラメチル一 1 ーシラプロポキ
Figure imgf000091_0001
窒素雰囲気下、 （ 3 R, 4 R) — 1 — ( 4 _ョ一 ドフエニル） 一 3 - [ ( 4—メ トキシフエ二ル） メチルチオ] — 4— [4— ( 1 , 1 , 2 , 2—テトラメチル _ 1 ーシラプロボキシ） フエニル] ァゼ チジン— 2 —オン （ 2 9 3 m g) を ト リ フルォロ酢酸 （ 2. 3 m l ) に溶解させ、 0でで酢酸水銀 （ I I ) ( 1 4 8 m g) を加え 0 で 1 5分撹拌させた。 トルエン （ 4. 6 m l ) と水 （ 4. 6 m l ) を加え 2層に分離させた後、 有機層を トルエンで抽出した。 その後 、 有機層を水で洗浄し、 硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ― (酢酸ェチルズへキサン = 1 9 ) にて精製し標題化合物 （ 2 3 6 g、 定量的収率） を得た。 以下にこの化合物の NMRデータを示 す。
1 H - N R ( 4 0 0 MH z , C D C 13 ) ： <5 ( p p m) = 0. 2 0 ( s , 6 H) , 0. 9 8 ( s , 9 H) , 4. 4 1 ( d , 1 H , J = 2. 2 Η ζ ) , 4. 8 3 ( d , 1 Η , J = 2. Ο Η ζ ) , 6. 8 2 - 6. 8 4 (m， .2 H) ， 6. 9 6— 6. 9 8 (m, 2 Η) , 7 . 1 9 - 7. 2 1 (m, 2 Η) , 7. 5 0 — 7. 5 2 (m, 2Ή)
[参考例 1 2 ]
( 3 R， 4 R ) - 3 - ( 2 _ベンゾ [b ] チォフェン— 5—ィル—
2 —ォキソェチルチオ） — 1 一 （ 4 — 3—ドフエニル） — 4— [4 一 （ 1， 1， 2 , 2—テトラメチル - 1 -シラプロポキシ） フエ二 ル] ァゼチジン— 2—オンの合成
Figure imgf000093_0001
( 3 R， 4 R ) — 1 — ( 4—ョ一 ドフエニル） 一 3 —スルファニ ル— 4 _ [ 4 - ( 1， 1， 2， 2—テトラメチル— 1 —シラプロボ キシ） フエニル] ァゼチジン一 2—オン （ 1. 0 g ) をジクロロメ タン （ 1 0 m l ) に溶解させ、 ト リェチルァミ ン （ 1. 7 m l ) 、 1 一ベンゾ [ b ] チォフエンー 5 _ィル一 2 —ブロモェタン一 1 — オン （ 1. 0 g ) を加えて、 室温にて終夜撹拌した。 反応溶液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後 、 硫酸ナト リ ウムで乾燥ろ過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサ ン = 1 Z 9 ) にて精製して標題化合物 （ 8 5 0 m g , 収率 6 3 %) を得た。 以下にこの化合物の NMRデータを示す。
1 H - N R ( 4 0 0 MH z , C D C 13 ) ： δ ( p p m) = 0. 1 8— 0. 1 9 (m, 6 H) , 0 · 9 7 ( s , 9 H) , 4. 1 2 ( d ， 1 H, J = 2. 2 H z ) , 4. 2 7 ( s , 2 H) , 4. 8 1 ( d , 1 H, J = 2. 4 H z ) , 6. 7 9 - 6. 8 2 (m, 2 H) , 6 . 9 7 - 6. 9 9 (m, 2 H) , 7. 1 7 — 7. 1 9 (m， 2 H) , 7. 4 1 - 7. 4 3 (m, 1 H) , 7. 4 8— 7. 5 0 (m, 2 H) , 7. 5 4 - 7. 5 5 (m, 1 H) , 7. 8 9 - 7. 9 4 (m ， 2 H) , 8. 4 0 - 8. 4 1 (m, 1 H) .
[参考例 1 3 ] ( 3 R , 4 R ) - 3 - ( ( 2 R ) — 2 —ベンゾ 「b ] チォフェン一 5—ィル— 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 一 1 — ( 4—ョー ドフエ二 ル） _ 4— [ 4— ( 1 , 1 , 2 , 2—テ トラメチル— 1 —シラプロ
Figure imgf000094_0001
窒素雰囲気下、 （R) — 5， 5—ジフエ二ルー 2 _メチル _ 3 , 4—プロパノ— 1 , 3 , 2 —ォキサザポロリジン （ 1 2 9 m g ) の ジクロロメタン （ 1 m l ) 溶液を 0でに冷却し、 ジメチルスルフィ ドボラン （ 1. 2 8 m l 、 1 Mジクロロメタン溶液） を加えた。 こ の溶液に （ 3 R, 4 R) — 3 — ( 2—ベンゾ [b ] チォフェン一 5 ーィルー 2—ォキソエチルチオ） — 1 — ( 4 _ョー ドフエニル） ― 4— [ 4 - ( 1， 1 , 2， 2—テトラメチル一 1 —シラプロポキシ ) フエニル] ァゼチジン一 2—オン （ 8 0 0 m g) のジクロロメ夕 ン （ 1 m l ) 溶液をゆっ く り と滴下し、 0でにて 3 0分撹拌した。 反応溶液に水を加えて有機層を分離した後、 水層をジクロロメタン で抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ小 リウムで乾燥し、 濾過した 。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 9 ) にて精製し標題化合 物 （ 6 5 5 m g、 収率.8 2 %) を得た。 以下にこの化合物の NMR データを示す。
1 H - N R ( 4 0 0 MH z , C D C 13) ： δ ( p p m) = 0. 2 1 — 0. 2 1 (m， 6 H) , 0. 9 8 ( s , 9 H) , 3. 0 8 — 3 . 1 0 (m, 2 H) , 3. 3 2 ( d , 1 H, J = 4. 4 H z ) , 4 . 0 1 ( d , 1 H, J = 2. 4 H z ) , 4. 6 8 ( d， 1 H, J = 2. 4 H z ) , 5. 0 2 - 5. 0 6 (m， 1 H) ， 6. 8 3 - 6.
8 5 (m, 2 H) , 7. 0 2 - 7. 0 4 (m， 2 H) ， 7 , 1 7 -
7. 1 9 (m, 2 H) , 7. 3 0 - 7. 3 3 (m, 2 H) , 7. 4
5— 7. 4 6 (m, 1 H) , 7. 5 4 - 7. 5 6 (m， 2 H) , 7 . 8 2 - 7. 8 4 (m， 2 H) .
. [参考例 1 4 ]
( 3 R, 4 R ) — 3— C ( 2 R ) — 2 —べンゾ [b ] チォフェン— 5—ィル _ 2— ( 1， 1 , 2 , 2—テ トラメチル— 1 —シラプロボ キシ） ェチルチオ] 一 1 —— ( 4—ョー ドフエ二ル） .—— 4——「 4一 ( ニル]
Figure imgf000095_0001
( 3 R , 4 R ) — 3— ( ( 2 R ) _ 2 _ベンゾ [b ] チォフェン _ 5—ィルー 2 —ヒ ドロキシェチルチオ） 一 1 — ( 4—ョ一ドフエ ニル） 一 4— [4— ( 1， 1 , 2 , 2 —テ トラメチルー 1 —シラプ ロポキシ） フエニル] ァゼチジン一 2 —オン （ 6 5 5 m g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 m l ) に溶解させ、 イミダゾール （ 1 9 5 m g ) 、 塩化 t e r t —ブチルジメチルシリル （ 2 1 5 m g ) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応溶液に水を加えた後、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫 酸ナ ト リウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた固 体の残渣をへキサンで洗浄し標題化合物 （ 6 7 0 m g、 収率 8 8 % ) を得た。 以下にこの化合物の NMRデ一夕を示す。
Ή-NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 13 ) ： δ ( p p m) =— 0.
1 6 ( s， 3 H ) ， 0. 0 0 一 0 - 0 0 ( m, 3 H) ， 0 1 9 -
0. 1 9 ( m, 6 H ) , 0. 8 3 ( s， 9 H) ， 0. 9 7 ( s , 9
H) , 2. 8 8 一 2 . 9 2 ( m, 1 H) ， 3. 1 6 ( d d 1 Η,
J = 1 3. 4， 7. 6 H z ) ， 3 - 9 0 ( d， 1 H , J = 2 . 4 Η ζ ) , 4. 4 6 ( d ， 1 H, J 一 2 . 2 H z ) , 4. 9 4 ― 4. 9
8 (m， 1 H) , 6 . 7 7― 6. 8 0 ( m ， 2 H) , 6 • 9 7 - 6
. 9 9 (m ， 2 H) ， 7 . 0 5一 7 . 0 7 (m , 2 Η) ， 7 . 2 9
- 7. 3 4 (m ， 2 H) ， 7 . 4 4 - 7 • 4 6 (m, 1 H ) ， 7.
5 1 一 7. 5 3 (m ， 2 H) ， 7 • 7 5 ― 7， 7 9 (m 2 Η) .
[参考例 1 5 ]·
( 3 R, 4 R) 一 3 - [ ( 2 R) 一 2 - ( 4一フルォロフェ'ニル） 一 2— ( 1， 1 , 2 , 2 —テトラメチルー 1 —シラプロボキシ） ェ チルチオ] — 1 — [ 4— ( 4， 4， 5， 5—テトラメチル （ 1 , 3 ^_ 2—ジォキサボロラン— 2 —ィル） ） フエニル] — 4— [4— ( ーシラプロボキシ） フエニル] ァゼチジン一 2 _
Figure imgf000096_0001
3— [ ( 2 R) - 2 - ( 4—フルオロフェニル） 一 2— ( 1， 1 , 2 , 2—テトラメチル— 1 —シラプロボキシ） ェチルチオ] ( 3 R , 4 R ) — 1 — ( 4一ョー ドフエニル） — 4— [4— ( 1 , 1 , 2， 2—テトラメチル— 1 —シラプロボキシ） フエニル] ァゼチジ ン— 2 —オン （ 5. 5 8 g) の 1， 4—ジォキサン （ 1 3 0 m l ) 溶液にビス （ピナコラー ト） ジボロン （ 3. 7 1 g) 、 酢酸力 リゥ ム （ 2. 1 5 g ) および [ 1， 1 ' _ビス （ジフエニルホスフイ ノ ) フエ口セン] ジクロロパラジウム （ I I ) ジクロロメタン （ 1 ： 1 ) 錯体 （ 5 9 7 m g) を加えた。 反応溶液を脱気した後、 7 5で で終夜撹拌した。 反応溶液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルで希釈し た後、 セライ トで濾過した。 濾液を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸 ナ ト リウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1 / 2 0→ 1 / 1 5→ 1 / 1 0 ) にて精製して無色油状化合物とし て標題化合物 （ 2. 9 5 g、 収率 5 3 %) を得た。 以下にこの化合 物の NMRデータを.示す。
1 H - N M R ( 4 0 0 MH z， DM S〇 _ d 6 ) ： δ ( p p m) = - 0. 2 1 (s, 3 H) , — 0. 0 8 ( s , 3 H) ， 0. 1 6 (m
， 6 H) ， 0. 7 4 ( s ， 9 H) 0 • 9 1 ( s , 9 H) ， 1. 1
9— 1. 2 7 (m, 1 2 H) ， 2 • 8 3 一 3. 0 3 (m, 2 H) ,
4. 2 8 ( d , 1 H， J = 2 . 2 Η z ) ， 4. 8 9 - 4. 9 1 (m
， 1 H) ， 5. 0 8 ( d ， 1 H, J = 2 . 4 H z ) , 6. 8 2 - 6
. 8 8 (m, 2 H) , 7 . 0 9 - 7 • 1 6 (m 2 H) , 7 . 1 8
- 7. 2 3 (m, 2 H) ， 7 . 2 7 ― 7 . 3 3 ( m, 2 H ) ， 7.
