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WO2006004040A1 - Ｐｄｅ７阻害作用を有するチエノピラゾール誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ７阻害作用を有するチエノピラゾール誘導体 Download PDF

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WO2006004040A1
WO2006004040A1 PCT/JP2005/012208 JP2005012208W WO2006004040A1 WO 2006004040 A1 WO2006004040 A1 WO 2006004040A1 JP 2005012208 W JP2005012208 W JP 2005012208W WO 2006004040 A1 WO2006004040 A1 WO 2006004040A1
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WO
WIPO (PCT)
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methyl
cyclohexyl
thieno
pyrazole
carboxamide
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/012208
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hidekazu Inoue
Hidenobu Murafuji
Yasuhiro Hayashi
Original Assignee
Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to AU2005258410A priority patent/AU2005258410B2/en
Priority to US11/630,757 priority patent/US7932250B2/en
Priority to CA2569530A priority patent/CA2569530C/en
Priority to JP2006528851A priority patent/JP4810426B2/ja
Priority to DK05765241.4T priority patent/DK1775298T3/da
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a thienopyrazole derivative having a selective PDE7 (type VII phosphodiesterase) inhibitory action, a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof, a PDE7 inhibitor containing them as an active ingredient, etc.
  • the present invention relates to an intermediate for producing the derivative and a method for producing the intermediate.
  • the compound of the present invention is an effective compound against diseases in various therapeutic fields including allergic diseases and inflammation 'immune diseases.
  • cAMP or cGMP which is an intracellular second messenger, is degraded and inactivated by phosphodiesterase (PDE1 ⁇ : L1).
  • PDE7 selectively cleaves cAMP and is characterized as an enzyme that is not inhibited by rolipram, a selective inhibitor of PDE4 that also cAMP breaks down.
  • PDE7 has been suggested to play an important role in T cell activity (Bea vo et al .; Science, 283 (1999) 848), and various T cell activations have been suggested.
  • Allergic diseases and inflammatory diseases ⁇ Immune diseases such as bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, allergic rhinitis, psoriasis, atopic dermatitis, conjunctivitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, multiple Disease progression in diseases such as sclerosis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, hepatitis, splenitis, encephalomyelitis, sepsis, Crohn's disease, transplant rejection, GVH disease, restenosis after angioplasty (J.
  • compounds that selectively inhibit PDE7 include imidazopyridine derivatives (Patent Document 1), dihydropurine derivatives (Patent Document 2), pyrrole derivatives (Patent Document 3), benzothiopyranoimidazolone derivatives ( Patent Literature 4), heterocyclic compounds (Patent Literature 5, Patent Literature 6), quinazoline and pyridopyrimidine derivatives (Patent Literature 7), spiro tricyclic derivatives (Patent Literature 8), thiazole and oxaziazole derivatives (Patent Literature 9) , Sulfonamide derivatives (Patent Document 10), heterobiallylsulfonamide derivatives (Patent Document 11), dihydroisoquinoline derivatives (Patent Document 12), guanine derivatives (Non-Patent Document 1), benzothiadiazine, benzothienothiadiazine derivatives (Non-Patent Documents 2 and 3) etc. are examples of the following the following
  • Patent Documents 13 to 24 and Non-Patent Documents 4 to 8 are known as compounds having a chenovirazole skeleton.
  • Non-patent Documents 9 to 11 and the like are known as production examples of chenovirazole derivatives relating to the present invention, but the substituents are different from the compounds having PDE7 inhibitory activity of the present invention.
  • Patent Document 1 Patent International Publication WO 01,34601
  • Patent Document 2 International Patent Publication WO 00Z68203
  • Patent Document 3 International Patent Publication WO 01Z32618
  • Patent Document 4 German Patent No. 19950647
  • Patent Document 5 International Patent Publication WO 02Z88080
  • Patent Document 6 Patent International Publication WO 02Z87513
  • Patent Document 7 Patent International Publication WO 02Z102315 Publication
  • Patent Document 8 Patent International Publication WO 02Z74754
  • Patent Document 9 Patent International Publication WO 02Z28847
  • Patent Document 10 Patent International Publication WO 01Z98274
  • Patent Document 11 International Patent Publication WO 01Z74786
  • Patent Document 12 Patent International Publication WO 02Z40450
  • Patent Document 13 Patent International Publication WO 02Z100403 Publication
  • Patent Document 14 International Patent Publication WO 02Z79146
  • Patent Document 15 Patent International Publication WO 02Z66469
  • Patent Document 16 Patent International Publication WO 01Z90101
  • Patent Document 17 US Pat. No. 6,022,307
  • Patent Document 18 Patent International Publication WO 03Z024962
  • Patent Document 19 Patent International Publication WO 03Z029245
  • Patent Document 20 Patent International Publication WO 03Z040096
  • Patent Document 21 Patent International Publication WO 03Z097617
  • Patent Document 22 Patent International Publication WO 03Z099821
  • Patent Document 23 Patent International Publication WO 97Z27200
  • Patent Document 24 U.S. Pat.No. 3649641
  • Non-Patent Document 2 J. Med. Chem., 43 (2000) 683
  • Non-Patent Document 3 Eur. J. Med. Chem., 36 (2001) 333
  • Non-Patent Document 4 Russ. J. Org. Chem., 39 (2003) 893
  • Non-patent literature 5 AKos Comsulting and Solutions GmbH, catalog name; AKos samples
  • Non-patent literature 6 Phosphorus, sullur and silicon and related Elements, 157 (2000)
  • Non-patent literature 7 Zhurnal Organicheskoi Khimii, 9 (1973) 2416
  • Non-Patent Document 8 Zhurnal Organicheskoi Khimii, 5 (1969) 1498
  • Non-Patent Document 9 Phosphorus, Sulfiir and Silicon and the Related Elements, 157 (2000) 1 07
  • Non-Patent Document 10 Chinese Chemical Letters, 10 (3), (1999) 189
  • Non-Patent Document 11 Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 35B (7), (1996) 715 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a new compound having PDE7 inhibitory activity and a PDE7 inhibitor containing the compound as an active ingredient. Furthermore, the present invention provides intermediates that are effective for preparing the compounds.
  • the compounds provided by the present invention inhibit intracellular PDE7 by selectively inhibiting PDE7.
  • bronchial asthma chronic bronchitis
  • chronic obstructive pulmonary disease allergic rhinitis
  • R 1 may be substituted or C alkyl group, substituted or cycloalkyl.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a substituted alkyl group or a halogen atom.
  • R 4 represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, a group: CONR 5 R 6 or CO R 7 ,
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C alkyl group (wherein this group is
  • a halogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, a group: NR 7 COR 8 , —COR 8 , —NR 9 R 1C) ), an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, or an optionally substituted A good aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or a combination of them together with a nitrogen atom to form a ring may be substituted! /, Represents a heterocycloalkyl group,
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C alkyl group
  • R 8 represents an optionally substituted heterocycloalkyl group, group: OH, —OR 7 , —NR 9 R 1C> ,
  • R 9 and R 1C are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted C to C
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition containing the chenovirazole derivative provided above or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a PDE7 inhibitor.
  • the present invention provides a process for producing a compound of formula (I) or a salt thereof. Specifically, the following method is used.
  • the intermediate represented by (IV) can be produced by the electrophilic substitution reaction of chloropyrazole represented by the formula (IV).
  • the method for producing (I), wherein the conversion from (IV) to (I) is carried out in one step in the same container without isolating the compound (ii), is also possible.
  • the substituent represented by R 3 is a hydrogen atom.
  • the compound of the present invention selectively inhibits PDE7 to cause bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, allergic rhinitis, psoriasis, atopic dermatitis, conjunctivitis, osteoarthritis, chronic Rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, hepatitis, splenitis, encephalomyelitis, sepsis, Crohn's disease, transplant rejection, GVH disease, restenosis after angioplasty, etc. It is useful as a preventive or therapeutic agent.
  • the compounds represented by the formulas (II) and (IV) are important as intermediates in the production of the compound of the present invention, and the final compound of the present invention represented by the formula (I) can be obtained via this compound.
  • the target compound could be easily produced.
  • C alkyl group means a straight or straight chain having n to m carbon atoms.
  • cycloalkyl group is a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group and the like. it can.
  • Heterocyclyl alkyl group means a monocyclic group having 1 to 4 heteroatoms that can also be oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur nuclear power, or a 3 to 7-membered ring force, or the same or different monocyclic rings.
  • a cyclic polycyclic heterocyclic group and specific examples include piveridyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrobiranyl, morpholyl, aptidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, hexahydropyrrolicur, octahydro Examples thereof include indoxyl, octahydroquinolitol, octahydroindolyl group, and oxo oxidants of these groups.
  • Halogen atom refers to a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom.
  • Aryl group means a phenyl, naphthyl, biphenyl group or other benzene ring monocyclic or an aromatic hydrocarbon group in which benzene rings are bonded or condensed, or 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene, Examples thereof include bicyclic or tricyclic polycyclic groups in which a cycloalkyl group or a heterocycloalkyl group is condensed on a benzene ring such as 2,3-dihydroindene, indoline, and chroman.
  • a “heteroaryl group” is a 5- to 7-membered ring having 2 to 8 carbon atoms and containing one or four heteroatoms, including oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur nuclear power. Or the same or different monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic group condensed with a benzene ring, or a heterocyclic group condensed with a cycloalkyl group or a heterocycloalkyl group on a heteroaryl group.
  • pyrrole, furyl, chael, imidazolyl, thiazolyl, pyrazol, indolyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, pyridyl-, pyrazolyl, pyridadi-l, pyrimidinyl, benzothiol-zole, isoxazolyl , Indazolyl, benzimidazolyl, phthalajul, triazolyl, benzoxazolyl, benzothiazo Le, dihydrocyclopenta pyridinylcarbonyl, Jihidoropiro port pyrid -Lu group can be listed.
  • substituent represented by "substituted or may be” include one or more methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, cyclohexyl, cycloheptyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, C alkoxy groups, halogen atoms or hydroxyl groups may be substituted! / ⁇
  • alkoxy group which may be substituted; such as amino-containing methylamino, ethylamino, dimethylamino, acylamino and the like;
  • Examples thereof include a hydroxyl group, a halogen atom, and an alkoxy group.
  • Examples of preferable substituents of the “optionally substituted cycloalkyl group” include a hydroxyl group, an alkoxy group, an oxo group, and a methyl group.
  • Examples thereof include a halogen atom such as a hydroxyl group, an alkoxy group, and a fluorine atom.
  • substituents are preferably “substituted, but may be C alkyl groups” in R 3 .
  • Examples thereof include a halogen atom such as a hydroxyl group, an alkoxy group, and a fluorine atom.
  • R 4 is “substituted, optionally, aryl group” and “substituted, optionally hetero, Preferred examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen atom, and a C alkyl group.
  • Substituted with 1 to 6 groups may include a heterocycloalkyl group.
  • Cycloalkyl group in R 5 and R 6 include, for example, a hydroxyl group, an oxo group, a carboxyl group, a carboxylate group, a cyano group, and a C 1 group.
  • Alkyl group ⁇ In this case, the alkyl group of C is an alkoxy group of C, a hydroxyl group
  • heterocycloalkyl group (wherein the heterocycloalkyl group is a hydroxyl group, an alkyl of C
  • 1-6 groups, oxo groups, and acetyl groups may be substituted), amide groups (wherein this amide group may be substituted with a hydroxyl group, An alkyl group,
  • heterocycloalkylamide group may be substituted with a hydroxyl group !, may! /, A heterocycloalkylamide group, an amino group (in this case, the amino group may be substituted with a C alkoxy group).
  • heterocycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of C or an acyl group), heterocycloalkyl
  • the heterocycloalkyl group is a hydroxyl group, an oxo group, an acyl group, an alkyl group of C which may be substituted with a hydroxyl group, an amino group or an acyl group which may be substituted with an alkyl group of C. May be substituted with an amino group, an alkoxy group of C, an alkoxy group,
  • Heterocycloalkyl group examples include benzyl, acyl, oxo, and heterocycloalkyl groups (this The heterocycloalkyl group is a C alkyl group, an acyl group, C
  • Examples thereof include a honamide group, an oxo group, a cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, and an alkoxycarbonyl group.
  • Preferable examples of the “substituted and aryl group” in R 5 and R 6 include, as examples of the substituent, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an acyl group, and an acyl group.
  • Yamino group, amide group (In this case, the amide group may be substituted with a C alkoxy group.
  • an alkoxycarboamino group an alkoxycarbo group, an alkoxycarbo group, an alkoxy group (wherein the alkoxy group may be substituted with a carboxyl group, a carboxylic ester group or an amide group), a carbo Group, carboxyl group, carboxylic acid ester group, strong rubamoyl group, sulfone group, sulforamide group, aminosulfo group, c
  • 1 to 6 kill groups (wherein the alkyl group is a C alkoxy group, a hydroxyl group, or a C alkyl group)
  • a heterocycloalkylamide group optionally substituted with an alkyl group of C, a hydroxyl group
  • heterocycloalkylamide group acetic acid group, acetic acid amide group, heterocycloalkyl group
  • the heterocycloalkyl group is a hydroxyl group, an oxo group, an acyl group, a C alkyl group, a C alkyl group, Substituted with groups !, may! /, Amino groups, acyl groups
  • Examples of preferred substituents of the “substituted or heteroaryl group” include a halogen atom, an acyl group, an amide group, and an amide group.
  • Group is a C alkyl group (where the C alkyl group is replaced by a C alkyl group)
  • May be further substituted with an amino group or a hydroxyl group may be substituted with a hydroxyl group, may be substituted with a cycloalkyl group, an alkyl group or an acyl group of C !, or
  • heterocycloalkylamide group substituted with a hydroxyl group, or a heterocycloalkylamide group, an oxo group, an acylamino group, or an alkyl group of c (in this case,
  • the alkyl group of C may be substituted with a hydroxyl group, an acyl group or a hydroxyl group!
  • teloalkyl group May be substituted with a teloalkyl group), carboxyl group, carboxylic ester group, sulfol group, heterocycloalkyl group (wherein the heterocycloalkyl group is a hydroxyl group)
  • Oxo group acyl group, C alkyl group, C alkyl group
  • Substituted with V, an amino group or an acyl group ! may! /, An amino group, an alkoxy group of C, an alcohol Substituted with a xoxycarbonyl group or the like)), and the like, “they combine with each other to form a ring with a nitrogen atom, and are substituted.
  • substituents for “heterocycloalkyl group” include acyl, amide, hydroxyl and C
  • Substituted with 1 to 3 alkoxy groups may be! /, C alkyl group, C alkoxy group, force
  • Examples thereof include a rubonyl group, a carboxyl group, a carboxylic acid ester group, a hydroxyl group, a strong rubamoyl group, a sulfone group, a sulfolamido group, an aminosulfone group, and an oxo group.
  • Heterocycloalkyl group in R 8 include, for example, a hydroxyl group, an alkoxy group, an oxo group, an acyl group, a C alkyl group, C No
  • Examples of these include a hydroxyl group, an alkoxy group and the like, and “an optionally substituted heterocycloalkyl group” is preferable.
  • Examples of the substituent include a C alkyl group, a hydroxy group, and a hydroxy group.
  • alkoxy group, oxo group, acyl group, etc., and “optionally substituted acyl group” is preferred.
  • substituents include C alkyl group, hydroxyl group, alkoxy group, etc.
  • Examples of preferred substituents of “an optionally substituted heterocycloalkyl group formed by combining them with a nitrogen atom to form a ring” include an acyl group, an amide group, and the like. , C alkyl group, C alkoxy group, carbonyl group, carboxyl group,
  • Examples thereof include a boronic acid ester group, a hydroxyl group, a strong rubermoyl group, a sulfonylamide group, and an aminosulfone group.
  • the chenovirazole derivative of the general formula (I) provided by the present invention is preferably a compound group, wherein R 1 is a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or a tetrahydrobiral group,
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a group: —CONR 6 (in the group, R 5 and R
  • the compound of the general formula (I) may exist as an individual tautomer or a mixture of individual tautomers, which may exist in the form of a tautomer. Furthermore, in general formula (I) Radiolabeled derivatives of the compounds are also included in the present invention.
  • the compounds provided by the present invention include those having one or more asymmetric carbon atoms, and based on this, (R) isomer, (S) optical isomer, racemate, There are diastereomers. Moreover, since it has a double bond depending on the type of substituent, geometric isomers such as (Z) isomer and (E) isomer also exist.
  • the compounds provided by the present invention include those in which these isomers are separated or mixtures of isomers.
  • Possible salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid.
  • Acid addition salts with organic acids such as acid, lactic acid, malic acid, citrate, tartaric acid, benzoic acid, picric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trichlorodiacetic acid, trifluoroacetic acid, aspartic acid and glutamic acid Can give.
  • the compound provided by the present invention can form a pharmacologically acceptable metal salt together with silkworm, metal, particularly alkali metal, alkaline earth metal.
  • metal particularly alkali metal, alkaline earth metal.
  • salts include sodium salts, potassium salts, calcium salts and the like.
  • Methyl trans- 4 ⁇ [(3 Methyl 1-tetrahydro-1 2H Pyran-1-yl 1H -thieno [2,3-c] pyrazol-5-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexanecarboxylate ;
  • tert butynole 4 ⁇ [((3—methinole 1-tetrahydro-2H pyran 1 4-inole 1H—thieno [2,3-c] pyrazol-5 yl) carbol] amino ⁇ -1 piperidine carboxyl Sylate;
  • Methyl 5 ⁇ [(3-methyl 1-tetrahydro-2H pyran-4-yl 1H thieno [2,3-c] pyrazole-5-yl) carbonyl] amino ⁇ -2-pyridinecarboxylate;
  • Ethyl 1- (trans— 4— ⁇ [(3 Methyl 1 Tetrahydro-2H Pyran-4-yl-1H-thieno [2,3-c] pyrazole-5-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) 4 P Peridine canoleboxylate;
  • Ethyl 1- (cis— 4— ⁇ [(3-Methyl-1 1-tetrahydro-1 2H Pyran-1-yl 1 H Thieno [2,3-c] pyrazol-5-yl) carbol] Amino ⁇ cyclohexyl) -4 piperidine canoleboxylate;
  • the compound of the formula (I) according to the present invention can be synthesized, for example, by the method shown below.
  • R R, R and R are as defined above, and L is a C lower alkyl group
  • compound (VIII) compound (VI) is obtained according to a known method (for example, patent international publication WO 03/0539 75).
  • This reaction consists of aqueous inorganic acid solutions such as hydrochloric acid and sulfuric acid; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; organic acids such as acetic acid; ethers such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran; halogenated carbonization such as methylene chloride.
  • Hydrogen Alcohols such as methanol and ethanol, or mixtures thereof, or in the absence of a solvent, at room temperature to 120 ° C, at 1 to 2 equivalents, preferably about 1 equivalent of compound (VII) ) Can be performed.
  • reaction solution was neutralized, extracted with an organic solvent immiscible with water, and all organic substances were washed successively with water and saturated brine, and the solvent was distilled off to distill off the target compound (VI). Can be obtained. If necessary, it can be purified by recrystallization or the like.
  • the compound (VII) or (VIII) as a starting material, a commercially available compound or a known compound (for example, J. Org. Chem., 1981, 46, 5414-5415) can be used.
  • Compound (VII) may be a salt with an acidic substance such as hydrochloride or acetate.
  • the compound (V) can be obtained from the obtained compound (VI) according to a known method.
  • the reaction is carried out, for example, with aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, or 1 to 6 equivalents of phosphorus oxychloride, chlorothionyl, etc. It can be carried out by allowing the halogen reagent to act for 1 to 12 hours.
  • the target compound (V) can be obtained by distilling off the solvent.
  • the compound (V) obtained can be used for the next electrophilic substitution reaction without any particular purification to obtain the compound (IV).
  • R 3 is a hydrogen atom
  • a Vilsmeier reaction using a reagent prepared from 1 to 5 equivalents of phosphorus oxychloride with respect to compound (V) in formamides such as N, N-dimethylformamide It can be synthesized by reacting at room temperature to 100 ° C for 1-12 hours. After completion of the reaction, an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide is added, and the mixture is extracted with an organic solvent immiscible with water. All organic substances are washed successively with water and saturated brine, and the solvent is distilled off to distill off the target compound.
  • (IV) can be obtained. If necessary, it can be purified by column chromatography, recrystallization, etc.
  • the target compound (IV) can be obtained. If necessary, it can be purified by column chromatography, recrystallization or the like.
  • the compound (IV) is obtained from the compound (IV) obtained as described above.
  • This reaction can be carried out, for example, with polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide; ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; alcohols such as methanol and ethanol; In these mixtures, 0 ° C ⁇ 8 Also obtained by treating 1-1.5 equivalents of compound ( ⁇ ) with a base such as potassium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium methylate or sodium hydroxide at 0 ° C.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium methylate or sodium hydroxide at 0 ° C.
  • the compound ( ⁇ ) obtained by force is subjected to a cyclization reaction to convert it to the compound (I) which is the target compound of the present invention.
  • the reaction, as well as the reaction conditions are different depending on the kind of the substituents R 4, for example, the substituent R 4 is a group: in the case of -CO R 7 is Asetonitoriru, N, N-Jimechiruhoru
  • polar solvents such as muamide; ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; alcohols such as methanol and ethanol; or mixtures thereof, 0 ° C to 80 ° C
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydride, sodium methylate or sodium hydroxide.
  • water is added and the mixture is extracted with an organic solvent immiscible with water, and then the entire extract is washed with water and saturated brine successively, and the solvent is distilled off to obtain the target compound (I). . If necessary, it can be purified by column chromatography.
  • the substituent R 4 is a group: -CO
  • the compound ( ⁇ ) is simply converted in the same reaction vessel.
  • the substituent R 4 may be an aryl group, or may be a heteroaryl group, for example, in ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran, It can be carried out by reacting the compound ( ⁇ ⁇ ) with a strong base such as 1 to 3 equivalents of lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide. After completion of the reaction, water is added and the mixture is extracted with an organic solvent immiscible with water, and then the whole extract is washed with water and saturated saline in order, the solvent is distilled off, and the residue is washed with methanol, ethanol, etc.
  • a strong base such as 1 to 3 equivalents of lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • water is added and the mixture is extracted with an organic solvent immiscible with water, and then the whole extract is washed with water and saturated saline in order, the solvent is distilled off, and the residue is
  • This reaction is an ester hydrolysis reaction and can be carried out in a number of ways.
  • the reaction can be performed from room temperature to reflux temperature using a base such as sodium hydroxide in an alcohol such as methanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • a base such as sodium hydroxide in an alcohol such as methanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • the solvent is concentrated and neutralized with hydrochloric acid, etc., so that the substituent R 4 is a group: CO H
  • substituent R 4 is a group: can be converted to the compound of formula CONR3 ⁇ 4 6 is a reaction of amidation can be carried out in many ways.
  • a halogenating agent such as salt oxalyl or salt salt
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
  • the product After diluting with, the product is washed successively with water and saturated brine, and the solvent is distilled off to convert the substituent R 4 into a compound of the group CONR 6 . If necessary, it can be purified by recrystallization or column chromatography.
  • PDE7 type VII phosphodiesterase active fraction
  • MOLT-4 human acute lymphoblastoid lymphoma T cell line
  • RPMI1640 medium containing 10% urchin fetal serum
  • the cells were obtained by homogenizing the cells with a Polytron homogenizer, and further centrifuging the supernatant after centrifugation (4 ° C, 25,000 G, 10 minutes) (4 ° C, 100,000 G, 60 minutes).
  • the soluble fraction was obtained by filtering the supernatant through a 0.2 m filter.
  • the desired concentration of the test compound is 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), ImM MgCl, 100
  • EDTA 330 gZml ushi serum albumin, 4 gZml 5, —Nucleotide—
  • the reaction was carried out at 25 ° C for 2 hours in a reaction mixture containing 0.1 ⁇ ⁇ Ci 3 H-cAMP (0.064 ⁇ M cAMP), 10 ⁇ M rolipram and type VII phosphodiesterase stock solution. .
  • Carry out QAE-Sephadex suspended in 10 mM Hepes-Na (pH 7.0) in the reaction mixture and let stand for 5 minutes. Obtain supernatant and add QAE-Sephadex for 5 minutes. After that, the radioactivity in the obtained supernatant was measured.
  • IC is the concentration of test compound that inhibits the metabolic activity of PDE7 by 50%.
  • the compound of the present invention is a selective and potent inhibitor of PDE7, and has a selectivity of 10 times or more to other phosphodiesterase isoenzymes. Therefore, it was expected that side effects caused by other isoenzymes would be small.
  • the PDE4 (type IV phosphodiesterase) inhibitory activity of the compound of the present invention was confirmed by the test shown below.
  • test compound had a desired concentration of 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), ImM MgCl, 10
  • IC is the concentration of test compound that inhibits the metabolic activity of PDE4 by 50%.
  • the inhibitory activity was more than 10 times lower than the inhibitory effect.
  • the compound of the present invention increases intracellular cAMP levels by selectively and potently inhibiting PDE7, and further inhibits T cell activity, thereby preventing various allergic diseases, inflammation and immune diseases.
  • the active ingredient of the present invention as a pharmaceutical composition or a PDE7 inhibitor
  • one or more of the compounds of the present invention are blended to form a dosage form according to the administration method according to a conventional method.
  • dosage forms such as capsules, tablets, granules, fine granules, syrups, dry syrups, etc. are exemplified.
  • parenteral administration in addition to injections, suppositories, vaginal suppositories, etc.
  • nasal administration agents such as suppositories and sprays, ointments, and transdermal absorption agents such as transdermal absorbable tapes.
  • the clinical dose of the compound of the present invention varies depending on the symptom, severity, age, presence or absence of complications, etc. of the patient to be administered, and also varies depending on the preparation.
  • These doses can be increased or decreased as appropriate depending on the age, symptoms, etc. of the patient.
  • the toxicity of the compounds of the present invention is low, and the safety of these compounds is expected to be high.
  • Methoxyacetic acid 384 1 (5.Ommol), ⁇ Nitroadiline 691mg (5.Ommol) in dichloromethane 10ml solution, 2-chloro mouth 1,3-dimethyl imidazole hexafluorophosphate 1.53g (5.5mmol) And 1.53 ml (l l. Ommol) of triethylamine were added, and the mixture was heated to reflux for 7 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • N-methylbiperazine 275 1 (2.48 mmol), triethylamine 786 1 (5.6.3) was added to a solution of 3-trobenzenesulfuryl chloride 500 mg (2. 26 mmol) in dichloromethane 30 ml. 4 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed successively with water and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with jetyl ether to obtain 510 mg (79%) of the title compound.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Production Example 2 except that the compound obtained in Production Example 20 was used instead of the compound obtained in Production Example 1, and 392 mg (57%) of the title compound was obtained.
  • Hydrazine monohydrate 695 1 (14. 34 mmol) was added to a solution of 60 g (l l. 95 mmol) in ethanol 30 ml, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. After returning to room temperature, 25 ml of water and 6 ml of 6N-hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Insoluble material was removed by filtration, and the mother liquor was concentrated. 2% water residue
  • Triethylamine 522 1 (3.74 mmol) and dimethylaminocarbol chloride 276 1 (3. OOmmol) were added to a 20 ml solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated Japanese brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 636 mg (94%) of the title compound.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Production Example 2 except that the compound obtained in Production Example 71 was used in place of the compound obtained in Production Example 1, to obtain 545 mg (quantitative) of the title compound.
  • the aqueous layer was further extracted with chloroform, and the organic layers were combined, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 5-2 To a solution of 63.4 ml (0.578 mol) of ethyl thioglycolate in 1 L of tetrahydrofuran was slowly added 23 g of sodium hydride (0.578 mol, 60% oil) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After ice-cooling again, a solution of 100.8 g (0.444 mol) of the compound obtained in Example 3 in 400 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 45 minutes and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was ice-cooled again, 23 g (0.

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Abstract

　次式（Ｉ）： （式中、好ましくは、Ｒ１がシクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはテトラヒドロピラニル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が基：－ＣＯＮＲ５Ｒ６（基中、Ｒ５およびＲ６のいずれかが水素原子である）で示されるチエノピラゾール誘導体であり、ＰＤＥ７を選択的に阻害する作用を有し、これによって、細胞内ｃＡＭＰレベルが高まり、さらにはＴ細胞の活性化を阻害することによって様々なアレルギー疾患、炎症・免疫疾患の予防および治療に有用である。

Description

明 細 書
PDE7阻害作用を有するチェノビラゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、選択的な PDE7 (VII型ホスホジエステラーゼ）阻害作用を有するチエノ ピラゾール誘導体、その薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物並びにそれら を有効成分として含有する PDE7阻害薬等に関する。さらに、本発明は、該誘導体 製造のための中間体及びその製法に関する。本発明化合物は、アレルギー疾患や 炎症'免疫疾患を含む様々な治療分野の疾患に対して、有効な化合物である。
背景技術
[0002] 細胞内セカンドメッセンジャーである cAMPもしくは cGMPは、ホスホジエステラー ゼ（PDE1〜： L 1)によって分解され、不活化される。このうちの PDE7は、選択的に c AMPを分解するものであり、同じく cAMPを分解する PDE4の選択的阻害剤である ロリプラムによって阻害されな 、酵素として、特徴付けられて 、る。
[0003] PDE7は、 T細胞の活性ィ匕に重要な役割を果たして 、ることが示唆されており（Bea voら； Science, 283 (1999) 848)、また、 T細胞の活性化が様々なアレルギー疾患や炎 症 ·免疫疾患、例えば、気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギ 一性鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多 発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎、肝炎、脾炎、脳脊髄炎、敗血症 、クローン病、移植における拒絶反応、 GVH病、血管形成術後の再狭窄などに対す る疾患における病態の増悪化に関与していることが知られている（J. Allergy Clin. Im munoL, 2000 Nov; 106(5 Suppl):S221- 6 ;Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996 Feb; 153(2): 629-32 ; Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999 Nov; 160(5 Pt 2):S33-7 ;Clin. Exp. Allergy, 2000 Feb; 30(2):242-54;Hosp. Med., 1998 Jul; 59(7):530— 3 ;Int. Arch . Allergy Immunol, 1998 Mar; 115(3): 179-90 ; J. Immunol, 1991 Feb 15; 146(4): 11 69-74; Osteoarthritis Cartilage, 1999 Jul; 7(4):401-2 ; Rheum. Dis. Clin. North Am., 2001 May; 27(2):317- 34;J. Autoimmun., 2001 May; 16(3): 187-92 ;Curr. Rheumatol • Rep., 2000 Feb; 2(1):24- 31 ; Trends Immunol, 2001 Jan; 22(1):21- 6 : Curr. Opin. I mmunoL, 2000 Aug; 12(4):403— 8 ; Diabetes Care, 2001 Sep; 24(9):1661— 7 ;J. Neuroi mmunoL, 2000 Nov 1; 111(1- 2):224- 8 ;Curr. Opin. Immunol, 1997 Dec; 9(6):793- 9 ； JAMA, 1999 Sep 15; 282(11): 1076-82 ;Semin. Cancer Biol, 1996 Apr; 7(2):57-64; J. Interferon Cytokine Res., 2001 Apr; 21(4):219- 21)。したがって、 PDE7阻害活性 を有する化合物は、 T細胞が関与する様々なアレルギー疾患や炎症'免疫疾患に対 して有用であると考えられる。
[0004] これまでに PDE7を選択的に阻害する化合物として、イミダゾピリジン誘導体 (特許 文献 1)、ジヒドロプリン誘導体 (特許文献 2)、ピロール誘導体 (特許文献 3)、ベンゾ チォピラノイミダゾロン誘導体 (特許文献 4)、複素環化合物 (特許文献 5、特許文献 6 )、キナゾリンおよびピリドピリミジン誘導体 (特許文献 7)、スピロ三環系誘導体 (特許 文献 8)、チアゾールおよびォキサヂァゾール誘導体 (特許文献 9)、スルホンアミド誘 導体 (特許文献 10)、ヘテロビアリルスルホンアミド誘導体 (特許文献 11)、ジヒドロイ ソキノリン誘導体 (特許文献 12)、グァニン誘導体 (非特許文献 1)、ベンゾチアジアジ ン、ベンゾチエノチアジアジン誘導体 (非特許文献 2、 3)等が提供されているが、当 該酵素の阻害作用を主薬効メカニズムとする治療薬は開発されていない。
[0005] 一方、チェノビラゾール骨格を有する化合物として特許文献 13〜24、非特許文献 4〜8が知られている力 PDE7阻害活性については何ら示唆されていない。さらに 本発明に関わるチェノビラゾール誘導体の製造例としては非特許文献 9〜11などが 知られているが本発明の PDE7阻害活性を有する化合物とは置換基が異なる。
[0006] 特許文献 1 :特許国際公報 WO 01,34601号公報
特許文献 2 :特許国際公報 WO 00Z68203号公報
特許文献 3 :特許国際公開 WO 01Z32618号公報
特許文献 4:ドイツ特許第 19950647号
特許文献 5 :特許国際公開 WO 02Z88080号公報
特許文献 6 :特許国際公開 WO 02Z87513号公報
特許文献 7 :特許国際公開 WO 02Z102315号公報
特許文献 8 :特許国際公開 WO 02Z74754号公報
特許文献 9 :特許国際公開 WO 02Z28847号公報 特許文献 10:特許国際公開 WO 01Z98274号公報
特許文献 11:特許国際公開 WO 01Z74786号公報
特許文献 12:特許国際公開 WO 02Z40450号公報
特許文献 13:特許国際公開 WO 02Z100403号公報
特許文献 14:特許国際公開 WO 02Z79146号公報
特許文献 15:特許国際公開 WO 02Z66469号公報
特許文献 16:特許国際公開 WO 01Z90101号公報
特許文献 17：米国特許第 6022307号
特許文献 18：特許国際公開 WO 03Z024962号公報
特許文献 19：特許国際公開 WO 03Z029245号公報
特許文献 20：特許国際公開 WO 03Z040096号公報
特許文献 21：特許国際公開 WO 03Z097617号公報
特許文献 22:特許国際公開 WO 03Z099821号公報
特許文献 23:特許国際公開 WO 97Z27200号公報
特許文献 24:米国特許第 3649641号
非特許文献 l:Bioorg. Med.Chem. Lett., 11 (2001) 1081
非特許文献 2: J. Med. Chem., 43 (2000) 683
非特許文献 3: Eur. J. Med. Chem., 36 (2001) 333
非特許文献 4:Russ. J. Org. Chem., 39 (2003) 893
非特許文献 5: AKos Comsulting and Solutions GmbH社，カタログ名； AKos samples 非特許文献 6: Phosphorus, sullur and silicon and related Elements, 157 (2000) 107 非特許文献 7:Zhurnal Organicheskoi Khimii, 9 (1973) 2416
非特許文献 8:Zhurnal Organicheskoi Khimii, 5 (1969) 1498
非特許文献 9: Phosphorus, Sulfiir and Silicon and the Related Elements, 157(2000) 1 07
非特許文献 10: Chinese Chemical Letters, 10(3), (1999)189
非特許文献 11 : Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 35B(7), (1996)715 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、 PDE7阻害活性を有する新たな化合物、および当該化合物を有効成分 とする PDE7阻害剤を提供することを目的とする。さらに、本発明は、その化合物を製 造するために有効な中間体を提供する。
[0009] 本発明により提供される化合物は、 PDE7を選択的に阻害することにより、細胞内 c
AMPレベルが高まり、さらには T細胞の活性化を阻害することによって、様々なァレ ルギー疾患、炎症 ·免疫疾患に対して有用な化合物である。
[0010] 具体的には、気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎
、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化 症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎、肝炎、膝炎、脳脊髄炎、敗血症、クローン 病、移植における拒絶反応、 GVH病、血管形成術後の再狭窄などに対する疾患の 予防または治療剤として有用である。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、優れた PDE7阻害作用を有する化合物を開発するべぐ鋭意研究 を進めた結果、後記する一般式 (I)で示されるチェノビラゾール骨格を有する化合物 に、強力な PDE7阻害作用および優れた PDE7阻害選択性が存在することを新たに 見出し、本発明を完成させるに至った。
[0012] すなわち、本発明に従えば、一般式 (I)：
[0013] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、
