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WO2007014671A2 - KOMBINATIONEN MIT IKK-ß INHIBITOREN - Google Patents

KOMBINATIONEN MIT IKK-ß INHIBITOREN Download PDF

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WO2007014671A2
WO2007014671A2 PCT/EP2006/007299 EP2006007299W WO2007014671A2 WO 2007014671 A2 WO2007014671 A2 WO 2007014671A2 EP 2006007299 W EP2006007299 W EP 2006007299W WO 2007014671 A2 WO2007014671 A2 WO 2007014671A2
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WO
WIPO (PCT)
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piperidinyl
hydroxyphenyl
amino
cyclopropylmethoxy
dihydro
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/007299
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English (en)
French (fr)
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Inventor
Olaf Weber
Karl Ziegelbauer
Peter Seiler
Thomas Krahn
Nicole Diedrichs
Bernd Riedl
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Filing date
Publication date
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Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to JP2008524397A priority Critical patent/JP2009502996A/ja
Priority to EP06776386A priority patent/EP1912646A2/de
Priority to CA002617692A priority patent/CA2617692A1/en
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Definitions

  • the application relates to pharmaceutical compositions comprising a combination of IKK- ⁇ inhibitors with other drugs which can be used for the treatment of inflammatory skin diseases and for the treatment of skin tumors.
  • the object of the invention was thus the development of an innovative and effective therapeutic agent against inflammatory skin diseases and tumors of the skin, which has a favorable side effect profile.
  • the subject of the application are therefore combinations of inhibitors of IKK-ß with other drugs which can be used for the treatment of inflammatory skin diseases and for the treatment of skin tumors.
  • IKK-beta inhibitors are preferably the compounds described in WO-0224679, WO02044153 and WO-03076447 in question. In essence, the IKK-beta inhibitors are compounds of the formula (I)
  • R is a group of the formula
  • R 11 is hydrogen, C M2 alkoxy or -0- (CHa) n -R 111,
  • n 1 to 6
  • R 111 is phenyl, C 3 . 8 -cycloalkyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is 1,2,3,6-tetrahydropyridine
  • R 31 is hydrogen
  • R 32 and R 33 together with the adjacent carbon form a 5- to 8-membered saturated ring containing NH.
  • This ring may be substituted by alkyl Ci.6-phenyl, Ci.6-alkoxy-substituted phenyl-Ci- 6 alkyl, C ⁇ alkyl, amino, carboxy, C]. 6 -alkylamino, C). C6 alkoxycarbonyl, di (Ci. 6 alkyl) amino, benzylamino, Ci -6 alkylsulfonyl, or optionally fused benzene;
  • R 34 is hydrogen
  • R 351 is hydrogen or C ,. 6- alkyl
  • R 352 is hydrogen, Ci. 6- alkyl, C ,. 6 alkanoyl, Ci. 6- alkyl-substituted phenyl, benzoyl, C] .6-alkanoyl, phenylaminocarbonyl or phenylsulfonyl and
  • R 41 is Ci. 6 alkoxy, amino, phenylamino, Ci -6 alkyl, Ci -6 - alkylamino, di (Ci. 6 alkyl) amino or C M o-cycloalkylamino group,
  • R 5 is amino or
  • R 4 and R 5 may be together
  • R 40 is -CH 2 -NH-
  • R 40 is -CHR 401 -O-,, CH 2 -NR 401 -, -CO-NR 401 -,
  • R 401 is hydrogen, Ci. 6 alkanoyl, C]. 6 -alkoxycarbonyl, C 1-6 -alkyl, phenyl, Ci -6 -
  • R 402 is hydrogen, halogen, nitro, amino, cyano, benzoylamino, phenylsulfonyl, carbamoyl, hydroxycarbonyl, C]. 6- alkoxycarbonyl, Halo-substituted Ci. 6 alkanoylamino, Ci. 6- Alkylamino, di- (C].
