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PT1775298E - Derivado de tienopirazol com atividade inibidora da pde 7 - Google Patents

Derivado de tienopirazol com atividade inibidora da pde 7 Download PDF

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PT1775298E
PT1775298E PT57652414T PT05765241T PT1775298E PT 1775298 E PT1775298 E PT 1775298E PT 57652414 T PT57652414 T PT 57652414T PT 05765241 T PT05765241 T PT 05765241T PT 1775298 E PT1775298 E PT 1775298E
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PT
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methyl
thieno
cyclohexyl
pyrazole
carboxamide
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PT57652414T
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Inventor
H Inoue
H Murafuji
Y Hayashi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Derivado de tienopirazol com atividade inibidora da PDE Ί"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a derivados de tienopirazol, seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, que possuem um efeito inibidor seletivo sobre a PDE 7 (fosfodiesterase VII). Além disso, a presente invenção refere-se a um composto intermediário para preparar os referidos derivados de tienopirazol e a um processo para a sua produção. Estes compostos são eficazes no tratamento de vários tipos de doenças, como doenças alérgicas, doenças inflamatórias e doenças imunológicas.
Antecedentes 0 AMP cíclico (cAMP) ou o GMP cíclico (cGMP) é uma substância que atua como segundo mensageiro intracelular e é decomposta e inativada por fosfodiesterases (PDE 1 a PDE 11). A PDE 7 decompõe seletivamente o cAMP e é caracterizada por ser uma enzima que não é inibida por rolipram. 0 rolipram é um inibidor seletivo da PDE 4, que decompõe o cAMP de maneira semelhante.
Tem sido sugerido que a PDE 7 desempenha um papel importante na ativação das células T (Beavo, et al., Science, 283, 848 (1999)) e é bem sabido que a ativação das células T está relacionada com o agravamento de doenças alérgicas, doenças inflamatórias ou doenças imunológicas. Estas doenças são, por exemplo, asma brônquica, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, rinite alérgica, psoríase, dermatite atópica, conjuntivite, osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, hepatite, pancreatite, encefalomielite, sépsis, doença de Crohn, a reação de rejeição no transplante, doença do enxerto versus hospedeiro (DECH), e reestenose após angioplastia [J. Allergy Clin. Immunol., 2000 Nov; 106 (Supl. 5) : S221-6; Am. J. Respir.
Crit. Care Med., 1996 Feb; 153 (2) : 629-32; Am. J. Respir.
Crit. Care Med., 1999 Nov; 160(5 Pt 2): S33-7; Clin. Exp. 2 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Allergy, 2000 Feb; 30(2): 242-54; Hosp. Med., 1998 Jul; 59(7): 530-3; Int. Arch. Allergy Immunol., 1998 Mar; 115(3): 179-90; J. Immunol., 15 Fev 1991; 146(4) : 1169-79 ; Osteoarthritis Cartilage, 1999 Jul; 7(4): 401-2; Rheum. Dis. Clin. North Am., 2001 Maio; 27(2) : 317-34; J. Autoimmun., 2001 Maio; 16 (3) : 187-92; Curr. Rheumatol. Rep., 2000 Feb; 2(1): 24-31; Trends Immunol., 2001 Jan; 22(1) : 21-6; Curr. Opin. Immunol., 2000 Aug; 12(4): 403-8; Diabetes Care, 2001 Sep; 24 (9): 1661-7; J. Neuroimmunol. , 2000 Nov 1; 111(1-2): 224-8; Curr. Opin. Immunol., 1997 Dec; 9 (6) : 793-9; JAMA, 1999 Sep 15; 282(11) :1076-82; Semin. Câncer Biol., 1996 Abr; 7(2): 57-64; J. Interferon Cytokine Res., 2001 Abr; 21(9) : 219-21].
Aceita-se, portanto, que um composto que possui um efeito inibidor sobre a PDE 7 é útil no tratamento de vários tipos de doenças, tais como doenças alérgicas, doenças inflamatórias ou doenças imunológicas relacionadas com as células T.
Foi sugerido que muitos compostos inibem seletivamente a PDE 7. Podem ser mencionados como exemplos os derivados de imidazopiridina (Documento de Patente 1), derivados de di-hidropurina (Documento de Patente 2), derivados de pirrol (Documento de Patente 3) derivados de benzotiopiranoimidazolona (Documento de Patente 4), compostos heterociclicos (Documento de Patente 5 e Documento de Patente 6), derivados de quinazolina e de piridopirimidina (Documento de Patente 7), compostos espirotricíclicos (Documento de Patente 8), derivados de tiazol e oxatiazol (Documento de Patente 9), derivados de sulfonamida (Documento de Patente 10) derivados de heterobiarilsulfonamida (Documento de Patente 11), derivados de di-hidroisoquinolina (Documento de Patente 12), derivados de guanina (Documento de não Patente 1), derivados de benzotiadiazina e derivados de benzotienotiadiazina (Documento de não Patente 2 e Documento de não Patente 3) . No entanto, até agora não foram desenvolvidos medicamentos tendo como mecanismo farmacológico principal o efeito inibidor sobre a PDE 7.
Apesar de serem conhecidos alguns compostos cuja estrutura principal é tienopirazol (Documentos de Patente de 3 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 13 a 24, Documentos de Não Patente de 4 a 8), não há qualquer sugestão de que estes compostos possuam um efeito inibidor da PDE 7. Além disso, foi revelado o método para produzir os derivados de tienopirazol da presente invenção (Documentos de Não Patente de 9 a 11), mas os subst ituintes na estrutura principal do tienopirazol são diferentes dos substituintes da presente invenção.
Documento de Patente 1: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 01/34 601 Documento de Patente 2: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 00/68 203 Documento de Patente 3: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 01/32 618 Documento de Patente 4: Patente DE n.° 19950647 Documento de Patente 5: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 02/88 080 Documento de Patente 6: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 02/87 513 Documento de Patente 7: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 02/102 315 Documento de Patente 8: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 02/74 754 Documento de Patente 9: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 28/02 847 Documento de Patente 10: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 01/98 274 Documento de Patente 11: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 01/74 786 Documento de Patente 12: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 02/40 450 Documento de Patente 13: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 02/100 403 Documento de Patente 14: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 02/79 146 Documento de Patente 15: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 02/66 469 Documento de Patente 16: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 01/90 101 Documento de Patente 17: Patente dos EUA N.0 6 022 307 Documento de Patente 18: Publicação de Pedido
Internacional de Patente WO 03/024 962 4 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Documento de Patente 19: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 03/029 245 Documento de Patente 20: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 03/040 096 Documento de Patente 21: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 03/097 617 Documento de Patente 22: Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 03/099 821 Documento de Patente 23: Publicação de Pedido
Internacional de Patente WO 97/27 200
Documento de Patente 24: Patente dos EUA n. ° 3 649 641 Documento de Não Patente 1 : Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(2001), 1081 Documento de Não Patente 2: J. Med. Chem., 43 (2000 ) , 683 Documento de Não Patente 3: Eur. J. Med. Chem., 36(2001), 333 Documento de Não Patente 4: Russ. J. Org. Chem., 39(2003), 893 Documento de Não Patente 5: Aknos Consulting and Solutions GmbH Co. , Catalog: Akos samples Documento de Não Patente 6: Fosforus, sulfur e Silicon and related Elements, 157(2000), 107 Documento de Não Patente 7 : Zhurnal Organisheskoi Khimii., 9(1973 ) , 2416 Documento de Não Patente 8 : Zhurnal Organisheskoi Khimii., 5(1969 ) , 1498
Documento de Não Patente 9: Fosforus, sulfur e Silicon and related Elements, 157(2000), 107
Documento de Não Patente 10: Chinese Chemical Letters, 10(3), (1999). 189
Documento de Não Patente 11: Indian Journal of
Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal
Chemistry, 35B(7), (1996), 715
Divulgação da Invenção
Problema a ser Resolvido pela Invenção O objectivo da presente invenção é proporcionar compostos novos com atividade inibidora da PDE 7, bem como inibidores da PDE 7 contendo os referidos inibidores como 5 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ princípio ativo. Além disso, a presente invenção proporciona compostos intermediários úteis na produção dos novos compostos atrás referidos.
Os compostos da presente invenção inibem seletivamente a PDE 7 e, por conseguinte, aumentam o nível de AMPc celular. Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de vários tipos de doenças, tais como doenças alérgicas, doenças inflamatórias ou doenças imunológicas, através da inibição da ativação de células T.
Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças como asma brônquica, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, rinite alérgica, psoríase, dermatite atópica, conjuntivite, osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla , lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, hepatite, pancreatite, encefalomielite, sépsis, doença de Chron, reação de rejeição no transplante, doença DECH, reestenose após angioplastia.
Meios para Resolver o Problema
Através de extensas investigações de compostos com capacidade de inibição da PDE 7, os presentes inventores descobriram que os compostos que possuem uma estrutura principal de tienopirazol na molécula representada pela fórmula (I) adiante possuem igualmente um efeito inibidor potente e seletivo da PDE, e deste modo deram por concluída a presente invenção.
Assim, num aspeto da presente invenção, são proporcionados compostos de tienopirazol de acordo com a reivindicação 1. Estes compostos são membros de uma classe geral de compostos (não reivindicada) da seguinte fórmula (I) :
Fórmula I
R (I) 6 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ em que : R1 é um grupo alquilo C3-Cs substituído ou não substituído, um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído, ou um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído; R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 substituído ou não substituído; R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C3 substituído ou não substituído, ou um átomo de halogéneo; R4 é um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo heteroarilo substituído ou não substituído, ou um grupo CONR5R6 ou -C02R7; R5 e R6, sendo iguais ou diferentes um do outro, são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C6 que pode estar substituído com um átomo de halogénio, um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo heteroarilo substituído ou não substituído, um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo cicloalquilo substituído ou nao substituído, um grupo -NR COR , -COR , - NR9R10, um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, em que o anel é formado em conjunto com o átomo de azoto de ligação a R5 e R6; R7 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C1-C3 substituído ou não substituído; R8 é um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, ou um grupo -OH,-OR7 ou -NR9R10; R9 e R10, sendo iguais ou diferentes um do outro, são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C3 substituído ou não substituído, um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo acilo substituído ou não substituído, um grupo -S02R7, ou um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído em que o anel é formado em conjunto com o átomo de azoto de ligação a R5 e R6; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Num outro aspeto da presente invenção, proporciona-se uma composição inibidora da PDE 7, que contém como princípio ativo os compostos de tienopirazol atrás referidos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 7 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Ainda noutro aspeto da presente invenção, é proporcionado um método de preparação dos compostos de tienopirazol representados pela fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6,
Além disso, o composto intermediário da fórmula (IV) pode ser obtido por uma reação de substituição eletrofilica do composto de cloropirazol da fórmula (V):
Fórmula V
(V) em que R1 e R2 têm o mesmo significado como definido atrás.
Além disso, o composto da fórmula (I) pode ser obtido por uma sintese one-pot (num único reator), a partir do composto da fórmula (IV) e sem separação do composto intermediário da Fórmula (II). Em particular, proporciona-se um método de fabrico do composto da fórmula (I), em que R3 é um átomo de hidrogénio.
Efeitos da Invenção
Os compostos da presente invenção inibem seletivamente a PDE 7, e, por conseguinte, são úteis no tratamento ou prevenção de doenças como asma brônquica, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, rinite alérgica, psoriase, atópica dermatite, conjuntivite, osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, hepatite, pancreatite, encefalomielite, sépsis/septicemia, doença de Chron, reação de rejeição de transplante, doença GVH, restenose após angioplastia. Além disso, os compostos das fórmulas (II) e (IV) são compostos intermediários importantes para a sintese do presente composto de fórmula (I), e, por conseguinte, ao utilizar estes produtos intermediários, os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) podem ser obtidos de modo simples e fácil. 8 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Melhor Modo de Realizar a Invenção A presente invenção será descrita mais concretamente a seguir. 0 termo "grupo alquilo Cn-Cm" da presente invenção inclui um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com n a m átomos de carbono. 0 termo "grupo cicloalquilo" significa um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e semelhantes. 0 termo "grupo heterocicloalquilo" pode ser um grupo heterociclico monociclico ou policiclico, de 3 a 7 membros, que contenha 1 a 4 heteroátomos iguais ou diferentes, tal como átomo(s) de oxigénio, azoto ou enxofre, em que alguns exemplos são piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, hexa-hidropirrolidinilo, octa-hidroindolidinilo, octa-hidroquinolidinilo, octa- hidroindolilo e seus oxo-derivados. 0 "átomo de halogénio" inclui cloro, flúor, bromo e iodo. 0 termo "grupo arilo" pode ser um grupo hidrocarboneto aromático, que consiste num anel de monobenzeno, ou anel de benzeno fundido ou condensado, tal como fenilo, naftilo, bifenilo e semelhantes; e um grupo dicíclico ou tricíclico, que consiste num anel de benzeno condensado com um anel cicloalquilo ou heterociclico, tal como 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, 2,3-di-hidroindeno, indolina, cumarona e semelhantes. 0 termo "grupo heteroarilo" pode ser um grupo heteroarilo monociclico ou um grupo heteroarilo policiclico, de 5 a 7 membros, tendo 2 a 8 átomos de carbono com 1 a 4 heteroátomo(s) tal como oxigénio, azoto, enxofre, em que o grupo heteroarilo policiclico tem o sistema de anel condensado através do mesmo ou diferente heteroarilo monociclico ou anel de benzeno; ou pode ser um grupo policiclico constituído por um grupo heteroarilo condensado com um anel cicloalquilo ou heterocicloalquilo. Os exemplos incluem pirrol, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, 9 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ pirazinilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzotiofenilo, isoxazolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, ftalazinilo, triazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, di-hidrociclopentapiridinilo, di-hidropirropiridinilo e semelhantes.
Entre os exemplos de substituintes adequados para a presente invenção constam um grupo alquilo Ci-Cg de cadeia linear, ramificada ou cíclica, que pode estar substituído com um ou mais grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, metoximetilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alcoxi Ci-C3, átomo de halogénio, e hidroxilo; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo alcoxi substituído ou não substituído, tal como um grupo metoxi, etoxi; grupo amino, que pode estar substituído com um grupo alquilo ou um grupo acilo C1-C6, tal como um grupo amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, acilamino e semelhantes; grupo carboxílico; grupo éster substituído ou não substituído; grupo fosfato; grupo sulfónico; grupo arilo substituído ou não substituído; grupo heteroarilo substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquilo saturado ou insaturado que pode estar substituído; um grupo carbamoílo substituído ou não substituído; um grupo amida substituído ou não substituído; um grupo tioamida substituído ou não substituído; átomo de halogénio; grupo nitro; grupo sulfona substituído ou não substituído; grupo sulfonilamida substituído ou não substituído; grupo oxo; grupo ureia substituído ou não substituído; grupo alcenilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, como etenilo, propenilo, ciclo-hexenilo e semelhantes.