R1は、置換されて 、てもよ 、C のアルキル基、置換されて 、てもよ 、シクロアルキ
3〜8
ル基または置換されて 、てもよ 、ヘテロシクロアルキル基を示し、
R2は、水素原子または置換されていてもよい C のアルキル基を示し、 R3は、水素原子、置換されて 、てもよ 、C のアルキル基またはハロゲン原子を示
1〜3
し、
R4は、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、 基： CONR5R6または CO R7を示し、
2
R5および R6は、同一または異なって、水素原子、 C のアルキル基 (この際この基は
1〜6
、ハロゲン原子、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロァリ ール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいへテロシクロ アルキル基、基: NR7COR8、 -COR8,— NR9R1C)により置換されていてもよい）、置 換されてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいへテロシクロアルキル基、置 換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、またはそれ らが結合して 、る窒素原子と一緒になつて環を形成して 、る置換されて 、てもよ！/、へ テロシクロアルキル基を示し、
R7は水素原子、置換されてもよい C のアルキル基を示し、
1〜3
R8は置換されていてもよいへテロシクロアルキル基、基： OH、 -OR7,— NR9R1C>を 示し、
R9および R1C)は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい C〜Cのァ
1 3 ルキル基、置換されていてもよいへテロシクロアルキル基、置換されていてもよいァシ ル基、基: SO R7、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて環を形成し
2
て 、る置換されて 、てもよ 、ヘテロシクロアルキル基を示す。 ]
で表されるチェノビラゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩を提供する
[0015] また本発明は、上記で提供されたチェノビラゾール誘導体、またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物ならびに PDE7阻害剤を提供す るちのでちある。
[0016] さらに、本発明は式 (I)の化合物またはその塩の製造法を提供する。具体的には、 以下の方法である。
下式 (VI) :
[0017] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R\ R2は前記 (I)の定義と同一である]
で示されるピラゾールー 5—オン類をクロ口化し、次いで単離することなく親電子置換 反応により、次式 (IV) :
[0018] [化 3]
Figure imgf000007_0002
記 (I)の定義と同一である]
で示されるピラゾール誘導体へと変換し、っ ヽで得られた (IV)のピラゾール誘導体 を次式 (ΠΙ) :
[0019] [化 4]
NH
HS r ま 7こは ( m )
Η2Ν' 、S' 、R4
[式中、 R4は前記 (I)の定義と同一である]
で示される化合物と塩基存在下反応させ、次式 (Π)
[化 5]
Figure imgf000007_0003
[式中、
Figure imgf000007_0004
R2、 R3、 R4は前記 (I)の定義と同一である]
で示される誘導体とし、得られた式 (Π)を塩基処理し、次式 (I) [0021] [化 6]
Figure imgf000008_0001
前記 (I)の定義と同一である]
で示される化合物とすることを特徴とするチェノビラゾール誘導体 (I)の製造方法であ る。
また、下式 (V) :
[0022] [化 7]
Figure imgf000008_0002
[式中、
Figure imgf000008_0003
R2は請求項 1の定義と同一]
で示されるクロロピラゾールカ 親電子置換反応により、前記 (IV)で示される中間体 を製造することちできる。
[0023] さらに、上記化合物 (Π)を単離することなぐ同一容器内で (IV)から (I)への変換を 一工程で行うことを特徴とする (I)の製造方法も可能である。具体的には、式中、 R3 で示される置換基が、水素原子である製造方法である。
発明の効果
[0024] 本発明化合物は、 PDE7を選択的に阻害することにより、気管支喘息、慢性気管支 炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形 性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎 、肝炎、脾炎、脳脊髄炎、敗血症、クローン病、移植における拒絶反応、 GVH病、血 管形成術後の再狭窄などに対する疾患の予防または治療剤として有用である。 また、式 (II)および (IV)で示される化合物は本発明化合物を製造する際の中間体 として重要であり、この化合物を経由することにより、式 (I)で示される本発明の最終 目的化合物を容易に製造することができた。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 以下に本発明を詳細に説明していく。
本明細書にぉ 、て、「C のアルキル基」とは、炭素数 nから m個までの直鎖また
π〜； m
は分岐状のアルキル基である。「シクロアルキル基」とは、炭素数 3〜8の環状のアル キル基であり、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク 口へキシル、シクロへプチル、シクロォクチル基などをあげることができる。「ヘテロシク 口アルキル基」とは、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子力もなるヘテロ原子を 1 個ないし 4個含有する 3ないし 7員環力もなる単環式もしくはそれらの同一または異な る単環が縮環した多環式の複素環基であり、具体例としては、ピベリジ-ル、ピロリジ ニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラニル、モルホニル、ァチジニル 、イミダゾリジニル、ォキサゾリジニル、へキサヒドロピロリチュル、ォクタヒドロインドチ -ル、ォクタヒドロキノリチュル、ォクタヒドロインドリル基、またはこれら基のォキソ酸化 体などをあげることができる。
[0026] 「ハロゲン原子」とは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子である。「ァリール基」とは、フ ェニル、ナフチル、ビフエニル基などベンゼン環の単環もしくはベンゼン環同士が結 合もしくは縮環した芳香族炭化水素基、あるいは、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン 、 2, 3—ジヒドロインデン、インドリン、クロマンなどのベンゼン環にシクロアルキル基も しくはへテロシクロアルキル基が縮環した 2環性または 3環性多環基をあげることがで きる。また、「ヘテロァリール基」とは、炭素数が 2ないし 8個であり、酸素原子、窒素原 子あるいは硫黄原子力もなるヘテロ原子を 1個な 、し 4個含有する 5な 、し 7員環から なる単環式もしくはそれらの同一または異なる単環あるいはベンゼン環が縮環した多 環式の芳香族複素環基、あるいはヘテロァリール基にシクロアルキル基もしくはへテ ロシクロアルキル基が縮環した多環基であり、例えばピロール、フリル、チェ-ル、イミ ダゾリル、チアゾリル、ピラジュル、インドリル、インドリ-ル、キノリル、イソキノリル、テト ラゾリル、ピリジ -ル、ピラゾリル、ピリダジ -ル、ピリミジニル、ベンゾチオフヱ-ル、ィ ソォキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フタラジュル、トリァゾリル、ベンゾ ォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロピロ口ピリジ -ル基などをあげることができる。
[0027] 本発明にお 、て、「置換されて 、てもよ 、」で表される置換基の具体例としては、必 要に応じて 1つ以上の、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 tーブ チル、シクロへキシル、シクロへプチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルォロ メチル、 C のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されて 、てもよ！/ヽ
1〜3
直鎖状、分岐状または環状の c のアルキル基;水酸基;シァノ基;メトキシ、ェトキ
1〜8
シなどの置換されていてもよいアルコキシ基；アミ入メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメ チルァミノ、ァシルァミノなどの C のアルキル基もしくはァシル基で置換されていて
1〜6
もよ ヽァミノ基；ァセチル、プロピオ-ルなどの置換されて 、てもよ ヽァシル基；カルボ キシル基；置換されて!、てもよ 、エステル基；リン酸基;スルホン酸基；置換されて!、て もよ 、ァリール基；置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール基；置換されて 、てもよ ヽ飽 和または不飽和のヘテロシクロアルキル基；置換されて ヽてもよ ヽカルバモイル基； 置換されて ヽてもよ ヽアミド基；置換されて ヽてもよ ヽチオアミド基；ハロゲン原子； -ト 口基；置換されて 、てもよ 、スルホン基；置換されて!、てもよ!/、スルホ-ルアミド基；ォ キソ基；置換されてもよいウレァ基；ェテュル、プロべ-ル、シクロへキセ-ルなどの置 換されていてもよい直鎖状、分岐状、または環状のアルケニル基などをあげることが できる。
[0028] R1における「置換されていてもよい C のアルキル基」の好ましい置換基の例とし
3〜8
ては、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基などをあげることができ、「置換されていて もよぃシクロアルキル基」の好ましい置換基の例としては、水酸基、アルコキシ基、ォ キソ基、メチル基などの C のアルキル基をあげることができ、「置換されていてもよ
1〜3
V、ヘテロシクロアルキル基」の好まし!/、置換基の例としては、メチル基などの C の
1〜3 アルキル基をあげることができる。
[0029] R2における「置換されていてもよい C のアルキル基」の好ましい置換基の例とし
1〜3
ては、水酸基、アルコキシ基、フッ素原子等のハロゲン原子をあげることができる。
R3における「置換されて 、てもよ 、C のアルキル基」の好ま 、置換基の例とし
1〜3
ては、水酸基、アルコキシ基、フッ素原子等のハロゲン原子をあげることができる。
R4における「置換されて 、てもよ 、ァリール基」および「置換されて 、てもよ 、ヘテロ ァリール基」の好ま 、置換基の例としては、水酸基、ハロゲン原子、 C のアルキ
1〜6 ル基で置換されて!、てもよ 、ヘテロシクロアルキル基などをあげることができる。
R5および R6における「置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル基」の好ま 、置換基の 例としては、水酸基、ォキソ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、シァノ基、 C のアルキル基 {この際、この C のアルキル基は、 C のアルコキシ基、水酸基
1 ""^ '6 1 "^· 1 "^· '3
、 c のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ァリールスルホニルォキシキ基
1〜6
、ヘテロシクロアルキル基（この際、ヘテロシクロアルキル基は水酸基、 C のアルキ
1〜6 ル基、ォキソ基、ァセチル基でさらに置換されていてもよい）で置換されていてもよい }、アミド基 (この際、このアミド基は、水酸基で置換されてもょ 、c のアルキル基、
1〜6
シクロアルキル基で置換されて 、てもよ 、）、 C のアルキル基で置換されて!ヽても
1〜6
ょ 、ヘテロシクロアルキルアミド基、水酸基で置換されて!、てもよ!/、ヘテロシクロアル キルアミド基、アミノ基 (この際、このアミノ基は、 C のアルコキシ基で置換されて ヽ
1〜3
てもよい C のアルキル基、ァシル基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキ
1〜6
ル基 (この際、ヘテロシクロアルキル基は、水酸基、ォキソ基、ァシル基、水酸基で置 換されていてもよい C のアルキル基、 C のアルキル基で置換されていてもよい アミノ基、ァシル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、 C のアルコキシ基、アルコキ
1〜3
シカルボ-ル基、カルボキシル基、 C のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノ
1〜6
カルボ-ル基、 C のアルキル基で置換されてもよいスルホ-ル基などで置換され
1〜6
て！、てもよ！/、）などをあげることができ、「置換されて！、てもよ！/、ヘテロシクロアルキル 基」の好ましい置換基の例としては、ベンジル基、ァシル基、ォキソ基、ヘテロシクロ アルキル基（この際、ヘテロシクロアルキル基は C のアルキル基、ァシル基、 C
1 ""^ '6 1 のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、スルホ-ル基、アルコキシカルボ-ル基で置換 されて 、てもよ 、）、カルボキシル基やカルボン酸エステル基で置換されて 、てもよ！/ヽ
C のアルキル基、 C のアルキル基で置換されていてもよいアミド基、 C のアル
1 '6 1 ""^ '6 1 "^· '6 キル基で置換されて!/、てもよ!/、ヘテロシクロアルキルアミド基、 C のアルキル基で
1〜6
置換されて!/、てもよ!/、スルホニル基、 C のアルキル基で置換されて!/、てもよ!/、スル
1〜6
ホンアミド基、ォキソ基や水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アルコキ シカルボニル基などをあげることができる。 R5および R6における「置換されて 、てもよ 、ァリール基」の好まし 、置換基の例とし ては、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、ァシル基、ァシル基で置換されていてもよ ぃァミノ基、アミド基 (この際、アミド基は、 C のアルコキシ基で置換されていてもよ
1〜3
V、C のアルキル基、水酸基で置換されて!/、てもよ!/、C のアルキル基で置換され
1 ""^ '6 1 "^· '6
ていてもよい）、アルコキシカルボ-ルァミノ基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシ 基 (この際、アルコキシ基は、カルボキシル基、カルボン酸エステル基もしくはアミド基 で置換されていてもよい）、カルボ-ル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、 力ルバモイル基、スルホン基、スルホ-ルアミド基、アミノスルホ -ル基、 c のアル
1〜6 キル基（この際、アルキル基は、 C のアルコキシ基、水酸基、もしくは C のアルキ
1〜3 1〜6 ル基で置換されて!、てもよ 、ヘテロシクロアルキル基などで置換されて 、てもよ！、）、 C のアルキル基で置換されていてもよいへテロシクロアルキルアミド基、水酸基で
1〜6
置換されていてもよいへテロシクロアルキルアミド基、酢酸基、酢酸アミド基、ヘテロシ クロアルキル基 (この際、ヘテロシクロアルキル基は、水酸基、ォキソ基、ァシル基、 C のアルキル基、 C のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、ァシル基で置
1 ""^ '6 1 "^· '6
換されていてもよいアミノ基、 C のアルコキシ基、アルコキシカルボニル基などで置
1〜3
換されて 、てもよ 、）などをあげることができ、「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール 基」の好ましい置換基の例としては、ハロゲン原子、ァシル基、アミド基にの際、アミド 基は、 C のアルキル基（この際、 C のアルキル基は、 C のアルキル基で置換
1 -^" '6 1 1
されていてもよいアミノ基、水酸基でさらに置換されていてもよい）、水酸基で置換さ れて 、てもよ 、シクロアルキル基、 C のアルキル基やァシル基で置換されて!、ても
1〜6
ょ ヽシクロへテロアルキル基で置換されて 、てもよ 、 }、 C のアルキル基で置換さ
1〜6
れて 、てもよ 、ヘテロシクロアルキルアミド基、水酸基で置換されて 、てもよ 、ヘテロ シクロアルキルアミド基、ォキソ基、ァシルァミノ基、 c のアルキル基（この際、この
1〜6
C のアルキル基は、水酸基、ァシル基や水酸基で置換されて!、てもよ!/、シクロへ
1〜6
テロアルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、 スルホ-ル基、ヘテロシクロアルキル基（この際、ヘテロシクロアルキル基は、水酸基
、ォキソ基、ァシル基、 C のアルキル基、 C のアルキル基で置換されていてもよ
1 ""^ '6 1 "^· '6
V、ァミノ基、ァシル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、 C のアルコキシ基、アルコ キシカルボニル基などで置換されて 、てもよ 、）などをあげることができ、「それらが結 合して 、る窒素原子と一緒になつて環を形成して 、る置換されて 、てもよ 、ヘテロシ クロアルキル基」の好ましい置換基の例としては、ァシル基、アミド基、水酸基や C
1〜3 のアルコキシ基で置換されて 、てもよ!/、C のアルキル基、 C のアルコキシ基、力
1〜6 1〜3
ルボニル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、水酸基、力ルバモイル基、ス ルホン基、スルホ-ルアミド基、アミノスルホン基、ォキソ基などをあげることができる。
[0032] R7における「置換されていてもよい C のアルキル基」の好ましい置換基の例とし
1〜3
ては、水酸基、アルコキシ基、フッ素原子等のハロゲン原子などをあげることができる
[0033] R8における「置換されて!、てもよ!/、ヘテロシクロアルキル基」の好ま 、置換基の例 としては、水酸基、アルコキシ基、ォキソ基、ァシル基、 C のアルキル基、 C のァ
1〜6 1〜3 ルコキシ基、カルボキシル基、アミド基などをあげることができる。
[0034] R9および R1Gにおける「置換されていてもよい C のアルキル基」の好ましい置換基
1〜3
の例としては、水酸基、アルコキシ基などをあげることができ、「置換されていてもよい ヘテロシクロアルキル基」の好まし 、置換基の例としては、 C のアルキル基、水酸
1〜6
基、アルコキシ基、ォキソ基、ァシル基などを示し、「置換されていてもよいァシル基」 の好ま 、置換基の例としては、 C のアルキル基、水酸基、アルコキシ基、などを
1〜6
示し、「それらが結合して 、る窒素原子と一緒になつて環を形成して 、る置換されて いてもよいへテロシクロアルキル基」の好ましい置換基の例としては、ァシル基、アミド 基、 C のアルキル基、 C のアルコキシ基、カルボ-ル基、カルボキシル基、カル
1〜6 1〜3
ボン酸エステル基、水酸基、力ルバモイル基、スルホニルアミド基、アミノスルホン基 などをあげることができる。
[0035] 本発明が提供する一般式 (I)のチェノビラゾール誘導体にぉ 、て、好まし 、化合物 群は、 R1がシクロへキシル基、シクロへプチル基またはテトラヒドロビラ-ル基であり、
R2がメチル基であり、 R3が水素原子であり、 R4が基：— CONR 6 (基中、 R5および R
6の 、ずれかが水素原子である)化合物である。
[0036] なお、一般式 (I)の化合物は、互変異性体の形で存在してもよぐ個々の互変異性 体および、個々の互変異性体の混合物として存在してもよい。さらに、一般式 (I)の 化合物の放射能標識した誘導体も、本発明に含まれる。
[0037] また、本発明が提供する化合物は、 1個ないし複数個の不斉炭素原子を有するも のも含み、これに基づく（R)体、（S)体の光学異性体、ラセミ体、ジァステレオマーな どが存在する。また、置換基の種類によっては二重結合を有するので、 （Z)体、 (E) 体などの幾何異性体も存在する。本発明が提供する化合物には、これらの異性体の 分離されたもの、あるいは異性体の混合物の!/、ずれの場合も包含する。
[0038] 本発明が提供する化合物は、各種の酸により塩を形成することができるものがある。
力かる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸 や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸 、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸、安息香酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルェ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、ァスパラギン酸 、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩をあげることができる。
[0039] また、本発明が提供する化合物は、さら〖こ、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類 金属と共に薬理学的に許容される金属塩を形成することができる。そのような塩の例 としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などをあげることができる。
[0040] 本発明が提供する一般式 (I)で示されるチェノビラゾール誘導体のなかで、特に好 まし 、具体例としては、以下のものを例示することができる。
[0041] ェチル 1—シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5— 力ノレボキシレート；
N -ベンジル 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N フエニル - 1H-チエノ [ 2, 3— c]ピラゾー ルー 5—カルボキサミド；
N— {4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエ-ル}—1—シクロへキシル—3—メチル—1 H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
N— [4— (ァセチルァミノ） 3—メトキシフエ-ル]— 1—シクロへキシル 3—メチ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
N— ( 1 ァセチル 2, 3 ジヒドロ 1H—インドール 5 ィル） 1 シクロへ キシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド； ェチル 4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}フエ-ルカーバメート；
tert ブチル 5— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾール一 5 ィル）カルボ-ル]アミノ} - 1—インドリンカルボキシレート；
1—シクロへキシル N— (2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 5—ィル） 3—メチ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— (1H—インドール一 5—ィル） 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル - 3 メチル N— [4— (4 モルフオリ-ル）フエ-ル] 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— (3 -トロフエ-ル）一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
N— ( 3 ァミノフエ-ル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c ]ピラゾール 5—カルボキサミド：
N— [ 3 （ァセチルァミノ）フエ-ル] 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チ エノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド：
1ーシクロへキシルー 3—メチルー N—{4 [(メチルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— (1—プロピオニル一 2, 3 ジヒドロ一 1H— インドールー 5 ィル） 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； ェチル 5— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5 ィル）カルボ-ル]アミノ} - 1—インドリンカルボキシレート；
1—シクロへキシル N— (1—イソブチリル一 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 5 —ィル） 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
N— ( 1 ブチリル -2, 3-ジヒドロ 1H—インドール 5 ィル） 1 シクロへキ シル 3 メチル -1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [1— (2, 2 ジメチルプロパノィル）一 2, 3 ジヒドロ一 1 H—インドールー 5—ィル ]ー3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ノレボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— (2—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インド 一ルー 5—ィル） 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
N— [4— (ァセチルァミノ） 3 クロ口フエ-ル]— 1—シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー N— {4 [ (ェチルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル} 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [4 (メトキシメチル）フエ-ル] 3 メチル 1H チェ ノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [4 (ヒドロキシメチル）フエ-ル] 3 メチル 1H チ エノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [4— (4 モルフオリ-ルカルポ-ル）フエ- ル]— 1 H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— { 4— [ (4 メチル 1 ピペラジ -ル）カル ボニル]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—3—メチル—N—{ 4— [ (メチルスルホ -ル）ァミノ]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー 3—メチルー N— {4 [ (メチルァミノ）スルホ -ル]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
N— { 1— [ ( 1 シクロへキシル - 3 メチル - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 ィル）カルボ-ル] 2, 3 ジヒドロ 1H インドール— 5 ィル }ァセタミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— { 4— [ (4 メチル 1 ピペラジ -ル）スル ホ -ル]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— (4— { [ (2 メトキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル) 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— (4—ァセチルフエ-ル）一 1—シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド； 1ーシクロへキシルー N— {4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル} 3 メチ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
ェチル 4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}ベンゾエート；
4— { [ ( 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5— ィル)カルボ-ル]ァミノ }安息香酸；
1—シクロへキシル N— (2—メトキシ一 4 -トロフエ-ル） 3—メチル 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— (4—アミノー 2—メトキシフエ二ノレ）一 1—シクロへキシノレ一 3—メチノレ一 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— [4— (ァセチルァミノ） 2—メトキシフエ-ル]— 1—シクロへキシル 3—メチ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 シクロへキシル N— {4 [ (イソプロピルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル} 3—メ チルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— (4— { [ ( 2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル }フエ二 ル） 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
N— [6— (ァセチルァミノ） 3 ピリジ-ル ]—1—シクロへキシル—3—メチル—1 H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— (4—メトキシフエ-ル） 3—メチル 1H チエノ [2, 3 c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル -N-シクロペンチル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラ ゾール 5—カルボキサミド；
N, 1—ジシクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール一 5—力 ノレボキサミド；
N- {4- [ (tert ブチルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル} 1ーシクロへキシルー 3— メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル -N- {5- [ (イソプロピルァミノ）カルボ-ル] 2 ピリジ-ル } 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； 1 -シクロへキシル N— [4 (ホルミルァミノ）フエ-ル] 3 メチル 1H チェ ノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
tert ブチル 4— [ (4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3 — c]ピラゾール 5 ィル）カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル)スルホニル] 1 ピぺラジ ンカノレボキシレート；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [4— (1—ピぺラジュルスルホ -ル）フエ-ル ]— 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [4— (4 モルフオリ-ルスルホ -ル）フエ- ル]— 1 H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー 3—メチルー N— [4 （メチルスルホ -ル）フエ-ル] 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [1— (シクロプロピルカルボ-ル） 2, 3 ジヒドロ一 1H インドールー 5—ィル ]ー3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カル ボキサミド；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [1— (メチルスルホ -ル）—2, 3 ジヒドロ— 1H—インドール 5 ィル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミ ド、；
N— (1—ァセチルー 1H—インドール— 5—ィル）—1—シクロへキシル—3—メチ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル -N-シクロプロピノレ - 3—メチノレ - 1H-チエノ [2, 3— c]ビラ ゾール 5—カルボキサミド；
N— (1—ベンジル一 4 ピベリジ-ル）一 1—シクロへキシル 3—メチル 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— (4 ピベリジ-ル）一 1H チエノ [2, 3— c] ピラゾール 5—カルボキサミド；
N— (1—ァセチルー 4 ピベリジ-ル）— 1—シクロへキシル—3—メチル—1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
ェチル （4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ル— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）アセテート；
(4— { [ ( 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5— ィル)カルボ-ル]ァミノ }フヱノキシ）酢酸；
1ーシクロへキシルー 3—メチルー N— {4 [2 （メチルァミノ） 2—ォキソェトキ シ]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
ェチル （4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）アセテート；
(4— { [ ( 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5— ィル）カルボニル]ァミノ }フ ニル）酢酸；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— {4— [2— (メチルァミノ）—2—ォキソェチル ]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
tert ブチル 4— (4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 ィル）カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル） 1 ピぺラジンカルボキシレ ート；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [4— ( 1 ピペラジ -ル）フエ-ル] 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— [4— (4 ァセチル 1 ピぺラジュル）フエ-ル] 1 シクロへキシル 3— メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— (trans— 4 ヒドロキシシクロへキシル） 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— (4—ォキソシクロへキシル） 1H チェノ[ 2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— {4— [2— (4—メチル 1 ピペラジ -ル） - 2-ォキソエトキシ]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキ サミド；
1—シクロへキシル N— {4— [2— (ジメチルァミノ） 2—ォキソエトキシ]フエ-ル }一 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
2— {4— [ (4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ ール 5 ィル）カルボ-ル]ァミノ }フエニル）スルホニル] 1 ピペラジ-ル }ェチ ル アセテート；
1—シクロへキシル N— (4— { [4— (2 ヒドロキシェチル） 1—ピぺラジュル]ス ルホ-ル}フエ-ル） 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキ サミド；
N— [trans— 4— (ァセチルァミノ）シクロへキシル ]—1—シクロへキシル 3—メチ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N, 3 ジメチル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール一 5—力 ノレボキサミド；
ェチル 1—シクロペンチルー 3—メチル 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5— 力ノレボキシレート；
N— [4 (ァセチルァミノ）フエ-ル] 1 シクロペンチル 3 メチル 1H チ エノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
ェチル 1ーシクロへプチルー 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 一力ノレボキシレート；
N— [4 （ァセチルァミノ）フエ-ル] 1 シクロへプチル 3 メチル 1H チ エノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N, 3 ジメチル一 N フエ-ル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラ ゾール 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— (4—ピリジ-ル） 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾール 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル - 3 メチル N— (3 ピリジ-ル） 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾール 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— (4 二トロフエ-ル）一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
N— (4 ァミノフエ-ル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c ]ピラゾール 5—カルボキサミド；
N— [4 （ァセチルァミノ）フエ-ル] 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チ エノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
[0048] 1—シクロへキシル—N—{ 4— [ (メトキシァセチル）ァミノ]フエ-ル} 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
メチル 5— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ル— 5 ィル）カルボ-ル]アミノ} 2 ピリジンカルボキシレート；
5— { [ ( 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5— ィル）カルボ-ル]ァミノ }— 2—ピリジンカルボン酸；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— { 6 [ (メチルァミノ）カルボ-ル] 3 ピリ ジ-ル } - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 6 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] 3 ピリジ-ル } - 3 メチル - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [4— (4 メチル 1 ピペラジ -ル）フエ- ル]— 1 H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [4— (4 メチル 1 ピペラジ -ル）フエ- ル]— 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド メタンスルホネート；
N— (4—シァノフエ-ル）一 1—シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [6— (4—メチル 1—ピぺラジュル） 3— ピリジ -ル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— { 3— [ (4 メチル 1 ピペラジ -ル）スル ホ -ル]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 シクロへキシル 3 メチル N— { 3 [ (メチルァミノ）スルホ -ル]フエ-ル } 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
[0049] 1ーシクロへプチルー 3—メチルー N [4一（4ーメチルー 1ーピペラジ-ル）フエ- ル]— 1 H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [ 3— (4 メチル 1 ピペラジ -ル）フエ -ル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [4— (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル）フエ-ル] 3— メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
N- [4- (ァセチルァミノ）ー3—メトキシフエ-ル ] 1ーシクロへプチルー 3—メチ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— (3, 5 ジクロロ一 4 ピリジニノレ） 3—メチル 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
5— (4 ブロモフエ-ル）一 1—シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール；
1 -シクロへキシル 3 メチル 5— [4— (4 メチル 1 ピぺラジュル）フエ- ル] 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール；
1 シクロへキシル 3 メチル 5— [4 4 メチル 1, 4 ジァゼパン 1 ィル）フエニル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール；
1 -シクロへキシル N— { 3 フルォロ 4— [ ( 2 ヒドロキシェチル）（メチル）アミ ノ]フエ-ル} 3—メチル 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール— 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 3 フルォロ 4— [ ( 2 ヒドロキシェチル）（メチル）アミ ノ]フエ-ル} 3—メチル 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド 塩酸塩；
ェチル cis— 4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ビラ ゾールー 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキサンカルボキシレート；
cis— 4— { [ ( 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキサンカルボン酸；
1—シクロへキシル N— [cis— 4— (ヒドロキシメチル）シクロへキシル ]—3—メチ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
メチル trans— 4— ( { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c] ピラゾール— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}メチル）シクロへキサンカルボキシレート；
1 シクロへキシル N— { [trans— 4— (ヒドロキシメチル）シクロへキシル]メチル } 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
tert ブチル trans— 4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3 — c]ピラゾール— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシルカーバメート； N— (trans— 4 アミノシクロへキシル） 1—シクロへキシル 3—メチル 1H— チエノ [2, 3-c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [trans -4- (4—モルフオリ-ル）シクロへキ シル] 1H チエノ [2, 3-c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— (4—ピベリジ-ル）一 1H チエノ [2, 3-c] ピラゾール 5—カルボキサミド；
1 シクロへキシノレ 3 メチノレ N—（ 1ーテトラヒドロー 2H ピラン 4 イノレー 4 ピベリジ-ル）一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [1— (1, 4 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 8—ィル） 4 ピベリジ-ル] 3 メチル 1H チエノ [2, 3-c]ピラゾール 5 カルボキサミ ド、；
1—シクロへキシル 3—メチル N—[l— (4—ォキソシクロへキシル） 4 ピぺ リジニル] -1H-チエノ [2, 3-c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [1— (trans— 4 ヒドロキシシクロへキシル） 4 ピペリ ジニル] - 3 メチル -1H-チエノ [2, 3-c]ピラゾール 5 カルボキサミド； tert ブチル 4— (4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 ィル）カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル） 1 ピぺリジンカルボキシレ ート；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [4— (4 ピベリジ-ル）フエ-ル] 1H— チエノ [2, 3-c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [4— ( 1 メチル 4 ピベリジ-ル）フエ- ル]— 1 H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [4— (4 ェチル 1 ピペラジ -ル） 3 フルオロフェ -ル] 3 メチル -1H-チエノ [2, 3-c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1, 4 ジァゼパン一 1 —ィル）フエニル] - 3 メチルー 1H チエノ [2, 3-c]ピラゾールー 5 カルボキサ ミド；
ェチル 4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ル— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ} 2—メトキシベンゾェ—ト；
4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5— ィル)カルボ-ル]ァミノ } 2—メトキシ安息香酸；
1 -シクロへキシル N— {3—メトキシ一 4— [ (4—メチル 1 ピぺラジュル）カル ボニル]フエ-ル} - 3 メチル - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサ ミド；
1—シクロへキシル—N— [3—メトキシ— 4— (4 モルホリ -ルカルボ-ル）フエ- ル]— 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 4— [ (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル）カルボ-ル] 3—メトキシフエ-ル} 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—カルボ キサミド；
1 -シクロへキシル N— (4— { [ ( 2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル } 3— メトキシフエ-ル） 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサ ミド；
1—シクロへキシル N— (3—メトキシ一 4— { [ (2—メトキシェチル）ァミノ]カルボ 二ル}フエニル） 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミ ド、；
1 -シクロへキシル N— {3—メトキシ— 4— [ (メチルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル } 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 シクロへキシル N— {4- [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] 3—メトキシフエ- ル} 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 ピペラジ -ル）フエ -ル]—3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
N— [3 クロ口一 4— (4—メチル 1 ピペラジ -ル）フエ-ル] 1 シクロへキシ ルー 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [4— (1, 4 ジォキサ一 8 ァザスピロ [4. 5]デカ一 8— ィル） 3 フルオロフェ-ル ]—3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； [0053] 1—シクロへキシル N— [3 フルォロ一 4— (4—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ -ル]—3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [ 3 フルォロ 4— (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル）フ ェニル] 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
N— [3 クロ口— 4— (1, 4 ジォキサ— 8 ァザスピロ [4. 5]デカ— 8—ィル）フエ -ル] 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 力 ノレボキサミド；
N— [3 クロ口一 4— (4—ォキソ 1 ピベリジ-ル）フエ-ル] 1 シクロへキシ ルー 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— [3 クロ口一 4— (4 ヒドロキシ 1 ピベリジ-ル）フエ-ル] 1 シクロへキ シル 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 3 フルォロ 4— [4 (メチルァミノ） 1 ピベリジ- ル]フエ-ル} - 3 メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； tert ブチル 1— (2 クロ口一 4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チ エノ [2, 3— c]ピラゾ—ル— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）—4 ピベリジ- ル（メチル）力ルバメート；
N— { 3 クロ口— 4— [4— (メチルァミノ） 1 ピベリジ-ル]フエ-ル} 1 シクロ へキシル 3 メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 シクロへキシル 3 メチル N— [trans 4一（4 メチル 1 ピペラジニル )シクロへキシル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
[0054] 1—シクロへキシル 3—メチル N— [trans— 4— (4—メチル 1, 4—ジァゼパ ン一 1—ィル）シクロへキシル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサ ミド；
1—シクロへキシル N— [trans— 4— (4—メトキシ一 1—ピベリジ-ル）シクロへキ シル] 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド； ベンジル 4— (trans— 4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3 —c]ピラゾ—ル— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）—1, 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシレート； 1—シクロへキシル N— [trans— 4— (1, 4 ジァゼパン一 1—ィル）シクロへキシ ル]— 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
N- [trans -4- (4 ァセチルー 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル）シクロへキシル]— 1 -シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキ サミド；
lーシクロへキシルーN—{trans—4 [ (2—メトキシェチル）（メチル）ァミノ]シクロ へキシル } - 3 メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 -カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { cis— 4— [ (2 メトキシェチル）（メチル）ァミノ]シクロへ キシル } 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシノレ一 N— [trans— 4— (1, 4 ジォキサ一 8 ァザスピロ [4. 5]デ 力一 8 ィル）シク口へキシル] 3 メチル 1 H チエノ [ 2， 3— c ]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [trans— 4一（4 ォキソ 1 ピベリジニル) シクロへキシル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [trans -4- (4 ヒドロキシ一 1—ピベリジ-ル）シクロへ キシル ]—3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシノレ一 N— {trans— 4— [ (2R, 6S)— 2， 6 ジメチノレモノレホリニノレ] シクロへキシル }ー3—メチルー 1H チエノ [2， 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミ ド、；
1—シクロへキシル N— {cis— 4— [ (2R, 6S)— 2, 6 ジメチルモルホリ -ル]シ クロへキシル }― 3—メチル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ノレ一 5 -カノレボキサミド
1 -シクロへキシノレ 3—メチノレ N— {trans— 4 [4 (メチルァミノ） 1 ピペリ ジニル]シクロへキシル } 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミド；
N— (trans -4- {4 [ァセチル（メチル）ァミノ] 1 ピベリジ-ルトンク口へキシ ル）一 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—力 ノレボキサミド；
1—シクロへキシノレ一 N— {trans— 4— [4— (ジメチルァミノ）一 1—ピペリジニルトン クロへキシル } 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド tert -ブチル 1一（trans— 4— { [ ( 1 シクロへキシル - 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ—ル— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）—4 ピベリジ- ルカルバメート；
tert -ブチル 1— (cis— 4— { [ ( 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル） 4—ピベリジ-ル 力ルバメート；
N— [trans— 4— (4 アミノー 1 ピベリジ-ル）シクロへキシル] - 1 シクロへキシ ルー 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— [cis -4 - (4 アミノー 1 ピベリジ-ル）シクロへキシル] - 1 シクロへキシル 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
tert -ブチル 4 - (trans— 4— { [ ( 1 シクロへキシル - 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル） 1—ピぺラジン 力ノレボキシレート；
tert -ブチル 4— (cis— 4— { [ ( 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [ 2 , 3— c]ピラゾ一ル一 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル） 1—ピぺラジン 力ノレボキシレート；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [trans— 4— (1—ピペラジ -ル）シクロへキ シル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [cis— 4— (1—ピペラジ -ル）シクロへキシ ル]— 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
N— [trans— 4— (4 ァセチルー 1—ピペラジ -ル）シクロへキシル ]—1—シクロへ キシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1, 4 ジァゼパン一 1 —ィル）フエニル] - 3 メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサ ミド；
ェチル 3—メチル 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3 c]ピラゾ ノレ 5—カノレボキシレ ト；
3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ビラ ゾーノレ 5—力ノレボン酸；
3 メチル N— [4 4 メチル 1 ピぺラジュル）フエ-ル] 1ーテトラヒドロ — 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
N— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 ピペラジ -ル）フエ-ル] 3 メチル 1 —テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ノレボキサミド；
1ーシクロへキシルー 3—メチルー N— [4 4 モルホリ -ルメチル）フエ-ル] 1 H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー N— {4 [2 （ジメチルァミノ）ェチル]フエ-ル} 3 メチル — 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー 3—メチルー N—{4— [2— (4 モルホリ -ル）ェチル]フエ- ル }— 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— {4— [(3—メチル 2, 5 ジォキソ一 1—ィ ミダゾリジ-ル)メチル]フエ-ル} 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキ サミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [4— (3—メチル 2, 5 ジォキソ一 1—イミ ダゾリジ -ル）フエ-ル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； メチル trans— 4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾール - 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキサンカルボキシレ ト；
4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5— ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキサンカルボン酸；
1—シクロへキシル N— [4— (ヒドロキシメチル）シクロへキシル ]—3—メチル 1 H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— { 4— [ (4 メチル 1 ピペラジ -ル）カル ボニル]シクロへキシル } -1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー N— {4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； N— (4—シァノシクロへキシル） 1—シクロへキシル 3—メチル 1H チェノ[
2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
[0058] tert ブチル 2— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾール - 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}ェチル（メチル）カルバメ ト；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [2— (メチルァミノ）ェチル]— 1H チェノ[
2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— { 2 [ァセチル (メチル）ァミノ]ェチル } 1 シクロへキシル 3 メチル 1
H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— { 2 [メチル（メチルスルホ -ル）ァミノ]ェチ ル }— 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
ェチル （4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ル— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ} - 1 ピベリジ-ル）ァセテ—ト；
(4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5— ィル）カルボ-ル]アミノ} 1ーピベリジ-ル）酢酸；
ェチル 2— (4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ビラ ゾ—ル— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}—1—ピベリジ-ル）— 2—メチルプロパノエ—
2— (4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 ィル）カルボ-ル]アミノ} 1 ピベリジ-ル） - 2 メチルプロパン酸；
1—シクロへキシル N— [2— (5, 5 ジメチノレ一 2, 4 ジォキソ一 1, 3—ォキサ ゾリジン一 3 ィル）ェチル] 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5— カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー 3—メチルー N— { 2 [メチル（4 モルホリ -ルカルボ-ル） ァミノ]ェチル } 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル 5 カルボキサミド；
[0059] 1 シクロへキシル N— { 2 [ [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] (メチル）ァミノ]ェチ ル} 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
メチル 2— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—ィル）カルボ-ル]ァミノ }ェチル（メチル）カルバメ ト；
1 -シクロへキシル N— { 2 [ (メトキシァセチル）（メチル）ァミノ]ェチル } 3 メ チルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 2 [グリコロイル (メチル）ァミノ]ェチル } 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 シクロへキシル—N— (4— { [ (2 ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ]カルボ-ル }シクロへキシル） 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサ ミド；
メチル （IS, 3S)— 3— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロペンタンカルボキシレ ト；
(IS, 3S)— 3— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ビラ ゾ—ルー 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [2— (4—メチル 2, 3 ジォキソ一 1—ピ ペラジ -ル）ェチル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 シクロへキシル -N- { (1S, 3S) - 3- [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロべ ンチル }ー3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； メチル （1R, 3R)— 3— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3 — c]ピラゾ一ルー 5—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロペンタンカルボキシレ ト；
(1R, 3R)— 3— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ビラ ゾ—ルー 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸；
1 シクロへキシル N— { ( 1R, 3R)— 3 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロべ ンチル }ー3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 シクロへキシル—N— { 1 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]—4 ピベリジ-ル} 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [4— (4 モルホリ -ルカルボ-ル）シクロへ キシル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 シクロへキシル 3 メチル N— { 4 [ (メチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキ シル } 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； 1 シクロへキシル N— {4-[ (シクロプロピルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 4— [ (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル）カルボ-ル]シ クロへキシル } 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド
1 シクロへキシル—N— { 1 [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル]—4 ピベリジ-ル} 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
tert ブチル 4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾ—ル - 5 ィル）カルボ-ル]アミノ} 1 ピぺリジンカルボキシレ―ト；
1—シクロへキシル 3—メチル N— (4—ピベリジ-ル）一 1H チエノ [2, 3— c] ピラゾ ルー 5—カルボキサミド；
N— [ (3S) - 1 ベンジルピロリジ -ル] 1 シクロへキシル 3—メチルー 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [(3S)—ピロリジ-ル]— 1H チエノ [2, 3 c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー N— { (3S) 1 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]ピロリジ-ル} 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル -N-{4-[(2, 5-ジォキソ 1 イミダゾリジ -ル)メチル]シ クロへキシル } 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド ェチル 1— [(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—ィル）カルボニル]ー4 ピぺリジンカルボキシレ ト；
1— [(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—ィ ル）カルボ-ル]—4—ピぺリジンカルボン酸；
1— [(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—ィ ル）カルボニル] N メチル 4 ピぺリジンカルボキサミド；
ェチル （3S)— 1— [(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾール - 5—ィル）カルボ-ル]— 3—ピぺリジンカルボキシレ ト； N- [ (6S, 7aS) - l, 3 ジォキソへキサヒドロー 1H—ピロ口 [1, 2— c]イミダゾー ルー 6 ィル] 1 シクロへキシル 3 メチル 1 H チエノ [ 2 , 3— c ]ピラゾール 5—カルボキサミド；
N- [ (6S, 7aS)— 2—メチノレー 1, 3 ジォキソへキサヒドロ一 1H ピロ口 [1, 2— c ]イミダゾ一ルー 6 ィル] 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
{ 1— [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5— ィル）カルボ-ル] 3—ピベリジ-ル }メタノ ル；
N— {4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル} 3—メチルー 1ーテトラヒドロ 2 H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [6— (2—ォキソ 1—イミダゾリジ -ル） 3 ピリジ -ル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [ (IS, 3S)—3— (ヒドロキシメチル）シクロペンチル]— 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー N—{ (1S, 3S)— 3— [ (2, 5 ジォキソ 1 イミダゾリジ- ル)メチル]シクロペンチル} 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5— カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [4— (2, 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジ -ル）フエ-ル] 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
3—メチルー N— [4—（3—メチルー 2, 5 ジォキソ 1 イミダゾリジ -ル）フエ- ル]— 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—カルボキサミド；
3—メチル N— [6— (2—ォキソ—1—イミダゾリジ -ル）—3 ピリジ-ル ]—1— テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カル ボキサミド；
1 -シクロへキシル N— {4— [ (3R)— 3 ヒドロキシピロリジ -ル]フエ-ル} - 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 3 フルォロ 4— [ ( 3R)— 3 ヒドロキシピロリジ -ル] フエ-ル} - 3 メチル - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 3— [ (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル)スルホ -ル]フ ェ-ル } 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
N { 4 [ (4 { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1 ピベリジ-ル)スル ホ -ル]フエ-ル} 1 シクロへキシル - 3 メチル - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾ ルー 5—カルボキサミド；
[0063] 1 -シクロへキシル N— { 4— [ (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル)スルホ -ル]フ ェ-ル } 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [4— ( 2 ヒドロキシェチル）フエ-ル] 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
N— [ 3 フルォロ 4— (4 ヒドロキシ一 1—ピベリジ-ル）フエ-ル] 3 メチル —1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—イノレー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾーノレ一 5— カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [4— (4—メチル 1—ピぺラジュル） 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサ ミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [4— ( 2 ォキソ 1, 3—ォキサゾリジン 3 —ィル）シクロへキシル] - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [4— ( 2 ォキソ 1 イミダゾリジ -ル）シク 口へキシル] - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
4— [ (4— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル — 5—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）ァミノ]— 4—ォキソブタン酸；