  • Neopentyl [2-amino-6- [2- (cyclopropylmethoxy) -6-hydroxyphenyl] -4- (3-piperidinyl) -3-pyridinyl] methylcarbamate;
  • salts physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferred in the context of the present invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of formula (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic, oxalic, p-bromophenylsulfonic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of formula (I) also include salts of conventional bases such as, by way of example and by way of example, alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg, calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts eg, sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts eg, calcium and magnesium salts
  • the compounds or salts of this invention may be converted into lower alkyl or other esters and / or their hydrates or other solvates depending on their substituents. These esters, hydrates and solvates are included within the scope of the invention.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • Alkyl per se and "Alk” and "alkyl” in alkoxy and alkylcarbonyloxy represent a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and tert-butyl.
  • Alkoxy is exemplified and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkylcarbonyloxy is exemplary and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy.
  • Cycloalkyl is a mono- or bicyclic cycloalkyl group having usually 3 to 7, preferably 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Heteroaryl is an aromatic monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 4, preferably up to 3 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl , Triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • radicals in "the compounds of the formula (I), s, its solvates or the solvates are substituted salts thereof and their salts
  • the radicals can, unless specified otherwise, be mono- or polysubstituted by identical or different. A substitution with up to three identical or different substituents are preferred, Substitution with a substituent being most preferred.
  • Drugs which can be used for the treatment of inflammatory skin diseases are in particular drugs for the treatment of dermatitis, contact dermatitis, contact allergy, psoriasis and atopic dermatitis.
  • Drugs which can be used to treat skin tumors are in particular drugs for the treatment of e.g. Basaliomas, spinaliomas, melanomas, cutaneous manifestations of T-cell lymphomas, cutaneous metastases of other tumors and their precursors such as e.g. actinic keratoses and Bowen's disease.
  • Corticosteroids retinoids (eg acitretin), cyclosprin, methotrexate or fumaric acid efalizumab, etanercept, onecerpt, adalimumab, infliximab, pimecrolimus or tacrolimus efomycins or elaiophyllines, dacarbazine, doxorubicin, interferons (eg interferon alfa-2b, intron-A), Imiquimod (Aldara, R-837, S-26308), resiquimod (R-848, S-28436), interleukin 2 (IL.-2), therapeutic melanoma vaccines (eg, prepared or synthetic antigens or transfected cells), temozolomide, Combined application of IKK-beta inhibitors or the drug combinations according to the invention with radiotherapies, irradiation therapy with visible light, ionizing radiation, UV radiation, photodynamic therapy
  • the drug combinations according to the invention are used for the treatment of contact dermatitis, contact allergy, psoriasis, dermatitis, atopic dermatitis, diskoid lupus erythematosus and / or eczema and for the treatment of skin tumors such as, for example, Basaliomas, spinaliomas, melanomas, cutaneous manifestations of T-ZeI 1 lymphomas, cutaneous metastases of other tumors and their precursors, in particular actinic keratoses and Bowen's disease, can be used.
  • skin tumors such as, for example, Basaliomas, spinaliomas, melanomas, cutaneous manifestations of T-ZeI 1 lymphomas, cutaneous metastases of other tumors and their precursors, in particular actinic keratoses and Bowen's disease.
  • the treatment is preferably systemic and / or topical.
  • a systemic treatment administration of the active substance orally with tablets, juices, emulsions, capsules or other pharmaceutical preparations can take place.
  • Systemic treatment may also be parenteral (intravenous, subcutaneous).
  • the topical treatment is carried out by applying the active ingredient in suitable formulations on the affected skin (skin lesion) or in the vicinity of the skin lesions to be treated.
  • the formulations used may be ointments, creams, powders, emulsions, solutions.
  • drug-impregnated patches or dressings may be used.
  • the systemic and / or topical treatment can be carried out according to different time schedules (one-time treatment up to several times a day over a defined period of time).
  • viral infections eg genital warts caused by infection with different types

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Abstract

Die Anmeldung betrifft die Verwendung eines IKK-beta Inhibitors durch Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, sowie Arzneimittel enthaltend diesen IKK-beta Inhibitor.

Description

Kombinationen mit IKK-ß Inhibitoren
Die Anmeldung betrifft Arzneimittel enthaltend eine Kombination von IKK-ß Inhibitoren mit anderen Arzneistoffen die zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen sowie zur Behandlung von Hauttumoren eingesetzt werden können.
Die Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen und von Tumorerkrankungen der Haut stellen ein großes unbefriedigend gelöstes medizinisches Problem dar.