3 3 - 7. 4 0 (m, 2 H) ， 7 - 5 3一 7. 5 9 (m， 2 H) .
[実施例 2 ]
( 3 R， 4 R ) 一 3— [ ( 2 R) ― 2 ― ( 4 -フルオロフ ニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ 1 — 4— ( 2， 4—ジヒ ドロキシフエ ニル） — 1 — [4— (ピリジン一 3—ィル） フエニル] ァゼチジン — 2—オンの合成
Figure imgf000098_0001
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルオロフェニル ) - 2 - ( 1， 1， 2 , 2—テトラメチル一 1 —シラプロボキシ） ェチルチオ] — 4— [ 2， 4—ビス （ 1 , 1 , 2 , 2 —テ卜ラメチ ル— 1 —シラプロポキシ） フエニル] — 1 _ . ( 4 _ョー ドフエニル ) ァゼチジン— 2—オン （ 2. 7 9 g ) と 3—ピリジルボロン酸 （ 5 7 5 m g ) およびテトラキス トリ フエニルホスフィ ンパラジウム
( 3 6 1 m g ) を トルエン （ 3 0 m l ) とエタノール （ 1 2 m l ) に溶解させ、 2 M炭酸ガリウム水溶液 （ 3. 1 2 m l ) を加えた。 反応溶液を脱気した後、 8 0でで 5時間撹拌した。 反応溶液を室温 まで冷却し、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濾 過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 2 / 8 ) にて精製して 反応生成物 （ 1. l g) を得た。 得られた生成物のジクロロメタン
( 1 0. 4 m l ) 溶液を、 0ででピリジン （ 7. 8 1 m l ) とフッ 化水素—ピリジン （ 2. 6 0 m 1 ) の混合溶液に加えた。 0 で 3 0分撹拌後、 室温で終夜撹拌した。 有機層を水で洗浄した後、 硫酸 ナトリ ウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 8 / 2 ) にて精製し標題化合物 （ 4 7 0 m g、 2工程収率 3 2 %) を得た。 以下にこの化合物の NM Rデータを示す。
1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , D M S O - d 6 ) ： δ ( p p m) = 2
. 9 0 - 2 . 9 8 (m, 2 H) , 4. 3 7 ( d , 1 H, J = = 2 .
2 H z ) , 4. 7 0 ( q , 1 H , J = 5 . 8 H z ) , 5 . 0 7 ( d
, 1 H , J = 2 . 2 H z ) , 5 . 6 5 ( d , 1 H, J = 4. 6 H z
) , 6 . 2 2 ( d d , 1 Η, J = 8 . 4 , 2 . 3 H z ) , 6 . 3 1
( d， 1 H , J = 2 . 2 Η ζ ) , マ . 0 6 - 7 . 1 1 (m, 3 H)
， 7 . 2 9 - 7 . 4 4 (m， 5 Η) , 7 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8
. 8 H z ) ., 7 . 9 9 ( d , 1 Η , J = 8 . 0 H z ) , 8 . 5 1 ( d d， 1 H , J = 4 . 6 , 1 . 5 Η ζ ) , 8 . 8 2 ( d， 1 H , J
= 2 . 2 H z ) , 9 • 4 5 ( s ， 1 Η) , 9 . 8 3 ( s , 1 Η) .
[実施例 3 ]
( 3 R， 4 R) - 3 一 [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —フルオロフェニル）
— 2 _ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 一 ( 4 -ヒ ドロキシフエ二ル） 一 1 一 [ 4 - ( 5 一 トリ フルォロメチルピリジン一 2 —ィル） フエ ニル] ァゼ
Figure imgf000099_0001
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —フルオロフェニル ) 一 2 — （ 1 ， 1 ， 2， 2 —テトラメチル一 1 —シラプロボキシ） ェチルチオ] — 1 — [ 4 — ( 4， 4 , 5， 5 —テ トラメチル （ 1 , 3， 2 —ジォキサボロラン一 2 —ィル） ） フエニル] — 4 — [ 4 - ( 1， 1， 2， 2—テトラメチル— 1 —シラプロボキシ） フエニル ] ァゼチジン一 2 —オン （ 3 5 0 m g) と 2 —ブロモー 5— (ト リ フルォロメチル） ピリジン （ 2 0 7 m g ) およびテ トラキス ト リ フ ェニルホスフィ ンパラジウム （触媒量） を トルエン Zエタノール = 5 / 2の混合溶液 （ 8 mL) に溶解させ、 2 M炭酸カ リ ウム水溶液
( 0. 4 6 m l ) を加えた。 反応溶液を脱気した後、 8 0でで 2時 間撹拌した。 反応溶液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルで希釈した。 水および飽和食塩水で順次洗浄した後、 硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濾 過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一 （酢酸ェチル Zへキサン = 1 / 8 ) にて精製した 。 得られた反応生成物をテトラヒ ドロフラン （ 5 m l ) と水 （ l m 1 ) に溶解した後、 4 N塩化水素/ジォキサン溶液 （ 1 m l ) を滴 下して、 室温で終夜撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈して、 水、 -飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し 、 硫酸ナ ト リ ウムで.乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキ サン = 1 1 ) にて精製して標題化合物 （ 1 4 9 m g、 2工程収率 5 9 %) を得た。 以下にこの化合物の NMRデータを示す。
1 H - NM R ( 4 0 0 MH z , DM S O— d 6 ) ： <5 ( D p m) =
2. 9 2 - 2. 9 4 (m, 2 H) , 4 - 2 9 ( d， 1 H， J = 2 •
4 H z ) ， 4. 7 1 — 4. 7 4 (m ， 1 H) ， 5. 0 8 ( d , 1 H
， J = 2 . 4 H z ) , 5. 6 5 - 5 • 6 6 (m, 1 H) ， 6. 7 5 一 6 • 7 8 (m, 2 H.) ， 7 • 0 9 ― 7 . 1 2 (m, 2 H) , 7 •
2 7 ― 7 . 2 9 (m, 2 H) ， 7. 3 3 一 7. 3 6 (m， 4 H)
8. 0 9 - 8. 1 1 (m， 3 H) ， 8 • 2 2 ( d d , 1 H， J = 8
.. 7 ， 2 . 3 H z ) , 8. 9 7 - 8 9 7 (m, 1 H) ， 9. 6 0
( s ， 1 H) . [実施例 4〜 1 0 6 ]
以下に示す実施例番号 4〜 1 0 6の化合物を、 それぞれ対応する 出発原料および反応剤を使用 して、 上記の実施例 1の合成法に準じ て合成した。 各化合物の実施例番号、 構造および1 H— NMRスぺ ク トル （ 4 0 0 MH z ) を表 1〜 2 1 にまとめた。 なお、 各化合物 の1 H— NMRスペク トルデ一夕の冒頭に測定に使用した重溶媒の 種類を記載した。
H H
p p. ■ (HI 's 69 '6 ' (ZH 6 - = f 'HI 'P)
0Z '8 '(HI 's) i9 8 '(ZH 6'S = Γ 'HI 'P) 16 Ί '(ZH C
8 = f ΉΖ 'P) 9 'L '(H9 ¾) S 'i— 6Z Ί '(¾H 8 '8 = f
HZ II "i ' (ZH 8 "8 Ί 3 = f 'HZ 'Ρ) 6Z ·9 '(ΖΗ Z ·Ζ = f
HI 'Ρ) 80 'S ' (HI ) ZL 7 .-6~ZL ' (ZH 0 = f 'HI 'Ρ)
zi i '(HZ t-6 -z-c6 τ '(Ηε 's) εί ： P OP-OSM)
(HI 's) 19 -6 ' (ZH 0 '8
= f ΉΙ 'P) 89—L ' (ZH S '8 = f 'HZ 'P) iVL '(HZ ¾)
9C -η '(H ¾) 8Z 'L-ll '(HZ 21 -60 '(
ZH S Έ = f 'HZ' 'Ρ) LL 9 '(ZH 0 ·8 = ί 'HI 'Ρ) Z "93 H H' '(
ZH 9•t' = f 'HI 'Ρ) Z9 -9 ' ·Ζ = Γ 'HI 'Ρ) 10 'S '(
HI ) u -iL i 'mz'z = i 'HI 'p) i ' 's>
Z8 Έ '(H8 'S) S8 Έ '(H2 ) 86 ： P (9P— OS師 s) '6 'HI PP) Zに 8 (ZH L
に 8 = f 'HZ 'Ρ) 8Π
L-K•L '(HZ ¾) Z\
'HI L ' (ZH S -8 = f '
P) 8Z = r Ήΐ ' 89 · s '( i i = [ '
P) 80 S ' '(ZH Ι = [ 'HI 'P)
' '(HC 'S) 5 '(HZ 86 ： 9 (9P-OSWQ)
■(HI
'HI 'Ρ> 0Γ8 '(ZH 6' = ί 'HI '
= ί 'HI 'P) 88 '(HS ¾) 9 ·£— 9Γ
' (ZH S '8 = 1 'HZ Ί) S6 '9 '(ZH
' (ZH = ί 'HI 'P) 82 ' ' (ZH
Figure imgf000102_0001
'(Hi' ) 66 -Z-68 ： 9 (8Ι3αθ)
P) ΙΓ8 (ZH 6
ΉΙ 'Ρ) s) οε·8 'HI
P) 'L
: z = r 'HI
(tud d) ρ 画
iSi1-SO/800Zdf/X3d 98 80囊 OZ OAV 201
Figure imgf000103_0001
iSi^SO/800ZdfX3d 98^801/800^ OAV εοι
Figure imgf000104_0001
ひ S0/800Zdf/ェ:) d 98^80Τ/800Ζ OAV 表 4
Figure imgf000105_0001
901
Figure imgf000106_0001
拏
ZSZl7S0/800Zdf/13d 981-80Τ/800Ζ OAV 901
Figure imgf000107_0001
Sひ S0/800idf/ェ:) d 9817801/800Z; OM Οΐ
Figure imgf000108_0001
L拏
ZSZ SO/800Zd£/13d 98t80囊 OAV
Figure imgf000109_0001
601
Figure imgf000110_0001
ひ S0/800Zdf/ェ：) d 981^801/8003 ΟΛ\ on
Figure imgf000111_0001
981"80Ϊ/800Ζ OAV
Figure imgf000112_0001
l\\
Figure imgf000113_0001
ZSZ S0/800Zd£/13d 981780T/800Z OM
Figure imgf000114_0001