1—シクロへキシル N— [4— (2, 5 ジォキソ一 1—ピロリジ -ル）シクロへキシル ]—3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [4— (1, 1—ジォキシド一 2—イソチアゾリジ-ル）シクロ へキシル] 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； [0064] ベンジル [{ [ (4 { [ (1ーシクロへキシルー 3—メチルー 1H チエノ [2, 3 c]ピ ラゾール 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）ァミノ]カルボ-ル} (メチル） ァミノ]アセテート；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [4— (3—メチル 2, 5 ジォキソ一 1—イミ ダゾリジ -ル）シクロへキシル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサ ミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [2— (3—メチル 2, 5 ジォキソ一 1—イミ ダゾリジ -ル）ェチル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [3— (3—メチル 2, 5 ジォキソ一 1—イミ ダゾリジ -ル）プロピル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—N— [4— ({[(2—ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ]カルボ- ル }ァミノ）シクロへキシル] 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ノレボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [4— ( 3 メチル 2 ォキソ 1 イミダゾ リジ -ル）シクロへキシル ] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—カルボキサミド； ェチル 3— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—ィル）カルボ-ル]ァミノ }プロパノエ ト；
N— [(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—ィ ノレ）カノレボニノレ] - β—ァラニン；
tert ブチル {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ —ルー 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}アセテート；
{[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—ィル )カルボニル]アミノ}酢酸；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [3— (4—モルホリニル）—3—ォキソプロピ ル]— 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
tert ブチル 2— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾール - 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}ェチルカルバメ ト；
N— (2 アミノエチノレ） 1 シクロへキシル - 3—メチノレ -1H-チエノ [2, 3— c] ピラゾ ルー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル—N— [3- (ジメチルァミノ）—3—ォキソプロピル]— 3—メチル — 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 シクロへキシル 3 メチル N— { 3 [メチル（ 1 メチル 4 ピベリジ-ル） ァミノ] 3 ォキソプロピル } 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル 5 カルボキサミ ド、；
1—シクロへキシル N— [3— (4—ヒドロキシ一 1—ピベリジ-ル） 3—ォキソプロ ピル]― 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [2— (4—モルホリ -ル）—2—ォキソェチル ]— 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル 5 カルボキサミド；
1ーシクロへキシルー N— [2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル ] 3 メチル — 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [2— (4—メチル 1—ピぺラジュル） 2— ォキソェチル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [2— (4—ヒドロキシ一 1—ピベリジ-ル） 2—ォキソェ チル]—3—メチル—1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド； 1 -シクロへキシル 3 メチル N— [ 3— (4 メチル 1 ピぺラジュル） 3 ォ キソプロピル] - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 シクロへキシル 3 メチル N— { 2 [メチル（ 1 メチル 4 ピベリジ-ル） ァミノ]— 2—ォキソェチル } 1Η チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—カルボキサミド
1—シクロへキシル 3—メチル N— [2— (2—ォキソ 1, 3—ォキサゾリジン一 3 ィル）ェチル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—N— [2— (1, 1—ジォキシド— 2—イソチアゾリジ-ル）ェチル ]—3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル—N— [2— ({ [ (2—ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ]カルボ- ル }ァミノ）ェチル] 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキ サミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [ 2— ( 3 メチル 2 ォキソ 1 イミダゾ リジ -ル）ェチル] - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； ェチル 4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—ィル）カルボ-ル]ァミノ }ブタノエ ト；
4— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5— ィル）カルボ-ル]ァミノ }ブタン酸；
1—シクロへキシル N— [2— (2, 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジ -ル）ェチル] 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [4— (ジメチルァミノ） 4—ォキソブチル ]—3—メチル — 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [2— (3, 4, 4 トリメチルー 2, 5 ジォキソ - 1—イミダゾリジ -ル）ェチル] -1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキ サミド；
1—シクロへキシル N— [2— (2, 4 ジォキソ一 1, 3 チアゾリジン一 3—ィル） ェチル] - 3 メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [1— (ヒドロキシメチル）シクロプロピル]— 3—メチル 1 H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— {1— [(3—メチル 2, 5 ジォキソ一 1—ィ ミダゾリジ-ル)メチル]シクロプロピル } -1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ノレボキサミド；
メチル [(2— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ —ル— 5—ィル)カルボ-ル]アミノ}ェチル）ァミノ]ァセテ―ト；
メチル [(ァミノカルボ-ル）（2— {[(1—シクロへキシルー 3—メチルー 1H—チェ ノ [2, 3— c]ピラゾ一ル - 5 ィル)カルボ-ル]ァミノ }ェチル）ァミノ]ァセテ ト；
1—シクロへキシル N— [2— (2, 4 ジォキソ一 1—イミダゾリジ -ル）ェチル] 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [2— (4, 4 ジメチノレ一 2, 5 ジォキソ一 1—イミダゾリ ジ -ル）ェチル] 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミ ド、；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [2— (5—メチル 1, 1—ジォキシド一 1, 2 , 5 チアジアゾリジン 2 ィル）ェチル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [2— (3—ェチノレ一 2, 4 ジォキソ一 1—イミダゾリジ- ル）ェチル] - 3 メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— [2— (3—メチル 2, 4 ジォキソ一 1—イミ ダゾリジ -ル）ェチル] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [( 1 S)— 2 ヒドロキシ一 1 メチルェチル] 3 メチル — 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [(1S) -2- (2, 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジ-ル） 1 メチルェチル ]ー3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサ ミド；
N— [ (3R) - 1 ベンジルピロリジ -ル] 1 シクロへキシル 3—メチルー 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [ ( 3R) ピロリジ -ル] 1H チエノ [2, 3 c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
1 シクロへキシル—N— { (3R)— 1 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]ピロリジ-ル} 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル -N-[(lR)-2-ヒドロキシ 1 メチルェチル] 3 メチル — 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [(1R) -2- (2, 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジ -ル） 1 メチルェチル] 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキ サミド；
1ーシクロ.へキシノレ— -N- [ (2S) 2 ヒドロキシプロピル」 3—メチルー 1H チ エノ [2, 3- C]ピラゾ- -ル— -5 カルボキサミド；
1ーシクロ.へキシノレ— -N- [(2R)-2-(2, 5 ジォキソ一 1 イミダゾリジニノレ）プ ロピノレ 3ーメチルー 1H- -チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5- -カルボキサミド；
1ーシクロ.へキシノレ— -N- [ (2R)— 2 ヒドロキシプロピル] - -3—メチルー 1H チ エノ [2, 3- C]ピラゾ- -ル— -5 カルボキサミド； 1—シクロへキシル N— [(2S) -2- (2, 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジ -ル）プ 口ピル] 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 シクロへキシル N— [ ( 1R)— 1 (ヒドロキシメチル）プロピル]— 3 メチル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル -N-{(lR)-l-[(2, 5-ジォキソ 1 イミダゾリジ -ル)メ チル]プロピル } 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミ ド、；
1—シクロへキシル N— [(1R)—1— (ヒドロキシメチル） 2—メチルプロピル] - 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル -N-{(lR)-l-[(2, 5-ジォキソ 1 イミダゾリジ -ル)メ チル] 2 メチルプロピル } 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5— カルボキサミド；
tert ブチル 2— {[(1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾールー 5 ィル）カルボ-ル]アミノ } 2 メチルプロピルカルバメ ト；
N— (2—アミノー 1, 1—ジメチルェチル）— 1—シクロへキシル—3—メチル—1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [2— (2, 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジ-ル）一1, 1—ジ メチルェチル] 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド
N— (3 アミノー 2, 2 ジメチルプロピル）一 1—シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [3— (2, 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジ-ル）一2, 2 ジ メチルプロピル] 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミ ド、；
(±)— 1—シクロへキシノレ一 N— [trans— 2— (ヒドロキシメチル）シクロプロピル] - 3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— [4— (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル）フエ-ル] 3 メチル 1 テトラヒド ロー 2H—ピラン 4 イノレー 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ ノレ 5 カノレボキサミド [0070] 1—シクロへキシル 3—メチル N— [4— (3—ォキソ 1—ピぺラジュル）フエ- ル]— 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
3 -メチル N— [4— ( 3 ォキソ 1 ピぺラジュル）フエ-ル] 1 テトラヒドロ — 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド； メチル 3— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—ィル）カルボ-ル]ァミノ }ベンゾェ ト；
3— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5— ィル)カルボ-ル]ァミノ }安息香酸；
1ーシクロへキシルー N— { 3 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル} 3 メチ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [3— (4 モルホ-ルカルボ-ル 1)フエ-ル] — 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
メチル trans— 4— { [ ( 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H -チエノ [2, 3— c]ピラゾ—ル— 5 ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキサンカルボ キシレート；
trans— 4— { [ (3—メチノレ一 1—テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—イノレー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ—ル— 5 ィル）カルボニル]アミノ}シクロへキサンカルボン酸；
N— {trans -4- [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 3—メチルー 1 テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カル ボキサミド；
3—メチル N— [trans 4一（4 モルホ-ルカルボ-ル 1)シクロへキシル] 1— テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カル ボキサミド；
N— {trans— 4— [ (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル）カルボ-ル]シクロへキシル } —3—メチル 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ビラ ゾ—ルー 5—カルボキサミド；
[0071] 3 メチル N— {trans 4— [ (4 メチル 1 ピペラジ -ル）カルボ-ル]シクロ へキシル }— 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ ルー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [ 3— (4 モルホ-ル）プロピル] 1H チ エノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [2- (4 モルホ-ル）ェチル ] 1H チェ ノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル - 3 メチル N— [2— ( 1 ピベリジ-ル）ェチル] 1H チ エノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— [trans— 4— (ヒドロキシメチル）シクロへキシル ]—3—メチル 1—テトラヒドロ — 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
(trans— 4— { [ (3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル一 1H チェ ノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル)メチル p ト ノレエンスルホネート；
3—メチル N— [trans— 4一（4 モルホ-ルメチル）シクロへキシル ]—1—テトラ ヒドロー 2H—ピラン 4ーィルー 1 H—チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ ノレ 5 力ノレボキサ ミド；
N— {trans— 4— [ (ジメチルァミノ）メチル]シクロへキシル } 3—メチルー 1 テトラ ヒドロー 2H—ピラン 4ーィルー 1 H—チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ ノレ 5 力ノレボキサ ミド；
N - {trans— 4— [ (4 ァセチル 1 ピペラジ -ル）メチル]シクロへキシル } - 3 —メチルー 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—カルボキサミド；
N— { 3 [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル]フエ-ル} - 3 メチル - 1—テトラヒドロ 2 H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
3 -メチル N— [ 3 (メチルスルホ -ル）フエ-ル] 1 テトラヒドロー 2H ピラ ン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
N— { 3— [ ( 2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル）スルホ -ル]フエ -ル } 3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
N— { 3— [ ( 2 ヒドロキシェチル）スルホ -ル]フエ-ル } 3 メチル 1 テトラヒ ドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミ ド、；
3—メチル N— [trans— 4一（4 モルホ-ル）シクロへキシル ]—1—テトラヒドロ — 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [6— (4—ヒドロキシ一 1—ピベリジ-ル） 3 ピリジ-ル ]—3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— [ 2, 3 ジフルォロ 4— (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ- ル）フエニル] - 3 メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル N— [4— (4 ヒドロキシ一 1—ピベリジ-ル） 3—メチルフエ -ル]—3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
N— [ 3 シァノ 4— (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル）フエ-ル] 1 シクロへ キシル 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド； メチル 5— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ル— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ} - 2- (4 ヒドロキシ— 1 ピベリジ-ル）ベンゾェ ート；
5— { [ (1 シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5— ィル)カルボ-ル]アミノ } 2—（4ーヒドロキシ 1 ピベリジ-ル）安息香酸；
N— [6— (4—ヒドロキシ一 1—ピベリジ-ル） 3 ピリジ-ル ]—3—メチル 1— テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カル ボキサミド；
3—メチノレ一 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—イノレー N—(l—テトラヒドロー 2H —ピラン一 4—ィル一 4 ピベリジ-ル）一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—力 ノレボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 6— [ (4 ヒドロキシ— 1 ピベリジ-ル）カルボ-ル] 3 -ピリジ-ル } 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミ ド、； 1 -シクロへキシル N— (6— { [ ( 2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル } 3— ピリジ -ル）ー3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— { 6— [ (4 メチル 1 ピペラジ -ル）カル ボニル] 3 ピリジ-ル }— 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
1—シクロへキシル—N— [6- ({ [2- (ジメチルァミノ）ェチル]アミノ}カルボ-ル） — 3 ピリジ-ル] 3 メチル 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサ ミド；
1 シクロへキシル N— (6— { [ (trans— 4 ヒドロキシシクロへキシル）ァミノ]カル ボ-ル } 3 ピリジニル） 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—力 ノレボキサミド；
1—シクロへキシル 3—メチル N— {6— [ (4—メチル 1,4 ジァゼパン一 1— ィル）カルボ-ル] 3 ピリジ-ル } 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カル ボキサミド；
tert ブチノレ 4— { [ (3—メチノレ一 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—イノレー 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾ—ル— 5 ィル）カルボ-ル]アミノ} - 1 ピぺリジンカルボキ シレート；
3 -メチル N— (4 ピベリジ-ル） 1 テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 1 H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミド；
N— { 1 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー4ーピベリジ-ル} 3—メチルー 1ーテト ラヒドロ 2H ピラン 4 イノレー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾーノレ 5 カノレボキ サミド；
tert ブチル 4 {4 { [ (3—メチルー 1ーテトラヒドロー 2H—ピランー4ーィルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 ィル）カルボ-ル]ァミノ }ピぺリジン 1 ィ ル} 1ーピペリジンカルボキシレート；
3—メチル N— (ピペリジン一 4—ィル一 4 ピベリジ-ル）一 1—テトラヒドロー 2H —ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
3—メチルー N— (1 ァセチルビペリジンー4ーィルー 4ーピベリジ-ル） 1ーテト ラヒドロ 2H ピラン 4 イノレー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾーノレ 5 カノレボキ サミド；
3—メチル N— (1—メタンスルホ -ルピペリジン一 4—ィル一 4 ピベリジ-ル） 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ノレボキサミド；
tert -ブチル 4 - (trans— 4— { [ ( 3 メチル 1 テトラヒドロー 2H ピラン一 4— ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル - 5 ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシ ノレ） 1 ピぺラジンカノレボキシレ ト；
tert ブチル 4— (cis— 4— { [ (3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィ ルー 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル )一 1一ピぺラジンカノレボキシレ一ト；
3—メチル N— [trans— 4一（1—ピぺラジュル）シクロへキシル ]—1—テトラヒドロ — 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
3 -メチル N— [cis— 4— (1—ピぺラジュル）シクロへキシル] 1 テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ [ 2, 3— c]ピラゾ一ル一 5 カルボキサミド；
N— [trans -4- (4 ァセチルー 1—ピペラジ -ル）シクロへキシル ]—3—メチル —1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—イノレー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾーノレ一 5— カルボキサミド；
3—メチル N— {trans— 4— [4— (メチルスルホ-ル）一 1—ピペラジ -ル]シクロ へキシル }— 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ ルー 5—カルボキサミド；
N— [cis— 4— (4 ァセチル 1 ピぺラジュル）シクロへキシル] 3 メチル 1 —テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ノレボキサミド；
3—メチル N— [1— (4 モルホ-ルカルボ-ル 1)—4 ピペリジニル ]—1—テト ラヒドロ 2H ピラン 4 イノレー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾーノレ 5 カノレボキ サミド；
3 メチル N— { 1 [ (4 メチル 1 ピぺラジュル）カルボ-ル] 4 ピベリジ -ル }— 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル 5—カルボキサミド；
N— (trans— 4 ヒドロキシシクロへキシル） 3—メチノレ一 1—テトラヒドロー 2H ピ ラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—カルボキサミド；
3—メチノレ一 N— (4—ォキソシクロへキシノレ）一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4— ィルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
N— [trans -4- (cis— 2,6 ジメチルモルホ-ル）シクロへキシル ]—3—メチルー 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ノレボキサミド；
N— [cis-4- (cis 2,6 ジメチルモルホ-ル）シクロへキシル ]—3—メチル—1 —テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ノレボキサミド；
1—シクロへキシル N— [6- (ヒドロキシメチル） 3 ピリジ-ル ]—3—メチルー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
メチル 5— { [ (3—メチル 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3-c]ピラゾ—ル— 5 ィル）カルボニル]アミノ} - 2-ピリジンカルボキシレ―ト；
5— { [ (3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 ィル）カルボ-ル]アミノ } 2 ピリジンカルボン酸；
N— (6— { [ (trans— 4—ヒドロキシシクロへキシル）ァミノ]カルボ-ル}— 3—ピリジ -ル） 3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
N— [6— ({ [2— (ジメチルァミノ）ェチル]アミノ}カルボ-ル）—3 ピリジ-ル ]—3 —メチルー 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—カルボキサミド；
3 -メチル N— (6— { [ ( 1 メチル 4 ピベリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル } 3— ピリジ-ル）一1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ビラ ゾ—ルー 5—カルボキサミド；
N— (6— { [ ( 1 ァセチル 4 ピベリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル } 3 ピリジ-ル )—3—メチル 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピ ラゾ一ル 5—カルボキサミド；
1—シクロへキシル—3—メチル—N— [6 - (4—モルホ-ルメチル）—3—ピリジ- ル]— 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル N— { 6— [ (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジ-ル)メチル] 3 ピ リジ-ル } 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサミド；
N— { 6— [ (4 ァセチル 1 ピぺラジュル)メチル] 3 ピリジ-ル } 1 シク 口へキシル 3 メチル 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ルー 5 カルボキサミド；
3 -メチル N— [trans— 4— (4 メチル 2 ォキソ 1 ピペラジ -ル）シクロへ キシル ] 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—カルボキサミド；
1 -シクロへキシル 3 メチル N— [trans— 4— (4 メチル 2 ォキソ 1— ピぺラジュル）シクロへキシル ] 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カルボキサ ミド；
3 -メチル N— [trans— 4— ( 3 ォキソ 1 ピペラジ -ル）シクロへキシル] - 1 —テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ノレボキサミド；
3 -メチル N— [cis— 4— (3—ォキソ 1 ピぺラジュル）シクロへキシル] 1— テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—カル ボキサミド；
3 -メチル N— [trans— 4— (4 メチル 3 ォキソ 1 ピペラジ -ル）シクロへ キシル ] 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—カルボキサミド；
3 -メチル N— [cis— 4— (4 メチル 3 ォキソ 1 ピぺラジュル）シクロへキ シル] 1—テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
ェチル 1 - (trans— 4— { [ ( 3 メチル 1 テトラヒドロー 2H ピラン一 4 ィル - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール - 5 ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル） 4 ピぺリジンカノレボキシレ ト； ェチル 1― (cis— 4— { [ (3—メチル一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1 H チエノ [2, 3— c]ピラゾ—ル— 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）—4 ピぺリジンカノレボキシレ ト；
N— {trans— 4— [4— (ヒドロキシメチル）—1—ピベリジ-ル]シクロへキシル } 3 —メチルー 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—カルボキサミド；
N—{cis—4—[4 （ヒドロキシメチル） 1ーピベリジ-ル]シクロへキシル } 3—メ チル一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル 5—カルボキサミド；
N— [trans— 4— (4 ヒドロキシ一 1—ピベリジ-ル）シクロへキシル ]—3—メチル —1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—イノレー 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾーノレ一 5— カルボキサミド；
N— (cis— 4— {4— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] - 1 ピベリジ-ル}シクロへキシ ル）一 3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c] ピラゾ ルー 5—カルボキサミド；
1 - (trans -4- { [ (3—メチルー 1 テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H— チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル一 5—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル） 4 ピ ペリジン力ノレボン酸；
N— (trans -4- {4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] 1ーピベリジ-ル}シクロへキ シル） 3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
ェチル 3—メチル 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 3—ィル一 1H チエノ [2, 3 c]ピラゾ ノレ 5—カノレボキシレ ト；
3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 3—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ビラ ゾーノレ 5—力ノレボン酸；
3—メチル N— [trans— 4一（4 モルホ-ル）シクロへキシル ]—1—テトラヒドロ — 2H ピラン 3 ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カルボキサミド；
N - [trans— 4— (4 ェチル 3 ォキソ 1 ピペラジ -ル）シクロへキシル] - 3 —メチルー 1—テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾー ルー 5—カルボキサミド；
N— [cis— 4— (4 ェチル 3 ォキソ 1 ピぺラジュル）シクロへキシル] 3— メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ [2, 3— c]ピラゾ一ル 5—カルボキサミド；
N - {trans— 4— [ (4 ェチル 3 ォキソ 1 ピペラジ -ル）メチル]シクロへキ シル } 3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5—カルボキサミド；
3 -メチル N— { trans— 4— [ (4 メチル 3 ォキソ 1 ピペラジ -ル）メチル ]シクロへキシル } - 1—テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィル一 1H チエノ [2, 3 -c ]ピラゾ ルー 5—カルボキサミド；
3 メチル N— [4 4 メチル 2 ォキソ 1 ピぺラジュル）フエ-ル] 1 —テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5—力 ルボキサミド。
[0079] 本発明に係る式 (I)の化合物は、たとえば以下に示す方法によって合成することが できる。
[0080] [化 8]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
[0081] (式中、 R R、Rおよび Rは前記定義のとおりであり、 Lは C の低級アルキル基
1〜3
を示す。）
[0082] 本方法を実施するには、先ず、公知方法 (例えば、特許国際公開 WO 03/0539 75号公報）に従い化合物 (VIII)力 化合物 (VI)を得る。この反応は、塩酸、硫酸な どの無機酸水溶液類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸などの有機 酸類； 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類;塩化メチレンなどのハ ロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノールなどのアルコール類、あるいはこれらの 混合物中、もしくは無溶媒中、室温〜 120°Cにて化合物 (VIII)に対し、 1〜2当量、 好ましくは約 1当量の化合物 (VII)を作用させることにより行うことができる。
[0083] 反応終了後、反応液を中和し、水と混和しない有機溶媒で抽出し、全有機物を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することにより目的化合物 (VI)を得ることが できる。なお、必要であれば再結晶などで精製することができる。
[0084] 出発原料である化合物 (VII)もしくは (VIII)は、市販のものまたは公知の化合物（ 例えば、 J. Org. Chem., 1981, 46, 5414- 5415)を用いることができる。なお、化合物（ VII)は塩酸塩や酢酸塩など、酸性物質との塩を用いてもよい。 [0085] 次 、で、得られた化合物 (VI)から公知方法に従って、化合物 (V)を得ることができ る。当該反応は、例えば、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、または無溶 媒中、室温力も還流温度にて化合物 (VI)に対し 1〜6当量のォキシ塩化リン、塩ィ匕 チォニルなどのハロゲンィ匕試薬を 1〜12時間作用させることにより実施することがで きる。反応終了後、溶媒を留去することによって目的化合物 (V)を得ることができる。
[0086] 得られたィ匕合物 (V)は、特に精製することなく次の親電子置換反応に用い、化合 物（IV)を得ることができる。たとえば、 R3が水素原子の場合、 N, N—ジメチルホルム アミドなどのホルムアミド類中で、化合物 (V)に対し 1〜5当量のォキシ塩化リンから 調整される試薬を用いる Vilsmeier反応を用い、室温から 100°Cの温度で 1〜12時間 反応させることによって合成することができる。反応終了後、無機塩基例えば水酸ィ匕 ナトリウムの水溶液を加え、水と混和しない有機溶媒で抽出し、全有機物を水、飽和 食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することにより目的化合物 (IV)を得ることができ る。なお、必要であればカラムクロマトグラフィー、再結晶などで精製することができる
[0087] また、化合物 (VI)から化合物（IV)への変換にぉ 、ては、 Vilsmeier反応を用い一 工程で直接変換することや、同一反応容器内で化合物 (V)を単離することなぐ順次 化合物 (VI)から化合物 (IV)の変換を行うことも可能である。例えば、無溶媒中、室 温から 120°Cで、 2〜6当量のォキシ塩化リンを (VI)に作用させ、ー且反応液中で化 合物（V)とした後、 0°C力ら 100°Cで、その溶液を N, N—ジメチルホルムアミドなどの ホルムアミド類中に滴下し、室温から 120°Cで 1〜24時間 Vilsmeier反応を行う。反応 終了後、無機塩基、例えば水酸ィ匕ナトリウムの水溶液を加え、水と混和しない有機溶 媒で抽出し、全有機物を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することにより 目的化合物 (IV)を得ることができる。なお、必要であればカラムクロマトグラフィー、 再結晶などで精製することができる。
[0088] 次 、で、以上のようにして得られたィ匕合物 (IV)から、化合物 (Π)を得る。本反応は 、例えば、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒； 1, 4ージォ キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；塩化メチレンなどのハロゲンィ匕炭化水素 類;メタノール、エタノールなどのアルコール類、あるいはこれらの混合物中、 0°C〜8 0°Cにて、 1〜1. 5当量の化合物（ΠΙ)を炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム ter t-ブトキシド、ナトリウムメチラートまたは水酸ィ匕ナトリウムなどの塩基で処理して得たも のを、化合物 (VI)と 30分力も 8時間反応させることにより実施することができる。反応 終了後、水を加え、水と混和しない有機溶媒で抽出した後、全抽出物を水、飽和食 塩水で順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物 (Π)を得ることができる。 なお、必要であればカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
[0089] 力べして得られた化合物 (Π)を環化反応に付し、本発明の目的化合物である化合 物 (I)に変換する。当該反応、ならびに反応条件は、置換基 R4の種類によって異なり 、例えば置換基 R4が基：—CO R7の場合には、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホル
2
ムアミドなどの極性溶媒； 1, 4—ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類;塩 化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノールなどのアルコール類 、あるいはこれらの混合物中、 0°C〜80°Cにて、 30分〜 24時間、 1〜1. 5当量の炭 酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラートまたは水酸ィ匕ナトリウムなどの塩基 で処理することにより行うことができる。反応終了後、水を加え、水と混和しない有機 溶媒で抽出した後、全抽出物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去すること によって目的化合物 (I)を得ることができる。なお、必要であればカラムクロマトグラフ ィーなどで精製することができる。
[0090] さらに、置換基 R4が基： -COその場合には、同一反応容器内で化合物 (Π)を単
2
離することなぐ順次化合物 (IV)から化合物 (I)への変換を行うことも可能である。
[0091] また、置換基 R4が置換されて 、てもよ 、ァリール基、置換されて 、てもよ 、ヘテロァ リール基の場合には、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル 類中、化合物（Π)に対し、 1〜3当量のリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリ メチルシリル)アミドなどの強塩基を作用させることにより実施することができる。反応 終了後、水を加え、水と混和しない有機溶媒で抽出した後、全抽出物を水、飽和食 塩水で順次洗浄し、溶媒を留去し、さら〖こ、残渣をメタノール、エタノールなどのアル コール類中に溶解させ、塩酸などの酸を加え、室温〜 60°Cで攪拌することによって 化合物 (I)へ変換することができる。反応終了後、水を加え、水と混和しない有機溶 媒で抽出した後、全抽出物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去し、 目的化 合物 (I)が得られる。なお、必要であればカラムクロマトグラフィー、再結晶などで精製 することができる。
[0092] さらに、置換基 R4が基： CONR5R6の場合には、まず前述の方法で得られた置換 基 R4が基： CO R7の化合物力も置換基 R4が基： CO Hの化合物に変換する。こ
2 2
の反応は、エステルの加水分解反応であり、多くの方法で実施することができる。例 えば、メタノールなどのアルコール類、水、あるいはそれらの混合溶媒中、水酸化ナト リウムなどの塩基を用い、室温から還流温度で反応を行うことができる。反応終了後、 溶媒を濃縮し、塩酸などで中和することによって、置換基 R4が基： CO Hの化合物
2 が得られる。続いて置換基 R4が基： CONR¾6の化合物への変換はアミド化の反 応であり、多くの方法で実施することができる。例えば、塩ィ匕ォキザリルや塩ィ匕チォニ ルなどのハロゲン化剤で酸クロリドに変換後、塩化メチレンなどのハロゲンィ匕炭化水 素類；トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフ ランなどのエーテル類、またはこれらの混合物中、 0°C〜室温にてトリエチルァミンな どの塩基触媒下、化合物 HNR5R6を作用させ、反応終了後、水と混和しない有機溶 媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって、 置換基 R4が基： CONR 6の化合物に変換できる。必要であれば、再結晶、カラム クロマトグラフィーなどで精製することができる。
[0093] 以上に説明した反応は、すべて全く一般的なものであり、これらの実施のための適 当な試薬および条件は、標準的教科書および後述の実施例を参考することにより直 ちに確立することができる。したがって、化合物 (I)で定義されるすべての化合物を調 製することのできる別法、および変法もまた、当業者であれば明らかである。
実施例
[0094] 以下に、試験例、実施例、製造例により、本発明を更に詳細に説明する。
[0095] 本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、後述する実施例およ び製造例で詳しく説明する。また、実施例および製造例で製造された本発明化合物 、ならびにその中間体ィ匕合物について、その化学構造およびその同定データを、実 施例の後の表としてまとめて示した。
[0096] なお、実施例および製造例における各化合物は、後記する表中にぉ 、て対応する 実施例番号および製造例番号として記載して ヽる。
[0097] 本発明の範囲はこれらの試験例、実施例によって限定されるものではないことはい うまでもない。
[0098] 以下の製造例および実施例で製造された本発明化合物の PDE7 (VII型ホスホジ エステラーゼ)阻害活性は、以下に示す試験例により確認された。
[0099] 試験例 1. PDE7阳.害活件沏 I定法
PDE7 (VII型ホスホジエステラーゼ)を抑制する本発明化合物の能力を評価する ために、 Biochemical. Pharmacol. 48(6), 1219-1223 (1994)の方法を一部改変して、 以下のアツセィを用いた。
1) PDE7 (VII型ホスホジエステラーゼ)活性画分を得た。すなわち、ヒト急性リンパ芽 球様リンパ腫 T細胞株である MOLT— 4 (ATCCから、 ATCC番号 CRL— 1582とし て購入できる）を、 10%ゥシ胎児血清を含む RPMI1640培地で培養し、 5xl08個の MOLT— 4を得た。遠心分離により細胞を回収し、 10mlの緩衝液 A (25mMトリス— HC1、 5mM 2—メルカプトエタノール、 2mM ベンズアミジン、 2mM EDTA、 0. ImM 4一（2—アミノエチル）ベンゼンスルホ -ルヒドロクロリド、 pH = 7. 5)に懸濁し た。ポリトロンホモジナイザーにより細胞をホモジナイズし、遠心分離 (4°C、 25, 000 G, 10分間）後の上清をさらに超遠心分離 (4°C、 100, 000G, 60分間）して得られ た上清を 0. 2 mフィルタ一で濾過することにより可溶性画分を得た。
[0100] 2)緩衝液 Aで平衡ィ匕された HiTrapQカラム（5mlx2)に、得られた可溶性画分を充 填した。 0〜0. 8M塩ィ匕ナトリウムの線形勾配液を含有する緩衝液 A300mlを用いて ホスホジエステラーゼを溶離し、 5ml分画 60本を回収した。各分画を cAMP代謝ホ スホジエステラーゼ活性について検査した。各分画中 cAMPの代謝活性を有し、力 つ 10 Mロリプラム (IVホスホジエステラーゼ選択的阻害薬）および 10 μ Μミルリノ ン (III型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬）により、代謝活性を消失しない分画のう ち、 350mM塩ィ匕ナトリウム付近を中心とする活性ピークとして溶出される分画を集め 、 PDE7阻害活性を検査するための貯蔵溶液として使用した。
[0101] 3)試験化合物は所望の濃度を 20mMトリスー HCl (pH7. 5)、 ImM MgCl、 100
2
EDTA、 330 gZmlのゥシ血清アルブミン、 4 gZml 5，—ヌクレオチダ— ゼ、 0. l ^ Ci 3H-cAMP (0. 064 μ M cAMP)、 10 μ Mロリプラム及び VII型ホ スホジエステラーゼ貯蔵溶液の含有している反応混合液中で 25°CZ2時間反応させ た。反応液に 10mMへぺス—Na (pH = 7. 0)に懸濁した QAE—セフアデックスをカロ え 5分間静置した後、上清を得てさらに QAE—セフアデックスを加え 5分間静置した 後、得られた上清中にある放射活性を測定した。
[0102] 4) IC は PDE7の代謝活性を 50%阻害する試験化合物濃度として、各化合物につ
50
いて算出した。
[0103] 本発明化合物は、 PDE7に選択的且つ強力な阻害剤であり、他のホスホジエステ ラーゼイソ酵素に対し、 10倍以上の選択性を有していた。このことから、他のイソ酵素 に起因する副作用は少ないであろうことが予想された。
[0104] 例として、本発明化合物の PDE4 (IV型ホスホジエステラーゼ）阻害活性は、以下 に示す試験により確認された。
[0105] 試,験例 2. PDE4阳害活件沏 I定法
PDE7を抑制する本発明化合物の PDE4抑制を評価するために、 Biochemical. Ph armacol. 48(6), 1219-1223 (1994)の方法を一部改変して、以下のアツセィを用いた。
[0106] 1) PDE4活性画分を得た。すなわち、 3匹の BalbZcマウス（雌、 12週齢） (日本タレ ァより購入できる）より得た肝臓を、 30mlの緩衝液 B (20mMビス—トリス、 5mM 2 —メルカプトエタノール、 2mMベンズアミジン、 2mM EDTA、 0. ImM 4— (2— アミノエチル）ベンゼンスルホ -ルヒドロクロリド、 50mM酢酸ナトリウム、 pH = 6. 5)に 懸濁した。ポリトロンホモジナイザーにより肝臓をホモジナイズし、遠心分離 (4°C、 25 , 000G, 10分間）後の上清をさらに超遠心分離 (4°C、 100, 000G, 60分間）して 得た上清を 0. 2 mフィルタ—で濾過することにより可溶性画分を得た。
[0107] 2)緩衝液 Bで平衡化された lxlOcm DEAEセファロースカラムに、得られた可溶性 画分を充填した。 0. 05〜： LM酢酸ナトリウムの線形勾配液を含有する緩衝液 B 12 Omlを用いてホスホジエステラーゼを溶離し、 5ml分画 24本を回収した。各分画を c AMP代謝ホスホジエステラーゼ活性にっ 、て検査した。各分画中 cAMPの代謝活 性を有し、かつ 30 Mロリプラム (PDE4選択的阻害薬）により代謝活性を消失した 分画のうち、 620mM酢酸ナトリウム付近を中心とする活性ピークとして溶出される分 画を集め、 PDE4阻害活性を検査するための貯蔵溶液として使用した。
[0108] 3)試験化合物は、所望の濃度を 20mMトリスー HCl (pH7. 5)、 ImM MgCl、 10
2
O /z M EDTA、 330 μ g/mlゥシ血清アルブミン、 4 μ g/ml 5，一ヌクレオチダ一 ゼ、 0. 1 /z Ci 3H— cAMP (0. 064 /z M cAMP)及び PDE4貯蔵溶液の含有して いる反応混合液中で 25°CZ2時間反応させた。反応液に 10mMへぺスー Na (pH = 7. 0)に懸濁した QAE—セフアデックスをカ卩ぇ 5分間静置した後、上清を得てさら に QAE—セフアデックスを加え 5分間静置した後、得られた上清中にある放射活性 を測定した。
[0109] 4) IC は、 PDE4の代謝活性を 50%阻害する試験化合物濃度として、各化合物に
50
ついて算出した。
[0110] 上記試験の結果、本発明化合物の PDE4に対する IC は、同一化合物の PDE7
50
阻害作用に比べ、 10倍以上弱 、阻害活性であった。
上記の測定法により得られた PDE7阻害活性 IC 値および PDE4阻害活性 IC 値
50 50 の具体値を下記表 1〜4にまとめて示した。
[0111] [表 1]
化合物 PD E 7 PDE 4 化合物 PDE 7 PDE4
N o . ICEo/ i M IGml ii M N o . ICBO/ W M ICBO/ W M
10 0.027 1 .8 46 0.03 2
11 0.019 2 47 0.032 3.5
12 0.053 5 51 0.075 9.5
14 0.088 3.7 53 0.055 3.5
16 0.034 2.2 58 0.036 3.6
20 0.033 > 30 59 0.08 7
2 1 0.084 2.5 60 0.065 6.5
23 0.083 4.8 67 0.023 3.5
25 0.098 6.5 70 0.025 4.7
26 0.044 3 72 0.01 1 .2
28 0.05 30 73 0.012 1
32 0.095 2.5 74 0.05 7
36 0.04 25 76 0.02 2
37 0.028 2 77 0.02 2
38 0.033 5 79 0.06 -
39 0.014 3.5 80 0.06 2.5
40 0.075 15 94 0.058 >30
41 0.05 12 99 0.099 5
45 0.05 12 100 0.037 >30
Figure imgf000055_0001
OT
化合物 ^0112
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
0ZZT0/S00Zdf/X3d 99 OtO簡 900Z OAV 化合物 PDE 7 PDE 4 化合物 PDE 7 PDE4
N o . IC60/ /i N o . I Cso/ μ Μ
323 0.071 6.3 379 0.013 1.2
325 0.034 4 380 0.056 1.5
331 0.029 4.9 381 0.022 0.67
339 0.02 5.1 382 0.025 0.62
340 0.054 28 383 0.074 2.4
341 0.005 1.8 395 0.019 1.4
342 0.028 4.6 396 0.022 0.9
349 0.078 2.8 402 0.019 7.3
358 0.071 11 404 0.032 3.5
360 0.057 7.9 412 0.043 4.9
36B 0.041 Ω 3.9 413 0.0B 2.B
366 0.049 3.6 414 0.035 2.8
367 0.02 2.3 415 0.093 5.1
368 0.026 2.9 416 0.017 1.3
369 0.024 7.6 417 0.063 7
370 0.0087 4.1 419 0.029 5.7
371 0.017 3.6 423 0.072 8.1
372 0.011 4 425 0.09 13
373 0.0045 3.4 428 0.05 9.7
375 0.0072 0.93 436 0.03 7.2
378 0.044 2.5 440 0.097 28
[0115] 本発明化合物は、 PDE7を選択的且つ強力に阻害することにより、細胞内 cAMP レベルが高まり、さらには T細胞の活性ィ匕を阻害することによって様々なアレルギー 疾患、炎症 ·免疫疾患に有用である。すなわち、気管支喘息、慢性気管支炎、慢性 閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形性関節 症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎、肝炎 、脾炎、脳脊髄炎、敗血症、クローン病、移植における拒絶反応、 GVH病、血管形 成術後の再狭窄などに対する疾患の予防または治療剤として有用である。
[0116] 本発明の有効成分を医薬組成物または PDE7阻害剤として使用するには、本発明 の化合物を 1種類もしくは 2種類以上を配合して、常法にしたがって投与方法に応じ た剤形に製剤して用いれば良い。例えば、経口投与には、カプセル剤、錠剤、顆粒 剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の剤形が例示され、非経口投与には、注 射剤の他、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性の テ-プ等の経皮吸収剤が例示される。 [0117] 本発明の化合物の臨床投与量は、投与する患者の症状、重症度、年齢、合併症の 有無等によって異なり、また製剤によっても異なるが、経口投与の場合は、有効成分 として、通常成人 1日当り 0. 1〜： LOOOmg、好ましくは 0. l〜500mg、より好ましくは 1〜： LOOmg、非経口投与の場合は、経口投与の場合の 10分の 1量〜 2分の 1量を投 与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可 能である。
[0118] 更に、本発明化合物の毒性は低ぐこれらの化合物の安全性は高いと予想される。
[0119] [実施例および製造例]
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、次の実施例および製 造例により説明する。
[0120] なお、以下の実施例および製造例における化合物の化学構造及び同定データを、 後記表中にまとめて示した。実施例及び製造例の化合物は、表中に実施例番号及 び製造例番号と対応する。
[0121] 製诰例 1
tert ブチル 5 二トロー 1 インドリンカルボキシレート
5 -トロインドリン 500mg (3. 05mmol)の無水ジクロロメタン 10ml溶液に氷冷下 ジ tert ブチルジカーボネート 798mg (3. 65mmol)をカ卩え、 1. 5時間攪拌した。反 応液に触媒量の 4 ジメチルァミノピリジンをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。次に、水 を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン Z酢酸ェチル =6Zl)にて精製し、標記化合物 800mg (99%)を得た。
[0122] 製造例 2
tert ブチル 5 アミノー 1 インドリンカルボキシレート
製造例 1で得た化合物 760mg (2. 88mmol)のメタノール 60ml溶液に 10%パラジ ゥム—炭素 80mgを加え、水素置換した後、室温で 30分間撹拌した。次に反応液を セライト濾過し、減圧下濾液を留去することにより、標記化合物 670mg (99%)を得た
[0123] 製造例 3 tert ブチル 5 （ァセチルァミノ） 1 インドリンカルボキシレート 製造例 2で得た化合物 300mg (1. 28mmol)の無水ジクロロメタン 10ml溶液に氷 冷下、塩ィ匕ァセチル 191 1 (2. 69mmol)、トリェチルァミン 375 1(2. 69mmol) を加え、室温で 1時間攪拌した。次に、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1〜1Z2)にて精製し、標記 化合物 370mg (定量的）を得た。
[0124] 製造例 4
N- (2. 3 ジヒドロー 1H—インドールー 5 ィル）ァセトアミド 塩酸塩
製造例 3で得た化合物 330mg (l. 19mmol)に 4M塩酸 Zジォキサン溶液 15mlを 加え、室温で 1. 5時間攪拌した。次に、反応液にジェチルエーテルを加え、固体を 濾取することにより、標記化合物 173mg (68%)を得た。
[0125] 製诰例 5
6—アミノー N—イソプロピルニコチンアミド
6 ァミノニコチン酸 300mg (2. 17mmol)のクロ口ホルム 50ml溶液に、氷冷下、ィ ソプロピルアミン 370 1 (4. 34mmol)、無水プロパンホスホン酸（25%酢酸ェチル 溶液) 4ml、トリェチルァミン 1. 4ml(10mmol)をカロえ、室温にて 6時間攪拌した。次 に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール = 10/1〜5/1) にて精製し、標記化合物 30mg (8%)を得た。
[0126] 製造例 6
1 （メチルスルホニル） 5 二トロインドリン
5 -トロインドリン 300mg (l. 83mmol)のジクロロメタン 20ml溶液に、氷冷下、 塩ィ匕メタンスノレホニノレ 141 1(2. 74mmol)、トリエチノレアミン 382 1 (2. 74mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。さらに塩化メタンスルホ-ル 141 1 (1. 82mmol)、 トリェチルァミン 255 1 (1. 83mmol)をカロえ、室温で 2時間攪拌した。次に反応液 に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジェチルエーテルを加え、固体を 濾取することにより、標記化合物 410mg (92%)を得た。
[0127] 製造例 7
1— (メチルスルホニル）—5—インドリンアミン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 6で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 150mg (58%)を得た。
[0128] 製造例 8
2— {4一「（4一二トロフエニル）スルホニル Ί 1ーピペラジニル }エタノール
1ーピペラジンエタノール 415 1 (3. 38mmol)のジクロロメタン 20ml溶液に、氷冷 下、 4 -トロベンゼンスルホユルクロリド 500mg (2. 26mmol)、トリェチルァミン 47 2 1 (3. 38mmol)をカ卩え、同温度で 30分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希 釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン Zメタノール = 30Zl)にて精製し、標記化合物 670mg (94 %)を得た。
[0129] 製诰例 9
2 ί 4一「（4 -トロフエ-ル)スルホ-ル Ί 1 ピペラジ-ル }ェチル アセテート 製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、製造例 8で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 175mg (77%)を得た。
[0130] 製造例 10
2—{4ー「（4 アミノフエニル）スルホニル Ί 1 ピペラジニル }ェチル アセテート 製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 9で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 130mg (95%)を得た。
[0131] 製造例 11
tert ブチル trans—4—（ァセチルァミノ）シクロへキシルカルバメート
製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、 tert ブチル trans— 4 アミ ノシクロへキシルカルバメートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 130mg (
68%)を得た。 [0132] 製造例 12
N- (trans— 4—アミノシクロへキシル）ァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
製造例 11で得た化合物 220mg (0. 86mmol)のジクロロメタン 8ml溶液に、室温 でトリフルォロ酢酸 8mlを加え、同温度で 30分間攪拌した。反応液を濃縮した後、ジ ェチルエーテルをカ卩え、析出固体を濾取することにより、標記化合物 194mg (84%) を得た。
[0133] 製造例 13
2 メトキシ一 N— (4 二トロフエ-ル）ァセトアミド
メトキシ酢酸 384 1(5. Ommol)、 ρ 二トロア二リン 691mg (5. Ommol)のジクロ ロメタン 10ml溶液に、 2 クロ口一 1, 3 ジメチルイミダゾリゥム へキサフルォロホス フェイト 1. 53g (5. 5mmol)、トリェチルァミン 1. 53ml (l l. Ommol)を加え、 7時間 加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、標記化合物 750mg (
71%)を得た。
[0134] 製诰例 14
N- (4ーァミノフエ二ノレ） 2 メトキシァセトアミド
製造例 2にお 、て製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 13で得た化合物を用 V、 た他は同様に反応を行 、、標記化合物 604mg (86%)を得た。
[0135] 製造例 15
6—（4 メチル 1 ピペラジニル） 3 ピリジニルァミン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、 1ーメチルー 4一（5 -トロー 2 ピリジ -ル)ピぺラジンを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 536mg (定 量的)を得た。
[0136] 製造例 16
1 メチル 4一「（ 3 二トロフエニル）スルホニル，ピぺラジン
3 -トロベンゼンスルホ-ルクロリド 500mg (2. 26mmol)のジクロロメタン 30ml 溶液に、 N—メチルビペラジン 275 1 (2. 48mmol)、トリェチルァミン 786 1(5. 6 4mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和 食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をジェチルエーテルで洗浄し、標記化合物 510mg (79%)を得た。
[0137] 製造例 17
3—「（4 メチル 1 ピぺラジュル)スルホニル Ίァ-リン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 16で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 350mg (98%)を得た。
[0138] 製造例 18
2—「2 フルォロ（メチル） 4一二トロアニリノ 1エタノール
3, 4 ジフルォ口-トロベンゼン 554 1(5. Ommol)のジメチルスルホキシド 10ml 溶液【こ、炭酸カリウム 1. 38g (10. Ommol)、 2—メチノレアミノエタノーノレ 803 1 (10 . Ommol)を加え、 100°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチルで 希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチ ル = 1Z1)にて精製し、標記化合物 1. 06g (99%)を得た。
[0139] 製诰例 19
2—（4 アミノー 2 フルォロメチルァユリノ）エタノール
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 18で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 900mg (定量的）を得た。
[0140] 製造例 20
tert ブチル 4一（4一二トロフエニル） 1ーピペリジンカルボキシレート
4 フエ-ルビペリジン 4. 84g (30mmol)を濃硫酸 30mlに溶解し、氷冷下、発煙 硝酸 1. 26ml (30mmol)の濃硫酸 5ml溶液をゆっくり滴下し、徐々に室温まで昇温 した。反応液を氷 200gに注ぎ、水酸ィ匕ナトリウムの水溶液をゆっくりアルカリ性になる まで加えた。クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 した。次に残渣のジクロロメタン 20ml溶液に、ジ tert—ブチルジカーボネート 2. 18g ( lOmmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト グラフィー（ジクロロメタン Zメタノール =40Zl)にて精製し、標記化合物 0. 78g (8 %)を得た。
[0141] 製造例 21
tert ブチル 4一（4ーァミノフエニル） 1ーピペリジンカルボキシレート
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 20で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 392mg (57%)を得た。
[0142] 製造例 22
1 -ェチル 4— ( 2 フルォロ 4 ニトロフエ-ル）ピぺラジン
製造例 18にお 、て 2 メチルアミノエタノールに代えて、 N -ェチルビペラジンを用 いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 33g (92%)を得た。
[0143] 製诰例 23
1— (2—フルオロー 4 二トロフエ-ル） 4ーメチルー 1. 4 ジァゼパン
製造例 18にお!/、て 2 メチルアミノエタノールに代えて、 N メチルホモピぺラジン を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 21g (87%)を得た。
[0144] 製诰例 24
4一（4ーェチルー 1ーピぺラジュル）ー3 フルォロア-リン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 22で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 85g (94%)を得た。
[0145] 製诰例 25
1 （2 フルオロー 4 -トロフエ-ル）ー4ーメチルピペラジン
3, 4 ジフルォ口-トロベンゼン 3. 9ml (35mmol)のジメチルスルホキシド 60ml 溶液に N—メチルビペラジン 9. 7ml (87. 5mmol)、炭酸カリウム 12. lg (87. 5mm ol)を加え、 100°Cで 5時間攪拌した。次に、反応液を室温にし、 500mlの氷水を注 ぎ、析出した固体を濾取した。濾取した固体を 2M塩酸水溶液に溶かし、エーテルで 洗浄、水層を 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、析出した固体を濾取することによ り、標記化合物 5. 71g (68%)を得た。
[0146] 製造例 26
3 -フルォロ 4— (4 メチル 1 ピぺラジュル）ァ-リン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 25で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 76g (定量的）を得た。
[0147] 製造例 27
8— (2—フルオロー 4 -トロフエ-ル）— 1. 4 ジォキサ— 8 ァザスピロ「4. 5Ίデ カン
製造例 25において N—メチルビペラジンに代えて、 1, 4 ジォキサ一 8 ァザスピ 口 [4. 5]デカンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 82g (定量的）を得 た。
[0148] 製造例 28
4— (1. 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ「4. 5Ίデカ— 8—ィル）—3—フルォロア-リン 製造例 27で得た化合物 2. 0g (7. O9mmol)のメタノール 30ml溶液にサルフアイ テツト白金-炭素 200mgを加え、水素置換し、常温、常圧で 5時間攪拌した。次に、 反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl〜lZl)にて精製し、標記化合物 1. 71g (96 %)を得た。
[0149] 製诰例 29
8— (2—クロ口一 4 二トロフエ-ル）一 1. 4 ジォキサ一 8 ァザスピロ「4. 5Ίデカ 製造例 25において 3, 4 ジフルォ口-トロベンゼンに代えて、 3, 4 ジクロロ-トロ ベンゼンを用い、 N—メチノレビペラジンに代えて、 1, 4ージォキサ 8 ァザスピロ [ 4. 5]デカンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 3. 05g (定量的）を得た。
[0150] 製造例 30
3—クロ口一 4— (1. 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ「4. 5Ίデカ一 8—ィル）ァ-リン 製造例 28にお 、て製造例 27で得たィ匕合物に代えて、製造例 29で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 84g (85%)を得た。
[0151] 製造例 31
3 -フルォロ 4— (4 メチル—1. 4 ジァゼパン 1 ィル）ァ-リン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 23で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 85g (94%)を得た。 [0152] 製造例 32
4一「2—（4 モルホリニル）ェチル Ίァニリン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、 4 [2—（4 モルホリニル)ェ チル]ニトロベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 17g (定量的） を得た。
[0153] 製造例 33
1ーメチルー 3—（4一二トロベンジル） - 2. 4 イミダゾリジンジオン
1—メチルヒダントイン 685mg (6. Ommol)の N, N ジメチルホルムアミド 10ml、 テトラヒドロフラン 10ml溶液に、水素化ナトリウム 240mg (60%油状物、 6. Ommol) を室温で加え、同温度で 30分攪拌した。反応液に p -トロベンジルブロミド 1. 08g (5. Ommol)を加え、室温で 1晚攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物 1. 38g (定量的）を得た。
[0154] 製诰例 34
3—（4ーァミノべンジノレ） 1ーメチノレー 2. 4 イミダゾリジンジオン
製造例 33で得た化合物 1. 33g (5. 34mmol)のエタノール 12ml、濃塩酸 6ml溶 液に、塩化スズ (Π) 2水和物 5. 41g (24. Olmmol)を室温でカ卩え、 75°Cで 2時間攪 拌した。室温に戻し、反応液を 4N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロ口 ホルムをカ卩えてセライト濾過した。クロ口ホルム層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物 1. 148g (98%)を得た。
[0155] 製造例 35
tert ブチノレ trans 4 シァノシクロへキシノレカルバメ ト
trans— 4 シァノシクロへキシルカルボン酸 765mg (4. 99mmol)の tert ブタノ ール 10ml溶液に、トリェチルァミン 766 1 (5. 49mmol)、ジフエ-ルリン酸シアニド 1. 13ml(5. 24mmol)を室温でカ卩え、 6時間加熱還流した。室温に戻した後、酢酸 ェチルで薄め、飽和重曹水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl) にて精製し、標記化合物 608mg (54%)を得た。 [0156] 製造例 36
trans 4 アミノシクロへキサンカルボ二トリル 塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、製造例 35で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 361mg (90%)を得た。
[0157] 製造例 37
1ー（2—ァミノェチル）ー4ーメチルー2. 3 ピペラジンジオン 塩酸塩
2- [2- (4ーメチルー 2, 3 ジォキソ 1ーピぺラジュル）ェチル]フタルイミド 3.