Aufgabe der Erfindung war somit die Entwicklung eines innovativen und wirksamen Therapeutikums gegen entzündliche Hauterkrankungen und Tumorerkrankungen der Haut, das ein günstiges Nebenwirkungsprofil besitzt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine Kombination von IKK-ß Inhibitoren mit anderen ArzneTstöffen~die Zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen sowie zur Behandlung von Hauttumoren eingesetzt werden können, ausgesprochen gute Behandlungsergebnisse liefern.
Gegenstand der Anmeldung sind daher Kombinationen von Inhibitoren von IKK-ß mit anderen Arzneistoffen die zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen sowie zur Behandlung von Hauttumoren eingesetzt werden können.
Als IKK-beta Inhibitoren kommen vorzugsweise die in der WO-0224679, WO02044153 und WO- 03076447 beschriebenen Verbindungen in Frage. Im Wesentlichen handelt es bei den IKK-beta Inhibitoren um Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
und deren Salze
in welcher
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000002_0002
1 steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyridinring steht,
R11 für Wasserstoff, CM2-Alkoxy oder -0-(CHa)n-R111 steht,
worin
n für 1 bis 6 steht
und R111 für Phenyl, C3.8-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin,
-CR31R32R33,
worin R31 für Wasserstoff steht,
und R32 und R33 zusammen mit dem angrenzenden Kohlenstoff einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der NH enthält. Dieser Ring kann substituiert sein durch Phenyl- Ci.6-alkyl, Ci.6-Alkoxy substituiertes Phenyl-Ci-6-alkyl, C^-Alkyl, Amino, Carboxy, C].6- Alkylamino, C).6-Alkoxycarbonyl, Di(Ci.6-Alkyl)-amino, Benzylamino, Ci-6-Alkylsulfonyl,
Figure imgf000003_0001
oder gegebenenfalls ankondensiertes Benzol;
oder
-NR34R35 steht,
worin R34 für Wasserstoff und
R35 für -(CH2VNR351R352 (m steht für 1 bis 6)
worin R351 für Wasserstoff oder C,.6-Alkyl
und R352 für Wasserstoff, Ci.6-Alkyl, C,.6-Alkanoyl, Ci.6-Alkyl-substituiertes Phenyl, Ben- zoyl, C].6-Alkanoyl, Phenylaminocarbonyl oder Phenylsulfonyl steht und
R4 für Cyano, Ci-6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Hydroxy oder Ci-6-Alkoxy substituiert sein kann oder -(CH2)PNHCOR41, -(CH2)PNHC(=S)R41,
worin p für 1 bis 6 steht und R41 für Ci.6-Alkoxy, Amino, Phenylamino, Ci-6-Alkyl, Ci-6- Alkylamino, Di(Ci.6-alkyl)amino oder CMo-Cycloalkylamino steht,
R5 für Amino steht oder
R4 und R5 können zusammen
-R40-CO-NH, R40-SO2-NH-,
R40-C(=S)-NH- oder
R40-CH2-NH- sein,
worin R40 für -CHR401-O-, ,CH2-NR401-, -CO-NR401-,
worin R401 für Wasserstoff, Ci.6-Alkanoyl, C].6-Alkoxycarbonyl, C1-6-AIlCyI, Phenyl, Ci-6-
Alkylsulfonyl, C3.8-Cycloalkylaminocarbonyl,
Figure imgf000004_0001
Carbamoyl, Di- (C i .6-alky l)-aminocarbony 1,
oder für -CH2-CHR402-, -CH=CR402-,
worin R402 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Benzoylamino, Phenylsulfo- nyl, Carbamoyl, Hydroxycarbonyl, C].6-Alkoxycarbonyl,
Figure imgf000004_0002
HaIo- gen-substituiertes
Figure imgf000004_0003
Ci.6-Alkanoylamino, Ci.6-Alkylamino, Di-(C].
