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WO2006129679A1 - スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 Download PDF

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WO2006129679A1
WO2006129679A1 PCT/JP2006/310814 JP2006310814W WO2006129679A1 WO 2006129679 A1 WO2006129679 A1 WO 2006129679A1 JP 2006310814 W JP2006310814 W JP 2006310814W WO 2006129679 A1 WO2006129679 A1 WO 2006129679A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
triazaspiro
substituent
undecane
benzyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/310814
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiromu Habashita
Shiro Shibayama
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to US11/916,040 priority Critical patent/US20110052612A1/en
Priority to EP06756762A priority patent/EP1889622A4/en
Priority to JP2007519018A priority patent/JPWO2006129679A1/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a spiropiperidine compound useful as a pharmaceutical agent and a CXCR3 antagonist comprising the same as an active ingredient.
  • Chemokines are known as endogenous basic proteins having leukocyte chemotaxis and activating effects and strong heparin binding. At present, chemokines not only control specific leukocyte infiltration during inflammation and immune responses, but are also involved in development, lymphocyte homing under physiological conditions, and migration of blood cell progenitors and somatic cells. It has been.
  • Chemokines bind to specific cell surface receptors belonging to the G protein-coupled seven-transmembrane receptor. These are called chemokine receptors. Chemokines bind to chemokine receptors and activate intracellular signal transduction systems through associated complex G proteins. As a result, it is associated with changes in cell shape, transient increase in intracellular free calcium concentration, granulocyte opening secretion, increased integrin expression, production of bioactive lipids (eg leukotrienes), and leukotriene activity causess changes in the function of cells, tissues or organs such as respiratory disorders.
  • bioactive lipids eg leukotrienes
  • Chemokine receptors e.g., CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR 8, CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CX CR1 and XC
  • Rl are diseases caused by inflammatory diseases and disorders of the immune regulatory system (asthma and allergic diseases, autoimmune diseases (eg rheumatoid arthritis and atherosclerosis), and transplant rejection during organ transplantation) As an important mediator It is
  • IP-10 is abundantly expressed in various inflammatory fields where T cells infiltrate.
  • CXCR3 is expressed on T cells (especially Thl cells), B cells, and NK cells.
  • T cells are involved in autoimmune diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, atherosclerosis or type I diabetes. T cell infiltration also occurs in immune inflammatory diseases such as psoriasis.
  • T cells are involved in allergic diseases such as bronchial asthma and rejection of transplanted organs.
  • CXCR3 antagonist is effective for the above-mentioned diseases because it can inhibit T cell migration via CXCR3 and suppress T cell accumulation.
  • CXCR3 is expressed in tumors, particularly B-cell malignancies. Therefore, CXCR 3 antagonists are effective for immunotherapy of cancer, particularly for suppressing cancer metastasis.
  • compounds having CXCR3 antagonistic activity are immune allergic diseases [eg, atopic diseases, anaphylaxis or anaphylaxis-like reactions, autoimmune diseases (eg, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, systemic Systemic lupus erythematosus, type I diabetes, glomerulonephritis, Siegren's syndrome, etc.), systemic inflammatory response syndrome (SIRS), rejection of organ, tissue and Z or cell transplantation, allergic vasculitis, rhinitis, arthritis, inflammation Sexual eye diseases (eg, conjunctivitis, etc.)], gastrointestinal diseases [eg, inflammatory bowel diseases (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease, eosinophilic gastroenteropathy, etc.), hepatitis, nephritis, nephropathy, Knee inflammation etc.], respiratory diseases [eg asthma, chronic obstructive pulmonary disease, respiratory failure, pulmonary hypersensitivity
  • ⁇ ⁇ and B jz are each independently selected from carbon, nitrogen, oxygen or sulfur (wherein at least one atom of A iz is carbon and at least one atom of B jz is Carbon)); ⁇ ⁇
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is useful for inhibiting platelet aggregation (see, for example, Patent Document 7).
  • R 1Y represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkyl- W Y is selected from a bond, Cl-3 alkyl group, Cl-3 alkyl group substituted with oxo, etc .
  • Q Y is one NR 2 —, one O—, one S— , One S (O) —or one SO—force, chosen;
  • R 2X represents an alkyl group, an alkyl group, or the like
  • R dX and R 4X represent a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, or the like
  • R 3X and R 4X represent a formula (X - Four)
  • R 5X represents a hydrogen atom or an alkyl group (extracted only when necessary).
  • the triazaspiro [5.5] undecane derivative compound regulates the interaction of chemokine Z chemokine receptors, and asthma, atopic dermatitis, urticaria, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic acid Stromal gastroenteropathy, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, rhinitis, conjunctivitis, suppression of ischemia Z reperfusion injury, multiple sclerosis, ulcerative colitis, acute respiratory distress syndrome, bacterial infection It is described that the compound is useful for treatment of shock, diabetes, autoimmune disease, transplantation organ rejection, immunosuppression, cancer metastasis prevention, acquired immune deficiency syndrome prevention and Z or therapeutic agent. No specific description or suggestion has been made regarding the action of CXCR3 on CXCR3 (see
  • R 1W represents a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent, which may represent a cyclic group
  • ring A w has a substituent.
  • the ring B w may have a substituent and may represent a 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring (extracted only when necessary).
  • Spiropiperidine compounds, salts thereof, N-oxides thereof, quaternary ammonium salts, solvates thereof, or prodrugs thereof have chemokine receptor antagonism, various inflammations, autoimmunity
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02-85862
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 02Z83143
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No.01Z16114
  • Patent Document 4 International Publication No. 03 ⁇ 70242 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2004Z94381
  • Patent Document 6 International Publication No. 2005Z3127 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No.97Z11940 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 98-25605 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 02-747070
  • Patent Document 10 International Publication No. 2004Z92169 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2003-28732
  • the compound represented by the general formula (I), particularly the compound represented by the general formula ( ⁇ ), has excellent CX
  • the present invention was completed by finding that it has CR3 antagonism.
  • the present invention relates to
  • ring A optionally has a C3-8 monocyclic carbocyclic ring or has a substituent and may be condensed with a 3-8 membered monocyclic heterocycle. Further, it represents a 5- to 8-membered cyclic group which may further have a substituent, and R 1 represents a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent. It may be! / ⁇ represents a cyclic group.
  • a CXCR3 antagonist comprising a compound represented by formula (I), a salt thereof, a quaternary ammonium salt, an N-xide form, or a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • ring ⁇ represents an optionally substituted 6-membered monocyclic carbocycle or an optionally substituted 6-membered monocyclic heterocyclic ring
  • n represents 1 to 4 represents an integer
  • R n represents a substituent
  • k represents 0 or an integer of 1 to 5, and when k is 2 or more, a plurality of R n may be the same or different.
  • Ring ⁇ represents a cyclohexane ring which may have a substituent, a piperazine ring which may have a substituent, a tetrahydropyrimidine ring which may have a substituent, and a substituent.
  • Agent is a perhydropyrimidine ring which may have, a tetrahydropyridine ring which may have a substituent, or a piperidine ring which may have a substituent.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be protected, or a protected group. It may be a carboxy group, substituted or may have a rubamoyl group or a substituent, and may represent a cyclic group, and other symbols have the same meaning as described in [2] above. )
  • R n is a chlorine atom, has a substituent! /, But may be a benzene ring, a methyl group, a methoxy group, a aryloxy group, a propargyloxy group, or a cyano group, and R 2 is a propyl group , A cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group or a cyclopentyl group, wherein R 3 has a substituent!
  • R n is a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a allyloxy group, a propargyloxy group or a cyano group
  • R 2 is a propyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group or a cyclopentyl group
  • R n is a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a allyloxy group, a propargyloxy group or a cyano group
  • R 2 is a propyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group or a cyclopentyl group
  • 3 may have a benzyl group which may have a substituent, a substituent, a pyridylmethyl group or a substituent! / Take it! /
  • the CXCR3 antagonist according to [10] above, which is an indolylmethyl group and R 4 is a hydrogen atom;
  • the autoimmune disease is systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, type I diabetes and Z or psoriasis, the allergic disease is atopic dermatitis, and the respiratory disease is chronic obstructive pulmonary disease
  • R n is a chlorine atom, methyl group, methoxy group, allyloxy group, propargyloxy group or cyano group
  • R 2 is a propyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutyl group or cyclopentyl group
  • 5 base may have a substituent group Njiru group, which may have a location substituent Hue - a Ruechiru or butyl
  • k is item [15], wherein an integer of 1 to 5 A compound of
  • R n is a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a allyloxy group, a propargyloxy group or a cyano group
  • R 2 is a propyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group or a cyclopentyl group
  • 3 may have a benzyl group which may have a substituent, a substituent, a pyridylmethyl group or a substituent! / Take it! /
  • a pharmaceutical comprising a combination of one or more selected from 1 inhibitor, IL-6 inhibitor, interferon gamma agonist, prostaglandin, phosphodiesterase inhibitor, meta-oral proteinase inhibitor and chemokine receptor antagonist;
  • examples of the autoimmune disease include systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, type I diabetes, psoriasis, psoriatic arthritis, Hashimoto's thyroiditis, Goodpasture's syndrome, pemphigus, Receptor autoimmunity (Graves' disease, myasthenia gravis, insulin resistance), autoimmune hemolytic anemia, autoimmune thrombocytopenic purpura, scleroderma with anti-collagen antibody, mixed connective tissue disease, Polymyositis, pernicious anemia, idiopathic Addison's disease, glomerulonephritis, bullous pemphigoid, siedalene syndrome, atherosclerosis, adrenergic resistance (some with asthma or cystic fibrosis), chronic Examples include active hepatitis, primary biliary cirrhosis, vitiligo, vasculitis,
  • allergic diseases include atopic dermatitis, allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic vasculitis, allergic conjunctivitis, allergic eye diseases, food allergy and intolerance, allergic Examples include pulmonary disease, anaphylaxis or anaphylactic uniform reaction.
  • the allergic disease is preferably atopic dermatitis.
  • the rejection referred to herein includes acute rejection occurring within 3 months and chronic rejection occurring thereafter, and graft-versus-host disease.
  • the graft refers to a transplanted organ (for example, kidney, liver, heart, lung, small intestine, etc.), transplanted tissue (for example, skin (for example, full-thickness skin graft, epidermal graft, Dermal graft, device graft, etc.), cornea, blood vessel, tendon, bone, fetal tissue, etc.) or transplanted cells (e.g. bone marrow cells, hematopoietic stem cells, peripheral blood stem cells, umbilical cord blood stem cells, splenocyte cells, La that is part Ngerhans islet cells, hepatocytes, nerve cells, intestinal epithelial cells, etc.).
  • transplanted organs include kidney, liver, heart, and lung.
  • Preferred examples of the tissue include skin, cornea, blood vessel, tendon, and bone.
  • Preferred cells include bone marrow cells, nerve cells, and spleen cells.
  • examples of the inflammatory bowel disease include Crohn's disease and ulcerative large intestine.
  • respiratory diseases include asthma, chronic obstructive pulmonary disease, respiratory failure, pulmonary hypersensitivity, acute respiratory distress syndrome (ARDS), allergic bronchopulmonary aspergillosis, and the like.
  • the respiratory disease includes chronic obstructive pulmonary disease.
  • cancer disease examples include leukemia, solid cancer, cancer metastasis, and the like.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 is, for example, “linear or branched. Branched Cl-18 hydrocarbon group ”and the like. Examples of the “linear or branched Cl-18 hydrocarbon group” include Cl-18 alkyl group, C2-18 alkyl group, C2-18 alkyl group and the like.
  • Cl-18 alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, Examples thereof include tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl group, and their foreign group.
  • Examples of the C2-18 alkenyl group include bur, probe, buteninore, penteninole, hexeninore, hepteninore, octenore, nonenole, de IT di, undecyl, dodeceyl.
  • C2-18 alkyl group examples include ethynyl, propyninole, butyninole, pentynole, hexininore, heptininore, octininore, nonininore.
  • the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the ⁇ substituent '' include (a) a substituent selected from the following first group, (b) a substituent selected from the following second group, and (c) a substituent!
  • a cyclic group or the like may be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 positions at a replaceable position.
  • R al , R a2 , R bl and R b2 may each independently have a hydrogen atom, a substituent, or a cyclic group (ring 1) or a substituent.
  • C2-6 alkylene is, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene
  • pentamethylene represents a Kisamechiren group and the like isomers thereof to
  • R N1 is a hydrogen atom, substituted !
  • examples of the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group having a substituent which may be substituted” represented by R al , R a2 , R bl and R b2 include, for example, , “Linear or branched C 1-8 hydrocarbon group” and the like.
  • Examples of the “linear or branched Cl-8 hydrocarbon group” include Cl-8 alkyl group, C2-8 alkyl group, C2-8 alkyl group and the like.
  • examples of the Cl-8 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomer groups thereof.
  • Examples of the C2-8 alkenyl group include butyl, probe, butyl, pentyl, hexyl, heptul, otatur, butagenyl, pentagenyl, hexadenyl, heptaenyl, octadenyl, hexatrienyl, Examples include heptatriol, otatriaryl group and isomer groups thereof.
  • Examples of the C2-8 alkyl group include, for example, ethulyl, probule, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, butadinyl, pentadiynyl, hexazinyl, heptadinyl, octadinyl, hexatriynyl, heptatriynyl, otatriinyl group and these And isomer groups.
  • the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R al , R a2 , R bl and R b2 is not particularly limited as long as it is a substituent. Not. Examples of the “substituent” include (a) having a substituent! /, But also a cyclic group (ring 1) and (b) a substituent selected from the following third group. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • R c ⁇ 2 , R dl and R d2 represent the same meanings as 1 , R 2 , R bl and R b2 , respectively. However, R c ⁇ R e2 , R dl and R d2 do not all represent an aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent selected from this group (third group). ]
  • examples of the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (ring 1)” include a carbocyclic ring and a heterocyclic ring.
  • Examples of the carbocycle include a C3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated.
  • examples of the “C3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, and the like.
  • C3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated also includes spiro-bonded polycyclic carbocycles and bridged polycyclic carbocycles.
  • heterocyclic ring for example, a 3 to 15-membered monocyclic or polycyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 3 oxygen atoms and Z or 1 to 3 sulfur atoms.
  • Heterocycle reel And heterocyclic rings partially or entirely saturated, spiro-bonded polycyclic heterocycles, bridged polycyclic heterocycles, and the like.
  • the “3- to 15-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 3 oxygen atoms and Z or 1 to 3 sulfur atoms” for example, , Pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, aged xepin, aged phen, thiain (chidated pyran), chepin, oxazole, isoxazole, Thiazole, isothiazole, furazane, oxazirazole, oxazine, oxaziazine, oxazepine, oxazizepine, thiadiazonole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, in
  • those partially or wholly saturated include, for example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, virazolidine, triazoline, triazolidin, tetrazoline, tetrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrobirazine.
  • the “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent (ring 1)” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include (a) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (b) a cyclic group which may have a substituent (ring 2), (c) A substituent selected from the first group, and (d) a substituent selected from the following fourth group: 1 to 5 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group” as the “substituent” may be the above-mentioned “linear or branched Cl-8 carbonization”.
  • the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (a) a V group having a substituent, a cyclic group (Ring 2), (b) a substituent selected from the first group, and (c) The substituent etc. which are selected from the 4th group etc. are mentioned, These optional substituents may be substituted 1-5 in the substitutable position.
  • R el , R e2 , R n and R i2 may each independently have a hydrogen atom, a substituent, or a cyclic group (ring 2) or a substituent.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R el , R e2 , R n and R i2 is the above-mentioned “straight chain or branched chain”. It represents the same meaning as “branched Cl-8 hydrocarbon group”.
  • the “substituent” in the “having a substituent, V, or aliphatic hydrocarbon group” represented by R el , R e2 , R n and R i2 is not particularly limited as long as it is a substituent. Absent.
  • substituted examples include (a) a cyclic group (ring 2) which may have a substituent and (b) a substituent selected from the following fifth group force. Substituent is substituted 1-5 may be substituted at a possible position.
  • Halogen atom (same meaning as above), (2) — OR gl , (3) — SR gl , (4) —NR hl R h2 , (5) — COOR gl , (6) — CONR hl R h2 , (7) —NR gl COR g2 , (8) —NR gl SO R g2
  • R gl , R g2 , R hl and R h2 represent the same meaning as R el , R e2 , R n and R i2 , respectively. However, R gl , R g2 , R hl and R h2 do not all represent an aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent selected from this group (group 5). ]
  • cyclic group in the “cyclic group optionally having substituent (ring 2)” is the same as the “cyclic group (ring 1) "means the same meaning as” cyclic group ".
  • the “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent (ring 2)” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include (a) having a substituent !, an aliphatic hydrocarbon group, and (b) having a substituent! /, C3-8.
  • Aliphatic hydrocarbon group as the “substituent” is the above-mentioned “linear or branched” The same meaning as “Cl-8 hydrocarbon group of”.
  • the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent. Examples of the “substituent” include (a) a C3-8 monocyclic carbocyclic ring which may have a substituent or a substituent which may have a 3- to 8-membered monocyclic ring. (B) a substituent selected from the first group, and (c) a substituent selected from the following sixth group, and the like. Five may be substituted.
  • R n , R i2 , R jl and R j2 each independently have a hydrogen atom or a substituent, but have a C3-8 monocyclic carbocycle or substituent! /, May! /, Has a 3-8 membered monocyclic heterocycle or substituent!
  • R n and R j2 together (1) —C2-6 alkylene, (2) — (C2-6 alkylene) — O— (C2-6 alkylene), (3) — (C2-6 alkylene) S— (C2— 6 alkylene) -, (4) - (C2-6 al Killen) NR N2 - (C2-6 alkylene) (wherein, C2-6 alkylene represents the same meaning as above, R N2 are the same as defined above Represents.) ]
  • substituted for example, (a) a C3-8 monocyclic carbocycle which may have a substituent or a substituent, which may have a 3- to 8-membered single ring. Cyclic heterocyclic ring and (b) a substituent selected from the following seventh group, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • R kl , R k2 , R ml and R m2 represent the same meanings as defined above for R i2 , R jl and R j2 , respectively. However, R kl , R k2 , R ml and R m2 do not all represent an aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent selected from this group (seventh group). ]
  • C3-8 monocyclic carbocycle or 3- to 8-membered monocyclic heterocycle examples include, for example, a partially or fully saturated C3-8 monocyclic A carbocyclic aryl or a 3 to 8 membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms, or part thereof. Or a heterocyclic ring which is completely saturated.
  • Examples of “a C3-8 monocyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated” include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclodeoxykutan, Examples thereof include cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, cyclooctagen, and benzene ring.
  • examples of the “3- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms” include pyrrole, Imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxazidin Oxazepine, oxadiazepine, thiadiazonole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine ring and the like.
  • heterocyclic ring in which is saturated are, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine , Tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, di
  • R NL , 1 and R ° 2 is independently a hydrogen atom, a phenyl group or a force representing a Cl-8 alkyl group which may be substituted with a phenyl group, 1 and R ° 2 together, (1) — C2-6 alkylene—, (2)-(C2-6 alkylene) —O— (C2-6 alkylene) —, (3) — (di 2-6 alkylene) -3— (di 2-6 alkylene) —, (4) One (C2-6 alkylene) —NR N2 — (C2-6 alkylene) — (wherein Cl-8 alkyl group, C2-6 alkylene and R N2 have the same meaning as above). To express. ]
  • cyclic group optionally having substituent (s) has the same meaning as the “cyclic group optionally having substituent (ring 1)”.
  • substituted cyclic group which may have a (ring 1).
  • ring A represents a 5- to 8-membered cyclic group which may have a substituent, and the “substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • R 2 , R 3 , R 4 and Examples thereof include a group represented by R 5 , an oxo group, and the like, and these may be substituted at 1 to 8 substitutable positions.
  • Ring A may further have a substituent described later at a condensable position, a C3-8 monocyclic carbocycle or a substituent, and may be a 3- to 8-membered ring. It may be condensed with a monocyclic complex ring.
  • examples of the “5- to 8-membered cyclic group” in the “optionally substituted 5- to 8-membered cyclic group” represented by ring A include C5- Examples include 8 carbocycles and 5- to 8-membered heterocycles.
  • Examples of the C5-8 carbocycle include a C5-8 monocyclic carbocyclic aryl group partially or wholly saturated.
  • Examples of the “C5-8 monocyclic carbon ring aryl partially or fully saturated” include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclootaten. , Cyclopentadiene, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, cyclooctagen ring and the like.
  • C5-8 monocyclic carbocyclic aryl partially or fully saturated also includes bridged carbocycles, such as bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [2. 2. 1] Examples include heptane and adamantane rings.
  • examples of the 5- to 8-membered heterocyclic ring include, for example, a "5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring" containing at least one nitrogen atom and a "5- to 8-membered non-containing ring” containing no nitrogen atom.
  • Nitrogen heterocycle "and the like.
  • the “5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” for example, it contains at least one nitrogen atom, and optionally further contains a nitrogen atom, an oxygen atom, and 1 to 5 heteroatoms selected from Z or sulfur nuclear power. Including! /, May!
  • a heterocyclic ring partially or wholly saturated is included.
  • the heterocyclic ring partially or fully saturated among the ring aryls include, for example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, virazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, Piperidine, Dihydropyrazine, Tetrahydrovirazine, Piperazine, Dihydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, Perhydropyrimidine, Dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, Perhydropyridazine, Dihydr
  • Examples of the “5- to 8-membered non-nitrogen-containing heterocyclic ring” include a 5- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1 to 6 heteroatoms selected from an oxygen atom and a Z or sulfur atom. Among them, a heterocyclic ring partially or wholly saturated is exemplified.
  • Partially or fully saturated heterocycle among 5- to 8-membered monocyclic heteroaryls containing 1 to 6 heteroatoms selected from oxygen atom and Z or sulfur atom For example, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrochepine, Tetrahydrothepine, perhydrochepine, oxathiane, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, oxathiolane ring and the like.
  • the “substituent” in the “heterocycle” is not particularly limited as long as it is a substituent. Specific examples include groups represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 which will be described later, oxo groups, and the like, and these groups may be substituted at 1 to 8 substitutable positions.
  • examples of the “6-membered monocyclic carbocycle” in the “optionally substituted 6-membered monocyclic carbocycle” represented by ring ⁇ include, for example, cyclo Hexane, cyclohexene, cyclohexagen ring and the like can be mentioned.
  • a 6-membered monocyclic heterocycle which may contain “6-membered monocyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom and optionally further containing 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and ⁇ or sulfur atoms.
  • the ⁇ ring '' include dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydropyridine.
  • Examples include sazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, morpholine, and thiomorpholine ring.
  • Examples of the “6-membered non-nitrogen-containing heterocyclic ring” include a 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 6 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur or sulfur atom.
  • Oxygen atom and ⁇ or sulfur nuclear power 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 6 heteroatoms selected include, for example, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, oxathiane, And dioxane and dithian ring.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is the above-mentioned The same meaning as “straight or branched Cl to 8 hydrocarbon group” is represented.
  • the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” is not particularly limited as long as it is a substituent. Examples of the “substituent” include (a) a substituent that also selects the first group force, and (b) a substituent that is selected from the second group. Or (c) has a substituent!
  • Or may be a cyclic group, etc., and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • “having a substituent, which may be a cyclic group” as a substituent represents the same meaning as the above-mentioned “having a substituent, but may be a cyclic group (ring 1)”. .
  • the optionally protected hydroxyl group, the optionally protected carboxy group, and the optionally substituted rubamoyl group represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are: OR al , 1 COOR al , 1 CONR bl R b2 [symbols in the group represent the same meaning as described above, respectively, listed in the second group. Same meaning as].
  • C3-8 monocyclic carbocycle or optionally substituted may be condensed with ring A.
  • C3-C8 monocyclic carbocycle or 3- to 8-membered monocyclic heterocycle in “8-membered monocyclic heterocycle” means “substituted” represented by 1 , R i2 , R n and R j2 Or a C3-8 monocyclic carbocyclic ring or a substituent, and V, or a 3-8 membered monocyclic heterocyclic ring. It has the same meaning as “cyclic carbocycle or 3-8 membered monocyclic heterocycle”.
  • ring A may be condensed with ring A, “with a substituent, may have a C3-8 monocyclic carbocycle or a substituent! /, May! /, 3 to "substituent" in monocyclic heterocycle “of the 8-membered represents the same meaning as the" substituent "in the” good even ⁇ substituted ⁇ ring Jomoto "represented by R 1.
  • R 1 is preferably an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and more preferably “a cyclic group which may have a substituent (ring 1). "Is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” is preferably, for example, a Cl-10 aliphatic hydrocarbon group, and more preferably, for example, a C1-6 alkyl group and a C2-6 alkenyl. Particularly preferably an alkyl group of Cl to 6 or the like.
  • a methyl group and a pentyl group, in which an alkyl group of Cl to 5 is preferable are more preferable.
  • the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (ring 1)” is preferably, for example, a 3- to 10-membered monocyclic or polycyclic cyclic group, and more preferably. Is, for example, C3-6 cycloalkyl, C4-6 cycloalkyl, Benzene, pyrazole, thiazole, furan, thiophene, quinoline, benzodioxane, dioxindane, benzofuran, imidazole, isothiazole, dihydropyrazole, pyridine, tetrahydropyran, triazole, pyrrole, oxazole, isoxazole, oxadazole ring, etc. , Cyclohexene, benzene, furan ring and the like, and particularly preferred is a benzene ring. "Cyclic group optionally having substituent (s)
  • an alkyloxy group more preferably, for example, a phenyl group, a cyano group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, a aryloxy group, and a propargyloxy group, and most preferably a chlorine atom.
  • R 1 a more specific group, e.g., - (Cl ⁇ 6 alkyl) - (benzene which may have a substituent), - (Cl ⁇ 6 alkyl Group)-(C4-6 cycloalkenyl optionally having substituent), one (Cl-6 alkyl group) (furan optionally having substituent), and the like, more preferably
  • -(Cl-4 alkyl) (benzene which may have a substituent) and the like and particularly preferably, a benzyl group, a black benzyl group, a fluor benzyl group, a cyanobenzyl group.
  • R n is preferably a halogen atom, having a substituent! /, May! /, An aliphatic hydrocarbon group, and optionally having a substituent.
  • the "cyclic group" in the "cyclic group (ring 1)" which may have a substituent is preferably, for example, a 3 to 10-membered monocyclic or polycyclic group.
  • a cyclic group or the like more preferably, for example, cyclopropane, benzene, cyclohexane, cyclohexene, thiophene, pyrazole, isothiazole, thiazole, imidazole, furan, dihydropyrazole, quinoline, benzodioxane, dioxinedan, Benzofuran, pyridine, tetrahydropyran, triazole, pyrrole, oxazole, isoxazole, oxadiazole ring, etc.
  • Particularly preferred are, for example, cyclopropane, benzene, pyridine ring, etc.
  • benzene is preferred.
  • C3-8 monocyclic carbocyclic ring or substituted optionally 3-8 membered monocyclic heterocycle
  • the “C3-8 monocyclic carbocycle or 3- to 8-membered monocyclic heterocycle” is preferably a 5- to 6-membered cyclic group, and more preferably tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, Peridine, piperazine, benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, furan, oxazole, thiophene, pyrrole, thiazole and imidazole ring, particularly preferably a benzene ring.
  • the present invention is preferably an R 2, a substituent! /, Even I, carbocyclic and aliphatic substituents may have Cl ⁇ 6 of C4 ⁇ 6 More preferably, one (Cl-6 alkyl optionally having substituents), (C2-6 alkyl optionally having substituents), (substituents) (Which may have C2-6 alkyl), (has a substituent, may be benzene),-(has a substituent, may be C4-6 cycloalkyl), (Cl-6 alkyl) (optionally substituted C3-6 cycloalkyl), particularly preferably — (Cl-6 alkyl), one (C4-6 cycloalkyl), — (Cl ⁇ 6 alkyl) one (C3-6 cycloalkyl).
  • a propyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclopropylmethyl group are preferred.
  • R 3 or R 4 preferably has a hydrogen atom, a substituent, or a C 4-6 carbocycle and a substituent, respectively. Furthermore, it is a C1-6 aliphatic hydrocarbon group, more preferably a hydrogen atom,-(Cl-67 alkyl which may have a substituent),-(even if it has a substituent).
  • C4 ⁇ 6 Cl ⁇ 6 is an aliphatic hydrocarbon group, more preferably a hydrogen atom,-(optionally substituted Cl to 6 alkyl),-(optionally substituted benzene),-( Cl-6 alkyl)-(cyclic group optionally having substituent), particularly preferably a hydrogen atom,-(Cl-6 alkyl),-(V having substituent, V, Benzyl) group, (having a substituent! /, May! /, Phenyl) group.
  • the ring A preferably has a substituent! /, Or may have a C5-8 monocyclic carbocyclic ring and a substituent.
  • the "C5-8 carbocycle" represented by ring A is preferably a C5-6 monocyclic carbocyclic aryl partially or fully saturated,
  • ring A is preferably a C5-6 monocyclic carbocyclic aryl partially or fully saturated
  • the "5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring" represented by ring A preferably contains 1 to 2 nitrogen atoms, and further has 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 Among 5- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryls containing two sulfur atoms, some or all of them are saturated. Specifically, for example,
  • “having a substituent, or a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” is preferably an imidazolidine, virazolidine, pipette which may have a substituent.
  • the "6-membered carbocycle" represented by ring ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ is preferably, for example,
  • the ring ⁇ is preferably a substituent having a substituent! / Or a 6-membered heterocyclic ring.