60g (l l. 95mmol)のエタノール 30ml溶液に、ヒドラジン 1水和物 695 1(14. 34 mmol)を加え、 40°Cで 1晚攪拌した。室温に戻した後、水 25ml、 6N—塩酸 6mlを 加え、室温で 5時間攪拌した。不溶物を濾過で除き、母液を濃縮した。残渣を 2%水
—エタノールで再結晶し、標記化合物 2. 12g (85%)を得た。
[0158] 製诰例 38
tert ブチル 1 「（ジメチルアミノ）カルボニル Ί 4 ピペリジニルカルバメート tert ブチル 4 ピベリジ-ルカルバメート 500mg (2. 50mmol)の塩化メチレン
20ml溶液に、トリェチルァミン 522 1 (3. 74mmol)、ジメチルァミノカルボ-ルクロリ ド 276 1 (3. OOmmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。酢酸ェチルで薄め、水、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することに よって、標記化合物 636mg (94%)を得た。
[0159] 製诰例 39
4 アミノー N. N ジメチルー 1ーピペリジンカルボキサミド塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、製造例 38で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 571mg (定量的）を得た。
[0160] 製造例 40
tert ブチル 1 「（ジメチルァミノ）スルホニル Ί 4ーピペリジニルカルバメート tert ブチル 4 ピベリジ-ルカルバメート 412mg (2. 06mmol)の塩化メチレン 20ml溶液に、トリェチルァミン 430 1 (3. O9mmol)、ジメチルスルファモイルクロリド 265 1(2. 47mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。酢酸ェチルで薄め、水、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール =40/1)にて精製し、 標記化合物 536mg (85%)を得た。
[0161] 製造例 41
4 アミノー N. N ジメチルー 1ーピペリジンスルホンアミド 塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、製造例 40で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 0. 42g (定量的）を得た。
[0162] 製造例 42
メチル （2S. 4S) 一 4一「（tert ブトキシカルボニル）ァミノ Ί一 2 ピロリジンカルボ キシレート
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、メチル (2S, 4S)— 1一べンジ ルォキシカルボニル 4 tert ブトキシカルボニルァミノピロリジン 2 カルボキシ レートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 4. 70g (96%)を得た。
[0163] 製诰例 43
メチル （2S. 4S)— 1 （ァミノカルボニル） 4—「（tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ Ί 2—ピロリジンカノレポキシレ ト
製造例 42で得た化合物 4. 60g (18. 83mmol)のジォキサン 80ml、水 80ml溶液 に、イソシアン酸カリウム 2. 29g (28. 25mmol)、酢酸 3. 23ml (56. 49mmol)をカロ え、室温で 17時間攪拌した。酢酸ェチルで薄め、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 20Zl)にて精製し、標記化合物 2. 32g (43 %)を得た。
[0164] 製造例 44
tert ブチル （6S. 7aS)— 1. 3 ジォキソへキサヒドロー 1H—ピロ口「1. 2— dイミ ダゾ ルー 6—ィルカルバメ ト
製造例 43で得た化合物 2. 21g (7. 69mmol)のメタノール 150ml溶液に、水素化 ナトリウム 615mg (60%油状物、 15. 38mmol)を少しずつ加え、室温で 30分攪拌し た。濃縮後、酢酸ェチル、希塩酸で薄め抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去することによって、標記化合物 1. 8g (92%)を得た。 [0165] 製造例 45
(6S. 7aS)— 6 アミノテトラヒドロ一 1H ピロ口「1. 2— dイミダゾ一ル一 1. 3 (2H) ージオン 塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、製造例 44で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 18g (91%)を得た。
[0166] 製造例 46
1一（5 アミノー 2 ピリジニル） 2 イミダゾリジノン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、 1 （5 -トロー 2 ピリジ-ル )一 2 イミダゾリジノンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 730mg (定量 的)を得た。
[0167] 製诰例 47
3 （4ーァミノフエ二ノレ） - 2. 4 イミダゾリジンジオン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、 3—（4 -トロフエニル）—2, 4 イミダゾリジンジオンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 179mg (69%) を得た。
[0168] 製诰例 48
3—（4 ミノフエ二ノレ） 1ーメチノレー 2. 4 イミダ /リジンジ才ン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、 3—（4 -トロフエニル） 1 メチルー 2, 4 イミダゾリジンジオンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 4 13mg (95%)を得た。
[0169] 製造例 49
(3R)—1— (4—ァミノフエ-ノレ） 3—ピロリジノ一ノレ
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、（3R)—1 （4 -トロフエ-ル )一 3 ピロリジノールを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 98g (定量的 )を得た。
[0170] 製造例 50
(3R)—1— (2 フノレオ口一 4 -トロフエ-ノレ） 3 ピロリジノ一ノレ
製造例 18において 2—メチルアミノエタノールに代えて、（R)—3 ピロリジノ一ル を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 19g (65%)を得た。
[0171] 製造例 51
(3R)—1— (4 ァミノ一 2 フノレオ口フエ-ノレ） 3 ピロリジノ一ノレ
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 50で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 81g (99%)を得た。
[0172] 製造例 52
1—「（3 ニトロフエニル）スルホニル Ί—4 ピペリジノール
製造例 16において N メチルビペラジンに代えて、 4 ヒドロキシピペリジンを用 ヽ た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 91g (49%)を得た。
[0173] 製诰例 53
1—「（3 ァミノフエ-ル)スルホ-ル Ί—4 ピベリジノール
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 52で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 56g (52%)を得た。
[0174] 製诰例 54
1—「（4 ニトロフエニル）スルホニル Ί—4 ピベリジノール
製造例 8にお!/、て 1 ピぺラジンエタノールに代えて、 4 ヒドロキシピペリジンを用 いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 9 lg (49%)を得た。
[0175] 製诰例 55
4 ί「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ 1 1一「（4一二トロフエニル）スルホニル Ίピぺリジン
製造例 54で得た化合物 1. 5g (5. 24mmol)の塩化メチレン 60ml溶液に、 tert— ブチルジメチルシリルトリフラート 1. 32ml(5. 76mmol)を 0°Cで加え、室温で 1晚攪 拌した。反応液を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて 精製し、標記化合物 2. 04g (97%)を得た。
[0176] 製造例 56
4一「（4一 ί「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ }一 1一ピベリジニル)スルホニル Ί ァ ン 製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 55で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 67g (98%)を得た。
[0177] 製造例 57
1 メチルー4一「4一二トロー 2 （トリフルォロメチル）フエニル Ίピぺラジン
製造例 25において、 3, 4 ジフルォ口-トロベンゼンに代えて、 2 フルオロー 5— ニトロべンゾトリフルオリドを用いた他は、同様に反応を行い、標記化合物 2. 28g (82 %)を得た。
[0178] 製造例 58
4一（4ーメチルー 1ーピペラジニル）ー3 （トリフルォロメチル）フエニルァミン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 57で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 96g (99%)を得た。
[0179] 製诰例 59
2—「2— (5 メチル—1. 1—ジォキシド 1. 2. 5 チアジアゾリジン— 2—ィル）ェ チル Ί 1H イソインドールー 1. 3 (2H)ージオン
2—メチノレー 1, 2, 5 チアジアゾリジン 1, 1—ジォキシド 686mg (5. 04mmol) の N, N ジメチルホルムアミド 10ml溶液に、水素化ナトリウム 212mg (60%油状物 、 5. 30mmol)を室温でカ卩え、同温度で 1時間攪拌した。反応液に N— (2 ブロモ ェチル)フタルイミド 1. 41g (5. 54mmol)をカ卩え、 75°Cで 1. 5時間攪拌した。反応 液に水を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/5) にて精製し、酢酸ェチル Zエーテルにて固体ィ匕し、これを濾取することにより、標記 化合物 526mg (34%)を得た。
[0180] 製造例 60
2—（5 メチルー1. 1ージォキシドー 1. 2. 5 チアジアゾリジンー2 ィル）エタナミ ン 塩酸塩
製造例 59で得た化合物5001118 (1. 62mmol)のエタノール 5ml懸濁液に、ヒドラ ジン 1水和物 94 1 (1. 94mmol)をカ卩ぇ 70°Cで 6時間攪拌した。析出した不溶物を 濾過して除き、減圧下濾液を留去した。残渣に水 5ml、 6M塩酸水溶液 1. 5mlをカロ え、室温で 6時間攪拌した。不溶物を濾過して除き、減圧下濾液を留去した。残渣を エタノール力 再結晶することにより、標記化合物 287mg (82%)を得た。
[0181] 製造例 61
1— (2—フノレオ口一 4 -トロフエ二ノレ） 4 ピペリジノ一ノレ
3, 4 ジフルォ口-トロベンゼン 4. 77g (30. Ommol)の N, N—ジメチルホルアミ ド 100ml溶液【こ、炭酸カリウム 5. 33g (40. Ommol)、 4ーヒドロキシピペリジン 3. 03 g (30. Ommol)を加え、 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温に戻しクロ口ホルム で希釈し不溶の固体を濾過で除いた。母液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1. 5Z1)にて精製し、標記化合物 3. lg (43% )を得た。
[0182] 製诰例 62
1— (4 ァミノ一 2 フルオロフェ -ル） 4 ピペリジノ一ル
製造例 61で得た化合物 2. 95g (12. 28mmol)のメタノール 100ml溶液に 5%パ ラジウム—炭素 600mgを加え、水素置換した後、室温で 2時間撹拌した。次に反応 液を濾過し、減圧下濾液を留去することにより、標記化合物 2. 48g (96%)を得た。
[0183] 製诰例 63
tert ブチル trans -4- (4 モルホリニル）シクロへキシルカルバメート
tert ブチル N— (trans— 4 アミノシクロへキシル）力ルバメート 21. 43g (0. lm ol)の N, N ジメチルホルムアミド 250ml溶液にビス（2 ブロモェチル）エーテル 1 6. 76ml (0. 12mol)、トリェチルァミン 34. 85ml (0. 25mol)を加え、 70。Cで 6時間 攪拌した。減圧下反応液を留去し、残渣に酢酸ェチルを加え、有機層を炭酸ナトリウ ム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムのみ〜クロ口ホルム zメ タノール = 30Zl)にて精製し、標記化合物 19. 92g (70%)を得た。
[0184] 製造例 64
trans -4- (4—モルホリ -ル) _シクロへキシルァミン 二塩酸塩
製造例 63で得た化合物 18. 53g (65. 16mmol)のクロ口ホルム 65ml溶液に 4N —塩酸の酢酸ェチル溶液 130mlをカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応液をジェチル エーテル 200mlで薄め、析出した固体を濾取することによって、標記化合物 16. 22 g (97%)を得た。
[0185] 製造例 65
4— (4 ニトロフエニル） 2 ピペラジノン
4 フルォ口-トロベンゼン 1. 275g (9. 04mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 30ml溶液に、炭酸カリウム 1. 87g (13. 56mmol)、ピペラジン— 2—オン 905mg (9 . 04mmol)を加え、 130°Cで 1時間、 140°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温に戻し た後、クロ口ホルムで希釈し不溶物を濾過で除いた。次に母液を減圧下濃縮し、残渣 の固体をエタノールで洗浄することによって、標記化合物 859mg (43%)を得た。
[0186] 製诰例 66
4— (4ーァミノフエ二ノレ） 2 ピペラジノン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 65で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 640mg (89%)を得た。
[0187] 製诰例 67
3—アミノー N. N ジメチルベンゼンスルホンアミド
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、 N, N ジメチルー 3 -トロべ ンゼンスルホンアミドを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 55g (99%)を 得た。
[0188] 製造例 68
3—「（2 ί「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ }ェチル）スルホニル Ίニトロベン ゼン
3— [ (2 ヒドロキシェチル）スルホ -ル]ニトロベンゼン 955mg (4. 13mmol)の塩 化メチレン 30ml溶液に、 tert ブチルジメチルシリルクロリド 747mg (4. 96mmol)、 トリェチルァミン 748 1 (5. 37mmol)、 4 ジメチルァミノピリジン 10mgをカロえ、室 温で 1晚攪拌した。反応液を塩化メチレンで薄め、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル =4Zl〜2Zl)にて精製し、標記化合物 1. 27g (89%)を 得た。
[0189] 製造例 69
3- Γ (2- (「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ }ェチル)スルホニル 1ァニリン 製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 68で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 856mg (94%)を得た。
[0190] 製造例 70
2—「（2 ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ Ί—Ν— (4 二トロフエニル）ァセタミド
2 クロ口一 N— (4 二トロフエ-ル）ァセタミド 2. 946g (13. 73mmol)のエタノー ル 30ml懸濁液に、 2—(メチルァミノ）エタノール 3. 31ml (41. 18mmol)をカ卩ぇ 4時 間加熱還流した。反応液を室温に戻し濃縮後、酢酸ェチルで薄め、水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (塩化メチレン Zメタノール =40Zl)にて精製し、標記化合物 2. 05g (59 %)を得た。
[0191] 製诰例 71
4 メチノレ一 1— (4 -トロフエ-ノレ） 2 ピペラジノン
実施例 70で得た化合物 1. 48g (5. 84mmol)のテトラヒドロフラン 50ml溶液に、ト リー n—ブチルホスフィン 1. 75ml (7. Olmmol) , 1, —ァゾビス（N, N ジメチル ホルムアミド） 1. 21g (7. Olmmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液に水を加 え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化 合物 738mg (54%)を得た。
[0192] 製造例 72
1— (4 ァミノフエ-ル） 4 メチル 2 ピペラジノン
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 71で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 545mg (定量的）を得た。
[0193] 製造例 73
1 （5 二トロー 2 ピリジニル）ー4ーピベリジノール
2 クロ口 5 -トロピリジン 1. 0g (6. 3mmol)の n—プロパノール 20ml懸濁液 に 4 ヒドロキシピペリジン 1. 9g (18. 9mmol)をカロえ、 100°Cで 1. 5時間攪拌した。 冷後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口メタ ン Zメタノール =50Zl)にて精製し、標記化合物 1. 37g (97%)を得た。
[0194] 製造例 74
1一（5 アミノー 2 ピリジ-ル）ー4ーピベリジノール
製造例 73で得た化合物 1. 35g (6. 04mmol)のエタノール 18ml、水 3mlの懸濁 液に還元鉄 1. 3g、濃塩酸 0. 25mlを加え、 90°Cで 2時間攪拌した。冷後、反応液を セライト濾過し、減圧下濾液を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン Zメタノール = 10Zl)にて精製し、標記化合物 60 lmg (51%)を得た
[0195] 製诰例 75
1— (2. 3 ジフルオロー 4 -トロフエ-ル） 4 ピベリジノール
2, 3, 4 トリフルォロベンゼン 1. 72ml(15mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド 20ml溶液に 4 ヒドロキシピペリジン 1. Olg (10mmol)、 2, 6—ルチジン 2. 3ml (2 Ommol)を加え、室温で 24時間攪拌した。減圧下反応液を留去し、残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl〜酢酸ェチル）にて精製し、 標記化合物 1. 82g (70%)を得た。
[0196] 製造例 76
1一（4 アミノー 2. 3 ジフルオロフェ -ル） 4 ピベリジノール
製造例 74にお 、て製造例 73で得たィ匕合物に代えて、製造例 75で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 23g (78%)を得た。
[0197] 製造例 77
1一（2 メチルー 4 -トロフエ-ル）ー4ーピベリジノール
2 フルオロー 5 -トロトルエン 1. 55g (10mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 35ml溶液に 4 ヒドロキシピペリジン 1. Olg (lOmmol)、炭酸カリウム 1. 8g (13mm ol)を加え、 120°Cで 2時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/
1)にて精製し、標記化合物 1. 5g (63%)を得た。
[0198] 製造例 78
1— (4 アミノー 2 メチルフエ-ル） 4 ピベリジノール
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 77で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 2g (定量的)を得た。
[0199] 製造例 79
2- (4—ヒドロキシ一 1—ピベリジニル） 5 ニトロべンゾニトリル
製造例 77にお!/、て 2 フルォロ 5 -トロトルエンに代えて、 2 -フルォロ 5— ニトロべンゾ-トリルを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 0g (81%)を得 た。
[0200] 製诰例 80
5 ァミノ一 2— (4 ヒドロキシ 1 ピベリジ-ル）ベンゾ-トリル
製造例 79で得た化合物 1. 0g (4. 04mmol)の水 10ml懸濁液に鉄 790mg (14.
14mmol)、塩化アンモ-ゥム 130mg (2. 42mmol)をカ卩え、 3時間加熱還流した。 冷後、反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1〜1Z4)にて精製し、標記化合 物 327mg (37%)を得た。
[0201] 製造例 81
メチル 2—（4ーヒドロキシ 1ーピペリジニル） 5 二トロべンゾエート
製造例 77において 2 フルオロー 5 -トロトルエンに代えて、メチル 2 フルォ ロー 5 -トロベンゾエート用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 30g (98
%)を得た。
[0202] 製造例 82
メチル 5 アミノー 2— (4 ヒドロキシ 1 ピベリジ-ル）ベンゾエート
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 81で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 83g (91%)を得た。
[0203] 製造例 83
tert -ブチル 1 テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 4 ピペリジニルカルバメー h
tert ブチル ピぺリジン一 4—ィルカルバメート 9. 5g (184mmol)の 1, 2 ジクロ ロェタン 200ml懸濁液にテトラヒドロ一 4H ピラン一 4—オン 4. 4ml (47. 4mmol) 、酢酸 1. Omlを加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を 0°Cとした後、水素化トリア セトキシホウ素ナトリウム 15g (71. Immol)を加え、室温で 4時間攪拌した。さらに水 素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 5. Og (23. 6mmol)をカ卩え、室温で 64時間攪拌し た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣にへキサン Z酢酸ェチル（2Z1)混合液をカ卩え、固体を濾取することに より、標記化合物 11. 54g (86%)を得た。
[0204] 製诰例 84
1ーテトラヒドロー 2H—ピランー4ーィルー 4ーピペリジンアミン 二塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、製造例 83で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 10. 8g (定量的）を得た。
[0205] 製诰例 85
tert ブチル 4一（4 ί「（ベンジルォキシ）カルボニル Ίアミノ 1シクロへキシル） 1 ーピペラジン力ノレボキシレート
製造例 83においてテトラヒドロ一 4Η ピラン一 4—オンに代えて、ベンジル 4—ォ キソシクロへキシルカルバメート、 tert ブチル ピぺリジン 4ーィルカルバメートに 代えて、 tert ブチル 1—ピぺラジン力ルバメートを用いた他は同様に反応を行い、 標記化合物 4. Og (96%)を得た。
[0206] 製造例 86
tert ブチル 4一（4 アミノシクロへキシル） 1 ピぺラジンカルボキシレート 製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 85で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 6g (定量的）を得た。 [0207] 製造例 87
(5—アミノー 2—ピリジニル)メタノール 二塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、 tert—ブチル 6—（ヒドロキシメチ ル)ピリジン— 3—ィルカルバメートを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 68 6mg (78%)を得た。
[0208] 製造例 88
tert—ブチノレ trans— 4—「（クロロアセチノレ）ァミノ Ίシクロへキシノレカノレバメート 製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、 tert—ブチル trans— 4—アミ ノシクロへキシルカルバメート、塩化ァセチルに代えて、クロロアセチルクロリドを用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 604mg (89%)を得た。
[0209] 製诰例 89
tert—ブチル trans— 4一（ί「（2—ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ Ίァセチル 1アミノ )シクロへキシルカルバメート
製造例 88で得た化合物 560mg (l . 93mmol)のエタノール 5ml懸濁液に 2—（メ チルァミノ）エタノール 464 1 (5. 78mmol)をカ卩え、 1時間加熱還流した。冷後、減 圧下反応液を留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣を再結晶 (イソプロパノール）にて精製し、標記化合物 391mg (61%)を得た。
[0210] 製诰例 90
tert ブチル trans— 4 4 メチル 2—ォキソ 1 ピペラジニル）シクロへキシ ノレカノレノ メート
製造例 89で得た化合物 560mg (1. 7mmol)のテトラヒドロフラン 10ml懸濁液に、 カリウム tert—ブトキシド 589mg (5. 25mmol)をカ卩え、さらに塩化 p—トルエンスル ホ-ル 499mg (2. 62mmol)のテトラヒドロフラン 5ml溶液をカ卩え、 0°Cで 2時間攪拌 した。反応液にさらに塩化 P—トルエンスルホ-ル 499mg (2. 62mmol)、カリウム t ert—ブトキシド 589mg (5. 25mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液に水 を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ジクロロメタン Zメタノール = 10/1)にて精製し、標記化合物 398mg (75%)を 得た。
[0211] 製造例 91
1— (trans— 4 アミノシクロへキシル） 4 メチル 2 ピペラジノン 二塩酸塩 製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、製造例 90で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 349mg (定量的）を得た。
[0212] 製造例 92
ェチル 1一（4 ί「（ベンジルォキシ）カルボニル Ίアミノ}シクロへキシル）ー4ーピぺ リジンカルボキシレート
製造例 83においてテトラヒドロ一 4Η ピラン一 4—オンに代えて、ベンジル 4—ォ キソシクロへキシルカルバメート、 tert ブチル ピぺリジン 4ーィルカルバメートに 代えて、イソ-ペコチン酸ェチルを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 6 g (67%)を得た。
[0213] 製诰例 93
ェチル 1一（4 アミノシクロへキシル）ー4ーピペリジンカルボキシレート
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、製造例 92で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 58g (定量的）を得た。
[0214] 製诰例 94
1— (4— -トロフエ-ル） 4—ピペリジノ一ル
4 フルォ口-トロベンゼン 14. lg (0. lOmol)の N, N—ジメチルホルムアミド 200 ml溶液に、炭酸カリウム 20. 73g (0. 15mmol)、 4 ヒドロキシピペリジン 10. lg (0 . lOmmol)を加え、 140°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロ口ホルムで 希釈し不溶の固体を濾過で除いた。母液を濃縮後、残渣をエタノールで再結晶し、 標記化合物 17. 27g (78%)を得た。
[0215] 製造例 95
1一（4ーァミノフエ二ノレ）ー4ーピベリジノーノレ
製造例 94で得た化合物 17. 09g (76. 95mmol)のメタノール 300ml溶液に 5%パ ラジウム—炭素 2. Ogを加え、水素置換した後、室温で 1晚撹拌した。次に反応液を 濾過し、減圧下濾液を留去することにより、標記化合物 13. 04g (88%)を得た。
[0216] 実施例 1
2 -シクロへキシル 5 メチル 2. 4 ジヒドロ 3H ピラゾール 3 オン
シクロへキシルヒドラジン塩酸塩 39. 88g (0. 265mol)、ァセト酢酸メチル 28. 57 ml (0. 265mol)を混ぜ、 120°Cで 1時間加熱する。室温に戻した後、塩化メチレン で薄め、 2N—水酸ィ匕ナトリウムで中和し、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを加え、結晶化し、濾過することに よって標記化合物 33. 84g (71%)を得た。
[0217] 実施例 2
5 クロ口一 1—シクロへキシル 3 メチル 1H ピラゾール
実施例 1で得た化合物 13. 5g (74. 9mmol)に、ォキシ塩化リン 13. 5mlを混ぜ、 110°Cで 2時間加熱した。室温に戻した後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルで希 釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去することによって標記化合物 9. 84g (66%)を得た。
[0218] ¾細13— ί
5 クロロー 1 シクロへキシル 3 メチル 1H ピラゾール 4 カルボアルデヒ Η
実施例 2で得た化合物 9. 84g (49. 52mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 50m 1溶液に、氷冷下、ォキシ塩化リン 11. 5ml (123. 8mmol)を加え、室温で 30分、 80 °Cで 1時間攪拌した。室温に戻した後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェ チル = 10Zl)にて精製し、標記化合物 8. 73g (76%)を得た。
[0219] 実施例 3— 2
5 クロ口一 1—シクロへキシル 3 メチル 1H ピラゾール 4 カルボアルデヒ H
実施例 1で得た化合物 110g (0. 6 lmol)にォキシ塩化リン 216ml (2. 32mol)を 加え、 110°Cで 2時間加熱攪拌した。室温に戻した後、この溶液を氷冷した N, N— ジメチルホルムアミド 630mlに 1. 5時間で滴下し、滴下後 30分室温で攪拌、次に 80 °Cで 5時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷に反応液をゆっくり注ぎ入れ 、クロ口ホルムをカ卩えた後、 4N 水酸ィ匕ナトリウム（約 2. 3L)で水層を pH約 4とした 後、有機層を分離した。水層をさらにクロ口ホルムで抽出し、有機層を合わせて、水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z10〜1Z7)で精 製し、標記化合物 100. 8g (73%)を得た。
[0220] 実施例 4
ェチル 「（ 1 シクロへキシル 4 ホルミル 3 メチル 1H ピラゾール 5— ィル）スルファ -ル，アセテート
実施例 3で得た化合物 8. Og (35. 3mmol)のァセトニトリル 100ml溶液に、チォグ リコール酸ェチル 4. 84ml (44. l lmmol)、炭酸カリウム 7. 32g (52. 93mmol)を 加え、 4時間加熱還流した。さらにチォグリコール酸ェチル 1. 93ml (17. 64mmol) 、炭酸カリウム 2. 43g (17. 64mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。室温に戻した後 、減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、標記化合物 8. 09g (7 4%)を得た。
[0221] ¾細15— ί
ェチル 1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5— カルボキシレート
実施例 4で得た化合物 7. 95g (25. 61mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 100 ml溶液に、炭酸カリウム 5. 31g (38. 42mmol)、 18 クラウン— 6 677mg (2. 56 mmol)を加え、 120〜130°Cで 2時間加熱した。室温に戻した後、酢酸ェチルで希 釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Zアセトン = 15 /1)にて精製し、標記化合物 2. 2g (29%)を得た。
[0222] 実施例 5— 2 チォグリコール酸ェチル 63. 4ml (0. 578mol)のテトラヒドロフラン 1L溶液に、氷 冷下、水素化ナトリウム 23g (0. 578mol, 60%油状物）をゆっくり加え、室温で 1時 間攪拌した。再び氷冷した後、実施例 3で得た化合物 100. 8g (0. 444mol)のテト ラヒドロフラン 400ml溶液を 45分で滴下し、室温で 2時間攪拌した。再び反応液を氷 冷し、水素化ナトリウム 23g (0. 578mol, 60%油状物）をゆっくり加え 0°Cで 30分攪 拌した。次に反応液を氷-酢酸ェチルにゆっくり注ぎ入れ、有機層を分離した。水層 をさらに酢酸ェチルで抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z8〜1Z5)で精製し、標記化合物 104. 7g (8 1%)を得た。
[0223] 実施例 6
1 -シクロへキシル 3 メチル 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボン 酸
実施例 5で得た化合物 11. 89g (40. 66mmol)のエタノール 100ml溶液に、 1N 水酸化ナトリウム 44. 7ml (44. 7mmol)を加え、 60°Cで 1時間加熱した。室温に 戻した後、減圧下濃縮し、水、ジェチルエーテルで希釈し、水層を分離する。水層に 2N—塩酸 23mlをカ卩え、析出固体を濾過で集め、標記化合物 10. 38g (97%)を得 た。
[0224] 施例 7
N -ベンジル 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5—力ノレボキサミド
実施例 6で得た化合物 60mg (0. 23mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 2ml懸濁液に 、塩ィ匕チォ-ル 33 1(0. 45mmol)をカ卩え、 80°Cで 1. 5時間攪拌した。冷後、減圧 下溶媒を留去することにより、酸クロリド中間体を得た。
さらに上記により合成した酸クロリド中間体の無水ジクロロメタン 2ml溶液に、氷冷下 ベンジルァミン 27 1 (0. 25mmol)、トリェチルァミン 79 1(0. 56mmol)を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Zl〜3Zl)にて精製し、標記化合物 7 5mg (94%)を得た。
[0225] 実施例 8
1 -シクロへキシル 3 メチル N フエニル - 1H-チエノ「2. 3-clピラゾール 5—力ノレボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、ァ-リンを用いた他は同様に反応を行 Vヽ、標記化合物 65mg (84%)を得た。
[0226] 実施例 9
N ί 4 「ァセチル（メチル）ァミノ Ίフエ二ル} 1 シクロへキシル 3 メチル 1 Η チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N— (4—ァミノフエ-ル） N—メチル ァセトアミドを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 89mg (82%)を得た。
[0227] 実施例 10
N 「4 (ァセチルアミノ）一 3 メトキシフエ-ル Ί 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N— (4—アミノー 2—メトキシフエ-ル） ァセトアミドを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 73mg (65%)を得た。
[0228] 実施例 11
N— ( 1 ァセチル 2. 3 ジヒドロ 1H—インドール 5 ィル） 1 シクロへキ シル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 1—ァセチルー 2, 3 ジヒドロ一 1H— インドールー 5ィルァミンを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 30mg (27% )を得た。
[0229] 実施例 12
ェチル 4 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clビラゾール 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}フエニルカーバメート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、ェチル 4ーァミノフエ-ルカルバメート を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 lOlmg (89%)を得た。 [0230] 実施例 13
tert ブチル 5 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clビラ ゾール 5 ィル）カルボニル Ίアミノ} 1 インドリンカルボキシレート
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 2で得た化合物を用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 133mg (92%)を得た。
[0231] 実施例 14
1—シクロへキシル N— (2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 5—ィル） 3 メチ ルー 1H—チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、実施例 13で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 68mg (99%)を得た。
[0232] 実施例 15
1 -シクロへキシル N— ( 1 H—インドール 5 ィル） 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 5—ァミノインドールを用いた他は同様 に反応を行 ヽ、標記化合物 95mg (95%)を得た。
[0233] 実施例 16
1 -シクロへキシル 3 メチル N 「4— (4 モルフオリ-ル）フエ-ル Ί 1H— チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4一（4 モルフオリ-ル）ァ-リンを用 V、た他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 85mg (89%)を得た。
[0234] 実施例 17
1 -シクロへキシル 3 メチル N— (3 二トロフエ-ル） 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾール 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 3— -トロア-リンを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 175mg (60%)を得た。
[0235] 実施例 18
N— (3 ァミノフエ-ル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— cl ピ 7ゾール 5—カルボキサミト二 製造例 2にお ヽて製造例 1で得たィ匕合物に代えて、実施例 17で得た化合物を用 Vヽ た他は同様に反応を行 、、標記化合物 142mg (定量的）を得た。
[0236] 実施例 19
Ν- Γ3 - (ァセチルァミノ）フエニル Ί 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チェ ノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 18で得た化合物 60mg (0. 17mmol)の無水テトラヒドロフラン 4ml溶液に、 氷冷下塩化ァセチル 25 1(0. 35mmol)、トリェチルァミン 50 1 (0. 35mmol)を 加え、室温で 2時間攪拌した。次に反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =2Zl〜lZ2)にて精製し、標記化合物 1 5mg (22%)を得た。
[0237] 実飾 120
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N ί4 「（メチルァミノ）カルボ-ル Ίフエ-ル} 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、 4 -ァミノ N メチルベンズアミドを用 V、た他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 37mg (41%)を得た。
[0238] 実飾 121
1 -シクロへキシル 3 メチル N— ( 1 プロピオ-ル 2. 3 ジヒドロ一 1H—ィ ンドール— 5—ィル）—1H チエノ「2. 3— clピラゾール— 5 カルボキサミド
実施例 19にお ヽて実施例 18で得たィ匕合物に代えて、実施例 14で得た化合物を 用い、塩ィ匕ァセチルに代えて、塩ィ匕プロピオ-ル用いた他は同様に反応を行い、標 記化合物 47mg (75%)を得た。
[0239] 実施例 22
ェチル 5 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clビラゾール 5 ィル）カルボニル Ίアミノ} 1 インドリンカルボキシレート
実施例 19にお ヽて実施例 18で得たィ匕合物に代えて、実施例 14で得た化合物を 用い、塩ィ匕ァセチルに代えて、クロ口炭酸ェチルを用いた他は同様に反応を行い、 標記化合物 62mg (82%)を得た。 [0240] 実施例 23
1—シクロへキシル N— (1—イソブチリル一 2. 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 5 ィル）ー3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 19にお ヽて実施例 18で得たィ匕合物に代えて、実施例 14で得た化合物を 用い、塩ィ匕ァセチルに代えて、塩化イソプチリルを用いた他は同様に反応を行い、標 記化合物 68mg (89%)を得た。
[0241] 実施例 24
N- (1ーブチリルー 2. 3 ジヒドロー 1H—インドールー 5—ィル）ー1ーシクロへキシ ルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 19にお ヽて実施例 18で得たィ匕合物に代えて、実施例 14で得た化合物を 用い、塩ィ匕ァセチルに代えて、塩化 n—プチリルを用いた他は同様に反応を行い、 標記化合物 66mg (87%)を得た。
[0242] 実飾 125
1—シクロへキシル N—「1— (2. 2 ジメチノレフ。ロノ ノィノレ）一 2. 3 ジヒドロ一 1H インドール 5 ィル Ί 3 メチル 1H チェノ「 2. 3 ピラゾール 5 カル ボキサミド'
実施例 19にお ヽて実施例 18で得たィ匕合物に代えて、実施例 14で得た化合物を 用い、塩ィ匕ァセチルに代えて、塩ィ匕ピバロィルを用いた他は同様に反応を行い、標 記化合物 59mg (76%)を得た。
[0243] 実施例 26
1 -シクロへキシル 3 メチル N— ( 2 ォキソ 2. 3 ジヒドロ一 1H インドー ルー 5 ィル） 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 5 アミノー 1、 3 ジヒドロー 2H イン ドール 2 オンを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 60mg (58%)を得た
[0244] 実施例 27
Ν- Γ4- (ァセチルァミノ） 3—クロ口フエ-ル Ί—1—シクロへキシル 3—メチル一 1H チエノ 2._3—。1ピ¾ゾール 5 カルボキサミビ 実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N— (4 アミノー 2 クロ口フエ-ル）ァ セトアミドを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 28mg (43%)を得た。
[0245] 実施例 28
1ーシクロへキシルー N— ί4 「（ェチルァミノ）カルボニル 1フエ二ル} 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7にお!/、てベンジルァミンに代えて、 4 -ァミノ N ェチルベンズアミドを 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 30mg (32%)を得た。
[0246] 実施例 29
1 シクロへキシル -Ν- Γ4 - (メトキシメチル）フエニル Ί 3 メチル 1H チエノ 「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4— (メトキシメチル)ァ-リンを用いた他 は同様に反応を行 、、標記化合物 62mg (70%)を得た。
[0247] 実飾 130
1 シクロへキシル -Ν- Γ4- (ヒドロキシメチル）フエ-ル Ί 3—メチル 1 H チ エノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、（4—ァミノフエ-ル)メタノールを用いた 他は同様に反応を行 、、標記化合物 65mg (76%)を得た。
[0248] 実施例 31
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N 「4一 （4一モルホリ -ルカルボ-ル）フエ-ル Ί 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4一（4 モルホリニルカルボ-ル）ァ- リンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 88mg (90%)を得た。
[0249] 実施例 32
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 4一「（4 メチル 1 ピペラジニル）カルボ ニル Ίフエ二ル} 1H チエノ「2. 3 clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4 [ (4ーメチルー 1ーピぺラジュル)力 ルポニル]ァ-リンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 57mg (53%)を得 [0250] 実施例 33
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 4 「（メチルスルホニル）ァミノ Ίフエニル } 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N— (4—ァミノフエ-ル)メタンスルホン アミドを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 33mg (33%)を得た。
[0251] 実施例 34
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 4 「（メチルァミノ）スルホニル Ίフエ二ル} 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7にお!/、てベンジルァミンに代えて、 4 -ァミノ N メチルベンゼンスルホ ンアミドを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 22mg (22%)を得た。
[0252] 実飾 135
N ί 1—「（ 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チェノ「2. 3 ピラゾール 5 ィル）カルボ-ル Ί 2. 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 5—ィル 1ァセタミド 実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 4で得た化合物を用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 76mg (80%)を得た。
[0253] 実施例 36
1 -シクロへキシル 3 メチル N ί 4—「（4 メチル 1 ピペラジ -ル）スルホ ニル Ίフエニル } - 1Η-チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4 [ (4ーメチルー 1ーピぺラジュル)ス ルホニル]ァ-リンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 36mg (32%)を得 た。
[0254] 実施例 37
1 シクロへキシル N—（4 ί「（2—メトキシェチル）ァミノ 1カルボ二ル}フエニル） 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4 アミノー N— (2—メトキシェチル）ベ ンズアミドを用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 50mg (50%)を得た。
[0255] 実施例 38
N-し 4 ァセチルフエ-ル）一 1—シクロへキシル 3—メチル 1H チエノ [2. _3 -clピラゾール 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 p—アミノアセトフエノンを用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 54mg (62%)を得た。
[0256] 実施例 39
1ーシクロへキシルー N— ί4 「（ジメチルァミノ）カルボニル 1フエ二ル} 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4—アミノー N, N ジメチルベンズアミ ドを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 86mg (92%)を得た。
[0257] 実施例 40
ェチル 4— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clビラゾール 5 ィル）カルボニル 1アミノ}ベンゾエート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、ェチル 4ーァミノべンゾエートを用いた 他は同様に反応を行!、、標記化合物 80mg (51 %)を得た。
[0258] 実施例 41
4 ί「（ 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チェノ「2. 3 ピラゾール 5 ィ ル)カルボュル Ίアミノ 1 i ？^
実施例 40で得た化合物 55mg (0. 13mmol)のエタノール 8ml溶液に 1M水酸化 ナトリウム水溶液 134 1を加え、室温で 1時間攪拌した。次に、反応液を水 20mlで 希釈し、酢酸ェチルで洗浄した。水槽を 1M塩酸水溶液で中和し、析出した固体を 濾取することにより、標記化合物 33mg (65%)を得た。
[0259] 実施例 42
1 -シクロへキシル N— ( 2 メトキシ 4 ニトロフエニル） 3 メチル 1H チ エノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 2—メトキシ一 4 二トロア-リンを用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 73mg (31%)を得た。
[0260] 実施例 43
N— (4 ァミノ一 2 メトキシフエ-ル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チ エノ丄2._3 -。1ピ¾ゾール 5 -カルボキサミヒ 製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、実施例 42で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 22mg (37%)を得た。
[0261] 実施例 44
Ν- Γ4- (ァセチルァミノ） 2 メトキシフエニル Ί 1ーシクロへキシルー 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 43で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 27mg (49%)を得た。
[0262] 実施例 45
1 シクロへキシル N— ί4—「（イソプロピルァミノ）カルボニル Ίフエ二ル} 3 メ チル 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお!/、てベンジルァミンに代えて、 4 -ァミノ N イソプロピノレベンズアミ ドを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 47mg (49%)を得た。
[0263] 実施例 46
1 シクロへキシル N—（4 ί「（ 2—ヒドロキシェチル）アミノ 1カルボニル 1フエニル )一 3 メチル 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4 アミノー N— (2 ヒドロキシェチル） ベンズアミドを用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 93mg (72%)を得た。
[0264] 実施例 47
Ν- Γ6 - (ァセチルァミノ）—3 ピリジ-ル Ί—1—シクロへキシル—3 メチル—1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N— (5 アミノー 2 ピリジル）ァセトァ ミドを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 33mg (37%)を得た。
[0265] 実施例 48
1—シクロへキシル N— (4—メトキシフエ-ル）一 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 p ァ-シジンを用いた他は同様に反 応を行 ヽ、標記化合物 81mg (96%)を得た。
[0266] 実施例 49 1—シクロへキシル N—シクロペンチルー 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラ ゾール 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、シクロペンチルァミンを用いた他は同様 に反応を行 ヽ、標記化合物 65mg (85%)を得た。
[0267] 実施例 50
N, 1—ジシクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カル ボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、シクロへキシルァミンを用いた他は同様 に反応を行い、標記化合物 82mg (定量的）を得た。
[0268] 実飾 151
N i4 「（tert—ブチルアミ/)カルボニル Ίフエニル 1 - 1 シクロへキシル 3 メ チル 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4—アミノー N— (tert ブチル）ベンズ アミドを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 89mg (89%)を得た。
[0269] 実飾 152
1 -シクロへキシル N 「（イソプロピルアミノ）カルボニル Ί - 2-ピリジニル } 3 メチル 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 5で得た化合物を用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 13mg (20%)を得た。
[0270] 実施例 53
1 シクロへキシル -Ν- Γ4 - (ホルミルァミノ）フエニル Ί 3 メチル 1H チェノ 「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4ーァミノフエ-ルホルムアミドを用いた 他は同様に反応を行!、、標記化合物 1 lmg ( 19%)を得た。
[0271] 実施例 54
tert ブチル 4ー「（4 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— c Ίピラゾール 5 ィル）カルボニル Ίアミノ }フエニル)スルホニル Ί 1 ピぺラジン力 ノレボキシレー]: 実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 tert—ブチル 4— [ (4—ァミノフエ-ル )スルホ -ル]—1—ピぺラジンカルボキシレートを用いた他は同様に反応を行い、標 記化合物 71mg (32%)を得た。
[0272] 実施例 55
1 -シクロへキシル 3 メチル N 「4— ( 1 ピペラジニルスルホニル）フエニル Ί 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、実施例 54で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 30mg (61%)を得た。
[0273] 実施例 56
1—シクロへキシル—3 メチル—N—「4— (4 モルフオリ-ルスルホ -ル）フエ-ル Ί 1H チェノ「2. 3 c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4— (4—モルホリニルスルホ -ル）ァ- リンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 14mg (12%)を得た。
[0274] 実飾 157
1 -シクロへキシル 3 メチル N—「4 (メチルスルホ -ル）フエ-ル Ί 1H チ エノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4 （メチルスルホ -ル）ァ-リンを用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 41mg (43%)を得た。
[0275] 実飾 158
1—シクロへキシル N—「1— (シクロプロピルカルボニル） 2. 3 ジヒドロ一 1H— インドール 5—ィル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボ キサミド
実施例 19にお ヽて実施例 18で得たィ匕合物に代えて、実施例 14で得た化合物を 用い、塩化ァセチルに代えて、シクロプロパンカルボ-ルクロリドを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 42mg (49%)を得た。
[0276] 実施例 59
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 1 （メチルスルホニル） 2. 3 ジヒドロ 1 H インビール 5 ィノレ 1 1H チェノ 2 3— clピ 7ゾール 5 カルボキサミ 実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 7で得た化合物を用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 106mg (定量的）を得た。
[0277] 実施例 60
N— ( 1 ァセチル - 1H-インドール 5 ィル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 1 ァセチルー 1H—インドールー 5— アミンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 94mg (97%)を得た。
[0278] 実施例 61
1 -シクロへキシル -N-シクロプロピル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ 一ルー 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、シクロプロピルアミンを用いた他は同様 に反応を行 ヽ、標記化合物 67mg (96%)を得た。
[0279] 実施例 62
N—（ 1 ベンジル 4 ピベリジ-ル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チ エノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 1—ベンジル— 4 ピベリジ-ルァミン を用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 200mg (81 %)を得た。
[0280] 実施例 63
1 -シクロへキシル 3 メチル N— (4 ピベリジ-ル） 1H チェノ「 2. 3— cl ピラゾール 5—カルボキサミド 塩酸塩
実施例 62で得た化合物 180mg (0. 42mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 4ml溶液に クロロギ酸 1 クロ口ェチル 50 1(0. 46mmol)を加え、 2時間加熱還流した。反応 液を室温にした後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール 6mlに溶かし、 3時間 加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル で洗浄し、固体を濾取することにより、標記化合物 109mg (69%)を得た。
[0281] 実施例 64
N— (1—ァセチルー 4 ピベリジ-ル）— 1—シクロへキシル—3 メチル—1H チ エノ丄2._3 -。1ピ¾ゾール 5 -カルボキサミヒ 製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 63で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 40mg (78%)を得た。
[0282] 実施例 65
ェチル （4— {「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾー ルー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}フエノキシ）アセテート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、ェチノレ （4 アミノフエノキシ)ァセテ一 トを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 320mg (96%)を得た。
[0283] 実施例 66
(4- ( Γ (1 -シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3 -clピラゾール 5— ィル)カルボニル Ίァミノ 1フヱノキシ)酢酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 65で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 268mg (95%)を得た。
[0284] 実飾 167
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 4 2 （メチルアミノ） 2 ォキソエトキシ Ίフエニル 1 - 1Η-チエノ「2. 3-clピラゾールー 5 カルボキサミド
製造例 5において 6—ァミノニコチン酸に代えて、実施例 66で得た化合物を用い、 イソプロピルァミンに代えて、メチルァミン（30%メタノール溶液）を用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 24mg (39%)を得た。