6-alkyl)-aminocarbonyl, Di^Ci^-alkyO-amino-Ci-β-Alkylaminocarbonyl, Hydroindenyla- minocarbonyl, Diphenylmethylaminocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Ci.6-Alkoxy-C)-6-
Alkylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, Phenyl-Ci-6-alkylamino- carbonyl, C3.8-Cycloalkylaminocarbonyl, Hydroxycarbonyl-Ci^-alkylaminocarbonyl, C3-8-
Cycloalkyl-Ci.6-alkylaminocarbonyl, Hydroxy-Ci-β-alkylaminocarbonyl, Carboxyethylami- nocarbonyl, Methylsulfonylaminocarbonyl steht,
oder -CR41=N-NH-, worin R41 für Hydroxy, Amino, C].6-Alkanoylamino
oder -CR42=N-C=N, worin R42 für Amino steht
und deren Salze, Solvate und die Solvate der Salze.
Bevorzugt sind die folgenden Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Sajze:
7-(2-Hydroxypheny])-5-(3-piperidiny])-l ,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l,3]oxazin-2-on; - -
2-Amino-6-[2-(benzyloxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-Amino-6-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-[6-Amino-5-[2-(hydroxymethyl)-4-(piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(benzyloxy)phenol;
7-[2-(Benzyloxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l,3]oxazin-2- on;
2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril trifluoracetat;
7-(2-Hydroxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin-2(l H)-on;
2-Amino-6-[2-(cyclobutylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl):4-^3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-propoxyphenol;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l,3]-oxazin-2-on;
Ethyl-7-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-naphthydrin- 3-carboxylat;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin-2(lH)-on;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(cyclopropylmethoxy)phenol;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(4-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(cyclopropylmethoxy)phenol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l ,8-naphthydrin- 2(1 H)-on;
Ehtyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro- 1 ,8-naphthydrin-3-carboxylat;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(4-piperidinyl)- 1 ,4-dihydro-2H-pyrido[2,3- d][l,3]oxazin-2-on;
6'-Amino-5'-(hydroxymethyl)-4'-(3-piperidinyl)-2,2'-bipyridin-3-ol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(4-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin- 2(lH)-on;
2-Amino-6-[2-(benzyloxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril; 2-Amino-6-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(benzyloxy)phenol;
7-[2-(Benzyloxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l,3]oxazin-2- on;
2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril trifluoracetat;
7-(2-Hydroxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin-2(lH)-on;
2-Amino-6-[cyclobutylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-propoxyphenol;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-S-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pywdo[2,3-d][l,3]-oxazin-2-on;
Ethyl-7-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-naphthydrin- 3-carboxylat;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin-2(l H)-on;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(cyclopropylmethyoxy)phenol;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(4-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(cyclopropylmethoxy)phenol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin- 2(lH)-on;
Ethyl-7-[2-(cycIopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro- 1 ,8-naphthydrin-3-carboxylat;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(4-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3- d][l ,3]oxazin-2-on;
6'-Amino-5'-(hydroxymethyl)-4'-(3-piperidinyl)-2,2'-bipyridin-3-ol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(4-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin- 2(lH)-on;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-3-fluor-5-(3-piperidinyl)-l,8-naphthydrin-2(l H)-on;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-5-(4-piperidinyl)-l ,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l ,3]oxazin-2-on; 7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3- d][l,3]oxazin-2on;
3-(Cyclopropylmethoxy)-2-[5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l,3]oxazin-7- yl]phenol;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(neopentyloxy)phenol;
2-[6'-Aminυ-5'-(hydroxymethyl)-l,2,5,6-tetrahydro-3,4'-bipyridin-2'-yl]phenol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-l ,8-naphthydrin-2( lH)-on;
N-{[2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methyl}acetamid;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2-dihydro-l,8- naphthy drin-3 -carboxamid;
3-Acetyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydropyrido[2;3- d]pyrimidin-2( lH)-on;
2-Amino-6-[2-cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(4-piperidinyl)nicotinnitril;
2-Amino-4-[(2-aminoethyl)amino]-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]nicotinnitril;
N-{[2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methyl}-N'-propylharnstoff;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-2( 1 H)-on;
Ethyl-2[amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyljmethylcarbamat;