HI
Figure imgf000115_0001
98^80l/800∑: OAV 511
Figure imgf000116_0001
ひ S0/800idf/ェ：) d 98^801/800ί OAV 6
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
9 t 0l/800Z OAV 811
Figure imgf000119_0001
8
3Si^S08003df/XDd 98^80l/800Z OAV 611
Figure imgf000120_0001
ひ S0/800 df/ェ:) d 98t80囊 OJSX
Figure imgf000121_0001
ひ S0/800Zdf/ェ:) d 98t80囊 OZ: OAV
Figure imgf000122_0001
[実施例 1 0 7 ]
酢酸 4— { ( 2 R， 3 R ) 一 3— [ ( 2 R ) — 2—ァセヂルォキシ - 2 - ( 4—フルオロフェニル） ェチルチオ] 一 4—ォキソ一 1 — [ 4— (ピリジン— 3 _ィル） フエニル] ァゼチジン— 2—ィル } フエニルの合成'
Figure imgf000123_0001
3 — [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキ シェチルチオ] ( 3 R , 4 R ) — 4 — ( 4—ヒ ドロキシフエニル） - 1 - [ 4 — (ピリジン— 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 — オン （ 1 . 3 4 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 m l ) 溶液に、 無 水酢酸 （ 0 . 5 7 1 m l ) と 4 一 （ジメチルァミ ノ） ピリジン （ 0 . 8 0 7 g ) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチル で希釈し、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナ ト リウムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 / 1 → 2 / 1 ) にて精製して標題化合物 （ 1 . 3 0 g、 収率 8 3 % ) を得た。 以下にこの化合物の NM Rデータを示す。
1H— NM R ( 4 0 0 MH z， D M S O - d 6 ) ： δ ( p p m ) =
2 . 0 8 - 2 . 0 8 (m， 3 H) , 2 . 2 6 ( s ， 3 H) ， 3 . 1
6— 3 . 2 2 (m， 2 H) ， 4. 3 7 ( d ， 1 H ， J = 2 • 2 H z
) , 5 . 2 5 - 5 . 2 7 (m ， 1 H) ， 5 - 8 3一 5 . 8 4 (m
1 H) , 7 • 1 2— 7 . 2 2 (m, 4 H) ， 7 • 3 2― 7 4 6 ( m, 5 H) 7 . 5 2 ( d , 2 H, J = 8 • 3 H z ) ， 7 • 7 0 ( d， 2 H, J = 8 . 3 H z ) , 7 . 9 9一 8 ' 0 1 ( m , 1 H) ，
8 5 1 - 8 . 5 2 (m, 1 H) , 8 . 8 3 ( s ， 1 H) [実施例 1 0 8 ]
酢酸 （ 1 R) - 2 - [ ( 3 R: 4 R ) — 4一 （ 4—ヒ ドロキシフエ ニル） 一 2 —ォキソ— 1 _ [4 _ (ピリジン一 3 —ィル） フエニル ] ァゼチジン— 3—ィルチオ] — 1 一 ( 4一フルオロフェニル） ェ チルの合成
Figure imgf000124_0001
グァニジン塩酸塩 （ 0. 7 5 3 g ) とナト リウムメ トキシ ド （ 0 . 3 8 3 g ) をメタノール （ 2 0 m l ) に溶解してグァニジン溶液 を調製しておく。 酢酸 4 _ { 3 - [ ( 2 R) _ 2—ァセチルォキシ - 2 - ( 4—フルオロフェニル） ェチルチオ] ( 2 R， 3 R ) 一 4 —ォキソー 1 _ [4— (ピリジン _ 3—ィル） フエニル] ァゼチジ ン一 2 —ィル } フエニル （ 1. 2 6 g ) のメタノール （ 2 5 m l ) 溶液を 0 に冷却し、 別途調製したグァニジン溶液 （ 2. 8 m l ) を非常にゆっく り と滴下して加えた。 0でで 1 0分程度撹拌した後 、 酢酸を加えて反応を停止した。 反応溶液に酢酸ェチルを加えて、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥し濾過した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1 / 1→ 2 Z 1 ) にて精製して標題化合物 （ 0. 8 6 8 g、 収率 6 0 %) を得た。 以下にこの化合物の NMRデ一夕を示す。
1H— NMR ( 4 0 0 MH z , D M S O - d 6 ) ： δ ( p p m) = 1. 9 6 ( s , 3 H) , 3. 1 4 - 3. 2 1 ( m , 2 H) , 4. 3 1 ( d , 1 H , J = 2. 0 H z ) , 5. 0 7 ( d , 1 H , J = 2. 2 H z ) , 5. 8 2— 5. 8 3 (m， 1 H) , 6. 7 6— 6. 8 3 (m, 2 H) , 7. 1 3 — 7. 1 9 (m， 2 H) ， 7. 2 7 - 7. 4 6 (m, 6 H) ， 7. 6 6 — 7. 7 5 (m, 3 H) , 7. 9 6 - 8. 0 2 (m, 1 H) , 8. 5 0 — 8. 5 2 (m, 1 H) , 8. 8 1 — 8. 8 3 (m, 1 H) , 9. 6 1 ( b r s , 1 H) .
[実施例 1 0 9 ]
酢酸 （ 2 S , 3 R， 4 S， 5 R， 6 S ) - 6 - ( 4一 { ( 2 R , 3 R) — 3— [ ( 2 R ) — 2—ァセチルォキシ一 2 _ ( 4—フルォロ フエニル） ェチルチオ] — 4一ォキソ _ 1 一 [4— (ピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 2—ィル } フエノキシ） 一 4， 5 一ジァセチルォキシ— 2— (メ 卜キシカルボニル） 一 2 H— 3， 4 ^_ 5 ,— 6— ト J£口 I ^ン一 3—ィルの合成
Figure imgf000125_0001
窒素雰囲気下、 酢酸 （ 1 R) - 2 - [ ( 3 R , 4 R) - 4 - ( 4 —ヒ ドロキシフエ二ル） 一 2 —ォキソ一 1 — [ 4— (ピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 3—ィルチオ] 一 1 — ( 4一フル オロフェニル） ェチル （ 5 4 0 m g ) のジクロロメタン （ 1 5 m l ) 溶液に、 R e l e， S . M. らの方法 （ J . O r g . C h e m. 6 9， 9 1 5 9— 9 1 7 0 , 2 0 0 4 ) に従って合成した酢酸 （ 2 S , 4 S , 3 R , 5 R , 6 R ) - 4 , 5—ジァセチルォキシ— 2— (メ トキシカルポニル） 一 6 — ( 2 , 2 , 2 — ト リ クロロー 1 —ィ ミノエ トキシ） 一 2 H— 3， 4， 5 , 6 —テ卜ラヒ ドロピラン一 3 —ィル （ 9 7 8 m g ) と少量のモレキュラーシ一ブス 3 Aを加えて 一 1 0 に冷却した。 三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体 （ 0. 1 9 4 m l ) をゆっく り と滴下した後、 0でで 2時間撹拌し、 室温 でさらに 4時間撹拌した。 トリェチルァミ ンを加えて反応を停止し た後、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルノへキサン = 2 Z 1→ 3 Z 1 ) にて精製して標題化合物 （ 3 4 4 m g、 収率 4 0 %) を得た。 以下にこの化合物の NM Rデータを示す。
1H - N R ( 4 0 0 MH z , DM S O - d 6 ) ： 6 ( p p m) =
1. 9 5 - 2. 0 0 (m ， 1 2 H) ， 3. 1 5 - 3. 2 0 (m, 2
H) , 3. 6 1 ( s , 3 H) ， 4. 3 3 ( d , 1 H, J ： 1 . 7 H z ) , 4. 7 0 ( d , 1 H, J = 1 0. 0 H z ) , 5 • 0 1 - 5.
1 3 (m， 2 H) , 5. 1 8 ( d , 1 H, J = 2. 2 H z ) ， 5.
4 4 ( t , 1 H , J = 9 . 5 H z ) ， 5. 6 8 ( d， 1 H ， J = 7
. 8 H z ) , 5. 8 0 — 5. 8 5 ( m, 1 H) , 7. 0 1 - 7. 0
7 (m, 2 H) , 7. 1 1 一 7. 1 8 (m, 2 Η) , 7 • 3 1 - 7
. 3 5 (m， 2 H) , 7 • 3 6 - 7 . 4 8 (m, 5 Η ) 7. 6 6 一 7. 7 1 (m, 2 H) ， 7 . 9 7 一 8. 0 2 (m, 1 H ) , 8.
5 0 - 8. 5 2 (m, 1 H) . ， 8. 8 0 - 8. 8 3 ( m 1 H) .
[実施例 1 1 0 ]
( 2 S , 3 S , 4 S , 5 , 6 S ) 一 6 — （ 4一 { ( 2 R ， 3 R)
- 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —フルオロフェニル） ― 2 ヒ ドロキ シェチルチオ] _ 4—ォキソ - 1 - [ 4 一 （ピリ ジン 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン一 2 一ィル} フエノキシ） _ 3 ， 4 , 5 — 卜 リ ヒ ドロキシー 2 H— 3， 4 , 5， 6 —テトラヒ ドロピラン一 2 — カルボン酸
Figure imgf000127_0001
酢酸 （ 2 S， 3 R , 4 S , 5 R , 6 S ) — 6— ( 4— { ( 2 R , 3 R ) — 3 — [ ( 2 R) _ 2—ァセチルォキシ一 2— ( 4—フルォ 口フエニル） ェチルチオ] 一 4—ォキソ一 1 — [4— (ピリジン— 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン _ 2 —ィル } フエノキシ） 一 4 , 5—ジァセチルォキシ— 2— (メ トキシカルポニル） 一 2 H— 3 , 4， 5 , 6—テトラヒ ドロピラン一 3 —ィル （ 8 9 m g) のメ夕ノ —ル （ 2 m l ) 溶液にトリェチルァミン （ 2 m l ) を加えた後、 水
( 7 m l ) をゆっく りと滴下して加えた。 室温で終夜撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に 1 N塩酸を少量加え、 析出 した固体を瀘取した。 得られた固体を分取 H P L Cで精製して標題 化合物 （4. 4 m g、 収率 5 %) を得た。 以下にこの化合物の NM Rデータを示す。
1H - - N M R ( 4 0 0 M H z , C D 3〇 D ) ： δ ( P P m) = 2.