[0285] 実飾 168
ェチル （4— {「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾー ルー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}フエニル）アセテート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、ェチル (4ーァミノフエ-ル）アセテート を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 223mg (93%)を得た。
[0286] 実施例 69
(4 ί「（ 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾール 5— ィル）カルボニル Ίアミノ}フ ニル）酢酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 68で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 157mg (84%)を得た。 [0287] 実施例 70
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 4 2 （メチルアミノ） 2 ォキソェチル 1 フエ二ル} - 1Η-チエノ「2. 3 -clピラゾールー 5 カルボキサミド
製造例 5において 6 ァミノニコチン酸に代えて、実施例 69で得た化合物を用い、 イソプロピルァミンに代えて、メチルァミン（30%メタノール溶液）を用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 31mg (50%)を得た。
[0288] 実施例 71
tert ブチル 4ー（4 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾール 5 ィル）カルボニル Ίアミノ }フエニル） 1 ピぺラジンカルボキシレー h
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 tert ブチル 4一（4ーァミノフエ-ル） 1ーピペラジンカルボキシレートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 158 mg (定量的）を得た。
[0289] 実施例 72
1 シクロへキシル 3 メチル N 「4 1 ピペラジ -ル）フエ-ル Ί 1H チ エノ「2. 3 ピラゾールー 5 カルボキサミド 酴塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、実施例 71で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 108mg (88%)を得た。
[0290] 実施例 73
N 「4— (4 ァセチル 1 ピぺラジュル）フエ-ル Ί 1 シクロへキシル 3 メ チルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 72で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 32mg (63%)を得た。
[0291] 実施例 74
1—シクロへキシル N— (trans— 4 ヒドロキシシクロへキシル） 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお!/、てベンジルァミンに代えて、 trans— 4—アミノシクロへキサノールを 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 82mg (定量的）を得た。 [0292] 実施例 75
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N— (4—ォキソシクロへキシル） 1H チエノ「2 . 3— clピラゾールー 5—カルボキサミド
実施例 74で得た化合物 4. Og (l l. lmmol)のジクロロメタン 200ml溶液に、ピリジ -ゥム ジクロメート 5. Og (13. 3mmol)をカ卩え、室温で 6時間攪拌した。ピリジ-ゥム ジクロメート 5. Omg (13. 3mmol)をさらにカ卩え、 18時間攪拌した。次に反応液を セライト濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン Zメタノール =40Zl)にて精製し、標記化合物 2. 6g (65%)を得た。
[0293] 実施例 76
1 シクロへキシル 3 メチル Ν—ί4—「2—(4 メチル 1 ピぺラジュル） 2 -ォキソエトキシ Ίフエ-ル 1— 1H チェノ「2. 3 c，ピラゾール 5 カルボキサミ
H
製造例 5において 6—ァミノニコチン酸に代えて、実施例 66で得た化合物を用い、 イソプロピルァミンに代えて、 N—メチルビペラジンを用いた他は同様に反応を行い、 標記化合物 65mg (90%)を得た。
[0294] 実施例 77
1—シクロへキシル N— ί4—「2— (ジメチルァミノ） 2—ォキソエトキシ Ίフエ-ル} 3 メチル 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
製造例 5において 6—ァミノニコチン酸に代えて、実施例 66で得た化合物を用い、 イソプロピルァミンに代えて、ジメチルァミン塩酸塩を用いた他は同様に反応を行 、、 標記化合物 43mg (67%)を得た。
[0295] 実施例 78
2- {4- Γ (4- ( Γ (1 ~シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾー ルー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ }フエニル）スルホニル Ί 1 ピペラジニル }ェチル アセテート
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 10で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 60mg (28%)を得た。
[0296] 実施例 79 1ーシクロへキシルー N— (4 ί「4一（2 ヒドロキシェチル） 1ーピペラジニル Ίス ルホニル}フエニル）ー3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキ 実施例 78で得た化合物 45mg (0. 08mmol)のエタノール 4ml溶液に、 1M水酸化 ナトリウム水溶液 86 1を加え、室温で 1時間攪拌した。次に、反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメ タノール = 20Zl)にて精製し、標記化合物 3 lmg (74%)を得た。
[0297] 実施例 80
N— ftrans-4- (ァセチルァミノ）シクロへキシル Ί—1—シクロへキシル 3 メチル - 1H-チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 12で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 28mg (30%)を得た。
[0298] 実施例 81
1—シクロへキシル N. 3 ジメチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カル ボキサミド'
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、メチルァミン塩酸塩を用いた他は同様 に反応を行 ヽ、標記化合物 58mg (92%)を得た。
[0299] 実施例 82
2 -シクロペンチル 5 メチル 2. 4 ジヒドロ一 3H ピラゾール 3 オン
実施例 1にお ヽてシクロへキシルヒドラジン塩酸塩に代えて、シクロペンチルヒドラジ ン塩酸塩を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 9. 70g (80%)を得た。
[0300] 実施例 83
5 クロ口一 1—シクロペンチル 3 メチル 1H ピラゾール
実施例 2にお ヽて実施例 1で得たィ匕合物に代えて、実施例 82で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 4. 5g (81%)を得た。
[0301] 実施例 84
5 クロ口一 1—シクロペンチル - 3 メチル - 1H-ピ 7ゾール 4 カルボアルデヒ H
実施例 3— 1において実施例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 83で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 4. Og (79%)を得た。
[0302] 実施例 85
ェチル 「（ 1 シクロペンチル 4 ホルミル 3 メチル 1H ピラゾール 5— ィル）スルファニル，アセテート
実施例 4にお ヽて実施例 3で得たィ匕合物に代えて、実施例 84で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 9g (36%)を得た。
[0303] 実施例 86
ェチル 1ーシクロペンチルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5— カルボキシレート
実施例 5— 1にお ヽて実施例 4で得た化合物に代えて、実施例 85で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 47g (87%)を得た。
[0304] 実飾 187
1 -シクロペンチル 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— c，ピラゾール 5 カルボン 酸
実施例 6にお ヽて実施例 5で得たィ匕合物に代えて、実施例 86で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 0. 49g (68%)を得た。
[0305] 実施例 88
Ν- Γ4- (ァセチルアミノ）フエ-ル Ί 1 シクロペンチル 3 メチル 1H チェ ノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7において、ベンジルァミンに代えて N— (4—ァミノフエ-ル)ァセタミド、実 施例 6で得たィ匕合物に代えて実施例 87で得たィ匕合を用いた他は同様に反応を行 、 、標記化合物 88mg (72%)を得た。
[0306] 実施例 89
2 シクロへプチル 5 メチル 2. 4 ジヒドロ 3H ピラゾール 3 オン
実施例 1にお ヽてシクロへキシルヒドラジン塩酸塩に代えて、シクロへプチルヒドラジ ン塩酸塩を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 16. 27g (52%)を得た。 [0307] 実施例 90
5 クロロー 1 シクロへプチル 3 メチル 1H ピラゾール
実施例 2にお ヽて実施例 1で得たィ匕合物に代えて、実施例 89で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 6. 92g (79%)を得た。
[0308] 実施例 91
5 クロロー 1 シクロへプチル 3 メチル 1H ピラゾール 4 カルボアルデ 実施例 3—1において、実施例 2で得た化合物に代えて、実施例 90で得たィ匕合物 を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 6. 47g (84%)を得た。
[0309] 実施例 92
ェチル 1ーシクロへプチルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5— カルボキシレート
実施例 91で得た化合物 6. 4g (26. 6mmol)のァセトニトリル 100ml溶液に、チォ グリコール酸ェチル 3. 06ml (27. 9mmol)、炭酸カリウム 7. 72g (55. 8mmol)を加 え、 23時間加熱還流した。さらにチォグリコール酸ェチル 3. 06ml(27. 9mmol)を 加え、 3時間加熱還流した。室温に戻した後、減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンで 希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Zアセトン = 20/1)にて精製し、標記化合物 2. 46g (30%)を得た。
[0310] 実施例 93
1 シクロへプチル 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボン 酸
実施例 6にお ヽて実施例 5で得たィ匕合物に代えて、実施例 92で得た化合物を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 40g (67%)を得た。
[0311] 実施例 94
Ν- Γ4- (ァセチルアミノ）フエニル Ί 1 シクロへプチル 3—メチル 1H—チェ ノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7において、ベンジルァミンに代えて N— (4—ァミノフエ-ル)ァセタミド、実 施例 6で得たィ匕合物に代えて実施例 93で得たィ匕合を用いた他は同様に反応を行 、 、標記化合物 71mg (60%)を得た。
[0312] 実施例 95
1—シクロへキシル N. 3 ジメチルー N—フエ-ルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾ ール 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N—メチルァ-リンを用いた他は同様 に反応を行 、、標記化合物 103mg (96%)を得た。
[0313] 実施例 96
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N— (4 ピリジニル） 1H チエノ「2. 3 clビラ ゾール 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4 アミノビリジンを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 80mg (96%)を得た。
[0314] 実飾 197
1 -シクロへキシル 3 メチル N— (3 ピリジ-ル） 1H チェノ「2. 3— clビラ ゾール 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 3—アミノビリジンを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 48mg (57%)を得た。
[0315] 実飾 198
1—シクロへキシル 3 メチル N— (4—二トロフエ-ル）一 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾール 5—カルボキサミド
実施例 6で得た化合物 170mg (0. 634mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 3ml懸濁液 に、塩ィ匕チォ-ル 94 1 (1. 29mmol)をカ卩え、 90°Cで 1. 5時間攪拌した。冷後、減 圧下溶媒を留去することにより、酸クロリド中間体を得た。
4 -トロア-リン 170mg (0. 643mmol)のテトラヒドロフラン 4ml溶液に、氷冷下、 水素化ナトリウム 77mg (60%油状物， 1. 93mmol)を加え、室温で 10分攪拌した。 次に氷冷下、上記酸クロリドのテトラヒドロフラン 3ml溶液をカ卩え、室温で 30分攪拌し た。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。析出固体をメタノールで洗浄し、標 記化合物 150mg (61%)を得た。
[0316] 実施例 99
N— (4 ァミノフエ-ル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾール 5—カルボキサミド
製造例 2において製造例 1で得たィ匕合物に代えて、実施例 98で得た化合物を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 142mg (定量的）を得た。
[0317] 実施例 100
N 「4 （ァセチルアミノ）フエニル Ί 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チェ ノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 19にお ヽて実施例 18で得たィ匕合物に代えて、実施例 99で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 lOmg (24%)を得た。
[0318] 実施例 101
1 -シクロへキシル N ί 4 「（メトキシァセチル）アミノ Ίフエ-ル 1— 3 メチル 1 Η チェノ「2. 3 ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 14で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 92mg (88%)を得た。
[0319] 実施例 102
メチル 5— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 ィル）カルボニル Ίアミ ー 2 ピリジンカルボキシレート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、メチル 5 アミノー 2 ピリジンカルボ キシレートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 98mg (43%)を得た。
[0320] 実施例 103
5 ί「（ 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾール 5—ィ ル）カルボニル Ίアミノ} 2—ピリジンカルボン酸
実施例 41において、実施例 40で得た化合物に代えて、実施例 102で得た化合物 を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 160mg (87%)を得た。
[0321] 実施例 104
1 -シクロへキシル 3 メチル N し 6 「 チルァミノ) _カルボ-ル， 3 ピ ジ 二ル} 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド
製造例 5において 6 ァミノニコチン酸に代えて、実施例 103で得た化合物を用い 、イソプロピルァミンに代えて、メチルァミン（30%エタノール溶液）を用いた他は同様 に反応を行 ヽ、標記化合物 44mg (77%)を得た。
[0322] 実施例 105
1ーシクロへキシルー N ί 6 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ί 3 ピリジニル } 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド
製造例 5において 6 ァミノニコチン酸に代えて、実施例 103で得た化合物を用い 、イソプロピルァミンに代えて、ジメチルァミン塩酸塩を用いた他は同様に反応を行い 、標記化合物 50mg (85%)を得た。
[0323] 実施例 106
1 シクロへキシル 3 メチル N—「4 4 メチル 1 ピペラジ -ル）フエニル Ί - 1Η-チェノ「2. 3 c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4一（4ーメチルー 1ーピぺラジュル）ァ 二リンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 76mg (77%)を得た。
[0324] 実施例 107
1 シクロへキシル 3 メチル N—「4一（4 メチル 1 ピペラジ -ル）フエニル Ί 1Η チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド メタンスルホネート 実施例 106で得た化合物 563mg (l. 287mmol)のメタノール 5. 6ml懸濁溶液に 50ででメタンスルホン酸85. 6 1(1. 319mmol)を加え、加熱還流した。徐々に 0 °Cまで温度を下げ、析出結晶を濾過で集め、標記化合物 452mg (66%)を得た。
[0325] 実施例 108
N— (4 シァノフエ-ル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— c Ίピラゾール 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4ーシァノア-リンを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 300mg (定量的）を得た。
[0326] 実施例 109
1 -シクロへキシル 3 メチル N—「_6 メチル 1 ピぺ ¾ジ -ル) 3 ピ リジニル 1 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 二塩酸塩 実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 15で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 、、 1 シクロへキシル 3 メチル N— [6—（4 メチル 1ーピ ペラジ -ル）ー3 ピリジ-ル]—1H チエノ [2, 3— c]ピラゾールー 5 カルボキサ ミドを 235mg (79%)得た。さらにこのフリー体 132mg (0. 301mmol)のメタノール 2 ml溶液に、 4N—塩酸 Z1, 4 ジォキサン 166 1をカ卩え、ジェチルエーテルで希釈 した。析出結晶を濾過で集め、標記化合物 140mg (91%)を得た。
[0327] 実施例 110
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 3—「（4 メチル 1 ピペラジニル）スルホ ニル Ίフエ二ル}ー111ーチエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド 塩酸塩 実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 17で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 、、 1 シクロへキシル 3 メチル N— { 3— [ (4 メチル 1— ピペラジ -ル）スルホ -ル]フエ二ル} - 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 カル ボキサミド 133mg (87%)を得た。さらにこのフリー体 133mg (0. 0. 265mmol)のメ タノール 3ml溶液に、 4N—塩酸 Zl, 4 ジォキサン 80 1を加え、ジェチルエーテ ルで希釈した。析出結晶を濾過で集め、標記化合物 139mg (97%)を得た。
[0328] 実施例 111
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 3 「（メチルアミノ）スルホ-ル Ίフエ-ル } 1H チェノ「2. 3 ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 3—アミノー N メチルベンゼンスルホ ナミドを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 45mg (34%)を得た。
[0329] 実施例 112
1 シクロへプチル 3 メチル N—「4 4 メチル 1 ピペラジニル）フエニル Ί 1Η チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 106にお 、て、実施例 6で得た化合物に代えて実施例 93で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 89mg (78%)を得た。
[0330] 実施例 113
1 シクロへキシル 3—メチル N J 3— (^—メチルー 1 ピぺ 7ジ -ル〕フエ-ル Ί 1Η チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 3—（4ーメチルー 1ーピぺラジュル）ァ 二リンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 106mg (80%)を得た。
[0331] 実施例 114
1 -シクロへキシル N 「4— (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジニル）フエニル Ί 3 メ チルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 6で得た化合物 4. lg (15. 51mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 50ml懸濁液 に、塩ィ匕チォ-ル 2. 26ml (31. 02mmol)をカ卩え、 1. 5時間加熱還流した。冷後、 減圧下溶媒を留去することにより、酸クロリド中間体を得た。
さらに上記により合成した酸クロリド中間体の無水ジクロロメタン 150ml溶液に、氷 冷下、製造例 95で得た化合物 3. 04g (15. 82mmol)、トリェチルァミン 4. 32ml (3 1. 02mmol)を加え、室温で 20時間攪拌した。次に反応液に水をカ卩え、ジクロロメタ ンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン Zメタノール =40Zl〜30Zl) にて精製し、標記化合物 7. 5g (83%)を得た。
[0332] 実施例 115
Ν- Γ4- (ァセチルアミノ） 3 メトキシフエ-ル Ί 1 シクロへプチル 3 メチル 1H チェノ「2. 3 ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 10にお ヽて、実施例 6で得た化合物に代えて実施例 93で得た化合物を用 いた他は同様に反応を行い、標記化合物 160mg (59%)を得た。
[0333] 実施例 116
1—シクロへキシル N— (3. 5 ジクロロ一 4 ピリジニル） 3 メチル 1H チ エノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 98において、 4 -トロア-リンに代えて 4 ァミノ一 3, 5 ジクロロピリジン を用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 342mg (88%)を得た。
[0334] 実施例 117
5—「（4 ブロモベンジル）スルファ-ル Ί 1 シクロへキシル 3 メチル 1H— ピ 7ゾール 4—カルボアルぞヒビ 実施例 3で得た化合物 1. 2g (5. 29mmol)のエタノール 21ml溶液に、 S—(4 ブ ロモベンジル)イソチォゥレア臭酸塩 2. 07g (6. 35mmol)、 2N—水酸化ナトリウム 1 0. 6ml(21. 2mmol)を加え、 2時間加熱還流した。室温に戻した後、減圧下濃縮し 、残渣を酢酸ェチルで希釈、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 7Zl)にて精製し、標記化合物 1. 723g (82%)を得た。
[0335] 実施例 118
5- (4-ブロモフエ-ル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— c Ίピラゾール
実施例 117で得たィ匕合物 1. 623g (4. 13mmol)のテトラヒドロフラン 30ml溶液に 、 一 78°Cで 1Mリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン 10. 3ml (10 . 3mmol)溶液を滴下する。滴下後、 78°Cで 30分攪拌した後、 1時間で 0°Cまで ゆっくり昇温した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール 15ml、 4N—塩酸 Zl , 4 —ジォキサン溶液 10mlをカ卩え、室温 30分、 60°Cで 30分攪拌した。室温に戻し、減 圧下濃縮後、残渣を酢酸ェチルで希釈、飽和重曹水で洗浄し、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル =8Zl)にて精製し、標記化合物 717mg (46%)を得た
[0336] 実施例 119
1一シクロへキシル一 3 メチル一 5—「4一 （4一メチル一 1一ピペラジニル）フエニル Ί 1Η チエノ「2. 3 clビラゾール
実施例 118で得た化合物 175mg (0. 466mmol)のトルエン 30ml溶液に、 N—メ チルピペラジン 155 1(1. 40mmol)、ナトリウム t—ブトキシド 89. 6mg (0. 933m mol)、酢酸パラジウム（Π) 5. 2mg (0. O23mmol)、トリ t—ブチルホスフィン 9. 4m g (0. 0466mmol)を加えた。 5時間過熱還流した後、室温に戻し、残渣を酢酸ェチ ルで希釈、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタ ノール =40Zl)にて精製し、標記化合物 158mg (86%)を得た。
[0337] 実施例 120
1 シクロへキシル 3 メチル 5—「4 4 メチル 1 ピペラジニル）フエニル Ί 1Η チエノ「2. 3 clビラゾール メタンスルホネート
実施例 107にお 、て、実施例 106で得た化合物に代えて実施例 119で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 143mg (94%)を得た。
[0338] 実施例 121
1 -シクロへキシル 3 メチル 5—「4— (4 メチル 1. 4 ジァゼパン一 1 ィ ル）フエニル 1 1H チエノ「2. 3— clピラゾール
実施例 119にお!/、て、 N—メチルビペラジンに代えて N メチルホモピぺラジンを 用いた他は同様に反応を行!ヽ、標記化合物 124mg (65%)を得た。
[0339] 実施例 122
1 -シクロへキシル N— ( 2 ヒドロキシェチル） 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— clピラゾールー 5—カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 2 アミノエタノールを用いた他は同様 に反応を行 ヽ、標記化合物 82mg (78%)を得た。
[0340] 実施例 123
1—シクロへキシル N— (3 ヒドロキシプロピル） 3 メチル 1H チエノ「2. 3 -clピラゾール 5—カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、 3 -ァミノ 1 プロパノールを用 V、た 他は同様に反応を行い、標記化合物 103mg (94%)を得た。
[0341] 実施例 124
1 -シクロへキシル -N- I3 -フルォロ 4—「（ 2 ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ Ίフエ二ル} 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾール 5 カルボキサミド 実施例 7にお 、て、ベンジルァミンに代えて製造例 19で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 99mg (68%)を得た。
[0342] 実施例 125
1 -シクロへキシル N—し 3 フルォロ 4 「丄 2 ヒ 口キシェチル) _ (^チルアミノ Ίフエ二ル} 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド 塩 酸塩
実施例 124で得た化合物 91mg (0. 211mmol)のジェチルエーテル 2ml、酢酸ェ チル lml溶液に、 4N—塩酸 Zl, 4 ジォキサン 63 1 (0. 25mmol)をカ卩える。さら にジェチルエーテル 3mlをカ卩え、析出結晶を濾取することによって、標記化合物 86 mg (87%)を得た。
[0343] 実施例 126
ェチル cis—4— ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾ 一ルー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロへキサンカルボキシレート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 cis—4—アミノシクロへキサンカルボン 酸ェチルエステルを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 365mg (92%)を 得た。
[0344] 実施例 127
cis 4 ί「（ 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チェノ「2. 3 ピラゾール 5 ィル）カルボニル Ίァミノレンク口へキサンカルボン酸
実施例 41において、実施例 40で得た化合物に代えて、実施例 126で得た化合物 を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 123mg (88%)を得た。
[0345] 実施例 128
1 シクロへキシル -N- fcis-4- (ヒドロキシメチル）シクロへキシル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 126で得た化合物 185mg (0. 433mmol)のテトラヒドロフラン 6ml溶液に、 リチウムクロリド 56mg (l. 33mmol)、水素化ホウ素ナトリウム 50mg (l. 33mmol)を 加えた。室温で 14時間攪拌した後、酢酸ェチルで希釈、水、飽和食塩水で順次洗 浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z3)にて精製し、標記化合 物 110mg (66%)を得た。
[0346] 実施例 129
メチル trans 4— ( ££ί1 -シクロへキシル - 3 メチル 1H チエノ「 3 じ】ピ ラゾール 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}メチル）シクロへキサンカルボキシレート 実施例 7にお!/、てベンジルァミンに代えて、 trans— 4—アミノメチルシクロへキサン カルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 605 mg (96%)を得た。
[0347] 実施例 130
1—シクロへキシル N— ί ftrans-4- (ヒドロキシメチル）シクロへキシル Ίメチル } - 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 128にお ヽて、実施例 126で得た化合物に代えて実施例 129で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 150mg (80%)を得た。
[0348] 実施例 131
tert ブチル trans— 4— ί「（1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5—ィル）カルボニル Ίァミノトンク口へキシルカーバメート
実施例 7において、ベンジルァミンに代えて tert—ブチル trans— 4—アミノシクロ へキシルカルバメートを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 90mg (定量的） を得た。
[0349] 実施例 132
N— (trans— 4 アミノシクロへキシル） 1—シクロへキシル 3 メチル 1H チ エノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 131で得た化合物 890mg (l. 93mmol)のジクロロメタン 5ml、 N, N—ジメ チルホルムアミド 5ml溶液に、 4N—塩酸 Zl, 4 ジォキサン 9. 66ml加え、室温で 3時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈、 1N 水酸ィ匕ナトリウム 50mlをカ卩ぇ抽出す る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =60Zl)にて精製し、標記化合 物 495mg (71%)を得た。
[0350] 実施例 133
1—シクロへキシル 3 メチル N— ftrans-4 - (4 モルフオリ-ル）シクロへキ シル Ί 1H チエノ「2. 3 clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 132で得たィ匕合物1201118 (0. 333mmol)の N, N ジメチルホルムアド 8 ml溶液に、ビス（2 クロロェチル）エーテル 46. 8 1 (0. 333mmol)、トリェチルアミ ン 116 1(0. 832mmol)、ョウイ匕ナトリウム 50mg (0. 333mmol) 15 クラウン 5 6. 6 ^ 1(0. 333mmol)を加え、 100°Cで 24時間攪拌した後、室温に戻し、酢酸ェ チルで希釈、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム z メタノール =20Zl)にて精製し、標記化合物 22mg(15%)を得た。
[0351] 実施例 134
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N— (4 ピペリジニル） 1H チエノ「2. 3 -cl ピラゾール 5—カルボキサミド
実施例 63で得たィ匕合物に飽和重曹水、酢酸ェチルを加え抽出し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム Zメタノール =60Zl)にて精製し、標記化合物 41 lmg (60%)を 得た。
[0352] 実施例 135
1 -シクロへキシル 3 メチル N— ( 1 テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 4 —ピペリジニル）— 1H チエノ「2. 3— clピラゾール— 5 カルボキサミド
実施例 134で得た化合物 150mg (0. 433mmol)のジクロロメタン 8ml溶液に、テト ラヒドロ一 4—ビラノン 44 1 (0. 476mmol)、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 12 8mg (0. 606mmol)をカ卩え、室温で 24時間攪拌した。次に、反応液に飽和炭酸水 素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール =20Zl)にて精製し、標記化合物 70m g (38%)を得た。
[0353] 実施例 136
1—シクロへキシル N—「1— (1. 4—ジァザスピロ「4. 5Ίデカン一 8—ィル） 4— ピベリジニル] 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド 実施例 135において、テトラヒドロー 4—ビラノンに代えて 1, 4ーシクロへキサンジォ ン モノエチレンケタールを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 180mg (92 %)を得た。
[0354] 実施例 137
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 1 4 ォキソシクロへキシル） 4 ピペリ ジニル] - 1H-チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 136で得た化合物 153mg (0. 314mmol)のアセトン 3ml、水 lml溶液に、 p—トルエンスルホン酸一水和物 71. 8mg (0. 377mmol)を加え、 2日間加熱還流 した。次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 120mg (86%)を得た。
[0355] 実施例 138
1—シクロへキシル N—「1— (trans— 4 ヒドロキシシクロへキシル） 4 ピペリジ ニル Ί 3 メチル 1H チェノ「2. 3 dピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 137で得た化合物 109mg (0. 246mmol)のエタノール 8ml溶液に、 0°Cで 水素化ホウ素ナトリウム 14. Omg (0. 369mmol)をカ卩え、 0°Cで 1時間攪拌した。反 応液をジクロロメタンで薄め、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール = 2 0/1)にて精製し、標記化合物 67mg (61%)を得た。
[0356] 実施例 139
tert ブチル 4— (4— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾール 5 ィル）カルボニル Ίアミノ 1フエニル） 1 ピぺリジンカルボキシレー h
実施例 7にお 、て、ベンジルァミンに代えて製造例 21で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 、、標記化合物 649mg (定量的）を得た。
[0357] 実施例 140
1 シクロへキシル 3 メチル N 「4 4 ピベリジニル）フエニル Ί 1H チ エノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 139で得たィ匕合物 584mg (l. 12mmol)のジクロロメタン 3ml溶液に、室温 でトリフルォロ酢酸 0. 86ml (l l. 2mmol)をカ卩え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応 液をジクロロメタンで薄め、 2N—水酸ィ匕ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジク ロロメタン Zメタノール = 100/1)にて精製し、標記化合物 437mg (92%)を得た。
[0358] 実施例 141
1 シクロへキシル 3 メチル N 「4 4 ピベリジニル）フエニル Ί 1H チ エノ「2. 3— clピラゾール— 5 カルボキサミド 塩酸塩
実施例 125にお ヽて、実施例 124で得た化合物に代えて実施例 140で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 94mg (86%)を得た。
[0359] 実施例 142
1 シクロへキシル 3 メチル N—「4 1 メチル 4 ピベリジニル）フエニル Ί - 1Η-チェノ「2. 3 c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 140で得た化合物 174mg (0. 412mmol)のクロ口ホルム 5ml溶液に、ヨウ ィ匕メチノレ 31 1(0. 494mmol)、トリエチノレアミン 86 1 (0. 618mmol)をカロえ、室温 で 2時間攪拌した。次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩 基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール =40/1)にて精 製し、標記化合物 46mg (26%)を得た。
[0360] 実施例 143
1—シクロへキシル N—「4— (4 ェチル 1—ピペラジ -ル） 3 フルオロフェ ニル Ί 3 メチル 1H チェノ「2. 3 dピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、て、ベンジルァミンに代えて製造例 24で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 90mg (42%)を得た。
[0361] 実施例 144
1 -シクロへキシル -Ν- Γ3 -フルォロ 4— (4—メチル 1. 4—ジァゼパン 1— ィル）フエニル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾール 5 カルボキサミ H
実施例 7にお 、て、ベンジルァミンに代えて製造例 31で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 161mg (76%)を得た。
[0362] 実施例 145 ェチル 4 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾール - 5 ィル）カルボニル Ίアミノ } 2 メトキシベンゾェ ト
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、ェチル 4 アミノー 2—メトキシベンゾ エートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 401mg (80%)を得た。
[0363] 実施例 146
4— ί「（1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5—ィ ル）カルボニル Ίアミノ} 2—メトキシ安息香酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 145で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 242mg (59%)を得た。
[0364] 実施例 147
1 -シクロへキシル N— ί3 メトキシ一 4—「（4 メチル 1 ピぺラジュル）カル ボニル 1フエニル } - 3-メチル 1H チェノ「 2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサ ミド、 膽塩
実施例 146で得た化合物 200mg (0. 48mmol)の無水ジクロロメタン 3ml溶液に N —メチルビペラジン 64 1 (0. 58mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピ ル)カルボジイミド塩酸塩 l l lmg (0. 58mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。次 に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール = 20Z 1〜： L0Z1)にて精製し粗結晶を得た。この粗結晶を 4M塩酸ジォキサン溶液に溶か し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加え、固体を濾取することにより、 標記化合物 124mg (49%)を得た。
[0365] 実施例 148
1ーシクロへキシルー N—「3 メトキシー 4一（4 モルホリニルカルボニル）フエニル Ί— 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 147において N—メチルビペラジンに代えて、モルホリンを用いた他は同様 に反応を行 ヽ、標記化合物 76mg (79%)を得た。
[0366] 実施例 149 1ーシクロへキシルー N ί4—「（4ーヒドロキシー 1ーピペリジニル）カルボニル Ί 3 ーメトキシフエ二ル}ー3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキ 実施例 147において N—メチルビペラジンに代えて、 4ーヒドロキシピペリジンを用
V、た他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 68mg (69%)を得た。
[0367] 実施例 150
1ーシクロへキシルー N— (4- ( Γ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ Ίカルボ二ル} 3 メ トキシフエ二ル）ー3 メチルー 1H—チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミ H
実施例 147にお 、て N メチルビペラジンに代えて、 2 -アミノエタノールを用 Vヽた 他は同様に反応を行い、標記化合物 53mg (58%)を得た。
[0368] 実施例 151
1 シクロへキシルーN—（3 メトキシー4 ί「（2 メトキシェチル）ァミノ 1カルボ二 ル 1フエニル） 3 メチル 1H チェノ「2. 3 ピラゾール 5 カルボキサミド 実施例 147にお 、て N メチルビペラジンに代えて、 2 メトキシェチルァミンを用
V、た他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 73mg (78%)を得た。
[0369] 実施例 152
1 -シクロへキシル N— ί3 メトキシ一 4 「（メチルアミノ）カルボニル Ίフエニル I
3 メチル 1H チェノ「 2. 3 ピラゾ ルー 5 カルボキサミド
実施例 147において N—メチルビペラジンに代えて、メチルァミン塩酸塩を用いた 他は同様に反応を行い、標記化合物 3 lmg (36%)を得た。
[0370] 実施例 153
1ーシクロへキシルー N ί4 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ί 3 メトキシフエ二ル} 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 147において N—メチルビペラジンに代えて、ジメチルァミン塩酸塩を用い た他は同様に反応を行 、、標記化合物 70mg (80%)を得た。
[0371] 実施例 154
1—シクロへキシル N—「_3 フルォロ一 4—〔4—メチル 1—ピペラジ -ル) _フエ- ル Ί— 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 26で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 136mg (79%)を得た。
[0372] 実施例 155
1 -シクロへキシル -Ν- Γ3 -フルォロ 4— (4—メチル 1 ピペラジ -ル）フエ- ル Ί— 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド メタンス ルホン酸塩
実施例 154で得た化合物 lOOmg (0. 22mmol)のメタノール 2ml懸濁液を 50°Cに 加温し、メタンスルホン酸 14 1 (0. 22mmol)をカ卩え、 10分間加熱還流した。反応 液を徐々に冷却し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物 68mg (56%)を 得た。
[0373] 実施例 156
N 「3 クロ口一 4— (4 メチノレ 1 ピペラジニノレ）フエ二ノレ Ί 1 シクロへキシ ルー 3 メチル 1H チェノ「 2. 3 ピラゾ ルー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 3 クロロー 4一（4ーメチルー 1ーピぺ ラジニル)ァ-リンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 169mg (95%)を得 た。
[0374] 実施例 157
1 -シクロへキシル N—「4— (1. 4—ジォキサ 8—ァザスピロ「4.5Ίデカ 8—ィ ル）一 3 フルオロフェニル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5— カノレボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 28で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 546mg (96%)を得た。
[0375] 実施例 158
1 -シクロへキシル -Ν- Γ3 -フルォロ 4— (4—ォキソ 1 ピペリジ -ル）フエ- ル Ί— 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 157で得たィ匕合物5001118 (1. OOmmol)のアセトン 20ml、水 2ml混合溶液 に、 p—トルエンスルホン酸一水和物 229mg (l. 20mmol)をカ卩え、 8時間加熱還流 した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物 460mg (定量的） を得た。
[0376] 実施例 159— 1
1 -シクロへキシル -Ν- Γ3 -フルォロ 4— (4 ヒドロキシ一 1 ピペリジ -ル）フ ェニル] 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 158で得た化合物 150mg (0. 33mmol)の無水メタノール（3ml)懸濁液に 、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 15mg (0. 39mmol)をカ卩え、氷冷下で 3時間、さら に室温で 2時間攪拌した。次に反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した。残 渣を酢酸ェチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン Z酢酸ェチル = 1Z2〜酢酸ェチルのみ）にて精製し、標記化合物 114mg (7 6%)を得た。
[0377] 実施例 159— 2
実施例 6で得た化合物 900mg (3. 40mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 15ml懸濁液 に、塩ィ匕チォ-ル 497 1 (6. 81mmol)をカ卩え、 1. 5時間加熱還流した。冷後、減 圧下溶媒を留去することにより、酸クロリド中間体を得た。
さらに上記により合成した酸クロリド中間体の無水ジクロロメタン 40ml溶液に、氷冷 下、製造例 62で得たィ匕合物 752mg (3. 57mmol)、トリェチルァミン 949 1 (6. 81 mmol)を加え、室温で 6時間攪拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽 出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をェタノ 一ルで再結晶し、標記化合物 0. 86g (55%)を得た。
[0378] 実施例 160
N—「3—クロ口一 4— (1. 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ Γ4.5Ίデカ一 8—ィル）フエ- ル Ί 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾ一ル 5 力 ノレボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 30で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 565mg (96%)を得た。
[0379] 実施例 161
N—「3 クロロー4ー（4ーォキソ 1 ピベリジ二ノレ）フエ二ノレ Ί 1 シクロへキシノレ 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 158にお 、て実施例 157で得た化合物に代えて、実施例 160で得た化合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 282mg (61%)を得た。
[0380] 実施例 162
N 「3 クロ口一 4— (4 ヒドロキシ 1 ピベリジニル）フエニル Ί 1 シクロへキ シル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 159— 1において実施例 158で得た化合物に代えて、実施例 161で得た化 合物を用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 90mg (90%)を得た。
[0381] 実施例 163
1—シクロへキシル Ν—ί 3 フルオロー 4—「4— (メチルァミノ） 1ーピベリジ-ル Ίフエ二ル} 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾ—ル— 5 カルボキサミド 実施例 158で得たィ匕合物 150mg (0. 33mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 3ml懸濁 液にメチノレアミン（30%エタノーノレ溶液） 68 1(0. 66mmol)、酢酸 20 μ 1、水素ィ匕ト リアセトキシホウ素ナトリウム 105mg (0. 50mmol)をカ卩え、室温で 18時間攪拌した。 次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有 機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を 留去した。残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノ ール = 20Zl)にて精製し、標記化合物 148mg (97%)を得た。
[0382] 実施例 164
tert ブチノレ 1— (2 クロ口一 4— ί「（1 シクロへキシノレ一 3 メチノレ一 1H チェ ノ「2. 3 c，ピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ}フ ニル）ー4ーピペリジニル（ メチル）力ルバメート
実施例 161で得た化合物 200mg (0. 43mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 3ml懸濁 液にメチルァミン（30%エタノール溶液） 88 1(0. 85mmol)、酢酸 15 1、水素化ト リアセトキシホウ素ナトリウム 135mg (0. 64mmol)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。 次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有 機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を 留去した。残渣をジクロロメタン 4mlに溶かし、この溶液にジ tert ブチルジカーボネ ート 186mg (0. 85mmol)、トリェチルァミン 0. 14ml (1. 02mmol)を加え、室温で 1 時間攪拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)にて精製し 、標記化合物 236mg (95%)を得た。
[0383] 実施例 165
N— ί3 クロ口一 4—「4— (メチルアミノ）一 1 ピベリジ-ル Ίフエ-ル 1— 1 シクロ へキシル 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド
実施例 164で得た化合物 211mg (0. 36mmol)のジクロロメタン 3ml溶液に、トリフ ルォロ酢酸 1. 5mlを加え、室温で 2. 5時間攪拌した。次に、減圧下反応液を留去し 、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール =40/1)にて精製し、標記化合物 116mg (66%)を得た。
[0384] 実施例 166
1 シクロへキシル 3 メチル N ftrans 4 4 メチル 1 ピペラジ -ル） シクロへキシル] 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 75で得た化合物 150mg (0. 42mmol)のジクロロメタン 3ml溶液に N—メチ ノレピぺラジン 93 1 (0. 84mmol)、酢酸 15 μ 1、水素ィ匕トリァセトキシホウ素ナトリウム 133mg (0. 63mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。次に、反応液に飽和炭酸水 素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアルカリ性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物 103mg (56mg)を 得た。
[0385] 実施例 167 1—シクロへキシル 3 メチル N—「trans— 4— (4 メチル 1. 4 ジァゼパン 1 ィル）シクロへキシル 1 - 1H-チエノ「2. 3-clピラゾールー 5 カルボキサミ H
実施例 166にお!/、て N—メチルビペラジンに代えて、 N メチルホモピぺラジンを 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 lOlmg (53%)を得た。
[0386] 実施例 168
1ーシクロへキシルー N— ftrans-4- (4ーメトキシ 1ーピペリジニル）シクロへキシ ル Ί— 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 166にお!/、て N—メチルビペラジンに代えて、 4ーメトキシピペリジン p トル エンスルホン酸塩を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 30mg (20%)を得 た。
[0387] 実施例 169
ベンジル 4— (trans— 4— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 ィル）カルボ-ル Ίァミノトンク口へキシル） 1. 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシレート
実施例 166において N—メチルビペラジンに代えて、ベンジル 1 ホモピぺラジン カルボキシレートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 252mg (78%)を得 た。
[0388] 実施例 170
1—シクロへキシル N—「trans— 4— (1, 4 ジァゼパン一 1—ィル）シクロへキシル Ί— 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 169で得たィ匕合物 219mg (0. 38mmol)に 30%臭化水素酸—酢酸溶液 3 mlを加え、室温で 3時間攪拌した。次に反応液を 4M水酸化ナトリウム水溶液で中和 し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン Zメタノール = 30Zl)にて精製し、標記化合物 126mg (75 %)を得た。
[0389] 実施例 171 N - ftrans— 4— (4 ァセチル 1. 4 ジァゼパン一 1 ィル）シクロへキシル， - 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサ 製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 170で得た化合物を用 い、塩ィ匕ァセチルに代えて、無水酢酸を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 96mg (99%)を得た。
[0390] 実施例 172
lーシクロへキシルーN—ίtrans—4ー「（2 メトキシェチル）（メチル）ァミノ Ίシク口へ キシル } 3 メチル 1H チエノ「 2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 166において N—メチルビペラジンに代えて、 N— (2—メトキシェチル)メチ ルァミンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 131mg (73%)を得た。
[0391] 実施例 173
1 シクロへキシル -N- icis-4-r(2-メトキシェチル）（メチル）アミノ Ίシクロへキ シル 1— 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ—ル— 5 カルボキサミド
実施例 172の反応にぉ 、て、副生成物として標記化合物 34mg ( 19%)を得た。
[0392] 実施例 174
1—シクロへキシル N—「trans— 4— (1. 4 ジォキサ一 8 ァザスピロ「4. 5Ίデカ — 8 ィル）シクロへキシル Ί 3 メチル 1H チェノ「 2. 3 ピラゾ一ルー 5— カノレボキサミド
実施例 166において N—メチルビペラジンに代えて、 1, 4 ジォキサ— 8 ァザス ピロ [4. 5]デカンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 664mg (98%)を得 た。
[0393] 実施例 175
1 -シクロへキシル 3 メチル N— ftrans— 4— (4 ォキソ 1 ピペリジニル） シクロへキシル] - 1H-チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 174で得た化合物 384mg (0. 79mmol)に 6M塩酸水溶液 6mlをカ卩え、室 温で 9日間攪拌した。次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し 、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物 317mg (91%)を得た。
[0394] 実施例 176
1—シクロへキシル N— ftrans-4- (4 ヒドロキシ一 1—ピベリジニル）シクロへキ シル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 159にお ヽて実施例 158で得た化合物に代えて、実施例 175で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 102mg (定量的）を得た。
[0395] 実施例 177
lーシクロへキシルーN—ίtrans—4ー「（2R. 6S)— 2. 6 ジメチルモルホリニル Ίシ クロへキシル } 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾ一ル 5 カルボキサミド 実施例 166において N—メチルビペラジンに代えて、 cis— 2, 6 ジメチルモルホリ ンを用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 126mg (66%)を得た。
[0396] 実施例 178
1—シクロへキシル N— icis— 4—「（2R. 6S) - 2. 6 ジメチルモルホリ -ル Ίシク 口へキシル 1— 3 メチル 1H チェノ「2. 3— clピラゾ一ル 5 カルボキサミド 実施例 177の反応において、副生成物として標記化合物 50mg (26%)を得た。
[0397] 実施例 179
1 -シクロへキシル 3 メチル N ί trans 4—「4 (メチルアミノ）一 1 ピペリ ジニル，シクロへキシル } - 1H-チエノ「2. 3-clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 166にお ヽて実施例 75で得た化合物に代えて、実施例 175で得た化合物 を用い、 N—メチルビペラジンに代えて、メチルァミン（30%エタノール溶液）を用い た他は同様に反応を行い、標記化合物 182mg (89%)を得た。
[0398] 実施例 180
N- (trans -4- (4-「ァセチル（メチル）ァミノ Ί 1ーピペリジニル }シクロへキシル） — 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボ キサミド