2-Amino-6-{2-hydroxy-6-[(4-methylpentyl)oxy]phenyl}-4-(4-piperidinyl)nicotinnitril;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,8- naphthydrin-3-carboxamid;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-N-isopropyl-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2-dihydro- 1 ,8-naphthydrin-3-carboxamid; Ethyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxylat;
N-{[2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methyl}harnstoff;
2-Amino-6-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-4-(4-piperidinyl)nicotinnitril;
N-Cyclohexyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxamid;
2-Amino-6-[2-(cyclobutylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(4-piperidinyl)nicotinnitril;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-N,N-dimethyl-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyjimidin-3(2H)-carboxamid;
2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(l-methyl-3-piperidinyl)nicotinnitril;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-carboxamid;
Isopropyl-[2-amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methylcarbamat;
Isopropyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxylat;
Isobutyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l ,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxylat;
Neopentyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxylat;
Neopentyl-[2-amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methylcarbamat;
2-Amino-6-[2-(hexyloxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(4-piperidinyl)nicotinnitril und
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-N-ethyl-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxamid. AIs Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, p- Bromphenylsulfonsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. -Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanol- amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Die Verbindungen oder Salze dieser Erfindung können in Abhängigkeit ihrer Substituenten in niedrige Alkyl- oder andere Ester und / oder ihre Hydrate oder andere Solvate umgewandelt werden. Diese Ester, Hydrate und Solvate sind im Rahmen der Erfindung eingeschlossen.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy und Alkylcarbonyloxy stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert-Butyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy. Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n- Propylcarbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyc- lopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Wenn Reste in" den Verbindungen der Formel (I), ihres Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist bekannt und wird in der Literatur beschrieben.
Arzneistoffen die zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen eingesetzt werden können sind insbesondere Arzneimittel zur Behandlung von Dermatitis, Kontaktdermatitis, Kontaktallergie, Psoriasis und atopische Dermatitis.
Arzneistoffen die zur Behandlung von Hauttumoren eingesetzt werden können sind insbesondere Arzneimittel zur Behandlung z.B. Basaliome, Spinaliome, Melanome, kutane Manifestationen von T-Zell-Lymphomen, kutane Metastasen anderer Tumoren und deren Vorstufen wie z.B. aktinische Keratosen und Morbus Bowen.
Bevorzugt sind Kombinationen von IKK-beta Inhibitoren mit folgenden Arzneistoffen:
Kortikosteroiden, Retinoiden (z.B. Acitretin), Cyclosprin, Methotrexat oder Fumarsäure Efalizu- mab, Etanercept, Onecerpt, Adalimumab, Infliximab, Pimecrolimus oder Tacrolimus Efomycinen bzw. Elaiophyllinen, Dacarbazin, Doxorubicin, Interferonen (z.B. Interferon alfa-2b, Intron-A), Imiquimod (Aldara, R-837, S-26308), Resiquimod (R-848, S-28436), Interleukin 2 (IL.-2), thera- peutische Melanom-Vakzinen (z.B. präparierte oder synthetische Antigene oder transfizierte Zellen), Temozolomid, Eine Kombinierte Anwendung von IKK-beta Inhibitoren oder den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen mit Radiotherapien, Bestrahlungstherapie mit sichtbarem Licht, ionisierender Strahlung, UV-Strahlung, photodynamischer Therapie zeigt ebenfalls einen überraschend guten Therapieerfolg.
Insbesondere wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Kontaktdermatitis, Kontaktallergie, Psoriasis, Dermatitis, atopischer Dermatitis, diskoidem Lupus erythematodes und/oder von Ekzemen und zur Behandlung von Hauttumoren wie z.B. Basaliome, Spinaliome, Melanome, kutane Manifestationen von T-ZeI 1-Lymphomen, kutane Metastasen anderer Tumore und ihrer Vorstufen, wie insbesondere aktinische Keratosen und Morbus Bowen, eingesetzt werden können.
Die Behandlung erfolgt vorzugsweise systemisch und/oder topisch. Bei einer systemischen Behandlung kann-die Applikation, des Wirkstoffes oral mit Tabletten, Säften, Emulsionen, Kapseln oder anderen pharmazeutischen Zubereitungen erfolgen. Eine systemische Behandlung kann auch parenteral (intravenös, subkutan) erfolgen. Die topische Behandlung erfolgt durch Auftragen des Wirkstoffes in geeigneten Formulierungen auf die befallene Haut (Hautläsion) oder in die Nähe der zu behandelnden Hautläsionen. Die verwendeten Formulierungen können Salben, Cremes, Puder, Emulsionen, Lösungen sein. Darüber hinaus können mit Wirkstoff imprägnierte Pflaster oder Verbände verwendet werden. Die systemische und/oder topische Behandlung kann nach verschiedenen zeitlichen Schemata erfolgen (einmalige Behandlung bis zu mehrfach täglich über ei- nen festgelegten Zeitraum).