  • the "having a substituent, or a 6-membered nitrogen-containing heterocycle" represented by a ring is preferably a substituent, which may have a substituent.
  • Perazine, piperidine, tetrahydropyridine, perhydropyrimidine, tetrahydropyrimidine ring specifically, for example, And more preferably,
  • n is preferably 1.
  • the compounds described in the examples are all preferred. More preferably, specifically, (3R) -3-benzyl-1-9- (4-cyclobenzyl) 1-propyl-1,4,9 triazaspiro [5.5] undecane-1,2,5 dione, (3R ) — 3 —Benzyl 1 9— (4 Chlorobenzyl) 1— (Cyclopropylmethyl) 1, 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] undecane 1, 2, 5 dione, (3R) — 3 Benzenore 1— 1-cyclobutyl-1,4,9 Triazaspiro [5.5] undecane-1,5-5-dione, (3R) -3 benzyl-9- (4-cyclopentyl) 1-cyclopentyl 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 2,5 dione, (3S) — 3 Penzinore 9 one
  • the compound name used in this specification is a computer program for naming in accordance with the rules of IUPAC, the power to use ACD / Name batch (registered trademark, Advanced Chemistry Development In), Or, it was named based on the IUPAC nomenclature, and the translation into the Japanese name was performed according to “Compound Nomenclature (Edited by the Chemical Society of Japan)”. For example,
  • the compound represented by the formula is (3R) -3-benzyl-9- (4-chlorobenzyl) -1-propiyl. Lou 1, 4, 9 Triazaspiro [5. 5] Undecane 1, 2, 5 was named dione.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkyl group, an alkylene group, etc. include straight-chain and branched-chain ones. It is. Furthermore, isomers in double bonds, rings, and condensed rings ( ⁇ , ⁇ , cis, trans isomers), isomers due to the presence of asymmetric carbon, etc.
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) includes all of non-toxic salts and pharmacologically acceptable salts.
  • Pharmacologically acceptable salts are less toxic, water soluble Those are preferred.
  • Suitable salts of the compound represented by the general formula (I) include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonia Salt (tetramethylammonium salt, tetraptylammonium salt, etc.), organic amine (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris) (Hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl D-dalkamine, etc.), acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobro
  • a suitable solvate of the compound represented by the general formula (I) for example, a solvate of water or an alcohol solvent (ethanol etc.) can be mentioned.
  • the solvate is preferably water-soluble with low toxicity.
  • the solvates of the compounds of the present invention also include solvates of the above compounds of the present invention such as alkali metal salts, alkali earth metal salts, ammonium salts, organic amine salts and acid adduct salts.
  • the compound of the present invention is converted into a non-toxic salt or a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • the salt includes a quaternary ammonium salt.
  • the quaternary ammonium salt of the compound represented by the general formula (I) refers to the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I), the R group (the R group is a C18 alkyl group, a phenyl group). Represents a substituted C1 8 alkyl group).
  • the salt also includes an N-oxide.
  • the compound of the present invention can be converted into an N-oxide form by any method.
  • the N-talide form of the compound represented by the general formula (I) represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • Examples of the prodrug of the compound represented by the general formula (I) include those represented by the general formula (I).
  • the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound represented by the general formula (I) is eicosanoylated, , Pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbolation, tetrahydrofuraration, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethyl , Acetyloxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, the compound is hydroxylated, alkylated, phosphorylated or borated (For example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succinylated, fumaryl, alanylated, dimethylaminomethylcarb
  • the carboxy group of the resulting compound is ethyl ester, phenol esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarboxyl esterification, phthalidyl ester , (5-methyl-2-oxo-1,3 dioxolene-4-yl) methyl esterification, cyclohexylcarboxyl-ethyl esterification, methyl amidated compounds, etc.).
  • These compounds can be produced by known methods.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a solvate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are generally used under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Drug Development”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198. It may be changed to a compound represented by the formula (I). Furthermore, the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.
  • the compound represented by the general formula (I) used in the CXCR3 antagonist of the present invention, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is excellent in solubility and oral absorbability, and has the ability to inhibit drug metabolizing enzymes. However, it is a compound with low toxicity. These properties are important physical, chemical, and pharmaceutical properties that are required for drug development, and have the potential to be very good drugs [The Merck Manual ⁇ Diagnosis and Therapy (17th edition), Merck & Co. Publishing (The Merck Manual of Diagnosis an d Therapy (17th Ed.), Merck & Co.)].
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, the method shown below, an implementation column, a self-installation method, a 7-method method, an omprehensive Organic Transformations: A uuiae to Functional Group. It can be produced by combining the methods described in Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999). In each of the following production methods, the raw material mixture may be used as a salt. Examples of such salts include those described as the salts of the general formula (I) described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by a method similar to the method described in WO01Z40227, WO02Z74770 and WO2004Z92169, a known method, or a method obtained by appropriately improving these methods. can do.
  • the raw material mixture may be used as a salt.
  • those described as the salt of the compound of the present invention represented by the general formula (I) are used.
  • the compound of the present invention represented by the general formula ( ⁇ ) can be produced by a known method, for example, the method shown below, a method analogous thereto, the method described in the Examples, or Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional. It can be produced by combining the methods described in uroup Preparations, 2nd Edition (Richar d C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • ring A may have a substituent.
  • X is a leaving group (for example, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, p-toluenesulfo-loxy group, methanesulfo-loxy group, trifluoromethanesulfo-loxy group, formula: [Chemical 37] A group represented by (in the group,
  • ⁇ represents polystyrene resin (for example, 1 to 10% dibutene benzene copolymer). And other symbols have the same meaning as described above.
  • the reductive amination reaction in the reaction scheme is known, for example, a reducing agent (for example, dichloroethane, dichloromethane, N, N dimethylformamide, acetic acid, and a mixture thereof). , Sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.) at a temperature of about 0 to 40 ° C.
  • a reducing agent for example, dichloroethane, dichloromethane, N, N dimethylformamide, acetic acid, and a mixture thereof.
  • Sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc. at a temperature of about 0 to 40 ° C.
  • the alkylation reaction in the reaction scheme is known, and for example, amine is used as an organic solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., for example, dichloromethan, chloroform, etc.).
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., for example, dichloromethan, chloroform, etc.
  • Halogenated hydrocarbons for example, saturated hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • Ketones for example, -tolyls such as acetonitrile, for example, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, for example, acid amides such as N, N dimethylformamide, for example, esters such as ethyl acetate, etc. are used.
  • Solvents can be used alone, or two or more kinds of solvents can be used as appropriate.
  • a mixture of about 1: 1 to 1:10 may be used, and a base (for example, a hydride of an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium hydride or potassium hydride,
  • a base for example, a hydride of an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium hydride or potassium hydride
  • alkyl lithiums such as butyl lithium, sec-butyl lithium and tert-butyl lithium, such as sodium methoxy Sids
  • alkoxides of alkali metals such as sodium ethoxide
  • inorganic bases such as alkali metals such as metal sodium and metal potassium
  • alkylamines such as triethylamine, triptylamin, diisopropylethylamine, for example, N, N Dimethyldiamine, pyridine, lutidine, collidine, aromatic amines such as 4 (dimethylamino) pyridine
  • organic bases such as DBU (1, 8
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I2) may be prepared by a method similar to the method described in WO01Z40227, WO02 / 74770 and WO2004Z92169, a known method, or these methods. It can be produced by an appropriately improved method.
  • R 5 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, that is, a compound represented by the general formula ( ⁇ - B- 1)
  • R 5_1 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 5 - 2 represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • X 1 is a leaving group (e.g., a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, .rho. toluenesulfonyl - Represents a ruoxy group, a methane sulfo-loxy group, a trifluoromethane sulfo-loxy group, etc.)
  • This cyclization reaction is known, for example, in an organic solvent (for example, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.) or without solvent, a base (for example, In the presence of pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc., for example, phosgene compounds (phosgene, triphosgene (bis (trichloromethyl) carbonate), etc.) and imidazole compounds ( For example, it can be produced by reacting at about ⁇ 20 ° C. to reflux temperature using CDI (carbodiimidazole) or the like.
  • organic solvent for example, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.
  • Alkylin reaction is known, for example, an amine is converted into an organic solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., for example, dichloromethane, chloroform, etc.)
  • Hydrogen for example, saturated hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, etc., for example, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., for example, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, etc., for example, acetonitrile
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • acid amides such as N, N dimethylformamide
  • esters such as ethyl acetate, etc.
  • solvents are used alone. It can be used, and if necessary, two or more kinds can be used in an appropriate ratio, for example, about 1: 1 to 1: 10 may be mixed and used in a base (for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium hydride and potassium hydride, such as butyl lithium, sec butyl) Alkyllithiums such as lithium and tert-butyllithium, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, for example, inorganic bases such as alkali metals such as metal sodium and metal potassium, such as triethylamine, tributylamine Alkylamines such as amine and diisopropylethylamine, for example, N, N dimethylamine, pyridine, lutidine, collidine, aromatic amines such as 4 (dimethylamino) pyridine, DBU (1, 8 diazabicyclo [5, 4 ,
  • a method using an acid or a ride includes, for example, using a carboxylic acid as an organic solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, for example, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, for example, , Acid amides such as dimethylformamide, etc.
  • a carboxylic acid for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, for example, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, for example, Acid amides such as dimethylformamide, etc.
  • solvents can be used singly, or as required, two or more kinds can be used in an appropriate ratio, for example, about 1: 1 to The mixture may be used in a ratio of 1:10)) or in the absence of solvent with an acid halide agent (eg, oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc.)
  • an acid halide agent eg, oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base (for example, an alkylamine such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine)
  • N, N dimethylaline, pyridine, aromatic amines such as 4 (dimethylamino) pyridine, etc
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an organic solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like).
  • Ethers for example, acid amides such as dimethylformamide, etc.
  • the base may be mixed in a ratio of 1: 1 to 1:10) or without a solvent (for example, pyridine, triethylamine, dimethyl ether).
  • Acid halides eg, pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • acid derivatives eg, chloroethyl formate
  • tyr-aline dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc. , Isobutyl chloroformate, etc.
  • organic solvent eg, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc., eg, jetyl
  • Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., for example, acid amides such as dimethylformamide, etc.
  • acid amides such as dimethylformamide, etc.
  • solvents can be used alone, or two or more kinds of solvents can be used in an appropriate ratio, for example, about (Alternatively, it may be used in a ratio of 1: 1 to 1:10.) Or in the absence of solvent, a base (eg, alkylamines such as triethylamine, triptylamin, diisopropylethylamine, etc., for example, N, N In the presence or absence of dimethylamine, pyridine, aromatic amines such as 4 (dimethylamino) pyridine, etc.)
  • DCC 1-ethyl —3— [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide
  • EDC 1-ethyl —3— [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide
  • CDI 1, carbodiimidazole
  • 2 black mouth — 1-methylpyridi-mu iodine, 1 —Use 1-propanephosphonic acid cyclic an
  • the reactions (1), (2) and (3) are all preferably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere and under anhydrous conditions.
  • an inert gas argon, nitrogen, etc.
  • This cyclization reaction is known, for example, in an organic solvent (eg, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.) or in the absence of a solvent (eg, In the presence of trifluoroacetic acid, boron trifluoride-jetyl ether complex, sulfuric acid, etc.) at about 20 ° C. to reflux temperature.
  • organic solvent eg, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.
  • a solvent eg, In the presence of trifluoroacetic acid, boron trifluoride-jetyl ether complex, sulfuric acid, etc.
  • the compound of the present invention represented by can be produced by subjecting the compound represented by the general formula ( ⁇ -B-6) to a cyclization reaction.
  • This cyclization reaction is known, for example, in an organic solvent (for example, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.) or in the absence of a solvent (for example, Trifluoroacetic acid, boron trifluoride-jetyl ether complex, sulfuric acid, etc.) and silicon compounds (eg, triethyl silane, triisopropyl silane, etc.)
  • organic solvent for example, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.
  • a solvent for example, Trifluoroacetic acid, boron trifluoride-jetyl ether complex, sulfuric acid, etc.
  • silicon compounds eg, triethyl silane, triisopropyl silane, etc.
  • This cyclization reaction is known, for example, Grubbs' catalyst (eg, benzylidene [1, 3 bis (mesitylene) -1- (2-imidazolidi)) in an organic solvent (eg, dichloromethane, toluene, and a mixture thereof).
  • organic solvent eg, dichloromethane, toluene, and a mixture thereof.
  • the compound represented by the above general formula ( ⁇ — C 1) is a compound of the double bond It can be produced by subjecting it to a reduction reaction.
  • This reduction reaction is known, for example, a solvent (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, methanol, ethanol, benzene, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, dimethylformamide, water, ethyl acetate, acetic acid or
  • a metal catalyst palladium-carbon, noradium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, platinum carbon, nickel, raney nickel, ruthenium chloride, etc.
  • This cyclization reaction is known and, for example, the same method as used in the production of the compound represented by the general formula ( ⁇ -C1) from the compound represented by the general formula ( ⁇ -C2) described above. This is done by subjecting it to a cyclization reaction.
  • the compound represented by the above formula can be produced by subjecting the compound represented by the general formula ( ⁇ -D-1) to a double bond reduction reaction.
  • This reduction reaction is known, and is performed, for example, in a solvent (tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, etc.) in the presence of a base (L-Selectride, etc.) at a temperature of about 78-100 ° C. Be made.
  • a solvent tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, etc.
  • a base L-Selectride, etc.
  • R 3 represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • —1 represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ — D-6) can be produced by subjecting it to the same cyclization reaction as described above and further subjecting it to the same double bond reduction reaction as described above.
  • This C alkylation reaction is known, for example, in the presence of a base (for example, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc.) in an organic solvent (for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) It is carried out by adding a compound having a leaving group and reacting at about ⁇ 78 to: LOO ° C.
  • a base for example, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc.
  • organic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), its salt, its quaternary ammonium salt, its N-oxide, its solvate or their prodrug (hereinafter used as the CXCR3 antagonist of the present invention)
  • the toxicity is very low and it is safe enough to be used as a medicine.
  • the compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention has a CXCR3 antagonistic action, it can be used in animals including humans, particularly humans, for immune / allergic diseases [for example, atopic disease, anaphylaxis or anaphylaxis-like reaction, autoimmune disease (for example, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, type I diabetes, glomerulonephritis, Siegren's syndrome), systemic inflammatory response syndrome (SIRS), rejection of organ, tissue and Z or cell transplantation, Allergic vasculitis, rhinitis, arthritis, inflammatory eye diseases (eg, conjunctivitis, etc.)], gastrointestinal diseases [eg, inflammatory bowel diseases (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease, eosinophilic gastroenteropathy) Etc.), hepatitis, nephritis, nephropathy, knee inflammation, etc.], respiratory disease [e
  • treatment means that the disease state is guided in the direction of healing
  • progression inhibition means that the progression of the symptom is suppressed and the progression of the disease state is stopped.
  • the compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention is safe and has low toxicity, for example, human mammals (for example, rats, mice, rabbits, hidges, pigs, rabbits, cats, dogs) , Sal, etc.).
  • human mammals for example, rats, mice, rabbits, hidges, pigs, rabbits, cats, dogs
  • Sal etc.
  • the compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention is:
  • the compounds used in the CXCR3 antagonist of the present invention may be combined and administered as a concomitant drug.
  • the combination of the compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered as separate preparations. You may take the form to do.
  • simultaneous administration and administration with a time difference are included.
  • the compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention may be administered first, the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first, and the CXCR3 antagonist of the present invention may be administered.
  • the compound used for the agent may be administered later, and the method of administration may be the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound, or may be a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, or antibody. Or a vaccine etc. may be sufficient.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination and the like.
  • another drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight.
  • the other drugs may be administered in an appropriate ratio of one or two or more selected from the following homogeneous groups and heterogeneous groups.
  • Examples of other drugs used in combination with the compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention include, for example, those used for the prevention, treatment and Z or progression inhibition of autoimmune diseases.
  • Inflammatory drugs disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs, slow-acting anti-rheumatic drugs), steroid drugs, immunosuppressants, anti-inflammatory enzymes, cartilage protectants, T cell activity inhibitors, TNF a inhibitors (anti-TNF a antibodies) ), Prostaglandin synthase inhibitors, IL 1 inhibitors, IL 6 inhibitors (including protein preparations such as anti-IL 6 receptor antibodies), interferon gamma agonists, prostaglandins, phosphos Examples include diesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, and chemokine receptor antagonists.
  • Examples of psoriasis prevention, treatment, and prevention of epilepsy or progression include steroid drugs, vitamin D preparations, etretinate and the like.
  • Examples of those used for prevention and treatment of transplant rejection and suppression of epilepsy or progression include immunosuppressive drugs such as chemokine receptor antagonists.
  • Examples of those used for the prevention, treatment and prevention of epilepsy or progression of ischemic diseases include, for example, radical scavengers, astrocyte modulators, antagonists of N-methyl D-aspartate (NMDA) Drugs, ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methinoreisoxazolone 4-propionate (alpha-amino- 3-hydroxy-5-methyllisoxazol e-4_propionate; AMPA) antagonist, antithrombotic, thrombolytic, Immunosuppressive drugs, cell indirect Adhesion factor inhibitors, nitric oxide synthase (NOS) inhibitors, neurotrophic factors, interleukin-8 antagonists, and the like.
  • NMDA N-methyl D-aspartate
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methinoreisoxazolone 4-propionate
  • AMPA alpha-amino- 3-hydroxy-5-methyllisoxazol e-4_propionate
  • Antagonists include thromboxane synthase inhibitors, thromboxane A receptor antagonists, media
  • Examples of endogenous ligands of chemokine receptors include MIP-1a, MIP-1 ⁇ ,
  • Non-peptide low molecular weight compounds as chemokine receptor antagonists include, for example, C
  • CCR2 antagonist examples include WO99 / 07351, WO99 / 40913, WO00 / 46
  • Examples of the CCR3 antagonist include DE19837386, W099 / 55324, WO99 / 55330, WO00 / 04003, WO00 / 27800, WO00 / 27835, WO00 / 27843, WO00 / 2.
  • Examples of the CCR5 antagonist include TAK-779, SCH-351125 (SCH-C), SCH-417690 (SCH-D), UK-427857, GW873140A (ONO-4128), TAK-220 and the like. .
  • CXCR3 antagonists include those described in WO01 / 16114, WO02 / 083143, WO02 / 085 862, US6469002, WO03 / 101970, WO04 / 094381 or WO05 / 003127. Compound etc. are mentioned.
  • Examples of the CXCR4 antagonist include AMD-3100, AMD-070, T22, KRH-1 120, KRH-1636, KRH-2733, CS-3955, WO00 / 66112, and WO2004 / 24697. Examples of such compounds are listed.
  • chemokine receptor antibodies examples include Pro 140 and the like.
  • Inhalants include: beclomethasone propionate, flutizone propionate, budesodium, flu-solide, triamcinolone, ST-126P, ciclesodo, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, Examples include deflazacoat, methylprednisolone streptinate, and methylprednisolone sodium succinate.
  • immunosuppressive drug examples include tacrolimus (FK506), cyclosporine, sirolimus (rapamycin), corticosteroid, azathioprine, mycoferetomofuethyl, cyclophosphamide and the like.
  • vitamin D preparations examples include calcitriol, tacalcitol, maxacalcito
  • ⁇ -adrenergic receptor stimulants include, for example, fenoterol hydrobromide, sulfuric acid
  • leukotriene receptor antagonists examples include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC—847, KCA—757, CS—615, YM—158, L—740515, CP—195494, LM— 1484, RS-635, A-93178, S-36 496, BIIL-284, ONO-4057 etc.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride and imitrodast sodium.
  • Thromboxane A receptor antagonists include, for example, seratrodast, ramatroban, domit
  • mediator release inhibitors include tralast, sodium cromoglycate, amlexanox, levirinast, ibudilast, dazanolast, pemirolast potassium and the like.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral latazine , Death mouth latazine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasomphe mouthate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, ataribastine and the like.
  • Examples of the xanthine derivative include aminophylline, theophylline, doxophilin, synophylline, diprofylline and the like.
  • Anticholinergics include, for example, odorous platatomouth pium, oxytropium bromide, flutropium bromide, simetropium bromide, temiverine, tiotoporium bromide, levatrope (UK—
  • cytoforce-in inhibitors examples include subrastast tosylate (trade name IPD) and the like.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor antagonists, PG receptor antagonists, and the like.
  • PG receptors include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP) And TX receptor (TP).
  • Phosphodiesterase inhibitors include, for example, PDE4 inhibitors rolipram, siromirast (trade name arifu mouth), Bayl9—8004, NIK—616, mouth flumilast (BY—217), synomphilin (BRL—61063), Azazolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, ONO-6126 isotropic S.
  • PDE4 inhibitors rolipram siromirast (trade name arifu mouth), Bayl9—8004, NIK—616, mouth flumilast (BY—217), synomphilin (BRL—61063), Azazolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, ONO-6126 isotropic S.
  • Elastase inhibitors include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1 101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, AE 3763 Etc.
  • Examples of expectorants include ammonia wikiy, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocystine, ambroquinol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained release agent, methylcystine hydrochloride, acetylcystein, hydrochloride L Ethylcystine, tyloxapol and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate combination, diflu-sal, indomethacin, suprofen, ufenamate, dimethyl isopropylazulene, bufuexamac, ferrobinac, diclofenac , Tolmetine sodium, clinolinyl, fenbufen, nafumetone, progourmetacin, indomethacin phanesyl, acemetacin, progourmetasin maleate, amphenac sodium, mofuazolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen , Flurbiprofen axetil, ketoprofen, phenoprofen calcium, thiaprofen, oxaprozin, pranoprofen, mouth So
  • Disease-modifying anti-rheumatic drugs include, for example, gold Examples include thioglucose, sodium gold thiomalate, auranofin, actactite, D-pecylamine preparation, oral benzaritni sodium, bucillamine, hydroxychloroquine, salazosnorefa pyridine, methotrexate, leflunomide and the like.
  • cartilage protective agent examples include sodium hyaluronate, darcosamine, chondroitin sulfate, polysulfate glycosaminodarlican and the like.
  • Prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfaviridine, mesalazine, olsalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, carprofen, diphenpyramide, flunoxaprofen, Examples include flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmide, piproxene, piroxicam, piroxicam beta detus, piroxicamcinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, pranoprofen, etc.
  • radical scavenger examples include radicut and the like.
  • An example of an astrocyte modulator is ONO-2506.
  • Examples of the antithrombotic agent include catacloto, argatroban, aspirin and the like.
  • thrombolytic drug examples include human tissue plasminogen activity factor (t-PA), urokinase, heparin and the like.
  • anti-inflammatory enzyme examples include lysozyme chloride, bromelain, pronase, serrapeptase, streptokinase and streptodornase combination agent, and the like.
  • TNFa inhibitors include infliximab, adalimumab, etanercept, and the like.
  • IL-6 inhibitors include, for example,
  • IL-1 inhibitors include anakinra.
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netinolemycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibbutene, PA-1806, IB-367, tobramycin , PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, ceftametopivoxil hydrochloride, and the like.
  • inhaled antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, ceftametopivoxil hydrochloride, and the like.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention or a combination agent of a compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention and another drug is usually used for the above purpose. Administered systemically or locally, in oral or parenteral form.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually from 0 to 1 mg / lOOOmg once a day per adult. Orally administered once per adult, or once per day in the range of 50 / zg to 500mg per adult, or several parenteral doses or intravenous in the range of 1 to 24 hours per day It is administered continuously.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention or a combination of a compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention and another drug, for example, oral administration It is used as solid preparations for internal use, liquids for internal use, injections for parenteral administration, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants and the like.
  • Examples of solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and condyles.
  • examples of capsules include node capsules and soft capsules.
  • one or more active substances are left as they are, or excipients (for example, ratatoses, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binding Agents (for example, hydroxypropylcellulose, polyburpi oral lydon, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (for example, fibrin glycolic acid) Calcium, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc.
  • excipients for example, ratatoses, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binding Agents for example, hydroxypropylcellulose, polyburpi oral lydon, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrants for example, fibrin glycolic acid) Calcium, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of a material that can be absorbed such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this solution may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Examples of the dosage form of an external preparation for parenteral administration include, for example, an external liquid preparation, an ointment, a gel, a tarium, a poultice, a patch, a liniment, a spray, an inhalant, a spray, These include aerosols, eye drops, nasal drops, suppositories for rectal administration, and pessaries for intravaginal administration. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used strengths.
  • higher fatty acid or higher fatty acid ester for example, adipic acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • Waxes eg, beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • Silicone oil for example, dimethylpolysiloxane
  • hydrocarbons for example, lyophilized petrolatum, white
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used forces.
  • lower alcohols for example, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents for example, carboxymethylcellulose, hydroquine chinose resinose, hydroxypropino resinose, ethino resinose, etc.
  • neutralizer For example, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • surfactants eg, polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers ( For example, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, anti-rash agents, or a combination of two or more selected. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners eg, polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • wetting agents eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers eg, kaolin, oxidized) Zinc, talc, calcium, magnesium, etc.
  • solubilizers eg, kaolin, oxidized Zinc, talc, calcium, magnesium, etc.
  • tackifiers eg, anti-rash agents, alone or in combination Used as a mixture.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from high molecular weight bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers, and rash prevention agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more actives may be selected from water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene dallicol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Prepared by dissolving, suspending or emulsifying. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays are commonly used diluents as well as buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride salt, kenic acid. Is sodium, or contains isotonic agents such as citrate.
  • the injection for parenteral administration includes all injections, and also includes drops.
  • intramuscular injection subcutaneous injection, intradermal injection, intraarterial injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, spinal cavity injection, vein Including instillation agent.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. .
  • a stabilizer for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • an emulsifier for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • an emulsifier for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, as
  • Eye drops for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension-type ophthalmic solutions, emulsion-type ophthalmic solutions, use-dissolving ophthalmic solutions, and eye ointments.
  • These eye drops are produced according to a known method.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying them in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, vegetable oil, etc.) and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80 (trade name) ), Polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (eg, sodium citrate, sodium edetate, etc.), preservatives (eg, salt benzalkol, parabens, etc.) Etc. may be appropriately selected and included as necessary. These are sterilized in the final step or prepared by aseptic manipulation. Alternatively, a sterile solid preparation such as a freeze-dried product is produced and used by dissolving it in sterilized or sterile purified water or other solvent before use.
  • isotonic agents eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants eg, poly
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use.
  • the form to use may be sufficient.
  • preservatives eg, salt benzalcoum, parabens, etc.
  • coloring agents eg, coloring agents, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonicity
  • buffering agents eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonicity an agent (for example, sodium chloride salt, concentrated glycerin, etc.), a thickener (for example, cariboxybule polymer, etc.), an absorption enhancer, etc. are appropriately selected as necessary.
  • lubricants eg, stearic acid and its salts
  • binders eg, starch, dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose, cellulose, etc.
  • coloring It is prepared by appropriately selecting an agent, preservative (eg, salt benzalcoum, noben, etc.), absorption enhancer, etc. as necessary.
  • the compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention has a CXCR3 antagonistic action, it is useful as a prophylaxis, treatment and Z or progression inhibitor for CXCR3-mediated diseases.
  • the chromatographic separation site and the solvent in Katsuko shown in the TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the numerical values shown in the NMR part are the measured values of 1 H-NMR when deuterated form is used as the measuring solvent, unless otherwise specified.
  • Reversed phase high performance liquid chromatography analysis conditions for measuring HPLC retention time are as follows.
  • HPLC system Shimadzu LC-lOADvp series HPCL pump + dual wavelength UV detector + Gilson 215 autosampler
  • Kahum Phenomenex: ⁇ Gemini 5 ⁇ ⁇ and 18 column (50 x 4.6 mm)
  • Kahum Phenomenex: ⁇ Gemini 5 ⁇ m and 18 column (50 x 4.6 mm)
  • the mixture ratio of A and B was fixed at 95Z5 for 0.5 minutes after the start of measurement. After that, the mixing ratio of A and B was linearly changed to OZ100 in 2.5 minutes. After that, the mixing ratio of ⁇ and ⁇ was fixed at 0Z100 for 0.5 minutes. After that, in 0.01 minute, the mixing ratio of ⁇ and ⁇ was changed linearly to 95 ⁇ 5.
  • Example 1 (3R) -3 Benzyl 9- (4-Chlorobenzyl) 1-Propyl 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] undecane 1, 2, 5 dione
  • the obtained resin was added to a mixed solution of trifluoroacetic acid-dichloromethane (1: 1) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was filtered, and the obtained resin was washed successively with dichloromethane, 5% diisopropylethylamine Z dichloromethane solution and toluene.
  • the obtained resin was placed in toluene and stirred at 60 ° C for 16 hours.
  • the reaction solution is cooled to room temperature and then filtered, and the resulting resin is washed successively with a mixed solution of tetrahydrofuran and methanol (1: 1) and methanol, and the resulting filtrate is obtained.
  • the washings were combined and concentrated.