製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 179で得た化合物を用 い、塩ィ匕ァセチルに代えて、無水酢酸を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 35mg (72%)を得た。 [0399] 実施例 181
1ーシクロへキシルー N—itrans—4—「4 （ジメチルァミノ） 1ーピペリジニル Ίシク 口へキシル } 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド 実施例 179で得た化合物 70mg (0. 15mmol)のエタノール 2ml、水 2ml混合溶液 にパラホルムアルデヒド 30mg、ギ酸 lmlを加え、 6時間加熱還流した。さらに反応液 に、パラホルムアルデヒド 30mg、ギ酸 lmlをカ卩え、 18時間加熱還流した。反応液を 室温にし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて中和し、ジクロロメタンで抽出した 。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣を酢酸ェチルカも再結晶することにより、標記化合物 32mg (44%)を得 た。
[0400] 実施例 182
tert -ブチル 1一（trans 4 ί「（ 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チェノ「 2 . 3— clピラゾールー 5—ィル）カルボ-ル Ίァミノトンク口へキシル）ー4ーピベリジ- ノレカノレノ メート
実施例 166において N—メチルビペラジンに代えて、 tert ブチル 4ーピベリジ- ルカルバメートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 176mg (58%)を得た
[0401] 実施例 183
tert ブチル 1— (cis— 4— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロへキシル）ー4ーピペリジニル カノレノ メート
実施例 182の反応にぉ 、て、副生成物として標記化合物 94mg (31 %)を得た。
[0402] 実施例 184
N—「trans— 4— (4 アミノー 1—ピベリジニル）シクロへキシル Ί—1—シクロへキシ ルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 165にお 、て実施例 164で得た化合物に代えて、実施例 182で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 82mg (60%)を得た。
[0403] 実施例 185 N—「cis— 4— (4 アミノー 1—ピベリジニル）シクロへキシル Ί—1—シクロへキシル 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 165にお 、て実施例 164で得た化合物に代えて、実施例 183で得た化合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 63mg (95%)を得た。
[0404] 実施例 186
tert ブチル 4 (trans 4 ί「（ 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2 . 3 clピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロへキシル）ー1ーピペラジン 力ノレボキシレート
実施例 166において N—メチルビペラジンに代えて、 tert ブチル 1ーピペラジン カルボキシレートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 218mg (74%)を得 た。
[0405] 実施例 187
tert ブチル 4— (cis— 4— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίァミノトンク口へキシル） 1 ピぺラジン力 ノレボキシレート
実施例 186の反応において、副生成物として標記化合物 72mg ( 14%)を得た。
[0406] 実施例 188
1 -シクロへキシル 3 メチル N ftrans 4— ( 1 ピペラジ -ル）シクロへキシ ル Ί 1H—チエノ「2. 3 clピラゾ—ル— 5 カルボキサミド
実施例 165にお 、て実施例 164で得た化合物に代えて、実施例 186で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 146mg (86%)を得た。
[0407] 実施例 189
1—シクロへキシル 3 メチル N— fcis -4- (1—ピペラジニル）シクロへキシル Ί 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 165にお 、て実施例 164で得た化合物に代えて、実施例 187で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 51mg (97%)を得た。
[0408] 実施例 190
N - ftrans -4- (4-ァセチル 1 ピぺ ジ -ル) _シクロへキシル Ί_ 1 -シクロへ キシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド 製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 188で得た化合物を用 い、塩ィ匕ァセチルに代えて、無水酢酸を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 81mg (95%)を得た。
[0409] 実施例 191
1 -シクロへキシル -Ν- Γ3 -フルォロ 4— (4 メチル 1. 4 ジァゼパン 1— ィル）フエニル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミ ド へミフマル酸塩
実施例 144で得た化合物 143mg (0. 305mmol)のエタノール 2ml溶液に、フマル 酸 38. 9mg (0. 335mmol)をカ卩え、析出結晶を濾過で集め、標記化合物 139mg ( 86%)を得た。
[0410] 実施例 192
5 メチノレ 2ーテトラヒドロ 2H ピラン 4 イノレー 2. 4 ジヒドロ 3H ピラゾ ルー 3—オン
実施例 1にお ヽてシクロへキシルヒドラジン塩酸塩に代えて、 4—テトラヒドロビラ- ルヒドラジンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 6. 93g (58%)を得た。
[0411] 実施例 193
5 クロ口一 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H ピラゾ一ル —4—力ノレボアノレデヒド
実施例 192で得た化合物 6. 87g (3. 77mmol)にォキシ塩化リン 14. lml (150. 8mmol)を加え、 110°Cで 1時間攪拌した。この溶液を室温に戻し、氷冷した N, N— ジメチルホルムアミド 40ml溶液に滴下し、室温で 1時間、 90°Cで 3時間攪拌した。次 にこの溶液を氷で冷やし、酢酸ェチルで薄め、 2N 水酸ィ匕ナトリウムで pH=4にあ わせる。反応液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、標記化合物 4. 64g (54%)を得た。
[0412] 実施例 194
ェチル 3 -メチル 1—テ ヒビロ 2H ピラン一 4 ィ_ル 1H チエノ「 3— clピラゾ ノレ 5—カノレボキシレ ト
チォグリコール酸ェチル 16. 54ml (0. 15 lmol)のテトラヒドロフラン 300ml液に、 0°Cで水素化ナトリウム 6. 03g (60%油状物， 0. 15 lmol)を少しずつ加え 3分攪拌 した。さらに 0°Cで、実施例 193で得られる化合物 31. 36g (0. 137mol)を約 0分で 滴下し、滴下後 1時間攪拌した。次に 0°Cで水素化ナトリウム 6. 03g (60%油状物， 0 151mol)を少しずつ加え 1時間攪拌した。酢酸ェチルで薄め、反応液を水、飽和食 塩水で順洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl〜2Zl)にて精製する ことによって、標記化合物 30. lg (76%)を得た。
[0413] 実施例 195
3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ ルー 5—力ルボン酸
実施例 6にお ヽて実施例 5で得た化合物に代えて、実施例 194で得た化合物を用 いた他は同様に反応を行い、標記化合物 4. 26g (99%)を得た。
[0414] 実施例 196
3一メチル一 N 「4一 （4一メチル一 1一ピペラジニル）フエニル Ί一 1ーテトラヒドロー 2H ピラン一 4 ィル一 1H チェノ「 2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド 実施例 7においてベンジルァミンに代えて 4 （4ーメチルー 1ーピぺラジュル）ァ- リン、実施例 6で得た化合物に代えて実施例 195で得た化合物を用いた他は同様に 反応を行!ヽ、標記化合物 166mg (84%)を得た。
[0415] 実施例 197
Ν- Γ3 -フルォロ 4— (4 メチル 1 ピペラジ -ル）フエ-ル Ί 3 メチル 1 —テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 力 ノレボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1ーピ ペラジニル) ]ァ-リン、実施例 6で得た化合物に代えて実施例 195で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 214mg (83%)を得た。
[0416] 実施例 198 1ーシクロへキシルー 3 メチルー N 「4一（4 モルホリニルメチル）フエニル Ί 1 H チエノ「2. 3-clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4一（4 モルホリニルメチル）ァ-リンを 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 173mg (87%)を得た。
[0417] 実施例 199
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N 「4一（4 モルホリニルメチル）フエニル Ί 1 H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド フマル酸塩
実施例 198で得たィ匕合物 150mg (0. 342mmol)のエタノール lml溶液に、フマル 酸 41. 7mg (0. 59mmol)を加え、さらにジェチルエーテル 2mlをカ卩えた。 1晚放置 し、析出固体を濾過で集めることによって、標記化合物 112mg (59%)を得た。
[0418] 実飾 1200
1 シクロへキシル N ί 4 2 （ジメチルアミノ）ェチル Ίフエ-ル} 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4— [ (2—ジメチルァミノ）ェチル]ァ-リ ンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 83mg (75%)を得た。
[0419] 実飾 1201
1 -シクロへキシル 3 メチル N— ί4—「2— (4 モルホリ -ル）ェチル，フエ- ル 1— 1H—チエノ「2. 3— clピラゾ—ル— 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 32で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 140mg (68%)を得た。
[0420] 実施例 202
1—シクロへキシル 3 メチル N— ί4—「（3 メチル 2. 5 ジォキソ一 1—イミ ダゾリジニル）メチル 1フエ二ル} 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキ 実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 34で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 185mg (88%)を得た。
[0421] 実施例 203
1 -シクロへキシル 3 メチル N —し 3 メチル 2._5 ジォキソ 1 イミ ダゾリジニル）フ ニル] 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4— (3—メチル 2, 5 ジォキソ一 1 イミダゾリジニル)ァ-リンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 116mg (5 7%)を得た。
[0422] 実施例 204
メチル trans—4 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clビラ ゾールー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロへキサンカルボキシレ ト
実施例 7にお!/、てベンジルァミンに代えて、 trans— 4—アミノシクロへキサンカルボ ン酸メチルエステル 塩酸塩を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 18g ( 95%)を得た。
[0423] 実飾 1205
4— ί「（1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5—ィ ル）カルボニル Ίアミノレンク口へキサンカルボン酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 204で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 48g (定量的）を得た。
[0424] 実施例 206
1ーシクロへキシルー N 「4 （ヒドロキシメチル）シクロへキシル Ί 3 メチルー 1H チェノ「2. 3 ピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 204で得たィ匕合物 200mg (0. 496mmol)のテトラヒドロフラン 5ml溶液に、 水素化ホウ素リチウム 43mg (l. 98mmol)を加え、 70°Cで 1. 5時間過熱攪拌した。 室温に戻した後、水を加え、反応液を塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をイソプロパノール Zへキサン = 1Z1で再結 晶し、標記化合物 76mg (41%)を得た。
[0425] 実施例 207
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 4一「（4 メチル 1 ピペラジニル）カルボ ニル]シクロへキシル } - 1Η-チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 205で得たィ匕合物 200mg (0. 513mmol)の塩化メチレン 5ml、 N, N ジ メチルホルムアミド lml溶液に、 N—メチルビペラジン 51. 3 1 (0. 462mmol)、PS カルポジイミド 750mg (ァルゴノート社製)を加え、室温で 1晚攪拌した。試薬を濾過 した後、母液を濃縮することによって、標記化合物 36mg (15%)を得た。
[0426] 実施例 208
1ーシクロへキシルー N— ί4 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ίシクロへキシル } 3— メチルー 1H チエノ「2. 3-clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 207において N—メチルビペラジンに代えて、 2Mジメチルアミンテトラヒドロ フラン溶液を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 18mg (8%)を得た。
[0427] 実施例 209
N— (4—シァノシクロへキシル） 1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2 . 3— clピラゾールー 5—カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 36で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 189mg (84%)を得た。
[0428] 実飾 1210
tert ブチル 2— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clビラ ゾ一ルー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ }ェチル（メチル）カルバメ ト
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 [2 （N— Boc—N—メチル）ァミノ]ェ チルァミンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 89g (99%)を得た。
[0429] 実飾 1211
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 2 （メチルアミノ）ェチル， - 1H-チェノ「 2 . 3— clピラゾールー 5—カルボキサミド 二塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、実施例 210で得た化合物を用 いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 71g (定量的）を得た。
[0430] 実施例 212
N ί 2 「ァセチル（メチル）ァミノ Ίェチル } 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 211で得た化合物15011^ (0. 38 lmmol)の塩化メチレン 5ml溶液に、無 水酢酸 54 1(0. 57211111101)、ピリジン123 1(1. 53mmol)を加え、室温で 1時間 攪拌した。さらに無水酢酸 54 1 (0. 572mmol)、ピリジン 123 1(1. 53mmol)を 加え、室温で 1時間攪拌し、水を加え、反応液を塩化メチレンで抽出した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (塩化メチレン Zメタノール = 30Zl)にて精製し、標記化合物 120mg (87%)を 得た。
[0431] 実施例 213
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 2 「メチル（メチルスルホニル）ァミノ Ίェチル }— 1Η チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 塩酸塩
実施例 211で得た化合物1501118 (0. 38 lmmol)の塩化メチレン 5ml溶液に、メタ ンスルホ-ルクロリド 44 1(0. 572mmol)、トリェチルァミン 212 1(1. 53mmol)を 加え、室温で 1時間攪拌した。次に水を加え、反応液を塩化メチレンで抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (塩化メチレン Zメタノール =40/1)にて精製し、さらに 4N—塩ィ匕水素/ジ ォキサン溶液を用い、塩へと誘導し、標記化合物 128mg (77%)を得た。
[0432] 実飾 1214
ェチル （4— {「（； [—シクロへキシル—3—メチル—iH チエノ「2. 3— clピラゾ—ル 5 ィル）カルボニル Ίァミノ 1 1 ピベリジ-ル）ァセテ ト
実施例 134で得た化合物 250mg (0. 722mmol)の塩化メチレン 6ml溶液に、ブロ モ醉酸ェチノレ 88 1 (0. 79411111101)、トリェチノレ ミン151 1(1. 082mmol)を力！]免 、室温で 3日間攪拌した。次に水を加え、反応液を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (塩化メチレン Zメタノール =40Zl)にて精製し、標記化合物 237mg (76%)を 得た。
[0433] 実施例 215
(4— ί「（1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5— ィル）カルボニル Ίアミノ} 1ーピペリジニル）酢酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 214で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 176mg (86%)を得た。
[0434] 実施例 216 ェチル 2—（4 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾ ルー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ} 1ーピベリジ-ル） 2 メチルプロパノエート 実施例 134で得た化合物 252mg (0. 727mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 5 ml溶液に、 2 ブロモイソ酪酸ェチル 128 1 (0. 873mmol)、トリェチルァミン 152 1 (1. 09mmol)をカ卩え、 70°Cで 1晚攪拌した。次に水をカ卩え、反応液を塩化メチレ ンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 50/1)にて精製し、標記化 合物 115mg (34%)を得た。
[0435] 実施例 217
2— (4— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 ィル）カルボニル Ίアミノ} 1 ピベリジニル） 2—メチルプロパン酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 216で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 65mg (69%)を得た。
[0436] 実飾 1218
N 「4一（4ーヒドロキシ 1 ピペリジ -ル）フエ-ル Ί 3 メチル 1ーテトラヒドロ — 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 1— (4 ァミノフエ-ル）—4 ピベリジ ノール、実施例 6で得たィ匕合物に代えて実施例 195で得たィ匕合物を用いた他は同様 に反応を行 ヽ、標記化合物 198mg (90%)を得た。
[0437] 実施例 219
1—シクロへキシル N—「2— (5. 5 ジメチル一 2. 4 ジォキソ一 1. 3—ォキサゾ リジンー3 ィル）ェチル Ί— 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 力 ノレボキサミド
実施例 122で得た化合物 150mg (0. 488mmol)のテトラヒドロフラン 5ml溶液に、 5, 5 ジメチルォキサゾリジンジオン 75. 6mg (0. 586mmol)、トリフエニルホスフィ ン 154mg (0. 586mmol)、ジェチルァゾジカルボキレート 267 1 (40%トルエン溶 液， 0. 586mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。次に水をカ卩え、反応液を塩化メ チレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィー（1回目へキサン Zアセトン = 2Z1)、（2回目へキサン Z 酢酸ェチル = 1/2)にて精製し、標記化合物 133mg (65%)を得た。
[0438] 実施例 220
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 2 「メチル (4 モルホリニルカルボニル）ァ ミノ 1ェチル } 1Η チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 214にお 、て、実施例 134で得た化合物に代えて実施例 211で得たィ匕合 物、ブロモ酢酸ェチルに代えて 4 モルホ-ルカルボ-ルクロリドを用いた他は同様 に反応を行 、、標記化合物 164mg (99%)を得た。
[0439] 実施例 221
1 シクロへキシル N ί 2—「「（ジメチルアミノ）カルボニル Ί (メチル）ァミノ Ίェチル }一 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— clピラゾ ルー 5 カルボキサミド
実施例 214にお 、て、実施例 134で得た化合物に代えて実施例 211で得たィ匕合 物、ブロモ酢酸ェチルに代えてジメチルァミノカルボ-ルクロリドを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 119mg (80%)を得た。
[0440] 実飾 1222
メチル 2— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル 5—ィル）カルボニル 1ァミノ 1ェチル（メチル）力ルバメート
実施例 211で得た化合物1501118 (0. 381mmol)の塩化メチレン 5ml、水 5ml溶液 に、炭酸カリウム 158mg (l. 14mmol)、クロ口炭酸メチル 44 1 (0. 572mmol)をカロ え、室温で 1晚攪拌した。次に水を加え、反応液を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (塩化メチレン Zメタノール =40Zl)にて精製し、標記化合物 120mg (83%)を 得た。
[0441] 実施例 223
1 シクロへキシル N ί 2 「（メトキシァセチル）（メチル）ァミノ Ίェチル } 3 メ チルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 214にお 、て、実施例 134で得た化合物に代えて実施例 211で得たィ匕合 物、ブロモ酢酸ェチルに代えてメトキシァセチルクロリドを用いた他は同様に反応を 行 、、標記化合物 124mg (83%)を得た。
[0442] 実施例 224
1 シクロへキシル N ί 2 「グリコロイル（メチル）ァミノ Ίェチル } 3 メチル 1 Η チエノ「2. 3-clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 211で得た化合物1501118 (0. 38 lmmol)の塩化メチレン 6ml溶液に、ヒド ロキシ酢酸 34. 8mg (0. 458mmol)、卜リエチルァミン 186 1 (1. 335mmol)、N— ヒドロキシベンゾトリアゾール 61. 8mg (0. 458mmol)、 1—ェチル 3— (3，一ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド 80. 4mg (0. 419mmol)を加え、室温で 3時間攪 拌した。次に水を加え、反応液を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール =40Zl)にて精製し、標記化合物 87mg (60%)を得た。
[0443] 実飾 1225
1ーシクロへキシルー N （4 ί「（2 ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ Ίカルボ二ル} シクロへキシル） 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ—ル— 5 カルボキサミ H
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 205で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えて 2— N—メチルアミノエタノールを用いた他は同様に反応 を行い、標記化合物 128mg (74%)を得た。
[0444] 実施例 226
メチル （1S. 35)—3—{「（1ーシクロへキシルー3 メチルー111ーチェノ「2. 3— c Ίピラゾールー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロペンタンカルボキシレ ト
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、メチル （IS, 3S)— 3—アミノシクロべ ンタンカルボキシレートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 565mg (97% )を得た。
[0445] 実施例 227
(1S. 35)—3—{「（1ーシクロへキシルー3 メチルー111ーチェノ「2. 3— clピラゾ ルー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロペンタンカルボン酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 226で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 542mg (定量的）を得た。
[0446] 実施例 228
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 2—（4 メチル 2. 3 ジォキソ 1 ピぺ ラジニル）ェチル 1 - 1H-チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 37で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 88mg (35%)を得た。
[0447] 実施例 229
1ーシクロへキシルー N—i (lS. 3S)— 3 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ίシクロペン チル } 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 227で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えて 2Mジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 176mg (91%)を得た。
[0448] 実飾 1230
1ーシクロへキシルー N—ί (IS. 3S)— 3 「（ジメチルアミ/)カルボニル Ίシクロペン チル卜 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド、 塩酸塩 実施例 125にお ヽて実施例 124で得た化合物に代えて、実施例 229で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 137mg (84%)を得た。
[0449] 実飾 1231
メチル （1R. 3R)— 3— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— c Ίピラゾールー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロペンタンカルボキシレ ト
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、メチル （1R, 3R)— 3 アミノシクロべ ンタンカルボキシレートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 772mg (99% )を得た。
[0450] 実施例 232
(1R. 3R)— 3— ί「（1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ ルー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロペンタンカルボン酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 231で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 822mg (定量的）を得た。 [0451] 実施例 233
1 シクロへキシル N 1R. 3R)— 3 「（ジメチルアミノ）カルボニル Ίシクロペン チル } 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 232で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えて 2Mジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 153mg (79%)を得た。
[0452] 実施例 234
1 シクロへキシル N 1R. 3R)— 3 「（ジメチルアミノ）カルボニル Ίシクロペン チル } 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 塩酸塩 実施例 125にお ヽて実施例 124で得た化合物に代えて、実施例 233で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 80mg (54%)を得た。
[0453] 実飾 1235
1ーシクロへキシルー N ί 1 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ί 4ーピペリジニル } 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— clピラゾ ルー 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 39で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 241mg (95%)を得た。
[0454] 実施例 236
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N—「4一（4 モルホリ -ルカルボ-ル）シクロへキ シル Ί 1H チェノ「2. 3 ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 205で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えてモルホリンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 236mg (96%)を得た。
[0455] 実施例 237
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 4 「（メチルアミノ）カルボニル Ίシクロへキシ ル}ー111ーチエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 205で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えてメチルァミン（30%エタノール溶液）を用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 122mg (79%)を得た。 [0456] 実施例 238
1ーシクロへキシルー N— ί4—「（シクロプロピルァミノ）カルボニル 1シクロへキシル } 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 塩酸塩 実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 205で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えてシクロプロピルアミンを用いた他は同様に反応を行い、標 記化合物 115mg (64%)を得た。
[0457] 実施例 239
1 シクロへキシル N ί 4 4ーヒドロキシ 1 ピベリジニル）カルボニル 1シク 口へキシル } 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサミド 実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 205で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えて 4ーヒドロキシピペリジンを用いた他は同様に反応を行い 、標記化合物 157mg (86%)を得た。
[0458] 実飾 1240
1 シクロへキシル N— ί 1 「（ジメチルァミノ）スルホ-ル Ί—4 ピベリジ-ル} - 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— clピラゾ ルー 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 41で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 257mg (99%)を得た。
[0459] 実施例 241
tert ブチル 4— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clビラ ゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ } 1 ピぺリジンカルボキシレ ト
実施例 7にお!/、てベンジルァミンに代えて、 4 ァミノ 1 Bocピぺリジンを用 、た 他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 57g (98%)を得た。
[0460] 実施例 242
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N— (4 ピペリジニル） 1H チエノ「2. 3 cl ピラゾールー 5—カルボキサミド 二塩酸塩
製造例 4において製造例 3で得たィ匕合物に代えて、実施例 241で得た化合物を用 いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 29g (97%)を得た。
[0461] 実施例 243 N—「（3S) - 1 ベンジルピロリジ -ル Ί - 1 シクロへキシル 3 メチルー 1H— チエノ「2. 3-clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、（3S)—1—ベンジル— 3—ァミノピロリ ジンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 32g (97%)を得た。
[0462] 実施例 244
1—シクロへキシル 3 メチル N—「（3S)—ピロリジ -ル Ί 1H チエノ「2. 3- clピラゾーノレ 5—カノレボキサミド
実施例 243で得た化合物 2. 26g (5. 35mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 50ml溶液 に、クロロギ酸 1—クロ口ェチル 721 1 (6. 68mmol)を加え、 2時間加熱還流した。 さらにクロロギ酸 1—クロ口ェチル 289 1 (2. 67mmol)をカ卩え、 1時間加熱還流し攪 拌した。次に反応液を、減圧下溶媒を留去し、メタノール 50mlを加えて 30分間加熱 還流した。次に減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽 出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 20/1)にて精製し、標記化合物 0. 8 3g (47%)を得た。
[0463] 実飾 1245
1ーシクロへキシルー N— i (3S) 1 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ίピロリジニル} 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— c，ピラゾ ルー 5 カルボキサミド
実施例 214にお 、て、実施例 134で得た化合物に代えて実施例 244で得たィ匕合 物、ブロモ酢酸ェチルに代えてジメチルァミノカルボ-ルクロリドを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 155mg (85%)を得た。
[0464] 実施例 246
1ーシクロへキシルー N— ( (3S) 1 「（ジメチルァミノ）カルボニル 1ピロリジニル} 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 塩酸塩 実施例 125にお ヽて実施例 124で得た化合物に代えて、実施例 245で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 155mg (85%)を得た。
[0465] 実施例 247
1 -シクロへキシル N— ί 4— H 5 -ジォキソ 1 イ^^'ゾ 2ジ -ル)メチル」シク 口へキシル } 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド 実施例 206で得たィ匕合物 136mg (0. 362mmol)のテトラヒドロフラン 10ml溶液に 、ヒダントイン 72mg (0. 724mmol)、トリ n—ブチルホスフィン 135 1 (0. 543mmol )、 1, 1，—ァゾビス（N, N ジメチルホルムアミド） 94mg (0. 543mmol)を加え、 60 °Cで 3時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル）にて精製し、標記化合物 96mg (58%)を得た。
[0466] 実施例 248
ェチル 1ー「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5—ィル）カルボニル Ί 4ーピペリジンカルボキシレート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、イソ-ペコチン酸ェチルを用いた他は 同様に反応を行い、標記化合物 2. 73g (98%)を得た。
[0467] 実飾 1249
1—「（1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5—ィ ル）カルボニル Ί—4—ピぺリジンカルボン酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 248で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. lg (99%)を得た。
[0468] 実飾 1250
1—「（1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5—ィ ル）カルボニル Ί N メチルー 4ーピペリジンカルボキサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えてメチルァミン（30%ェタノ ール溶液）、ヒドロキシ酢酸に代えて実施例 249で得た化合物を用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 195mg (94%)を得た。
[0469] 実施例 251
ェチル （3S)—1—「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clビラ ゾールー 5—ィル）カルボニル Ί 3—ピペリジンカルボキシレート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、（R)—-ペコチン酸ェチルを用いた他 は同様に反応を行い、標記化合物 2. 29g (定量的）を得た。 [0470] 実施例 252
N—「（6S. 7aS) - l. 3 ジォキソへキサヒドロー 1H—ピロ口「1. 2— c，イミダゾー ルー 6—ィル Ί 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5—力ノレボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 45で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 595mg (74%)を得た。
[0471] 実施例 253
N—「（6S. 7aS)— 2 メチノレー 1. 3 ジォキソへキサヒドロ一 1H ピロ口「1. 2— c Ίイミダゾ一ル 6—ィル Ί 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3-c Ίピラゾールー 5—カルボキサミド 酴塩
実施例 252で得たィ匕合物 150mg (0. 374mmol)のテトラヒドロフラン 10ml溶液に 、メタノーノレ 30 1(0. 747mmol)、トリフエ二ノレホスフィン 122mg (0. 476mmol)、 ジェチルァゾジカルボキレート 213 1 (40%トルエン溶液， 0. 467mmol)をカロえ、 室温で 1時間攪拌した。次に反応液を、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（1回目へキサン Zアセトン = 2Z1)、（2回目ジクロロメタン Z 酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、さらに濃縮液を 4N—塩ィ匕水素/ジォキサン 100 1 で塩へと変更した後、メタノール Zエタノール lZiにて再結晶を行うことによって、標 記化合物 23mg ( 15%)を得た。
[0472] 実飾 1254
(士）一 ー「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5—ィル）カルボニル Ί 3—ピペリジニル }メタノール
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、（士） 3—ヒドロキシメチルピペリジンを 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 595mg (74%)を得た。
[0473] 実施例 255
N ί 4 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ίフエ二ル} 3 メチル 1ーテトラヒドロ 2 Η—ピランー4ーィルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7にお!/、てベンジルァミンに代えて 4— (ジメチルァミノカルボ-ル）ァ-リン、 実施例 6で得たィ匕合物に代えて実施例 195で得たィ匕合物を用いた他は同様に反応 を行 、、標記化合物 123mg (80%)を得た。
[0474] 実施例 256
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N—「6—（2 ォキソ 1 イミダゾリジニル）ー3 ピリジニノレ Ί - 1H-チエノ「2. 3-clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド 実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 46で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 199mg (83%)を得た。
[0475] 実施例 257
1ーシクロへキシルー N—「（1S. 3S) - 3- (ヒドロキシメチル）シクロペンチル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 206にお 、て実施例 204で得た化合物に代えて、実施例 226で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 462mg (定量的）を得た。
[0476] 実飾 1258
1—シクロへキシル N— ί (IS. 3S)— 3—「（2. 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジ-ル )メチル Ίシクロペンチル } - 3-メチル 1H チェノ「 2. 3 clピラゾ一ル一 5 力 ノレボキサミド
実施例 247にお 、て実施例 206で得た化合物に代えて、実施例 257で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 74mg (40%)を得た。
[0477] 実飾 1259
1—シクロへキシル N—「4— (2. 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジニル）フエニル Ί - 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 47で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 54mg (27%)を得た。
[0478] 実施例 260
3 メチルー N—「4一 （3 メチルー 2. 5 ジォキソ一 1一イミダゾリジニル）フエニル Ί 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3 c，ピラゾ一ノレ一 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて製造例 48で得たィ匕合物、実施例 6で得 た化合物に代えて実施例 195で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記 化合物 104mg (61 %)を得た。
[0479] 実施例 261
3 メチルー N—「6—（2 ォキソ 1 イミダゾリジニル）ー3 ピリジニル Ί 1ーテ トラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ「 2. 3— c，ピラゾ一ル一 5 カルボ キサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて製造例 46で得たィ匕合物、実施例 6で得 た化合物に代えて実施例 195で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記 化合物 lOlmg (63%)を得た。
[0480] 実施例 262
1 シクロへキシル N— ί4—「（3R)— 3 ヒドロキシピロリジ -ル Ίフエ-ル 1— 3— メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 49で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 308mg (64%)を得た。
[0481] 実施例 263
1 -シクロへキシル N ί 3 フルォロ 4—「（ 3R)— 3 ヒドロキシピロリジ -ル Ίフ ェ-ル } 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 51で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 397mg (79%)を得た。
[0482] 実施例 264
1 -シクロへキシル N ί 3—「（4 ヒドロキシ一 1 ピベリジニル)スルホニル Ίフエ ニル } 3 メチル 1H チエノ「 2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 53で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 80mg (35%)を得た。
[0483] 実施例 265
Ν- (4- Γ (4- (「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ } 1 ピベリジニル)スルホ -ル Ίフエ-ル} 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾ ルー 5—カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 56で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 243mg (69%)を得た。
[0484] 実施例 266
1 -シクロへキシル N ί 4—「（4 ヒドロキシ 1 ピベリジ-ル）スルホ-ル Ίフエ ニル } 3 メチル 1H チエノ「 2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 265で得た化合物 23 lmg (0. 374mmol)のテトラヒドロフラン 5ml溶液に、 テトラプチルアンモ -ゥムフルオライド 562 1 (1Mテトラヒドロフラン溶液 0. 562mm ol)を加え、室温で 1晚攪拌した。次に反応液を酢酸ェチルで薄め、水、飽和食塩水 で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2)にて精製することに よって、標記化合物 176mg (94%)を得た。
[0485] 実施例 267
1 -シクロへキシル N 「4— ( 2 ヒドロキシェチル）フエ-ル Ί 3 メチル 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7にお!/、てベンジルァミンに代えて、 4 -ァミノフエネチルアルコ一ルを用 ヽ た他は同様に反応を行 、、標記化合物 139mg (64%)を得た。
[0486] 実施例 268
Ν- Γ3-フルォロ 4— (4—ヒドロキシ一 1 ピペリジ -ル）フエ-ル Ί— 3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—イノレー 1H チエノ「2. 3— c，ピラゾーノレ一 5 力 ノレボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて製造例 62で得たィ匕合物、実施例 6で得 た化合物に代えて実施例 195で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記 化合物 161mg (96%)を得た。
[0487] 実施例 269
1 シクロへキシル 3 メチル N—「4 4 メチル 1 ピペラジニル） 3—（ トリフルォロメチル）フ ニル Ί - 1H-チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミ H
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 58で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 229mg (80%)を得た。 [0488] 実施例 270
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N—「trans—4—（2 ォキソ 1. 3 ォキサゾリジ ン 3 ィル）シクロへキシル， - 1H-チエノ「2. 3-clピラゾーノレ 5 力ノレボキサ 実施例 132で得たィ匕合物1501118 (0. 416mmol)のテトラヒドロフラン 2. 5ml懸濁 液に、クロロギ酸 2 クロロェチノレ 52 1 (0. 50mmol)、トリエチノレアミン 87 1 (0. 6 24mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、ウレタン中間体を得た。
さらに上記により合成したウレタン中間体のエタノール 2ml、テトラヒドロフラン 4ml混 合溶液に、 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2mlを加え、室温で 40時間攪拌した。減圧下 反応液を留去し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 10Zl)にて精製し、標記化合 物 180mg (定量的）を得た。
[0489] 実施例 271
1 -シクロへキシル 3 メチル N ftrans 4— ( 2 ォキソ 1 イミダゾリジ- ル）シクロへキシル， - 1H-チェノ「2. 3— c，ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 132で得た化合物1501118 (0. 416mmol)のテトラヒドロフラン 4ml懸濁液 に、 2 クロロェチルイソシアナート 71 1(0. 832mmol)を加え、室温で 3. 5時間攪 拌した。反応液に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2mlを加え攪拌した。さらに 4M水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 5ml、テトラヒドロフラン 15mlを加え、 2時間攪拌した。反応液に 15 —クラウン一 5 5 μ 1加え、室温で 43時間攪拌した後、エタノール 5mlを加え 80°Cで 6時間加熱攪拌した。次に反応液を留去し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出し た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 10Zl)にて精製し、標記化合物 1 06mg (55%)を得た。
[0490] 実施例 272 4—「（trans— 4— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ ルー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ }シクロへキシル）ァミノ Ί 4 ォキソブタン酸 実施例 132で得たィ匕合物1501118 (0. 416mmol)のキシレン 5ml懸濁液に、無水 コハク酸 62mg (0. 624mmol)を加え、 5時間加熱還流した。減圧下反応液を留去 し、残渣にエーテルを加え、固体を濾取することにより、標記化合物 178mg (93%) を得た。
[0491] 実施例 273
1—シクロへキシル N—「trans— 4— (2, 5 ジォキソ一 1—ピロリジニル）シクロへ キシル Ί 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 272で得た化合物 141mg (0. 306mmol)に無水酢酸 2ml、酢酸ナトリウム 33mgをカ卩え、 60°Cで 3時間、 80°Cで 14時間攪拌し、さらに反応液に無水酢酸 2ml を加え、 100°Cで 6時間攪拌した。反応液に氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールで洗浄することに より、標記化合物 59mg (49%)を得た。
[0492] 実飾 1274
1—シクロへキシル N—「trans— 4— (1. 1—ジォキシド一 2—イソチアゾリジニノレ） シクロへキシル， 3 メチル 1H チェノ「 2. 3 ピラゾ ルー 5 カルボキサミ H
実施例 132で得たィ匕合物1501118 (0. 416mmol)のジクロロメタン 10ml溶液に、ト リエチノレアミン 87 1(0. 624mmol)、 3 クロロプロノ ンスノレホニノレクロリド 61 1 (0 . 50mmol)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで 抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去することにより、スルホンアミド中間体を得た。さらに上記により合成したス ルホンアミド中間体のエタノール 5ml溶液に、 4M水酸化ナトリウム水溶液 2mlをカロえ 、室温で 1. 5時間、 80°Cで 3時間攪拌した。冷後反応液を水で希釈し、クロ口ホルム で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去した。残渣をエタノール力も再結晶することにより、標記化合物 112mg (58%)を得た。
[0493] 実施例 275
ベンジル 「i「（trans— 4— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3 -clピラゾールー 5—ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロへキシル）ァミノ Ίカルボ二ル} ( メチノレ)ァミノ Ίアセテート
実施例 132で得た化合物2001118 (0. 555mmol)のテトラヒドロフラン 4ml懸濁液 に、トリホスゲン 66mg (0. 22mmol)、トリェチルァミン 232 1 (1. 66mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応液にサルコシンべンジルエステル p トルエンスルホン 酸塩 195mg (0. 55511111101)、トリェチルァミン77 1 (0. 555mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 15/1)にて精製し、標記化 合物 227mg (72%)を得た。
[0494] 実施例 276
1 -シクロへキシル 3 メチル N— ftrans— 4— ( 3 メチル 2. 5 ジォキソ 1 —イミダゾリジニル）シクロへキシル Ί 1H チエノ「2. 3 clピラゾ一ル一 5 カル ボキサミド'
実施例 275で得た化合物 207mg (0. 366mmol)のエタノール 5ml溶液に、 6M塩 酸水溶液 0. 5mlを加え、 4時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で中和し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 15Zl)にて精製し、標記化合物 169mg (定量的）を得 た。
[0495] 実施例 277
1—シクロへキシル 3 メチル N—「2— (3 メチル 2. 5 ジォキソ一 1—イミ ダゾリジニル）ェチル] 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施 ί列 122で得たィ匕合物 150mg (0. 487mmol)、 1—メチノレヒダントイン 55. 6mg (0. 487mmol)のテトラヒドロフラン 4ml溶液に、 n—ブチルホスフィン 121 1(0. 48 7mmol)、 1, 1，—ァゾビス（N, N ジメチルホルムアミド） 83. 8mg (0. 487mmol) を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物 11 3mg (58%)を得た。
[0496] 実施例 278
1—シクロへキシル 3 メチル N—「3— (3 メチル 2. 5 ジォキソ一 1—イミ ダゾリジニル）プロピル] 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 277にお 、て実施例 122で得た化合物に代えて、実施例 123で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 147mg (75%)を得た。
[0497] 実飾 1279
1—シクロへキシル N—「trans— 4— (ί「（2 ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ Ί力 ルポニル 1ァミノ）シクロへキシル， 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ―ル— 5—カルボキサミド
実施例 132で得た化合物2001118 (0. 555mmol)のテトラヒドロフラン 4ml懸濁液 に、トリホスゲン 66mg (0. 22mmol)、トリェチルァミン 232 1 (1. 66mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応液に 2— (メチルァミノ)エタノール 54 1 (0. 66mmol) を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した 。残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 15 /1)にて精製し、標記化合物 190mg (74%)を得た。
[0498] 実施例 280
1 -シクロへキシル 3 メチル N— ftrans— 4— ( 3 メチル 2 ォキソ 1 ィ ミダゾリジニル）シクロへキシル Ί 1H—チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキ 実施例 279で得た化合物 187mg (0. 519mmol)のテトラヒドロフラン 6ml懸濁液 に、 tert—ブトキシカリウム 140mg (l. 25mmol)をカ卩えて 0°Cとした後、 p トノレエン スルホ-ルクロリド 119mg (0. 623mmol)のテトラヒドロフラン 2ml溶液を滴下し、同 温度で 30分間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20/1)にて精製し、 標記化合物 115mg (64%)を得た。
[0499] 実施例 281
ェチル 3 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5—ィル）カルボニル Ίアミノ }プロパノエート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 13ーァラニンェチルエステル塩酸塩を用 いた他は同様に反応を行い、標記化合物 716mg (98%)を得た。
[0500] 実施例 282
N—「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5—ィ ル）カルボニル Ί - β—了ラニン
実施例 41において、実施例 40で得た化合物に代えて、実施例 281で得た化合物 を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 620mg (99%)を得た。
[0501] 実施例 283
tert ブチル ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H—チエノ「2. 3— clビラゾ一 ルー 5—ィル）カルボニル Ίァミノ 1ァセテ ト
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、グリシン tert ブチルエステル塩酸塩 を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 663mg (88%)を得た。
[0502] 実施例 284
( Γ (1 -シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール - 5 ィル） カルボニル，アミノ}酢酸
実施例 283で得た化合物 637mg (l . 68mmol)に 4M塩酸ジォキサン溶液 5mlを 加え、室温で 5時間攪拌した。減圧下反応液を留去し、残渣に水を加え、クロ口ホル ムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去することにより標記化合物 556mg (定量的)を得た。
[0503] 実施例 285
1—シクロへキシル 3—メチル N—丁 3— (^—モルホリ _二ル_}—3—ォキソプロピル Ί 1Η チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 282で得た化合物 85mg (0. 25311111101)、？3—カルボジィミド（ァルゴノー トネ土製） 246mg (0. 337mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 39mg (0. 287m mol)のジクロロメタン 4ml懸濁液を、室温で 10分間攪拌した。反応液にモルホリン 2 0 ^ 1 (0. 228mmol)を加え、室温で 20時間攪拌した。次に、反応液に MP—カーボ ネート (ァルゴノート社製） 267mg (0. 861mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反 応液を濾過し、減圧下濾液を留去した。残渣を酢酸ェチルーへキサン力ゝら再結晶す ることにより、標記化合物 80mg (78%)を得た。