Exemplos de substituintes adequados do "grupo alquilo C3-C8 que pode estar substituído" no grupo de R1 podem incluir um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi e semelhantes, e exemplos de substituintes adequados do "grupo cicloalquilo que pode estar substituído" no grupo R1 incluem um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi, um grupo oxo, grupo alquilo C1-C3, tal como um grupo metilo. Exemplos de substituintes adequados para "o grupo heterociclo que pode estar substituído" no grupo de R1 podem incluir grupos alquilo C1-C3, tal como um grupo metilo. 10 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplos de substituintes adequados do "grupo alquilo Ci-C3 que pode estar substituído" no grupo R2 podem incluir um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi, um átomo de halogénio, tal como um átomo de flúor. Além disso, exemplos de substituintes adequados do "grupo alquilo C1-C3 que pode estar substituído" no grupo R3 incluem um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi, um átomo de halogénio, tal como um átomo de flúor.
Exemplos de substituintes adequados do "grupo arilo que pode estar substituído" e do "grupo heteroarilo que pode estar substituído" no grupo R4 podem incluir um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo heterocicloalquilo que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-C6,
Exemplos de substituintes adequados do "grupo cicloalquilo que pode estar substituído" nos grupos R5 e R6 podem incluir um grupo hidroxilo; grupo oxo; grupo carboxilo; grupo éster carboxílico; grupo ciano; grupo alquilo C1-C6 (em que o referido grupo alquilo C1-C6 pode ser substituído com um grupo alcoxilo C1-C3, grupo hidroxilo, grupo amino, o qual pode ser substituído com um grupo alquilo C1-C6, um grupo arilsulfoniloxi, um grupo heterocicloalquilo (em que o referido grupo heterocicloalquilo pode ser substituído com um grupo hidroxilo, um grupo alquilo Ci-C6, grupo oxo ou um grupo acetilo)); grupo amida (em que o referido grupo amida pode ser substituído com um grupo cicloalquilo ou um grupo alquilo Ci-C6 que pode estar substituído com um grupo hidroxilo); grupo heterocicloalquilamida que pode estar substituído com um grupo alquilo C1-C6; um grupo heterocicloalquilamida que pode estar substituído com um grupo hidroxilo; grupo amino (em que o referido grupo amino pode ser substituído com um grupo alquilo C1-C6, o qual pode ser substituído com um grupo alcoxi Ci-Cê e um grupo acilo); grupo heterocicloalquilo (em que o referido grupo heterocicloalquilo pode ser substituído com um grupo alquilo C1-C6 (em que o referido grupo alquilo pode ser substituído com um grupo hidroxilo), grupo oxo, grupo acilo, grupo hidroxilo, grupo amino, o qual pode ser substitituído com um grupo alquilo C1-C6, grupo amino que pode estar substituído com um grupo acilo, grupo alcoxi C1-C3, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxilo, grupo aminocarbonilo que 11 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-C6, ou um grupo sulfonilo que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-C6> ·
Exemplos de substituintes adequados do "grupo heterocicloalquilo que pode estar substituído" podem incluir um grupo benzilo; grupo acilo; grupo oxo; grupo heterocicloalquilo (em que o referido grupo heterocicloalquilo pode ser substituído com um grupo alquilo Ci-C6, grupo acilo, grupo sulfonilo, que pode estar substituído com um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo alcoxicarbonilo); grupo alquilo C1-C6 que pode estar substituído com um grupo carboxilo ou um grupo de éster carboxílico; grupo amido que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-C6; grupo heterocicloalquilamida que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-Ce; grupo sulfonilo que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-C6; grupo sulfonamida que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-C6; grupo cicloalquilo que pode estar substituído com um grupo oxo ou um grupo hidroxilo; grupo alcoxicarbonilo e semelhantes.
Além disso, exemplos de substituintes adequados do "grupo arilo que pode estar substituído" no grupo R5 e R6 podem incluir um átomo de halogénio; grupo nitro; grupo ciano; grupo acilo; grupo amino que pode estar substituído com um grupo acilo; grupo amida (em que o referido grupo amida pode ser substituído com um grupo alquilo Ci-C6 que pode estar substituído com um grupo alcoxi C1-C3 ou um grupo alquilo Ci-C6 que pode estar substituído com um grupo hidroxilo); grupo alcoxicarbonilamino; grupo alcoxicarbonilo; grupo alcoxi (em que o referido grupo alcoxi pode ser substituído com um grupo carboxilo, um grupo éster carboxílico, ou um grupo amida); grupo carbonilo; grupo carboxilo; grupo éster carboxílico; grupo carbamoílo; grupo sulfónico; grupo sulfonamida; grupo aminossulfonilo; grupo alquilo Ci-C6 (em que o referido grupo alquilo pode ser substituído com um grupo alcoxi C1-C3, grupo hidroxilo ou grupo hetrocicloalquilo que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-C6) ; grupo heterocicloalquilamida que pode estar substituído com um grupo alquilo C1-C6; grupo heterocicloalquilo que pode estar substituído com um grupo 12 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ hidroxilo; grupo de ácido acético; grupo amida de ácido acético; ou grupo heterocicloalquilo (em que o referido grupo heterocicloalquilo pode ser substituído com um grupo hidroxilo, grupo oxo, grupo acilo, grupo alquilo C1-C6, grupo amino que pode estar substituído com um grupo alquilo C1-C6, um grupo amino que pode estar substituído com um grupo acilo, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo alcoxicarbonilo, e semelhantes).
Exemplos de substituintes adequados do "grupo heteroarilo que pode estar substituído" no grupo R5 e R6 podem incluir um átomo de halogénio; grupo acilo; grupo amida (em que o referido grupo amida pode ser substituído com um grupo alquilo Ci-C6 (em que o referido grupo alquilo pode também ser substituído com um grupo amino, o qual por sua vez pode ser substituído com um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo hidroxilo)); grupo cicloalquilo que pode estar substituído com um grupo hidroxilo; grupo ciclo-heteroalquilo que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-C6 ou um grupo acilo; grupo heterocicloalquilamida que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-Cô; grupo heterocicloalquilamida que pode estar substituído com um grupo hidroxilo; grupo oxo; grupo acilamino; grupo alquilo C1-C6 (em que o referido grupo alquilo pode ser substituído com um grupo ciclo-heteroalquilo, que por sua vez pode ser substituído com um grupo hidroxilo, grupo acilo ou grupo ciclo-heteroalquilo o qual pode ser substituído com um grupo hidroxilo); grupo carboxilo; grupo éster carboxílico; grupo sulfonilo; grupo heterocicloalquilo (em que o referido grupo heterocicloalquilo pode ser substituído com um grupo hidroxilo, grupo oxo, grupo acilo, grupo alquilo Ci-C6, grupo amino que pode estar substituído com um grupo alquilo C1-C6, grupo amino que pode estar substituído com um grupo acilo, grupo alcoxi C1-C6, grupo alcoxicarbonilo, e semelhantes).
Exemplos de substituintes adequados do "grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, que é formado pelo referido sistema de anel conjuntamente com o átomo de azoto a que se encontra ligado" podem incluir um grupo acilo; grupo amida; grupo C1-C6 ou um grupo alcoxi Ci-C3; grupo carbonilo; carboxilo grupo; grupo éster carboxílico; grupo hidroxilo; grupo carbamoílo; grupo sulfonamida; grupo aminossulfónico; grupo oxo; e semelhantes. 13 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplos de substituintes adequados do "grupo alquilo Ci-C6 que pode estar substituído" no grupo R7 podem incluir um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi, um átomo de halogénio tal como um átomo de flúor, e semelhantes.
Exemplos de substituintes adequados do "grupo heterocicloalquilo que pode estar substituído" no grupo R8 pode incluir um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi, um grupo oxo, um grupo acilo, um grupo alquilo Ci-C6, um grupo alcoxi Ci-C6, um grupo carboxilo, um grupo amida, e semelhantes.
Nos grupos R9 e R10, exemplos de substituintes adequados do "grupo alquilo C1-C3 que pode estar substituído" podem incluir um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi e semelhante. Além disso, exemplos de substituintes adequados do "grupo heterocicloalquilo que pode estar substituído" podem incluir um grupo alquilo C1-C6, grupo hidroxilo, grupo alcoxi, grupo oxo, grupo acilo e similares, e exemplos de substituintes adequados do "grupo acilo que pode estar substituído" podem incluir um grupo alquilo C1-C6, grupo hidroxilo, grupo alcoxi e semelhante.
Exemplos de substituintes adequados do "grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, o qual é formado pelo referido sistema de anel em conjunto com o átomo de azoto a que se encontra ligado" incluem um grupo acilo, grupo amida, grupo alquilo Ci-Cê, grupo alcoxilo C1-C3, grupo carbonilo, grupo carboxilo, o grupo éster carboxílico, grupo hidroxilo, grupo carbamoílo, grupo sulfonamida, grupo aminossulfónico e semelhantes.
Os compostos de fórmula (I) preferíveis podem incluir compostos em que R1 é um grupo ciclo-hexilo, grupo ciclo-heptilo ou grupo tetra-hidropiranilo, R2 representa um grupo metilo, R3 é um átomo de hidrogénio e R4 é o grupo -NR5R6 (em que um entre R5 e R6 é um átomo de hidrogénio).
Quando os compostos da fórmula (I) estão na forma de misturas tautoméricas, significa cada isómero tautomérico por si, bem como a sua mistura. Além disso, o composto radiomarcado da invenção está incluído no âmbito dos compostos da presente invenção. 14 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e por isso podem existir na forma dos isómeros óticos (R) ou (S), de formas racémicas e de diasterómeros. Os compostos da presente invenção podem também existir como isómeros geométricos (Z) ou (E) devido à ligação dupla no substituinte. Portanto, os compostos da presente invenção incluem estes isómeros em si, bem como as suas misturas isoméricas.
Os compostos da presente invenção podem originar sais de ácidos com vários ácidos. Exemplos de sais de ácido adicional incluem os sais com ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; sais com ácidos orgânicos, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido pícrico, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido asparagínico, ácido glutâmico e semelhantes.
Os compostos da presente invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com vários tipos de metais, especialmente de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos. Estes sais podem incluir sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio e semelhantes.
Os seguintes compostos são compostos tienopirazol preferidos da presente invenção. l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de etilo; N-Benzil-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-fenil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 15 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ν-{4-[Acetil(metil)amino]fenil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(Acetilamino)-3-metoxifenil]-l-ciclo-hexil-3-metil lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(1-Aceti1-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-l-ciclo-hexil-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4- {[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-il)-carbonil]amino}fenilcarbamato de etilo; 5- {[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-il)-carbonil]amino}-1-indolinacarboxilato de terc-butilo; 1-Ciclo-hexil-N-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-metil-lH tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(lH-indol-5-il)-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(3-nitrofenil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(3-Aminofenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c] -pirazole-5-carboxamida; N-[3-(Acetilamino)fenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(metilamino)carbonil]fenil} lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(l-propionil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 5-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]amino}-1-indolinacarboxilato de etilo; 16 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-(1-isobutiril-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(1-Butiril-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(Acetilamino)-3-clorofenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(etilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(metoximetil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(hidroximetil)fenil]-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil] lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(4-metil-l-piperazinil)-carbonil]-fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil} lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil} lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{1-[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il}acetamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(4-metil-l-piperazinil)-sulfonil]-fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 17 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(4-Acetilfenil)-1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]amino}benzoato de etilo; Ácido 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]-amino}benzóico; 1-Ciclo-hexil-N-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(4-Amino-2-metoxifenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(Acetilamino)-2-metoxifenil]-l-ciclo-hexil-3-metil lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(isopropilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[6-(Acetilamino)-3-piridinil]-l-ciclo-hexil-3-metil-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-N-ciclopentil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N,1-Diciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 18 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ν-{4-[(terc-butilamino)carbonil]fenil}-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{5-[(isopropilamino)carbonil]-2-piridinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(formilamino)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 4-[(4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(1-piperazinilsulfonil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[1-(ciclopropilcarbonil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-3-metil-lH-tieno[2, 3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(l-Acetil-lH-indol-5-il)-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(1-Benzi1-4-piperidinil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(1-Aceti1-4-piperidinil)-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 19 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenoxi)acetato de etilo; Ácido (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno-[2,3-c] pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenoxi)acético; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; (4-{t(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenil)acetato de etilo; Ácido (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3 c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenil)acético; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-fenil}-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-(4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)-1-piperazinacarboxilato de terc butilo; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(1-piperazinil)fenil]-1H-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(4-Acetil-1-piperazinil)fenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-3-metil-lH tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-oxociclo-hexil)-lH-tieno-[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2 oxoetoxi]fenil}-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 20 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Acetato de 2-{4-[4-{ [ (l-ciclo-hexil-3-metil-ΙΗ- tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenil]sulfonil}-l-piperaz inil}etilo; 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-sulfonil}-fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(Acetilamino)ciclo-hexil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N,3-dimetil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclopenti1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxilato de etilo; N-[4-(Acetilamino)fenil]-1-ciclopenti1-3-meti1-1H-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hepti1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxilato de etilo; N-[4-(Acetilamino)fenil]-1-ciclo-hepti1-3-meti1-1H-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N,3-dimetil-N-fenil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piridinil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(3-piridinil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-nitrofenil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(4-Aminofenil)-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 21 Ν-[4-(Acetilamino)feni]-l-ciclo-hexil-3-metil-ΙΗ-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4 —[(metoxiacetil)amino]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 5-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]amino}-2-piridinacarboxilato de metilo; Ácido 5-{[(1-Cieio-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]-amino}-2-piridinacarboxilico; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{6-[(metilamino)carbonil]-3-piridinil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{6-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida;
Metanossulfonato de l-ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-metil 1-piperazinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(4-Cianofenil)-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c] -pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{3-[(4-metil-l-piperazinil)-sulfonil]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexi-3-metil-N-{3-[(metilamino)sulfonil]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hepti1-3-metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 22 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-[4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(Acetilamino)-3-metoxifenil]-l-ciclo-heptil-3-metil-ΙΗ -tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 5-(4-Bromofenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3 — c] — pirazol; l-Ciclo-hexil-3-metil-5-[4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazol; l-Ciclo-hexil-3-metil-5-[4-(4-meti1-1,4-diazepam-l-il)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazol; 1-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1; cis-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de etilo; Ácido cis-4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxílico; 1-Ciclo-hexil-N-[cis-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; trans-4-({[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino)metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-Ciclo-hexil-N-{[trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexil ] metil } -3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 23 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ trans-4-({[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexilcarbamato de terc butilo; N-(trans-4-Aminociclo-hexil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[1—(1,4-diazaspiro[4,5]decan-8-il)-4-piperidinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[1-(4-oxociclo-hexil)-4-piperidinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[1-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-piperidinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-(4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)-1-piperidinacarboxilato de terc butilo; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-piperidinil)fenil]-1H-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-[4-(1-meti1-4-piperidinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(4-etil-l-piperazinil)-3-fluorofenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3—fluoro-4-(4-metil-l,4-diazepam-l-il)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 24 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-2-metoxibenzoato de etilo; Ácido 4-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]amino}-2-metoxibenzóico; 1-Ciclo-hexil-N-{3-metoxi-4-[(4-metil-l-piperazinil)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-metoxi-4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(4-hidroxi-l-piperidinil)carbonil]-3-metoxifenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-3-metoxifenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(3-metoxi-4-{[(2-metoxietil)amino]-carbonil}fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{3-metoxi-4-[(metilamino)carbonil]-fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-{(dimetilamino)carbonil]-3-metoxifenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Cloro-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il) 3-fluorofenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-oxo-l-piperidinil)fenil] 3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 25 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil) -fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Cloro-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)fenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Cloro-4-(4-oxo-l-piperidinil)fenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-(2-cloro-4-{[(1-ciclo-hexi1-3-meti1-lH-tieno[ 2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)-4-piperidinil-(metil)carbamato de terc-butilo; N-{3-Cloro-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-meti1-1-piperazinil)-ciclo-hexil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{trans-4-(4-metil-1,4-diazapam-1-il)-ciclo-hexil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(4-metoxi-l-piperidinil)ciclo-hexil] -3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-(trans-4-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1,4-diazepam-l-carboxilato de benzilo; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(l,4-diazepam-l-il)ciclo-hexil] -3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Acetil-l,4-diazepam-l-il)ciclo-hexil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 26 