Bevorzugt ist die topische Behandlung von Entzündungen des Auges (Keratitis, Uveitis, Retinitis) und des Ohres sowie die Behandlung von Tumoren des Auges und Metastasen anderer Tumoren am Auge sowie von Tumoren des Ohres (und Metastasen anderer Tumoren am Ohr) und von Tumoren der äußeren Genitalien (und Metastasen anderer Tumoren an den äußeren Genitalien) Dies schließt Tumoren, die durch Virusinfektionen hervorgerufen werden (z.B. durch Infektion mit unterschiedlichen Typen des humanen Papillomvirus hervorgerufene Genitalwarzen, Kaposisar- kome der Haut und Schleimhaut, Epidermodysplasia verucciformis oder andere neoplastischen Veränderungen) ein und die Topische Behandlung von Tumoren des Urogenitalsystems z.B. durch Instillation einer Lösung oder einer Suspension der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination oder anderen geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination (z.B. Emulsionen, Gelen).

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittelkombination enthaltend mindestens einen IKK-beta Inhibitor sowie mindestens einen Arzneistoff der zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen oder von Hauttumoren eingesetzt werden kann.
2. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, enthaltend als IKK-beta Inhibitor eine Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000012_0001
und deren Salze
in welcher
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0002
steht,
wobei
für die Anknüpfstelle an den Pyridinring steht,
R1 ' für Wasserstoff, CM2-Alkoxy oder -O-(CH2)n-R' ' ' steht,
worin
n für 1 bis 6 steht
und R für Phenyl, C3-8-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin, -CR31R32R33,
worin R31 für Wasserstoff steht,
und R32 und R33 zusammen mit dem angrenzenden Kohlenstoff einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der NH enthält. Dieser Ring kann substituiert sein durch Phenyl-Ci.6-alkyl, C].6-Alkoxy substituiertes Phenyl-C].6-alkyl, Ci.6-
Alkyl, Amino, Carboxy, Ci.6-Alkylamino, Ci-6-Alkoxycarbonyl, Di(Ci-6-Alkyl)- amino, Benzylamino, C1.6-Alkylsulfonyl,
Figure imgf000013_0001
oder gegebenenfalls ankondensiertes Benzol;
oder
-NR34R35 steht,
worin R34 für Wasserstoff und
R35 für -(CH2)m-NR35IR352 (m steht für 1 bis 6)
worin R351 für Wasserstoff oder Ci.6-Alkyl
und R352 für Wasserstoff, Ci.6-Alkyl, Ci-6-Alkanoyl, Ci.6-Alkyl-substituiertes Phe- nyl, Benzoyl, Ci.6-Alkanoyl, Phenylaminocarbonyl oder Phenylsulfonyl steht und
R4 für Cyano, Ci.6-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Hydroxy oder Ci.6-Alkoxy substituiert sein kann oder
-(CH2)pNHCOR41, -(CH2)pNHC(=S)R41,
worin p für 1 bis 6 steht und R41 für Ci-6-Alkoxy, Amino, Phenylamino, Ci-6-Alkyl, Ci.6-Alkylamino, Di(Ci.6-alkyl)amino oder Cs.io-Cycloalkylamino steht,
R5 für Amino steht oder
R4 und R5 können zusammen
-R40-CO-NH, R40-SO2-NH-,
R40-C(=S)-NH- oder
R40-CH2-NH- sein,
worin R40 für -CHR40l-O-, -CH2-NR401-, -CO-NR401-, worin R401 für Wasserstoff, Ci-6-Alkanoyl, Ci.6-Alkoxycarbonyl, C].6-Alkyl, Phe- nylj Ci-6-Alkylsulfonyl, Cj-g-Cycloalkylaminocarbonyl, C^-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Di-(Ci.6-alkyl)-aminocarbonyl,
oder für -CH2-CHR402-, -CH=CR402-,
worin R402 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Benzoylamino, Phe- nylsulfonyl, Carbamoyl, Hydroxycarbonyl, Cj.ö-Alkoxycarbonyl, Ci-12-
Alkylaminocarbonyl, Halogen-substituiertes
Figure imgf000014_0001
Ci-6-
Alkanoylamino, Ci.6-Alkylamino, Di-(Ci.6-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(Ci.6-alkyl)- amino-Ci.6-Alkylaminocarbonyl, Hydroindenylaminocarbonyl, Diphenylmethyla- minocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Ci-ö-Alkcxy-Ci-fi-Alkylaminocarbonyl,
Morpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, Phenyl-Ci-ö-alkylaminocarbonyl, C3.8-
_Gycloalkyla.minpcarbonyl, Hydroxyςarbonyl-Ci.δ-alkylaminocarbonyl, C3.g-
Cycloalkyl-Ci.6-alkylaminocarbonyl, Hydroxy-Ci^-alkylaminocarbonyl, Carboxye- thylaminocarbonyl, Methylsulfonylaminocarbonyl steht,
oder -CR41=N-NH-, worin R41 für Hydroxy, Amino, Ci.6-Alkanoylamino
oder -CR42=N-C=N, worin R42 für Amino steht
und deren Salze, Solvate und die Solvate der Salze.
3. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, enthaltend als IKK-beta Inhibitor
7-(2-Hydroxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-l ,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l,3]oxazin-2-on;
2-Amino-6-[2-(benzyloxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-Amino-6-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-[6-Amino-5-[2-(hydroxymethyl)-4-(piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(benzyloxy)phenol;
7-[2-(Benzyloxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-l ,4-dihydro-2H-pyrido[2,3- d][l ,3]oxazin-2-on;
2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril trifluoracetat;
7-(2-Hydroxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin-2(l H)-on;
2-Amino-6-[2-(cyclobutylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril; 2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-propoxyphenol;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l,3]- oxazin-2-on;
Ethyl-7-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-l,8- naphthydrin-3-carboxylat;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l ,8-naphthydrin-2(lH)-on;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3- (cyclopropylmethoxy)phenol;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(4-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3- (cyclopjqpylm£jhoxy)phenol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8- naphthydrin-2( 1 H)-on;
Ehtyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l, 2,3,4- tetrahydro-l,8-naphthydrin-3-carboxylat;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(4-piperidinyl)-l ,4-dihydro-2H- pyrido [2,3 -d] [ 1 ,3 ] oxazin-2-on;
6'-Amino-5'-(hydroxymethyl)-4'-(3-piperidinyl)-2,2'-bipyridin-3-ol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(4-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8- naphthydrin-2( 1 H)-on;
2-Amino-6-[2-(benzyloxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-Amino-6-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(benzyloxy)phenol;
7-[2-(Benzyloxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3- d][l ,3]oxazin-2-on;
2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril trifluoracetat; 7-(2-Hydroxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin-2(lH)-on;
2-Amino-6-[cyclobutylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)nicotinnitril;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-propoxyphenol;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l,3]- oxazin-2-on;
Ethyl-7-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-l,8- naphthydrin-3-carboxylat;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8-naphthydrin-2(lH)-on;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3- (cyclopropylmethyόxy)phenol;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(4-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3- (cyclopropylmethoxy)phenol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydro-l,8- naphthydrin-2( 1 H)-on;
Ethyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l ,2,3,4- tetrahydro-l ,8-naphthydrin-3-carboxylat;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(4-piperidinyl)-l ,4-dihydro-2H- pyrido[2,3-d][l,3]oxazin-2-on;
6'-Amino-5'-(hydroxymethyl)-4'-(3-piperidinyl)-2,2'-bipyridin-3-ol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(4-piperidinyl)-3,4-dihydro-l ,8- naphthydrin-2( lH)-on;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-3-fluor-5-(3-piperidinyl)-l,8-naphthydrin- 2(1 H)-on;
7-(2-Hydroxy-6-propoxyphenyl)-5-(4-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3- d][l,3]oxazin-2-on;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-l ,4-dihydro-2H- pyrido[2,3-d][l ,3]oxazin-2on; 3-(Cyclopropylmethoxy)-2-[5-(3-piperidinyl)-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][l ,3]oxazin-7- yljphenol;
2-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)-4-(3-piperidinyl)-2-pyridinyl]-3-(neopentyloxy)phenol;
2-[6'-Amino-5'-(hydroxymethyl)-l,2,5,6-tetrahydro-3,4'-bipyridin-2'-yl]phenol;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-l,8-naphthydrin-2(lH)- on;
N-{[2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methyl}acetamid;
7-[2-(CycIopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2-dihydro-l,8- naphthydrin-3-.carboxamid;