9 6一 3. 0 9 (m, 2 H) ， 3. 5 0 - 3. 5 8 (m, 2 H)
3. 5 9 - 3 . 6 8 (m， 1 H) ， 4. 0 4 ( d ， 1 H, J = 9
8 H z ) , 4 . 7 3 - 4. 8 2 (m， 2 H) ， 5 . 0 4 - 5. 1
(m , 1 H) , 6. 9 4— 7 . 0 1 (m, 2 H) , 7. 0 8 - 7
1 6 (m, 2 H) , 7. 2 4一 7. 3 0 (m, 2 H) ， 7 . 7 4
7. 9 5 (m, 7 H) , 8. 5 1 - 8. 5 8 (m, 1 H) , 8. 6 3 — 8 . 6 8 (m， 1 H) , 9 . 0 0 ( b r s , 1 H) 式 I の化合物のインビ 卜口およびイ ンビポ活性は以下の方法によ つて測定される。
[実施例 1 1 1 ]
コレステロール吸収組害アツセィ （イ ンビトロ）
このアツセィは14 Cによって放射線標識されたコ レステロールを ミセル状態として細胞へ添加し、 細胞内に取込まれたコ レステロ一 ルをォレイ ン酸コレステリルエステルとして測定することにより、 コレステロール吸収阻害活性を測定するものである。 アツセィはマ ルチウエルプレー トに C a c o — 2細胞を播種し、 2週間培養 （培 地 ： 1 0 %牛胎児血清、 1 %非必須アミノ酸、 1 %ペニシリ ン、 1 %ス小レブトマイシン含有 D M E M) 後に行われる。 各ゥエルにミ セル溶液 （最終濃度.6 0 0 z Mソディ ウムオリエー ト、 5 0 Mフ ォスファチジルコ リ ン、 5 mMタウロコール酸ナト リ ウム、 2 . 5 Mコレステロール、 2 . 5 M1 4 C —コレステロールとなすのに 必要な量） と被験化合物溶液 （最終濃度 0 . 1 — 2 5 / Mとなすの に必要な量） または対照である溶媒を添加し、 3 7 イ ンキュベー シヨ ンを開始する。 2 4時間後培地を除き、 へキサンノ 2 —プロパ ノール （ 3 : 2、 v / v ) で脂質成分を抽出後、 薄層シリカゲルプ レー トに付与する。 乾燥させた後、 各プレー トを 8 3 : 1 6 : 1 のへ キサン、 ジェチルエーテル、 酢酸で溶離する。 プレー トをイメージ ングプレー トに感光し、 B A S — 2 5 0 0 ( F U J I F I L M) で 解析する。 コレステリルエステルに相当する領域の感光量を算出す る。 プレー トの余白からバックグラン ドを測定し、 対照および被験 試料の双方からバックグラン ドを差し引く ことにより得られた値か ら下記式に基づいて阻害率を計算し、 対照に対する％として試験値 を計算する。
(対照群感光量一バックグランド） 一 （被験群感光量一バックグランド） 阻害率（％) = ― X 100
(対照群感光量—バックグランド) この方法で本発明化合物のコレステロール吸収阻害活性を測定し た結果、 以下の結果が認められた。 なお、 以下の結果は、 1 0 M および Zまたば 1 2. 5 / Mの濃度で行った評価により得られた結 果である。
1 0 ； Mの濃度において 5 0 %以上のコレステロール吸収阻害活性 が認められた化合物'：
実施例 4、 5、 7、 8、 9、 1 1 、 1 2、 1 3、 1 4、 1 5、 1 6
, 1 9 , 2 0、 2 1、 2 2、 2 3 、 2 4、 2 8、 2 9、 3 1、 3 2
、 3 A , 3 6、 3 7、 3 8、 3 9 、 4 3、 4 5、 4 7、 4 8、 5 0
、 5 1、 5 2、 5 4、 5 5、 5 6 、 5 7、 5 8の.化合物
1 2. 5 Mの濃度において 6 0 %以上のコ レステロ一ル吸収阻害 活性を認められた化合物 •
実施例 1、 4、 5、 6、 1 6、 2 0、 2 2、 3 1、 3 2 、 4 5、 4
8、 5 7、 5 8、 5 9、 6 1、 8 1、 8 3、 8 5、 8 6 , 8 7 , 8
8、 9 0、 9 1、 9 4、 9 9、 1 0 5の化合物
[実施例 1 1 2 ]
高コ レステロール食負荷ハムスターにおける脂質低下作用の測定 ： 雄のゴールデン ' シリアン （G o 1 d e n S y r i a n ) ノ、ム スターを 6匹ずつの群に分け、 制御された高コ レステロール食餌 （ 0. 5 %コ レステロールを含む C E— 2 ； 日本ク レア） を最大 2 8 日間与える。 高コレステロール食負荷開始と共に、 被験化合物を 1 日 1回強制経口投与する。 投与は、 1 0 0 g当たり 0. 2 mLのコ ーンオイルのみ （対照群） 又はコーンオイル中の被験化合物の溶液
(または懸濁液） を、 0. 0 1 _ 1 0 m g Z k gとして行う。 一方 、 同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。 最終投与 から 4時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より全血採血を行い 、 血液から血清を分離する。 さらに、 肝臓を摘出し、 肝臓湿重量を 秤量し、 一部 （約 0. 5 g) を切り出し秤量する。 切り出した肝湿 重量の 4倍量の 2 —プロパノールを加え、 ホモジナイズ後遠心し上 清を回収し、 肝臓由来検体とする。
血清中 T C及び肝臓中 T Cの濃度は、 Lタイプヮコ一 C HO · H
(和光純薬工業） もしくはコレステス ト C HO (第一化学薬品） を 用いた酵素法により決定する。 血清 T G濃度は、 Lタイプヮコー T G - H (和光純薬工業） もしくはオートセラ S T G - N (第一化 学薬-品） を用いた酵素法、 遊離グリセリン消去法により決定する。 L D L— C濃度は、 . Lタイプヮコ一 L D L— C · M (和光純薬工業 ) もしくはコレステス ト L D L (第一化学薬品） を用いた直接法に より決定する。 血清中 T C及び肝臓中 T Cの濃度、 血清中 T G濃度 、 血清中 L D L— C濃度の決定のためのそれぞれの測定に共通して 、 ヒ ト血清を検量用試料として用いた。 被験化合物の効果は、 下記 式に基づいて算出された、 高コレステロール食負荷による血清中 T Cの上昇分に対する抑制率 (. % ) 、 血清中 T Gに対する低下率 （％ ) 、 血清中 L D L— Cの上昇分に対する抑制率 （％) 、 肝臓中 T C の上昇分に対する抑制率 （％) で示す。 血清中 TC抑制率 （％)
_ (対照群血清中 TC平均値） 一 _ (被験群血清中 TC平均値)
X 1 00 (対照群血清中 TC平均値） 一 （正常群血清中 TC平均値)
血清中 LDL— C抑制率 （％)
(対照群 LDL— C平均値） 一 （被験群 LDL— C平均値)
X 1 00
(対照群 LDL— C平均値） 一 （正常群 LDL— C平均値)
肝臓中 TC抑制率 （％) =
(対照群肝臓中 TC平均値） 一 （被験群肝臓中 TC平均値)
X 1 00
(対照群肝臓中 TC平均値） 一 （正常群肝臓中 TC平均値)
血清中 TG低下率 （％) =
(対照群 rftl清中 TG平均値） 一 （被験群 rfil清中 TC平均値)
X 1 00
(対照群血清中 TG平均値) この方法で、 被験化合物を 7 日間与えた高コレステロール食負荷 ハムスターにおける、 血清中の T C、 L D L— C、 および T G、 な らびに肝臓中 T Cの低下作用を検討した結果、 以下の結果が認めら れた。
<試験例 1〉血清中 T C低下作用 （投与量 ： 0. O l m g Z k g) 0. 0 1 m gノ k gにおいて 3 0 %以上の血清 T C低下作用が認め られた化合物 ：
実施例 2、 1 8、 2 0、 2 2、 3 1、 3 2、 4 8、 51、 5 5、 5 6、 5 8、 5 9、 6 3、 6 8、 6 9、 7 0、 7 3、 7 4、 7 5、 7 6、 8 5 8 6、 8 7、 9 1 、 9 2、 9 3、 9 4、 9 5、 9 6、 9
8、 1 0 4 、 1 0 5の化合物
このうち 5 5 %以上の血清中 T C低下作用が認められた化合物 • 実施例 2 0 、 2 2、 3 2、 4 8、 5 8、 7 5、 8 6、 9 4、 9 6 、
9 8、 1 0 5の化合物
更に 6 5 %以上の血清中 T C低下作用が認められた化合物 ： 実施例 3 2 、 4 8、 9 6、 1 0 5の化合物
<試験例 2 >血清中 T C低下作用 （投与量 ： 0. 1 m g κ k g
0. 1 m g / k gにおいて 5 0 %以上の血清中 T C低下作用が認め られた化合物 •
実施例 1 、 2 、 6、 1 0、 1 6、 1 8、 2 0、 2 2、 2 4、 2 7 、
2 8 , 3 0 、 3 1 、 3 2、 3 3、 3 8、 4 5、 4 8、 4 9、 5 0 、
5 1 、 5 3 、 5 5、 5 6、 5 8、 5 9、 6 0、 6 2、 6 3、 6 4
6 5、 6 8 、 6 9、 7 0、 7 1 、 7 2、 7 3、 7 4、 7 5、 マ 6 、
8 0、 8 1 8 2、 8 3、 8 5、 8 6、 8 7、 8 8、 8 9、 9 0 、
9 1 、 9 2 、 9 3、 9 4、 9 5、 9 6、 9 7、 9 8、 9 9、 1 0 0
、 1 0 1 、 1 0 2、 1 0 4、 1 0 5の化合物
このうち 8 0 %以上の血清中 T C低下作用が認められた化合物 • 実施例 1 、 2 、 1 8、 2 0、 3 1 、 3 2、 4 8、 5 1 、 5 3、 5 5
、 5 6、 5 8 、 5 9、 6 0、 ，6 8、 6 9、 7 0、 7 4、 7 5、 7 6
、 8 5、 8 6 、 8 7、 8 8、 9 1 、 9 2、 9 3、 9 4、 9 5、 9 6
、 9 8、 9 9 、 1 0 4、 1 0 5の化合物
更に 1 1 0 %以上の血清中 T C低下作用が認められた化合物 ： 実施例 3 2 、 5 5、 5 6、 6 9、 7 6、 8 6、 8 7、 9 2、 1 0 5 の化合物 <試験例 3 >血清中 L D L— C低下作用 （投与量 ： 0. O l m g Z k g )
0. 0 l m g Z k gにおいて 3 0 %以上の血清中 L D L— C低下作 用が認められた化合物 ：
実施例 2、 1 6、 1 8、 2 0、 2 2、 3 1 、 3 2、 3 8、 4 8、 5 5、 5 6、 5 8、 6 3、 6 9、 7 0、 7 3、 7 5、 8 5、 8 6、 8 7、 9 2、 9 3、 9 4、 9 5、 9 6、 9 8、 1 0 4、 1 0 5の化合 物