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(2-metoxietil)(metil)-amino]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{cis-4-[(2-metoxietil)(metil)-amino]ciclo-hexil}-3-meti1-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca 8-il)-ciclo-hexil]-3-meti1-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-oxo-l-piperidinil)ciclo-hexil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)ciclo hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{cis-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil]-ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{trans-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]ciclo-hexil}-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(trans-4-{4-[Acetil(metil)amino]-1-piperidinil}ciclo-hexil) -1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-(trans-4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinil-carbamato de terc-butilo; 27 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ l-(cis-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinil-carbamato de terc-butilo; N-[trans-4-(4-Amino-l-piperidinil)ciclo-hexil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[cis-4-(4-Amino-l-piperidinil)ciclo-hexil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-(trans-4-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo; 4-(cis-4-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazina-carboxilato de terc-butilo; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil] -lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[cis-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil] -lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Acetil-l-piperazinil)ciclo-hexil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1,4-diazapam-l-il)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxilato de etilo; Ácido 3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno- [2,3-c]pirazole-5-carboxílico; 3-Metil-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 28 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ N-[3-Fluoro-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-3-metil ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-{4-[2-(4-morfolinil)etil]fenil} lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(3-meti-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; trans-4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-meti1-1H-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; Ácido trans-4-{[(1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3 c]pirazole-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxílico; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-{trans-4-[(4-metil-l-piperazinil) carbonil]ciclo-hexil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1- Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil] -3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(4-Cianociclo-hexil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 2- {[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}etil(metil)carbamato de terc-butilo; 29 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(metilamino)etil]-ΙΗ-tieno-[ 2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{2-[Acetil(metil)amino]etil}-1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{2- [metil(metilsulfonil)amino]etil}-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)acetato de etilo; Ácido (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3- c]pirazol-5-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)acético; 2-(4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-l-piperidinil)-2-metilpropanoato de etilo; Ácido 2-(4-{[(1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3- c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)-2-metilpropanóico; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-l,3-oxazolidin-3-il)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{2-[metil(4-morfolinilcarbonil)-amino]etil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1- Ciclo-hexil-N-{2-[[(dimetilamino)carbonil](metil)-amino]etil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 2- {[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}etil(metil)carbamato de metilo; 1-Ciclo-hexil-N-{2-[(metoxiacetil)(metil)amino]etil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{2-[glicoloil(metil)amino]etil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 30 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-(trans-4-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]carbonil}ciclo-hexil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; (lS,3S)-3-{ [(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3 — c] — pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclopentanecarboxilato de metilo; Ácido (lS,3S)-3-{ [(1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno [2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclopentanocarboxilico; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-[2-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(lS,3S)-3-[(dimetilamino)carbonil]-ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; (lR,3R)-3-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclopentanocarboxilato de metilo; Ácido (lR,3R)-3-{[(1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno- [2,3-c]-pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclopentanocarboxilico; 1-Ciclo-hexil-N-{(lR,3R)-3-[(dimetilamino)carbonil]-ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{1-[(dimetilamino)carbonil]-4-piperidinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-[trans-4-(4-morfolinilcarbonil)-ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{trans-4-[(metilamino)carbonil]-ciclo-hexil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(ciclopropilamino)-carbonil]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 31 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(4-hidroxi-l-piperidinil) -carbonil]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-4-piperidinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[(3S)-1-Benzilpirrolidinil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[(3S)-pirrolidinil]-1H-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(3S)—1—[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil]ciclo-hexil}-3-meti1-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]-4-piperidinacarboxilato de etilo; Ácido 1-[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]-4-piperidinacarboxílico; 1-[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-N-metil-4-piperidinacarboxamida; (3S)—1—[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5 il)-carbonil]-3-piperidinacarboxilato de etilo; N-[(6S,7aS)-l,3-Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrolo[1,2-c]-imidazol-6-il]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole 5-carboxamida; 32 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ν—[(6 S,7aS)-2-Metil-1,3-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrolo-[1,2-c]imidazol-6-il]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3 — c] — pirazole-5-carboxamida; (±)—{1—[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5 il)carbonil]-3-piperidinil}metanol; N-{4-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IS,3S)-3-(hidroximetil)ciclopentil]-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(1S,3S)-3-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)metil]ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)fenil]-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[4-(3-meti1-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)fenil] l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[6-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-piridinil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]fenil}-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxi-pirrolidinil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{3-[(4-hidroxi-l-piperidinil)-sulfonil]fenil}-3-metil-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 33 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ν-{4-[4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-piperidinil]-sulfonil}-fenil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)-sulfonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(2-oxo-l, 3-oxazolidin- 3- il)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(2-oxo-l-imidazolidinil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; Ácido 4-[trans-4-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH- tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclo-hexil)amino]- 4- oxobutanóico; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)-ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(1,l-dioxide-2-isotiazolidinil)ciclo-hexil] -3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; [{[(trans-4-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclo-hexil)amino]-carbonil}(metil)amino]acetato de benzilo; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-meti1-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 34 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)propil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 1-Ciclo-hexil-N-[4-({[(2-hidroxietil)(metil)-amino]carbonil}amino)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-meti1-2-oxo-1-imidazolidinil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]amino}propanoato de etilo; N-[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-β-alanina; {[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}acetato de terc-butilo; Ácido {[(1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5 il)carbonil]amino)acético; 1- Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 2- {[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}etilcarbamato de terc-butilo; N-(2-Aminoetil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{3-[metil(l-metil-4-piperidinil)amino]-3-oxopropil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 35 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-[3-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-oxopropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-1H tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-3-metil-lH tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(4-hidroxi-l-piperidinil)-2-oxoetil] 3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-metil-l-piperazinil)-3-oxopropil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{2-[metil(1-meti1-4-piperidinil)amino]-2-oxoetil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(1,1-dioxide-2-isotiazolidinil)etil] 3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-({[(2-hidroxietil)(metil)-amino]carbonil}amino)-etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3-metil-2-oxo-l-imidazolidinil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]aminoJbutanoato de etilo; Ácido 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]-amino}butanóico; 36 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(dimetilamino)-4-oxobutil]-3-meti1-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil) etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-3-il)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{1-[(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil) -metil]ciclopropil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; [(2 —{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}etil)amino]acetato de metilo; [(Aminocarbonil)(2-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}etil)amino]acetato de metilo; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil ) etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(5-metil-l,1-dióxido-l,2,5-tia-diazolidin-2-il)etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(3-etil-2,4-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3-metil-2, 4-dioxo-l-imidazolidinil) etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 37 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1-Ciclo-hexil-N-[(IS)-2-hidroxi-l-metiletil]-3-metil-lH tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IS)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1-metiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[(3R)-1-Benzilpirrolidinil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[(3R)-pirrolidinil]-1H-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(3R)-1-[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-2-hidroxi-l-metiletil]-3-metil-lH tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1-metiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(2R)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-propil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(2S)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-propil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-1-(hidroximetil)propil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(IR)-1-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil]propil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 38 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1- Ciclo-hexil-N-{ (IR)—1—[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil) -metil]-2-metilpropil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 2- {[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]amino}-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo; N-(2-Amino-l,1-dimetiletil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1,1-dimetiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2,2-dimetilpropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida (±)-1-Ciclo-hexil-N-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil] 3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(4-Hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-oxo-l-piperazinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3- Metil-N-[4-(3-oxo-l-piperazinil)fenil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]amino}benzoato de metilo; Ácido 3-{ [ (l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]amino}benzóico; 1-Ciclo-hexil-N-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 39 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; trans-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; Ácido trans-4-{ [ (3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxílico; N-{trans-4-[(Dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinilcarbonil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{trans-4-[(4-Hidroxi-l-piperidinil)carbonil]ciclo-hexil} -3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3 — c] — pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-{trans-4-[(4-metil-l-piperazinil)carbonil]-ciclo-hexil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(Hidroximetil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; p-Toluenossulfonato de (trans-4-{[(3-metil-l-tetra- hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)metilo; 40 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinilmetil)ciclo-hexil] -1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{trans-4-[(Dimetilamino)metil]ciclo-hexil}-3-meti1-1 tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{trans-4-[(4-Acetil-l-piperazinil)metil]ciclo-hexil} 3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole 5-carboxamida; N-{3-[(Dimetilamino)sulfonil]fenil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3 — c]pirazole-5-carboxamida; N-{3 - [ (2-{ [terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-sulfonil]fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-[(2-Hidroxietil)sulfonil]fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[6-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2,3-difluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil) fenil]-3-meti1-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-metilfenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Ciano-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 41 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 5-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-2-(4-hidroxi-l-piperidinil)benzoato de metilo; Ácido 5-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-amino}-2-(4-hidroxi-l-piperidinil)benzóico; N-[6-(4-Hidroxi-l-piperidinil)-3-piridinil]-3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3- Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-N-(l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-4-piperidinil)-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{6-[(4-hidroxi-l-piperidinil)carbonil]-3-piridinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(6-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-3-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{6-[(4-metil-l-piperazinil)carbonil]-3-piridinil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[6-({[2-(dimetilamino)etil]-amino}carbonil)-3-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(6-{[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-carbonil}-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{6-[(4-metil-1,4-diazepam-l-il)carbonil]-3-piridinil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4- {[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c] pirazol-5-il)carbonil]amino}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo; 42 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 3-Metil-N-(4-piperidinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-ΙΗ-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{1-[(Dimetilamino)carbonil]-4-piperidinil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4 —{4 —{ [(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}piperidin-l-il}-1-piperidina-carboxilato de terc-butilo; 3-Metil-N-(piperidin-4-il-4-piperidinil)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-(1-acetilpiperidin-4-il-4-piperidinil)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3- Metil-N-(1-metanossulfonilpiperidin-4-il-4-piperidinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4- (trans-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo; 4-(cis-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo; 3-Metil-N-[trans-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[cis-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Acetil-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 43 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 3-Metil-N-1-{trans-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]ciclo-hexil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[cis-4-(4-Acetil-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[1-(4-morfolinilcarbonil)-4-piperidinil] -1-tetra-hidro-2H-piran-9-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-{1-[(4-metil-l-piperazinil)carbonil]-4-piperidinil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3 — c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-(4-oxociclo-hexil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(cis-2,6-Dimetilmorfolinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[cis-4-(cis-2,6-Dimetilmorfolinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[6-(hidroximetil)-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 5-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}-2-piridinacarboxilato de metilo; Ácido 5-{ [ (3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH- tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}-2-piridinacarboxílico; 44 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ν-(6-{[(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)amino]carbonil}-3-piridinil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N- [6-({ [2-(Dimetilamino)etil]amino}carbonil)-3-piridinil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[ 2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-metil-N-(6-{[(l-metil-4-piperidinil)amino]carbonil}-3 piridinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(6-{[(1-Acetil-4-piperidinil)amino]carbonil}-3-piridinil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(4-morfolinilmetil)-3-piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{6-[(4-hidroxi-l-piperidinil)metil]-3-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{6-[(4-Acetil-l-piperazinil)metil]-3-piridinil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[trans-4-(4-metil-2-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5 carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-metil-2-oxo-l-piperazinil)-ciclo-hexil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[trans-4-(3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[cis-4-(3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil] -1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 45 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 3-Metil-N-[trans-4-(9-metil-3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5 carboxamida; 3-Metil-N-[cis-4-(4-meti1-3-oxo-1-piperazinil)ciclo-hexil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5 carboxamida; l-(trans-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidina-carboxilato de etilo; l-(cis-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidina-carboxilato de etilo; N-{trans-4-[4-(Hidroximetil)-1-piperidini1]ciclo-hexil} 3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{cis-4-[4-(Hidroximetil)-1-piperidini1]ciclo-hexil}-3 metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Hidroxi-l-piperidinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(cis-4-{4-[(Dimetilamino)carbonil]-1-piperidini1}-ciclo-hexil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; Ácido l-(trans-4-{ [ (3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinacarboxílico; N-(trans-4-(4-[(Dimetilamino)carbonil]-1-piperidini1)-ciclo-hexil)-3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxilato de etilo; 46 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ácido 3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-tieno- [2,3-c]-pirazole-5-carboxílico; 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Etil-3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[cis-4-(4-Eti1-3-oxo-1-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{trans-4-[(4-Eti1-3-oxo-1-piperazini1)metil]ciclo-hexil } -3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3 — c] — pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-{trans-4-[(4-meti1-3-oxo-1-piperazinil)metil]-ciclo-hexil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[4-(4-meti1-2-oxo-1-piperazini1)fenil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida;
Os compostos representados pela fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados pelos seguintes métodos.
R1 47 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ em que R1, R2, R3 e R4 têm os mesmos significados atrás referidos e L é um grupo alquilo inferior C1-C3.