  • N— (4-chlorodiethyl) A piperidone compound corresponding to 4-piperidone, an amino acid compound corresponding to N— (tert-butoxycarbol) D-ferroalanine, and a corresponding amine compound instead of propylamine. Using the compound, the same operation as in Example 1 (1) was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 1 (4R) 3 Benjiro 9 1 (4 1-necked benzyl) 1 1-Cyclopentyl 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 Dione
  • Example 1 (3S) 3 Benjiro 9 1 (4 black benzyl) 1-cyclobutyl
  • Example 1 (6) (3R) -9- (4 black mouth benzyl) 1 propyl 3- (3 pyridylmethyl) 1 1, 4, 9 triazaspiro [5.5] undecane 1, 2 Dione
  • Example 1 (3R) -9- (4 Chlorobenzyl) 1-cyclobutyl-1- (3-pyridylmethyl) -1,4,9 Triazaspiro [5.5] undecane 2 , 5 dione
  • Example 1 (9): (3R) -9- (4 black benzyl) 1-cyclopentyl 1- (3-pyridino-remethinole) 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] undecane 1, 5 Zeon
  • Example 1 (11): (3R) -9- (4 Black benzyl) —1— (Cyclopropylmethyl) —3 — (1H-Indole-3-ylmethyl) —1, 4, 9 Triazaspiro [ 5. 5] Undecane— 2, 5
  • Example 1 (13): (3R) — 9— (4-chloro-benzyl) 1-cyclopentyl-1- (IH —indole— 3-ylmethyl) —1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] undecane — 2, 5- dione
  • Triethylamine (224 mL) and mesyl chloride (0.85 mL) were added to a solution of the compound prepared in Example 2 (790 mg) in dichloromethane (15 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline, dried and concentrated. 700 mg of the obtained dimesyl compound (1.41 g) was mixed with benzylamine (0.70 mL) and stirred at 40 ° C for 4 hours.
  • Example 6 3 Benjiro 9 1 (3 methylbenzyl) 1 1 Propyl 1, 4, 9 1 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 3 Benjirou 9 1 (4 black benzyl) 1 1 (2 furylmethyl) 1
  • Example 6 3 Benjirou 9 1 Hexiru 1— (2-Methoxyethyl) —1, 4, 9 to riazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 (9): 3 Benjirou 1 (2 furylmethyl) -9 9 Hexilou 1, 4, 9 1 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 (10): 3 Benjiro 9 1 Hexiru 1 Propyl-1,4,9-Triazaspire [5.5] Undecane 2, 5 Dione
  • Example 6 (13): (3S) 1 3- (2 black benzyl) -9 1 (4 black benzyl) 1 1 propyl 1 1, 4, 9 triazaspiro [5.5] undecane 1, 2, dione
  • Example 6 (15): 3 Benjiro 9— [2— (4 phloe fuer) ethyl] -1 Propyl 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 3-benzyl-1,9- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] 1-111 (2-furylmethyl) -1,4,9 triazaspiro [5.5] Undecane 2, 5 dione
  • Example 6 3 Benjiro 9 1 (4 black benji) 1 [2— (1H—Imidazo 4—yl) etil] 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane— 2, 5 dione
  • Example 6 (21): 3 Benjiro 9 1 (4 black mouth benzyl) 1 (3 pyridyl-methyl) 1 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 3 Benjiro 9 1 (4 black mouth bensil) 1 (2-methoxy 1-methinoreethinole) 1 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 3 Benjiro 9 1 (4 black benzyl) 1 1 (1 ethylpropyl)
  • Example 6 (25): 3 Benjirou 9 1 (4 black benzyl) 1 1 (1-methylbutyl) -1, 4, 9 Triazaspiro [5. 5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 3 Benjiro 9 1 (4 1-necked benjiru) 1 1 (2, 2 dimethyl pour pill)-1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 2, 5 dione
  • Example 6 (27): 3 Benjiro 9 1 (4 1-necked benzyl) 1 1 1 (2 Fluoroetil)
  • Example 6 3 Benjirou 9 1 (4 black benzyl) 1 1 (2-methoxyethyl)
  • Example 6 3 Benjiro 9 1 (4 kuroguchi benzyl) 1 (cyclopropylmethyl) 1 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 (3 Benjiro 9 1 (4 1-necked benzyl) 1 1-Echiru 1, 4, 9 1 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 (31): 3 Benjiro 9-one (4-black benzyl) 1 [3 (methylthio) pill] -1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] undecane 2, 5 dione
  • Example 6 (32): 3 Benjiro 9 one (4 one-necked benzil) one 1 one isopropyl one 1, 4 , 9 Triazaspiro [5. 5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 (33): 3 Benjiro 9 (4 Black Benziru) -1 (2 Propin-1 Fil) 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 Dione
  • Example 6 3 Benjiro 9 1 (4 black-opened benzyl) 1 (3-methoxypropyl) 1 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 1, 2, 5 dione
  • Example 6 (35): 3 Benjiro 9 1 (4 Black Mouth Benzyle) 1 (2 Chermethyl)
  • Example 8 4 allylic 1- (4-chloro benzyl) 4-propylaminobiperidine activated molecular sieves 4A (8 g) and 1- (4-chloro benzyl) piperidine 4- 4-one (8.95 g) and n-propylamine (2.96 g) in toluene (80 mL) were stirred at 80 ° C. After 22 hours, further n-propylamine (1.64 mL) and molecular sieves 4A (2 g) were added. After 2 hours, it was cooled to room temperature. The reaction solution was filtered through celite, and the filtered product was washed with dry toluene. The filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure.
  • the mixture was allowed to stand at room temperature for 16 hours, after which 0.5 M sodium periodate (1.5 mL) was added. The mixture was stirred for 40 minutes and then added to a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate-black mouth form. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. Trifluoroacetic acid (0.19 mL) was added to the obtained filtrate. The reaction solution was allowed to stand at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in black mouth form and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to reverse phase HPLC (Phenomenex Gemini C18 colu).
  • the compound of the present invention having the following physical properties was obtained by purifying with mn 20 X 50 mm, acetonitrile (gradient of lOmM ammonium carbonate aqueous solution).
  • Example 9 Using the corresponding amine compound in place of propylamine and the equivalent isocyanato compound in place of 2-phenylethyl isocyanate, the same operation as in Example 8 ⁇ Example 9 was performed! The compound of the present invention having the following physical property values was obtained.
  • Example 9 3 Benjiro 9 1 (4-clonal benzyl) 1- (cyclopropylmethyl)
  • Example 9 (2) 3 Benjiro 9 1 (4 black benjiru) 1 Propyl 1, 3, 9 Triazaspiro [5.5] Unde force 4 4 1 2-on
  • Example 10 4 allyl-1- (4-chlorobenzyl) -4 cyclopentylaminobiperidine
  • the reaction mixture was warmed to room temperature over 1 hour and then cooled again in an ice bath.
  • a saturated aqueous solution of sodium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was diluted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with an aqueous salt ammonium solution and extracted with a 1M aqueous sodium dihydrogen phosphate solution.
  • the obtained acidic extract was adjusted to a pH of 10 or more with 4M aqueous sodium hydroxide and extracted with methylene chloride.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (8.92 g) having the following physical properties.
  • a dichloroethane solution (1.0 M, 0.55 mL) of n-butylisocyanate was added to a dichloroethane solution (0.62 M, 0.80 mL) of the compound prepared in Example 10. The mixture was stirred at room temperature and then stirred at 50 ° C for 6-8 days. The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in acetonitrile (4.3 mL), then acetic acid (0.143 mL), N-methylmorpholine N-oxide (0.25 M acetonitrile solution, 3.0 mL) and osmium tetroxide (0.080 M aqueous solution, 0.090 mL) And mixed.
  • the resulting residue by reverse phase HPLC present invention compounds having the following physical properties purified by (Ph en0 me nex Corporation Gemini C18 column 20 X 50mm, Asetonitoriru - - 10 mM carbonate ammonium ⁇ beam aqueous solution gradient) of the Obtained.
  • Example 11 Using the corresponding amine compound instead of cyclopentylamine and the equivalent isocyanate compound instead of n -butyl isocyanate, the same procedure as in Example 10 ⁇ Example 11 was performed. The compound of the present invention having a value was obtained.
  • Example 11 3 Benjiro 9 1 (4 black mouth benzyl) 1- (cyclopropylmethyl) 1) 1, 3, 9 Triazaspiro [5. 5] Undecane 1 2-on
  • Example 11 (2) 3 Benjiro 9 1 (4-clonal benzyl) 1- (cyclopropylmethyl) 1 1, 3, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane 1 2-on
  • Example 11 (7) 9- (4-chloro-benzyl) —3— [(lS) — 1 ferroethyl] 1 propyl 1, 3, 9 triazaspiro [5.5] undecane 1 2-one
  • Example 11 9- (4-ChronobenZyl) -1- (cyclopropylmethyl) -3-[[(1S) -1-Feethyl]] 1, 3, 9 Triazaspiro [ 5. 5] Undecane 2-on HPLC retention time (min): 3.29 (condition ⁇ );
  • Example 12 4 allyl 11- (4-chlorobenzyl) -4 (cyclopropylmethylamino)
  • the reaction solution was warmed to room temperature over 30 minutes and then cooled again in an ice bath.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was diluted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with an aqueous salt ammonium solution and extracted with a 1M aqueous sodium dihydrogen phosphate solution.
  • the obtained acidic extract was adjusted to pHIO or higher with 4M aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with methylene chloride.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound having the following physical properties (8.82 g) was obtained.
  • Example 13 N— (4-aryl-1- (4-chlorobenzyl) piperidine-4-yl) N Ice was added to a solution of the compound prepared in Example 12 (290 mg) in methylene chloride (lOmL). Cool triethylamine (l.OmL) and Atari Mouth Ikeguchi Ride (0.22 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methylene chloride were added. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride ⁇ 0.5% methanol / methylene monochloride mixed solution) to obtain the title compound (231 mg) having the following physical property values.
  • Example 14 9-one (4-black benzyl) 1 (cyclopropylmethyl) 1, 9 diaza spiro [5.5] Wunde force 3 hen 2-one
  • Tetraisopropoxytitanium (0.168 mL) was added to a methylene chloride (20 mL) solution of the compound (105 mg) prepared in Example 13 under an argon atmosphere. The reaction was refluxed for 1 hour and then cooled to room temperature. After benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium (Grubbs ruthenium catalyst, 23 mg) was added to the reaction solution, the mixture was refluxed overnight under an argon atmosphere. The reaction solution was cooled at room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (1% methanol / methylene monochloride mixed solution ⁇ 2% methanol / methylene monochloride mixed solution) to give the compound of the present invention (75 mg) having the following physical properties. It was.
  • Example 15 3 Benjiro 9 1 (4 black benzyl) 1- (cyclopropylmethyl)
  • Example 15 3 Benjiro 9 1 (4 1-neck benjiru) 1 1 Propyl 1 9 9 diazaspiro [5.5] Undecane 2 ON
  • This invention compound having the following physical property values by performing the same operation as in Example 12 ⁇ Example 13 ⁇ Example 14 ⁇ Example 15 using n-propylamine instead of cyclopropylmethylamine. Got.
  • the compound of the present invention has a CXCR3 antagonistic action and an effector cell function inhibitory action based thereon.
  • CXCR3ZCHO cells CHO cells stably overexpressing human CXCR3 (CXCR3ZCHO cells) were suspended in Ham's F-12 medium and FBS (10%), and placed in a 96-well plate to make 3.0 x 10 4 cells Z-well. . After culturing at 37 ° C for 1 day, remove the culture supernatant and add Ham's F_12 medium (containing Fura-2A M (5 M) ⁇ Probenecid (2.5 mM) and HEPES (20 mM; pH 7.4)) to 80 ⁇ m. 1 / well was added and incubated at 37 ° C for 1 hour in the dark. l After washing twice with X HanksZHEPES (20 mM; pH 7.4) solution, 100 1Z hole was added to the solution.
  • Ham's F_12 medium containing Fura-2A M (5 M) ⁇ Probenecid (2.5 mM) and HEPES (20 mM; pH 7.4)
  • the compound of the present invention showed an inhibition of Ca 2+ -transient elevation-inducing activity by IP-10 at 10 M by 50% or more.
  • the IC value of the compound produced in Example 1 (1), the compound produced in Example 5, the compound produced in Example 9, the compound produced in Example 11, and the compound produced in Example 15. are 0.14, 3.2, 3.4, 2.1, and 1.1 ⁇ m, respectively.
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • the 24-well plate coated with the anti-human CD3 antibody used here was prepared by coating with OKT-3 (2 ⁇ g / mL), an anti-human CD3 antibody, for 2 hours at 37 ° C.
  • the cells were collected and washed, and then suspended in RPMI1640 medium (10 mmol / L HEPES / lvol%, Antibiotic- Antimycotic) containing 10 vol% ushi fetal serum.
  • the cell solution in the upper chamber was removed by aspiration, and 100 L of 20 / z molZL ethylenediammine tetraacetate Z phosphate buffered physiological saline was added and reacted at 4 ° C for 30 minutes.
  • centrifuge at lOOOrpm for 5 minutes to drop the cells adhering to the lower surface of the filter into the lower chamber, remove the filter, transfer 600 ⁇ L of the lower chamber fluid to another container, and then remove the F ACS Call bur (trade name, Analysis was performed using Betatone (Dickinson), and the number of cells was counted.
  • the count power of the compound-free group was also subtracted from the control (chemokine-free solution) group as 100%, and the migration inhibition activity of the compound was evaluated.
  • the compound of the present invention showed an inhibitory activity of 50% or more at 30 M.
  • the compound used for the CXCR3 antagonist of the present invention has a CXCR3 antagonistic action, it is useful as a preventive, therapeutic and Z or progression inhibitor for diseases involving CXCR3, ie, CXCR3-mediated diseases. Therefore, the present invention is useful as a medicine.

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Abstract

　本発明は、一般式（Ｉ）   ［式中、全ての記号は明細書中に記載の通り。］ で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ－オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなるＣＸＣＲ３拮抗剤である。本拮抗剤は、ＣＸＣＲ３介在性疾患、例えば、免疫・アレルギー疾患［例えば、アトピー性疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、シェーグレン症候群等）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、臓器、組織および／または細胞の移植に対する拒絶反応等］、消化器疾患［例えば、炎症性腸疾患等］、呼吸器疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患等］等に対する予防、治療および／または進展抑制剤として有用である。  

Description

明 細 書
スピロピペリジンィ匕合物およびその医薬用途
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用なスピロピペリジン化合物およびそれらを有効成分と して含有してなる CXCR3拮抗剤に関する。
背景技術
[0002] ケモカインは、白血球走化性、活性化作用を有し、へパリン結合性の強い内因性塩 基性タンパク質として知られている。現在、ケモカインは炎症ならびに免疫反応時の 特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホ 一ミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。
[0003] 血球細胞は種々のサイト力インによってその分化、増殖および細胞死が制御されて いる。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟などはある特 定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位 に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や 死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
[0004] ケモカインは、 Gタンパク質共役型 7回膜貫通型受容体に属する特異的細胞表面 レセプターに結合する。これらはケモカイン受容体と称される。ケモカインは、ケモカ イン受容体と結合することにより、会合した複合 Gタンパク質を通じて細胞内情報伝 達系を活性化する。その結果、細胞形状における変化、細胞内遊離カルシウムィォ ン濃度の一過性の上昇、顆粒球開口分泌、インテグリンの発現上昇、生理活性脂質 (例えば、ロイコトリェン）の産生、およびロイコトリェン活性ィ匕に関連する呼吸器系障 害等の細胞、組織または器官の機能変化をもたらす。ケモカイン受容体 (例えば、 C CR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR 8、 CCR9、 CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4、 CXCR5、 CX CR1および XC
3
Rl等）は、炎症性疾患および免疫調節系の障害に起因する疾患（喘息およびアレル ギー性疾患、自己免疫疾患 (例えば、関節リウマチおよびァテローム性動脈硬化）、 ならびに臓器移植時の移植片の拒絶反応等）の重要なメディエーターとして関連づ けられている。
[0005] ケモカイン受容体の一種である CXCR3は、 IFN— γにより誘導される 3種のケモカ イン（IP— 10、 Migおよび I—TAC)で活性化される。そのうち、 IP— 10は T細胞が 浸潤する種々の炎症の場において大量に発現している。また、 CXCR3は、 T細胞（ 特に Thl細胞）、 B細胞、 NK細胞などに発現している。 T細胞は、多発性硬化症、関 節リウマチ、ァテローム性動脈硬化症または I型糖尿病のような自己免疫疾患に関与 している。また、乾癬のような免疫性炎症性疾患においても T細胞の浸潤が起こる。さ らに気管支喘息のようなアレルギー性疾患や移植臓器の拒絶反応にも T細胞が関与 している。すなわち、 CXCR3拮抗剤は、 CXCR3を介した T細胞の遊走を阻害し、 T 細胞の集積を抑制することができるため、上記の疾患に有効である。また、腫瘍、とく に B細胞系悪性腫瘍に CXCR3が発現することが報告されている。そのため、 CXCR 3拮抗剤は、癌の免疫治療、特に癌転移抑制に有効である。
[0006] 以上のことから、 CXCR3拮抗作用を有する化合物は、免疫'アレルギー疾患 [例え ば、アトピー性疾患、アナフィラキシーあるいはアナフィラキシー様反応、自己免疫疾 患 (例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、 I型糖尿病、糸 球体腎炎、シ ーグレン症候群等)、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、臓器、組織お よび Zまたは細胞の移植に対する拒絶反応、アレルギー性血管炎、鼻炎、関節炎、 炎症性眼疾患 (例えば、結膜炎等)等]、消化器疾患 [例えば、炎症性腸疾患 (例え ば、潰瘍性大腸炎、クローン病、好酸球性胃腸症等)、肝炎、腎炎、腎症、膝炎等]、 呼吸器疾患 [例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、呼吸不全、肺過敏症、急性呼吸窮 迫症候群 (ARDS)、アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症等]、脳 ·神経疾患 [例 えば、脳血管疾患 (例えば、動脈硬化症、血栓症、虚血 Z再灌流障害、再狭窄、梗 塞等)等]、皮膚疾患 [例えば、皮膚炎 (例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚 炎、湿疹、蓴麻疹、搔痒症等)等]、代謝，内分泌疾患 (例えば、糖尿病等)、癌疾患 [ 例えば、悪性新生物 (例えば、白血病、固形癌および癌転移等)等]、感染症または 感染に伴う疾患 [例えば、ウィルス性疾患 (例えば、後天性免疫不全症候群 (エイズ） 、 SARS等）、エイズによる認知症 (痴呆)等]等に対する予防、治療および Zまたは 進展抑制剤としての利用が挙げられる。 [0007] 現在までに CXCR3拮抗作用を有する低分子化合物としていくつかの化合物が報 告されて!/ヽるが、スピロ結合を有するピぺリジン誘導体が CXCR3拮抗作用を有する との報告はな!/ヽ (特許文献 1〜6参照)。
[0008] 一方、一般式 (Z)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Αβおよび Bjzはそれぞれ独立して炭素、窒素、酸素または硫黄から選ばれ（ ただし、 Aizの少なくとも 1個の原子は炭素であり、かつ Bjzの少なくとも 1個の原子は 炭素である。 )； Αβおよび Bjzによって形成されるスピロ二環はそれぞれ場合によって 部分的に不飽和であってもよく； pZおよび qZはそれぞれ独立して 2から 6までの数で あり； mZは 0から pZまでの数であり； R1C)Zは同じかまたは異なっており、水素原子、ァ ルキル基、ハロ置換アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、 =0、 =S等カゝらそれぞれ独立して選ばれる非干渉性置換基であり； nZは 0から qZま での数であり； R zは同じかまたは異なっており、水素原子、アルキル基、ハロ置換ァ ルキル基、アルケニル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、 =0、 =S等力 それぞ れ独立して選ばれる非干渉性置換基であり；一（Lz)—は結合手である力、または炭 素原子、窒素原子、硫黄原子および酸素原子力も選ばれる 1個から 10個の原子力も なる二価の置換もしくは非置換鎖であり； QZは 1個またはそれ以上の塩基性ラジカル を含む塩基性基であり；かつ R3Zは 1個またはそれ以上の酸性ラジカルを含む酸性基 である (必要な部分のみ抜粋)。 ]
で示される化合物、その薬学的に許容な塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッ グが血小板凝集抑制に有用である旨の記載がある（例えば、特許文献 7参照)。
Figure imgf000006_0001
[式中、 1Yおよび mYはそれぞれ独立して、 0、 1、 2、 3、 4または 5を表し; R1Yは水素 原子、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 C2〜8アルキ-ル基等から選ばれ ； WYは結合手、 Cl〜3アルキル基、ォキソ等で置換された Cl〜3アルキル基等から 選ばれ； QYは一 NR2—、 一 O—、 一 S―、 一 S (O)—または一 SO—力、ら選ばれ; XY
2
は結合手、 Cl〜3アルキル基、ォキソ等で置換された Cl〜3アルキル基等力 選ば れ; YY— ZY環はフエ-ル、ナフチル、ヘテロァリールを表す (必要な部分のみ抜粋)。 ]
で示される化合物およびその薬学的に許容な塩がケモカイン受容体モジュレーター として有用である旨の記載がある（例えば、特許文献 8参照)。
さらに、一般式 (X)
[化 3]
Figure imgf000006_0002
[式中、 R ま式 (X— 2)
[化 4] (X-2)
Figure imgf000006_0003
または式 (X— 3)
[化 5]
Figure imgf000007_0001
を表し; R2Xはアルキル基、アルキ-ル基等を表し; RdXおよび R4Xは水素原子、アル キル基、置換アルキル基等を表すカゝ、または R3Xと R4Xとで式 (X— 4)
[化 6]
Figure imgf000007_0002
を表し; R5Xは水素原子またはアルキル基を表す (必要な部分のみ抜粋)。 ] で示されるトリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン誘導体化合物が、ケモカイン Zケモカイン 受容体の相互作用を制御することで、喘息、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、アレルギー 性気管支肺ァスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、腎炎、腎症、肝炎、 関節炎、関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血 Z再灌流傷害の抑制、多発性硬 化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己 免疫疾患の治療、移植臓器の拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全 症候群の予防および Zまたは治療剤に有用である旨の記載があるが、該化合物の C XCR3に対する作用につ 、ては具体的な記載も示唆も全くなされて 、な 、（例えば、 特許文献 9参照)。
また、一般式 (W)
Figure imgf000007_0003
[式中、 R1Wは水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換 基を有して 、てもよ 、環状基を表し、環 Awは置換基を有して 、てもよ 、5〜8員の環 状基 (ただし、 3位でスピロ結合した 2, 5 ジケトビペラジン環を除く。）を表し、環 Aw はさらに環 Bwと縮合して 、てもよく、環 Bwは置換基を有して 、てもよ 、3〜8員の単 環式炭素環または複素環を表す (必要な部分のみ抜粋)。 ]
で示されるスピロピペリジン化合物、その塩、その N—ォキシド体、その四級アンモ- ゥム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグが、ケモカイン受容体拮抗作用を 有し、各種炎症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患等の免疫疾患または HIV感染の 予防および Zまたは治療に有用である旨の記載があるが、該化合物の CXCR3に対 する作用につ 、ては具体的な記載も示唆も全くなされて 、な 、 (特許文献 10参照)。
[0012] さらに、 9 ベンジル一 1—メチル 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2 オンおよび 9一べンジルー 1, 3 ジメチルー 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ カン一 2—オンがアドレナリン α 拮抗薬の製造中間体として知られているが、これら
2C
の化合物の CXCR3に対する作用につ 、ては具体的な記載も示唆も全くなされて!/、 ない (特許文献 11参照)。
[0013] 特許文献 1：国際公開第 02Ζ85862号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 02Z83143号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 01Z16114号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 03Ζ70242号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2004Z94381号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 2005Z3127号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 97Z11940号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 98Ζ25605号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 02Ζ74770号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2004Z92169号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2003Ζ28732号パンフレット
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0014] 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、 I型糖尿病、乾癬、アトピー 性皮膚炎等の免疫'アレルギー疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患な らびに炎症性腸疾患等の消化器疾患、癌疾患、臓器移植時の移植片の拒絶反応等 の予防、治療および Zまたは進展抑制剤は医薬品として有用であり、安全な CXCR 3拮抗剤の開発が切望されている。
課題を解決するための手段
[0015] 本発明者らは、 CXCR3拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果
、一般式 (I)で示される化合物、とりわけ一般式 (Π)で示される化合物が、優れた CX
CR3拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
[0016] すなわち本発明は、
[1] 一般式 (I)
[化 8]
Figure imgf000009_0001
(式中、環 Aは置換基を有していてもよい C3〜8の単環式炭素環または置換基を有 して 、てもよ 、3〜8員の単環式複素環と縮合して 、てもよ 、、さらに置換基を有して いてもよい 5〜8員の環状基を表し、 R1は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基または置換基を有して!/ヽてもよ ヽ環状基を表す。 )
で示される化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—才キシド体、またはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる CXCR3拮抗剤；
[2] 一般式 (I)
Figure imgf000009_0002
(式中、全ての記号は前項 [1]記載と同じ意味を表す。 )
で示される化合物が、一般式 (Π)
[化 10]
Figure imgf000010_0001
(式中、環 Απは置換基を有していてもよい 6員の単環式炭素環または置換基を有し ていてもよい 6員の単環式複素環を表し、 nは 1〜4の整数を表し、 Rnは置換基を表し 、 kは 0または 1〜5の整数を表し、 kが 2以上のとき複数の Rnは同じでも異なっていて ちょい。）
で示される化合物である前項 [ 1 ]記載の CXCR3拮抗剤；
[3] nが 1である前項 [2]記載の CXCR3拮抗剤；
[4] 環 Απが置換基を有していてもよいシクロへキサン環、置換基を有していてもよ ぃピペラジン環、置換基を有していてもよいテトラヒドロピリミジン環、置換基を有して いてもよいパーヒドロピリミジン環、置換基を有していてもよいテトラヒドロピリジン環、ま たは置換基を有していてもよいピぺリジン環である前項 [2]記載の CXCR3拮抗剤；
[5] Rnが塩素原子、置換基を有して!/、てもよ 、ベンゼン環、メチル基、メトキシ基、 ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ基またはシァノ基である前項 [2]記載の CXCR 3拮抗剤；
[6] 一般式 (II)
[化 11]
Figure imgf000010_0002
(式中、全ての記号は前項 [2]記載と同じ意味を表す。 )
で示される化合物が、一般式 (Π— A)
[化 12]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボ キシ基、置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基または置換基を有して 、てもよ 、環状 基を表し、その他の記号は前項 [2]記載と同じ意味を表す。 )
で示される化合物である前項 [2]記載の CXCR3拮抗剤；
[7] Rnが塩素原子、置換基を有して!/、てもよ 、ベンゼン環、メチル基、メトキシ基、 ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ基またはシァノ基であって、 R2がプロピル基、シ クロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、 R3が置換基 を有して!/、てもよ 、ベンジル基、置換基を有して 、てもよ 、ピリジルメチル基または置 換基を有していてもよいインドリルメチル基であって、 R4が水素原子であって、 が 水素原子である前項 [6]記載の CXCR3拮抗剤；
[8] 一般式 (II)
[化 13]
Figure imgf000011_0002
(式中、全ての記号は前項 [2]記載と同じ意味を表す。 )
で示される化合物が、一般式 (Π— B)
[化 14]
Figure imgf000012_0001
(式中、
[化 15]
は、一重結合または二重結合を表し、その他の記号は前項 [2]および [6]記載と同じ 意味を表す。 )
で示される化合物である前項 [2]記載の CXCR3拮抗剤；
[9] Rnが塩素原子、メチル基、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ基 またはシァノ基であって、 R2がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基 またはシクロペンチル基であって、 R5が置換基を有していてもよいべンジル基、置換 基を有していてもよいフエ-ルェチル基またはブチル基である前項 [8]記載の CXC R3拮抗剤；
[10] 一般式 (II)
[化 16]
Figure imgf000012_0002
(式中、全ての記号は前項 [2]記載と同じ意味を表す。 )
で示される化合物が、一般式 (Π— C)
[化 17]
Figure imgf000013_0001
(式中、全ての記号は前項 [2]、 [6]および [8]記載と同じ意味を表す。 ) または一般式 (Π— D)
[化 18]
Figure imgf000013_0002
(式中、全ての記号は前項 [2]、 [6]および [8]記載と同じ意味を表す。 ) で示される化合物である前項 [2]記載の CXCR3拮抗剤；
[11] Rnが塩素原子、メチル基、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ 基またはシァノ基であって、 R2がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル 基またはシクロペンチル基であって、 R3が置換基を有していてもよいべンジル基、置 換基を有して 、てもよ 、ピリジルメチル基または置換基を有して！/、てもよ！/、インドリル メチル基であって、 R4が水素原子である前項 [10]記載の CXCR3拮抗剤；
[12] CXCR3介在性疾患の予防、治療および Zまたは進展抑制剤である前項 [ 1]記載の CXCR3拮抗剤；
[13] CXCR3介在性疾患が臓器、組織および Zまたは細胞の移植に対する拒絶 反応、 自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患および Zまたは呼吸器疾 患である前項 [ 12]記載の CXCR3拮抗剤； [14] 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、 I 型糖尿病および Zまたは乾癬であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎であり、 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である前項 [13]記載の CXCR3拮抗剤；
[15] 一般式 (Π— B)
[化 19]
Figure imgf000014_0001
(式中、全ての記号は前項 [2]、 [6]および [8]記載と同じ意味を表す。 ) で示される化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—才キシド体、またはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[16] Rnが塩素原子、メチル基、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ 基またはシァノ基であって、 R2がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル 基またはシクロペンチル基であって、 R5が置換基を有していてもよいべンジル基、置 換基を有していてもよいフエ-ルェチル基またはブチル基であって、 kが 1〜5の整数 である前項 [15]記載の化合物；
[17] 一般式 (Π— C)
[化 20]
Figure imgf000014_0002
(式中、全ての記号は前項 [2]、 [6]および [8]記載と同じ意味を表す。 ) または一般式 (Π— D)
[化 21]
Figure imgf000015_0001
(式中、全ての記号は前項 [2]、 [6]および [8]記載と同じ意味を表す。 )
で示される化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—才キシド体、またはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[18] Rnが塩素原子、メチル基、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ 基またはシァノ基であって、 R2がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル 基またはシクロペンチル基であって、 R3が置換基を有していてもよいべンジル基、置 換基を有して 、てもよ 、ピリジルメチル基または置換基を有して！/、てもよ！/、インドリル メチル基であって、 R4が水素原子であって、 kが 1〜5の整数である前項 [17]記載の 化合物；
[19] (3R)— 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1, 4, 9— トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 ベンジル一 9— (4—ク ロロベンジル） 1— (シクロプロピルメチル）一1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ カン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 ベンジノレ一 9— (4—クロ口べンジノレ）一 1—シクロ ブチル 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 ベ ンジル 9— (4 クロ口ベンジル） 1—シクロペンチルー 1, 4, 9 トリァザスピロ [5 . 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3S)— 3 ベンジル一 9— (4—クロ口べンジル）一 1—シクロブチル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R) —9— (4 クロ口ベンジル）—1—プロピル— 3— (3 ピリジ-ルメチル）—1, 4, 9 - トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 クロ口べンジル）一 1— (シクロプロピルメチル）—3— (3 ピリジ-ルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [ 5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 クロ口べンジノレ）一 1—シクロプチ ル— 3— (3 ピリジ-ルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 2, 5 —ジオン、（3R) - 9- (4 クロ口ベンジル） 1—シクロペンチル一 3— (3 ピリジ- ルメチル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— ( 4 クロ口ベンジル） - 3- (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1—プロピル— 1, 4 , 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4—クロ口べンジ ル）— 1 (シクロプロピルメチル）—3— (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4—クロ口べンジル )—1 シクロブチル— 3— (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1, 4, 9 トリァザス ピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9一 （4一クロ口べンジノレ）一 1ーシクロ ペンチルー 3— (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2, 5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (ビフエ-ル一 4—ィルメチル） 1— プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、 9— [4— (ァリ ルォキシ）ベンジル]—3 ベンジル一 1—プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2, 5 ジオン、 3— [4— (プロパ一 2—イン一 1—ィルォキシ）ベンジル] —3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 9— (4—クロ口ベンジル） 3— (2—フエ-ルェ チル）—1—プロピル— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4 ェン— 2—オン 、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル）一1, 3, 9— トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口べ ンジル）一1 プロピル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—ォ ン、 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 3— (2 フエ-ルェチ ル）一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 9— (4 クロ口 ベンジル）—1—シクロブチル— 3— (2—フエ-ルェチル）— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4—ェン一 2—オン、 3—ブチル 9— (4—クロ口ベンジル） 1— プロピル— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4 ェン— 2—オン、 3 ブチル — 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル）一1, 3, 9 トリァザスピロ [ 5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3 ブチル 9— (4 クロ口ベンジル） 1—シ クロペンチルー 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4—クロ口 ベンジル）—3— (2—フエ-ルェチル）— 1—プロピル— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4 クロ口ベンジル） 1—シクロブチル一 3— (2 フ ェ-ルェチル）一1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4—クロ 口ベンジル）—1—シクロペンチルー 3— (2—フエ-ルェチル）— 1, 3, 9 トリァザス ピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 3—ブチル 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シク 口プロピルメチル）ー1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカンー2 オン、 3 ブチ ルー 9— (4—クロ口ベンジル） 1—シクロブチル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン一 2—オン、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピル メチル）一 1, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、または 3 ベンジル一 9 — (4—クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2— オン、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—ォキシド体、またはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ；