[0504] 実施例 286
tert ブチル 2— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clビラ ゾールー 5—ィル）カルボニル Ίァミノ 1ェチルカルバメ ト
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N— (2 アミノエチル）カルノ ミン酸 te rt—ブチルエステルを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 23g (97%)を 得た。
[0505] 実施例 287
N— ( 2 アミノエチル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— cl ピラゾーノレ 5—カノレボキサミド
実施例 286で得た化合物 2. 18g (5. 36mmol)のジクロロメタン 20ml溶液に 4M 塩酸ジォキサン溶液 5mlを加え、室温で 18時間攪拌した。減圧下反応液を留去した 後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣にエタノールを加えて固体ィ匕し、これを濾取することにより、標記化合物 670mg (41%)を得た。
[0506] 実施例 288
1ーシクロへキシルー N 「3 （ジメチルァミノ） 3 ォキソプロピル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 285においてモルホリンに代えて、 2. OMジメチルァミン—テトラヒドロフラン 溶液を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 52mg (57%)を得た。 [0507] 実施例 289
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 3 「メチル（ 1 メチル 4 ピベリジニル） ァミノ Ί 3 ォキソプロピル } - 1Η-チエノ「2. 3-clピラゾールー 5 カルボキサミ H
実施例 285においてモルホリンに代えて、 1ーメチルー 4 （メチルァミノ）ピぺリジン を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 79mg (70%)を得た。
[0508] 実施例 290
1ーシクロへキシルー N—「3—（4ーヒドロキシ 1ーピペリジニル）ー3 ォキソプロ ピル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾ一ル 5 カルボキサミド
実施例 285においてモルホリンに代えて、 4ーヒドロキシピペリジンを用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 74mg (70%)を得た。
[0509] 実飾 1291
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N—「2—（4 モルホリ -ル）ー2 ォキソェチル Ί 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 285において、実施例 282で得た化合物に代えて、実施例 284で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 62mg (63%)を得た。
[0510] 実施例 292
1 シクロへキシル -Ν- Γ2- (ジメチルアミノ） 2—ォキソェチル Ί 3—メチル 1 H チェノ「2. 3— c，ピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 285において、実施例 282で得た化合物に代えて、実施例 284で得たィ匕合 物を、モルホリンに代えて、 2. OMジメチルァミン一テトラヒドロフラン溶液を用いた他 は同様に反応を行い、標記化合物 63mg (71%)を得た。
[0511] 実施例 293
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 2—（4 メチル 1 ピペラジニル） 2—ォ キソェチル] - 1H-チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 285において、実施例 282で得た化合物に代えて、実施例 284で得たィ匕合 物を、モルホリンに代えて、 N—メチルビペラジンを用いた他は同様に反応を行い、 標記化合物 68mg (67%)を得た。 [0512] 実施例 294
1ーシクロへキシルー N—「2—（4ーヒドロキシ 1ーピペリジニル）ー2—ォキソェチ ル Ί— 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 285において、実施例 282で得た化合物に代えて、実施例 284で得たィ匕合 物を、モルホリンに代えて、 4ーヒドロキシピペリジンを用いた他は同様に反応を行い 、標記化合物 75mg (73%)を得た。
[0513] 実施例 295
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 3—（4 メチル 1 ピペラジニル） 3—ォ キソプロピル Ί - 1H-チエノ「2. 3 clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 285において、モルホリンに代えて、 N—メチルビペラジンを用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 84mg (80%)を得た。
[0514] 実施例 296
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 3—（4 メチル 1 ピぺラジュル） 3—ォ キソプロピル Ί 1H チエノ「2. 3 clピラゾ—ル— 5 カルボキサミド フマル酸塩 実施例 191にお 、て、実施例 144で得た化合物に代えて、実施例 295で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 41mg (41%)を得た。
[0515] 実施例 297
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 2 「メチル（ 1 メチル 4 ピベリジ-ル） ァミノ Ί— 2—ォキソェチル 1— 1H チエノ「2. 3 clピラゾ—ル— 5 カルボキサミド 実施例 285において、実施例 282で得た化合物に代えて、実施例 284で得たィ匕合 物を、モルホリンに代えて、 1—メチル 4— (メチルァミノ）ピぺリジンを用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 81mg (74%)を得た。
[0516] 実施例 298
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 2 「メチル（ 1 メチル 4 ピベリジニル） ァミノ Ί— 2 ォキソェチル } 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド フマル酸塩
実施例 191にお ヽて、実施例 144で得た化合物に代えて、実施例 297で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 74mg (79%)を得た。 [0517] 実施例 299
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 2—（ 2 ォキソ 1. 3—ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル， - 1H-チエノ「2. 3-clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 287で得た化合物1501118 (0. 490mmol)のテトラヒドロフラン 3ml懸濁液 に、トリエチノレアミン 102 1(0. 735mmol)、クロロギ酸 2 クロロェチノレ 61 1 (0. 590mmol)、を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に 28%ナトリウムメトキシド—メ タノール溶液 210mg (l. 08mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。さらに 28%ナト リウムメトキシド一メタノール溶液 130mg (0. 674mmol)を加え、室温で 15時間攪拌 した。反応液を水で希釈し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルから 再結晶することにより、標記化合物 107mg (58%)を得た。
[0518] 実飾 1300
1ーシクロへキシルー N—「2— (1. 1ージォキシドー 2—イソチアゾリジニル）ェチル Ί 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— c，ピラゾ ルー 5 カルボキサミド
実施例 274において、実施例 132で得た化合物に代えて、実施例 287で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 125mg (62%)を得た。
[0519] 実飾 1301
1ーシクロへキシルー N—「2—（ί「（2—ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ Ίカルボニル }ァミノ）ェチル， 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— c，ピラゾ ルー 5 カルボキサミ H
実施例 279において、実施例 132で得た化合物に代えて、実施例 287で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 160mg (60%)を得た。
[0520] 実施例 302
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 2—（ 3 メチル 2 ォキソ 1 イミダゾリ ジニル）ェチル 1 - 1H-チエノ「2. 3-clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 280において、実施例 279で得た化合物に代えて、実施例 301で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 110mg (80%)を得た。
[0521] 実施例 303 ェチル 4 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5—ィル）カルボニル Ίアミノ }ブタノエ ト
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 4—ァミノ酪酸ェチル塩酸塩を用いた 他は同様に反応を行い、標記化合物 763mg (67%)を得た。
[0522] 実施例 304
4— ί「（1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5—ィ ル）カルボニル Ίアミノ}ブタン酸
実施例 41において、実施例 40で得た化合物に代えて、実施例 303で得た化合物 を用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 690mg (定量的）を得た。
[0523] 実飾 1305
1ーシクロへキシルー N—「2— (2. 5 ジォキソ 1 イミダゾリジニル）ェチル Ί 3 -メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 3— (2 アミノエチル） - 2, 4—イミダ ゾリジンジオン塩酸塩を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 98mg (67%)を 得た。
[0524] 実施例 306
1 シクロへキシル -Ν- Γ4 - (ジメチルアミノ） 4 ォキソブチル Ί 3 メチル 1 H チェノ「2. 3 ピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 285において、実施例 282で得た化合物に代えて、実施例 304で得たィ匕合 物を、モルホリンに代えて、 2. 0Mジメチルァミン一テトラヒドロフラン溶液を用いた他 は同様に反応を行い、標記化合物 lOlmg (85%)を得た。
[0525] 実施例 307
1—シクロへキシル 3 メチル N—「2— (3. 4. 4 トリメチルー 2. 5 ジォキソ一 1 イミダゾリジニル）ェチル Ί 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミ H
実施例 122で得た化合物 150mg (0. 487mmol)のテトラヒドロフラン 5ml溶液に、 1, 5, 5 トリメチルヒダントイン 90mg (0. 634mmol)、トリフエ-ルホスフィン 166mg (0. 634mmol)、 40%ァゾジカルボン酸ジェチルートルエン溶液 289 1 (0. 634m mol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した 。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1〜 酢酸ェチルのみ）にて精製し、さらにアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル = 1/2)にて精製し、標記化合物 146mg (69%)を得た。
[0526] 実施例 308
1—シクロへキシル N—「2— (2. 4 ジォキソ一 1. 3 チアゾリジン一 3—ィル）ェ チル Ί 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 307において、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、 2, 4 チアゾリジ ンジオンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 106mg (53%)を得た。
[0527] 実飾 1309
1ーシクロへキシルー N 「1—(ヒドロキシメチル）シクロプロピル Ί 3 メチルー 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、（1—アミノシクロプロピル)メタノールを 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 766mg (93%)を得た。
[0528] 実施例 310
1 -シクロへキシル 3 メチル N ί 1—「（ 3 メチル 2. 5 ジォキソ 1 イミ ダゾリジ -ル）メチル 1シクロプロピル } - 1Η-チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カル ボキサミド'
実施例 307において、実施例 122で得た化合物に代えて、実施例 309で得たィ匕合 物を用い、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、 1—メチルヒダントインを用いた 他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 11 lmg (58%)を得た。
[0529] 実施例 311
メチル 「（2 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾー ルー 5—ィル）カルボニル Ίァミノ }ェチル）ァミノ，ァセテ ト
実施例 287で得たィ匕合物1701118 (0. 555mmol)のァセトニトリル 5ml溶液に、ブ ロモ酢酸メチル 52. 5 ^ 1 (0. 555mmol)、炭酸カリウム 153mg (l. l lmmol)をカロえ 、 3時間加熱還流した。冷後、反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール = 2 OZ1〜： LOZDにて精製し、標記化合物 93mg(44%)を得た。
[0530] 実施例 312
メチル 「（ァミノカルボニル）（2 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「 2. 3-clピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ}ェチル）ァミノ 1ァセテ ト
実施例 311で得たィ匕合物 78. 8mg (0. 208mmol)のジォキサン 1. 5ml、水 1. 5 ml混合溶液に、シアン酸カリウム 25. 3mg (0. 312mmol)、酢酸 36 1(0. 625mm ol)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール =20Zl 〜10Zl)にて精製し、標記化合物 73mg (84%)を得た。
[0531] 実飾 1313
1ーシクロへキシルー N—「2— (2. 4ージォキソ 1 イミダゾリジニル）ェチル Ί 3 -メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド
実施例 312で得た化合物 68mg (0. 161mmol)のメタノール 6ml溶液に水素化ナ トリウム 13mg (60%油状物、 0. 323mmol)をカ卩え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応 液を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノールか ら再結晶することにより、標記化合物 20mg (32%)を得た。
[0532] 実施例 314
1ーシクロへキシルー N—「2—(4. 4 ジメチノレー 2. 5 ジォキソ 1 イミダゾリジ ニル）ェチル 1 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサミド 実施例 307において、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、 5, 5 ジメチルヒ ダントインを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 195mg (96%)を得た。
[0533] 実施例 315
1—シクロへキシル 3 メチル N—「2— (5—メチル 1. 1—ジォキシド一 1. 2. 5 -チアジアゾリ _ジン 2 ィル）ェチノレ] - 1H-チエノ「 3— cュピ 7ゾ一ノレ一 5— カノレボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 60で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 227mg (94%)を得た。
[0534] 実施例 316
1ーシクロへキシルー N—「2—（3 ェチルー 2. 4 ジォキソ 1 イミダゾリジニル） ェチル Ί— 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 307において、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、実施例 313で得た 化合物を用い、実施例 122で得た化合物に代えて、エタノールを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 84mg (65%)を得た。
[0535] 実施例 317
1—シクロへキシル 3 メチル N—「2— (3 メチル 2. 4 ジォキソ一 1—イミ ダゾリジニル）ェチル，一 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 307において、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、実施例 313で得た 化合物を用い、実施例 122で得た化合物に代えて、メタノールを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 82mg (66%)を得た。
[0536] 実飾 1318
1 -シクロへキシル N 「（1S)— 2 ヒドロキシ一 1—メチルェチル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ—ル— 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 （S) - ( + )—2 アミノー 1—プロパノ ールを用いた他は同様に反応を行!、、標記化合物 170mg (56%)を得た。
[0537] 実施例 319
1ーシクロへキシルー N—「（1S) - 2- (2. 5 ジォキソ 1 イミダゾリジニル） 1 メチルェチル] 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサ 実施例 307において、実施例 122で得た化合物に代えて、実施例 318で得たィ匕合 物を用い、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、ヒダントインを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 46mg (24%)を得た。
[0538] 実施例 320 N—「（3R) - 1 ベンジルピロリジ -ル Ί - 1 シクロへキシル 3 メチルー 1H— チエノ「2. 3-clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 （3R) - (― ) 1—ベンジル— 3—アミ ノピロリジンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 2. 32g (97%)を得た。
[0539] 実施例 321
1 -シクロへキシル 3 メチル N 「（3R) ピロリジ -ル Ί - 1H-チエノ「2. 3 - clピラゾーノレ 5—カノレボキサミド
実施例 320で得た化合物 2. 28g (5. 40mmol)のジクロロメタン 15ml溶液にクロ口 ギ酸 1 クロ口ェチル 1. 16ml (10. 8mmol)を 0°Cで滴下し、同温度で 1時間、室 温で 2時間攪拌した。減圧下反応液を留去し、残渣にメタノール 15mlをカ卩え、 2. 5 時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下留去し、残渣に 6M塩酸水溶液を加え、 水層をエーテルで洗浄した。水層を 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメ タンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ ロメタン Zメタノール = 50Zl〜30Zl)にて精製し、標記化合物 1. 06g (59%)を得 た。
[0540] 実施例 322
1 シクロへキシル—N— i (3R)— 1 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ίピロリジニル} 3 メチル 1H チェノ「 2. 3— c，ピラゾ ルー 5 カルボキサミド
実施例 321で得た化合物 150mg (0. 45 lmmol)のジクロロメタン 5ml溶液に、 N, N ジメチルカルバモイルクロリド 50 1(0. 54 lmmol) ,トリェチルァミン 94 1 (0. 677mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ジクロロメタン Zメタノール = 30Zl〜： LOZ1)にて精製し、標記化合物 177mg ( 97%)を得た。
[0541] 実施例 323
1—シクロへキシル N— £L3R_)— 1— [ί:ジメチルアミ )カルボ-ル 1ピロ 2ジ-ル }_ 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 塩酸塩 実施例 322で得たィ匕合物 150mg (0. 372mmol)の酢酸ェチル lml溶液に、 4M 塩酸 酢酸ェチル溶液 0. l lml (0. 44mmol)を加えた。反応液にエーテルを加え て希釈し、 2時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物 152g (9 3%)を得た。
[0542] 実施例 324
1 -シクロへキシル N—「（1R)— 2 ヒドロキシ一 1—メチルェチル， 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 （R) - (一） 2 アミノー 1—プロパノ ールを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 357mg (98%)を得た。
[0543] 実飾 1325
1—シクロへキシル N—「（1R) - 2- (2. 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジニル） 1 -メチルェチル Ί 3 メチル 1H チェノ「2. 3 clピラゾール 5 カルボキサ 実施例 307において、実施例 122で得た化合物に代えて、実施例 324で得たィ匕合 物を用い、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、ヒダントインを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 67mg (18%)を得た。
[0544] 実施例 326
1 -シクロへキシル N 「（2S)— 2 ヒドロキシプロピル Ί 3 メチル 1H チェ ノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、（S) - (― )—1—アミノー 2 プロパノ ールを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 343mg (94%)を得た。
[0545] 実施例 327
1—シクロへキシル N—「（2R) - 2- (2. 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジニル）プロ ピル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾ一ル 5 カルボキサミド
実施例 307において、実施例 122で得た化合物に代えて、実施例 326で得たィ匕合 物を用い、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、ヒダントインを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 57mg (15%)を得た。 [0546] 実施例 328
1 -シクロへキシル N 「（ 2R)— 2 ヒドロキシプロピル Ί 3 メチル 1H チェ ノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、（R) - ( + ) 1—アミノー 2 プロパノ ールを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 338mg (93%)を得た。
[0547] 実施例 329
1ーシクロへキシルー N—「（2S) - 2- (2. 5 ジォキソ 1 イミダゾリジニル）プロ ピル Ί 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾ一ル 5 カルボキサミド
実施例 307において、実施例 122で得た化合物に代えて、実施例 328で得たィ匕合 物を用い、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、ヒダントインを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 42mg (l l%)を得た。
[0548] 実施例 330
1—シクロへキシル N—「（1R)— 1— (ヒドロキシメチル）プロピル Ί— 3 メチル 1 H チェノ「2. 3 ピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、（R) - (一） 2 アミノー 1—ブタノー ルを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 355mg (94%)を得た。
[0549] 実飾 1331
1 シクロへキシル N— ί (1R)— 1—「（2. 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジニル）メチ ル Ίプロピル } 3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾ一ル一 5 力
ノレボキサミド
実施例 307において、実施例 122で得た化合物に代えて、実施例 330で得たィ匕合 物を用い、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、ヒダントインを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 66mg (18%)を得た。
[0550] 実施例 332
1—シクロへキシル N—「（1R)— 1— (ヒドロキシメチル）—2 メチルプロピル Ί—3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 D—バリノールを用いた他は同様に反 応を行 ヽ、標記化合物 392mg (99%)を得た。 [0551] 実施例 333
1 シクロへキシル N— i (lR) 1—「（2. 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジニル）メチ ル Ί 2 メチルプロピル } 3 メチル 1H チエノ「2. 3-clピラゾール 5 力 ノレボキサミド
実施例 307において、実施例 122で得た化合物に代えて、実施例 332で得たィ匕合 物を用い、 1, 5, 5 トリメチルヒダントインに代えて、ヒダントインを用いた他は同様に 反応を行い、標記化合物 97mg (22%)を得た。
[0552] 実施例 334
tert ブチル 2 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clビラ ゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミ ー 2 メチルプロピル力ルバメート
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 tert ブチル 2 アミノー 2—メチルプ 口ピル力ルバメートを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 493mg (定量的）を 得た。
[0553] 実飾 1335
N— (2 ァミノ一 1. 1 -ジメチルェチル） 1 シクロへキシル 3 メチル 1H— チェノ「2. 3— c，ピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 334で得たィ匕合物 470mg (l. 08mmol)に 4M塩酸 ジォキサン溶液 2ml を加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下反応液を留去した後、残渣にエーテルを加 え、析出した固体を濾取した。濾取した固体を水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物 344 mg (92%)を得た。
[0554] 実施例 336
1—シクロへキシル N—「2— (2. 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジニル）一1. 1—ジメ チルェチル] 3 メチル 1H チエノ「 2. 3— clピラゾ ルー 5 カルボキサミド 実施例 335で得たィ匕合物3041118 (0. 882mmol)のエタノール 5ml溶液にイソシァ ナト酢酸ェチル 114mg (0. 882mmol)のエタノール 5ml溶液を滴下した。室温で 3 時間攪拌後、減圧下反応液を留去した。残渣をエタノール 5mlに溶解し、 6M塩酸水 溶液 5mlを加え、 3時間加熱還流した。冷後、減圧下反応液を留去し、残渣に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物 336mg (91 %)を得た。
[0555] 実施例 337
1—シクロへキシル N—「2— (2. 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジニル）一1. 1—ジメ チルェチル] 3 メチル 1H チエノ「 2. 3— clピラゾ ルー 5 カルボキサミド 請塩
実施例 323において、実施例 322で得た化合物に代えて、実施例 336で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 227mg (70%)を得た。
[0556] 実飾 1338
N— (3 アミノー 2. 2 ジメチルプロピル）一 1—シクロへキシル 3 メチル 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 2, 2 ジメチルー 1, 3 プロパンジアミ ンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 162mg (41%)を得た。
[0557] 実飾 1339
1—シクロへキシル N—「3— (2. 5 ジォキソ一 1—イミダゾリジニル）一2. 2 ジメ チルプロピル Ί 3 メチル 1H チェノ「 2. 3 c，ピラゾ ルー 5 カルボキサミド 実施例 336にお 、て実施例 335で得た化合物に代えて、実施例 338で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 123mg (72%)を得た。
[0558] 実施例 340
( ± )— 1 シクロへキシル -N- ftrans 2 (ヒドロキシメチノレ）シクロプロピル Ί - 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、（士） trans— (2 アミノシクロプロピ ル)メタノールを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 280mg (42%)を得た。
[0559] 実施例 341
1 -シクロへキシル 3 メチル N £4 —ォキソ 1 ピぺ？ジ-ル )_フエ-ル Ί 1 チエノ「2. 3-clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 66で得た化合物を用いた他は 同様に反応行 、、標記化合物 215mg (87%)を得た。
[0560] 実施例 342
3 メチル N 「4 3 ォキソ 1 ピペラジニル）フエニル Ί 1ーテトラヒドロー 2H ラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド 実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて製造例 66で得たィ匕合物、実施例 6で得 た化合物に代えて実施例 195で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記 化合物 152mg (77%)を得た。
[0561] 実飾 1343
メチル 3— ί「（1 シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル 5ィル）カルボニル Ίァミノ 1ベンゾェ ト
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、 m -ァミノ安息香酸メチルを用 ヽた他 は同様に反を行い、標記化合物 1. 78g (95%)を得た。
[0562] 実飾 1344
3— ί「（1—シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5—ィ ルカルボュル)アミノ Ί ^
実施例 41において、実施例 40で得た化合物に代えて、実施例 343で得た化合物 を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 67g (定量的）を得た。
[0563] 実施例 345
1ーシクロへキシルー N ί 3 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ίフエ二ル} 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 344で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えて 2Mジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 145mg (90%)を得た。
[0564] 実施例 346
1ーシクロへキシルー 3 メチルー N 「3—（4 モルホニルカルボニル）フエニル Ί — 1H チエノ「 3— c]ピ 7ゾ一ル一 5 カルボキサミ 、 実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 344で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えてモルホリンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 167mg (94%)を得た。
[0565] 実施例 347
メチル trans— 4— ί「（3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H— チエノ「2. 3-clピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロへキサンカルボキシ 実施例 7においてベンジルァミンに代えて trans— 4—アミノシクロへキサンカルボン 酸メチルエステル 塩酸塩、実施例 6で得た化合物に代えて実施例 195で得た化合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 605mg (99%)を得た。
[0566] 実飾 1348
trans— 4— ί「（3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「 2. 3 clピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノレンク口へキサンカルボン酸
実施例 41において、実施例 40で得た化合物に代えて、実施例 347で得た化合物 を用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 540mg (98%)を得た。
[0567] 実飾 1349
N ί trans 4 「（ジメチルアミノ）カルボニル Ίシクロへキシル } 3 メチル 1ーテ トラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ「 2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボ キサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 348で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えて 2Mジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を用いた他は同 様に反応を行 、、標記化合物 117mg (91 %)を得た。
[0568] 実施例 350
3 メチル N— ftrans 4一（4 モルホニルカルボニル 1)シクロへキシル， 1ーテ トラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ「 2. 3— c，ピラゾ一ル一 5 カルボ キサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 348で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えてモルホリンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 132mg (93%)を得た。
[0569] 実施例 351
N- (trans -4-「（4ーヒドロキシ 1ーピペリジニル）カルボニル 1シクロへキシル } 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ ノレ 5—カノレボキサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 348で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えて 4ーヒドロキシピペリジンを用いた他は同様に反応を行い 、標記化合物 137mg (94%)を得た。
[0570] 実施例 352
3 メチル N— (trans 4 4 メチル 1 ピペラジ -ル）カルボ-ル 1シクロへ キシル 1— 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clビラゾ一 ルー 5—カルボキサミド
実施例 224にお 、て、実施例 211で得た化合物に代えて実施例 348で得たィ匕合 物、ヒドロキシ酢酸に代えて 1ーメチルビペラジンを用いた他は同様に反応を行い、 標記化合物 97mg (76%)を得た。
[0571] 実飾 1353
1 シクロへキシル 3 メチル N 「 3—（4 モルホ-ル）プロピル Ί 1H チェ ノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N— (3—ァミノプロピル）モルホリンを用
V、た他は同様に反応を行!ヽ、標記化合物 199mg (90%)を得た。
[0572] 実施例 354
1 シクロへキシル 3 メチル N 「 2—（4 モルホニル）ェチル Ί 1H チエノ 「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N— (2 アミノエチル）モルホリンを用
V、た他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 174mg (82%)を得た。
[0573] 実施例 355
1 シクロへキシル 3 メチル N—「 2—（ 1 ピベリジニル）ェチル， 1H—チェ ノ「 3— cュピ 7ゾ一ルー 5—カルボキサミ 実施例 7においてベンジルァミンに代えて、 N—（2 アミノエチル)ピぺラジンを用 V、た他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 148mg (70%)を得た。
[0574] 実施例 356
N- ftrans-4- (ヒドロキシメチル）シクロへキシル Ί 3 メチルー 1ーテトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド 実施例 206にお 、て実施例 204で得た化合物に代えて、実施例 347で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 628mg (96%)を得た。
[0575] 実施例 357
(trans— 4— ί「（3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「 2. 3 clピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノレンク口へキシル）メチル Ό—トル エンスルホネ一ト
実施例 356で得た化合物 510mg (l. 35mmol)の塩化メチレン 20ml、クロ口ホル ム 20ml懸濁液に、 p 卜ルエンスルホユルクロリド 270mg (l. 42mmol)、ピリジン 13 1 ^ 1 (1. 62mmol)をカ卩え、室温で 1晚攪拌した。さらに 50°Cに加熱し、 p トルエン スノレホニノレク口リド、 270mg (l. 4211111101)、ピリジン131 1 (1. 62mmol)を 2回追カロ しー晚攪拌した。さらに p トノレエンスノレホニノレクロリド 270mg (l. 42mmol)、トリエ チルァミン 226 1 (1. 62mmol)を 2回追カ卩し、ー晚攪拌した。次に反応液を水で洗 浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1〜酢酸ェチルのみ）にて精製す ることによって、標記化合物 402mg (56%)を得た。
[0576] 実施例 358
3 メチルー N ftrans-4- (4 モルホニルメチル）シクロへキシル Ί 1ーテトラヒ ドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミ H
実施例 357で得たィ匕合物1201118 (0. 226mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 5 ml溶液に、モノレホリン 79 1 (0. 903mmol)をカロえ、 100°Cで 12時間攪拌した。室 温に戻し、酢酸ェチル 20mlで薄め、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 塩化メチレン Zメタノール =40Zl)にて精製することによって、標記化合物 52mg (5 2%)を得た。
[0577] 実施例 359
N— (trans 4 「（ジメチルアミノ）メチル Ίシクロへキシル } 3 メチル 1ーテトラヒ ドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミ H
実施例 358において、モルホリンに代えて 2Mジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 を用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 92mg (定量的）を得た。
[0578] 実施例 360
N - (trans— 4—「（4 ァセチル 1 ピペラジ -ル）メチル，シクロへキシル } 3— メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ「2. 3— clピラゾ一ル 5—力ノレボキサミド
実施例 358において、モルホリンに代えて 1 ァセチルビペラジンを用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 82mg (87%)を得た。
[0579] 実飾 1361
N ί 3 「（ジメチルアミノ）スルホニル Ίフエニル } 3 メチル 1 テトラヒドロ一 2 Η ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて製造例 67で得たィ匕合物、実施例 6で得 た化合物に代えて実施例 195で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記 化合物 133mg (66%)を得た。
[0580] 実施例 362
3 メチル N 「 3 （メチルスルホニル）フエニル Ί 1ーテトラヒドロー 2H—ピラン 4 イノレー 1H チエノ「2. 3— clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7においてベンジルァミンに代えて 3—メチルスルホ-ルァ-リン塩酸塩、実 施例 6で得たィ匕合物に代えて実施例 195で得たィ匕合物を用いた他は同様に反応を 行い、標記化合物 74mg (39%)を得た。
[0581] 実施例 363
N —「丄 2 ijtert ブチル _ (ジメチル) _シリル Ίォキシ】ェチル）スルホ-ル Ί_フエ- ル} 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾ ノレ 5—カノレボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて製造例 68で得たィ匕合物、実施例 6で得 た化合物に代えて実施例 195で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記 化合物 135mg (53%)を得た。
[0582] 実施例 364
N ί 3—「（2 ヒドロキシェチル）スルホニル，フエ二ル} 3 メチル 1ーテトラヒド ロー 2Η—ピラン 4ーィルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾ ノレ 5 カノレボキサミド 実施例 266にお 、て、実施例 265で得た化合物に代えて実施例 363で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 61mg (60%)を得た。
[0583] 実施例 365
1 -シクロへキシル -Ν- Γ3 -フルォロ 4— (4—ヒドロキシ一 1—ピペリジ -ル）フ 工ニル，—3 メチル—1H チエノ「2. 3— clピラゾ—ル— 5 カルボキサミド ジメ タンスノレホネート
実施例 159で得たィ匕合物 456. 5mg (l. OOmmol)のエタノール 4ml溶液に、メタ ンスルホン酸 142. 8 1 (2. 20mmol)をカ卩え、減圧下濃縮した。次に残渣にェタノ ール 5mlカ卩え、加熱還流し溶解させた後、イソプロピルエーテル 2mlをカ卩ぇ徐々に室 温に戻した。析出した固体を濾取することによって、標記化合物 383mg (59%)を得 た。
[0584] 実施例 366
1 -シクロへキシル -Ν- Γ3 -フルォロ 4— (4 ヒドロキシ一 1 ピペリジ -ル）フ ェニル ]—3 メチル 1H チエノ「2. 3 clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド Ό ト ノレエンスノレホネート
実施例 159で得たィ匕合物 228. 3mg (0. 50mmol)のエタノール 2ml溶液に、 50 °Cで p—トルエンスルホン酸一水和物 104. 6mg (0. 55mmol)を加え、減圧下濃縮 した。次に残渣にイソプロパノール 1. 5ml加え、 70度に加熱し溶解させた後、徐々 に室温に戻した。析出した固体を濾取することによって、標記化合物 281mg (89%) を得た。 [0585] 実施例 367
1 -シクロへキシル N 「4— (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジニル）フエニル Ί 3 メ チルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド メタンスルホネート 実施例 114で得た化合物 438. 6mg (l. OOmmol)のエタノール 4ml溶液に、メタ ンスノレホン酸 71. 4 1 (1. lOmmol)をカロ免、さらに醉酸ェチノレ 0. 8mlカロ免た後、カロ 熱還流後、徐々に室温に戻した。析出した固体を濾取することによって、標記化合物 424mg (79%)を得た。
[0586] 実施例 368
1 -シクロへキシル N 「4— (4 ヒドロキシ一 1 ピベリジニル）フエニル Ί 3 メ チルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド Ό—トルエンスルホネ 実施例 114で得た化合物 219. 3mg (0. 50mmol)のエタノール 3ml懸濁液に、 60 °Cで p—トルエンスルホン酸一水和物 104. 6mg (0. 55mmol)を加え、加熱還流し た。さらに水（0. 6ml)を加え析出固体を溶解させた後、徐々に 0°Cまで温度を下げ た。析出した固体を濾取することによって、標記化合物 244mg (80%)を得た。
[0587] 実飾 1369
3 -メチル N ftrans 4— (4 モルホ-ル）シクロへキシル Ί 1 テトラヒドロ一 2 H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 195で得たィ匕合物1201118 (0. 45mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 2ml懸濁 液に、塩ィ匕チォニル 66 1 (0. 90mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。冷後、減圧 下溶媒を留去することにより、酸クロリド中間体を得た。
さらに上記により合成した酸クロリド中間体の無水ジクロロメタン 5ml溶液に、トリエ チルァミン 314 1 (2. 25mmol)、製造例 64で得た化合物 139mg (0. 54mmol)を 加え、室温で 3時間攪拌した。次に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ タン Zメタノール = 20Zl〜： LOZDにて精製し、標記化合物 172mg (88%)を得た [0588] 実施例 370
1ーシクロへキシルー N—「6—（4ーヒドロキシ 1ーピペリジニル）ー3 ピリジニル Ί 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 74で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 、、標記化合物 216mg (定量的）を得た。
[0589] 実施例 371
1—シクロへキシル N—「2. 3 ジフノレオロー 4— (4 ヒドロキシ一 1—ピベリジ- ル）フエニル Ί 3 メチル一 1H チエノ「2. 3 clピラゾ一ル一 5 -カルボキサミド 実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 76で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 177mg (82%)を得た。
[0590] 実飾 1372
1ーシクロへキシルー N—「4 4ーヒドロキシ 1ーピベリジ-ル） 3 メチルフエ -ル Ί 3 メチルー 1H チエノ「2. 3 clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 78で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 189mg (92%)を得た。
[0591] 実施例 373
N 「3 シァノ 4— (4 ヒドロキシ 1 ピベリジ-ル）フエ-ル Ί 1 シクロへキ シル 3 メチル 1H チェノ「2. 3 ピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 80で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 209mg (99%)を得た。
[0592] 実施例 374
メチル 5 ί「（1ーシクロへキシルー 3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾール - 5 ィル）カルボニル Ίアミノ } 2— (4 ヒドロキシ 1 ピベリジニル）ベンゾェ h
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 82で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 224mg (99%)を得た。
[0593] 実施例 375
5 - i l -シクロへキシル 3 メチル 1H チエノ 3 clピラゾ一ル一 5 ィ ル）カルボニル Ίアミノ } 2—（4 ヒドロキシ 1 ピベリジニル）安息香酸
実施例 41にお ヽて実施例 40で得たィ匕合物に代えて、実施例 374で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行!、、標記化合物 167mg (81 %)を得た。
[0594] 実施例 376
N 「6— (4 ヒドロキシ 1 ピベリジニル） 3 ピリジニル Ί 3 メチル 1 テ トラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ「 2. 3— c，ピラゾ一ル一 5 カルボ キサミド
実施例 369において製造例 64で得た化合物に代えて、製造例 74で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 202mg (定量的）を得た。
[0595] 実飾 1377
3 メチノレ一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—イノレー N— (1—テトラヒドロ一 2H— ピラン一 4—ィル一 4 ピベリジ-ル）一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カル ボキサミド'
実施例 369にお 、て製造例 64で得た化合物に代えて、製造例 84で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 187mg (96%)を得た。
[0596] 実飾 1378
1 -シクロへキシル N ί 6—「（4 ヒドロキシ一 1 ピベリジニル）カルボニル Ί - 3 -ピリジニル 1— 3—メチル 1H—チェノ「2. 3— clピラゾ一ル 5—カルボキサミド 実施例 103で得た化合物 lOOmg (0. 26mmol)の無水ジクロロメタン 5ml懸濁液 に、 4 ヒドロキシピペリジン 39. 4mg (0. 39mmol)、 1 ヒドロキシベンゾトリァゾー ル 53mg (0. 39mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 74. 8mg (0. 39mmol)、トリェチルァミン 72. 5 ^ 1 (0. 52mmol)を加え、 室温で 17時間攪拌した。次に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ 口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口 メタン Zメタノール = 10/1)にて精製し、標記化合物 102mg (84%)を得た。
[0597] 実施例 379
1 -シクロへキシル N 6— i£l_2 -ヒドロキシェチル _}ァミノ]カルボ-ル }_ 3 -ピ リジニル）ー3 メチルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 378にお 、て 4 -ヒドロキシピペリジンに代えて、 2 -アミノエタノールを用 ヽ た他は同様に反応を行 、、標記化合物 76mg (68%)を得た。
[0598] 実施例 380
1 シクロへキシル 3 メチル N ί 6—「（4 メチル 1 ピペラジニル）カルボ ニル Ί 3 ピリジニル } - 1Η-チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 378において 4 ヒドロキシピペリジンに代えて、 N—メチルビペラジンを用 V、た他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 87mg (72%)を得た。
[0599] 実施例 381
1ーシクロへキシルー N—「6 ( \ \2- (ジメチルァミノ）ェチル Ίアミノ 1カルボニル） 3 ピリジニル Ί 3 メチル 1H チェノ「2. 3 ピラゾール 5 カルボキサミ
H
実施例 378において 4 ヒドロキシピペリジンに代えて、 N, N—ジメチルエチレンジ アミンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 71mg (60%)を得た。
[0600] 実施例 382
1 -シクロへキシル N (6 ί「 (trans 4 ヒドロキシシクロへキシル）アミノ Ίカル ボ-ル } 3 ピリジ-ル）— 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ—ル— 5 力 ノレボキサミド
実施例 378にお!/、て 4 -ヒドロキシピペリジンに代えて、 trans 4 アミノシクロへキ サノールを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 50mg (39%)を得た。
[0601] 実施例 383
1 -シクロへキシル 3 メチル N ί 6—「（4 メチル 1. 4 ジァゼパン一 1— ィル）カルボニル Ί 3 ピリジニル } - 1Η-チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カル ボキサミド
実施例 378において 4ーヒドロキシピペリジンに代えて、 N—メチルホモピぺラジン を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 105mg (84%)を得た。
[0602] 実施例 384
tert -ブチル 4 - [£13 -メチル 1 テ ヒビロ 2H ピラン一 4—イノレー 1H— チエノ「2. 3-clピラゾ一ル一 5 ィル）カルボニル Ίアミノ} - 1 ピぺリジンカルボキ シレート
実施例 369にお 、て製造例 64で得た化合物に代えて、 4 -ァミノ 1— Boc ピぺ リジンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 1. 86g (92%)を得た。
[0603] 実施例 385
3 メチル N— (4 ピペリジニル）一1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3-clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 384で得たィ匕合物 1. 81g (4. 03mmol)に 4M塩酸/ジォキサン溶液 10m 1を加え、室温で 30分間、 60°Cで 2時間攪拌した。冷後、減圧下反応液を留去し、残 渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することによ り、標記化合物 1. 22g (87%)を得た。
[0604] 実飾 1386
N ί 1 「（ジメチルァミノ）カルボニル Ί 4ーピペリジニル 1 3 メチルー 1ーテトラ ヒドロ一 2Η ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサ 実施例 322にお 、て実施例 321で得た化合物に代えて、実施例 385で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 132mg (91 %)を得た。
[0605] 実施例 387
tert ブチル 4 ί4 ί「（3 メチルー 1ーテトラヒドロー 2H—ピランー4ーィルー 1 Η -チエノ「2. 3 clピラゾール 5 ィル）カルボニル Ίアミノ }ピぺリジン 1 ィル }一 1ーピペリジン力ノレボキシレート
実施例 385で得たィ匕合物 220mg (0. 63mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 5ml懸濁 液に、酢酸（15 1)、 1 Boc— 4ーピペリドン 151mg (0. 757mmol)をカ卩ぇ室温で 30分間攪拌した。反応液に水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 200mg (0. 95mm ol)を加え、室温で 6時間攪拌した。次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、 ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン Zメタノール = 10/1)にて精製し、標記化合物 230mg (69%)を得た。
[0606] 実施例 388
3 メチル N— (ピペリジン一 4—ィル一 4 ピペリジニル） 1—テトラヒドロ一 2H ピランー4ーィルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 実施例 385にお 、て実施例 384で得た化合物に代えて、実施例 387で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 165mg (98%)を得た。
[0607] 実施例 389
3 メチルー N— (1 ァセチルビペリジンー4ーィルー 4ーピベリジ-ル） 1ーテトラ ヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサ 製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 388で得た化合物を用 い、塩ィ匕ァセチルに代えて、無水酢酸を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 51mg (62%) ^ ^0
[0608] 実飾 1390
3 メチルー N— (1 メタンスルホ -ルピペリジンー4ーィルー 4ーピベリジ-ル） 1 —テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ノレ一 5 力 ノレボキサミド
製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 388で得た化合物を用 い、塩ィ匕ァセチルに代えて、塩化メタンスルホニルを用いた他は同様に反応を行い、 標記化合物 68mg (77%)を得た。
[0609] 実施例 391
tert ブチル 4 (trans 4 ί「（ 3 メチル 1ーテトラヒドロー 2Η—ピラン 4 ィル一 1H チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロへキシ ル） 1 ピぺラジンカルボキシレ ト
実施例 369にお 、て製造例 64で得た化合物に代えて、製造例 86で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行!ヽ、標記化合物 456mg (46%)を得た。
[0610] 実施例 392
tert -ブチル 4 (pis 4— ££13 -メチル 1 テ]^ヒビロ 2Η ピラン一 4 ィ ルー 1H—チエノ「2. 3 clピラゾ ルー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ }シクロへキシル )一 1一ピぺラジンカルボキシレ一ト
実施例 391において、副生成物として標記化合物 523mg (52%)を得た。
[0611] 実施例 393
3 メチル N— ftrans-4- (1—ピペラジニル）シクロへキシル Ί—1—テトラヒドロ —2H—ピランー4ーィルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 二塩酸塩
実施例 391で得たィ匕合物 419mg (0. 817mmol)に 4M塩酸 Zジォキサン溶液 3 ml、メタノール lmlを加え、室温で 5時間攪拌した。次に減圧下反応液を留去し、残 渣をエタノールで希釈し、固体を濾取することにより、標記化合物 343mg (83%)を 得た。
[0612] 実飾 1394
3 メチル N—「cis—4—(l ピぺラジュル）シクロへキシル Ί 1ーテトラヒドロー 2 H—ピランー4ーィルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド 二塩 酸塩
実施例 393にお 、て実施例 391で得た化合物に代えて、実施例 392で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 234mg (51%)を得た。
[0613] 実施例 395
N - ftrans— 4— (4 ァセチル 1 ピペラジ -ル）シクロへキシル Ί 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— c，ピラゾールー 5 力 ノレボキサミド