このうち 5 5 %以上の血清中 L D L— C低下作用が認められた化合 物 ：
実施例 2、 1 6、 1 8 、 3 1 、 4 8、 7 3、 9 4、 9 6 、 1 0 5の 化合物
更に 6 5 %以上の血清中 L D L一 C低下作用が認められた化合物 ： 実施例 2、 1 8、 7 3 、 9 6 、 1 0 5の化合物
<試験例 4 >血清中 L D L一 C低下作用 （投与量 ： 0. 1 m g / k g )
0. 1 m g / k gにおいて 5 0 %以上の血清中 L D L一 C低下作用 が認められた化合物 ：
実施例 1 、 2、 1 1 、 1 2、 1 3、 1 5、 1 7、 1 8、 2 0 2 2
、 2 7、 3 0、 3 2、 3 3、 . 3 8、 4 2、 4 5、 4 8、 4 9、 5 1
6、 5 8、 5 9、 6 0、 6 1 、 6 2、 6 3、 6 4
、 6 5、 6 8、 6 9、 .7 0、 7 1 、 7 2、 7 3、 7 4、 7 5 , 7 6
、 8 0、 8 1 、 8 2、 8 3、 8 5、 8 6、 8 7、 8 8、 8 9 , 9 0
、 9 1 、 9 2、 9 3、 9 4、 9 5、 9 6、 9 7、 9 8、 9 9 , 1 0
0、 1 0 1 、 1 0 2、 1 0 4 、 1 0 5、 1 0 6の化合物
このうち 8 0 %以上の血清中 L D L— C低下作用が認められた化合 物 ：
実施例 1、 2、 1 1、 1 3、 1 7、 2 0、 3 2、 4 8、 5 1 、 5 5
、 5 6、 5 8、 5 9、 6 9、 7 0、 7 5、 7 6、 8 5、 8 6、 8 7
、 8 8、 9 1、 9 2、 9 3、 9 4、 9 5、 9 6、 9 8、 9 9、 1 0
4、 1 0 5の化合物
更に 1 1 0 %以上の血清中 L D L— C低下作用が認められた化合物 実施例 1、 2、 3 2、 5 1、 5 5、 5 6、 5 8、 7 6、 8 6、 9 2 、 1 0 5の化合物
<試験例 5 >肝臓中 T C低下作用 （投与量 ： 0. 0 l m g Z k g ) 0. 0 l m gZ k gにおいて 3 0 %以上の肝臓中 T C低下作用が認 められた化合物 ：
実施例 2、 1 6、 2 0、 2 2、 3 1、 3 2、 5 5、 5 6、 5 8、 5 9、 6 3、 6 8、 7.0、 7 3、 7 4、 7 5、 8 6、 8 7、 9 4、 9 6、 9 8、 9 9、 1 0 4の化合物
このうち 6 0 %以上の肝臓中 T C低下作用が認められた化合物は以 下のとおり。
実施例 3 1、 3 2、 5 9、 6 8、 7 0、 7 3、 8 6、 9 4、 9 8、 9 9、 1 0 4の化合物
更に 9 0 %以上の肝臓中 T C.低下作用が認められた化合物は以下の とおり。
実施例 6 8、 7 3、 8 6、 9 8の化合物 ぐ試験例 6 >肝臓中 T C低下作用 （投与量 ： 0. l m g Z k g ) 0. 1 m g / k gにおいて 5 0 %以上の肝臓中 T C低下作用が認め られた化合物 ： 実施例 1、 2、 1 4 , 1 5、 2 0、 2 1、 2 2、 2 4、 2 8、 3 0
、 3 1 、 3 2、 3 8、 4 8 、 5 1、 5 3、 5 4 , 5 5、 5 6 、 5 8
、 5 9 、 6 1、 6 2、 6 3 、 7 0、 7 1、 7 4、 7 5、 8 0 、 8 1
、 8 4 、 8 6、 9 1、 9 2 、 9 3、 9 4、 9 5、 9 7、 9 8 、 9 9
、 1 0 2、 1 0 4、 1 0 5の化合物
このうち 8 0 %以上の肝臓中 T C低下作用が認められた化合物 実施例 1、 2、 1 4、 1 5 、 2 0、 2 1、 2 2、 3 1、 3 2 、 3 8
、 4 8 、 5 1、 5 3、 5 4 、 5 5、 5 8、 6 1、 6 2、 6 3 、 7 1
、 8 0 、 8 1、 8 6、 9 1 9 5、 9 7、 9 8 、 9 9
、 1 0 5の化合物
更に 1 1 0 %以上の肝臓中 T C低下作用が認められた化合物 • 実施例 1、 1 4、 4 8、 5 1、 5 3、 6 3 、 7 1、 8 0 、 9 2 、 9
5、 9 7、 9 8、 9 9の化合物 ぐ試験例 7 >血清中. T G低下作用の測定 （投与量： 0. l m g Z k g )
0. 1 m gノ k gにおいて 2 0 %以上の血清中 T G低下作用が認め られた化合物 ：
実施例 3、 5、 6 7 、 8、 9、 1 0、 1 4、 1 5、 1 8、 3 1
3 2、 3 4 、 4 6 4 8、 4 9、 5 0、 5 1、 5 2、 5 5、 5 8
5 9、 6 0 、 6 7 7 5、 7 7、 9 2、 9 3、 9 9、 1 0 0 、 1
3の化合物
このうち 2 5 %以上の血清中 T G低下作用が認められた化合物 ： 実施例 3、 6、 8、 9、 1 0、 1 5、 3 4、 4 8、 4 9、 5 0、 5 1、 5 2、 5 5、 5 9、 6 0、 6 7、 7 7、 9 3、 9 9、 1 0 0、 1 0 3の化合物 また同じ方法で、 被験化合物を 2 8 日間与えた高コ レステロール 食負荷ハムスターにおける、 血清中の T C、 L D L— Cの低下作用 を検討した結果、 血清中の T Cおよび L D L— Cの持続した低下作 用が認められた。
[比較例 1 ]
高コ レステロール食負荷ハムスターにおける脂質低下作用の測定 ： ァゼチジノ ン環 1位のフエニル基が、 ァリール基ではなくヘテロ ァリール基で置換された化合物が、 予想外にも増強した脂質低下作 用を示すことを、 以下に示す。 比較化合物として、 実施例 5 1およ び 5 5の化合物におけるピリジル基 （ A r 3 ) を、 フエニル基に置 換した化合物を用い、 それぞれ比較化合物 1および 2 とした。 実施 例 1 1 2 と同様にして、 比較化合物 1および 2の血清中 T C抑制率 を算出した。 以下の表 2 2に、 実施例 5 1および 5 5の化合物、 な らびに比較化合物 1.および 2の血清中 T C抑制率を示す。
表 2 2
Figure imgf000136_0001
以上より、 ァゼチジノ ン環 1位のフエニル基がヘテロァリール基 で置換された化合物は、 ァリール基で置換された場合に比べ、 増強 した脂質低下作用を示すことが認められた。
[実施例 1 1 3 ]
高脂肪食負荷ハムスターにおける脂質低下作用の測定 ：
脂質低下作用に関する評価は、 以下の方法によっても行う ことが できる。
雄のゴ一ルデン ' シリアン （G o 1 d e n S y r i a n ) ノ、ム スターを 6匹ずつの群に分け、 制御された高脂肪食餌 （ 4 5 k c a 1 %脂肪を含む ； R e s e a r c h D i e t ) を最大 2 8 日間与 える。 高脂肪食負荷開始と共に、 被験化合物を 1 日 1回強制経口投 与する。 投与は、 1 0 0 g当たり 0. 2 mLのコーンオイルのみ （ 対照群） 又はコーンオイル中の被験化合物の溶液 （または懸濁液） を 0. 0 1 — l O m gZ k gとして行う。 一方、 同一試験期間内に 通常食を負荷した群を正常群とする。 最終投与から 4時間後にエー テル軽麻酔下に腹部大動脈より採血を行い、 血清を 離する。 血清 T C濃度は、 Lタイプヮコー C HO ' H (和光純薬工業） もしく は コレステス ト C HO (第一化学薬品） を用いた酵素法により決定す る。 血清 T G濃度は、 Lタイプヮコ一 T G ' H (和光純薬工業） も しく はオー トセラ S T G -N (第一化学薬品） を用いた酵素法、 遊離グリセリ ン消去法により決定する。 血清中 L D L— C濃度は、 Lタイプヮコー L D L.— C ' M (和光純薬工業） もしくはコレステ ス ト L D L (第一化学薬品） を用いた直接法により決定する。 血清 中 HD L— C濃度は Lタイプヮコー HD L— C · Μ (和光純薬工業 ) もしくはコ レステス ト N HD L (第一化学薬品） を用いた直接 法により決定する。 血清中の T C濃度、 T G濃度、 L D L— C濃度 、 および HD L— C濃度の決定のためのそれぞれの測定に共通して 、 ヒ ト血清を検量用試料として用いた。 その結果、 被験化合物によ る T C低下作用、 T G低下作用、 L D L— C低下作用、 または H D L - C増加作用が認められた。
なお、 被験化合物の効果は、 実施例 1 1 2に記載の式および下記 式に基づいて算出することができる。
血清中 HDL— C増加率 （％)
(被験群血清中 HDL— C平均値） 一 （対照群血清中 HDL— C平均値） i G Ω
(対照群血清中 H D L— C平均値）
[実施例 1 1 4 ] '
高コレステロール食負荷ハムス夕一における肝臓中 L D L受容体発 現解析 ：
雄のゴールデン ' シリアン （G o 1 d e n S y r i a n ) ハム スターを 6匹ずつの群に分け、 制御された高コレステロール食餌 （ 0. 5 %コレステロールを含む C E— 2 ; 日本クレア） を最大 2 8 日間与える。 高コレステロール食負荷開始と共に、 被験化合物を 1 日 1回強制経口投与する。 投与は、 1 0 0 g当たり 0. 2 mLのコ —ンオイルのみ （対照群） 又はコーンオイル中の被験化合物の溶液 (または懸濁液） を、 0. 0 1 — 1 0111 '1?: として行ぅ。 ー方 、 同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。 最終投与 から 4時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より全血採血を行つ たのち、 肝臓を摘出し、 摘出した肝臓をァイソジェン （二ツボン ' ジーン） 中で破砕する。 破砕した肝臓より核酸を抽出し、 アールェ ヌイージーキッ ト （キアゲン） 用いてトータル R NAを精製する。 その後、 逆転写反応を行うことによって、 コンプリメン夕リー D N A ( c D NA) を合成し、 リアルタイム P C Rを行う際の铸型とす る。 リアルタイム P C Rに使用するプライマ一 （短い D NA断片） は以下のとおりである。 ' .