[20] 前項 [15]記載の一般式 (Π— B)で示される化合物、前項 [17]記載の一般 式 (Π - C)で示される化合物、前項 [ 17]記載の一般式 (Π - D)で示される化合物、 あるいは前項 [19]記載の化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—ォキ シド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物
[21] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その四級アンモニゥ ム塩、その N ォキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ス テロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、消炎酵 素薬、軟骨保護薬、 T細胞活性抑制薬、 TNF a阻害薬、プロスタグランジン合成酵 素阻害薬、 IL—1阻害薬、 IL— 6阻害薬、インターフェロン γ作動薬、プロスタグラン ジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬およびケモカイン 受容体拮抗薬から選択される 1種以上を組み合わせてなる医薬；
[22] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その四級アンモニゥ ム塩、その Ν ォキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における CXCR3を拮抗する方 法；
[23] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その四級アンモニゥ ム塩、その Ν ォキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における CXCR3介在性疾患の 予防、治療および zまたは進展抑制方法；
[24] CXCR3拮抗剤を製造するための、前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化 合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—ォキシド体、またはその溶媒和物 、またはそれらのプロドラッグの使用；および
[25] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その四級アンモニゥ ム塩、その N—才キシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造 方法等に関する。
[0017] 本明細書中、自己免疫疾患としては、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマ チ、多発性硬化症、 I型糖尿病、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎、グッドパスチ ヤー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫（グレーヴス病、重症筋無力症、インスリン抵 抗性)、 自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、抗コラーゲン抗 体を伴う強皮症、混合結合組織病、多発性筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、糸 球体腎炎、水疱性類天疱瘡、シエーダレン症候群、ァテローム性動脈硬化、アドレナ リン作動薬耐性 (一部は喘息または嚢胞性線維症を伴う）、慢性活動性肝炎、原発性 胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、蓴麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息等が挙げられる。 自 己免疫疾患として好ましくは、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症 、 I型糖尿病、乾癬が挙げられる。
[0018] 本明細書中、アレルギー疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性 鼻炎、気管支喘息、アレルギー性血管炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性眼疾 患、食物性アレルギーと不耐性、アレルギー性肺疾患、アナフィラキシーあるいはァ ナフイラキシ一様反応等が挙げられる。アレルギー疾患として好ましくは、アトピー性 皮膚炎が挙げられる。
[0019] 本明細書中でいう拒絶反応には、 3ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以 降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を含む。
[0020] 本明細書中、移植片とは、移植臓器 (例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、小腸等)、移 植組織 (例えば、皮膚 (例えば、全層皮膚移植片、表皮移植片、真皮移植片、デー ヴイス移植片等)、角膜、血管、腱、骨、胎児組織等)または、移植細胞 (例えば、骨 髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、脾島細胞、その一部であるラ ンゲルハンス島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞等）をいう。臓器として好ま しくは、腎臓、肝臓、心臓、肺が挙げられる。組織として好ましくは、皮膚、角膜、血管 、腱、骨が挙げられる。細胞として好ましくは、骨髄細胞、神経細胞、脾島細胞が挙 げられる。
[0021] 本明細書中、炎症性腸疾患としては、例えば、クローン病、潰瘍性大腸等が挙げら れる。
[0022] 本明細書中、呼吸器疾患としては、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、呼吸不全、 肺過敏症、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、アレルギー性気管支肺ァスペルギルス 症等が挙げられる。呼吸器疾患として好ましくは、慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
[0023] 本明細書中、癌疾患としては、例えば、白血病、固形癌および癌転移等が挙げら れる。
[0024] 本明細書中、 R1で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」におけ る「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状の Cl〜18炭化水 素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の Cl〜18炭化水素基」としては、例え ば、 Cl〜18アルキル基、 C2〜18アルケ-ル基および C2〜18アルキ-ル基等が挙 げられる。ここで、 Cl〜18アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル、 ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ ル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル基およびこれらの異 性体基等が挙げられる。 C2〜18アルケ-ル基としては、例えば、ビュル、プロべ- ノレ、ブテニノレ、ペンテ二ノレ、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ノネ二ノレ、デ IT二 ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、トリデセ -ル、テトラデセ-ル、ペンタデセ -ル、へキ サデセ -ル、ヘプタデセ -ル、ォクタデセ -ル、ブタジェニル、ペンタジェ -ル、へキ サジェ -ル、ヘプタジェ -ル、ォクタジェ -ル、ノナジェ -ル、デカジエ-ル、ゥンデ カジエ-ル、ドデカジエ-ル、トリデカジエ-ル、テトラデカジエ-ル、ペンタデカジエ -ル、へキサデカジエ-ル、ヘプタデカジエ-ル、ォクタデカジエ-ル、へキサトリエ
-ノレ、ヘプ夕卜ジェ-ノレ、ォクタ卜ジェ-ノレ、ノナ卜ジェ-ノレ、
Figure imgf000019_0001
ェ -ル、ドデカトリェ -ル、トリデカトリエ-ル、テトラデカトリェ -ル、ペンタデカトリェ- ル、へキサデカトリェ -ル、ヘプタデカトリェ -ル、ォクタデカトリェ-ル基およびこれ らの異性体基等が挙げられる。 C2〜18アルキ-ル基としては、例えば、ェチニル、 プロピニノレ、ブチニノレ、ペンチ二ノレ、へキシニノレ、へプチ二ノレ、ォクチ二ノレ、ノニニノレ
、デシ-ル、ゥンデシニル、ドデシニル、トリデシ-ル、テトラデシニル、ペンタデシ二 ル、へキサデシ-ル、ヘプタデシュル、ォクタデシ-ル、ブタジィ -ル、ペンタジィ- ル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、ノナジィニル、デカジィニル、 ゥンデカジィ-ル、ドデカジィ-ル、トリデカジィ -ル、テトラデカジィ -ル、ペンタデカ ジィ -ル、へキサデカジィ -ル、ヘプタデカジィ-ル、ォクタデカジィ -ル、へキサトリ ィ -ル、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル、ノナトリイ-ル、デカトリイ-ル、ゥンデカトリ ィニル、ドデカトリィニル、トリデカトリイ-ル、テトラデカトリィニル、ペンタデカトリィニ ル、へキサデカトリィ -ル、ヘプタデカトリィ -ル、ォクタデカトリィ-ル基およびこれら の異性体基等が挙げられる。
[0025] 本明細書中、 R1で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」におけ る「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、 (a)下記第一群から選択される置換基、 (b)下記第二群から選択される置換基およ び (c)置換基を有して!、てもよ 、環状基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0026] <第一群 >
(1)ハロゲン原子 (塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子）、（2)ニトロ基、（3)トリフル ォロメチル基、（4)トリフルォロメトキシ基、（5)シァノ基、（6)ォキソ基
[0027] <第二群>
(1)— SRal、 (2) -SO Ra\ (3) -SO NRblRb2、（4)— S (0)Ral、（5)— ORal、 (6
2 2
)— OCORal、（7)— NRalSO Ra2、（8)— NRblRb2、（9)— NRalCORa2、（10)—N
2
RalCOORa2、（11)— NRalCONRblRb2、（12)— N (SO Ral) 、 (13)— CORal、 (1
2 2
4)— COORal、（15)— CONRblRb2、（16)— CONRalCORa2、（17)— COCOORa \ (18) -B (ORal)
2
[基中、 Ral、 Ra2、 Rblおよび Rb2はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していて もよ 、環状基 (環 1)または置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基を表すか、 R と R は一緒になつて、（1)— C2〜6アルキレン—、 （2)— (C2〜6アルキレン）— O 一（C2〜6アルキレン）ー、 （3)—（C2〜6アルキレン） S— (C2〜6アルキレン） 、（4) - (C2〜6アルキレン） NRN1— (C2〜6アルキレン）―（基中、 C2〜6アルキ レンとは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へ キサメチレン基およびこれらの異性体基等を表し、 RN1は、水素原子、置換基を有し て!、てもよ 、環状基 (環 1)または「置換基を有して 、てもよ 、環状基 (環 1)」によって 置換されていてもよい Cl〜8アルキル基 (基中、 Cl〜8アルキル基とは後記と同じ意 味を表す。）を表す。）を表す。]
[0028] ここで、 Ral、 Ra2、 Rblおよび Rb2で示される「置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化 水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状の C 1〜8炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の Cl〜8炭化水素基」と しては、例えば、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C2〜8アルキ-ル基等 が挙げられる。ここで、 Cl〜8アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。 C2〜8アルケニル基としては、 例えば、ビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、ヘプテュル、オタ テュル、ブタジェニル、ペンタジェニル、へキサジェニル、ヘプタジェニル、ォクタジ ェニル、へキサトリエ-ル、ヘプタトリエ-ル、オタタトリエ-ル基およびこれらの異性 体基等が挙げられる。 C2〜8アルキ-ル基としては、例えば、ェチュル、プロビュル、 ブチニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、ペンタ ジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリイニル、ヘプ タトリイニル、オタタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。また、 Ral、 Ra2、 Rblおよび Rb2で示される「置換基を有して ヽてもよ ヽ脂肪族炭化水素基」におけ る「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、 (a)置換基を有して!/、てもよ 、環状基 (環 1)および (b)下記第三群から選択される置 換基が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよ い。
[0029] <第三群> (1)ハロゲン原子 (前記と同じ意味を表す。）、 (2)
Figure imgf000022_0001
(4) -NRdl Rd2、 (5) c2
Figure imgf000022_0002
、 (9) -N (SO Rcl)
2 2
[基中、 Rc\ 2、 Rdlおよび Rd2は、それぞれ、前記 1、 Ra2、 Rblおよび Rb2と同じ意 味を表す。ただし、 Rc\ Re2、 Rdlおよび Rd2は、いずれも本群 (第三群)から選択され る置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表さないものとする。 ]
[0030] 本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基 (環 1)」における「環状基」としては 、例えば、炭素環および複素環等が挙げられる。
[0031] 炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環 または多環式炭素環ァリール等が挙げられる。ここで、「一部または全部が飽和され ていてもよい C3〜15の単環または多環式炭素環ァリール」としては、例えば、シクロ プロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロォクタ ン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、 シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプ テン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへプタジェン、 シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒド ロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフ ェ-レン、 as-インダセン、 s-インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、 フエナレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、「一部または全部 が飽和されていてもよい C3〜15の単環または多環式炭素環ァリール」にはスピロ結 合した多環式炭素環、および架橋した多環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、 ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。
[0032] 一方、複素環としては、例えば、 1〜4個の窒素原子、 1〜3個の酸素原子および Z または 1〜3個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環または多環式複素環ァリール、そ の一部または全部が飽和されて ヽる複素環、スピロ結合した多環式複素環および架 橋した多環式複素環等が挙げられる。ここで、 「1〜4個の窒素原子、 1〜3個の酸素 原子および Zまたは 1〜3個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環または多環式複素 環ァリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピ ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピ ラン、才キセピン、チ才フェン、チアイン（チ才ピラン）、チェピン、ォキサゾール、イソ ォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジ ン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チ アジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾーノレ、キノリン、 イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォ キサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾ才キセピン、ベンゾ才キ サァゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアァゼピン、ベンゾ チアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジア ゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、アタリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチ ォフェン環等が挙げられる。また、「1〜4個の窒素原子、 1〜3個の酸素原子および Zまたは 1〜3個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環または多環式 (縮合またはスピロ )複素環」のうち、一部または全部飽和されているものとしては、例えば、ピロリン、ピロ リジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、トリァゾリン、トリアゾリジ ン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒ ドロビラジン、テトロヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン 、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン 、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テト ラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピ ラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチアイン（ ジヒドロチォピラン）、テトラヒドロチアイン (テトラヒドロチォピラン）、ジヒドロォキサゾー ル、テトラヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール 、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソ チアゾール、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール、ジヒドロチォジ ァゾール、テトラヒドロチォジァゾール、テトラヒドロォキサジァジン、テトラヒドロチアジ ァジン、テトラヒドロォキサァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサァ ゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアァゼピン、テトラヒドロチアジアゼ ピン、パーヒドロチアァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン 、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソ ベンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベン ゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロ インダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒド 口キノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロ フタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒ ドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリ ン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナ ゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾ ォキサゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロ ベンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒド ロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、ノ ーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアクリジ ン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべ ンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒド ロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラ ン、ジチアン、ベンゾジォキサラン、ベンゾジォキサン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチ アン、 2, 4, 6 トリオキサスピロ [ビシクロ [3. 3. 0]オクタン 3, 1 '—シクロへキサン ]、 1, 3 ジォキソラノ [4, 5— g]クロメン、 2—ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン環等 が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基 (環 1)」における「置換基」は、置 換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（a)置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基、（b)置換基を有していてもよい環状基 (環 2)、 (c) 前記第一群から選択される置換基および (d)下記第四群から選択される置換基等が 挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。 ここで、「置換基」としての「置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」における「 脂肪族炭化水素基」は前記「直鎖状または分枝状の Cl〜8炭化水素基」と同じ意味 を表す。「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換 基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（a)置換基を有して Vヽてもよ 、環状基 (環 2)、 (b)前記第一群から選択される置換基および (c)下記第四 群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜5個置換していてもよい。
<第四群>
(1)— SRel、 (2) -SO Rel、 (3) -SO NRnRi2、 (4) S (0)Rel、 (5)— ORel、 (6)
2 2
— OCORel、（7)— NRelSO Re2、（8)— NRnRi2、（9)— NRelCORe2、（10)— NRe
2
'COOR62, (11)— NRelCONRnRi2、（12)— N (SO Rel) 、 (13)— CORel、 (14)
2 2
— COORel、（15)— CONRnRi2、（16)— CONRelCORe2、（17)— COCOORel、 (18) -B (ORel)
2
[基中、 Rel、 Re2、 Rnおよび Ri2はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していて もよ 、環状基 (環 2)または置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基を表すか、 R nと Ri2は一緒になつて、（1)— C2〜6アルキレン—、 （2)— (C2〜6アルキレン）— O 一（C2〜6アルキレン）ー、 （3)—（C2〜6アルキレン） S— (C2〜6アルキレン） 、（4) - (C2〜6アルキレン） NRN2— (C2〜6アルキレン）―（基中、 C2〜6アルキ レンは前記と同じ意味を表し、 RN2は、水素原子、フエ-ル基またはフエ-ル基によつ て置換されていてもよい Cl〜8アルキル基（基中、 Cl〜8アルキル基は前記と同じ 意味を表す。）を表す。）を表す。 ]
ここで、 Rel、 Re2、 Rnおよび Ri2で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状の Cl〜8炭化 水素基」と同じ意味を表す。また、 Rel、 Re2、 Rnおよび Ri2で示される「置換基を有して V、てもよ 、脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定され ない。この「置換基」としては、例えば、（a)置換基を有していてもよい環状基 (環 2)お よび (b)下記第五群力 選択される置換基が挙げられ、これら任意の置換基は置換 可能な位置に 1〜 5個置換して 、てもよい。
[0035] <第五群 >
(1)ハロゲン原子 (前記と同じ意味を表す。）、（2)— ORgl、（3)— SRgl、 (4) -NRhl Rh2、（5)— COORgl、（6)— CONRhlRh2、（7)— NRglCORg2、（8)— NRglSO Rg2
2
、 (9) -N (SO Rel) 、 (10) -SO NRhlRh2
2 2 2
[基中、 Rgl、 Rg2、 Rhlおよび Rh2は、それぞれ、前記 Rel、 Re2、 Rnおよび Ri2と同じ意 味を表す。ただし、 Rgl、 Rg2、 Rhlおよび Rh2は、いずれも本群 (第五群)から選択され る置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表さないものとする。 ]
[0036] 本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基 (環 2)」における「環状基」は、前 記「置換基を有して 、てもよ 、環状基 (環 1)」における「環状基」と同じ意味を表す。
[0037] 本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基 (環 2)」における「置換基」は、置 換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（a)置換基を有し て!、てもよ 、脂肪族炭化水素基、 (b)置換基を有して!/、てもよ 、C3〜8の単環式炭 素環または置換基を有して 、てもよ 、3〜8員の単環式複素環、（c)前記第一群から 選択される置換基および (d)下記第六群力 選択される置換基等が挙げられ、これ らの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。ここで、「置換 基」としての「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水 素基」は前記「直鎖状または分枝状の Cl〜8炭化水素基」と同じ意味を表す。「置換 基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特 に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（a)置換基を有していてもよい C3 〜8の単環式炭素環または置換基を有して ヽてもよ ヽ 3〜8員の単環式複素環、 (b) 前記第一群から選択される置換基および (c)下記第六群から選択される置換基等が 挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。
[0038] <第六群>
(1) SRU、 (2) -SO R'\ (3) -SO NRjlRj2、 (4) -8 (0)^\ (5)— ORu、 (6)
2 2
-OCOR11, (7)— NRnSO Ri2、（8)— NRjlRj2、 (9) -NRaCORi2, (10)— NRUC
2
OORi2、 (lD -NR^CONR11^2, (12)— N (SO Ru) 、 (13) -COR11, (14) C
2 2
OORn、（15)—CONRnRj2、 (16) -CONR^COR12, (17)—COCOORn、 (18) -B (ORn)
2
[基中、 Rn、 Ri2、 Rjlおよび Rj2はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していても ょ 、C3〜8の単環式炭素環、置換基を有して!/、てもよ!/、3〜8員の単環式複素環ま たは置換基を有して!/、てもよ 、脂肪族炭化水素基を表すか、 Rnと Rj2は一緒になつ て、 （1)— C2〜6アルキレン—、 （2)— (C2〜6アルキレン）— O— (C2〜6アルキレ ン） 、 （3)— (C2〜6アルキレン） S— (C2〜6アルキレン）—、 （4)— (C2〜6アル キレン） NRN2— (C2〜6アルキレン） （基中、 C2〜6アルキレンは前記と同じ意 味を表し、 RN2は前記と同じ意味を表す。）を表す。 ]
[0039] ここで、
Figure imgf000027_0001
Ri2、 Rnおよび Rj2で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水 素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状の Cl〜8炭化水 素基」と同じ意味を表す。 Rn、 Ri2、 Rnおよび Rj2で示される「置換基を有していてもよ い脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。こ の「置換基」としては、例えば、（a)置換基を有していてもよい C3〜8の単環式炭素環 または置換基を有して 、てもよ 、3〜8員の単環式複素環および (b)下記第七群から 選択される置換基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個 置換していてもよい。
[0040] <第七群>
(1)ハロゲン原子 (前記と同じ意味を表す。）、（2)— ORkl、（3)— SRkl、 (4) -NRml Rm2、（5)— COORkl、（6)— CONRmlRm2、（7)— NRklCORk2、（8)— NRklSO Rk
2
2、 (9) -N (SO Rkl)
2 2
[基中、 Rkl、 Rk2、 Rmlおよび Rm2は、それぞれ、前記 、 Ri2、 Rjlおよび Rj2と同じ意 味を表す。ただし、 Rkl、 Rk2、 Rmlおよび Rm2は、いずれも本群 (第七群)から選択され る置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表さないものとする。 ]
[0041] 本明細書中、「置換基を有していてもよい C3〜8の単環式炭素環または置換基を 有して!/、てもよ!/、3〜8員の単環式複素環」における「C3〜8の単環式炭素環または 3〜8員の単環式複素環」としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜8の単環式炭素環ァリールまたは 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子およ び Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環式複素環ァリール、その一部ま たは全部が飽和されている複素環等が挙げられる。
「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C3〜8の単環式炭素環ァリール」として は、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへ プタン、シクロ才クタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才ク テン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェ ン、ベンゼン環等が挙げられる。また、「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子お よび/または 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環式複素環ァリール」としては、 例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ ラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チ ォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソ チアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピ ン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジ ァゼピン環等が挙げられる。「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまた は 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環式複素環ァリール」のうち、その一部また は全部が飽和されている複素環としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、 ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラ ゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミ ジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダ ジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン 、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロ ォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒド ロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒド 口チェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリ ジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾ ール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラ ザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキ サジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン 、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピ ン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロ チアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒド 口チアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、 ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。
[0043] 本明細書中、「置換基を有していてもよい C3〜8の単環式炭素環または置換基を 有して!/、てもよ!/、3〜8員の単環式複素環」における「置換基」は、置換基であれば特 に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（a) Cl〜8アルキル基 (前記と同じ 意味を表す。）、（b)前記第一群から選択される置換基および (c)下記第八群から選 択される置換基等が挙げられる。
[0044] <第八群 >
( 1)— ORNL、（2)— NRO1R°2、（3)— COORNL、（4)— SRNL、 (5) - CONRO1R°2 [基中、 RNL、 1および R°2はそれぞれ独立して水素原子、フエ-ル基またはフエ-ル 基で置換されていてもよい Cl〜8アルキル基を表す力、 1と R°2は一緒になつて、（ 1)— C2〜6アルキレン—、 （2) - (C2〜6アルキレン）— O— (C2〜6アルキレン）― 、（3)—（じ2〜6ァルキレン）ー3—（じ2〜6ァルキレン）ー、 （4)一（C2〜6アルキレ ン）— NRN2— (C2〜6アルキレン）―（基中、 Cl〜8アルキル基、 C2〜6アルキレン および RN2は、前記と同じ意味を表す。）を表す。 ]
[0045] 本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」は、前記「置換基を有していても よい環状基 (環 1)」と同じ意味を表す。
[0046] 本明細書中、 RNで示される「置換基」は、前記「置換基を有していてもよい環状基（ 環 1)」における「置換基」と同じ意味を表す。
[0047] 本明細書中、環 Aは置換基を有していてもよい 5〜8員の環状基を表し、この「置換 基」は、置換基であれば特に限定されない。具体的には、後記する R2、 R3、 R4および R5で示される基やォキソ基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に 1〜8個置換し ていてもよい。また、環 Aはさらに、縮合可能な位置で後記する置換基を有していて もよ 、C3〜8の単環式炭素環または置換基を有して 、てもよ 、3〜8員の単環式複 素環と縮合していてもよい。
[0048] 本明細書中、環 Aで示される「置換基を有していてもよい 5〜8員の環状基」におけ る「5〜8員の環状基」としては、例えば、 C5〜8の炭素環および 5〜8員の複素環等 が挙げられる。
[0049] C5〜8の炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和された C5〜8の単環式 炭素環ァリール等が挙げられる。「一部または全部が飽和された C5〜8の単環式炭 素環ァリール」としては、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シ クロ才クタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロ ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン環等が挙 げられる。また、「一部または全部が飽和された C5〜8の単環式炭素環ァリール」に は架橋した炭素環も含まれ、例えば、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ァダマンタン環等が挙げられる。
[0050] 一方、 5〜8員の複素環としては、例えば、窒素原子を少なくとも 1個含む「5〜8員 の含窒素複素環」と窒素原子を含まな 、「5〜8員の非含窒素複素環」等が挙げられ る。「5〜8員の含窒素複素環」としては、例えば、少なくとも 1個の窒素原子を含み、 所望によってさらに窒素原子、酸素原子および Zまたは硫黄原子力 選択される 1 〜5個のへテロ原子を含んで!/、てもよ!/、5〜8員の単環式複素環ァリールのうち、一 部または全部が飽和されている複素環等が挙げられる。「少なくとも 1個の窒素原子 を含み、所望によってさらに窒素原子、酸素原子および Zまたは硫黄原子から選択 される 1〜5個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜8員の単環式複素環ァリールのう ち、一部または全部飽和されている複素環」としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、ィ ミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ビラ ゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロピラジ ン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒド 口ピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロ ァゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジ ァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリ ジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾ ール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラ ザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキ サジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン 、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピ ン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロ チアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒド 口チアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、 ォキサジナン、チアジナン、ジォキサジン、ォキサゼパン、テトラヒドロォキサゼピン環 等が挙げられる。「5〜8員の非含窒素複素環」としては、例えば、酸素原子および Z または硫黄原子から選択される 1〜6個のへテロ原子を含む 5〜8員の単環式複素環 ァリールのうち、一部または全部が飽和されている複素環等が挙げられる。「酸素原 子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜6個のへテロ原子を含む 5〜8員の単 環式複素環ァリールのうち、一部または全部飽和されている複素環」としては、例え ば、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセ ピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチ オフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチ ェピン、パーヒドロチェピン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジ チアン、ォキサチオラン環等が挙げられる。
本明細書中、環 Αで示される「置換基を有していてもよい 6員の単環式炭素環」ま たは「置換基を有して 、てもよ 、6員の単環式複素環」における「置換基」は、置換基 であれば特に限定されない。具体的には、後記する R2、 R3、 R4および R5で示される 基やォキソ基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に 1〜8個置換していてもよい [0052] 本明細書中、環 Αで示される「置換基を有していてもよい 6員の単環式炭素環」に ける「6員の単環式炭素環」としては、例えば、シクロへキサン、シクロへキセン、シクロ へキサジェン環等が挙げられる。
[0053] 本明細書中、環 Αで示される「置換基を有していてもよい 6員の単環式複素環」に おける「6員の単環式複素環」としては、例えば、窒素原子を少なくとも 1個含む「6員 の含窒素複素環」と窒素原子を含まな 、「6員の非含窒素複素環」等が挙げられる。「 6員の含窒素複素環」としては、例えば、少なくとも 1個の窒素原子を含み、所望によ つてさらに窒素原子、酸素原子および Ζまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへ テロ原子を含んでいてもよい 6員の単環式複素環が挙げられる。「少なくとも 1個の窒 素原子を含み、所望によってさらに窒素原子、酸素原子および Ζまたは硫黄原子か ら選択される 1〜5個のへテロ原子を含んでいてもよい 6員の単環式複素環」としては 、例えば、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒ ドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン 、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロ チアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モル ホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。「6員の非含窒素複素環」としては、例えば 、酸素原子および Ζまたは硫黄原子から選択される 1〜6個のへテロ原子を含む 6員 の単環式複素環が挙げられる。「酸素原子および Ζまたは硫黄原子力 選択される 1 〜6個のへテロ原子を含む 6員の単環式複素環としては、例えば、ジヒドロピラン、テト ラヒドロピラン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ォキサチアン、ジォキサン、 ジチアン環等が挙げられる。
[0054] 本明細書中、 R2、 R3、 R4および R5で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状の Cl〜8炭 化水素基」と同じ意味を表す。「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」にお ける「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例え ば、（a)前記第一群力も選択される置換基、（b)前記第二群から選択される置換基ま たは (c)置換基を有して!、てもよ 、環状基等が挙げられ、これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。ここで、置換基としての「置換基を有 して 、てもよ 、環状基」は、前記「置換基を有して 、てもよ 、環状基 (環 1)」と同じ意 味を表す。
[0055] 本明細書中、 R2、 R3、 R4および R5で示される、保護されていてもよい水酸基、保護 されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよい力ルバモイル基は、それぞれ 前記第二群に挙げられた、 ORal、 一 COORal、 一 CONRblRb2 [基中の記号は前 記と同じ意味を表す。 ]と同じ意味を表す。
[0056] 本明細書中、環 Aと縮合していてもよい「置換基を有していてもよい C3〜8の単環 式炭素環または置換基を有して 、てもよ 、3〜8員の単環式複素環」における「C3〜 8の単環式炭素環または 3〜8員の単環式複素環」は、前記 1、 Ri2、 Rnおよび Rj2で 示される「置換基を有して 、てもよ 、C3〜8の単環式炭素環または置換基を有して V、てもよ 、3〜8員の単環式複素環」における「C3〜8の単環式炭素環または 3〜8 員の単環式複素環」と同じ意味を表す。また、環 Aと縮合していてもよい「置換基を有 して 、てもよ 、C3〜8の単環式炭素環または置換基を有して!/、てもよ!/、3〜8員の単 環式複素環」における「置換基」は、前記 R1で示される「置換基を有して ヽてもよ ヽ環 状基」における「置換基」と同じ意味を表す。
[0057] 本発明にお 、て、
Figure imgf000033_0001
R、環 Aおよび環 Anが表すそれぞれの基 は ヽずれも好ま 、。特に実施例に記載されたものが好ま 、。
[0058] 本発明において、 R1として好ましくは、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基であり、より好ましくは、「置換基を有していてもよい環状基 (環 1)」を置換基として 有していてもよい脂肪族炭化水素基である。ここで、「脂肪族炭化水素基」として好ま しくは、例えば、 Cl〜10の脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、例えば、 C1 〜6のアルキル基および C2〜6のァルケ-ル基等であり、特に好ましくは、例えば、 Cl〜6のアルキル基等である。とりわけ、 Cl〜5のアルキル基が好ましぐメチル基 およびペンチル基がより好ましい。また、「置換基を有していてもよい環状基 (環 1)」 における「環状基」として好ましくは、例えば、 3〜10員の単環または多環式の環状基 等であり、より好ましくは、例えば、 C3〜6シクロアルキル、 C4〜6シクロアルケ-ル、 ベンゼン、ピラゾール、チアゾール、フラン、チォフェン、キノリン、ベンゾジォキサン、 ジォキサインダン、ベンゾフラン、イミダゾール、イソチアゾール、ジヒドロピラゾール、 ピリジン、テトラヒドロピラン、トリァゾール、ピロール、ォキサゾール、イソキサゾール、 ォキサジァゾール環等であり、特に好ましくは、例えば、シクロへキセン、ベンゼン、フ ラン環等であり、とりわけ、ベンゼン環が好ましい。「置換基を有していてもよい環状基
」における「置換基」として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい Cl〜6アル キル、シァノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいベンゼン、アルコキシ基、 ァルケ-ルォキシ基、アルキ-ルォキシ基であり、より好ましくは、例えば、フエ-ル基 、シァノ基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ 基であり、最も好ましくは、塩素原子である。
[0059] 本発明において、 R1として好ましい、より具体的な基としては、例えば、 - (Cl〜6 アルキル基）―（置換基を有していてもよいベンゼン）、 - (Cl〜6アルキル基）―（置 換基を有していてもよい C4〜6シクロアルケ-ル）、一（Cl〜6アルキル基） （置換 基を有していてもよいフラン)等が挙げられ、より好ましくは、例えば、 - (Cl〜4アル キル） （置換基を有していてもよいベンゼン)等が挙げられ、特に好ましくは、ベンジ ル基、クロ口べンジル基、フルォ口べンジル基、シァノベンジル基、メトキシベンジル 基、ァリルォキシベンジル基、プロパルギルォキシベンジル基等が挙げられる。
[0060] 本発明にお 、て、 Rnとして好ましくは、ハロゲン原子、置換基を有して!/、てもよ!/、脂 肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、アルコキシ基、アルケニルォキ シ基、アルキニルォキシまたはシァノ基であり、より好ましくは、塩素原子、ベンゼン環 、メチル基、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ基またはシァノ基である