Em primeiro lugar, o composto (VI) é obtido a partir do composto (VIII) por reação com R1NHNH2 (VII) de acordo com um método conhecido (por exemplo, Publicação de Pedido Internacional de Patente WO 03/053 975). Designadamente, o composto (VIII) é feito reagir com 1 a 2 equivalentes, de preferência cerca de 1 equivalente do composto (VII), na presença ou ausência de solvente, entre a temperatura ambiente e 120 °C. O solvente usado na reação é uma solução aquosa de um ácido inorgânico como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; de um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno; de um ácido orgânico, tal como ácido acético; de éteres como 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano; de hidrocarbonetos halogenados como diclorometano; álcoois como metanol ou etanol; ou de uma sua mistura.
No fim da reação, a mistura reacional é neutralizada e é extraída com um solvente orgânico, que é um solvente imiscível em água, e a fase orgânica é lavada sequencialmente com água e uma solução salina saturada. Em seguida, o composto (VI) pode ser obtido por remoção do solvente. Este composto (VI) pode ser purificado por recristalização, se necessário.
Os compostos de partida (VII) e (VIII) utilizados nesta reação podem ser obtidos comercialmente ou podem ser compostos conhecidos (por exemplo, J. Org. Chem., 1981, 46, 5414-5415). Além disso, os compostos (VII) podem ser utilizados como sais de ácidos, tal como sal de ácido clorídrico ou sal de ácido acético.
Em seguida, o composto resultante (VI) é convertido no composto (V) de acordo com métodos comuns. Nomeadamente, a reação pode ser conduzida por reação do composto (VI) com 1 a 6 equivalentes de reagente de halogenação, tal como oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionilo, num solvente de hidrocarboneto aromático tal como benzeno ou tolueno, ou na ausência do solvente, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, durante 1 a 12 horas. No 48 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ fim da reação, o composto (V) pode ser obtido por remoção do solvente. 0 composto obtido (V) é convertido, sem purificação adicional, ao composto (IV), através de uma reação de substituição electrofilica. Por exemplo, o composto (V), no qual R3 é um átomo de hidrogénio, pode ser obtido pela reação de Vilsmeier com o reagente preparado a partir de 1 a 5 equivalentes de oxicloreto de fósforo, num solvente de amida tal como N, N-dimetilformamida. A reação é realizada entre a temperatura ambiente e 120 °C, durante 1 a 12 horas. No fim da reação, uma solução aquosa de base inorgânica, tal como uma solução aquosa de hidróxido de sódio, é adicionada à mistura reacional e a mistura é extraida com um solvente orgânico, que é um solvente imiscivel em água, e a fase orgânica é lavada sequencialmente com água e uma solução salina saturada. Em seguida, o composto (IV) pode ser obtido por remoção do solvente. Este composto (IV) pode ser purificado por cromatografia em coluna ou por recristalização, se necessário.
Além disso, o composto (IV) pode ser convertido diretamente, a partir do composto (IV), pela reação de Vilsmeier num processo único, ou por uma reação de síntese one-pot (num só reator), sem separação do composto intermediário (V). Nomeadamente, o composto (VI) é tratado com 2 a 5 equivalentes de oxicloreto de fósforo, sem se utilizar solvente de reação, entre a temperatura ambiente e 120 °C, para se obter o composto (V) na mistura reacional. Em seguida, a esta mistura reacional contendo o composto resultante (V) , é adicionado um solvente de formamida, tal como N,N-dimetilformamida, entre 0 °C e 120 °C, e a reação de Vilsmeier é realizada entre a temperatura ambiente e 120 °C, durante 1 a 24 horas. No fim da reação, uma solução aquosa de base inorgânica, tal como uma solução aquosa de hidróxido de sódio, é adicionada à mistura reacional e a mistura é extraída com um solvente orgânico, que é um solvente imiscivel em água, e a fase orgânica é lavada sequencialmente com água e uma solução salina saturada. Em seguida, o composto (IV) pode ser obtido por remoção do solvente. Este composto (IV) pode ser purificado por cromatografia em coluna ou recristalização, se necessário. 49 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Em seguida, ο obtido composto (IV) é convertido ao composto (II) . A reação é levada a cabo por tratamento do composto (IV) com 1 a 1,5 equivalentes do composto (III), em solvente, entre a temperatura ambiente e 80 °C, durante 0,5 a 8 horas. O solvente utilizado nesta reação é um solvente polar tal como acetonitrilo ou N,N-dimetilformamida, éteres como 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, álcoois como metanol ou etanol, ou uma mistura destes solventes. Nesta reação, o composto (III) é previamente tratado com uma base, tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, metilato de sódio ou hidróxido de sódio.
No fim da reação, é adicionada água à mistura reacional e a mistura é extraída com um solvente orgânico, que é um solvente imiscível em água, e a fase orgânica é lavada sequencialmente com água e uma solução salina saturada. Em seguida, o composto (II) pode ser obtido por remoção do solvente. Este composto (II) pode ser purificado por cromatografia em coluna ou recristalização, se necessário.
Em seguida, o composto obtido (II) é convertido no composto (I) da presente invenção por reação de formação de anéis.
As condições da reação de formação de anéis podem variar de acordo com o tipo de grupo R4. Quando o grupo R4 é -CO2R7, o composto (I) pode ser obtido a partir do composto (II) por tratamento com 1 a 1,5 equivalentes de uma base, tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, metilato de sódio ou hidróxido de sódio em solvente, entre 0 °C e 80 °C, durante 0,5 a 24 horas. O solvente utilizado nesta reação é um solvente polar tal como acetonitrilo ou N,N-dimetilformamida, um éter como 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano, um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, um álcool como metanol ou etanol, ou uma sua mistura. No fim da reação, é adicionada água à mistura reacional e a mistura é extraída com um solvente orgânico, que é um solvente imiscível em água, e a fase orgânica é lavada sequencialmente com água e uma solução salina saturada. Em seguida, o composto (I) pode ser obtido por remoção do solvente. Este composto (I) pode 50 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ ser purificado por cromatografia em coluna, se for necessário.
Além disso, quando o grupo R4 é -CO2R7/· o composto (I) pode ser obtido a partir do composto (IV), sem separação do composto (II) na correspondente reação por etapas.
Quando o grupo R4 é um grupo arilo que pode estar substituído, ou um grupo heteroarilo que pode estar substituído, o composto (I) pode ser obtido a partir do composto (II) por tratamento com 1 a 3 equivalentes de uma base forte tal como diisopropilamida de litio ou bis(trimetilsilil)amida de litio, em éteres como éter dietilico ou tetra-hidrofurano.
No fim da reação, é adicionada água à mistura reacional e a mistura é extraída com um solvente orgânico, que é um solvente imiscível em água, e a fase orgânica é lavada sequencialmente com água e solução salina saturada e o solvente orgânico é depois removido. O resíduo resultante é dissolvido em álcool, tal como metanol ou etanol, e um ácido, tal como ácido clorídrico, é adicionado à mistura e, de seguida, a mistura é agitada entre a temperatura ambiente e 60 °C para se obter o composto (I).
No fim da reação, é adicionada água à mistura reacional e a mistura é extraída com um solvente orgânico, que é um solvente imiscível em água, e a fase orgânica é lavada sequencialmente com água e uma solução salina saturada. Em seguida, o composto (I) pode ser obtido por remoção do solvente. Este composto (I) pode ser purificado por cromatografia em coluna ou recristalização, se necessário.
Quando o grupo R4 é -CONR5R6, em primeiro lugar, o composto (I), no qual o grupo R4 é -C02R7 obtido pelo método descrito acima, é convertido no composto (I), no qual R4 representa um grupo -CO2H. Esta reação de conversão é a reação de hidrólise do composto de éster e pode ser realizada de várias maneiras. Por exemplo, a reação de hidrólise pode ser levada a cabo na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, em solvente, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. O solvente utilizado na 51 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ reação pode ser um álcool como metanol ou etanol, água, ou suas misturas. No fim da reação, a mistura reacional é condensada e a mistura é neutralizada pela adição de ácido clorídrico para se obter o composto (I) no qual o grupo R4 é -C02H.
Em seguida, o composto resultante (I) no qual o grupo R4 é -CO2H é convertido no composto em que o grupo R4 é -CONR5R6, através de uma reação de amidação segundo vários métodos conhecidos. Por exemplo, o composto (I) em que o grupo R4 é-C02H é convertido no correspondente cloreto de ácido por tratamento com um reagente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionilo. Em seguida, o cloreto de ácido obtido é tratado com o composto de amina HNR5R6, na presença de uma base como catalisador tal como trietilamina num solvente, entre 0 °C e a temperatura ambiente. 0 solvente utilizado na reação pode ser um hidrocarboneto halogenado como o diclorometano, um hidrocarboneto aromático como tolueno ou benzeno, um éter como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, ou uma mistura destes solventes.
No fim da reação, a mistura reacional é diluída com um solvente orgânico, o qual é um solvente imiscível em água, e a fase orgânica é lavada sequencialmente com água e uma solução salina saturada. Em seguida, o composto (I) em que o grupo R4 é -CONR5R6 pode ser obtido por remoção do solvente. Este composto pode ser purificado por cromatografia em coluna ou recristalização, se necessário.
Todas as reações atrás referidas são bem conhecidas e os reagentes utilizados ou as condições de reação podem ser facilmente estabelecidas de acordo com manuais de referência e com os exemplos referidos adiante. Além disso, outros métodos ou métodos modificados de obtenção do composto (I) da presente invenção podem ser facilmente selecionados pelos peritos na especialidade.
Exemplos A presente invenção é ilustrada em mais pormenor por meio dos seguintes procedimentos de Ensaios Biológicos, Exemplos e Exemplos de Produção. 52 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ A síntese dos compostos da presente invenção e dos compostos intermediários utilizados na síntese são ilustrados nos exemplos e exemplos de produção referidos adiante. Além disso, os dados físico-químicos e a estrutura química dos compostos e dos compostos intermediários obtidos nos exemplos e exemplos de produção encontram-se resumidos nas Tabelas posteriores.
Os números dos compostos nos exemplos são idênticos aos das tabelas.
Note-se que a presente invenção não está limitada de forma alguma por estes exemplos.
Ensaio Biológico 1: Métodos para avaliar o efeito inibidor sobre a PDE 7 0 efeito inibidor sobre a PDE 7 (fosfodiesterase VII) pelos compostos da presente invenção foi reproduzido pelo método que segue, o qual consiste num método modificado do ensaio descrito em Biochemical. Pharmacol. 48 (6), 1219-1223 (1994). 53 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ (2) Uma coluna HiTrap Q (5 mL x 2) equilibrada com uma solução tampão A foi cheia com a fração solúvel obtida e frações de fosfodiesterase foram eluidas com 300 mL de solução tampão A e um gradiente linear de 0 a 0,8 M de concentração de NaCl. Recolheu-se 5 mL de cada um dos 60 eluentes e cada eluente foi avaliado quanto à atividade metabólica da AMP ciclico-fosfodiesterase. A fração eluída com cerca de 350 mM de concentração de NaCl, na qual a atividade metabólica não foi inativada nem por 10 μΜ de rolipram (inibidor seletivo da fosfodiesterase IV), nem por 10 μΜ de milrinona (inibidor seletivo da fosfodiesterase III), foi recolhida e guardada como solução de reserva para fins de teste do efeito inibidor sobre a PDE 7. (3) O composto de teste com a concentração desejada foi feito reagir numa solução de Tris-HCl 20 mM (pH 7,5), MgCl2 1 mM, EDTA 100 μΜ, 330 pg/mL de albumina de soro bovino, 4 pg/mL de 5'-nucleotidase, 0,1 pCi de 3H-cAMP (AMPc 0, 064 μΜ) , rolipram 10 μΜ em solução de reserva de PDE 7, durante 2 horas a 25 °C. No fim da reação, uma suspensão de QAE-Sefadex® em HEPES-Na 10 mM (pH 7,0) foi adicionada à mistura reacional e a mistura foi deixada em repouso durante 5 minutos. Adicionou-se também QAE-Sefadex® ao sobrenadante obtido, a mistura foi deixada em repouso durante 5 minutos e, em seguida, a radioatividade da solução foi medida. (4) A concentração CI5o foi calculada como a concentração capaz de inibir 50% da atividade metabólica da fosfodiesterase VII do composto testado.
Os compostos da presente invenção inibem seletivamente a PDE 7 com uma seletividade superior em mais de 10 vezes relativamente a outras fosfodiesterases. Portanto, espera-se que seja inferior o efeito secundário dos compostos da presente invenção causado por outra isozima.
Por exemplo, a seletividade em relação à PDE 4 (fosfodiesterase IV) dos compostos da presente invenção foi confirmada por meio do seguinte ensaio biológico. 54 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Ensaio Biológico 2: Métodos para avaliar o efeito inibidor sobre a PDE 4 0 efeito inibidor sobre a PDE 4 (fosfodiesterase IV) dos compostos da presente invenção foi reproduzido pelo seguinte método, que consiste num método modificado do ensaio descrito em Biochemical. Pharmacol. 48 (6), 1219-1223 (1994). (1) Obteve-se fração ativa de PDE 4 (fosfodiesterase IV) . Designadamente, suspenderam-se fígados de três ratinhos Balb/c (machos, doze semanas, da CLEAJapan, Inc.) em 30 mL de solução tampão B (bis-tris 20 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, benzamidina 2 mM, EDTA 2 mM, cloridrato de 4-(2- aminoetil)benzenossulfonilo 0,1 mM, acetato de sódio 50 mM, pH 6,5] e homogeneizou-se com um homogeneizador Politron®. O homogeneizado foi centrifugado a 25 000 x G, durante 10 minutos e a 4 °C. 0 sobrenadante foi separado e o sobrenadante obtido foi ainda centrifugado sob 100 000 x G durante 60 minutos e a 4 °C, e em seguida filtrou-se com um filtro de 0,2 ym para se obter a fração solúvel. (2) Uma coluna de DEAE-Sefarose (1 x 10 cm) equilibrada com uma solução tampão B foi enchida com a fração solúvel obtida e frações de fosfodiesterase foram eluídas com 120 mL da solução tampão B e um gradiente linear de 0,05 a 1 M de concentração de acetato de sódio. Recolheu-se 5 mL de cada um dos 24 eluentes e cada eluente foi avaliado quanto à atividade metabólica da AMP cíclico-fosfodiesterase. A fração eluída com cerca de 620 mM de concentração de acetato de sódio, em que a atividade metabólica foi inativada com 30 μΜ de rolipram (inibidor seletivo da fosfodiesterase IV) , foi recolhida e guardada como solução de reserva a fim de testar 0 efeito inibidor da PDE 7. 55 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ foi deixada em repouso durante 5 minutos. Adicionou-se também Sefadex®-QAE ao sobrenadante obtido, a mistura foi deixada em repouso durante 5 minutos e, em seguida, a radioatividade da solução foi medida. (4) A concentração CI50 foi calculada como a concentração do composto estudado capaz de inibir 50% da atividade metabólica da fosfodiesterase VII.