L D L受容体を特異的に増幅するプライマ一 ：
5 ' - GAT C C C C A A C C T GAAGAA C G - 3 ' 、 及び
5 ' - A G T C T A C G G C C AG C C C AT C T - 3 '
ハウスキービング遺伝子として用いる 1 8 S r R NA (リポソ一 ムの小サブユニッ ト） に対するプライマー ：
5 '― A C T C AA C A C G G GAAAC C T C A— 3 ' 、 及び 5 ' -AA C C AGAC AAAT C G C T C C A C - 3 '
铸型と上記のプライマーにサイバーグリーンキッ ト （アプライ ド バイオシステム） を添加し、 P C R (A B I - p r i s m 7 0 0 0 ) による D N Aの増幅を経時的に測定することで、 増幅率に基づい た铸型 DNAの定量を行う。 なお、 リアルタイム P C Rの条件は、 5 0でで 2分間、 9 5でで 1 0分間、 続いて 9 5で 1 5秒、 6 0で 1分間のサイクルを 4 0サイクルとする。 L D L受容体の発現量は 、 ハウスキーピング遺伝子の発現量より R NA量を補正し、 算出す る。 その結果、 被験化合物による肝臓中 L D L受容体発現増強が認 められた。 産業上の利用可能性
本発明の前記式 （ I ) で表される 1 _ビアリールァゼチジノン誘 導体、 およびその医学上許容される塩は、 コレステロール低下作用 および または T G低下作用を有し、 コレステロール低下剤として 臨床で応用可能な、 脂質代謝障害、 高脂血症、 もしくはァテローム 性動脈硬化症の治療薬、 発症予防薬、 または進展予防薬として使用 することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式 （ I ) で示される化合物、 またはその医学上許容され る： 式 （ I )
Figure imgf000140_0001
[式中、
Xは、 一 S (O) r一または _〇一、 ただし r = 0、 1、 または 2を表し、 '
A r 1は、 1〜 5個の同一または異なる R1基で置換されていても よい、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 または酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有 する、 炭素数 1〜 9の単環状もしくは二環状のへテロアリ一ル基を 表し、
R1は、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C i Ceアルキル基、 1個以上の—〇 R7で置換された C ,〜C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 一 O R7、 - O C〇 R7、 _〇 C OO R7、 一〇 C〇N R7 R7 a、 _ C〇〇 R7、 一 C 〇 R7、 一 C〇N R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 一 N R7 C〇 R7 a、 - N R 7 C〇N R7 R7 a、 一 NR7 S〇2 R7a、 _ S〇 2 N R 7 R 7 a、 一 S (O ) o - 2 R 7 およ G u c u r o n i d eからなる群から独立して 選択される基を表し、
同一の R1基における独立した 2個の R7同士または R7と R7 aは 結合して、 3個以下の酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成することができ、 隣り合う 2個の独立した R1基は結合して、 3個以下の酸素原子 または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成すること ができ、
R2は、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 および一 O R 7からなる群から独立して選択される基を表し、
m = 0、 1、 2、 3、 または 4を表し、
, A r 3は、 1〜 5個の同一または異なる R 3基で置換されていても よい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれ る 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 1〜 9の単環状または二 環状のへテロアリール基を表し、
R3は、 C t Ceアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜C6アルキル基、 1個以上の一 O R7で置換された C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 — O R7、 - O C O R7、 一〇 C〇〇 R7、 一〇 C〇N R7 R7 a、 一 C〇〇 R7、 - C 〇 R7、 _ C〇N R7 R7 a、 - N R 7 R 7 a 一 N R7 C〇 R7 a、 - N R 7 C O N R 7 R 7a , - N R 7 S 02 R 7a , — S〇2 N R7 R7 a、 および— S (〇） 。-2 R7からなる群から独立して選択される基を表し、 同一の R3基における独立した 2個の R7同士または R7と R "は 結合して、 3個以下の酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成することができ、
隣り合う 2個の独立した R3基は結合して、 3個以下の酸素原子 または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成すること ができ、
A r 4は、 1〜 5個の同一または異なる R4基で置換されていても よい、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 または酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有 する、 炭素数 1〜 9の単環状もしくは二環状のへテロアリール基を 表し、
R4は、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C 1〜C6アルキル基、 1個以上の一〇 R7で置換された C ,〜 C 6アルキル基、 C ,〜 C 6アルキレン基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 一 O R7、 一 O C〇 R7、 一〇 C〇〇 R7、 - O C O N R 7 R7 a、 一 C O〇 R7、 - C O R7, _ C ON R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 一 NR7 C〇 R7 a、 一 N R7 C〇N R7 R7 a、 _N R7 S〇2 R7 a、 - S 02 N R7 R7a、 ― S (〇） 。-2 R7、 ：！〜 5個の同一または異なる R8基で置換されていてもよい炭素数 6〜 1 0のァリール基、 なら びに 1〜 5個の同一または異なる R8基で置換されていてもよい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 1〜 9の単環状または二環状の ヘテロァリール基からなる群から独立して選択される基を表し、 同一の R 4基における独立した 2個の R 7同士または R 7と R 7 aは 結合して、 3個以下の酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成することができ、
隣り合う 2個の独立した R4基は結合して、 3個以下の酸素原子 または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成すること ができ、
Yは、 結合手または一 C R 5 R 5 a —を表し、
R5および R5 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜C6アル キル基、 およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、 Zは、 一 C R6 R6 a —を表し、
R6および R6 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜C6アル キル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C ,〜 C6アルキル基 、 ハロゲン原子、 一 O R7、 一〇 C〇 R7、 一〇 C〇 O R7、 —〇 C 〇N R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 一N R7 C〇 R7 a、 および一 N R7 C〇 N R7 R7 aからなる群より選択される基を表し、 または
R6と R6 aは一緒になつてォキソ基を形成することができ、
R7および R7 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜C6アル キル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C ,〜 C 6アルキル基 、 1個以上の アルコキシ基で置換された C i Ceアルキル 基、 C2〜 C6アルケニル基、 C2〜C6アルキニル基、 1〜 5個の同 一もしくは異なる R8基で置換されていてもよい炭素数 6〜 1 0の ァリール基、 1〜 5個の同一もしくは異なる R8基で置換されてい てもよい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選 ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 1〜 9の単環状もし くは二環状のへテロァリール基、 または 1〜 5個の同一もしくは異 なる R8基で置換されていてもよい C7〜C 12ァラルキル基を表し、
R8は、 それぞれ独立して、 C ,〜 C6アルキル基、 1個以上のハ ロゲン原子で置換された C ,〜 C6アルキル基、 1個以上の C ,〜 C 6 アルコキシ基で置換された C ,〜 C6アルキル基、 C ,〜 C6アルコキ シ基、 またはハ tlゲン原子を表す。 ]
2. Xは、 — S (O) r—または一 O—、 ただし r = 0、 1、 ま たは 2 を表し、
A r 1は、 :！〜 5個の同一または異なる R1基で置換されていても よい、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 または酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有 する、 炭素数 2〜 9の単環状もしくは二環状のへテロァリ一ル基を 表し、
R1は、 アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C i〜C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 一 〇 R7、 一 O C O R7、 _ O C〇〇 R7、 一〇 C〇N R7 R7 a、 一 C O 〇 R7、 - C O R7, 一 C ON R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 - N R 7 C O R7 a、 一 N R7 C〇N R7 R7 a、 _ N R7 S〇2 R7 a、 および G l u e u r o n i d eからなる群から独立して選択される基を表し、
R2は、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 および— O R 7からなる群から独立して選択される基を表し、
m = 0、 1、 2、 3、 または 4を表し、
A r 3は、 1〜 5個の同一または異なる R 3基で置換されていても よい、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれ る 1〜 4個のへテロ原子を有する、 炭素数 2〜 9の単環状または二 環状のへテロアリール基を表し、
R3は、 C ,〜 C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C 1〜 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 一 〇 R7、 一〇 C〇 R7、 一〇 C〇〇 R7、 一〇 C〇 N R7 R7 a、 - C O 〇 R7、 _ C O R7、 一 C ON R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 - N R 7 C O R7 a、 — N R7 C〇N R7 R7 a、 および— N R7 S〇2 R7 aからなる群 から独立して選択される基を表し、
A r 4は、 1〜 5個の同一または異なる R4基で置換されていても よい、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 または酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を有 する、 炭素数 2〜 9の単環状もしくは二環状のへテロアリール基を 表し、
R4は、 C ! Ceアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C i Ceアルキル基、 C ,〜C6アルキレン基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 一O R7、 一〇 C O R7、 一 O C〇O R7、 一 〇 C〇N R7 R7 a、 一 C O O R7、 - C O R7, 一 C〇N R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 一 N R7 C〇 R7 a、 — N R7 C ON R7 R7a、 および— N R7 S〇2 R7 aからなる群から独立して選択される基を表し、 同一の R 4基における独立した 2個の R 7同士または R 7と R 7 aは 結合して、 3個以下の酸素原子または窒素原子を含んでもよい員数
3〜 8の環構造を形成することができ、
隣り合う 2個の独立した R4基は結合して、 3個以下の酸素原子 または窒素原子を含んでもよい員数 3〜 8の環構造を形成すること ができ、
Yは、 結合手または一 C R5 R5 a_を表し、
R5および R5 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 。 , 。6アル キル基、 およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、 Zは、 一 C R6 R6 a—を表し、
R6および R6 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜C6アル キル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された アルキル基 、 ハロゲン原子、 一〇 R7、 一〇 C〇 R7、 一〇 C OO R7、 - O C ON R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 一 N R7 C〇 R7 a、 および一 N R7 C〇 N R7 R7 aからなる群より選択される基を表し、 または
R6と R6 aは一緒になつてォキソ基を形成することができ、 R7および R7 aは、 それぞれ独立して、 水素原子、 C ,〜C6アル キル基、 1個以上のハロゲン原子で置換された C ,〜 C 6アルキル基 、 または 1個以上の C ,〜C6アルコキシ基で置換された。 , 。67 ルキル基を表す、 請求項 1記載の化合物、 またはその医学上許容さ れる
3 . A r 1が、 1〜 5個の同一または異なる R 1基で置換されてい ても い 、 フエニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 またはピリダ シ二ル基を表し、
R 1が、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,へ C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 一〇 R 7、 — C〇 O R 7、 および G 1 u c u r o n i d eからなる群から独立して選択される 基を表す、 請求項 1 または 2記載の化合物、 またはその医 Φ上許容 される塩。
4. A r 1が、 少なく とも 1つのヒ ドロキシ基で置換されている
、 フエニル基またはピリジル基を表す、 請求項 1 または 2記載の化 合物ま はその医学上許容される塩。
5. A r 1力 、 少なく とも 4位がヒ ドロキシ基で置換されている フエ二ル基を表す、
請求項 1 または 2記載の化合物またはその医学上許容される塩。
6. R2が、 ハロゲン原子を表す、 請求項 1〜 5のいずれかに記 載の化合物またはその医学上許容される塩。
.
7. mが 0を表す、 請求項 1〜 5のいずれかに記載の化合物また はその医学上許容される塩。
8. A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 か つ 1〜 5個の同一または異なる R 3基で置換されていてもよい、 ピ リジル基、 ビラジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 フラニル 基、 チェニル基、 ピロリジニル基、 ピラゾリル基、 イソォキサゾリ ル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 イソべンゾフラニル 基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベンゾ チェニル基、 ベンズイミダゾリル基、 またはべンズォキサゾリル基 を表し、
R3が、 C ,〜 C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 —〇 R7、 一 C OO R7、 - C O R7, — C〇N R7 R7 a、 および一 N R7 R7 aから なる群から独立して選択される基を表す、 請求項 1〜 7のいずれか に記載の化合物またはその医学上許容される塩。
9. A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 か つ 1〜 4個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい、 ピ リジル基、 ビラジル基、 またはピリミジル基を表し、
R3が、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C i Ceアルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 _〇 R7、 - C〇 R7、 - C O N R 7 R 73 , および一 N R7 R7 aからなる群から独 立して選択される基を表す、 請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合 物またはその医学上許容される塩。
1 0. A r 3力 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1〜 4個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい、
3 —ピリジル基、 2—ピラジル基、 または 5—ピリミジル基を表す 、 請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容さ れる塩。
1 1. A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1〜 4個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい、 3 —ピリジル基を表し、
R3が、 アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 —〇 R7、 - C〇 R7、 一 C〇NR7 R7 a、 および一 N R7 R7 aからなる群から独 立して選択される基を表す、 請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合 物またはその医学上許容される塩。
1 2. Xが、 _ S—を表し.、
Yが、 一 C H2 _を表し、
Z力 、 — C H (OH) ―、 または一 C O—を表す、 請求項 1〜 1 1のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
1 3. A r 4が、 1〜 5個の同一または異なる R4基で置換されて いてもよい、 フエニル基、 ピリジル基、 フラニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基 、 またはべンゾチアゾリル基を表し、
R4が、 C i Ceアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 一 〇 R7、 — C ON R7 R7 a、 一 N R7 R7 a、 — N R7 C O R7 a、 C 〜 C 4アルキレンォキシ基、 および C ,〜 C アルキレンジォキシ基か らなる群から独立して選択される基を表す、 請求項 1〜 1 2のいず れかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
.