[0061] 本発明にお 、て、「置換基を有して 、てもよ 、環状基 (環 1)」における「環状基」とし て好ましくは、例えば、 3〜 10員の単環または多環式の環状基等であり、より好ましく は、例えば、シクロプロパン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロへキセン、チォフェン、 ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、ジヒドロピラゾール、 キノリン、ベンゾジォキサン、ジォキサインダン、ベンゾフラン、ピリジン、テトラヒドロピ ラン、トリァゾール、ピロール、ォキサゾール、イソキサゾール、ォキサジァゾ一ル環等 であり、特に好ましくは、例えば、シクロプロパン、ベンゼン、ピリジン環等であり、とり わけ、ベンゼンが好ましい。
[0062] 本発明において、「置換基を有していてもよい C3〜8の単環式炭素環または置換 基を有して 、てもよ 、3〜8員の単環式複素環」における「C3〜8の単環式炭素環ま たは 3〜8員の単環式複素環」として好ましくは、 5〜6員の環状基であり、より好ましく は、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピラン、ピぺリジン、ピぺラジン、ベンゼン、ピリ ジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、ォキサゾール、チォフェン、ピロール、チアゾール 、イミダゾール環であり、特に好ましくは、ベンゼン環である。
[0063] 本発明にお 、て、 R2として好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、C4〜6の炭素環 および置換基を有していてもよい Cl〜6の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは 、 一（置換基を有していてもよい Cl〜6アルキル）、 （置換基を有していてもよい C2 〜6ァルケ-ル）、 （置換基を有していてもよい C2〜6アルキ-ル）、 （置換基を 有して 、てもよ 、ベンゼン）、 - (置換基を有して 、てもよ 、C4〜6シクロアルキル）、 一（Cl〜6アルキル） （置換基を有していてもよい C3〜6シクロアルキル）であり、特 に好ましくは、—（Cl〜6アルキル）、一（C4〜6シクロアルキル）、—（Cl〜6アルキ ル）一（C3〜6シクロアルキル）である。とりわけ、プロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基、シクロプロピルメチル基が好まし 、。
[0064] 本発明にお 、て、 R3または R4として好ましくは、それぞれ、水素原子、置換基を有 して 、てもよ 、C4〜6の炭素環および置換基を有して 、てもよ 、C1〜6の脂肪族炭 化水素基であり、より好ましくは、水素原子、 - (置換基を有していてもよい Cl〜67 ルキル）、 - (置換基を有していてもよいベンゼン）、 - (Cl〜6アルキル）―（置換基 を有していてもよい C4〜6シクロアルキル）、―（Cl〜6アルキル）―（置換基を有し ていてもよい環状基)であり、特に好ましくは、水素原子、一（Cl〜6アルキル）、一 ( Cl〜4アルキル） - (置換基を有していてもよいベンゼン）、―（Cl〜4アルキル）―（ 置換基を有していてもよいナフタレン）、 - (Cl〜4アルキル） - (置換基を有してい てもよいピリジン）、 - (Cl〜4アルキル）―（置換基を有していてもよいインドール）で ある。とりわけ、水素原子、置換基を有していてもよいべンジル基、置換基を有してい てもよいナフチルメチル基、置換基を有していてもよいピリジルメチル基、置換基を有 して！/、てもよ 、インドリルメチル基が好ま U、。
[0065] 本発明にお 、て、 R5として好ましくは、水素原子、置換基を有して!/、てもよ 、C4〜 6の炭素環および置換基を有していてもよい Cl〜6の脂肪族炭化水素基であり、より 好ましくは、水素原子、 - (置換基を有していてもよい Cl〜6アルキル）、 - (置換基 を有していてもよいベンゼン）、―（Cl〜6アルキル）―（置換基を有していてもよい環 状基)であり、特に好ましくは、水素原子、 - (Cl〜6アルキル）、 - (置換基を有して V、てもよ 、ベンジル）基、 （置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ルェチル）基である。
[0066] 本発明にお!/、て、環 Aとして好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、C5〜8の単環 式炭素環、および置換基を有していてもよい 5〜8員の複素環であり、より好ましくは 置換基を有して 、てもよ 、5〜8員の含窒素複素環であり、特に好ましくは置換基を 有して!/、てもよ!/、6員の含窒素複素環である。
[0067] 本発明にお 、て、環 Aで示される「C5〜8の炭素環」として好ましくは、一部または 全部が飽和された C5〜6の単環式炭素環ァリールであり、具体的には、例えば、
[化 22]
Figure imgf000036_0001
等が挙げられる。
[0068] 本発明において、環 Aで示される「5〜8員の含窒素複素環」として好ましくは、 1〜 2個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原 子を含む 5〜8員の単環式複素環ァリールのうち、一部または全部が飽和されたもの であり、具体的には、例えば、
[化 23]
Figure imgf000036_0002
[式中、 [化 24]
は、一重結合または二重結合を表す。 ]
等が挙げられる。
本発明にお 、て、「置換基を有して 、てもよ 、5〜8員の含窒素複素環」として好ま しくは、置換基を有していてもよいイミダゾリジン、ビラゾリジン、ピぺラジン、ピぺリジン 、テトラヒドロピリジン、パーヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン環であり、より好ましく は、
[化 25]
Figure imgf000037_0001
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]であり、特に好ましくは、
[化 26]
Figure imgf000038_0001
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]である。
[0070] 本発明にお 、て、環 Aは置換基を有して 、てもよ 、C3〜8の単環式炭素環または 置換基を有して 、てもよ 、3〜8員の単環式複素環と縮合しな 、ものが好ま 、。
[0071] 本発明において、環 Απで示される「6員の炭素環」として好ましくは、具体的には、 例えば、
[化 27]
Figure imgf000038_0002
等が挙げられる。
[0072] 本発明にお 、て、環 Απとして好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、6員の複素環 である。
[0073] 本発明にお 、て、環 Αで示される「置換基を有して 、てもよ 、6員の含窒素複素環 」として好ましくは、置換基を有していてもよい、ピぺラジン、ピぺリジン、テトラヒドロピ リジン、パーヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン環であり、具体的には、例えば、 [化 28]
Figure imgf000038_0003
等であり、より好ましくは、
[化 29]
Figure imgf000039_0001
たは
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]である。
[0074] 本発明において、 nとしては 1が好ましい。
[0075] 本発明にお 、て、好まし 、基、好まし 、環として上に列挙した組み合わせを含む一 般式 (I)で示される化合物は全て好ましぐとりわけ好ましい基、好ましい環として上に 列挙した組み合わせを含む一般式 (Π)で示される化合物が好ま 、。
[0076] 本発明において、実施例に記載された化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、 その N—ォキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは全て好まし い。より好ましくは、具体的には、 (3R)—3—ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 —ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル）一1, 4, 9 トリ ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 ベンジノレ一 9— (4—クロ口 ベンジル） 1—シクロブチル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 - ジオン、（3R)—3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1—シクロペンチルー 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3S)— 3 ペンジノレー 9一（ 4 クロ口ベンジル） 1—シクロブチル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン - 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 クロ口ベンジル） 1—プロピル一 3— (3 ピリジ -ルメチル） 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9 - (4 クロ口ベンジル）—1— (シクロプロピルメチル）—3— (3 ピリジ-ルメチル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9一 （4一クロ口 ベンジル）—1—シクロブチル— 3— (3 ピリジ-ルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 クロ口べンジノレ）一 1—シクロ ペンチルー 3— (3 ピリジ-ルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 クロ口ベンジル） 3— (1H—インドール一 3—ィルメ チル） 1—プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（ 3R)— 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 3— (1H—インドー ル— 3—ィルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 2, 5 ジオン、 (3 R) - 9- (4 クロ口ベンジル）—1—シクロブチル— 3— (1H—インドール— 3—ィル メチル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 —クロ口ベンジル）—1—シクロペンチルー 3— (1H—インドール— 3—ィルメチル） 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (ビフ ェ-ル—4—ィルメチル）—1—プロピル— 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン - 2, 5 ジオン、 9— [4— (ァリルォキシ）ベンジル]—3 ベンジル— 1—プロピル - 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、 3— [4— (プロパ一 2— イン一 1—ィルォキシ）ベンジル]—3 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3 ベンジル一 9- (3—メチルベンジル） 1—プロピル一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 1— (2 フリルメチル） 9— (3—メチルベンジル） 1 ,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジノレ一 9— (4—メトキ シベンジル） 1 プロピル - 1,4,9-トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン 、 3 ベンジル一 9— (4—メトキシベンジル） 1— (3 フエ-ルプロピル）一 1,4,9— トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 1— (2 フリルメチル )—9— (4—メトキシベンジノレ）一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジォ ン、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (2 フリルメチル） 1,4,9 トリ ァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジノレ一 9— (4 クロ口べンジノレ） — 1— (2 メトキシェチル） 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン 、 3 ベンジル— 9 へキシル—1— (2—メトキシェチル）— 1,4,9 トリァザスピロ [5 .5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 1— (2 フリルメチル） 9 へキシル — 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジノレ一 9 へキシ ル一 1—プロピル一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、（3R)— 9 - (4 クロ口ベンジル） 3— (4 ヒドロキシベンジル） 1—プロピル一 1,4,9 トリ ァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、（3R) - 9- (4—クロ口ベンジル） 3— ( 1—ナフチルメチル） 1—プロピル一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 —ジオン、（3S) - 3- (2—クロ口ベンジル） - 9- (4—クロ口ベンジル） 1—プロピ ノレ 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン 2,5 ジオン、（3R)— 9一（4 クロ口 ベンジル） - 3- (4—メトキシベンジル） 1—プロピル一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5
]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 -ベンジル 9— [2— (4 クロ口フエ-ル）ェチル] 1 -プロピノレ - 1,4,9-トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 -ベンジノレ —9— [2— (4 クロ口フエ-ル）ェチル ]—1— (2 フリルメチル）—1,4,9 トリァザ スピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1 —シクロへキシノレ一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベン ジル— 9— (4 クロ口ベンジル）—1— [2— (1H—イミダゾール— 4—ィル）ェチル]
— 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (4 ク ロロベンジル） 1— (テトラヒドロ一 2 フラ-ルメチル）一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5 ]ゥンデカン一 2,5 ジ才ン、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口べンジノレ）一 1— [2— (2 —ピリジ-ノレ）ェチノレ]— 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3— ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (3 ピリジ-ルメチル） 1,4,9 トリァザ スピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1
— (2—メトキシ一 1—メチルェチル）一1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 -ジオン、 3 -ベンジル 1 sec ブチル 9— (4 クロ口ベンジル） 1 ,4, 9 トリ ァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジノレ一 9— (4 クロ口べンジノレ） ェチルプロピル）一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン 、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (1—メチルブチル） 1,4,9 トリア ザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） - 1— (2,2 ジメチルプロピル）一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジォ ン、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (2 フルォロェチル） 1,4,9 ト リアザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口べンジノレ )—1— (2—メトキシェチル）一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン 、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 1,4,9 ト リアザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口べンジノレ )—1 ェチル 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジ ル— 9— (4 クロ口ベンジル）—1— [3— (メチルチオ）プロピル]— 1,4,9 トリァザス ピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1— イソプロピル一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル - 9- (4 クロ口ベンジル） 1— (2 プロピン一 1—ィル） 1,4,9 トリァザスピロ [ 5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (3— メトキシプロピル）一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 3 ベン ジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (2 チェ-ルメチル）一 1,4,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2,5 ジオン、 9— (4 クロ口ベンジル） 3— (2 フエ-ノレェチ ル）一 1—プロピル一 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3— ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 1,3,9 トリァザ スピロ [5.5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） —1—プロピル一 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 9— (4 クロ口べンジル） 1—(シクロプロピルメチル）ー3—（2 フエ-ルェチル）—1,3,9 —トリァザスピロ [5.5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 9— (4 クロ口ベンジル） 1 —シクロブチル— 3— (2 フエ-ルェチル）— 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデ力 —4 ェン一 2—オン、 3 ブチノレ一 9— (4 クロ口べンジノレ）一 1—プロピノレー 1,3, 9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 9— (4 クロ口ベンジル） 3 -イソプロピル 1 プロピル 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカ 4 ェン一 2 —オン、 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 3—イソプロピル一 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3 ブチル 9— (4 ク ロロベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデ力 —4 ェン一 2—オン、 3 ブチノレ一 9— (4 クロ口べンジノレ）一 1—シクロペンチノレ — 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—オン、 3 ベンジノレ一 9— (4—クロ口 ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—オン、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 1, 3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—オン、 9- (4 クロ口ベンジル） 3— (2 -フエ-ルェチル） 1 プロピル 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 2 ォ ン、 9— (4—クロ口ベンジル）—1—シクロブチル— 3— (2—フエ-ルェチル）— 1,3,9 —トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4—クロ口ベンジル） 1—シクロべ ンチル—3— (2 フエ-ルェチル）— 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 2—ォ ン、 9— (4 クロ口ベンジル） 3— [ ( 1R)— 1 フエ-ルェチル] 1 プロピル - 1 , 3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4—クロ口ベンジル） 3— [ (1 S)— 1 フエ-ルェチル]— 1 プロピル— 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 2—オン、 3 ブチル 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 1,3 ,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シク 口プロピルメチル） 3— [ (1S)— 1ーフヱ-ルェチル] 1,3, 9 トリァザスピロ [5.5] ゥンデカン一 2—オン、 3 ブチル 9— (4 クロ口ベンジル） 1—シクロブチル一 1 ,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4—クロ口ベンジル） 3—イソ プロピル 1 プロピル 1,3,9 トリァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—オン、 3 ベ ンジル 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 1,9 ジァザスピ 口 [5.5]ゥンデカン一 2—オン、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1—プロピ ノレ 1,9ージァザスピロ [5.5]ゥンデカンー2 オン、その塩、その四級アンモ-ゥム 塩、その N—才キシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げら れ、とりわけ好ましくは、（3R)—3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1— プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 ベ ンジル 9— (4 クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル）一1, 4, 9ートリアザ スピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 ベンジノレ一 9— (4—クロ口ベン ジル） 1—シクロブチル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン 、（3R)— 3 ベンジノレ一 9— (4 クロ口べンジノレ）一 1—シクロペンチノレ一 1, 4, 9— トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3S)— 3 ベンジル一 9— (4—ク ロロベンジル） 1—シクロブチル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 —ジオン、（3R) - 9- (4—クロ口ベンジル）—1—プロピル— 3— (3—ピリジ-ルメチ ル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 ク ロロベンジル）—1— (シクロプロピルメチル）—3— (3 ピリジ-ルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 2, 5 ジオン、（3R)— 9一（4 クロ口べンジノレ） —1—シクロブチル— 3— (3 ピリジ-ルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4—クロ口ベンジル） 1—シクロペンチル一 3— (3 ピリジ-ルメチル）一1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジォ ン、（3R) - 9- (4 クロ口ベンジル） - 3- (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1 —プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 クロ口ベンジル）—1— (シクロプロピルメチル）—3— (1H—インドール— 3—ィ ルメチル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— ( 4 クロ口べンジル）ー1ーシクロブチルー 3—（1H—インドールー 3 ィルメチル） 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 クロ口べ ンジル）—1 シクロペンチルー 3— (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1, 4, 9- トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、 3 ベンジル一 9— (ビフエ-ル一 4 —ィルメチル）—1 プロピル— 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 2, 5 ジ オン、 9— [4— (ァリルォキシ）ベンジル]—3 ベンジル— 1—プロピル— 1, 4, 9— トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、 3— [4— (プロパー 2—イン一 1—ィ ルォキシ）ベンジル]—3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 9— (4—クロ口ベンジル） - 3—（2 フエ-ルェチル） 1 プロピル 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力 —4 ェン一 2—オン、 3 ベンジノレ一 9— (4 クロ口べンジノレ）一 1— (シクロプロピ ルメチル）一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3 ベン ジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥン デカ一 4—ェン一 2—オン、 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 3— (2 フエ-ルェチル）— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4 ェン— 2— オン、 9— (4—クロ口ベンジル）—1—シクロブチル— 3— (2—フエ-ルェチル）— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3 ブチル 9— (4 ク ロロベンジル） 1—プロピル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3 ブチル 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3 ブチル 9— (4 ク ロロベンジル） 1—シクロペンチル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2 —オン、 9— (4—クロ口ベンジル） - 3- (2—フエ-ルェチル）— 1—プロピル— 1, 3 , 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4—クロ口ベンジル） 1—シク ロブチルー 3—（2 フエ-ルェチル） 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカンー2 —オン、 9— (4—クロ口ベンジル） 1—シクロペンチルー 3— (2—フエ-ルェチル） —1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 3 ブチル 9— (4 クロ口 ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル）一1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン —2—オン、 3 ブチノレ一 9— (4—クロ口べンジノレ）一 1—シクロブチノレー 1, 3, 9 ト リアザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） — 1— (シクロプロピルメチル）一1, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、ま たは 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1, 9 ジァザスピロ [5 . 5]ゥンデカンー2 オン、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—ォキシド体、 またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
[0077] 本発明における化合物の命名につ 、て以下に示す。
[0078] 本明細書中に用いたィ匕合物名は、 IUPACの規則に準じて命名を行なうコンビユー タプログラム、 ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Development I n 社製）を用いる力、または IUPAC命名法に基づいて命名し、 日本語名への翻訳 は「化合物命名法（日本化学会編）」に準拠して行なった。例えば、
[化 30]
Figure imgf000045_0001
で示される化合物は、（3R)—3—ベンジル— 9— (4—クロ口ベンジル）—1—プロピ ルー 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオンと命名された。
[0079] 本発明においては、特記しない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 31]
.,、、、、、
は α 配置に結合していることを表し、
[化 32]
は j8—配置に結合していることを表し、
[化 33]
Z
は α—配置、 β 配置またはそれらの混合物であることを表す。
[0080] [異性体]
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、ァ ルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレ ン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま れる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (Ε、 Ζ、シス、トランス体）、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ 一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体（ 高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラ セミ混合物は、全て本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異 性体も全て包含する。
[0081] [塩および溶媒和物]
本発明において、一般式 (I)で示される化合物の塩には、非毒性塩や薬理学的に 許容される塩等全てが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性の ものが好ましい。一般式 (I)で示される化合物の適当な塩としては、例えば、アルカリ 金属 (カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属 (カルシウム、マグネシ ゥム等）の塩、アンモ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ -ゥム 塩等）、有機アミン（トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァ ミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノー ルァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル D— ダルカミン等)の塩、酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸 塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、 酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタン スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等)等]が挙げられる。一般式 (I)で 示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒 (エタノ ール等)の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は毒性が低ぐ水溶性であることが好ま しい。また本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、ァ ルカリ土類金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩等の溶媒和物も含ま れる。本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩や薬理学的に許容される塩に変換 される。
[0082] さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。一般式 (I)で示される化合物の四級 アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I)で示される化合物の窒素原子力、 R基 (R基は、 C1 8アルキル基、フエ-ル基によって置換された C1 8アルキル基を表す。）によって 四級化されたものを表す。
[0083] また塩には、 N—ォキシド体も含まれる。本発明化合物は任意の方法で N—ォキシ ド体にすることができる。一般式 (I)で示される化合物の N—才キシド体とは、一般式（ I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
[0084] [プロドラッグ]
本発明において、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において 酵素や胃酸等による反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を いう。一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式 (I)で示され る化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化さ れたィ匕合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァ ラ-ル化、ペンチルァミノカルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレ ン一 4—ィル)メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバ ロイルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert -プチルイ匕されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がァシル化、アルキル化、 リン酸化、ホウ酸化された化合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基が ァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル ィ匕、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボ-ルイ匕されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示 される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド 化された化合物（例えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエス テルィ匕、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルェ ステル化、ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエス テル化、フタリジルエステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4— ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチル アミド化されたィ匕合物等)等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製 造することができる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物で あってもよい。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年 刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163〜198頁に記載されているような、生理的 条件で一般式 (I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式 (I )で示される化合物は同位元素 (例えば3 H、 14C、 35S、 1251等)で標識されていてもよ い。
本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる一般式 (I)で示される化合物、その塩、その 溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、溶解性および経口吸収性に優れ、し力も 薬物代謝酵素の阻害が弱ぐ毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品とし て開発するにあたって要求される重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、大変 優れた医薬品となる可能性を有して 、る [ザ ·メルク ·マニュアル ·ォブ ·ダイァグノウシ ス'アンド'セラピー（第 17版）、メルク &Co.出版（The Merck Manual of Diagnosis an d Therapy (17th Ed.), Merck & Co.)参照]。
[0086] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実 施 ί列【こ 己載し 7こ方法め ヽ ί¾、し omprehensive Organic Transformations： A uuiae t o Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Son s Inc, 1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることで製造することができる 。なお、以下の各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このよう な塩としては、例えば、前記した一般式 (I)の塩として記載したものが挙げられる。
[0087] 一般式（I)で示される本発明化合物は、 WO01Z40227号、 WO02Z74770号 および WO2004Z92169号に記載の方法と同様の方法、公知の方法、またはこれ らの方法を適宜改良した方法によっても製造することができる。なお、以下の各製造 法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一 般式 (I)で示される本発明化合物の塩として記載したものが用いられる。
[0088] 一般式 (Π)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、 これらに準ずる方法、または実施例に記載した方法あるいは、 Comprehensive Organi c Transformations： A Guide to Functional uroup Preparations, 2nd Edition (Richar d C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を組み合わせて用 V、ることで製造することができる。
[0089] 一般式 (II)
[化 34]
Figure imgf000049_0001
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、例えば、一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 R1が水素 原子を表し、環 Aが置換基を有して ヽてもよ ヽ 6員の単環式炭素環または置換基を 有して 、てもよ 、6員の単環式複素環を表す化合物、すなわち一般式 (I 2)
[化 35]
Figure imgf000050_0001
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を用いて以下の反応工程式に記載の方法によって製造することが できる。また、この反応以外にも WO02Z74770号および WO2004Z92169号に 詳述された方法、公知の方法、またはこれらの方法を適宜改良した方法によっても製 造することができる。
[化 36]
反応工程式
Figure imgf000050_0002
反応工程式中、 Xは脱離基 (例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、 p トルェ ンスルホ-ルォキシ基、メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ルォキ シ基、式： [化 37]
Figure imgf000051_0001
で示される基（基中、
[化 38]
〇 はポリスチレン榭脂（例えば、 1〜10%ジビュルベンゼン共重合体等）を表す。）等） を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。
[0091] 反応工程式中の還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、ジ クロロェタン、ジクロロメタン、 N, N ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合 物等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリ ゥム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0092] また、反応工程式中のアルキルィ匕反応は公知であり、例えば、アミンを有機溶媒（ 例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタ ン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、へキサン、ヘプタン、シクロへ キサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等のエーテル類、例えば、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、例 えば、ァセトニトリル等の-トリル類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド 類、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、例えば、酢酸ェチル等の エステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に 応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約 1： 1〜1： 10の割合 で混合して用いてもよい。 )中、塩基 (例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば、ブチルリチウム、 sec-ブ チルリチウム、 tert-ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えば、ナトリウムメトキ シド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、例えば、金属ナトリウム、 金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えば、トリェチルァミン、トリプチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン等のアルキルアミン類、例えば、 N, N ジメチルァ 二リン、ピリジン、ルチジン、コリジン、 4 （ジメチルァミノ）ピリジン等の芳香族ァミン 類、 DBU (1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセン 7)等の有機塩基、例えば、 リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシルアジド、ポタシゥムへキサメ チルジシルアジド、ソディウムへキサメチルジシルアジド等の金属アミド等）、脱離基を 有する化合物をカ卩え、約— 78〜： LOO°Cで反応させることにより行われる。
[0093] また、一般式（I 2)で示される本発明化合物は、 WO01Z40227号、 WO02/7 4770号および WO2004Z92169号に記載の方法と同様の方法、公知の方法、ま たはこれらの方法を適宜改良した方法によって製造することができる。
[0094] 一般式 (Π— Β)で示される化合物のうち、 R5が水素原子または置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基を表す化合物、すなわち、一般式 (Π— B— 1)
[化 39]
Figure imgf000052_0001
(式中、 R5_1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し
、その他の記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される本発明化合物は、一般式 (Π— B— 2)
[化 40]
Figure imgf000052_0002
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を、環化反応に付し、さらに所望により一般式 (Π— B— 3)
[化 41]
ρ5-2_χ1 卜 Β一 3)
(式中、 R5—2は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、 X1は、脱離基 ( 例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、 ρ—トルエンスルホ-ルォキシ基、メタン スルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基等）を表す。 )
で示される化合物との反応に付すか、一般式 (Π— Β— 4)
[化 42]
Figure imgf000053_0001
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。
[0095] この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、酢酸ェチル、クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中また は無溶媒で、塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァ ミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、例えば、ホスゲンィ匕合物（ホス ゲン、トリホスゲン (ビス（トリクロロメチル)カーボネート）等)やイミダゾールイ匕合物（例 えば、 CDI (カルボ-ルジイミダゾール)等)等を用いて、約— 20°C〜還流温度で反 応させること〖こよって製造することができる。
[0096] 一般式 (Π— B— 2)で示される化合物の環化生成物と一般式 (Π— B— 3)で示され る化合物との反応は公知であり、当業者には容易に理解できることではある力 それ ぞれの R5—2基によって反応を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易 に製造することができる。例えば、 1) R5_2の X1に隣接する炭素原子がカルボ二ル基を表さない場合は、アルキル化反 応、
2) R5一2の X1に隣接する炭素原子がカルボ二ル基を表す場合は、アミドィ匕反応、 等に付すことにより、製造することができる。
[0097] また、上記以外にも、例えば、 Richard C. Larock著「Comprehensive Organic
Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2na edition] John Wil ey & Sons Inc, 1999に記載された方法によって、窒素原子と R5— 2基の結合形成反応 を行なうことにより、一般式 (Π— B— 1)で示される本発明化合物を製造することがで きる。
[0098] 1)アルキルィ匕反応は公知であり、例えば、アミンを有機溶媒 (例えば、ベンゼン、ト ルェン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の ノ、ロゲンィ匕炭化水素類、例えば、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の飽和炭化 水素類、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類 、例えば、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、例えば、ァセトニトリル等の-ト リル類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、 N, N ジメチル ホルムアミド等の酸アミド類、例えば、酢酸ェチル等のエステル類等が用いられる。こ れらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の 多種類を適当な割合、例えば、約 1： 1〜1： 10の割合で混合して用いてもよい。 )中、 塩基 (例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土 類金属の水素化物、例えば、ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tert ブチルリ チウム等のアルキルリチウム類、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の アルカリ金属のアルコキサイド、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金 属等の無機塩基、例えば、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン等のアルキルアミン類、例えば、 N, N ジメチルァ-リン、ピリジン、ルチジン、 コリジン、 4 （ジメチルァミノ）ピリジン等の芳香族ァミン類、 DBU (1, 8 ジァザビシ クロ [5, 4, 0]ゥンデセン 7)等の有機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシルアジド、ポタシゥムへキサメチルジシルアジド、ソディウム へキサメチルジシルアジド等の金属アミド等）、脱離基を有する化合物を加え、約 7 8〜100°Cで反応させることにより行われる。
[0099] 2)アミド化反応は公知であり、例えば
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
[0100] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (例えば、クロロホ ルム、ジクロロメタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、例えば、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド 類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二 種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約 1： 1〜1： 10の割合で混合し て用いてもよい。 )中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド、五塩化リン、三塩化リン等）と約— 20°C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ノヽライドを塩基 (例えば、トリェチルァミン、トリプチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン等のアルキルアミン類、例えば、 N, N ジメチルァ-リン、ピリジン、 4 （ジメチルァミノ)ピリジン等の芳香族ァミン類等）の存在下、ァミンと約 0〜40°Cで 反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒 (例えば、ジェ チルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。これらの溶媒は単独 で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割 合、例えば、約 1： 1〜1： 10の割合で混合して用いてもよい。 )中、アルカリ水溶液 (例 えば、炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて、ァミンと約 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。