Nos resultados obtidos no Ensaio Biológico 2 atrás referido, verificou-se que a CI50 relativa ao efeito inibidor sobre a PDE 4 dos compostos da presente invenção era 10 vezes inferior à do efeito inibidor sobre a PDE 7.
As seguintes Tabelas de 1 a 4 resumem os valores de CI50 das atividades inibidoras da PDE 7 e da PDE 4,
Tabela 1
Composto n.0 PD7 CIso/μΜ PDE4 CIso/μΜ Composto n.0 PDE7 CIso/μΜ PDE4 CIso/μΜ 10 0, 027 1,8 46 0,03 2 11 0, 019 2 47 0, 032 3,5 12 0, 053 5 51 0, 075 9,5 14 0, 088 3,7 53 0,055 3,5 16 0, 034 2,2 58 0,036 3,6 20 0, 033 >30 59 0,08 7 21 0, 084 2,5 60 0, 065 6,5 23 0, 083 4,8 67 0,023 3,5 25 0, 098 6,5 70 0, 025 4,7 26 0, 044 3 72 0, 01 1,2 28 0, 05 30 73 0,012 1 32 0, 095 2,5 74 0, 05 7 36 0, 04 25 76 0,02 2 37 0, 028 2 77 0,02 2 38 0, 033 5 79 0,06 - 39 0, 014 3,5 80 0,06 2,5 40 0, 075 15 94 0, 058 >30 41 0, 05 12 99 0, 099 5 45 0, 05 12 100 0, 037 >30 56 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 2
Composto η.° PDE7 CIso/μΜ PDE4 CIso/μΜ Composto n.° PDE7 CIso/μΜ PDE4 CIso/μΜ 101 0,03 1,3 156 0, 055 2 102 0, 085 5,5 159 0,035 1,6 104 0, 058 1,5 162 0,07 2 106 0, 009 1,2 163 0, 014 0,9 107 0, 017 2 165 0,02 0,65 109 0, 015 1 166 0,016 1,5 110 0, 075 5,5 167 0,015 1 111 0,01 >30 168 0,022 1,5 112 0, 008 1,2 170 0,022 1,3 114 0, 021 1,5 171 0,037 1,7 115 0,04 1,5 172 0,048 9, 4 125 0, 075 4 176 0,02 1,7 132 0, 088 10 177 0,013 1,6 133 0, 009 1,8 179 0,0031 0,75 135 0, 053 7, 4 180 0,01 1,4 141 0, 022 1,6 181 0,0086 0,86 142 0, 014 2 184 0,0068 1,1 147 0, 085 3 188 0,0065 0,7 149 0, 065 2 190 0,0035 1,7 150 0, 045 0,7 191 0,0089 0,98 152 0, 085 3 196 0,09 7,5 155 0,01 1,5 197 0,079 4, 4
Tabela 3
Composto n.° PDE7 CIso/μΜ PDE4 CIso/μΜ Composto n.° PDE7 CIso/μΜ PDE4 CIso/μΜ 199 0, 056 00 LO 255 0,089 12 200 0, 016 1,9 256 0,002 0, 81 201 0, 018 2,2 257 0,068 8,3 202 0, 033 2,4 258 0, 015 4, 7 203 0,0061 1,4 260 0,037 4,5 205 0, 091 14 261 0,028 1,9 206 0,05 3,8 262 0,028 3,8 207 0, 024 2,4 263 0,054 3,5 208 0, 025 3,8 264 0,081 6,3 209 0, 077 7, 4 266 0,07 11 225 0, 018 2 268 0,088 4,8 227 0, 056 10 270 0, 015 1,8 228 0, 051 00 LO 271 0,0089 2,1 230 0, 023 7 273 0, 014 1,6 57 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Composto n.° PDE7 CIso/μΜ PDE4 CIso/μΜ Composto n.° PDE7 CIso/μΜ PDE4 CIso/μΜ 234 0, 013 2,1 274 0,0099 1,7 235 0, 017 2,8 276 0,004 1,2 236 0,02 2,7 277 0,032 7,8 237 0,0078 - 280 0,017 1,9 238 0,0078 2, 7 302 0,06 6,1 239 0, 015 2,6 305 0,066 6,8 240 0, 041 - 313 0,09 12 246 0, 051 6,6 316 0,097 15 247 0,0065 1,4 317 0,067 12
Tabela 4
Composto n. ° PDE7 CIso/μΜ PDE4 CI5o/pM Composto n.° PDE7 CI50/pM PDE4 CIso/μΜ 323 0,071 6,3 379 0,013 1,2 325 0,034 4 380 0,056 1,5 331 0, 029 4,9 381 0,022 0,67 339 0, 02 5,1 382 0,025 0,62 340 0,054 28 383 0, 074 2,4 341 0,005 1,8 395 0, 019 1,4 342 0,028 4,6 396 0,022 0,9 349 0,078 2,8 402 0,019 7,3 358 0,071 11 404 0,032 3,5 360 0,057 7,9 412 0,043 4,9 365 0,041 3,9 413 0,05 2,5 366 0,049 3,6 414 0, 035 2,8 367 0,02 2,3 415 0,093 5,1 368 0,026 2,9 416 0, 017 1,3 369 0,024 7,6 417 0,063 7 370 0,0087 4,1 419 0,029 5,7 371 0,017 3,6 423 0,072 8,1 372 0,011 4 425 0,09 13 373 0,0045 3,4 428 0, 05 9,7 375 0,0072 0,93 436 0,03 7,2 378 0,044 2,5 440 0,097 28
Os compostos da presente invenção inibem seletivamente a PDE 7, e, por conseguinte, aumentam o nível de AMPc celular. Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de vários tipos de doenças, tais como doenças alérgicas, doenças inflamatórias ou doenças imunológicas. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no 58 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ tratamento ou prevenção de doenças como asma brônquica, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, rinite alérgica, psoriase, dermatite atópica, conjuntivite, osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, hepatite, pancreatite, encefalomielite, sépsis, doença de Chron, rejeição em transplante de órgãos, doença DECH, e restenose após angioplastia.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados na preparação da composição farmacêutica ou do inibidor da PDE 7. Como principio ativo, podem ser administrados um ou mais compostos na formulação apropriada. A formulação para a administração oral pode incluir, por exemplo, cápsulas, grânulos, grânulos finos, xaropes, xaropes secos ou semelhantes. A formulação para administração parentérica pode incluir, por exemplo, soluções injetáveis, formulações de supositórios, por exemplo, supositórios rectais ou supositórios vaginais, administração nasal na forma sprays, ou formulação de absorção percutânea, como pomadas, adesivos e afins. A dose administrada pode depender de vários tipos de fatores. Estes fatores podem ser o estado físico do doente, a gravidade da doença, a idade, a presença de uma complicação, bem como o tipo de formulação. Uma dose diária usualmente recomendada para administração oral situa-se entre 0,1 e 1000 mg/dia/adulto, preferivelmente entre 0,1 e 500 mg/dia/adulto, e mais preferivelmente entre 1 e 100 mg/dia/adulto. No caso de administração parentérica, uma dose diária recomendada habitual varia entre 1/10 e 1/2 da dose de administração oral. Estas doses podem ser ajustadas em função da idade, bem como do estado físico do doente.
As propriedades toxicológicas dos compostos da presente invenção não são significativas, esperando-se por isso uma margem de segurança elevada para os compostos da presente invenção.
Exemplos e Exemplos de produção
Os compostos da presente invenção e os compostos intermédios utilizados na síntese dos compostos da presente 59 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ invenção estão descritos nos seguintes exemplos e exemplos de produção.
Os dados fisico-quimicos e a estrutura química dos compostos encontram-se resumidos nas tabelas finais. Os números dos compostos nos exemplos e nos exemplos de produção são idênticos aos das tabelas.
Exemplo de Produção 1: 5-Nitro-l-indolinacarboxilato de terc-butilo A uma solução de 500 mg (3,05 mmole) de 5-nitroindolina em 10 mL de diclorometano anidro adicionou-se 798 mg (3,65 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo, sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Em seguida, a esta mistura adicionou-se uma quantidade catalítica de 4-dimetilamiopiridina e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Acrescentou-se água e a mistura reacional foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 6/1), obtendo-se 800 mg (99%) do composto do título.
Exemplo de Produção 2: 5-Amino-l-indolinacarboxilato de terc-butilo
Adicionou-se 80 mg de paládio suportado em carvão a 10% a uma solução de 760 mg (2,88 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 1 em 60 mL de metanol, e a atmosfera da reação foi substituída por gás de hidrogénio. Em seguida, a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e filtrada através de Celite@. O filtrado foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 670 mg (99%) do composto do título.
Exemplo de Produção 3: 5-(acetilamino)-1-indolinacarboxilato de terc-butilo A uma solução de 300 mg (1,28 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 2 em 10 mL de diclorometano anidro 60 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ adicionou-se 191 μ]1 (2,69 mmole) de cloreto de acetilo e 375pL (2,69 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se água à e a mistura reacional foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/2), obtendo-se 370 mg (quantitativo) do composto do título.
Exemplo de Produção 4: N-(2,3-Di-hidro-lH-indol-5-il)acetamida, sal de HC1
Uma solução de mistura de 330 mg (1,19 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 3 em 15 mL de HC1 4M/dioxano foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se éter dietílico à mistura reacional e o precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 173 mg (68%) do composto do título.
Exemplo de Produção 5: 6-Amino-N-isopropilnicotinamida A uma solução de 300 mg (2,17 mmmole) de ácido 6-aminonicotínico em 50 mL de clorofórmio adicionou-se 370 pL (4,34 mmole) de isopropilamina, 4 ml de ácido propanofosfónico anidro (solução 25% em peso em acetato de etilo) e 1,42 ml (10 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1 a 5/1), obtendo-se 30 mg (8%) do composto do título.
Exemplo de Produção 6: 1-(Metilsulfonil)-5-nitroindolina A uma solução de 300 mg (1,83 mmmole) de 5-nitroindolina em 20 mL de diclorometano adicionou-se 141 pL (2,79 mmole) de 61 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ cloreto de metanossulf onilo e 382pL (2,74 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se ainda 141 pL (2,74 mmole) de cloreto de metanossulf onilo e 255 pL (1,83 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se água e a mistura reacional foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com éter dietílico e, em seguida, o precipitado foi recolhido por filtração, obtendo-se 410 mg (92%) do composto do título.
Exemplo de Produção 7: 1- (Metilsulfonil)-5-indolinaamina O composto do título 150 mg (58%) foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 6 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 8: 2- {4-[(4-Nitrofenil)sulfonil]-l-piperazinil}etanol A uma solução de 415 pL (3,38 mmole) de 1-piperazinoetanol em 20 mL de diclorometano adicionou-se 500 mg (2,26 mmole) de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo e 472 pL (3,38 mmole) de trietilamina sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso e solução salina saturada e, em seguida, foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 30/1), obtendo-se 670 mg (94%) do composto do título.
Exemplo de Produção 9:
Acetato de 2-{4-[ (4-nitrofenil)sulfonil]-l- piperazinil}etilo O composto do título (175 mg, 77%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto 62 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ obtido no Exemplo 8 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2.
Exemplo de Produção 10;
Acetato de 2-{4-(4-aminofenil)sulfonil}-l-piperazinil}etilo 0 composto do titulo (130 mg, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 9 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 11: trans-9-(Acetilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo 0 composto do titulo (130 mg, 68%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando trans-4-amino-ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2.
Exemplo de Produção 12:
Sal de ácido trifluoroacético de N-(trans-4-aminociclo-hexil)acetamida A uma solução de 220 mg (0,86 minmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 11 em 8 mL de diclorometano adicionou-se 8 mL de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutes à mesma temperatura. A mistura reacional foi condensada e o resíduo foi tratado com éter dietílico. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, obtendo-se 194 mg (84%) do composto do título.
Exemplo de Produção 13: 2-Metoxi-N-(4-nitrofenil)acetamida A uma solução mista de 384 pL (5,0 mmole) de ácido metoxiacético e 691 mg (5,0 mmole) de p-nitroanilina em 10 mL de diclorometano adicionou-se 1,53 mg (5,5 mmole) de hexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazólio e 1,53 mL (11,0 mmole) de trietilamina, e a mistura foi refluxada durante 7 horas. Em seguida, a mistura reacional foi extraída com acetato de etilo, o extrato foi lavado com água e solução salina saturada e foi seco em sulfato de sódio anidro. 0 63 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 2/1), obtendo-se 750 mg (71%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 14: N-(4-Aminofenil)-2-metoxiacetamida O composto do título (604 mg, 86%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 13 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 15: 6-(4-Metil-l-piperazinil)-3-piridinilamina O composto do título (536 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando l-metil-4-(5-nitro-2-piridinil)piperazina em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 16: l-Metil-9-[(3-nitrofenil)sulfonil]piperazina A uma solução de 500 mg (2,26 mmole) de cloreto de 3-nitrobenzenossulfonilo em 30 mL de diclorometano adicionou-se 275 pL (2,48 mmole) de N-metilpiperazina e 786 pL (5,64 mmole) de trietilamina e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi então seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com éter dietílico, obtendo-se 510 mg (79%) do composto do título.
Exemplo de Produção 17: 3-[(4-Metil-l-piperazinil)sulfonil]anilina O composto do título (350 mg, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 16 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1. 64 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 18: 2-[2-Fluoro(metil)-4-nitroanilino]etanol A uma solução de 554 pL (5,0 mmole) de 3,4-difluoronitrobenzeno em 10 mL de dimetilsulfóxido adicionou-se 1,38 mg (10,0 mmole) de carbonato de potássio e 803 pL (10,0 mmole) de 2-metilaminoetanol, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas a 100 °C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, extraída com acetato de etilo e o extrato foi então lavado com água e solução salina saturada. Em seguida, secou-se em sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 1/1), obtendo-se 1,06 g (99%) do composto do título.
Exemplo de Produção 19: 2-(4-Amino-2-fluorometilanilino)etanol O composto do título (900 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 18 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 20: 4-(4-Nitrofenil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo A uma solução de 4,84 g (30 mmole) de 4-fenilpiperidina em 30 mL de ácido clorídrico concentrado adicionou-se gradualmente uma solução de 1,26 mL de ácido nítrico fumante em 5 mL de ácido sulfúrico concentrado, sob arrefecimento com gelo, e no fim da adição a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi vertida em 200 g de gelo e solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada lentamente até a mistura estar básica. A mistura foi extraída com clorofórmio e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Em seguida, 2,18 g (10 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo foi adicionado a uma solução do resíduo resultante em 20 mL de diclorometano, e a mistura foi 65
ΕΡ 1 775 298/PT agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1) para se obter 0,78 g (8%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 21: 4-(4-Aminofenil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo O composto do título (392 mg, 57%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 20 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 22: l-Etil-4-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperazina O composto do título (2,33 g, 92%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 18, utilizando N-etilpiperazina em vez de 2-metilaminoetanol.