1 4. A r 4が、 1〜 5個の同一または異なる R4基で置換されて いるフエ二ル基を表し、
R4が、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基 、 C ,〜 C4アルキレンォキシ基、 および C ! ^ Csアルキレンジォキ シ基からなる群から独立して選択される基を表す、 請求項 1〜 1 2 のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
1 5. A r 4が、 無置換のベンゾフラ二ル基を表す、 請求項 1〜 1 2のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
1 6. A r 1力 4—ヒ ドロキシフエニル基、 2 , 4—ジヒ ドロ キシフエニル基、 4—ヒ ドロキシ— 2—メチルフエニル基、 4—ヒ ドロキシ一 2—メ トキシフエ二.ル基、 または 2 _クロロー 4—ヒ ド ロキシフエ二ル基を表し、
mが、 0を表し、
A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1 〜 4個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい、 ピリジ ル基、 ビラジル基、 またはピリミジル基を表し、
R3が、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 —〇 R7、 ― C O R7、 — C〇N R7 R7 a、 および一 N R7 R7 aからなる群から独 立して選択される基を表し、
A r 4が、 1 〜 5個の同一または異なる R4基で置換されているフ ェニル基を表し、
R4が、 C ,〜 C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基 、 C ,〜 C4アルキレンォキシ基、 および C 1〜 C3アルキレンジォキ シ基からなる群から独立して選択される基を表し、
X力^ — S —を表し、
Yが、 — C H2 —を表し、
T 、 一 C H (OH) 一、 または— C O _を表す、 請求項 1 また は 2記載の化合物またはその医学上許容される塩。
1 7. A r 1力 S、 4—ヒ ドロキシフエニル基、 2 , 4—ジヒ ドロ キシフエニル基、 4ーヒ ドロキシ一 2 —メチルフエニル基、 4 —ヒ ドロキシ一 2 —メ トキシフエ二ル基、 または 2 _クロ口一 4 —ヒ ド ロキシフエニル基を.表し、
mが、 0 を表し、
A r 3が、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1 〜 4個の同一または異なる R 3基で置換されていてもよい、 ピリジ ル基、 ビラジル基、 またはピリ ミジル基を表し、
R3が、 C i〜 C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 —〇 R 7、 ― C〇 R7、 一 C O N R7 R7 a、 および一 N R7 R7 aからなる群から独 立して選択される基を表し、
A r 4が、 1個以上のハロゲン原子で置換されているフエニル基 を表し、
Xが、 _ S —を表し、
Yが、 _ C H。一を表し、 Zが、 — C H (OH) 一を表す、 請求項 1 または 2記載の化合物 またはその医学上許容される塩。
1 8. A r 1が、 4—ヒ ドロキシフエニル基、 2， 4—ジヒ ドロ キシフエニル基、 4—ヒ ドロキシ— 2—メチルフエニル墓、 4—ヒ ドロキシ— 2—メ トキシフエ二ル基、 または 2 —クロ口— 4—ヒ ド ロキシフエ二ル基を表し、
mが、 0 を表し、
A r 3力 、 A r 3が結合するフエ二レン基の 4位に結合し、 かつ 1 〜 4個の同一または異なる R3基で置換されていてもよい、 3—ピ リジル基、 2—ビラジル基、 または 5—ピリミジル基を表し、
R3が、 C ,〜C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 —〇 R7、 - C〇 R7、 一 C〇NR7 R7 a、 および一 N R7 R7 aからなる群から独 立して選択される基を表し、
A r 4が、 1〜 5個の同一または異なる R4基で置換されているフ ェニル基を表し、
R4が、 C 1〜 C6アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で置換さ れた C ,〜C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基 、 C ,〜 C4アルキレンォキシ基、 および C ,〜 C3アルキレンジォキ シ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Xが、 一 S—を表し、
Yが、 一 C H2 _を表し、
が、 — C H (O H) ―、 または— C O—を表す、 請求項 1 また は 2記載の化合物またはその医学上許容される塩。
1 9. ( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) — 2— ( 4—フルオロフ ェニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチォ] 一 4— ( 4—ヒ ドロキシフ ェニル） ー 1 一 [4— (ピリジン— 3—ィル） フエニル] ァゼチジ ン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) — 2 — ( 4 _フルオロフェニル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2， 4—ジヒ ドロキシフエ ニル） — 1 一 [ 4— (ピリジン— 3 _ィル） フエニル] ァゼチジン — 2 —オン、
( 3 R， 4 R ) — 3 — [ ( 2 R ) — 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 4ーヒ ドロキシフエニル） _ 1 一 [4 - ( 2—メ トキシピリジン— 3—ィル） フエニル] ァゼ チジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルオロフェニル） 一 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] - 4 - ( 4—ヒ ドロキシフエニル） — 1 一 [4 - (ピリ ミジン— 5—ィル） フエニル] ァゼチジン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) — 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） - 1 - [4 - ( 4—メ トキシピリ ジン _ 3 _ィル） フエニル] ァゼ チジン一 2 —オン、
5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—プルォ 口フエニル） _ 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキ シフエニル） — 2—ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジン一 3 —力ルポ二トリル、
( 3 R , 4 R ) 一 3— [ ( 2 R ) — 2 — （ 4—フルオロフェニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） - 1 - [4— ( 6 —メチルピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチ ジン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) — 3 — [ ( 2 R) 一 2— ( 4一フルオロフェニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 — [4— ( 6—ジメチルァミ ノ ピリ ジン一 3 —ィル） フエニル] — 4— ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル
) ァゼチジン— 2 _オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) — 2 - （ 4 フルオロフェニル）
— 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキシ一 2 —メ ト キシフエニル） ― 1 - [ 4 — (ピリジン一 3 ―ィル） フエニル] ァ ゼチジン— 2 -ォン、
( 3 R , 4 R ) — 3 — [ 2— ( 4 —フルォロフェニル） 一 2 —ォキ ソェチルチオ] - 4 - ( 4 —ヒ ドロキシフエ一ル） _ 1 — [ 4— ( ピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン ― 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 3 4 —ジクロロフエ二 ル） _ 2 —ヒ ド口キシェチルチオ] 一 4— ( 4 —ヒ ドロキシフエ二 ル） — 1 — [ 4 - (ピリジン _ 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン—
2 _オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 2 4 —ジフルオロフェ ニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ.] 一 4 一 ( 4 —ヒ ドロキシフェ ニル） — 1 — [ 4 _ (ピリジン一 3 —ィル） フェニル] ァゼチジン
— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) — 3 — ( ( 2 R ) — 2 —ベンゾ [ b ] フラン一 5— ィル _ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ） 一 4— ( 4 —ヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 _ [ 4 ― (ピリジン _ 3 _ィル） フ Xニル] ァゼチジン—
2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 ―クロ口フエニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 _ ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一
1 一 [ 4 一 （ピリ ジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 —ォ ン、
( 3 R , 4 R ) 一 3— [ ( 2 R ) - 2 - ( 2 H —ベンゾ [ 3 , 4 -
3 —ジォキソレン一 5 —ィル） — 2 —ヒ ドロキシェチルチ ォ] 一 4— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ル） ― 1 一 [4一 (ピリジン一
3 -ィル） フエニル] ァゼチジン一 2一才ン、
( 3 R ， 4 R) - 3 - [ ( 2 R) - 2 一 ( 4一フルォ口フエニル） - 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] - 4一 ( 4一ヒ ドロキシ一 2—メチ ルフエニル） — 1 一 [ 4— (ピリジン一 3 ーィル） フェニル] ァゼ チジン _ 2—オン、
( 3 R ， 4 R ) — 3 - [ ( 2 R) - 2 -ヒ ド□キシー 2 - ( 4ーメ チルフェニル） ェチルチオ] — 4 _ ( 4 ―ヒ ドロキシフエニル） ― 1 - [ 4一 （ピリ ジン一 3 —ィル） フェ ―ル] ァゼチジン一 2 —ォ ン、
( 3 R， 4 R) — 3— [ ( 2 R) 一 2 - ( 4—フルオロフェニル） 一 2—ビドロキシェチルチオ] 一 1 一 [ 4 _ ( 5—ァセチルピリジ ン一 3—ィル） フエニル] 一 4— ( 4 —ヒ ドロキシフェニル） ァゼ チジン一 2 _オン、
N—ェチル _ 5 _ ( 4— { ( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2一
( 4—フルオロフェニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2—ォキソァゼチジニル} フエ二ル） ピリジン— 3 —カルボキサミ ド、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルオロフェニル） — 2—ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 ( 4ーヒ ドロキシフエ二ル） — 1 — [ 4— ( 5—メ トキシピリジン — 3—ィル） フエニル] ァゼ チジン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3— . [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 _フルオロフェニル） _ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] ― 4一 ( 4—ヒ ドロキシフエ二ル） — 1 — [4一 （ 5— ト リ フルォロメチルピリジン一 3 —ィル） フェ ニル] ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R, 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4—フルオロフェニル） - 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 一 ( 4 -ヒ ドロキシフエニル）
- 1 - [ 4一 （ピラジン一 2—ィル） フエ二ル] ァゼチジン— 2 _ ォン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] - 1 - [ 4 一 ( 5 —フルォロピリ ジ ン一 3 一ィル） フエニル] _ 4一 （ 4ーヒ ドロキシフエニル） ァゼ チジン — 2 -才ン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 一 [ 4 一 ( 5 —クロ口ピリジン 一 3 —ィル） フェ二ル] 一 4 一 ( 4ーヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ン ノ — 2 —オン 、
5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一クロ Π フエ二ル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 4 一七 ドロキシ フェニル） 一 2 一ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジン一 3 — 力ルポ二トリル 、
( 3 R ， 4 R ) 一 3— [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 一フルオロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2 -クロ口— 4ーヒ ドロキ シフエニル） 一 1 一 [ 4 一 （ピリジン一 3—ィル） フエニル] ァゼ チジン — 2 —ォン、
5 一 ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 ーク フエ二ル） — 2 ーヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 4 —ヒ ドロキシ フエ二ル） ― 2 一ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジン一 2— 力ルポ二 卜リル 、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - （ 4 一クロ口フエニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 2 , 4 —ジヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 - [ 4 一 （ピリ ジン一 3 _ィル） フェニル] ァゼチジン—