製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 393で得た化合物を用 い、塩ィ匕ァセチルに代えて、無水酢酸を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 100mg (70%)を得た。
[0614] 実施例 396
3 メチルー N—itrans—4—「4 （メチルスルホニル） 1ーピペラジニル Ίシク口へ キシル }— 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— c，ビラゾ一 ルー 5—カルボキサミビ 製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 393で得た化合物を用 い、塩ィ匕ァセチルに代えて、塩化メタンスルホニルを用いた他は同様に反応を行い、 標記化合物 109mg (71%)を得た。
[0615] 実施例 397
N—「cis— 4一（4 ァセチル 1 ピペラジニル）シクロへキシル， 3 メチル 1 —テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 力 ノレボキサミド
製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 394で得た化合物を用 い、塩ィ匕ァセチルに代えて、無水酢酸を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 113mg (66%)を得た。
[0616] 実飾 1398
3 メチルー N—「1一（4 モルホニルカルボニル）ー4ーピベリジ-ル Ί 1ーテトラ ヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサ 製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 385で得た化合物を用 い、塩化ァセチルに代えて、 4 モルホリンカルボ-ルクロリドを用いた他は同様に反 応を行 ヽ、標記化合物 109mg (69%)を得た。
[0617] 実飾 1399
3 メチル N ί 1 4 メチル 1 ピペラジニル）カルボニル Ί 4 ピベリジ 二ル}— 1—テトラヒドロ一 2Η ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— c，ピラゾ一ル 5—力ノレボキサミド
製造例 3において製造例 2で得たィ匕合物に代えて、実施例 385で得た化合物を用 い、塩化ァセチルに代えて、 4ーメチルー 1ーピペラジンカルボ-ルクロリド塩酸塩を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 92mg (56%)を得た。
[0618] 実施例 400
N— (trans— 4 ヒドロキシシクロへキシル） 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピ ランー4ーィルー 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 369にお 、て製造例 64で得た化合物に代えて、 trans— 4 アミノシクロへ キサノールを用いた他は同様に反応を行 、、標記化合物 843mg (52%)を得た。
[0619] 実施例 401
3 メチノレー N— (4—ォキソシクロへキシノレ）ー1ーテトラヒドロー 2H—ピランー4ーィ ルー 1H—チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 400で得たィ匕合物 828mg (2. 28mmol)のジクロロメタン 30ml溶液に、クロ 口クロム酸ピリジ-ゥム 983mg (4. 56mmol)、モレキュラーシーブス 4A 2gを加え、 室温で 4時間攪拌した。次に反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノーノレ = 10/1)にて精製 し、さらに再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化 合物 668mg (81%)を得た。
[0620] 実施例 402
N— ftrans-4- (cis 2.6 ジメチルモルホ-ル）シクロへキシル Ί—3 メチル 1 —テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ノレ一 5 力 ノレボキサミド
実施例 401で得たィ匕合物 150mg (0. 415mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 3ml溶液 に、 cis- 2, 6 ジメチルモルホリン 103 1(0. 83mmol)、酢酸 15 1を加え、室温 で 30分間攪拌した。次に、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 132mg (0. 623mm ol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z1)で精製し、標記化合物 132mg (69%)を得 た。
[0621] 実施例 403
N—「cis— 4一（cis— 2, 6 ジメチルモルホニル）シクロへキシル， 3 メチル 1 テトラヒドロー 2H—ピランー4ーィルー 1H チエノ「2. 3— c，ピラゾールー 5 カル ボキサミド
実施例 402の反応にぉ 、て、副生成物として標記化合物 46mg (24%)を得た。
[0622] 実施例 404 1ーシクロへキシルー N 「6 （ヒドロキシメチル） 3 ピリジニル Ί 3 メチルー 1 H チエノ「2. 3-clピラゾーノレ 5 カノレボキサミド
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 87で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 215mg (58%)を得た。
[0623] 実施例 405
メチル 5— ί「（3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「 2. 3-clピラゾ一ル一 5 ィル）カルボニル Ίアミノ } 2 ピリジンカルボキシレ ト 実施例 195で得たィ匕合物 700mg (2. 63mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 6ml懸濁 液に、塩ィ匕チォ-ル 384 1 (5. 26mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。冷後、減圧 下溶媒を留去することにより、酸クロリド中間体を得た。
さらに上記により合成した酸クロリド中間体のピリジン 8ml溶液に、メチル 5 ァミノ — 2 ピリジンカルボキシレート 400mg (2. 63mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した 。次に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有 機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合 物 956mg (91%)を得た。
[0624] 実施例 406
5— ί「（3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— c Ίピラゾ一ル一 5—ィル）カルボニル Ίァミノ 1— 2—ピリジンカルボン酸
実施例 405で得た化合物 923mg (2. 30mmol)のメタノール 5ml溶液に 1M水酸 化ナトリウム水溶液 5mlを加え、 60°Cで 1. 5時間攪拌した。冷後、反応液を留去し、 残渣に 2M塩酸水溶液 2. 5mlを加えて中和し、析出した固体を濾取することにより、 標記化合物 870mg (98%)を得た。
[0625] 実施例 407
Ν- (6- ( Γ (trans -4-ヒドロキシシクロへキシル）ァミノ Ίカルボ二ル} 3—ピリジニ ル）一 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾ ノレ 5—カノレボキサミド
実施例 378にお 、て実施例 103で得た化合物に代えて、実施例 406で得たィ匕合 物、 4ーヒドロキシピペリジンに代えて、 trans— 4 アミノシクロへキサノールを用いた 他は同様に反応を行 、、標記化合物 118mg (94%)を得た。
[0626] 実施例 408
Ν- Γ6 - 「2 （ジメチルァミノ）ェチル Ίアミノ}カルボニル） 3 ピリジニル Ί 3 —メチル一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ「2. 3— clビラゾ一 ルー 5—カルボキサミド
実施例 378にお 、て実施例 103で得た化合物に代えて、実施例 406で得たィ匕合 物、 4—ヒドロキシピペリジンに代えて、 N, N ジメチルエチレンジァミンを用いた他 は同様に反応を行!、、標記化合物 108mg (91 %)を得た。
[0627] 実施例 409
3 メチル N （6 ί「（ 1 メチル 4 ピベリジニル）アミノ Ίカルボニル 1 3 ピ リジニノレ） - 1—テトラヒドロ 2Η ピラン 4 イノレー 1H チェノ「2. 3— c，ピラゾ ルー 5—カルボキサミド
実施例 378にお 、て実施例 103で得た化合物に代えて、実施例 406で得たィ匕合 物、 4ーヒドロキシピペリジンに代えて、 4 アミノー 1ーメチルビペリジンを用いた他は 同様に反応を行い、標記化合物 35. 6mg (36%)を得た。
[0628] 実飾 1410
N （6 ί「（ 1 ァセチル 4 ピベリジニル）アミノ Ίカルボニル 1 3 ピリジニル） —3 メチル 1—テトラヒドロ一 2Η ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clビラ ゾーノレ 5—カノレボキサミド
実施例 378にお 、て実施例 103で得た化合物に代えて、実施例 406で得たィ匕合 物、 4ーヒドロキシピペリジンに代えて、 4 アミノー 1 ァセチルビペリジンを用いた 他は同様に反応を行い、標記化合物 109mg (82%)を得た。
[0629] 実施例 411
1 シクロへキシル 3 メチル N—「6—（4 モルホニルメチル） 3 ピリジニル Ί 1Η チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド
実施例 404で得た化合物 120mg (0. 324mmol)の酢酸ェチル 3ml懸濁液にトリ ェチルァミン 90 μ 1 (0. 648mmol)、塩化メタンスルホ-ル 38 μ 1 (0. 486mmol)を 加え室温で 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液に 4M塩酸 Zジォキサン溶液 lmをカロえ、 減圧下溶媒を留去することにより、中間体（5— { [ (1ーシクロへキシルー 3—メチルー 1H-チエノ [2, 3— c]ピラゾール 5 ィル）カルボ-ル]ァミノ } 2 ピリジ-ル)メ チル メタンスルホネート塩酸塩を得た。
上記中間体のァセトニトリル 3ml懸濁液に炭酸カリウム 162mg (l . 17mmol)、モ ノレホリン 28. 8 ^ 1(0. 33mmol)、ョウイ匕カリウム 5. 8mg (0. O35mmol)をカロえ、 70 °Cで 2時間、室温で 15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール = 1 0/1)にて精製し、標記化合物 114mg (80%)を得た。
[0630] 実飾 1412
1 -シクロへキシル 3 メチル N—「6— (4 モルホニルメチル） 3 ピリジ-ル Ί 1Η チエノ「2. 3 clピラゾールー 5 カルボキサミド メタンスルホネート
実施例 411で得た化合物 lOOmg (0. 227mmol)のエタノール 2ml溶液にメタンス ルホン酸 14. 8 1 (0. 227mmol)を加え、反応液を留去した。残渣をイソプロパノー ルカも再結晶にて精製し、標記化合物 77mg (63%)を得た。
[0631] 実施例 413
1 -シクロへキシル N ί 6—「（4 ヒドロキシ 1 ピベリジニル）メチル， 3 ピリ ジニル } 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド
実施例 411にお!/、てモルホリンに代えて、 4ーヒドロキシピペリジンを用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 104mg (71%)を得た。
[0632] 実施例 414
Ν- (6- Γ (4-ァセチル 1 ピペラジニル）メチル， 3 ピリジニル } 1 シクロ へキシル 3 メチル 1H チエノ「2. 3— clピラゾール 5 カルボキサミド
実施例 411にお!/、てモルホリンに代えて、 1 ァセチルビペラジンを用いた他は同 様に反応を行 ヽ、標記化合物 102mg (66%)を得た。 [0633] 実施例 415
3 -メチル N ftrans 4— (4 メチル 2 ォキソ 1 ピペラジ -ル）シクロへ キシル Ί 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3 c，ビラゾ一 ルー 5—カルボキサミド
実施例 369において製造例 64で得た化合物に代えて、製造例 91で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行!ヽ、標記化合物 124mg (72%)を得た。
[0634] 実施例 416
1 -シクロへキシノレ 3 メチノレ -N- ftrans 4— (4 メチノレ 2 ォキソ 1 ピ ペラジニル）シクロへキシル] 1H チエノ「2. 3— clピラゾールー 5 カルボキサミ H
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて、製造例 91で得た化合物を用いた他は 同様に反応を行 ヽ、標記化合物 130mg (75%)を得た。
[0635] 実飾 1417
3 -メチル N ftrans 4— ( 3 ォキソ 1 ピペラジ -ル）シクロへキシル Ί 1— テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ノレ一 5 力ノレ ボキサミド'
実施例 402において cis 2, 6 ジメチルモルホリンに代えて、 2 ピペラジノンを 用いた他は同様に反応を行！ヽ、標記化合物 115mg (62%)を得た。
[0636] 実施例 418
3 メチル N—「cis—4—(3 ォキソ 1 ピペラジニル）シクロへキシル， 1ーテ トラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル一 1H チエノ「 2. 3— c，ピラゾ一ル一 5 カルボ キサミド
実施例 417の反応にぉ 、て、副生成物として標記化合物 43mg (23%)を得た。
[0637] 実施例 419
3 -メチル N ftrans 4— (4 メチル 3 ォキソ 1 ピペラジ -ル）シクロへ キシル Ί 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3 c，ビラゾ一 ルー 5—カルボキサミド
実施例 401で得たィ匕合物 150mg (0. 415mmol)の 1, 2 ジクロロェタン 3ml懸濁 液に、 1—メチル 2 ピペラジノン塩酸塩 125mg (0. 83mmol)、酢酸 15 1、酢酸 ナトリウム 82mg (l. Ommol)を加え、室温で 30分間攪拌した。次に水素化トリァセト キシホウ素ナトリウム 132mg (0. 623mmol)をカ卩ぇ室温で 1時間攪拌した。反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール = 10/1)にて精 製し、標記化合物 131mg (69%)を得た。
[0638] 実施例 420
3 メチル N—「cis— 4一（4 メチル 3 ォキソ 1 ピペラジニル）シクロへキ シル Ί 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3 clピラゾ一ル 5—力ノレボキサミド
実施例 419の反応において、副生成物として標記化合物 21mg (11%)を得た。
[0639] 実施例 421
ェチル 1― (trans 4 ί「（ 3 メチル 1 テトラヒドロ 2Η ピラン一 4 ィル一 1H チエノ「2. 3 clピラゾ—ル— 5—ィル）カルボニル Ίアミノレンク口へキシル）― 4 ピぺリジンカノレポキシレ ト
実施例 369において製造例 64で得た化合物に代えて、製造例 93で得た化合物を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 690mg (37%)を得た。
[0640] 実施例 422
ェチル 1一（cis 4 ί「（ 3 メチル 1ーテトラヒドロー 2Η ピラン 4ーィルー 1 Η チエノ「2. 3 c，ピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロへキシル） -4 ピぺリジンカノレボキシレ ト
実施例 421の反応において、副生成物として、標記化合物 1. 10g (58%)を得た。
[0641] 実施例 423
N—itrans—4—「4 （ヒドロキシメチル） 1ーピペリジニル Ίシクロへキシル } 3— メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ「2. 3— clピラゾ一ル 5—力ノレボキサミド
実施例 206にお 、て実施例 204で得た化合物に代えて、実施例 421で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 59mg (54%)を得た。
[0642] 実施例 424
N—icis—4—「4 （ヒドロキシメチル） 1ーピペリジニル Ίシクロへキシル } 3 メ チル一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル 5—力ノレボキサミド
実施例 206にお 、て実施例 204で得た化合物に代えて、実施例 422で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 61mg (55%)を得た。
[0643] 実施例 425
N - ftrans 4— (4 ヒドロキシ 1 ピベリジ-ル）シクロへキシル， 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—イノレー 1H チエノ「2. 3— c，ピラゾーノレ一 5 力 ノレボキサミド
実施例 402において cis 2, 6 ジメチルモルホリンに代えて、 4 ヒドロキシピペリ ジンを用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 76mg (42%)を得た。
[0644] 実施例 426
N— (cis -4- (4-「（ジメチルァミノ）カルボニル Ί 1ーピペリジニルトンク口へキシ ル）一 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾーノレ 5—カノレボキサミド
実施 f列 422で得たィ匕合物 400mg (0. 795mmol)に 6M塩酸水溶液 8mlをカロえ、 2 . 5時間加熱還流した。冷後、反応液を留去することにより、中間体ィ匕合物 1一（cis— 4— { [ (3—メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ [2, 3— c ]ピラゾ一ル一 5—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル） 4—ピぺリジンカルボン 酸 塩酸塩を得た。
上記中間体のジクロロメタン懸濁液に、 2Mジメチルァミン Zテトラヒドロフラン溶液 0 . 60ml (1. 2mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩 229mg (l. 19mmol)、トリェチルァミン 746 1 (5. 35mmol)、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール 182mg (l. 19mmol)をカ卩え、室温で 95時間攪拌した。次に反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水 、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記 化合物 196mg (49%)を得た。
[0645] 実施例 427
1— (trans— 4— ί「（3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チ エノ「2. 3 clピラゾールー 5 ィル）カルボニル Ίアミノ}シクロへキシル）ー4ーピぺ リジンカルボン酸 塩酸塩
実施例 421で得たィ匕合物 400mg (0. 795mmol)に 6M塩酸水溶液 8mlをカ卩え、 7 0°Cで 2時間攪拌した。反応液を留去することにより、標記化合物 465mg (定量的）を 得た。
[0646] 実施例 428
N- (trans -4- (4-「（ジメチルァミノ）カルボニル Ί 1ーピペリジニルトンク口へキ シル） 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— c Ίピラゾ一ル一 5—カルボキサミド
実施例 378にお 、て実施例 103で得た化合物に代えて、実施例 427で得たィ匕合 物、 4ーヒドロキシピペリジンに代えて、 2Mジメチルァミン Zテトラヒドロフラン溶液を 用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 195mg (78%)を得た。
[0647] 実施例 429
N' - (ジヒドロ一 2H ピラン一 3 (4H)—イリデン）ベンゾヒドラジド
テトラヒドロ一 2H ピラン一 3—オール 3. 48g (34. lmmol)のジクロロメタン 350 ml溶液に、クロ口クロム酸ピリジ-ゥム 11. lg (51. 2mmol)、酢酸ナトリウム 3. 16g ( 38. 5mmol)、モレキュラーシーブス 4A 30gを加え、室温で 4時間攪拌した。次に 反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)にて精製し、中間体ィ匕合物ジヒドロ一 2H— ピラン— 3 (4H)—オンを得た。
上記中間体のメタノール 20ml溶液にベンゾィルヒドラジン 4. 6g (34. lmmol)をカロ え、 60°Cで 4時間攪拌した。冷後、反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ジクロロメタン Zメタノール =30Zl)で精製し、標記化合物 1. 75g (24% )を得た。 [0648] 実施例 430
N，一テトラヒドロ一 2H ピラン一 3 ィルベンゾヒドラジド
実施例 429で得たィ匕合物 1. 64g (7. 51mmol)のメタノール溶液に、 0°C下水素化 ホウ素ナトリウム 257mg (6. 76mmol)を加え、同温度で 3時間攪拌した。反応液を 留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール =30Zl)にて精製し、標記化合物 1. 46 g (88%)を得た。
[0649] 実施例 431
5 メチノレ 2ーテトラヒドロ 2H ピラン 3 イノレー 2. 4 ジヒドロ 3H ピラゾ ルー 3—オン
実施例 430で得た化合物 1. 44g (6. 53mmol)に水 10ml、濃塩酸 10mlをカロえ、 100°Cで 24時間攪拌した。冷後、不溶物を濾取し、濾液を留去することにより、中間 体化合物 1 (テトラヒドロ一 2H ピラン一 3 ィル)ヒドラジン塩酸塩を得た。
上記中間体に、ァセト酢酸メチル 705 1 (6. 53mmol)をカ卩ぇ 110°Cで 2時間攪拌 した。冷後、反応液に水、酢酸ェチルを加えて希釈し、 1M水酸化ナトリウム水溶液 で中和した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ タン Zメタノール =20Zl)にて精製し、標記化合物 793mg (67%)を得た。
[0650] 実施例 432
5 クロ口一 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 3—ィル一 1H ピラゾ一ル 4 カルボアルデヒド
実施例 193にお ヽて実施例 192で得た化合物に代えて、実施例 431で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 452mg (47%)を得た。
[0651] 実施例 433
ェチル 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 3—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ ノレ 5—カノレボキシレ ト
チォグリコール酸ェチル 259 1(2. 36mmol)のテトラヒドロフラン 4ml溶液に、水 素化ナトリウム 94mg (60%油状物、 2. 36mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 30分間攪拌 した。この反応液を 0°Cとし、ここに実施例 432で得たィ匕合物 415mg (l. 81mmol) のテトラヒドロフラン 4ml溶液を滴下し、滴下後 2時間室温で攪拌した。
次に反応液を 0°Cとした後、水素化ナトリウム 94mg (60%油状物、 2. 36mmol)を 加え、室温で 30分間攪拌した。反応液に氷を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl)にて 精製し、標記化合物 413mg (78%)を得た。
[0652] 実施例 434
3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 3—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ ルー 5—力ルボン酸
実施例 6にお ヽて実施例 5で得たィ匕合物に代えて、実施例 433で得た化合物を用 V、た他は同様に反応を行 ヽ、標記化合物 320mg (89%)を得た。
[0653] 実施例 435
3 -メチル N ftrans 4— (4 モルホ-ル）シクロへキシル Ί 1 テトラヒドロ一 2 H ピラン一 3 ィル一 1H チェノ「 2. 3— clピラゾ一ル一 5 カルボキサミド
実施例 369にお 、て実施例 195で得た化合物に代えて、実施例 434で得たィ匕合 物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 185mg (95%)を得た。
[0654] 実施例 436
N - ftrans 4— (4 ェチル 3 ォキソ 1 ピペラジ -ル）シクロへキシル Ί - 3 —メチル一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H—チエノ「2. 3— clビラゾ一 ルー 5—カルボキサミド
実施例 419において 1 メチル 2 ピペラジノン塩酸塩に代えて、 1 ェチル 2 ーピペラジノン塩酸塩を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 140mg (71%) を得た。
[0655] 実施例 437
N—「cis— 4 4 ェチル 3 ォキソ 1 ピペラジニル）シクロへキシル， 3 メ チル一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— clピラゾ一ル 5—カルボキサミ ]£ 実施例 436の反応において、副生成物として標記化合物 41mg (21%)を得た。
[0656] 実施例 438
N - (trans 4—「（4 ェチル 3 ォキソ 1 ピペラジ -ル）メチル Ίシクロへキシ ル} 3 メチル 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾ ノレ 5—カノレボキサミド
実施例 357で得たィ匕合物1501118 (0. 282mmol)の N, N ジメチルホルムアミド 3 ml溶液に 1ーェチルー 2 ピペラジノン塩酸塩 93mg (0. 564mmol)、トリエチルァ ミン 236 1 (1. 7mmol)をカ卩え、 100°Cで 5時間攪拌した。反応液にヨウ化ナトリウム 43mg (0. 282mmol)を加え、 100°Cで 40時間攪拌した。さらに 1—ェチル 2 ピ ペラジノン塩酸塩 100mg (0. 61mmol)、ヨウ化ナトリウム 50mg (0. 33mmol)をカロ えマイクロウエーブを用いて 120°Cで 15分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロ メタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメ タノール = 20/1〜15/1)にて精製し、さらにアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物 63mg (46%)を得た。
[0657] 実施例 439
3一メチル一 N ί trans 4一「（4一メチル一 3 ォキソ一 1一ピぺラジュル）メチル Ί シクロへキシル テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 1H チエノ「2. 3— cl ピラゾーノレ 5—カノレボキサミド
実施例 438にお!/、て 1 ェチル 2 ピペラジノン塩酸塩に代えて、 1 メチル - 2 ーピペラジノン塩酸塩を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物 24mg (18%)を 得た。
[0658] 実施例 440
3一メチル一 N 「4一 （4一メチル一 2 ォキソ一 1一ピペラジニル）フエニル Ί一 1一 テトラヒドロー 2H—ピランー4ーィルー 1H チエノ「2. 3— c，ピラゾールー 5 カル ボキサミド メタンスルホネート
実施例 7にお 、てベンジルァミンに代えて製造例 72で得たィ匕合物、実施例 6で得 た化合物に代えて実施例 195で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、フリー 体を得た。このフリー体のイソプロパノール 2. 5ml溶液に、メタンスルホン酸 30. 7 μ \
(0. 473mmol)を加え、加熱還流後、徐々に室温に戻した。析出した固体を濾取す ることによって、標記化合物 206mg (83%)を得た。
[0659] 上記製造例および実施例で製造された各化合物の化学構造およびその同定デー タは、以下の表に要約して示した。
[0660] [表 5]
[9挲] [Ϊ990]
Figure imgf000184_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 881- OtO簡 900Z OAV
/O 0ささ 0900ZAV/v: 80SSS00ifcl>d
Figure imgf000185_0001
〕 〔 u〔09卜 〔〕0663
Figure imgf000186_0001
〔〕0664
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000188_0002
80ZZT0/S00Zdf/X3d 0t0簡 900Z OAV
Figure imgf000189_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 881· OtO簡 900Z OAV /v:/ 80SSS00ifcl£ 0ささ 090S
Figure imgf000190_0001
¾u990 299
224
207
Figure imgf000191_0001
ί0669 性状
製造例 MS(FAB) 番号 化学構造 融点 (°c) 1H-NMR
(M+1 )+ 〈再結晶溶媒）
O
薄黄色粘性固 CDCI3 3.02OH, s), 3.92(2H, s), 4.74(2H, s), 7.54—
33 250
体 7.59(2H, m), 8.15-8.20(2H, m)
薄黄色粘性固 CDCI3 2.96(3H, s), 3.65(2H, brs), 3.82(2H, s), 4.53(2H,
34 220
体 s), 6.57-6.62(2H, m), 7.22_7.27(2H m)
CDCI3 1.10-1.22(2H, m), 1.44(9H, s), 1 .61 - 1.73(2H, m).
35 NC ) ' iNHBoc 微黄色固体 2.04-2.15(4H, m), 2.36— 2.45(1 H, m), 3.46(1 H, br). 225
4.38(1 H, br)
DMSO-de 1.27-1.40(2H, m), 1.51— 1.65(2H, m), 1.90-
36 NIC 〉' ' HCI 無色固体 I .98(2H, m), 2.03-2.1 1 (2H, m), 2.67(1 H, tt, J=3.7 and 125
I I .7Hz), 2.94-3.07(1 H, m),議 (3H, br)
(,8.89H 2.S22 - (, .492H.4
) m
-((82H 2.723
,<,392H丄，
(,882.822.2H—
( m丄.402.4
,(H 3253.32. -
HN-
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0002
0ZZT0/S00Zdf/X3d 961- OtO簡 900Z OAV s〔〕s0674- 性状
製造例 MS(FAB) 番号 化学構造 融点 c) Ή-N R
き 1 )+
(再結晶溶媒）
DMSO-d6 1.39-1.48(2H, m), 1.69— U7(2H, m), 2.65- 2.73(2H, m), 3.06-3.15(2H, m), 3.50-3.58(1 H, m),
53 Η 無色固体 257
4.65(1 H, d, J=3.8Hz), 5.61 (2H, brs), 6.76-6.84(2H, m),
6.89-6.92(1 H, m), 7.20-7.26(1 H, m)
Ο DMSO-d6 1.38-1.48C2H, m), 1.71— 1.79(2H, m), 2.81 - リ、、 S'' 2.88(2H, m)， 3.18— 3.26(2H, m), 3.52-3.59(1 H, m),
54 無色固体 287
4.68(1 H, d, J=4.0Hz), 8.00-8.05(2H, m), 8.42-8.47(2H, m)
CDCI3 -0.01 (6H, s), 077(9H, s), 1.59-1 68(2H, m),
55 無色固体 1.77-1 .87(2H, m), 3.07- 3.15(2H, m), 3.17— 3.24(2H, m), 401
Figure imgf000197_0001
3.82-3.89(1 H, m), 7.93~7.98(2H, m)r 8.37-8.42(2H, m)
CDCI3 -0.0K6H, s), 0.80(9H, s), 1.56-1 65(2H, m),
1.75-1.84(2H, m), 2.89— 2.96(2H, m), 3.12- 3.19(2H, m),
56 無色固体 371
3.72-3.78(1 H, m), 4.10(2H, br), 6.68-6.73(2H, m), 7.52-
Figure imgf000197_0002
7.57(2H, m)
Figure imgf000198_0001
〔s067
製造例 MS(FAB) 番号 化学構造 'H-NMR
(M+1 )+
F
CDCI3 1.69-1.79(2H, m), 2.01 -2.09(2H, m), 3.05—
黄色固体
61 02N— >— OH 53-57 3.15(2H, m), 3.55— 3.64(2H， m), 3.91— 4.00(1 H， m), 6.89- 241
6.96(1 H, m), 7.87- 8.04(2H, m)
CDCI3 1.58(1 H, br), 1.71 -1.81(2H, m), 1.98-2.06(2H, 薄赤褐色固体
62
1 12-1 16 m), 2.71 -2.8K2H, m), 3.17-3.25(2H, m), 3.53(2H, br), 211
Figure imgf000199_0001
3.77-3.86(1 H, m), 6.37-6.47(2H, m), 6.79-6.86(1 H, m)
CDCI3 1.05-1.16(2H, m), 1.24- 1.4C 2H, m), 1.430H, s), 体 1.88-1.97(2H, m), 2.02— 2.10(2H, m)， 2.16(1 H, tt, J=3.5
63 BocHN— ) " 'N 0 微黄固 285
147-149 and 1 1.4Hz), 2.50—2.56(4H, m), 3.37(1 H, br), 3.67- 3.72(4H, m), 4.36(1 H, br)
H2 → 'N O DMSO-d6 1.32-1.48(2H, m), 1.51-1.66{2H, m), 2.03- 無色固体 2.12(2H, m), 2.17-2.26(2H， m), 2.90-3.20(4H, m), 3.33-
64 185
>250 3.4K2H, m), 3.82-3.99(4H, m), 8.10-8.28(3HT m), 11.17- 2HCI 11.46(1 H, m)
Figure imgf000200_0001
22] ZZ [8Z90]
Figure imgf000201_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 003 OtO簡 900Z OAV mm [6 90]
Figure imgf000202_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 1-03 0t0簡 900Z OAV s〔sa068^
237
Figure imgf000203_0001
[9Zm [1890]
Figure imgf000204_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d SOS OtO簡 900Z OAV 〔〕〔〕 270682
性状
製造例 MS(FAB) 番号 化学構造 融点（°c) 1 H-NMR
(M+1 )+
(再結晶溶媒） 八 p 。X CDCI3 1.08-1.92(7H, m), 1.45(9H, s)， 2.03-2.12(1 H, m),
淡黄色油状物 2.19 - 2.31 (1 H, m), 2.42— 2.53(4H, m), 3.37-3.50(4.5H, m),
85 418
質 3J4-3.83(0.5H, m), 4.57 - 4.64(0.5H, m)， 4.83-4.91 (0.5H, cis, trans mixture m), 5.05-5.14(2H, m), 7.29- 7.41(5H, m)
ハ 。 Y CDCI3 1.05-1.78(6H, m), 1.45 and 1.460H, each s),
86 無色油状物質 1.82-1.98(2H, m), 2.17-2.31(1 H, m), 2.43 - 2.68(4.5H. m), 284
2.98-3.04(0.5H, m), 3.37— 3.47(4H, m)
cis, trans mixture
H2N ^^
褐色固体 D SO-d6 4.66C2H, s), 7.60-7.70(2Hr m), 7.94(1 H, d,
87 125(free)
145-148 2.4Hz)
2HCI
無色固体 CDCI3 1.18- 1.38(4H, m), 1.44(9H, s)， 1.99-2.10(4H, m),
88 I 215-217 3.39-3.5K1 H, m), 3.69-3.80(1 H, m), 4.03(2H, s)， 4.37- 291
Figure imgf000205_0001
(エタノール） 4.46(1 H, m), 6.35-6.42(1 H. m)
cis trans mxeitur 物質無色性
Figure imgf000206_0001
4,114.221 H--—ェ6(t)t,,,(){ DMSOd 1.381'716H m 1.982.092H m 3.173H-—-
媒） (
融点 ()化学構c造°
M
Figure imgf000206_0002
80ZZT0/S00Zdf/X3d 903 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000207_0001
[θε¾] [S890]
Figure imgf000208_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d Z03 OtO簡 900Z OAV s〔s^068w
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
AV
Figure imgf000211_0001
uεεSS90
Figure imgf000212_0001
6890 [SS¾] [0690]
Figure imgf000213_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d OtO簡 900Z OAV mm [ΐ69ο]
Figure imgf000214_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d OtO簡 900Z OAV [ ε¾] [2690]
Figure imgf000215_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d OtO簡 900Z OAV K690]
Figure imgf000216_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d VZ OtO簡 900Z OAV m 690]
Figure imgf000217_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 9I-3 0t0簡 900Z OAV [Of [S690]
Figure imgf000218_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d ZI-3 OtO簡 900Z OAV AV
Figure imgf000219_0001
〔 u〔〕ΐ寸9690
Figure imgf000220_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 6I-3 OtO簡 900Z OAV [f [8690]
Figure imgf000221_0001
orrTO/soordf/i3d 066 o o oo/90o∑; OAV
Figure imgf000222_0001
44] [S權] [OOZO]
Figure imgf000223_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d zzz OtO簡 900Z OAV [το ο]
NHMe
Figure imgf000224_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d ZZZ OtO簡 900Z OAV [Lf [20Z0]
Figure imgf000225_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d OtO簡 900Z OAV m [εοζο]
Figure imgf000226_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 933 OtO簡 900Z OAV [6 o]
Figure imgf000227_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d 933 OtO簡 900Z OAV [oe¾] [eozo]
Figure imgf000228_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d Z33 OtO簡 900Z OAV Γΐ3¾] [90Ζ0]
Figure imgf000229_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d 833 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000230_0002
[se¾] [80Z0]
Figure imgf000231_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d OSS OtO簡 900Z OAV [ [60Z0]
Figure imgf000232_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 1-83 OtO簡 900Z OAV OAV
Figure imgf000233_0001
〔 u〔〕00ss
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000234_0002
ZZT0/S00Zdf/X3d OtO簡 900Z OAV /vu/ O sosssooifcld 0ささ 0900ZAV IAS
Figure imgf000235_0001
u〕0 [εΐζο]
Figure imgf000236_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 83 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
〔s071
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
9挲] [8ΪΖ0]
Figure imgf000241_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 0173 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000242_0002
ZZT0/S00Zdf/X3d S OtO簡 900Z OAV [S9¾] [02Z0]
Figure imgf000243_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d zvz OtO簡 900Z OAV [99挲] [Ϊ2Ζ0]
Figure imgf000244_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d OtO簡 900Z OAV [Ζ9¾] ΖΖίΟ\
Figure imgf000245_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d OtO簡 900Z OAV [89挲] [SSZO]
Figure imgf000246_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 173 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000247_0001
69]
Figure imgf000248_0001
70] 〔s072
Figure imgf000249_0001
，,)，00,)..H m8 s.2H
)， t 3.803.92- )，
)ョ
(，，)丄，323ェ m U ，(，)，一ェョ
)，， m.1ェ
)，ョ
，) s
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04.14 m1
)，
(,) 02.924Hョ1
，)，丄ェ m一.3 )，6.
(,)，4Hョ.4T3 0,) 2.352.50H m - )， 52丄.0 m 1
Figure imgf000250_0001
[U [82Z0]
Figure imgf000251_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d 093 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000252_0001
74]
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000253_0002
ZZT0/S00Zdf/X3d Z9Z OtO簡 900Z OAV [9 ¾ [ΐεζο]
Figure imgf000254_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 893 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000255_0002
ZZT0/S00Zdf/X3d V Z OtO簡 900Z OAV s〔〕ffl0733^
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000257_0002
80ZZT0/S00Zdf/X3d 993 0t0簡 900Z OAV 〔〕0735
Figure imgf000258_0001
Γΐ8¾] [9SZ0]
Figure imgf000259_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d 893 0t0簡 900Z OAV
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000260_0002
0ZZT0/S00Zdf/X3d 693 OtO簡 900Z OAV [8ε ο]
Figure imgf000261_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 093 0t0簡 900Z OAV mm [6ε o]
Figure imgf000262_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d 1-93 0t0簡 900Z OAV [S8¾] [O^ZO]
Figure imgf000263_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 393 0t0簡 900Z OAV [98挲] [ΐ^ΖΟ]
Figure imgf000264_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d 893 OtO簡 900Z OAV mm iz Lo]
Figure imgf000265_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000266_0002
80ZZT0/S00Zdf/X3d 993 0t0簡 900Z OAV [68挲] [mo]
Figure imgf000267_0001
80ZZTO/SOOZdf/X3d 993 OtO簡 900Z OAV [06挲] [e^zo]
Figure imgf000268_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d Z93 OtO簡 900Z OAV sss074
Figure imgf000269_0001
Figure imgf000270_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d 693 簡 900Z OAV [S6¾] [8^Z0]
Figure imgf000271_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 0Z3 OtO簡 900Z OAV ¾074
Figure imgf000272_0001
s〔sa075^
Figure imgf000273_0001
,-, :)()1H m 7.531 H _Drs 7.52
Figure imgf000274_0001
[Z6¾] [sezo]
Figure imgf000275_0001
0ZZT0/S00Zdf/X3d IZ OtO簡 900Z OAV mm [sezo]
Figure imgf000276_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 9Z3 OtO簡 900Z OAV m r^ezo]
Figure imgf000277_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 9Z3 OtO簡 900Z OAV [οο ΐ¾] [eezo]
Figure imgf000278_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d LIZ OtO簡 900Z OAV [ΐΟΐ¾] [9SZ0]
Figure imgf000279_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 8Z3 OtO簡 900Z OAV 〔〕00757
Figure imgf000280_0001
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二
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，) 1.201.ョ1 Hil -
Figure imgf000281_0001
s〔〕^0759s
Figure imgf000282_0001
s〔〕a0760s
Figure imgf000283_0001
ss0761lo
Figure imgf000284_0001
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,)，(H 094 m .21.02- Hi-一
Figure imgf000285_0001
[80 ΐ¾] [S9Z0]
Figure imgf000286_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 983 OtO簡 900Z OAV [60 ΐ¾] Γ^9Ζ0]
Figure imgf000287_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 983 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000288_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d Z83 OtO簡 900Z OAV [Π ΐ¾] [99 0]
Figure imgf000289_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 883 0t0簡 900Z OAV
Figure imgf000290_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 683 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000291_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d 683 OtO簡 900Z OAV \_n\W\ [69 o]
Figure imgf000292_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 1-63 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000293_0001
Figure imgf000293_0002
80ZZT0/S00Zdf/X3d 262 01"01"00/900Z OAV [9Π¾ [ΐ ΖΖΟ]
Figure imgf000294_0001
0iil0/S00Zdf/X3d 863 OtO簡 900Z OAV
Figure imgf000295_0001
117] [8π挲] [εζζο]
Figure imgf000296_0001
ZZTO/SOOZdf/X3d 963 OtO簡 900Ζ OAV [6Π¾ LZO]
Figure imgf000297_0001
80iiT0/S00Zdf/X3d 962 Of 0簡900 OAV
Figure imgf000298_0001
[mm [9ZZ0]
Figure imgf000299_0001
80iiI0/£00Zdf/X3d 862 01-01^00/9003 OAV [zzirn ZO]
Figure imgf000300_0001
80iiI0/£00Zdf/X3d 662 01-01^00/9003 OAV zz\ [8ZZ0]
Figure imgf000301_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d οοε OtO簡 900Ζ OAV i [6ZZ0]
Figure imgf000302_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d ι.οε OtO簡 900Ζ OAV [32ΐ¾] [08Ζ0]
Figure imgf000303_0001
ZZT0/S00Zdf/X3d SOS OtO簡 900Z OAV [92 ΐ¾] [Ϊ8Ζ0]
Figure imgf000304_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d εοε OtO簡 900Ζ OAV LZ\ [28Z0]
Figure imgf000305_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d we 01-01-00/900Ζ ο
Figure imgf000306_0001
80iiT0/S00Zdf/X3d 90ε Of 0簡900 OAV 〔〕0784
Figure imgf000307_0001
[0£im [S8Z0]
Figure imgf000308_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d ζοε OtO簡 900Ζ OAV [mm [98 0]
Figure imgf000309_0001
ZZT0/S00Zdf/13d 80S 0tO1"00/900Z OAV [Z£im U8Z0]
Figure imgf000310_0001
JJl0/S00Zdf/X3d 60S OtO簡 900Z OAV [££i [88 0]
Figure imgf000311_0001
80iil0/S00Zdf/X3d oi-ε OtO簡 900Z OAV [m [68 0]
Figure imgf000312_0001
80iil0/S00Zdf/X3d ε OtO簡 900Ζ OAV [3εΐ¾] [06Z0]
Figure imgf000313_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d 01-01-00/900Ζ OJW im [ΐ6 ο]
Figure imgf000314_0001
80ZZT0/S00Zdf/X3d ει.ε OtO雨 900Ζ OAV \LZ\m [26Z0]
Figure imgf000315_0001
難 OOZdfAlOd 01^01-00/9001 OAV 挲] [S6Z0]
Figure imgf000316_0001
80ZZlO/SOOZdf/X3d 91-8 0 0tO0/900Z OAV
Figure imgf000317_0001
産業上の利用可能性
以上記載のように、本発明により、選択的な PDE7阻害作用を有するチェノビラゾ ール誘導体が提供される。これら化合物は、アレルギー疾患や炎症'免疫疾患を含 む様々な治療分野の疾患に対して、有効な化合物である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000319_0001
[式中、
R1は、置換されて 、てもよ 、C のアルキル基、置換されて 、てもよ 、シクロアルキ
3〜8
ル基または置換されて 、てもよ 、ヘテロシクロアルキル基を示し、
R2は、水素原子または置換されていてもよい C のアルキル基を示し、
1〜3
R3は、水素原子、置換されて 、てもよ 、C のアルキル基またはハロゲン原子を示
1〜3
し、
R4は、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、 基： CONR5R6または CO R7を示し、
2
R5および R6は、同一または異なって、水素原子、 C のアルキル基 (この際この基は
1〜6
、ハロゲン原子、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロァリ ール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいへテロシクロ アルキル基、基: NR7COR8、 -COR8,— NR9R1C)により置換されていてもよい）、置 換されて!/、てもよ!/、シクロアルキル基、置換されて!、てもよ 、ヘテロシクロアルキル基 、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロアリール基、または それらが結合して 、る窒素原子と一緒になつて環を形成して 、る置換されて 、てもよ Vヽヘテロシクロアルキル基を示し、
R7は水素原子、置換されていてもよい C のアルキル基を示し、
1〜3
R8は置換されていてもよいへテロシクロアルキル基、基： OH、 -OR7,— NR9R1C)を 示し、
R9および R1C)は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい C 〜Cのァ
1 3 ルキル基、置換されていてもよいへテロシクロアルキル基、置換されていてもよいァシ ル基、基: SO R7、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて環を形成し
2
て 、る置換されて 、てもよ 、ヘテロシクロアルキル基を示す。 ]で表されるチェノピラ ゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
[2] R1が置換されて 、てもよレ、シクロアルキル基である請求項 1に記載の化合物。
[3] R1が置換されてレ、てもよレ、ヘテロシクロアルキル基である請求項 1に記載の化合物
[4] R1が置換されて 、てもよ！/、シクロへキシル基である請求項 1に記載の化合物。
[5] R1が置換されて 、てもよ 、テトラヒドロビラニル基である請求項 1に記載の化合物。
[6] R2カ チル基である請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の化合物。
[7] R3が水素原子である請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物。
[8] R4が基：—CONR5R6である請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の化合物。
[9] R5または R6の 、ずれかが、水素原子である請求項 8に記載の化合物。
[10] R5または R6の 、ずれかが、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル基である請求項 8 または 9に記載の化合物。
[11] R5または R6の 、ずれ力が、置換されて!、てもよ 、ヘテロシクロアルキル基で置換さ れたシクロアルキル基である請求項 8または 9に記載の化合物。
[12] R5または R6のいずれ力が、置換されていてもよいァリール基である請求項 8または
9に記載の化合物。
[13] R5または R6の 、ずれかが、置換されて!、てもよ 、ヘテロシクロアルキル基で置換さ れたァリール基である請求項 8または 9に記載の化合物。
[14] 請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する医薬組成物。
[15] 請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する PDE7阻害剤。
[16] 下式 (VI) :
[化 2]
Figure imgf000321_0001
(式中、 R R2は請求項 1の定義と同一である）
で示されるピラゾールー 5—オン類をクロ口化し、次いで単離することなく親電子置換 反応により、次式 (IV) :
[化 3]
Figure imgf000321_0002
(式中、
Figure imgf000321_0003
R2、 R3は請求項 1の定義と同一である）
で示されるピラゾール誘導体へと変換し、っ ヽで得られた (IV)のピラゾール誘導体 を次式 (ΠΙ) :
[化 4]
NH
HSノ 、R4 または /\ , ( Π )
H2N S R4 )
(式中、 R4は請求項 1の定義と同一である）
で示される化合物と塩基存在下反応させ、次式 (Π)：
[化 5]
( Π )
Figure imgf000321_0004
4は請求項 1の定義と同一である）
で示される誘導体とし、得られた式 (II)を塩基処理し、次式 (I)： [化 6]
Figure imgf000322_0001
(式中、
Figure imgf000322_0002
R2、 R3、 R4は請求項 1の定義と同一である）
で示される化合物とすることを特徴とするチェノビラゾール誘導体 (I)の製造方法。 下式 (V) :
[化 7]
Figure imgf000322_0003
(式中、
Figure imgf000322_0004
R2は請求項 1の定義と同一である）
で示されるクロロピラゾールを親電子置換反応により、次式 (IV)：
[化 8]
Figure imgf000322_0005
(式中、
Figure imgf000322_0006
R2、 R3は請求項 1の定義と同一である）
で示されるピラゾール誘導体へと変換し、っ ヽで得られた (IV)のピラゾール誘導体 を次式 (ΠΙ) :
[化 9]
Figure imgf000322_0007
(式中、 R4は請求項 1の定義と同一である)
で示される化合物と塩基存在下反応させ、次式 (Π)： [化 10]
Figure imgf000323_0001
(式中、
Figure imgf000323_0002
R2、 R3、 R4は請求項 1の定義と同一である）
で示される誘導体とし、得られた式 (II)を塩基処理し、次式 (I)：
[化 11]
Figure imgf000323_0003
(式中、 R R2、 R3、 R4は請求項 1の定義と同一である）
で示される化合物とすることを特徴とするチェノビラゾール誘導体 (I)の製造方法。 次式 (IV) :
[化 12]
Figure imgf000323_0004
(式中、
Figure imgf000323_0005
R2、 R3は請求項 1の定義と同一である）
で示されるピラゾール誘導体を、次式 (ΠΙ)：
[化 13]
NH
HS' 、R4 または /\ , ( Π )
H2N S R4 '
(式中、 R4は請求項 1の定義と同一である）
で示される化合物と塩基存在下反応させ、次式 (Π)： [化 14]
(
Figure imgf000324_0001
式中、 R2、 R3、 R4は請求項 1の定義と同一である）
で示される誘導体とし、得られた式 (II)を塩基処理し、次式 (I)：
[化 15]
Figure imgf000324_0002
(式中、 R R2、 R3、 R4は請求項 1の定義と同一である）
で示される化合物とすることを特徴とするチェノビラゾール誘導体 (I)の製造方法。
[19] 請求項 18において、化合物 (Π)を単離することなぐ同一容器内で (IV)から (I)へ の変換を一工程で行なうことを特徴とする (I)の製造方法。
[20] 式中、 R3で示される置換基が水素原子である請求項 16〜19のいずれ力 1項に記 載の製造方法。
[21] 式中、（ΠΙ)で示される化合物力 チォグリコール酸またはチォグリコール酸エステ ルを使用する請求項 16〜19のいずれか 1項に記載の製造方法。
[22] 次式 (IV) :
[化 16]
Figure imgf000324_0003
(式中、 R1は請求項 1の定義と同一であり、 R2は水素原子または C のアルキル基 を、 R3は水素原子を表す）
で示されるピラゾール誘導体。
Figure imgf000325_0001
(式中、
Figure imgf000325_0002
R2、 R3、 R4は請求項 1の定義と同一である) で示される化合物。
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