[0101] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (例えば、クロ口 ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミ ド類が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二 種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約 1： 1〜1： 10の割合で混合し て用いてもよい。 )中または無溶媒で、塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメ チルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ハ ライド (例えば、ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸 誘導体 (例えば、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、約 0〜40°Cで反応さ せ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のノヽ ロゲン化炭化水素類、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等 のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これら の溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種 類を適当な割合、例えば、約 1： 1〜1： 10の割合で混合して用いてもよい。 )中、アミ ンと約 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
[0102] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム 、ジクロロメタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロ フラン、ジォキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等 が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種ま たはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約 1： 1〜1： 10の割合で混合して用 いてもよい。 )中、または無溶媒で、塩基 (例えば、トリェチルァミン、トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアルキルアミン類、例えば、 N, N ジメチルァ-リン 、ピリジン、 4 （ジメチルァミノ)ピリジン等の芳香族ァミン類等）の存在下または非存 在下、縮合剤（例えば、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1—ェチル —3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1， カルボ-ルジ イミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1—メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロピルホスホン 酸環状無水物（1- propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA)等）を用い、 1ーヒ ドロキシベンズトリアゾール（HOBt)を用いるか用いな!/、で、ァミンと約 0〜40°Cで反 応させること〖こより行なわれる。
[0103] これら（1)、 （2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。
[0104] また、一般式 (Π— B)で示される化合物のうち、
[化 43] が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式 (Π— B— 5)
[化 44]
(II-B-5)
Figure imgf000057_0001
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される本発明化合物は、一般式 (Π— B— 6)
[化 45]
Figure imgf000057_0002
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。
[0105] この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、酢酸ェチル、クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中また は無溶媒で、酸 (例えば、トリフルォロ酢酸、三フッ素化ホウ素ージェチルエーテル錯 体、硫酸等）の存在下、約 20°C〜還流温度で反応させることによって製造すること ができる。
[0106] また、一般式 (Π— B)で示される化合物のうち、
[化 46] が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式 (Π— B— 7)
[化 47]
Figure imgf000058_0001
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される本発明化合物は、前記した一般式 (Π— B— 6)で示される化合物を環化 反応に付すことにより製造することができる。
[0107] この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、酢酸ェチル、クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中また は無溶媒で、酸 (例えば、トリフルォロ酢酸、三フッ素化ホウ素ージェチルエーテル錯 体、硫酸等）およびケィ素化合物（例えば、トリェチルシラン、トリイソプロビルシラン等
)の存在下、約— 20°C〜還流温度で反応させることによって製造することができる。
[0108] 一般式 (Π— C)で示される本発明化合物のうち、
[化 48]
が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式 (Π— C 1)
[化 49]
Figure imgf000058_0002
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物は、一般式 (Π— C 2)
[化 50]
Figure imgf000059_0001
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を環化 (メタセシス)反応に付すことによって製造することができる。
[0109] この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、トルエンお よびこれらの混合物等）中、 Grubbs'触媒 (例えば、ベンジリデン [1, 3 ビス (メシチ レン）一 2—イミダゾリジ-リデン]トリシクロへキシルホスフィン ルテニウム（IV) ジク ロリド等）の存在下、室温〜約 100°Cで反応させることにより行われる。
[0110] 一般式 (Π— C)で示される本発明化合物のうち、
[化 51]
が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式 (Π— C 3)
[化 52]
Figure imgf000059_0002
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、前記した一般式 (Π— C 1)で示される化合物を二重結合の 還元反応に付すことによって製造することができる。
[0111] この還元反応は公知であり、例えば溶媒 (テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシ ェタン、ジェチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトン、メ チルェチルケトン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水、酢酸ェチル、酢酸また はそれらの 2以上の混合溶媒等）中、金属触媒 (パラジウム—炭素、ノラジウム黒、パ ラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金 炭素、ニッケル、ラネーニッケル、 塩化ルテニウム等）の存在下、酸 (塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルォロ ホウ酸、酢酸、 p—トルエンスルホン酸、シユウ酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸等）の存在 下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニゥム存在下ま たはヒドラジン存在下、約 0〜200°Cの温度で行なわれる。
[0112] 一般式 (Π— D)で示される本発明化合物のうち、
[化 53]
が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式 (Π— D— 1)
[化 54]
Figure imgf000060_0001
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、一般式 (II
[化 55]
Figure imgf000061_0001
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を環化 (メタセシス)反応に付すことによって製造することができる。 この環化反応は公知であり、例えば、前記した一般式 (Π— C 2)で示される化合 物から一般式 (Π— C 1)で示される化合物を製造する際に用いた方法と同様の環 化反応に付すことで行なわれる。
一般式 (Π— D)で示される本発明化合物のうち、
[化 56]
が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式 (Π— D— 3)
[化 57]
Figure imgf000061_0002
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、前記した一般式 (Π— D— 1 )で示される化合物を二重結合の 還元反応に付すことによって製造することができる。
この還元反応は公知であり、例えば溶媒 (テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチル エーテル等）中、塩基 (L— Selectride等）の存在下、約 78〜100°Cの温度で行 なわれる。
一般式 (Π— D)で示される化合物のうち、 R3が置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基を表し、かつ
[化 58]
が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式 (Π
[化 59]
Figure imgf000062_0001
(式中、 —1は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、その他の記号 は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、一般式 (Π— D— 5)
[化 60]
Figure imgf000062_0002
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を、前記と同様の環化反応に付し、さらに前記と同様の二重結合 の還元反応に付すことによって製造することができる一般式 (Π— D— 6)
Figure imgf000063_0001
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を、一般式 (Π— D— 7)
[化 62]
R3"1— X1 (II-D-7)
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物との C アルキルィ匕反応に付すことにより製造することができる。
[0115] この C アルキルィ匕反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン等）中で、塩基 (例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム へキサメチルジシラジド等）の存在下、脱離基を有する化合物を加え、約— 78〜： LOO °Cで反応させることにより行われる。
反応工程式中、原料または試薬として用いる一般式 (A—l)、一般式 (A— 2)、一 般式 (Π— B— 2)、一般式 (Π— B— 3)、一般式 (Π— B— 4)、一般式 (Π— B— 6)、一 般式 (Π— C 2) )、一般式 (Π— D— 2)、一般式 (Π— D— 5)または一般式 (Π— D— 7)で示される化合物については、公知の方法、例えば「Comprehensive Organic Tra nsformations:A Guide to Functional uroup Preparations, 2nd Edition(Richard し. Lar ockjohn Wiley & Sons Inc,1999)jに記載された方法を組み合わせて用いることで製 造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
[0116] 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。 [0117] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することがで きる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい
[0118] [毒性]
一般式 (I)で示される本発明化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N— ォキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ (以下、本発明の CXCR3拮抗 剤に用いられる化合物と略記することがある。）の毒性は非常に低いものであり、医薬 として使用するために十分安全である。
[0119] [医薬品への適応]
本発明の CXCR3拮抗剤に用 ヽられる化合物は CXCR3拮抗作用を有するため、 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、免疫 ·アレルギー疾患 [例えば、アトピー性疾患 、アナフィラキシーあるいはアナフィラキシー様反応、自己免疫疾患 (例えば、多発性 硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、 I型糖尿病、糸球体腎炎、シエーグ レン症候群等）、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、臓器、組織および Zまたは細胞 の移植に対する拒絶反応、アレルギー性血管炎、鼻炎、関節炎、炎症性眼疾患 (例 えば、結膜炎等)等]、消化器疾患 [例えば、炎症性腸疾患 (例えば、潰瘍性大腸炎 、クローン病、好酸球性胃腸症等)、肝炎、腎炎、腎症、膝炎等]、呼吸器疾患 [例え ば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、呼吸不全、肺過敏症、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS )、アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症等]、脳 ·神経疾患 [例えば、脳血管疾患 (例えば、動脈硬化症、血栓症、虚血 Z再灌流障害、再狭窄、梗塞等)等]、皮膚疾 患 [例えば、皮膚炎 (例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚炎、湿疹、蓴麻疹、 搔痒症等)等]、代謝，内分泌疾患 (例えば、糖尿病等)、癌疾患 [例えば、悪性新生 物 (例えば、白血病、固形癌および癌転移等)等]、感染症または感染に伴う疾患 [例 えば、ウィルス性疾患 (例えば、後天性免疫不全症候群 (エイズ)、 SARS等）、エイズ による認知症 (痴呆)等]等に対する予防、治療および Zまたは進展抑制に有用であ ると考免られる。
[0120] 本明細書中、「治療」とは、病態を治癒の方向へ導くことを意味し、「進展抑制」とは 、症状の進展 ·増悪を抑制し病態の進行をとどめることを意味する。
[0121] 本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物は、安全で低毒性であるので、例え ば、ヒトゃ哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ゥサギ、ヒッジ、ブタ、ゥシ、ネコ、ィヌ、サ ル等）に対して投与することができる。
[0122] 本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物は、
(1)該本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物の予防、治療および Zまたは進 展抑制効果の補完および Zまたは増強、
(2)該本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低 減、および Zまたは
(3)該本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて併用剤として投与してもよ 、。
[0123] また、併用する他の薬剤の、
(1)予防、治療および Zまたは進展抑制効果の補完および Zまたは増強、
(2)動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは
(3)副作用の低減
のために本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物を組み合わせて併用剤として 投与してちょい。
[0124] 本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤 中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与 する形態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および 時間差をおいての投与が含まれる。時間差をおいての投与では、本発明の CXCR3 拮抗剤に用いられる化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の 薬剤を先に投与し、本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物を後に投与しても かまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。
[0125] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子のタンパク、ポリペプチド 、ポリヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、ま たはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を 基準として適宜選択することができる。また、本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる 化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、 対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明 の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物 1重量部に対し、他の薬剤を 0. 01乃至 100 重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に選択 される 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよ 、。
[0126] 上記併用剤により、予防、治療および Zまたは進展抑制効果を奏する疾患は特に 限定されず、本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物の予防、治療および Zま たは進展抑制効果を補完および Zまたは増強する疾患であればよい。
[0127] 本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤 の例としては、例えば自己免疫疾患の予防、治療および Zまたは進展抑制に用いる ものとしては、例えば非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs 、遅効性抗リウマチ薬)、ステロイド薬、免疫抑制薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、 T細 胞活性抑制薬、 TNF a阻害薬 (抗 TNF a抗体等のタンパク質製剤を含む)、プロス タグランジン合成酵素阻害薬、 IL 1阻害薬、 IL 6阻害薬 (抗 IL 6受容体抗体等 のタンパク質製剤を含む）、インターフェロン γ作動薬、プロスタグランジン類、ホスホ ジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬、ケモカイン受容体拮抗薬等が 挙げられる。
[0128] 乾癬の予防、治療および Ζまたは進展抑制に用いるものとしては、例えば、ステロ イド薬、ビタミン D製剤、エトレチナート等が挙げられる。
3
[0129] 移植の拒絶反応の予防、治療および Ζまたは進展抑制に用いるものとして、例え ば、免疫抑制薬ゃケモカイン受容体拮抗薬等が挙げられる。
[0130] 虚血性疾患の予防、治療および Ζまたは進展抑制に用いるものとしては、例えば、 ラジカルスカベンジャー、ァストロサイトモジュレーター、 Ν—メチルー D—ァスパルタ ート（N- methyl D- aspartate ;NMDA)拮抗薬、 α—アミノー 3—ヒドロキシ一 5—メチ ノレイソォキサゾーノレ 4—プロピオナート (alpha— amino— 3— hydroxy— 5— methyllisoxazol e-4_propionate ;AMPA)拮抗薬、抗血栓薬、血栓溶解薬、免疫抑制薬、細胞間接 着因子阻害薬、一酸化窒素合成酵素 (NOS)阻害薬、神経栄養因子、インターロイ キンー8拮抗薬等が挙げられる。
[0131] アレルギー性疾患の予防、治療および Zまたは進展抑制に用いるものとしては、例 えば喘息であれば、ステロイド薬、 13 アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリェン受容
2
体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン A受容体拮抗薬、メディ
2
エーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイト力イン阻 害薬、プロスタグランジン類、フオルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エラ スターゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬、ケモカイン受容体拮抗薬、去痰薬、 抗生物質等が挙げられる。
[0132] ケモカイン受容体拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性リガンド またはその誘導体、および非ペプチド性低分子化合物またはケモカインレセプター に対する抗体等が含まれる。
[0133] ケモカインレセプターの内因性リガンドとしては、例えば、 MIP - 1 a、 MIP— 1 β、
RANTESゝ SDF— 1 α、 SDF— l j8、 MCP— 1、 MCP— 2、 MCP— 4、ェオタキシ ン（Eotaxin)、 MDC等が挙げられる。
[0134] ケモカインレセプターの内因性リガンドの誘導体としては、例えば、 AOP -RANT
ES、 Met— SDF—l a、 Met— SDF— 1 j8等が挙げられる。
[0135] ケモカイン受容体拮抗薬としての非ペプチド性低分子化合物としては、例えば、 C
CR1、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CXCR1、 CXCR2, CXCR3、 CXCR4受 容体拮抗薬または該受容体作動薬が挙げられる。
[0136] CCR2拮抗薬としては、具体的には、 WO99/07351号、 WO99/40913号、 WO00/46
195号、 WO00/46196号、 WO00/46197号、 WO00/46198号、 WO00/46199号、 WO0
0/69432号、 WO00/69815号または Bioorg. Med. Chem. Lett. , 10, 1803 (2000)に記 載された化合物等が挙げられる。
[0137] CCR3拮抗薬としては、例えば、 DE19837386号、 W099/55324号、 WO99/55330 号、 WO00/04003号、 WO00/27800号、 WO00/27835号、 WO00/27843号、 WO00/2
9377号、 WO00/31032号、 WO00/31033号、 WO00/34278号、 WO00/35449号、 WO
00/35451号、 WO00/35452号、 WO00/35453号、 WO00/35454号、 WO00/35876号、 WOOO/35877号、 WOOO/41685号、 WOOO/51607号、 WOOO/51608号、 WOOO/51609 号、 WO00/51610号、 WO00/53172号、 WO00/53600号、 WO00/58305号、 WO00/5 9497号、 WO00/59498号、 WO00/59502号、 WO00/59503号、 WO00/62814号、 WO 00/73327号または WO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。
[0138] CCR5拮抗薬としては、例えば TAK— 779、 SCH— 351125 (SCH— C)、 SCH — 417690 (SCH— D)、 UK— 427857、 GW873140A(ONO— 4128)、 TAK— 220等が挙げられる。さらに、例えば W099/17773号、 WO99/32100号、 WO00/0608 5号、 WO00/06146号、 WO00/10965号、 WO00/06153号、 WO00/21916号、 WO00/ 37455号、 EP1013276号、 WO00/38680号、 WO00/39125号、 WO00/40239号、 WOO 0/42045号、 WO00/53175号、 WO00/42852号、 WO00/66551号、 WO00/66558号、 WO00/66559号、 WO00/66141号、 WO00/68203号、 JP2000309598号、 WO00/5160 7号、 WOOO/51608号、 WOOO/51609号、 WO00/51610号、 WO00/56729号、 WO00/ 59497号、 WO00/59498号、 WO00/59502号、 WO00/59503号、 WO00/76933号、 W 098/25605号、 WO99/04794号、 W099/38514号、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1 803(2000)または Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 2263(2003)に記載された化合物等 が挙げられる。
[0139] CXCR3拮抗薬としては、例えば、 WO01/16114号、 WO02/083143号、 WO02/085 862号、 US6469002号、 WO03/101970号、 WO04/094381号または WO05/003127号 に記載されたィ匕合物等が挙げられる。
[0140] CXCR4拮抗薬としては、例えば AMD— 3100、 AMD— 070、 T 22、 KRH— 1 120、 KRH— 1636、 KRH— 2731、 CS— 3955または WO00/66112号、 WO2004/ 24697号に記載されたィ匕合物などが挙げられる。
[0141] ケモカインレセプターの抗体としては、例えば、 Pro 140等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジ フロラゾン、フルオシノ -ド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾン 、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソ- ド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン 酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン 、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ト リアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸 クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が 挙げられる。内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロ コルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プ レドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレ ドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、 酢酸トリアムシノロン、トリァムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン 、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベ タメタゾン等が挙げられる。吸入剤としては、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン 酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST— 126P、シクレソ-ド 、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホ ネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナト リウムスクシネート等が挙げられる。
[0142] 免疫抑制薬としては、例えば、タクロリムス (FK506)、シクロスポリン、シロリムス（ラ パマイシン）、コルチコステロイド、ァザチォプリン、ミコフェレ一トモフエチル、シクロフ ォスフアミド等が挙げられる。
[0143] ビタミン D製剤としては、例えば、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシト
3
ール等が挙げられる。
[0144] β アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フエノテロール、硫酸
2
サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フオルモテロール、キシナホ酸サルメテ ロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、ェピ ネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸へキソプレナリンメシル、塩酸プロ力テロール、塩 酸ッロブテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩 酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリ ン、 AR— C68397、レボサルブタモール、 R, R—フオルモテロール、 KUR— 1246 、 KUL- 7211, AR-C89855, S— 1319等力挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカス ト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、 MCC— 847、 KCA— 757、 CS— 615、 YM— 158、 L— 740515、 CP— 195494、 LM— 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 36 496、 BIIL- 284, ONO—4057等力挙げられる。
[0145] トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザダレル、イミトロダストナ トリウム等が挙げられる。
[0146] トロンボキサン A受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミト
2
ロバンカルシウム水和物、 KT 2— 962等が挙げられる。
[0147] メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラ-ラスト、クロモグリク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ぺミロラストカリウム等が挙 げられる。
[0148] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチ ン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァステミ ゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、 デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタ ゾンフ口エート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン 等が挙げられる。
[0149] キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シ ノ ムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
[0150] 抗コリン薬としては、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フル トロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロペート（UK—
112166)等が挙げられる。
[0151] サイト力イン阻害薬としては、例えば、トシル酸スブラタスト (商品名アイピーディ)等 が挙げられる。
[0152] プロスタグランジン類（以下、 PGと略記する。）としては、 PG受容体ァゴ-スト、 PG 受容体アンタゴニスト等が挙げられる。 PG受容体としては、 PGE受容体 (EP1、 EP2 、 EP3、 EP4)、 PGD受容体（DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP) 、 TX受容体 (TP)等が挙げられる。
[0153] ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、 PDE4阻害剤であるロリプラム、シロ ミラスト（商品名ァリフ口）、 Bayl9— 8004、 NIK— 616、口フルミラスト（BY— 217)、 シノムフィリン（BRL— 61063)、ァチゾラム（CP— 80633)、 SCH— 351591、 YM — 976、 V- 11294A, PD— 168787、 D— 4396、 IC— 485、 ONO— 6126等力 S 挙げられる。
[0154] エラスターゼ阻害薬としては、 ONO— 5046、 ONO— 6818、 MR— 889、 PBI— 1 101、 EPI— HNE— 4、 R— 665、 ZD— 0892、 ZD— 8321、 GW— 311616、 AE 3763等が挙げられる。
[0155] 去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロム へキシン、カルボシスティン、塩酸アンブロキノール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン、塩酸 L ェチルシスティン、チロキサ ポール等が挙げられる。
[0156] 非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、ァスピ リン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル-サル、インドメタシン、スプロフェン、 ゥフエナマート、ジメチルイソプロピルァズレン、ブフエキサマク、フエルビナク、ジクロ フエナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシ ン、インドメタシンフアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフエ ナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナ プロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フエ ノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、口キソプ 口フェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸 アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエ-ルブタゾン、ォキシフェン ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、ェピリゾー ル、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン 、セデス G、アミピロ N、ソノレボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン 、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
[0157] 疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs、遅効性抗リウマチ薬）としては、例えば、金 チォグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ァクタリット、 D—ぺ -シラ ミン製剤、口ベンザリットニナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスノレファ ピリジン、メトトレキセート、レフルノミド等が挙げられる。
[0158] 軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ダルコサミン、コンドロイチン 硫酸、多硫酸グリコサミノダリカン等が挙げられる。
[0159] プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルフアビリジン、メサ ラジン、オルサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 JTE— 522、オーラノフィン、カルプロフ ェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケト プロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、ォキサプロジン、パーサ ルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデッタス、ピロキシカムシンナ メート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる
[0160] ラジカルスカベンジャーとしては、例えば、ラジカット等が挙げられる。
ァストロサイトモジュレーターとしては、例えば、 ONO— 2506等が挙げられる。 抗血栓薬としては、例えば、カタクロット、アルガトロバン、アスピリン等が挙げられる
[0161] 血栓溶解薬としては、例えば、ヒト組織プラスミノーゲン活性ィ匕因子 (t— PA)、ゥロ キナーゼ、へパリン等が挙げられる。
[0162] 消炎酵素薬としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラぺプ ターゼ、ストレプトキナーゼ 'ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。
[0163] TNF a阻害薬 (抗 TNF a抗体等のタンパク質製剤を含む）としては、例えば、イン フリキシマブ、ァダリムマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
[0164] IL— 6阻害薬 (抗 IL— 6受容体抗体等のタンパク質製剤を含む）としては、例えば、
MRA等が挙げられる。
[0165] IL—1阻害薬 (ヒ HL—1レセプターアンタゴ-スト等のタンパク質製剤を含む）とし ては、例えば、アナキンラ等が挙げられる。
[0166] 抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチ ノレマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシ ン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル 等が挙げられる。吸入の抗生剤としては、例えば、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイ シン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシ ル等が挙げられる。
[0167] また、本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物の予防、治療および Zまたは 進展抑制効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに 基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[0168] 本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物、または本発明の CXCR3拮抗剤に 用いられる化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で 用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
[0169] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、 1回につき、 0. lmgから lOOOmgの範囲で一日 1回から数 回経口投与されるか、または成人一人当たり、 1回につき、 50 /z gから 500mgの範囲 で一日 1回力 数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の範囲で静 脈内に持続投与される。
[0170] もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
[0171] 本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物、または本発明の CXCR3拮抗剤に 用いられる化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には 、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および非経口投与のための 注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
[0172] 経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆 粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばノヽードカプセルおよびソフトカプセル 等が挙げられる。
[0173] このような内服用固形剤においては、例えばひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、または賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セ ルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピ 口リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸 カルシウム等）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して 用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して!/ヽても よいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物 質のカプセルも包含される。
[0174] 経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳 剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそ れ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノールまた はそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸 濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい
[0175] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば外用液剤、軟膏剤、ゲル剤、タリ ーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、 点眼剤、点鼻剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が 含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通 常使用されている処方により調製される。
[0176] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は 公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、ノ ルミチン酸、ステアリン酸、 ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステ アリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシ ン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等 )、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコ ール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例えば、親 水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (例えば、ェ チレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油 (例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保 存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0177] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、エタノール 、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒド 口キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチノレセノレロース等）、中和 剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば 、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗 酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0178] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エス テル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール 、 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2—へキシルデカノール、 セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸ェ ステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上 を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0179] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラ チン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール 等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水 、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤カゝら選ばれるもの単独または 2種以上を 混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0180] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでい てもよい。
[0181] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレンダリ コール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等力 選ばれるも の単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、 抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0182] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。
[0183] 非経口投与のための注射剤としては、全ての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。
例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤 、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤 等を含む。
[0184] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソ ルベート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含 んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によって製造さ れる。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または 無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0185] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
[0186] これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤として は、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（ 例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張ィ匕 剤（例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢 酸ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸ポ リオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、クェン酸ナト リウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等） 等などを必要に応じて適宜選択して含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て 滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥 品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解 して使用することちでさる。
[0187] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。
[0188] これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 ( 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビュルポリマー 等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
[0189] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合 剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色 剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、ノ ベン等）、吸収促進剤などを必要に 応じて適宜選択して調製される。
[0190] 吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一 等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が 使用される。
発明の効果
[0191] 本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物は、 CXCR3拮抗作用を有するので 、 CXCR3介在性疾患の予防、治療および Zまたは進展抑制剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0192] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
[製造実施例]
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。 NMRの箇所に示 した数値は特記した場合を除 、て重クロ口ホルムを測定溶媒として用いた時の1 H— NMRの測定値である。
[0193] HPLC保持時間を測定するための逆相高速液体クロマトグラフィー分析条件は以 下の通りである。
[0194] <条件 A >
HPLC装置： Hewlett
Packard社製 HP1100 HPLC
質量分析計： Perkin- Elmer社製 Sciex API 150 spectrometer
カフム： Phenomenex社:^ Gemini 5 μ ταし 18 column (50 x 4.6 mm)
カラム温度： 40°C
流速： 2mLZ分
移動相 A : 0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液
移動相 B： 0.1 %トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル溶液
LC-MS/ELS
raaient：
時間 (分） ％A %B
0. 00 99 1 4. 50 20 80
5. 50 20 80
[0195] <条件 B >
HPLC装置：島津製作所製 LC- lOADvpシリーズ HPCLポンプ +二波長 UV検出器 + ギルソン社製 215オートサンプラー
ELSD検出器： Sedex社製 75 ELS detector
質量分析器： PE/Sciex社製 API 150EX mass spectrometer
カフム： Phenomenex社:^ Gemini 5 μ τα し 18 column (50 x 4.6 mm)
カラム温度： 40°C
流速： 2mLZ分
移動相 A : lOmM炭酸アンモ-ゥム水溶液
移動相 B :ァセトニトリル
導入量： 5 L
LC-MS/ELS
raaient：
時間 (分） ％A %B
0. 00 95 5
3. 00 5 95
3. 80 5 95
4. 00 95 5
5. 00 95 5
[0196] <条件 C >
カフム： Phenomenex社:^ Gemini 5 ^ m し 18 column (50 x 4.6 mm)
カラム温度：室温
流速： 2mLZ分
移動相 A： 0.05%ギ酸水溶液
移動相 B： 0.05%ギ酸ーァセトニトリル溶液
LC-MS/ELS Gradient：
時間 (分） ％A %B
0. 00 95 5
3. 00 0 100
[0197] <条件 D >
カラム: Xterra (登録商標）
MS C 5 μ τη, 4.6 X 50mm I.D.