Exemplo de Produção 23: 1-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-4-metil-l,9-diazepam O composto do título (2,21 g, 87%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 18 utilizando N-metil-homopiperazina, em vez de 2-metilaminoetanol.
Exemplo de Produção 24: 4-(4-Etil-l-piperazinil)-3-fluoroanilina 0 composto do titulo (1,85 g, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 22 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 25: 1-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina A uma solução de 3,9 ml (35 mmole) de 3,4-difluoronitrobenzeno em 60 mL de dimetilsulfóxido adicionou-se 9,7 mL (87,5 mmole) de N-metilpiperazina e 12,1 g (87,5 66 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ mmole) de carbonato de potássio, e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 horas a 100 °C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em 500 mL de água com gelo, e o precipitado resultante foi recolhido. O precipitado recolhido foi dissolvido em solução aquosa de HC1 2M e lavou-se com éter. A fase aquosa foi neutralizada com uma solução aquosa de NaOH 4M para se obter o precipitado. O precipitado foi recolhido, obtendo-se 5,71 g (68%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 26: 3- Fluoro-4-(4-metil-l-piperazinil)anilina O composto do titulo (2,76 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 25 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 27: 8-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano O composto do titulo (2,82 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 25, utilizando 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo de Produção 28: 4- (1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)-3-fluoroanilina A uma solução de 2,0 g (7,09 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 2 7 em 30 mL de metanol adicionou-se 200 mg de platina em sulfureto de carbono, e a atmosfera da reação foi substituída por gás de hidrogénio. Em seguida, a mistura foi agitada durante 5 horas à pressão atmosférica e temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1), obtendo-se 1,71 g (96%) do composto do titulo. 67 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 29: 8-(2-Cloro-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano 0 composto do título (3,05 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 25, utilizando 3, 4-dicloronitrobenzeno e 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano em vez de 3,4-difluoronitorobenzeno e de N-metilpiperazina, respetivamente.
Exemplo de Produção 30: 3-Cloro-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)anilina 0 composto do título 1,84 g (85%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 28, utilizando o composto obtido no Exemplo 29 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 27.
Exemplo de Produção 31: 3- Fluoro-4-(4-metil-l,4-diazapam-l-il)anilina 0 composto do título (1,85 g, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 23 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 32: 4- [2-(4-Morfolinil)etil]anilina O composto do título (2,17 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando 4-[2-(4-morfolinil)-etil]nitrobenzeno em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 33: l-Metil-3-(4-nitrobenzil)-2,4-imidazodinediona A uma solução mista de 685 mg (6,0 mmole) de 1-metil-hidantoína em 10 ml de N, N-dimetilf ormamida e 10 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 240 mg (6,9 mmole) de hidreto de sódio (60% oleoso) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. Em seguida, adicionou-se 1,08 g (5,0 mmole) de brometo de p-nitrobenzilo 68 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ à mistura reacional e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reacional e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida obtendo-se 1,38 g (quantitativo) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 34: 3-(4-Aminobenzil)-l-metil-2,4-imidazolidinediona A uma solução mista de 1,33 g (5,34 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 33 em 12 mL de etanol e 6 ml de ácido clorídrico concentrado adicionou-se 5,41 g (24,01 mmole) de cloreto de estanho (II) desidratado, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 75 °C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, basificada por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 4N e tratada com clorofórmio. A mistura foi filtrada através de Celite® e a camada de clorofórmio foi separada e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 1,148 g (98%) do composto do título.
Exemplo de Produção 35: trans-4-Cianociclo-hexilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 765 mg (4,99 mmole) de ácido trans-4-cianociclo-hexanocarboxílico em 10 mL de terc-butanol adicionou-se 766 pL (5,49 mmole) de trietilamina e 1,13 mL (5,24 mmole) de difenilfosforilazida, à temperatura ambiente, e a mistura foi submetida a refluxo durante 6 horas. Depois de a mistura reacional ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, acetato de etilo foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio e, em seguida, secou-se em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 2/1), obtendo-se 608 mg (54%) do composto do título. 69 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 36:
trans-4-Aminociclo-hexanocarbonitrilo, sal de HCL 0 composto do título (361 mg, 90%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 35 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo de Produção 37: 1-(2-Aminoetil)-4-metil-2,3-piperazinadiona, sal de HC1 A uma solução de 3,60 g (11,95 mmole) de 2-[2-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil)etil]ftalimida em 30 mL de etanol adicionou-se 695 pL (14,34 mmole) de mono-hidrato hidrazina e a mistura foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, acrescentou-se 25 mL de água e 6 mL de HC1 6N e agitou-se durante 5 horas à temperatura ambiente. Após filtração das substâncias insolúveis, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi recristalizado numa solução a 2% de água-etanol, obtendo-se 2,12 g (85%) do composto do título.
Exemplo de Produção 38: 1- [ (Dimetilamino) carbonil] -4-piperidinilcarbamato_de terc-butilo A uma solução de 500 mg (2,50 mmole) de 4- piperidinilcarbamato de terc-butilo em 20 mL de diclorometano adicionou-se 522 pL (3,74 mmole) de trietilamina e 276 pL (3,00 mmole) de cloreto de dimetilaminocarbonilo e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi tratada com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 636 mg (94%) do composto do título.
Exemplo de Produção 39: 4-Amino-N,N-dimetil-l-piperidinacarboxamida, sal de HC1 O composto do título (571 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando 70 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ ο composto obtido no Exemplo 38 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo de Produção 40: 1- [ (Dimetilamino) sulfonil] -4-piperidinacarbamato_de terc-butilo A uma solução de 412 mg (2,06 mmole) de 4-piperidinilcarbamato de terc-butilo em 20 mL de diclorometano adicionou-se 430 pL (3,09 mmole) de trietilamina e 265 pL (2,47 mmole) de cloreto de dimetilsulfamoilo, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi tratada com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1), obtendo-se 536 mg (85%) do composto do titulo
Exemplo de Produção 41: 4-Amino-N,N-dimetil-l-piperidinassulfonamida, sal de HC1 0 composto do titulo (0,42 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 40 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo de Produção 42: (2S,4S)-4-[terc-butoxicarbonil]amino]-2-pirrolidina-carboxilato de metilo O composto do titulo (4,70g, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando (2S,4S)-1-benziloxicarbonil-4-terc-butoxicarbonilaminopirrolidina-2-carboxilato de metilo, em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 43: (2S,4S)-1-(Aminocarbonil)-4-[(terc-butoxicarbonil)-amino)-2-pirrolidinacarboxilato de metilo A uma solução de 4,60 g (18,83 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 42 em 80 mL de dioxano e 80 mL de água 71 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ adicionou-se 2,29 g (28,55 mmole) de isocianato de potássio e 3,23 mL (56,49 mmole) de ácido acético e agitou-se durante 17 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi tratada com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1), obtendo-se 2,32 g, 43%) do composto do título.
Exemplo de Produção 44: (6S,7aS)-1,3-Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrolo[1, 2-c]imidazol-6-ilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 2,21 g (7,69 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 43 em 150 mL de metanol adicionou-se gradualmente 615 mg (15,38 mmole) de hidreto de sódio (60% oleoso) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, condensou-se a mistura reacional e acrescentou-se acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. A fase orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 1,8 g (92%) do composto do título.
Exemplo de Produção 45: (6S,7aS)-6-Aminotetra-hidro-lH-pirrolo[1,2-c]imidazole-1,3(2H)-diona, sal de HC1 O composto do título (1,18 g, 91%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 44 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo de Produção 46: 1-(5-Amino-2-piridinil)-2-imidazolidinona 0 composto do título (730 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando 1- (5-nitro-2-piridinil)-2-imidazolidinona em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1. 72 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 97: 3-(4-Aminofenil)-2,4-imidazolidinadiona 0 composto do título (179 mg, 69%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando 3 —(4 — nitrofenil)-2,4-imidazolidinediona em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 48: 3-(4-Aminofenil)-l-metil-2,4-imidazolidinadiona 0 composto do título (413 mg, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando 3-(4- nitrofenil)-l-metil-2,4-imidazolidinadiona em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 49: (3R) -1-(4-Aminofenil)-3-pirrolidinol 0 composto do título (1,98 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando (3R)-1-(4-nitrofenil)-3-pirrolidinol em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 50: (3R)-1-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-3-pirrolidinol 0 composto do título (2,19 g, 65%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 18, utilizando (R)-3-pirrolidinol em vez de 2-metilaminoetanol.
Exemplo de Produção 51: (3R)-1-(4-Amino-2-fluorofenil)-3-pirrolidinol 0 composto do título 1,81 g, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 50, em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1. 73 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 52: 1-[(3-Nitrofenil)sulfonil]-4-piperidinol 0 composto do título (1,91 g, 49%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 16, utilizando 4-hidroxipiperidina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo de Produção 53: 1-[(3-Aminofenil)sulfonil]-9-piperidinol 0 composto do titulo (1,56 g, 52%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 52 em vez do composto obtido no Exemplo de
Produção 1.
Exemplo de Produção 54: 1-[(4-Nitrofenil)sulfonil]-4-piperidinol 0 composto do título (1,91 g, 49%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 8, utilizando 4-hidroxipiperidina em vez de 1-piperazinaetanol.
Exemplo de Produção 55: 4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-l-[(4-nitrofenil)-sulfonil]piperidina A uma solução de 1,5 g (5,29 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 54 em 60 mL de diclorometano adicionou-se 1,32 mL (5,76 mmole) de trifluorato de terc-butildimetilsililo a 0 °C e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. No fim da reação, a mistura reacional foi lavada com água e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 5/1), obtendo-se 2,04 g (97%) do composto do título.
Exemplo de Produção 56: 4-[(4-({terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-l-piperidinil)-sulfonil]anilina O composto do título (1,67 g, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto 74 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ obtido no Exemplo 55 em vez do composto obtido no Exemplo de
Produção 1.
Exemplo de Produção 57: 1- Metil-4-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]piperazina 0 composto do titulo (2,28 g, 82%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 25, utilizando 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoreto em vez de 3,4-difluoronitrobenzeno.
Exemplo de Produção 58: 4-(4-Metil-l-piperidinil)-3-(trifluorometil)fenilamina 0 composto do titulo (1,96 g, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 57 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 59: 2- [2-(5-Metil-l,1-dióxido-l,2,5-tiadiazolidin-2il)etil]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona A uma solução de 686 mg (5,04 mmole) de 1,1-dióxido de 2-metil-l,2,5-tiadiazolidina em 10 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 212 mg (5,30 mmole) de hidreto de sódio (60% oleoso) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura. Em seguida, acrescentou-se 1,41 g (5,54 mmole) de N-(2-bromoetil)ftalimida e a mistura foi agitada durante 1,5 horas a 75 °C. No fim da reação, adicionou-se água à mistura reacional e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com água, extraiu-se com diclorometano, a fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e foi em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 1/5), e solidificado por tratamento com acetato de etilo/éter, obtendo-se 526 mg (34%) do composto do título. 75 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 60: 2-(5-Metil-l-l-dióxido-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-etanamina, sal de HC1 A uma suspensão de 500 mg (1,62 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 59 em 5 mL de etanol adicionou-se 94 pL (1,94 mmole) de mono-hidrato de hidrazina e a mistura foi agitada durante 6 horas a 70 °C. Em seguida, as substâncias insolúveis foram filtradas, o filtrado foi removido sob pressão reduzida, e ao residuo adicionou-se 5 mL de água e 1,5 mL de uma solução aquosa HC1 6M. A mistura foi então agitada durante 6 horas à temperatura ambiente e as substâncias insolúveis foram filtradas e o filtrado foi removido sob pressão reduzida. O residuo resultante foi recristalizado em etanol, obtendo-se 287 mg (82%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 61: 1-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-4-piperidinol A uma solução de 4,77 g (30,0 mmole) de 3,4- difluoronitrobenzeno em 100 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 5,33 g (40,0 mmole) de carbonato de potássio e 3,03 g (30,0 mmole) de 4-hidroxipiperidina e a mistura foi agitada durante 1 hora a 120 °C. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluida com clorofórmio e as substâncias insolúveis foram filtradas. O filtrado foi condensado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 1,5/1), obtendo-se 3,1 g (43%) do composto do título.
Exemplo de Produção 62: 1-(4-Amino-2-fluorofenil)-4-piperidinol A uma solução de 2,95 g (12,28 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 61 em 100 mL de etanol adicionou-se 600 mg de paládio suportado em carvão a 5%, e a atmosfera foi substituída por uma atmosfera de hidrogénio. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 2,48 g (96%) do composto do titulo. 76 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 63: trans-4-(9-Morfolinil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 21,43 g (0,1 mole) de N-(trans-4-aminociclo-hexil)carbamato de terc-butilo em 250 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 16,76 mL (0,12 mole) de bis(2-bromoetil)éter e 34,85 mL (0,25 mole) de trietilamina, e a mistura foi agitada durante 6 horas a 70 °C. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de carbonato de sódio e solução salina saturada, e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio apenas e depois clorofórmio/metanol = 30/1), obtendo-se 19,92 g, 70%) do composto do título.
Exemplo de Produção 64:
Sal di-HCl de trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexilamina A uma solução de 18,53 g (65,16 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 63 em 65 ml de clorofórmio adicionou-se 130 ml de solução de acetato HC1 4N/acetato de etilo e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com 200 mL de éter dietílico e o precipitado separado foi recolhido, obtendo-se 16,22 g (97%) do composto do título.
Exemplo de Produção 65: 4-(4-Nitrofenil)-2-piperazinona A uma solução de 1,275 g (9,04 mmole) de 4- fluoronitrobenzeno em 30 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 1,87 g (13,56 mmole) de carbonato de potássio e 905 mg (9,04 mmole) de piperazina-2-ona, e a mistura foi agitada durante 1 hora a 130 °C, e durante 1 hora a 140 °C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com clorofórmio e, em seguida, as substâncias insolúveis foram filtradas. O filtrado foi condensado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com etanol, obtendo-se 859 mg (43%) do composto do título 77 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 66: 4-(4-Aminofenil)-2-piperadinona 0 composto do título (640 mg, 89%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 65 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 67: 3-Amino-N,N-dimetilbenzenossulfonamida 0 composto do título (2,55 g, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando N,N-dimetil-3-nitrobenzenossulfonamida em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 68: 3-[(2—{[terc-Butil(dimetil)siliil]oxi}etil)-sulfonil]nitrobenzeno A uma solução de 955 mg (4,13 mmole) de 3 — [ (2 — hidroxietil)sulfonil]nitrobenzeno em 30 mL de diclorometano adicionou-se 747 mg (4,96 mmole) de cloreto de terc-butildimetilsililo e 10 mg de 4-dimetilaminopiridina, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 4/1 a 2/1), obtendo-se 1,27 g (89%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 69: 3-[(2-terc-Butil(dimetil)silil)oxi]etil)sulfonil)anilina 0 composto do título (856 mg, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 68 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1. 78 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 70: 2-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-N-(4-nitrofenil)-acetamida A uma suspensão de 2,946 g (13,73 mmole) de 2-cloro-N-(4-nitrofenil)acetamida em 30 mL de etanol adicionou-se 3,31 mL (41,18 mmole) de 2-(metilamino)etanol e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e condensada e o residuo obtido foi tratado com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1), obtendo-se 2,05 g (59%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 71: 4-Metil-l-(4-nitrofenil)-2-piperazinona A uma solução de 1,48 g (5,84 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 70 em 50 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 1,75 mL (7,01 mmole) de tri-n-butilfosfina e 1,21 g (7,01 mmole) de 1,1'-azobis-(N,N-dimetilformamida), e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura reacional e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo-se 738 mg (54%) do composto do título.