2 —オン、 5— ( 4 - { ( 3 R , 4 R) — 3 — [ ( 2 R ) — 2 — （ 4 _フルォ 口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2 , 4—ジヒ ドロキシフエニル） — 2—ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリジ ン— 3—力ルポ二 トリル、
( 3 R , 4 R) - 3 - [ ( 2 R) — 2— （ 4—フルオロフェニル） _ 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2， 4—ジヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 _ [ 4— ( 4—メ トキシピリジン一 3 —ィル） フエニル 〕 ァゼチジン一 2 —オン、
5 - （ 4一 { ( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4ーク フエニル） _ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 2， 4—ジヒ ド ロキシフエニル） _ 2 —ォキソァゼチジニル } フエニル） ピリ ジン — 3—カルボ二ト リル、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルオロフェニル） — 2-—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4一 （ 4—ヒ ドロキシフエニル） - 1 - [ 4— ( 5 _メチルピリジン— 3 _ィル） フエニル] ァゼチ ジン一 2 -オン、
( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R) - 2 - ( 4—クロ口フエニル） 一 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 4—ヒ ドロキシフエニル） 一
1 - [ 4 - (ピリ ミジン— 5—ィル） フエニル] ァゼチジン一 2— オン、
( 3 R， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2— ( 4—クロ口フエニル） 一
2 -ヒ ドロキシェチルチオ] — 1 — [4— ( 5—フルォロピリジン — 3—ィル） フエ二ル.] — 4— ( 4ーヒ ドロキシフエニル） ァゼチ ジン— 2—オン、
5 - ( 4 - { ( 3 R , 4 R ) — 3— [ ( 2 R ) - 2 - ( 4—フルォ 口フエ二ル） _ 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4— ( 4—ヒ ドロキ シフエ二ル） 一 2 _ォキソァゼチジニル} フエニル） ピリ ジン— 3 一カルバルデヒ ド、
( 3 R， 4 R ) ― 3 - [ ( 2 R ) 2 ― ( 4 ―クロロフエ一ル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 ( 2 ， 4 ―ンヒ ドロキシフエ二 ル） _ 1 一 [ 4 ― ( 5 —フルォロヒ U ンン ― 3 ―ィル） フ ニル] ァゼチジン— 2 ―オン、
( 3 R， 4 R ) ― 3 - [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4 ―フルオロフ ニル）
— 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 ― ( 2 ， 4 ―ジヒ ドロキシフエ ニル） — 1 一 [ 4 - ( 5 —フルォ □ピ Uジン ― 3 —ィル） フェニル
] ァゼチジン— 2 一オン、
( 3 R， 4 R ) 3 - [ ( 2 R ) 2 ― ( 4 」フルオロフェニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 ― [ 4 ― ( 5 一フルォ Πピリジ ン— 3 —ィル） フェニル] _ 4— ( 4 ―ヒ ド、 □キシー 2 —メチルフ ェニル） ァゼチシン一 2 —オン、
( 3 R， 4 R ) ― 3 - [ ( 2 R ) ― 2 ― ( 4 一クロロフエ一ル） 一
2 —ヒ ドロキシェチ.ルチオ] 一 4 ― . ( 2 4 ―シヒ ドロキシフエ二 ル） _ 1 — [ 4 一 ( 5 _ ト リ フルォ □メチルピ ■Jジン一 3 ―ィル) フエニル] ァゼチジン一 2—オン、
( 3 R ， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4 -フルォロフェニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] - 4 - ( 2 , 4 ―ジヒ ド Pキシフエ ニル） 一 1 — [ 4— ( 5 - 卜 リフルォロメチルピリジン ― 3 ーィル
) フエニル] ァゼチジン一 2. _ォン、
5 一 ( 4 一 { ( 3 R， 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) ― 2 - ( 4 ―フルォ 口フエニル） 一 2 —ヒ.ドロキシェチルチオ] 一 4 一 ( 4 '―ヒ ドロキ シー 2 —メチルフエニル） — 2 —ォキソァゼチジ二ル} フ Xニル） ピリ ジンー 3 —力ルポ二 ト リル 、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - ( 4 -ク Π P - 3 ―フルォ 口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 一 （ 4 ―ヒ ドロキ 、❖ 、
シフエ二ル） 一 1 一 [ 4一 （ピリ ン ノ ー 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン— 2 —才ン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) 一 2 — ( 4 一クロロー 3 _フルォ 口フエニル） 一 2 —ヒ ド口ヰシェチルチオ] ― 1 — [ 4 _ ( 5 —フ ルォロピリ ジン — 3 _ィル） フエニル] - 4 - ( 4 ーヒ ドロキシフ ェニル） ァゼチジン一 2 —オン、
( 3 R， 4 R ) - 3 - ( ( 2 R) - 2 -ベンゾ [ b 3 チォフェン一
5 —ィル— 2 —ヒ ドロキシェチルチオ） 一 4一 ( 4 —ヒ ドロキシフ ェニル） ― 1 ― [ 4 - (ピリ ジン - 3 -ィル） フエニル] ァゼチジ ン一 2 —オン、
( 3 R， 4 R ) — 3 [ ( 2 R) - 2 - ( 4一クロ口フエニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 4 -ヒ ドロキシフエニル） 一
1 - [ 4一 （ 5 一メチルピリジン - 3 -ィル） フエニル] ァゼチジ ン一 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3. - [ ( 2 R) - 2 一 ( 4一ケロロフエニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ」 一 4 一 ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） 一
1 — [ 4 _ ( 5 一 トリ フルォロメチルピリジン — 3 —ィル） フエ二 ル） ァゼチジン — 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 一クロ口フエニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 一 [ 4 - ( 5 —クロ口ピリジン一
3 —ィル） フエニル] — 4— ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） ァゼチジ ン一 2 一才ン、
( 3 R， 4 R) 一 3 . [ ( 2 R) - 2 - ( 4一クロ口フエニル） 一
2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 一 [ 4 一 （ 6 ージメチルアミ ノ ビ リジン一 3 —ィル） フエニル] 一 4 一 ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） ァゼチジン一 2 一 ン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 -クロロ _ 2 —ヒ ド□ キシフエニル） _ 2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 4ーヒ ドロ キシフエニル） 一 1 _ [4— (ピリジン— 3 —ィル） フエニル] ァ ゼチジン— 2—オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 — [ ( 2 R) - 2 - ( 2—クロロ一 4 _フルォ 口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 - ( 4—ヒ ドロキ シフエ二ル） 一 1 — [4— (ピリジン— 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン オン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 -クロ口フエニル） 一
2—ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4— ( 4ーヒ ドロキシフエニル） ―
1 — [4— ( 6 —メチルピリジン— 3 _ィル） フエニル] ァゼチジ ン一 2—オン、
( 3 R , 4 R) 一 3— [ ( 2 R) ― 2 - ( 4 -フルオロフェニル）
— 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4 ― ( 2 , 4ージヒ ドロキシフエ 二ル） 一 1 一 C 4 - ( 5—クロロピ Uジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 —オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R) - 2 - ( 4 -フルオロフェニル）
— 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 ― ( 2 , 4ージヒ ドロキシフエ ニル） — 1 — [4— ( 5—メチルピ ϋンンー <3 一ィル） フエニル] ァゼチジン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2一 （ 4一クロ口フエニル） 一
2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 1 ― [ 4 - ( 6 一クロ口ピリジン一
3—ィル） フエニル] — 4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル) ァゼチジ ン一 2—オン、
( 3 R , 4 R ) 一 3 [ ( 2 R) 一 2一 （ 4一フルオロフェニル）
_ 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 ― ( 2 , 4 —ジヒ ドロキシフエ ニル） — 1 — [4— ( 6 —メチルピ Uシン一 3 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 —オン、 ( 3 R , 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4ーク□□フェニル） 一
2 一ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 ( 2 , 4一ジヒ ド Pキシフエ二 ル） - 1 - [4 - ( 5—クロ口ピリジン一 3一ィル） フェニル] ァ ゼチジン一 2—オン、
( 3 R， 4 R) — 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4一ク□□フェニル） 一
2一ヒ ドロキシェチルチオ] — 4一 （ 2 , 4一ジヒ ド Pキシフエ二 ル） - 1 - [4 - ( 5 _メチルピリジン一 3 一ィル） フェニル] ァ ゼチジン一 2—ォン、
( 3 R , 4 R) — 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4一ク□□フェニル） ―
2 一ヒ ドロキシェチルチオ] _ 4 _ ( 2 , 4 —ジヒ ド Pキシフエ二 ル） - 1 - [4 - ( 6—メチルピリジン一 3 一ィル） フェニル] ァ ゼチジン一 2—ォン、
( 3 R , 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) 一 2 - （ 4一フルォ Πフエニル）
- 2 -ヒ ドロキシェチルチオ] — 4 _ ( 4 -ヒ ドロキシ一 2 —メチ ルフェニル） ― 1 _ [ 4— ( 5 _ トリ フルォロメチルピリジン - 3 ーィル） フエ二ル] ァゼチジン— 2 _オン、
( 3 R, 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4一フルォ Πフエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4— ( 4—ヒ ドロキシ一 2 —メチ ルフェニル） 一 1 - [ 4— (ピリ ミジン _ 5一ィル） フェニル] ァ ゼチジン一 2 -オン、
( 3 R , 4 R) 一 3— [ ( 2 R ) - 2 - ( 4ーク□□ ― 2 _メ 卜キ シフェニル） 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4一 （ 4 —ヒ ドロキ シフェニル） 一 1 — [4 _ (ピリジン一 3 —ィル） フエニル] ァゼ チジン— 2 —ォン、
( 3 R, 4 R) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4一ク□□ ― 2 —メチル フェニル） 一 2ーヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 - ( 4 ―ヒ ドロキシ フェニル） 一 1 - [ 4一 （ピリジン一 3—ィル） フエ一ル] ァゼチ 、■*·、
ン ノ一 2 —オン 、
( 3 4 R ) 一 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —クロ口フエニル） 一
2 -ヒ ドロキシェチルチオ] 一 4 一 ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一
1 - [ 4 一 （ピラジン一 2 —ィル） フエニル] ァゼチジン— 2 —ォ ン、
( 3 R , 4 R ) - 3 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 —クロロフェニル） 一
2 一ヒ ドロキシエヂルチオ] 一 1 一 [ 4 - ( 5—ァセチルビリジン 一 3ーィル） フェニル] — 4 _ ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） ァゼチ シン - 2 —オン 、
またはその医学上許容される塩。
2 0 . 請求項 1 〜 1 9のいずれかに記載の化合物、 またはその医 学上許容される塩を有効成分として含有する、 医薬組成物。
2 1 . 請求項 1 〜 1 9のいずれかに記載の化合物、 またはその医 学上許容される塩を有効成分として含有する、 コレステロール低下 剤。
2 2 . 請求項 1 〜 1 9のいずれかに記載の化合物、 またはぞの医 学上許容される塩を有効成分とレて含有する、 血中コレステロール 濃度を減少させるための医薬。
2 3 . 請求項 1 〜 1 9のいずれかに記載の化合物、 またはその医 学上許容される塩を有効成分として含有する、 脂質代謝障害、. 高脂 血症、 もしくはァテローム性動脈硬化症の治療、 発症予防、 または 進展予防のための医薬。
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