3-Acetyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-3,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2( IH)-On;
2-Amino-6-[2-cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(4-piperidinyl)nicotinηitril;
2-Am|no-4-[(2-aminoethyl)amino]-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6- hydroxyphenyl]nicotinnitril;
N-{[2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methyl}-N'-propylharnstoff;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-5-(3-piperidinyl)-3,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-2( lH)-on;
Ethyl-2[amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyljmethylcarbamat;
2-Amino-6-{2-hydroxy-6-[(4-methylpentyl)oxy]phenyl}-4-(4-piperidinyl)nicotinnitril;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro- 1 ,8-naphthydrin-3-carboxamid;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-N-isopropyl-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,2- dihydro-l,8-naphthydrin-3-carboxamid; Ethyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyI)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxylat;
N-{[2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methyl}harnstoff;
2-Amino-6-(2-hydroxy-6-propoxyphenyl)-4-(4-piperidinyl)nicotinnitril;
N-Cyclohexyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxamid;
2-Amino-6-[2-(cyclobutylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(4-piperidinyl)nicotinnitril;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-N,N-dimethyl-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydrqpyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxamid;
2-Amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(l-methyl-3- piperidinyl)nicotinnitril;
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l ,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxamid;
Isopropyl-[2-amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methylcarbamat;
Isopropyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxylat;
Isobutyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxylat;
Neopentyl-7-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido [2,3 -d] pyrimidin-3 (2H)-carboxy lat;
Neopentyl-[2-amino-6-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(3-piperidinyl)-3- pyridinyl]methylcarbamat;
2-Amino-6-[2-(hexyloxy)-6-hydroxyphenyl]-4-(4-piperidinyl)nicotinnitril und
7-[2-(Cyclopropylmethoxy)-6-hydroxyphenyl]-N-ethyl-2-oxo-5-(3-piperidinyl)-l,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-carboxamid und/oder deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , enthaltend als weiteren Arzneistoff
Arzneimittel zur Behandlung von Dermatitis, Kontaktdermatuitis, Kontaktallergie, Psoriasis und atopische Dermatitis.
5. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , enthaltend als weiteren Arzneistoff Arzneimittel zur Behandlung z.B. Basaliome, Spinaliome, Melanome, kutane Manifestationen von T-Zell-Lymphomen, kutane Metastasen anderer Tumoren und deren Vorstufen wie z.B. ak- tinische Keratosen und Morbus Bowen.
6. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , enthaltend als weiteren Arzneistoff
Kortikosteroide^, Retinoiden (z.B. Acitretin), Cyclosprin, Methothrexat oder Fumarsäure
Efalizumab, Etanercept, Onecerpt, Adalimumab, Infliximab, Pimecrolimus oder Tacroli- mus Efomycinen bzw. Elaiophyllinen, Dacarbazin, Doxorubicin, Interferonen (z.B. Interferon alfa-2b, Intron-A), Imiquimod (Aldara, R-837, S-26308), Resiquimod (R-84,8, S- 28436), Interleukin 2 (IL-2), therapeutische Melanom-Vakzinen (z.B. präparierte oder syn- thetische Antigene), Temozolomid.
7. Arzneimittelkombinationen wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur topischen Behandlung.
8. Arzneimittelkombinationen wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur topischen Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen und zur Behandlung von Tumoren des Au- ges und Metastasen anderer Tumoren am Auge, von Tumoren des Ohres und Metastasen anderer Tumoren am Ohr, von Tumoren der äußeren Genitalien und Metastasen anderer Tumoren an den äußeren Genitalien sowie Tumoren des Urogenitalsystems.
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