Exemplo de Produção 72: 1-(4-Aminofenil)-4-metil-2-piperazinona O composto do título (545 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 71 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1. 79 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 73: 1-(5-Nitro-2-piridinil)-4-piperidinol A uma suspensão de 1,0 g (6,3 mmole) de 2-cloro-5-nitropiridina em 20 mL de n-propanol adicionou-se 1,9 g (18,9 mmole) de 4-hidroxipiperidina e a mistura foi agitada durante 1,5 horas a 100 °C. Após arrefecimento da mistura reacional, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 50/1), obtendo-se 1,37 g (97%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 74: 1-(5-Amino-2-piridinil)-4-piperidinol A uma suspensão de 1,35 g (6,09 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 73 em 18 mL de etanol e 3 mL de água adicionou-se 1,3 g de ferro reduzido e 0,25 mL de ácido clorídrico concentrado e a mistura foi agitada durante 2 horas a 90 °C. Após arrefecimento, a mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi condensado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) obtendo-se 601 mg (51%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 75: 1-(2,3-Difluoro-4-nitrofenil)-4-piperidinol A uma solução de 1,72 mL (15 mmole) de 2,3,4-trifluorobenzeno em N,N-dimetilformamida adicionou-se 1,01 g (10 mmole) de 4-hidroxipiperidina e 2,3 mL (20 mmole) de 2,6-lutidina, e a mistura foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 2/1 seguido de acetato de etilo), obtendo-se 1,82 g (70%) do composto do título. 80 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 76: 1-(4-Amino-2,3-difluorofenil)-4-piperidinol 0 composto do título (1,23 g, 78%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 74, utilizando o composto obtido no Exemplo 75 em vez do composto obtido no Exemplo de
Produção 73.
Exemplo de Produção 77: 1-(2-Metil-4-nitrofenil)-4-piperidinol A uma solução de 1,55 g (10 mmole) de 2-fluoro-5-nitrotolueno em 35 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 1,01 g (10 mmole) de 4-hidroxipiperidina e 1,8 g (13 mmole) de carbonato de potássio, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 120 °C. A mistura reacional foi vertida em gelo e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 1/1), obtendo-se 1,5 g (63%) do composto do título.
Exemplo de Produção 78: 1- (4-Amino-2-metilfenil)-4-piperidinol 0 composto do título 1,2 g (quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 77 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 79: 2- (4-Hidroxi-l-piperidinil)-5-nitrobenzonitrilo O composto do título 2,0 g (81%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 77, utilizando 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo em vez de 2-fluoro-5-nitrotolueno. 81 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 80: 5-Amino-2-(4-hidroxi-l-piperidinil)benzonitrilo A uma suspensão de 1,0 g (4,04 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 79 em 10 mL de água adicionou-se 790 mg (14,14 mmole) de ferro e 130 mg (2,42 mmole) de cloreto de amónio, e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. Depois de a mistura reacional ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, acrescentou-se água e extraiu-se com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/4), obtendo-se 327 mg (37%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 81: 2-(4-Hidroxi-l-piperidinil)-5-nitrobenzoato de metilo 0 composto do titulo (2,30 g, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 77, utilizando 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo em vez de 2-fluoro-5-nitrotolueno.
Exemplo de Produção 82: 5-Amino-2-(4-hidroxi-l-piperidinil)benzoato de metilo 0 composto do titulo (1,83 g, 91%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 81 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 83: l-tetra-Hidro-2H-piran-4-il-4-piperidinilcarbamato_de terc-butilo A uma suspensão de 9,5 g (184 mmole) de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo em 200 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 4,4 ml (47,4 mmole) de tetra-hidro-4H-piran-4-ona e 1,0 mL de ácido acético, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida até 0 °C, acrescentou-se 15 g (71,1 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 4 horas à 82 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se 5,0 g (23,6 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 64 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se ainda uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e a mistura reacional foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 2/1), obtendo-se 11,54 g (86%) do composto do titulo.
Exemplo de Produção 84; l-tetra-Hidro-2H-piran-4-il-4-piperidineamina, sal de HC1 O composto do título (10,8 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 83 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo de Produção 85: 4 —(4—{[(Benziloxi)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo O composto do título (4,0 g, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 83, utilizando 4-oxociclo-hexilcarbamato de benzilo e 1-piperazinacarbamato de terc-butilo em vez de tetra-hidro-4H-piran-4-ona e de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo, respetivamente.
Exemplo de Produção 86: 4-(4-Aminociclo-hexil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo O composto do título (2,6 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 85 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1. 83
ΕΡ 1 775 298/PT
Exemplo de Produção 87:
Sal di-HCl de (5-amino-2-piridinil)metanol 0 composto do título (686 mg, 78%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando 6-(hidroxil-metil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo de Produção 88: trans-4-[(Cloroacetil)amino]ciclo-hexilcarbamato_de terc-butilo 0 composto do título (604 mg, 89%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando trans-4-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butilo e cloreto de cloroacetilo em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2 e cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo de Produção 89: trans-4-({[(2-Hidroxietil)(metil)amino]acetil}amino)— ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo A uma suspensão de 560 mg (1,93 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 88 em 5 mL de etanol adicionou-se 464 pL (5,78 mmole) de 2-(metilamino)etanol e a mistura foi submetida a refluxo por 1 hora. Após arrefecimento, o solvente foi removido sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por recristalização (isopropanol), obtendo-se 391 mg (61%) do composto do título.
Exemplo de Produção 90: trans-4-(4-Metil-2-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo
Adicionou-se 589 mg (5,25 mmole) de t-butóxido de potássio a uma solução de suspensão de 560 mg (1,7 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 89 em 10 ml de tetra-hidrofurano, acrescentou-se uma solução de 499 mg (2,62 84
ΕΡ 1 775 298/PT mmole) de cloreto de p-toluenossulfonilo em 5 ml de tetra-hidrofurano e, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C. À mistura reacional adicionou-se ainda 499 mg (2,62 mmole) de cloreto de p-toluenossulfonilo e 589 mg (5,25 mmole) de t-butóxido de potássio e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Acrescentou-se água e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1), obtendo-se 398 mg (75%) do composto do título.
Exemplo de Produção 91: 1-(trans-4-Aminociclo-hexil)-4-metil-2-piperazinona, sal di-HCl O composto do titulo (349 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 90 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo de Produção 92: 1-(4-([(Benziloxi)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinacarboxilato de etilo O composto do título (2,6 g, 67%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 83, utilizando 4-oxociclo-hexilcarbamato de benzilo e isonipecocotinato de etilo em vez de tetra-hidro-4H-piran-4-ona e de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo, respetivamente.
Exemplo de Produção 93: 1-(4-Aminociclo-hexil)-4-pirepidinacarboxilato de etilo O composto do título (1,58 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 92 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1. 85 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 94: 1-(4-Nitrofenil)-4-pirepidinol de etilo A uma solução de 14,1 g (0,10 mole) de 4- fluoronitrobenzeno em 200 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 20,73 (0,15 mole) de carbonato de potássio e 10,1 g (0,10 mole) de 4-hidroxipiperidina e a mistura foi agitada durante 1 hora a 140 °C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi tratada com clorofórmio e as substâncias insolúveis foram filtradas. O filtrado foi condensado e o resíduo foi recristalizado em etanol, obtendo-se 17,27 g (78%) do composto do título.
Exemplo de Produção 95: 1- (aminofenil)-4-pipreridinol
A uma solução de 17,09 g (76,95 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 94 em 300 mL de metanol adicionou-se 2,0 g de paládio suportado em carvão a 5% e a atmosfera foi substituída por atmosfera de hidrogénio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 13,04 g, 88%) do composto do título.
Exemplo 1: 2- Ciclo-hexil-5-metil-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona
Uma solução de mistura de 39,88 g (0,265 mole) de sal de HC1 em ciclo-hexil-hidazina em 28,57 mL (0,265 mole) de acetoacetato de metilo foi aguecida durante 1 hora a 120 °C. Depois de arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se diclorometano e a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de NaOH 2N. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com hexano para se obter cristais, que foram recolhidos por filtração, obtendo-se 33,84 g (71%) do composto do título.
Exemplo 2: 5-Cloro-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-pirazol
Aqueceu-se uma mistura de 13,5 g (74,9 mmole) do composto obtido no Exemplo 1 e 13,5 mL de oxicloreto de 86 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ fósforo durante 2 horas a 110 °C. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi extraído com acetato de etilo, e o extrato foi lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e solução salina saturada, e secou-se em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 9,84 g (66%) do composto do título.
Exemplo 3-1: 5-Cloro-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-pirazole-4-carboaldeído A uma solução de 9,84 g (49,52 mmole) do composto obtido no Exemplo 2 em 50 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 11,5 mL (123,8 mmole) de oxicloreto de fósforo, sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e durante 1 hora a 80 °C. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilo e o extrato foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso e solução salina saturada e, em seguida, foi seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 10/1), obtendo-se 8,73 g (76%) do composto do título.
Exemplo 3-2: 5-Cloro-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-pirazole-4-carboaldeído
Uma mistura de 110 g (0,61 mole) do composto obtido no Exemplo 1 e 216 mL (2,32 mole) de oxicloreto de fósforo foi aquecida e agitada durante 2 horas a 110 °C. Em seguida, a
mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se gradualmente 630 ml de N,N-dimetilformamida arrefecida. Após a adição, a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e durante 5 horas a 80 °C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi vertida lentamente sobre gelo. Adicionou-se clorofórmio a esta mistura e o pH foi ajustado para cerca de 4 com uma solução aquosa de NaOH 4N (cerca de 2,3 L) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio. A 87 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ fase orgânica combinada foi lavada com água e uma solução salina saturada, e foi seca em sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/10 a 1/7) para se obter 100,8 g (73%) do composto do título.
Exemplo 4: [(l-Ciclo-hexil-4-formil-3-metil-lH-pirazol-5-il)-sulfanil]acetato de etilo A uma solução de 8,0 g (35,3 mmole) do composto obtido no Exemplo 3 em 100 mL de acetonitrilo adicionou-se 4,84 mL (44,11 mmole) de tioglicolato de etilo e 7,32 g (52,93 mmole) de carbonato de potássio e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. Em seguida, acrescentou-se 1,93 mL (17,64 mmole) de tioglicolato de etilo e 2,43 g (17,64 mmole) de carbonato de potássio, a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas, foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilo e o extrato foi lavado com água e solução salina saturada, e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 4/1), obtendo-se 8,09 g (74%) do composto do título.
Exemplo 5-1: l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxilato de etilo A uma solução de 7,95 g (25,61 mmole) do composto obtido no Exemplo 4 em 100 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 5,31 g (38,42 mmole) de carbonato de potássio e 677 mg (2,56 mmole) de 18-coroa-6, e a mistura foi aquecida durante 2 horas entre 120 °C e 130 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi extraída com acetato de etilo e o extrato foi lavado com água e solução salina saturada, e foi seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetona = 15/1), obtendo-se 2,2 g (29%) do composto do título. 88 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 5-2: l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxilato de etilo A uma solução de 63,4 mL (0,578 mmole) de tioglicolato de etilo em 1 L de tetra-hidrofurano adicionou-se gradualmente 23 g (0,578 mole) de hidreto de sódio (60% oleoso) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida com água e gelo, uma solução de 100,8 g (0,444 mole) do composto obtido no Exemplo 3 em 400 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada gradualmente durante 45 minutos, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foi arrefecida com água gelada, acrescentou-se gradualmente 23 g (0,578 mole) de hidreto de sódio (60% oleoso) e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. No fim da reação, a mistura reacional foi vertida lentamente numa solução de acetato de etilo/gelo e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo, enquanto a fase orgânica combinada foi lavada com água e uma solução salina saturada, e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/8 a 1/5), obtendo-se 104,7 g (81%) do composto do título.
Exemplo 6: Ácido l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5- carboxílico A uma solução de 11,89 g (40,66 mmole) do composto obtido no Exemplo 5 em 100 mL de etanol adicionou-se 44,7 mL (44,7 mmole) de uma solução de hidróxido de sódio IN e a mistura foi aquecida durante 1 hora a 60 °C. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Água e éter dietílico adicionou-se ao resíduo e a fase aquosa foi separada. Adicionou-se 23 ml de solução aquosa de HC1 2N à fase aquosa e o precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 10,38 g (97%) do composto do título. 89 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 7: N-Benzil-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 60 mg (0,23 mmole) do composto obtido no Exemplo 6 em 2 mL de diclorometano adicionou-se 33 pL (0,45 mmole) de cloreto de tionilo e a mistura foi agitada durante 8 horas a 80 °C. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se o correspondente composto intermediário de cloreto de ácido.
Em seguida, adicionou-se 27 pL (0,25 mmole) de benzilamina e 79 pL de trietilamina à solução do composto intermediário de cloreto de ácido em 2 mL de diclorometano anidro, sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se então água à mistura reacional e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 4/1 a 3/1), obtendo-se 75 mg (94%) do composto do título.
Exemplo 8: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-fenil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (65 mg, 84%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 9: N-{4-[Acetil(metil)amino]fenil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (89 mg, 82%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-(4-aminofenil)-N- metilacetamida em vez de benzilamina. 90 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 10: Ν-[4-(Acetilamino)-3-metoxifenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título 73 mg, 65%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7 utilizando N-(4-amino-3-metoxifenil)acetamida, em vez de benzilamina.
Exemplo 11: N-(l-Acetil-2,3-di-hidor-lH-indol-5-il)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (30 mg, 27%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 1-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilamina em vez de benzilamina.
Exemplo 12: 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenilcarbamato de etilo 0 composto do título (101 mg, 89%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-aminofenilcarbamato de etilo em vez de benzilamina.