18
流速： 3mLZ分
移動相 A : 0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液
移動相 B： 0.1 %トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル溶液
LC-MS/ELS
radient：
測定開始後 0.5分間は Aと Bの混合比を 95Z5に固定した。その後 2.5分間で Aと Bの 混合比を OZ100に直線的に変えた。その後 0.5分間 Αと Βの混合比を 0Z100に固 定した。その後 0.01分間で Αと Βの混合比を 95Ζ5に直線的に変えた。
[0198] 実施例 1 ( 1)： (3R)—3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1 , 4 , 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
[0199] 別途調製したイソ-トリルレジン (400mg、調製方法は後述)をテトラヒドロフラン一メ タノール（1： 1)混合溶液（4.5mL)に膨潤させ、 N— (4 クロ口ベンジル） 4 ピペリ ドン（233mg、 1.04mmol)、 N— (tert ブトキシカルボ-ル） D—フエ-ルァラニン（2 76mg、 1.04mmol)およびプロピルアミン（61mg、 1.04mmol)をカ卩え、 60°Cで 24時間攪 拌した。反応液をろ過し、得られたレジンをテトラヒドロフラン メタノール（1： 1)混合 溶液、メタノールおよびジクロロメタンにて順次洗浄した。得られたレジンをトリフルォ 口酢酸—ジクロロメタン（1 : 1)混合溶液に加え、室温で 30分間攪拌した。反応液をろ 過し、得られたレジンをジクロロメタン、 5%ジイソプロピルェチルァミン Zジクロロメタ ン溶液およびトルエンにて順次洗浄した。得られたレジンをトルエンにカ卩え、 60°Cで 16時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、ろ過し、得られたレジンをテトラヒドロ フラン メタノール（1： 1)混合溶液およびメタノールにて順次洗浄し、得られたろ液 および洗液を合し濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム:メタノール = 20 : 1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（22mg )を得た。
TLC： Rf0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 7.60-7.74(m, IH), 7.40-7.60(m, 2H), 7.13— 7.40(m, 6H), 5.51— 5.63(m, 1 H), 4.13-4.26(m, IH), 3.18— 3.57(m, 5H), 2.60— 3.00(m, 4H), 2.41— 2.60(m, IH), 1.7 3-2.08(m, 3H), 1.37— 1.66(m, 3H), 0.94(t, J=7.40Hz, 3H)。
[0200] 反応に用いたイソ-トリルレジンの調製方法：市販のアミノメチルレジン塩酸塩 (20g 、導入量： 0.52mmol/g)を 5%ジイソプロピルェチルァミン/ N, N—ジメチルホルムァ ミド溶液および N, N ジメチルホルムアミドにて順次洗浄後、 N, N ジメチルホル ムアミド (80mL)に膨潤させ、ここにギ酸ェチル（120mL)を加え、 115°Cで 24時間攪 拌した。反応液をろ過し、得られたレジンを N, N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ ン、メタノールおよびジクロロメタンにて順次洗浄した。得られたレジンをジクロロメタン (200mL)に懸濁させ、トリフエ-ルホスフィン（13.64g)、トリエチルァミン（7.24mL)およ び四塩ィ匕炭素（5.02mL)を加え、 60°Cにて 90分攪拌した。反応液をろ過し、得られ たレジンをジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンにて順次洗浄後、乾燥し、 目的とするイソ-トリルレジン (20.7g)を得た。
[0201] 実施例 1 (2)〜実施例 1 (16)
N—（4 クロ口ベンジル） 4ーピペリドンの代わりに相当するピペリドン化合物を、 N— (tert ブトキシカルボ-ル） D—フエ-ルァラニンの代わりに相当するアミノ酸 化合物を、プロピルァミンの代わりに相当するアミンィ匕合物を用いて、実施例 1 (1)と 同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0202] 実施例 1 (2)： (3R) 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1—(シクロプロピ ルメチル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC： Rf0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 7.60-7.76(m, IH), 7.41-7.61(m, 2H), 7.10— 7.41(m, 6H), 5.53— 5.59(m, 1 H), 4.15-4.27(m, IH), 3.44- 3.55(m, 3H), 3.42(d, J=6.80Hz, 2H), 2.76-2.94(m, 2H) , 2.63-2.76(m, 2H), 2.38- 2.52(m, IH), 1.96- 2.14(m, 2H), 1.82— 1.94(m, IH), 1.54— 1.73(m, IH), 0.87-1.06(m, IH), 0.35- 0.61(m, 4H)。
[0203] 実施例 1 (3)： (3R)—3 ベンジル— 9— (4 クロ口ベンジル）—1—シクロブチル
- 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC： RfO.45 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 7.61-7.74(m, IH), 7.39— 7.61(m, 2H), 7.09— 7.38(m, 6H), 5.57-5.70(m, 1 H), 4.13-4.25(m, IH), 3.85— 4.05(m, IH), 3.48(d, J=13.40Hz, IH), 3.43(d, J=13.40 Hz, IH), 3.05— 3.29(m, 4H), 2.40— 2.80(m, 4H), 1.82— 2.15(m, 4H), 1.54— 1.83(m, 3H ), 0.68-0.80(m, 1H)。
[0204] 実施例 1 (4)： (3R) 3 べンジルー 9一（4一クロ口べンジル）一 1ーシクロペンチ ル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC： RfO.45 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 7.60-7.76(m, IH), 7.37-7.61(m, 2H), 7.07-7.39(m, 6H), 5.57-5.72(m, 1 H), 4.16(td, J=5.60, 1.90Hz, IH), 3.58-3.75(m, IH), 3.49(d, J=13.20Hz, IH), 3.44 (d, J=13.20Hz, IH), 3.11(d, J=5.30Hz, 2H), 2.40- 2.84(m, 5H), 1.88- 2.35(m, 5H), 1.44-1.85(m, 5H), 0.74- 0.86(m, 1H)。
[0205] 実施例 1 (5)： (3S) 3 べンジルー 9一（4 クロ口ベンジル） 1ーシクロブチル
- 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC： RfO.45 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 7.60-7.72(m, IH), 7.39- 7.58(m, 2H), 7.08- 7.35(m, 6H), 5.56- 5.68(m, 1 H), 4.13-4.25(m, IH), 3.84— 4.04(m, IH), 3.48(d, J=13.40Hz, IH), 3.42(d, J=13.40 Hz, IH), 3.03— 3.30(m, 4H), 2.39— 2.80(m, 4H), 1.86— 2.14(m, 4H), 1.54— 1.81(m, 3H ), 0.69- 0.81(m, 1H)。
[0206] 実施例 1 (6)： (3R) - 9- (4 クロ口べンジル） 1 プロピル 3—（3 ピリジ- ルメチル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 8.53(dd, J=4.80, 1.70Hz, IH), 8.49(d, J=1.70Hz, IH), 7.51— 7.58(m, IH ), 7.18-7.32(m, 5H), 5.73— 5.83(m, IH), 4.22-4.32(m, IH), 3.47(s, 2H), 3.20— 3.44( m, 3H), 3.09(dd, J=14.00, 7.40Hz, IH), 2.49— 2.81(m, 4H), 1.75— 2.08(m, 3H), 1.44 -1.62(m, 2H), 1.25— 1.37(m, IH), 0.92(t, J=7.30Hz, 3H)。
[0207] 実施例 1 (7)： (3R) - 9- (4 クロ口ベンジル）—1— (シクロプロピルメチル） 3—
(3 ピリジ-ルメチル）一1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 8.52(dd, J=4.80, 1.50Hz, IH), 8.50(d, J=1.50Hz, IH), 7.52— 7.59(m, IH ), 7.17-7.33(m, 5H), 5.68-5.77(m, IH), 4.23- 4.33(m, IH), 3.47(s, 2H), 3.29— 3.44( m, 3H), 3.07(dd, J=14.40, 8.00Hz, IH), 2.63— 2.86(m, 3H), 2.42-2.55(m, IH), 1.97 -2.13(m, 2H), 1.82— 1.93(m, IH), 1.49— 1.59(m, IH), 0.85- 1.01(m, IH), 0.48— 0.57( m, 2H), 0.36— 0.45(m, 2H)。
[0208] 実施例 1 (8)： (3R) - 9- (4 クロ口ベンジル） 1—シクロブチル一 3— (3 ピリ ジ-ルメチル）一1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 8.49(d, J=4.80Hz, IH), 8.45(s, IH), 7.52(d, J=7.90Hz, IH), 7.15- 7.34( m, 5H), 6.01— 6.18(m, IH), 4.22-4.32(m, IH), 3.83- 4.02(m, IH), 3.48(d, J=13.50H z, IH), 3.42(d, J=13.50Hz, IH), 3.29(dd, J=13.90, 5.50Hz, IH), 3.09— 3.23(m, 2H) , 3.00(dd, J=13.90, 3.80Hz, IH), 2.43-2.76(m, 4H), 1.86- 2.14(m, 4H), 1.55-1.82( m, 3H), 0.56-0.71(m, 1H)。
[0209] 実施例 1 (9)： (3R) - 9- (4 クロ口ベンジル） 1—シクロペンチル一 3— (3 ピ リジ-ノレメチノレ） 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 8.50(dd, J=4.80, 1.70Hz, IH), 8.45(d, J=1.70Hz, IH), 7.48— 7.55(m, IH ), 7.16-7.30(m, 5H), 6.05- 6.13(m, IH), 4.20- 4.28(m, IH), 3.54-3.72(m, IH), 3.49( d, J=13.40Hz, IH), 3.44(d, J=13.40Hz, IH), 3.26(dd, J=14.10, 5.30Hz, IH), 2.98(d d, J=14.10, 4.30Hz, IH), 2.44— 2.81(m, 4H), 1.87— 2.29(m, 5H), 1.45— 1.81(m, 6H), 0.62-0.74(m, 1H)。
[0210] 実施例 1 (10)： (3R) - 9- (4—クロ口ベンジル） 3— (1H—インドール一 3—ィ ルメチル）一 1—プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)； NMR: δ 8.17(s, IH), 6.98— 7.76(m, 9H), 5.57— 5.74(m, IH), 4.24(dd, J=9.8, 3. OH z, IH), 3.69(dd, J=14.8, 3.0Hz, IH), 3.37-3.57(m, 3H), 3.19— 3.37(m, IH), 2.98(dd , J=14.8, 9.8Hz, IH), 2.76— 2.91(m, IH), 2.58-2.76(m, 2H), 2.29— 2.52(m, IH), 1.8 7-2.08(m, 2H), 1.76- 1.88(m, IH), 1.65— 1.76(m, IH), 1.45- 1.65(m, 2H), 0.94(t, J= 7.4Hz, 3H)0
[0211] 実施例 1 (11)： (3R) - 9- (4 クロ口ベンジル）—1— (シクロプロピルメチル）—3 — (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 2, 5 ジ才ン
TLC： Rf 0.20(クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1)；
NMR: δ 8.12-8.25(m, IH), 7.02-7.73(m, 9H), 5.62-5.73(m, IH), 4.26(dd, J=10. 00, 3.60Hz, IH), 3.73(dd, J=14.60, 3.60Hz, IH), 3.32— 3.53(m, 4H), 2.81— 3.04(m, 2H), 2.59-2.80(m, 2H), 2.25- 2.40(m, IH), 1.94- 2.20(m, 2H), 1.80- 1.93(m, 2H), 0. 90-1.05(m, IH), 0.37- 0.59(m, 4H)。
[0212] 実施例 1 (12)： (3R)—9— (4 クロ口ベンジル） 1—シクロブチル一 3— (1H— インドール— 3—ィルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 2, 5 ジ オン
TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 8.06- 8.20(m, IH), 6.99- 7.75(m, 9H), 5.54- 5.69(m, IH), 4.14-4.27(m, 1 H), 3.86-4.08(m, IH), 3.35— 3.56(m, 3H), 3.01— 3.26(m, 3H), 2.42— 2.80(m, 4H), 1.8 4-2.16(m, 4H), 1.48- 1.85(m, 3H), 1.11- 1.31(m, 1H)。
[0213] 実施例 1 (13)： (3R)— 9— (4 クロ口ベンジル） 1—シクロペンチル一 3— (IH —インドール— 3—ィルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 2, 5- ジオン
TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)；
NMR: δ 8.08— 8.29(m, IH), 6.99— 7.76(m, 9H), 5.55-5.78(m, IH), 4.06— 4.28(m, 1 H), 3.60— 3.83(m, IH), 3.34— 3.62(m, 3H), 3.05(dd, J=14.40, 8.90Hz, IH), 2.50—2.8 3(m, 4H), 1.44-2.34(m, 11H), 1.22-1.37(m, 1H)。
[0214] 実施例 1 (14) : 3 べンジルー 9 （ビフエ-ルー 4ーィルメチル） 1 プロピル 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC :Rf0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (CD OD)： δ 7.54- 7.69(m, 4H), 7.38- 7.48(m, 4H), 7.29-7.37(m, IH), 7.19
3
-7.29(m, 3H), 7.10-7.17(m, 2H), 4.30- 4.35(m, IH), 3.84(s, 2H), 3.19- 3.35(m, 3H) , 2.99-3.18(m, 2H), 2.83— 2.99(m, 2H), 2.67— 2.80(m, IH), 2.07-2.26(m, IH), 1.76— 1.91(m, IH), 1.55-1.72(m, IH), 1.38- 1.56(m, 2H), 0.87(t, J=7.41Hz, 3H), 0.03-0. 15(m, 1H)。
[0215] 実施例 1 (15) : 9— [4 （ァリルォキシ）ベンジル ] 3 べンジルー 1 プロピル 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC :Rf0.54 (クロロホノレム：メタノーノレ = 10 : 1) ;
NMR (CD OD)： δ 7.05— 7.34(m, 7H), 6.81— 6.97(m, 2H), 5.92— 6.15(m, IH), 5.30
3
-5.47(m, IH), 5.15— 5.29(m, IH), 4.44- 4.64(m, 2H), 4.31(t, J=4.12Hz, IH), 3.52-3 .70(m, 2H), 3.19— 3.35(m, 2H), 2.99-3.19(m, 2H), 2.82-2.98(m, 2H), 2.65-2.78(m, IH), 2.53-2.64(m, IH), 1.98-2.17(m, IH), 1.73— 1.85(m, IH), 1.40— 1.65(m, 3H), 0. 88(t, J=7.32Hz, 3H), 0.01— 0.16(m, 1H)。
[0216] 実施例 1 (16) : 9—（4 シァノベンジル）ー3 べンジルー 1 プロピル 1, 4, 9 —トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
TLC： Rf0.22 (クロ口ホルム：メタノール = 30： 1)；
NMR (CD OD)： δ 7.68(d, J=8.42Hz, 2H), 7.48(d, J=8.42Hz, 2H), 7.08— 7.30(m,
3
5H), 4.31(t, J=4.21Hz, IH), 3.54- 3.65(m, 2H), 3.20- 3.28(m, IH), 3.06- 3.19(m, 1 H), 2.82-3.00(m, 2H), 2.65-2.78(m, IH), 2.51— 2.64(m, IH), 2.38-2.47(m, IH), 1.9 7-2.12(m, 2H), 1.70- 1.80(m, IH), 1.39- 1.60(m, 3H), 0.89(t, J=7.41Hz, 3H), 0.07- 0.16(m, 1H)。
[0217] 実施例 2 : 1, 1—シクロへキサンジエタノール
1, 1—シクロへキサン二酢酸（CAS No.4355-ll-7、 l.OOg)の N, N ジメチルホル ムアミド（15mL)溶液に、炭酸カリウム（2.07g)およびヨウ化メチル (0.78mL)を加えて 室温で 2日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルーへキサン（1： 3)混合溶媒 にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られたエステ ル体（1.06g)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム（569mg) を加え、 0°Cで 3時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウムを加え不溶物をセライト（商品 名）にてろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (821mg)を得た。 TLC :Rf0.26 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)。
[0218] 実施例 3 : 3—べンジルー 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
実施例 2で製造した化合物（790mg)のジクロロメタン（15mL)溶液に、トリェチルアミ ン（224mL)およびメシルクロリド（0.85mL)をカ卩えて 0°Cで 2時間攪拌した。反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られたジメシル体（1.41g)のうち、 700mgをべ ンジルァミン (0.70mL)と混和し、 40°Cで 4時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール = 100 : 3)にて精製し、以下の物性値を有 する本発明化合物 (220mg)を得た。
TLC :Rf0.25 (クロロホノレム：メタノーノレ = 10 : 1) ;
NMR: δ 7.20-7.35(m, 5H), 3.50(s, 2H), 2.37(t, J=5.5Hz, 4H), 1.46(t, J=5.5Hz,
4H), 1.35- 1.43(m, 6H), 1.27- 1.35(m, 4H)。
[0219] 実施例 4 : 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
実施例 3で製造した化合物（lOOmg)のメタノール (2mL)溶液に、水酸化パラジウム（
20%wet、 20mg)を加えて水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。反応液をセライト（ 商品名）ろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (53mg)を得た。
TLC： Rf0.32 (クロロホノレム：メタノーノレ： 28%アンモニア水 = 80： 20： 2)。
[0220] 実施例 5 : 3— [4— (プロパー 2—イン一 1—ィルォキシ）ベンジル]—3—ァザスピロ
[5. 5]ゥンデカン
[化 63]
Figure imgf000086_0001
[0221] 実施例 4で製造した化合物（30mg)のジクロロメタン（lmL)溶液に、酢酸 (O.OlmL)、 4— (プロパ— 2—ィ -ルォキシ）ベンズアルデヒド（41mg)およびトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム (62mg)を加えて室温で 3時間攪拌した。反応液に 1N水酸化ナトリウ ム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾 燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メ タノール = 50： 2)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物 (35mg)を得た。 TLC :Rf0.45 (クロロホノレム：メタノーノレ = 10 : 1) ;
NMR: δ 7.25(d, J=8.6Hz, 2H), 6.92(d, J=8.6Hz, 2H), 4.68(d, J=2.4Hz, 2H), 3.4
6(s, 2H), 2.52(t, J=2.4Hz, 1H), 2.37(t, J=5.5Hz, 4H), 1.46(t, J=5.5Hz, 4H), 1.35-1
.43(m, 6H), 1.25- 1.35(m, 4H)。
[0222] 実施例 6 (1)〜実施例 6 (35)
N- (4 クロ口ベンジル） 4ーピペリドンの代わりに相当するピペリドン化合物を、
N- (tert ブトキシカルボ-ル） D—フエ-ルァラニンの代わりに相当するアミノ酸 化合物を、プロピルァミンの代わりに相当するアミンィ匕合物を用いて、実施例 1 (1)と 同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0223] 実施例 6(1) : 3 べンジルー 9一（3 メチルベンジル）一 1一プロピル一 1, 4, 9一 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 27 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :420(Μ+Η)+ ο
[0224] 実施例 6(2) : 3 べンジルー 1一（2 フリルメチル） 9一（3 メチルベンジル）
1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 31 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :458(M+H)+。
[0225] 実施例 6(3)： 3 べンジルー 9一（4ーメトキシベンジル） 1 プロピル 1, 4, 9
—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 20 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :436(M+H)+。
[0226] 実施例 6(4)： 3 ベンジル一 9— (4—メトキシベンジル） 1— (3 フエ-ルプロピ ル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 44 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 512(M+H)+。
[0227] 実施例 6(5) : 3 べンジルー 1一（2 フリルメチル） 9一（4ーメトキシベンジル）
1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 24 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :474(M+H)+ 0
[0228] 実施例 6(6) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口ベンジル） 1一（2 フリルメチル） 1
, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 31 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :480, 478(M+H)+ 0
[0229] 実施例 6(7) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口ベンジル） 1一（2—メトキシェチル）
- 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 21 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :458, 456(M+H)+。
[0230] 実施例 6(8) : 3 べンジルー 9一へキシルー 1— (2—メトキシェチル）—1, 4, 9ート リアザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 23 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :416(M+H)+。
[0231] 実施例 6(9) : 3 べンジルー 1一（2 フリルメチル）ー9一へキシルー 1, 4, 9一トリ ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 35 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :438(M+H)+。
[0232] 実施例 6 (10) : 3 べンジルー 9一へキシルー 1 プロピル—1, 4, 9ートリアザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 30 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :400(M+H)+。
[0233] 実施例 6 (11)： (3R)—9— (4 クロ口ベンジル） 3— (4 ヒドロキシベンジル） - 1—プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 09 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :458, 456(M+H)+。
[0234] 実施例 6 (12)： (3R) 9一（4 クロ口ベンジル） 3—（1 ナフチルメチル） 1 プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 41 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :492, 490(M+H)+ o
[0235] 実施例 6 (13)： (3S) 一 3—（2 クロ口ベンジル）ー9一 （4一クロ口べンジル）一 1一 プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 32 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :478, 476, 474(M+H)+ 0
[0236] 実施例 6 (14)： (3R)—9— (4 クロ口ベンジル） 3— (4—メトキシベンジル） 1
—プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 24 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :472, 470(M+H)+ o
[0237] 実施例 6 (15) : 3 べンジルー 9— [2— (4 クロ口フエ-ル）ェチル ]ー1 プロピ ル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 32 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :456, 454(M+H)+ 0
[0238] 実施例 6 (16) : 3-ベンジル一 9一 [2—（4一クロ口フエ-ル）ェチル]一 1一 （2 フ リルメチル）ー1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 37 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :494, 492(M+H)+ 0
[0239] 実施例 6 (17) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1ーシクロへキシルー 1,
4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 40 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :482, 480(M+H)+ o
[0240] 実施例 6 (18) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1 [2—（1H—イミダゾ ール— 4—ィル）ェチル ] 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 01 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :494, 492(M+H)+ 0
[0241] 実施例 6 (19) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1—(テトラヒドロー 2 フ ラ-ルメチル）一1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 24 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :484, 482(M+H)+ 0
[0242] 実施例 6 (20) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口ベンジル） 1 [2—（2 ピリジ-ル
)ェチル ]— 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 03 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 505, 503(M+H)+。
[0243] 実施例 6 (21) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1 （3 ピリジ-ルメチ ル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 00 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :491, 489(M+H)+。
[0244] 実施例 6 (22) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1 （2—メトキシ 1ーメ チノレエチノレ）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 23 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :472, 470(M+H)+ o
[0245] 実施例 6 (23) : 3 べンジルー 1— sec-ブチルー 9一（4一クロ口べンジル）一 1, 4,
9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 31 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :456, 454(M+H)+ 0
[0246] 実施例 6 (24) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口ベンジル） 1一（1 ェチルプロピル
)ー1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 38 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :470, 468(M+H)+。
[0247] 実施例 6 (25) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口ベンジル） 1一（1ーメチルブチル） - 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 40 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :470, 468(M+H)+。
[0248] 実施例 6 (26) : 3 べンジルー 9一 （4一クロ口べンジル）一 1 （2, 2 ジメチルプ 口ピル）ー1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 43 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :470, 468(M+H)+。
[0249] 実施例 6 (27) : 3 べンジルー 9一（4一クロ口ベンジル）一 1一（2 フルォロェチル
)ー1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 21 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :446, 444(M+H)+ 0
[0250] 実施例 6 (28) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口ベンジル） 1一（2—メトキシェチル）
- 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 18 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :458, 456(M+H)+。
[0251] 実施例 6 (29) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口ベンジル） 1 （シクロプロピルメチ ル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 30 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :454, 452(M+H)+ 0
[0252] 実施例 6 (30) : 3 べンジルー 9一 （4一クロ口ベンジル）一 1ーェチルー 1, 4, 9一 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 17 (条件0)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :428, 426(M+H)+ 0
[0253] 実施例 6 (31) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口ベンジル） 1 [3 （メチルチオ）プ 口ピル ]ー1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）：3. 30 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :488, 486(M+H)+ 0
[0254] 実施例 6 (32) : 3 べンジルー 9一 （4一クロ口べンジル）一 1一イソプロピル一 1, 4 , 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 25 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :442, 440(Μ+Η)+ ο
[0255] 実施例 6 (33) : 3 べンジルー 9 （4 クロ口べンジル）ー1 （2 プロピンー1 ィル） 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 19 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :438, 436(M+H)+ 0
[0256] 実施例 6 (34) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1 （3—メトキシプロピ ル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 19 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :472, 470(M+H)+ o
[0257] 実施例 6 (35) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1 （2 チェ-ルメチル
)ー1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン
HPLC保持時間 (分）： 3. 36 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :496, 494(M+H)+ 0
[0258] 実施例 7 : 1—（4 クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 オン
4 クロ口べンジルクロライド（40.3g)と 4ーピペリドン塩酸塩一水和物（42.2g)と炭酸 カリウム（138g)のァセトニトリル溶液 (600mL)を 60°Cでー晚攪拌した。反応液を室温 まで冷却した後、ろ過した。ろ取した固形物をァセトニトリルで洗浄した。ろ液と洗浄 液を併せて減圧濃縮した。得られた残さを酢酸ェチルに溶解し、水および食塩水で 順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮すること で以下の物性値を有する標題化合物（55.7g)を得た。
NMR: δ 7.31(s, 4H), 3.58(s, 2H), 2.73(d, J=6.1Hz, 4H), 2.49(d, J=6.1Hz, 4H) ; MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 226, 224(M+H)+ 0
[0259] 実施例 8 :4 ァリル一 1— (4 クロ口ベンジル） 4 プロピルアミノビペリジン 活性化モリキュラーシーブス 4A(8g)と 1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジン一 4—ォ ン（8.95g)と n—プロピルアミン（2.96g)のトルエン（80mL)溶液を 80°Cで攪拌した。 22 時間後、さらに n—プロピルアミン（1.64mL)とモリキュラーシーブス 4A(2g)を加えた。 2時間後、室温まで冷却した。反応液をセライトろ過し、ろ取物を乾燥トルエンで洗浄 した。ろ液と洗浄液を併せて減圧濃縮した。得られた残さを乾燥トルエン (80mL)に溶 解した。得られた溶液にァリルマグネシウムブロミドーエーテル溶液（1.0M, 48mL)を 氷冷下 20分かけて滴下した。反応液を室温まで 30分かけて昇温した後、再度氷浴 で冷却した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで希釈 した。有機層を塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で洗浄後、 1Mリン酸二水素ナトリウム水溶 液で抽出した。得られた酸性抽出物を 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pHIO以上にし た後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ 液を減圧濃縮することで以下の物性値を有する標題化合物 (8.63g)を得た。
HPLC保持時間 (分） : 1. 96 (条件 ；
NMR: δ 7.28-7.23(m, 4H), 5.79(ddt, J=9.9, 17.1, 7.4Hz, 1H), 5.09(d, J=9.9Hz, 1H), 5.04(d, J=17.1Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 2.47- 2.33(m, 4H), 2.42(t, J=7.0Hz, 2H), 2.16(d, J=7.4Hz, 2H), 1.59— 1.50(m, 4H), 1.44(m, 2H), 1.40— 1.00(m, 1H), 0.93(t, J =7.4Hz, 3H) ;
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 309, 307(M+H)+ o
実施例 9 : 9— (4—クロ口ベンジル） - 3- (2—フエ-ルェチル）— 1—プロピル— 1 , 3, 9—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4—ェン一 2—オン
実施例 8で製造した化合物のジクロロエタン溶液（0.62M, 0.80mL)に 2—フエ-ル ェチルイソシアナ一トのジクロロェタン溶液（1.0M, 0.55mL)をカ卩えた。混合物を室温 で一晩攪拌した後，さらに 50°Cで 6— 8日間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後 、減圧濃縮した。得られた残さをァセトニトリル (4.3mL)に溶解した後、酢酸 (0.143mL )と N—メチルモルホリン N—ォキシド（0.25Mァセトニトリル溶液， 3.0mL)と四酸化 オスミウム（0.080M水溶液， 0.090mL)をカ卩ぇ混合した。混合物を室温で 16時間放置 した後、 0.5M過ヨウ素酸ナトリウム（1.5mL)を加えた。混合物を 40分間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液—クロ口ホルム混合液に加えた。有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、ろ過した。得られたろ液にトリフルォロ酢酸 (0.19mL)を加えた。反 応液を室温で一晩放置した後、減圧濃縮した。得られた残さをクロ口ホルムに溶解し た後、減圧濃縮した。得られた残さを逆相 HPLC (Phenomenex社製 Gemini C18 colu mn 20 X 50mm,ァセトニトリル— lOmM炭酸アンモ-ゥム水溶液のグラディエント）で 精製することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
HPLC保持時間 (分）： 3. 35 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 875(2M+H)+, 440, 438(M+H)+。
[0261] 実施例 9 (1)〜実施例 9 (8)
プロピルァミンの代わりに相当するアミン化合物を、 2—フエ-ルェチルイソシアナ ートの代わりに相当するイソシアナ一トイ匕合物を用いて、実施例 8→実施例 9と同様 の操作を行! \以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0262] 実施例 9 (1) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1—(シクロプロピルメチル
)ー1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）：3. 34 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 871(2M+H)+, 438, 436(M+H)+。
[0263] 実施例 9 (2) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1 プロピル 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）：3. 30 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 847(2M+H)+, 426, 424(M+H)+ 0
[0264] 実施例 9 (3) : 9—（4 クロ口べンジル） 1—(シクロプロピルメチル）ー3—（2 フ ェ-ルェチル）一1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン HPLC保持時間 (分）：3. 34 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 871(2M+H)+, 438, 436(M+H)+。
[0265] 実施例 9 (4) : 9一（4 クロ口べンジル） 1ーシクロブチルー 3—（2 フエ-ルェチ ル）一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）： 3. 41 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :452, 450(M+H)+。
[0266] 実施例 9 (5) : 3 ブチル—9— (4—クロ口ベンジル）—1—プロピル— 1, 3, 9 トリ ァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）：3. 27 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 781, 779(2M+H)+, 392, 390(M+H)+。 [0267] 実施例 9 (6) : 9— (4 クロ口ベンジル） 3—イソプロピノレ一 1—プロピノレ一 1, 3, 9
—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）： 3. 16 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 378, 376(Μ+Η)+ 0
[0268] 実施例 9 (7) : 9—（4 クロ口べンジル） 1—(シクロプロピルメチル） 3 イソプロ ピル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）： 3. 18 (条件 Β)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 777, 775 (2M+H)+, 390, 388 (M+H)+。
[0269] 実施例 9 (8) : 3 ブチルー 9一（4一クロ口ベンジル）一 1一（シクロプロピルメチル）
- 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）： 3. 29 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 805, 803(2M+H)+, 404, 402(M+H)+ o
[0270] 実施例 10 :4 ァリル— 1— (4 クロ口ベンジル）—4 シクロペンチルアミノビペリ ジン
活性化モレキュラーシーブス 4A(8g)と 1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジン一 4—ォ ン（8.95g)とシクロペンチルァミン（4.26g)のトルエン（80mL)溶液を 80°Cで 24時間攪 拌した後、さらに 100°Cで 30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライト ろ過し、ろ取物を乾燥トルエンで洗浄した。ろ液と洗浄液を併せて減圧濃縮した。得 られた残さを乾燥トルエン (80mL)に溶解した。得られた溶液にァリルマグネシウムブ 口ミド—エーテル溶液（1.0M, 48mL)を氷冷下 20分かけて滴下した。反応液を室温ま で 1時間かけて昇温した後、再度氷浴で冷却した。反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム 水溶液を加えた後、酢酸ェチルで希釈した。有機層を塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で洗 浄後、 1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた酸性抽出物を 4M水 酸ィ匕ナトリウム水溶液で PH10以上にした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで以下の物性値を有 する標題化合物 (8.92g)を得た。
[0271] HPLC保持時間 (分）： 2. 11 (条件 A)；
NMR: δ 7.31-7.22(m, 4H), 5.81(ddt, J=10.0, 17.1, 7.3Hz, 1H), 5.09(d, J=10.0H z, IH), 5.04(d, J=17.1Hz, IH), 3.44(s, 2H), 3.08(m, IH), 2.48— 2.33(m, 4H), 2.21(d , J=7.3Hz, 2H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.72- 1.61(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.53- 1.43(m, 2 H), 1.29-1.19(m, 2H), 1.40- 0.95(m, IH) ;
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 335, 333(M+H)+。
[0272] 実施例 11 : 3 ブチルー 9— (4 クロ口べンジル）ー1ーシクロペンチルー 1, 3, 9 —トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
実施例 10で製造した化合物のジクロロエタン溶液（0.62M, 0.80mL)に n—ブチルイ ソシアナ一トのジクロロェタン溶液（1.0M, 0.55mL)をカ卩えた。混合物を室温でー晚攪 拌した後，さらに 50°Cで 6— 8日間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃 縮した。得られた残さをァセトニトリル (4.3mL)に溶解した後、酢酸 (0.143mL)と N—メ チルモルホリン N—ォキシド（0.25Mァセトニトリル溶液， 3.0mL)と四酸化オスミウム（ 0.080M水溶液， 0.090mL)を加え混合した。混合物を室温で 16時間放置した後、 0.5 M過ヨウ素酸ナトリウム（1.5mL)を加えた。混合物を 40分間攪拌した後、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液—クロ口ホルム混合液に加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し た後、ろ過した。得られたろ液にトリフルォロ酢酸 (0.19mL)を加えた。反応液を室温 で一晩放置した後、減圧濃縮した。得られた残さをクロ口ホルム (4mL)に溶解した。 得られた溶液にトリフルォロ酢酸（0.19mL)とトリエチルシラン（0.40mL)を加え、ー晚 室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残さを逆相 HPLC (Phen0menex 社製 Gemini C18 column 20 X 50mm,ァセトニトリル— 10mM炭酸アンモ-ゥム水溶 液のグラディエント)で精製することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
HPLC保持時間 (分）： 3. 28 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :418(M+H)+。
[0273] 実施例 11 (1)〜実施例 11 (11)
シクロペンチルァミンの代わりに相当するァミン化合物を、 n—ブチルイソシアナート の代わりに相当するイソシアナ一トイ匕合物を用いて、実施例 10→実施例 11と同様の 操作を行ヽ、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0274] 実施例 11(1) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1—(シクロプロピルメチ ル）一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）：3. 24 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 875(2M+H)+, 438(M+H)+。
[0275] 実施例 11(2) : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1—(シクロプロピルメチ ル）一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）： 3. 25 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 875(2M+H)+, 440, 438(M+H)+。
[0276] 実施例 11(3) : 9—（4 クロ口ベンジル） 3—（2 フエ-ルェチル） 1 プロピ ル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）： 3. 25 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 879(2M+H)+, 442, 440(M+H)+ o
[0277] 実施例 11(4) : 9一（4 クロ口べンジル）ー1ーシクロブチルー 3—（2 フエ-ルェ チル） 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）：3. 32 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :454, 452(M+H)+ 0
[0278] 実施例 11(5) : 9— (4 クロ口ベンジル） 1—シクロペンチルー 3— (2 フエ-ル ェチル）一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）：3. 37 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :468, 466(M+H)+ 0
[0279] 実施例 11 (6) : 9— (4 クロ口ベンジル） 3— [ (1R)— 1—フエ-ルェチル]— 1— プロピル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）：3. 24 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 879(2M+H)+, 442, 440(M+H)+ o
[0280] 実施例 11(7) : 9- (4 クロ口ベンジル）—3—[ (lS)— 1 フエ-ルェチル] 1 プロピル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）： 3. 26 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 881, 879(2M+H)+, 442, 440(M+H)+ o
[0281] 実施例 11(8) : 3 ブチル—9— (4—クロ口ベンジル）—1— (シクロプロピルメチル) - 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
HPLC保持時間 (分）：3. 20 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :406, 404(Μ+Η)+ ο
[0282] 実施例 11(9) : 9一（4一クロ口べンジル）一 1—(シクロプロピルメチル）ー3— [ (1S) —1—フエ-ルェチル]— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン HPLC保持時間 (分）： 3. 29 (条件 Β)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 905, 903(2M+H)+, 454, 452(M+H)+ 0
[0283] 実施例 11 (10) : 3 ブチルー 9一（4 クロ口べンジル） 1ーシクロブチルー 1, 3
, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 2 オン
HPLC保持時間 (分）：3. 24 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) :406, 404(M+H)+ o
[0284] 実施例 11 (11) : 9— (4—クロ口ベンジル） 3—イソプロピノレ一 1—プロピノレ一 1, 3
, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 2 オン
HPLC保持時間 (分）： 3. 06 (条件 B)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 380, 378(M+H)+ 0
[0285] 実施例 12 :4 ァリル 1一（4 クロ口ベンジル）ー4 （シクロプロピルメチルァミノ
)ピペリジン
活性化モレキュラーシーブス 4A(8g)と 1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジン一 4—ォ ン（8.95g)とシクロプロピルメチルァミン（3.56g)のトルエン（80mL)溶液を 80°Cで 22 時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却した。反応液をセライトろ過し、ろ取物を乾 燥トルエンで洗净した。ろ液と洗浄液を併せて減圧濃縮した。得られた残さを乾燥ト ルェン (80mL)に溶解した。得られた溶液にァリルマグネシウムブロミドーエーテル溶 液（1.0M, 48mL)を氷冷下 20分かけて滴下した。反応液を室温まで 30分かけて昇温 した後、再度氷浴で冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで希釈した。有機層を塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で洗浄後、 1Mリン酸二 水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた酸性抽出物を 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶 液で pHIO以上にした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し た後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (8.82 g)を得た。
NMR: δ 7.31-7.23(m, 4H), 5.80(ddt, J=10.1, 17.1, 7.4Hz, 1H), 5.09(d, J=10.1H z, 1H), 5.03(d, J=17.1Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 2.48— 2.32(m, 4H), 2.32(d, J=6.8Hz, 2 H), 2.14(d, J=7.4Hz, 2H), 1.59— 1.48(m, 4H), 1.50— 0.95(m, 1H), 0.97— 0.85(m, 1H) , 0.50- 0.41(m, 2H), 0.08(m, 2H) ;
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 321, 319(M+H)+。
[0286] 実施例 13 :N— (4 ァリル一 1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジン一 4—ィル） N 実施例 12で製造した化合物（290mg)の塩化メチレン（lOmL)溶液に氷冷下トリェチ ルァミン（l.OmL)とアタリ口イルク口ライド (0.22mL)を加えた。反応液を室温で 1時間 攪拌した後、 10%炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えた。有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー (塩化メチレン→0.5%メタノール一塩化メチレン混合液)で精製す ることにより、以下の物性値を有する標題化合物（231mg)を得た。
HPLC保持時間 (分） : 1. 44 (条件 ；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 374, 372(M+H)+ 0
[0287] 実施例 14： 9一（4 クロ口ベンジル） 1 （シクロプロピルメチル） 1, 9 ジァザ スピロ [5. 5]ゥンデ力一 3 ェン一 2—オン
実施例 13で製造した化合物（105mg)の塩化メチレン (20mL)溶液にアルゴン雰囲 気下テトライソプロポキシチタニウム (0.168mL)を加えた。反応液を 1時間還流した後 、室温まで冷却した。反応液にベンジリデン—ビス（トリシクロへキシルホスフィン)ジク ロロルテニウム（Grubbsルテニウム触媒， 23mg)をカ卩えた後、混合物をアルゴン雰囲 気下一晩還流した。反応液を室温で冷却した後、減圧濃縮した。得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（1%メタノール一塩化メチレン混合液→2%メタノール 一塩化メチレン混合液)で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物 (75mg)を得た。
HPLC保持時間 (分）： 1. 51 (条件 ；
NMR: δ 7.29-7.20(m, 4H), 6.40— 6.34(m, 1H), 5.95(d, J=7.8Hz, 1H), 3.47(s, 2H) , 3.38(d, J=6.6Hz, 2H), 2.76(d, J=9.0Hz, 2H), 2.49(m, 2H), 2.06(m, 4H), 1.79(d, J =10.0Hz, 2H), 0.98(m, 1H), 0.51— 0.37(m, 4H) ;
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 347, 345(M+H)+。
[0288] 実施例 15 : 3 べンジルー 9一（4 クロ口べンジル） 1—(シクロプロピルメチル）
- 1, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン
実施例 14で製造した化合物（80mg)のテトラヒドロフラン (5mL)溶液に氷冷下 L セ レクトライド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液， 0.255mL)をカ卩えた。混合物を室温で 15分 攪拌した。混合物に臭化べンジル (0.030mL)を室温でカ卩え、さらにリチウム へキサメ チルジシラジド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液， 0.24mL)を 0°Cでカ卩えた。混合物を室温 で 10分間攪拌した後、 1.0M炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン→1%メタノール一塩化メ チレン)で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（17mg)を得た。 HPLC保持時間 (分）：3. 32 (条件 D)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 875, 873(2M+H)+, 439, 437(M+H)+ 0
[0289] 実施例 15 (1) : 3 べンジルー 9一 （4一クロ口べンジル）一 1一プロピル一 1, 9ージ ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 2 オン
シクロプロピルメチルァミンの代わりに n—プロピルアミンを用いて、実施例 12→実 施例 13→実施例 14→実施例 15と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
HPLC保持時間 (分）：3. 31 (条件 C)；
MS (LC-MS, ESI, Pos. , 20V) : 851, 849(2M+H)+, 427, 425(M+H)+ 0
[0290] [生物学的実施例]
本発明化合物が CXCR3拮抗作用およびそれに基づくエフェクター細胞の機能阻 害作用を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し た。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測 定精度の向上および Zまたは測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実 験方法を示した。 [0291] 生物学的実施例1 :03—10とじ 0^3の結合（03—10のじ&ィォン（じ& )一過性 上昇誘導活性)に対する阻害実験
ヒト CXCR3を安定過剰発現した CHO細胞（CXCR3ZCHO細胞）を、 Ham's F-1 2培地および FBS (10%)に懸濁し、 96穴プレートに 3.0 X 104細胞 Z穴となるように卷 き込んだ。 37°Cで 1日培養した後、培養上清を除去して、 Ham's F_12培地（Fura-2A M (5 M)ゝ Probenecid (2.5mM)および HEPES (20mM； pH7.4)含有）を 80 μ 1/穴 添加し、遮光状態で、 37°Cで 1時間インキュベートした。 l X HanksZHEPES (20m M ;pH7.4)溶液で 2回洗浄した後、同溶液を 100 1Z穴添カ卩した。この Fura-2AMを 取り込んだ CXCR3ZCHO細胞に対して、試験化合物を添加後 3分経過時に、 I X Hanks/HEPES (20mM ;pH7.4)溶液で希釈した組み換えヒト IP— 10 (PeproTech) を、最終濃度 30nM添加した。ヒ HP— 10によって誘導される細胞内 Ca2+濃度の一 過性上昇を、 96穴用 Ca2+検出器 (浜松ホトニタス)を用いて測定し、試験化合物の阻 害率 (％)を以下の計算式により算出した。
[数 1] 阻害率： ( C ~ " & ) 1 0 0
Ec :IP— 10による Ca —過性上昇の測定値
Ea :試験化合物を添加した時の IP— 10による Ca2+—過性上昇の測定値
[0292] その結果、本発明の化合物は、 IP— 10による Ca2+—過性上昇誘導活性を 10 M で 50%以上の阻害を示した。例えば、実施例 1 (1)で製造した化合物、実施例 5で製 造した化合物、実施例 9で製造した化合物、実施例 11で製造した化合物、および実 施例 15で製造した化合物の IC 値は、それぞれ、 0.14、 3.2、 3.4、 2.1、および 1.1 μ
50
Μであった。
[0293] 生物学的実施例 2 :ヒト Thl様分ィ匕細胞を用いた IP— 10または I—TACによる細胞 遊走促進作用に対する効果
2— 1 :細胞調製
ヒト健常人ボランティアよりへノリン加採血し、末梢血単核球 (PBMC)を遠心管（リ ンフオプレップチューブ： Lympho prep tube (Nycomed Pharma) )を用いた密度勾配 遠心分離法により単離した。 PBMC力ら、ヒト T細胞 CD4サブセットカラムキット（Hum an T Cell CD4 Subset Column Kit)を用いたネガティブセレクション法によりヒト CD4 陽性 T細胞を単離した。この細胞を用いて以降の実験を行なった。
[0294] 抗 CD3抗体（2 μ g/mL)でプレコートした 24穴プレートにヒト CD4陽性 T細胞を 3x1 06cells/2mL/wellの細胞密度で播種し、抗 CD28抗体（1 μ g/mL)、 IL 2 (4ng/mL) 、 IL 12 (5ng/mL)および抗 IL 4抗体（1 μ g/mL)の存在下で 37°C、 COインキュ
2 ベータ一にて 3日間培養した。ここで用いた抗ヒト CD3抗体でコートした 24穴プレー トは、 37°Cで 2時間、抗ヒト CD3抗体である OKT— 3 (2 μ g/mL)でコートすることによ り作成した。細胞を回収洗浄した後、 10vol%ゥシ胎児血清含有 RPMI1640培地（1 0mmol/L HEPES/lvol%, Antibiotic- Antimycotic)に懸濁した。抗 CD3抗体でコート して ヽな ヽゥエルに細胞を 3xl06cells/2mL/wellの細胞密度で移し、 IL— 2 (Ing/mL) 存在下で 37°C、 COインキュベータ一にて 5日間培養し、ヒト Thl様分ィ匕細胞を調製
2
した。この一連の刺激は数回繰り返してもよい。
[0295] 2— 2： In vitro細胞遊走
トランスゥエルの下室に IP— 10または I—TAC含有溶液（30nmol/L)を含む上記培 地 300 レ最終濃度の 2倍濃度の被験薬溶液 (DMSO終濃度 0.3%)を含む上記培 地 300 μ Lの計 600 μ Lを添カ卩し、フィルターを装着した。コントロール群は、ケモカイ ン非含有溶液 (DMSO終濃度 0.3%)を含む上記培地 300 μ Lを添加した。上室には 調製したヒト Thl様分ィ匕細胞（lxl06 cells/well) 50 μ Lと最終濃度の 2倍濃度の被験 薬溶液を含む上記培地 50 Lの計 100 Lを添カ卩し、 37°C、 COインキュベーターに
2
て 90分静置した。反応後、上室の細胞液を吸引除去し 20 /z molZL エチレンジアミ ン四酢酸ナトリウム Zリン酸緩衝生理食塩液を 100 L添加して、 4°Cで 30分間反応さ せた。次に lOOOrpmで 5分間遠心してフィルターの下面に接着していた細胞を下室 に落した後、フィルターを取り外して下室液 600 μ Lを別の容器に移して F ACS Call bur (商品名、ベタトン'ディッキンソン社製)を用いて解析を行い、細胞数をカウントし た。化合物無添加群のカウント数力もコントロール (ケモカイン非含有溶液)群を差し 引いた値を 100%とし、化合物の遊走阻害活性を評価した。 その結果、本発明化合物は、 30 Mで 50%以上の阻害活性を示した。
[0296] [製剤例]
製剤例 1 :
(3R)— 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1, 4, 9 トリア ザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 2, 5 ジオン（100g)、カルボキシメチルセルロースカル シゥム（20.0g)、ステアリン酸マグネシウム（lO.Og)および微結晶セルロース（870g)を 常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活性成分を含有する錠剤 1万錠 を得た。
[0297] 製剤例 2 :
(3R)— 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1, 4, 9 トリア ザスピロ [5. 5]ゥンデカン—2, 5 ジオン（200g)、マン-トール（2kg)および蒸留水 (50L)を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプルに充填し 、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有するアンプ ル 1万本を得た。
産業上の利用可能性
[0298] 本発明の CXCR3拮抗剤に用いられる化合物は、 CXCR3拮抗作用を有することか ら、 CXCR3が関与する疾患、すなわち CXCR3介在性疾患の予防、治療および Z または進展抑制剤として有用である。そのため、本発明は、医薬として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000104_0001
[式中、環 Aは置換基を有していてもよい C3〜8の単環式炭素環または置換基を有 して 、てもよ 、3〜8員の単環式複素環と縮合して 、てもよ 、、さらに置換基を有して いてもよい 5〜8員の環状基を表し、 R1は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基または置換基を有して!/ヽてもよ ヽ環状基を表す。 ]
で示される化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—才キシド体、またはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる CXCR3拮抗剤。
一般式 (I)
[化 2]
Figure imgf000104_0002
[式中、全ての記号は請求の範囲第 1項記載と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物が、一般式 (Π)
[化 3]
Figure imgf000104_0003
[式中、環 Απは置換基を有していてもよい 6員の単環式炭素環または置換基を有し ていてもよい 6員の単環式複素環を表し、 nは 1〜4の整数を表し、 Rnは置換基を表し 、 kは 0または 1〜5の整数を表し、 kが 2以上のとき複数の Rnは同じでも異なっていて ちょい。]
で示される化合物である請求の範囲第 1項記載の CXCR3拮抗剤。
[3] nが 1である請求の範囲第 2項記載の CXCR3拮抗剤。
[4] 環 Απが置換基を有して 、てもよ ヽシクロへキサン環、置換基を有して!/、てもよ！/ヽピ ペラジン環、置換基を有していてもよいテトラヒドロピリミジン環、置換基を有していて もよいパーヒドロピリミジン環、置換基を有していてもよいテトラヒドロピリジン環、また は置換基を有して 、てもよ 、ピペリジン環である請求の範囲第 2項記載の CXCR3拮 抗剤。
[5] Rnが塩素原子、置換基を有して ヽてもよ ヽベンゼン環、メチル基、メトキシ基、ァリ ルォキシ基、プロパルギルォキシ基またはシァノ基である請求の範囲第 2項記載の C XCR3拮抗剤。
[6] 一般式 (II)
[化 4]
Figure imgf000105_0001
[式中、全ての記号は請求の範囲第 2項記載と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物が、一般式 (Π— A)
[化 5]
Figure imgf000105_0002
[式中、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボ キシ基、置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基または置換基を有して 、てもよ 、環状 基を表し、その他の記号は請求の範囲第 2項記載と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物である請求の範囲第 2項記載の CXCR3拮抗剤。
[7] Rnが塩素原子、置換基を有して ヽてもよ ヽベンゼン環、メチル基、メトキシ基、ァリ ルォキシ基、プロパルギルォキシ基またはシァノ基であって、 R2がプロピル基、シクロ プロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、 R3が置換基を 有して 、てもよ 、ベンジル基、置換基を有して 、てもよ 、ピリジルメチル基または置 換基を有していてもよいインドリルメチル基であって、 R4が水素原子であって、 が 水素原子である請求の範囲第 6項記載の CXCR3拮抗剤。
[8] 一般式 (II)
[化 6]
Figure imgf000106_0001
[式中、全ての記号は請求の範囲第 2項記載と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物が、一般式 (Π— B)
[化 7]
Figure imgf000106_0002
[式中、
[化 8] は、一重結合または二重結合を表し、その他の記号は請求の範囲第 2項および第 6 項記載と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物である請求の範囲第 2項記載の CXCR3拮抗剤。
[9] Rnが塩素原子、メチル基、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ基また はシァノ基であって、 R2がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基また はシクロペンチル基であって、 R5が置換基を有していてもよいべンジル基、置換基を 有して 、てもよ 、フエ-ルェチル基またはブチル基である請求の範囲第 8項記載の C XCR3拮抗剤。
[10] 一般式 (II)
[化 9]
Figure imgf000107_0001
[式中、全ての記号は請求の範囲第 2項記載と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物が、一般式 (Π— C)
[化 10]
Figure imgf000107_0002
[式中、全ての記号は請求の範囲第 2項、第 6項および第 8項記載と同じ意味を表す 。 ] または一般式 (Π— D)
[化 11]
Figure imgf000108_0001
[式中、全ての記号は請求の範囲第 2項、第 6項および第 8項記載と同じ意味を表す o ]
で示される化合物である請求の範囲第 2項記載の CXCR3拮抗剤。
[11] Rnが塩素原子、メチル基、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ基また はシァノ基であって、 R2がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基また はシクロペンチル基であって、 R3が置換基を有していてもよいべンジル基、置換基を 有して 、てもよ 、ピリジルメチル基または置換基を有して 、てもよ 、インドリルメチル 基であって、 R4が水素原子である請求の範囲第 10項記載の CXCR3拮抗剤。
[12] CXCR3介在性疾患の予防、治療および Zまたは進展抑制剤である請求の範囲第 1項記載の CXCR3拮抗剤。
[13] CXCR3介在性疾患が臓器、組織および Zまたは細胞の移植に対する拒絶反応、 自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患および Zまたは呼吸器疾患であ る請求の範囲第 12項記載の CXCR3拮抗剤。
[14] 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、 I型糖尿 病および Zまたは乾癬であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎であり、呼吸器 疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求の範囲第 13項記載の CXCR3拮抗剤。
[15] 一般式 (Π— B)
[化 12]
Figure imgf000109_0001
[式中、全ての記号は請求の範囲第 2項、第 6項および第 8項記載と同じ意味を表す o ]
で示される化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—才キシド体、またはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[16] Rnが塩素原子、メチル基、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ基また はシァノ基であって、 R2がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基また はシクロペンチル基であって、 R5が置換基を有していてもよいべンジル基、置換基を 有して 、てもよ 、フエ-ルェチル基またはブチル基であって、 kが 1〜5の整数である 請求の範囲第 15項記載の化合物。
[17] 一般式 (Π— C)
[化 13]
Figure imgf000109_0002
[式中、全ての記号は請求の範囲第 2項、第 6項および第 8項記載と同じ意味を表す 。 ]
または一般式 (Π— D)
[化 14]
Figure imgf000110_0001
[式中、全ての記号は請求の範囲第 2項、第 6項および第 8項記載と同じ意味を表す o ]
で示される化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N 才キシド体、またはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[18] Rnが塩素原子、メチル基、メトキシ基、ァリルォキシ基、プロパルギルォキシ基また はシァノ基であって、 R2がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基また はシクロペンチル基であって、 R3が置換基を有していてもよいべンジル基、置換基を 有して 、てもよ 、ピリジルメチル基または置換基を有して 、てもよ 、インドリルメチル 基であって、 R4が水素原子であって、 kが 1〜5の整数である請求の範囲第 17項記 載の化合物。
[19] (3R)— 3 ベンジル一 9— (4 クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1, 4, 9 トリア ザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 ベンジノレ一 9— (4—クロ口べ ンジル）一1— (シクロプロピルメチル）一1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1—シクロブチル - 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 3 ベンジル —9— (4 クロ口ベンジル） 1—シクロペンチルー 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン一 2, 5 ジオン、（3S)— 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1—シ クロブチル 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 クロ口ベンジル）—1—プロピル— 3— (3 ピリジ-ルメチル）—1, 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4—クロ口ベンジル） 1— ( シクロプロピルメチル）—3— (3 ピリジ-ルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4—クロ口べンジノレ）一 1—シクロブチノレー 3 — (3 ピリジ-ルメチル）一1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジォ ン、（3R) - 9- (4 クロ口ベンジル） 1—シクロペンチル一 3— (3 ピリジ-ルメチ ル）一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 ク ロロベンジル）—3— (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1—プロピル— 1, 4, 9- トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4 クロ口べンジル）一 1— (シクロプロピルメチル）—3— (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1, 4, 9 ト リアザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4—クロ口べンジノレ）一 1 —シクロブチル— 3— (1H—インドール— 3—ィルメチル）—1, 4, 9 トリァザスピロ [ 5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、（3R)— 9— (4—クロ口べンジノレ）一 1—シクロペン チルー 3—(1Η—インドールー 3—ィルメチル）ー1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥン デカン— 2, 5 ジオン、 3 ベンジル— 9— (ビフエ-ル— 4—ィルメチル）—1—プロ ピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2, 5 ジオン、 9— [4— (ァリルォ キシ）ベンジル]—3 ベンジル一 1—プロピル一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥン デカン一 2, 5 ジオン、 3— [4— (プロパ一 2—イン一 1—ィルォキシ）ベンジル]—3 —ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 9— (4 クロ口ベンジル） 3— (2 フエ-ルェチル )— 1—プロピル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3— ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル）一1, 3, 9ートリア ザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 3 ベンジル一 9— (4 クロ口べンジ ル）— 1—プロピル— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4 ェン— 2—オン、 9 - (4—クロ口ベンジル）—1— (シクロプロピルメチル）—3— (2—フエ-ルェチル） - 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 4 ェン一 2—オン、 9— (4 クロ口べンジ ル） 1ーシクロブチルー 3—（2 フエ-ルェチル） 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 4—ェン一 2—オン、 3—ブチノレ一 9— (4—クロ口べンジノレ）一 1—プロピ ルー 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4 ェン— 2—オン、 3 ブチル—9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル）一1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 4—ェン一 2—オン、 3—ブチノレ一 9— (4—クロ口べンジノレ）一 1—シクロべ ンチル 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4—クロ口べンジ ル）— 3— (2—フエ-ルェチル）— 1—プロピル— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥン デカン一 2—オン、 9— (4 クロ口ベンジル） 1—シクロブチル一 3— (2 フエ-ル ェチル）一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 9— (4—クロ口ベン ジル）—1—シクロペンチルー 3— (2 フエ-ルェチル）— 1, 3, 9 トリァザスピロ [5 . 5]ゥンデカン一 2—オン、 3—ブチル 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロ ピルメチル）ー1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカンー2 オン、 3 ブチルー 9 — (4—クロ口ベンジル） 1—シクロブチル一 1, 3, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力 ン一 2—オン、 3 ベンジル一 9— (4—クロ口ベンジル） 1— (シクロプロピルメチル） —1, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、または 3 ベンジル一 9— (4— クロ口ベンジル） 1—プロピル一 1, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—オン、 その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—ォキシド体、またはその溶媒和物、また はそれらのプロドラッグ。
[20] 請求の範囲第 15項記載の一般式 (Π-Β)で示される化合物、請求の範囲第 17項 記載の一般式 (Π— C)で示される化合物、請求の範囲第 17項記載の一般式 (Π— D )で示される化合物、あるいは請求の範囲第 19項記載の化合物、その塩、その四級 アンモニゥム塩、その N—ォキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラ ッグを含有してなる医薬組成物。
[21] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その四級アンモニ ゥム塩、その N—ォキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非 ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、消炎酵 素薬、軟骨保護薬、 T細胞活性抑制薬、 TNF a阻害薬、プロスタグランジン合成酵 素阻害薬、 IL—1阻害薬、 IL— 6阻害薬、インターフェロン γ作動薬、プロスタグラン ジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬およびケモカイン 受容体拮抗薬カゝら選択される 1種以上を組み合わせてなる医薬。
[22] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その四級アンモニ ゥム塩、その Ν ォキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有 効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における CXCR3を拮抗する 方法。
[23] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その四級アンモニ ゥム塩、その Ν—ォキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有 効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における CXCR3介在性疾患 の予防、治療および Zまたは進展抑制方法。
CXCR3拮抗剤を製造するための、請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される 化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—ォキシド体、またはその溶媒和 物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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