Exemplo 13: 5-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}-l-indolinacarboxilato de terc-butilo 0 composto do título (133 mg, 92%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 2 em vez de benzilamina.
Exemplo 14: 1-Ciclo-hexil-N-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1 0 composto do título 68 mg (99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 13 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3. 91 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 15: 1-Ciclo-hexil-N-(lH-indol-5-il)-3-metil-lH-tieno[2,3-c] -pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (95 mg, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 5-aminoindol em vez de benzilamina.
Exemplo 16: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (85 mg, 89%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7. utilizando 4-(4-morfolinil)anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 17: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(3-nitrofenil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida 0 composto do título 175 mg, 60%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 3-nitroanilina em vez de benzilamina.
Exemplo 18: N-(3-Aminofenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirozole-5-carboxamida O composto do título (142 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 17 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo 19: N-[3-(Acetilamino)fenil]-l-cioclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 60 mg (0,17 mmole) do composto obtido no Exemplo 18 em 4 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se 25 ul (0,35 mmole) de cloreto de acetilo e 50 μΐ (0,35 mmole) de trietilamina sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. 92 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Em seguida, acrescentou-se água e a mistura reacional foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e foi removida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo = 2/1 a 1/2), obtendo-se 15 mg (22%) do composto do título.
Exemplo 20: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-(metilamino)carbonil}fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (37 mg, 41%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-N-metilbenzamida em vez de benzilamina.
Exemplo 21: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(l-propionil-2,3-di-hidro—1H-indol-5-il)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (47 mg, 75%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 19, utilizando o composto obtido no Exemplo 14 e cloreto de propionilo em vez do composto obtido no Exemplo 18 e cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 22: 5-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-1-indolinacarboxilato O composto do título (62 mg, 82%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 19, utilizando o composto obtido no Exemplo 14 clorocarbonato de etilo em vez do composto obtido no Exemplo 18 e cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 23: 1-Ciclo-hexil-N-(l-isobutil-2,3-di-hidro-lH-indol—5-il)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (68 mg, 89%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 19, utilizando o composto obtido no Exemplo 14 e cloreto de isobutirilo em vez do composto obtido no Exemplo 18 e cloreto de acetilo, respetivamente. 93 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 24: Ν-(l-Butiril-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (66 mg, 87%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 19, utilizando o composto obtido no
Exemplo 14 e cloreto de n-butirilo em vez do composto obtido no Exemplo 18 e cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 25: 1-Ciclo-hexil-N-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (59 mg, 76%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 19, utilizando o composto obtido no
Exemplo 14 e cloreto de propanoílo em vez do composto obtido no Exemplo 18 e de cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 2 6: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (60 mg, 58%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 5-amino-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona em vez de benzilamina.
Exemplo 27: N-[4-(Acetilamino)-3-clorofenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (28 mg, 43%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-(4-amino-2-clorofenil)acetamida em vez de benzilamina.
Exemplo 28: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(etilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (30 mg, 32%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-N-etilbenzamida em vez de benzilamina. 94 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 2 9 : 1-Ciclo-hexil-N-[4-(metoximetil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (62 mg, 70%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-(metoximetil)anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 30: 1-Ciclo-hexil-N-[4-(hidroximetil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (65 mg, 76%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (4-aminofenil)metanol em vez de benzilamina.
Exemplo 31: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(morfolinilcarbonil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (88 mg, 90%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-(4-morfolinilcarbonil)anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 32: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(4-metil-l-piperazinil)-carbonil]-fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (57 mg, 53%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-[(4-metil-l-piperazinil ) carbonil ] anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 33: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (33 mg, 33%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-(4-aminofenil)metanossulfonamida em vez de benzilamina. 95 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 34: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (22 mg, 22%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-N-metilbenzenossulfonamida em vez de benzilamina.
Exemplo 35: N—{1—[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il}acetamida 0 composto do título (76 mg, 80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 4 em vez de benzilamina.
Exemplo 36: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(4-metil-l-piperazinil)-sulfonil]-fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (36 mg, 32%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-[(4-metil-l-piperazinil ) sulfonil ] anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 37: 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazple-5-carboxamida 0 composto do título (50 mg, 50%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-N-(2-metoxietil)benzamida em vez de benzilamina.
Exemplo 38: N-(4-Acetilfenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (54 mg, 62%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando p-aminoacetofenona em vez de benzilamina. 96 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 39: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (86 mg, 92%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-N,N-dimetilbenzamida em vez de benzilamina.
Exemplo 40: 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}benzoato de etilo 0 composto do título (80 mg, 51%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-aminobenzoato de etilo em vez de benzilamina.
Exemplo 41: Ácido 4-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-amino}benzóico A uma solução de 55 mg (0,13 mmole) do composto obtido no Exemplo 40 em 8 mL de etanol adicionou-se 134 pL de uma solução de hidróxido de sódio 1M e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se 20 mL de água à mistura reacional e a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo, neutralizada pela adição de uma solução de HC1 1M, e o resultante precipitado foi recolhido, obtendo-se 33 mg (65%) do composto do título.
Exemplo 42: 1-Ciclo-hexil-N-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (73 mg, 31%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 2-metoxi-4-nitroanilina em vez de benzilamina.
Exemplo 43: N-(4-Amino-2-metoxifenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (22 mg, 37%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto 97 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ obtido no Exemplo 42 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo 44: N-[4-(Acetilamino)-2-metoxifenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (27 mg, 49%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 43 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2.
Exemplo 45: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(isopropilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (47 mg, 49%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-N-isopropil-benzamida em vez de benzilamina.
Exemplo 4 6: 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (93 mg, 72%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-N-(2-hidroxietil ) benzamida em vez de benzilamina.
Exemplo 47: N-[6-(Acetilamino)-3-piridinil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (33 mg, 37%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-(5-amino-2-piridinil)acetamida em vez de benzilamina.
Exemplo 48: 1-Ciclo-hexil-N-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (81 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando p-anisidina em vez de benzilamina. 98 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 4 9: l-Ciclo-hexil-N-ciclopentil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida 0 composto do título 65 mg, 85%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando ciclopentilamina em vez de benzilamina.
Exemplo 50: N,l-Diciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (82 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando ciclo-hexilamina em vez de benzilamina.
Exemplo 51: N—{4—[(terc-Butilamino)carbonil]fenil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (89 mg, 89%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-N-(terc-butil)benzamida em vez de benzilamina.
Exemplo 52: l-Ciclo-hexil-N-{5-[(isopropilamino)carbonil]-2-piridinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (13 mg, 20%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 5 em vez de benzilamina.
Exemplo 53: 1-Ciclo-hexil-N-[4-(fromilamino)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (11 mg, 19%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-aminofenilformamida em vez de benzilamina. 99 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 54: 4-[(4—{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo 0 composto do título (71 mg, 32%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-[(4-aminofenil)-sulfonil]-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo em vez de benzilamina.
Exemplo 55: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(1-piperazinilsulfonil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1 0 composto do título (30 mg, 61%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 54 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo 56: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (14 mg, 12%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-(4-morfolinil-sulfonil)anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 57: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (41 mg, 43%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-(metilsulfonil) -anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 58: 1-Ciclo-hexil-N-[1-(ciclopropilcarbonil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (42 mg, 49%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 19, utilizando o composto obtido no Exemplo 14 e cloreto de ciclopropanocarbonilo em vez do 100 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ composto obtido no Exemplo 18 e cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 59: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[1-(metisulfonil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (106 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 7 em vez de benzilamina.
Exemplo 60: N-(l-Acetil-lH-indol-5-il)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (94 mg, 97%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando l-acetil-lH-indole-5-amina em vez de benzilamina.
Exemplo 61: l-Ciclo-hexil-N-cilopropil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (67 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando ciclopropilamina em vez de benzilamina.
Exemplo 62: N-(l-Benzil-4-piperidinil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (200 mg, 81%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando l-benzil-4-piperidinilamina em vez de benzilamina.
Exemplo 63: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida, sal de HC1 A uma solução de 180 mg (0,42 mole) do composto obtido no Exemplo 62 em 4 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 50 mL de 1-cloroetilo e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 101 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ horas. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 6 ml de metanol e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento da mistura reacional até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etilo e o precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 109 mg (69%) do composto do título.
Exemplo 64: N-(1-Acetil—4—piperidinil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (40 mg, 78%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 63 em vez do composto obtido no Exemplo de
Produção 2.
Exemplo 65: (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amio}fenoxi)acetato de etilo 0 composto do título (320 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (4-aminofenoxi)acetato de etilo em vez de benzilamina.
Exemplo 66: Ácido_(4-{ [ (l-ciclo-hexil-3-metil-lH-teino[2,3-c]- pirazol-5-il)carbonil]-amino}fenoxi)acético 0 composto do título (268 mg, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 65 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 67: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{[(4-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (24 mg, 39%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 5, utilizando o composto obtido no Exemplo 66 e metilamina (solução de metanol a 30%), em vez de ácido 6-aminonicótico e isopropilamina, respetivamente. 102 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 68: 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenil)acetato de etilo 0 composto do título (223 mg, 93%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando etil(4-aminofenil)-acetato em vez de benzilamina.
Exemplo 69: Ácido_(4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]- pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)acético 0 composto do título (157 mg, 84%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 68 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 7 0: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (31 mg, 50%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 5, utilizando o composto obtido no Exemplo 69 e metilamina (solução de metanol a 30%), em vez de ácido 6-aminonicótico e isopropilamina, respetivamente.
Exemplo 71: 4-(4-([(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)-1-piperazinacarboxilato de terc- butilo 0 composto do titulo (158 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4—(4— aminofenil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo em vez de benzilamina.
Exemplo 72: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(1-piperazinil)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1 0 composto do título (108 mg, 88%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto 103 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ obtido no Exemplo 71 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo 73: N-[4-(4-Acetil-l-piperazinil)fenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (32 mg, 63%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 72 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2.
Exemplo 7 4: 1-Ciclo-hexil-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (82 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando trans-4-aminociclo-hexanol em vez de benzilamina.
Exemplo 75: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-oxociclo-hexil)-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 4,0 g (11,1 mmole) do composto obtido no Exemplo 74 em 200 mL de diclorometano adicionou-se 5,0 g (13,3 mmole) de dicromato de piridinio, e a mistura foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se 5,0 g (13,3 mmole) de dicromato de piridinio, a mistura reacional foi agitada durante 18 horas, filtrada através de Celite® e o filtrado foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1), obtendo-se 2,6 g (65%) do composto do titulo.
Exemplo 7 6: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetoxi]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (65 mg, 90%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 5, utilizando o composto obtido no Exemplo 66 e N-metilpiperazina em vez de ácido 6-aminonicótico e deisopropilamina, respetivamente. 104 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 77: 1- Ciclo-hexil-N-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (43 mg, 67%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 5, utilizando o composto obtido no Exemplo 66 e sal de HC1 de dimetilamina em vez de ácido 6-aminonicótico e de isopropilamina, respetivamente.
Exemplo 7 8: 2— {4 —[(4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenil)sulfonil]-1-piperazinil}-acetato de etilo 0 composto do título (60 mg, 28%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 10 em vez de benzilamina.
Exemplo 7 9: 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-sulfonil}fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 45 mg (0,08 mmole) do composto obtido no Exemplo 78 em 4 ml de etanol adicionou-se 86 pL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1), obtendo-se 31 mg (74%) do composto do título.
Exemplo 80: N-[trans-4-(Acetilamino)ciclo-hexil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (28 mg, 30%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 12 em vez de benzilamina. 105 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 81: 1-Ciclo-hexil-N,3-dimetil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (58 mg, 92%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando sal de HC1 de metilamina em vez de benzilamina.
Exemplo 82: 2-Ciclopentil-5-metil-2,4-di-hidro-3H-pirazole-3-ona 0 composto do título (9,70 g 80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 1, utilizando sal de HC1 de ciclopentil-hidrazina em vez de sal de HC1 de ciclo-hexil-hidrazina.
Exemplo 83: 5-Cloro-l-ciclopentil-3-metil-lH-pirazol 0 composto do título (4,5 g, 81%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 82 em vez do composto obtido no Exemplo 1.
Exemplo 84: 5-Cloro-l-ciclopentil-3-metil-lH-pirazole-4-carboaldeído O composto do título (4,0 g, 79%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 3-1, utilizando o composto obtido no Exemplo 83 em vez do composto obtido no Exemplo 2.
Exemplo 85: [(l-Ciclopentil-4-formil-3-metil-lH-pirazol-5-il)-sulfanil]acetato de etilo O composto do título (1,9 g, 36%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 84 em vez do composto obtido no Exemplo 3. 106 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 86: l-Ciclopentil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxilato de etilo 0 composto do título (1,47 g, 87%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 5-1, utilizando o composto obtido no Exemplo 85 em vez do composto obtido no Exemplo 4.
Exemplo 87: Ácido 1—ciclopentil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5- carboxílico 0 composto do título (0,49 g, 68%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 6, utilizando o composto obtido no Exemplo 86 em vez do composto obtido no Exemplo 5.
Exemplo 88: N-[4-(Acetilamino)fenil]-l-ciclopentil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (88 mg, 72%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-(4-aminofenil) acetamida e o composto obtido no Exemplo 87 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 89: 2-Ciclo-heptil-5-metil-2,4-di-hidro-3H-pirazole-3—ona 0 composto do título (16,27 g, 52%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 1, utilizando sal de HC1 de ciclo-heptil-hidrazina em vez de sal de HC1 de ciclo-hexil-hidrazina.
Exemplo 90: 5-Cloro-l-ciclo-heptil-3-metil-lH-pirazol 0 composto do título (6,92 g, 79%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 89 em vez do composto obtido no Exemplo 1. 107 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 91: 5-Cloro-l-ciclo-heptil-3-metil-lH-pirazole-4- carboaldeido O composto do título (6,47 g, 84%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 3-1, utilizando o composto obtido no Exemplo 90 em vez do composto obtido no Exemplo 2.
Exemplo 92: l-Ciclo-heptil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxilato de etilo A uma solução de 6,4 g (26,6 mmole) do composto obtido no Exemplo 91 em 100 mL de acetonitrilo adicionou-se 3,06 mL (27,9 mmole) de tioglicolato de etilo e 7,72 g (55,8 mmole) de carbonato de potássio, e a mistura foi submetida a refluxo durante 23 horas. Em seguida, acrescentou-se 3,06 mL (27,9 mmole) de tioglicolato de etilo e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento da mistura reacional até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetona = 20/1), obtendo-se 2,46 g (30%) do composto do título.
Exemplo 93: Ácido l-ciclo-heptil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxílico 0 composto do título (1,40 g, 67%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 6, utilizando o composto obtido no Exemplo 92 em vez do composto obtido no Exemplo 5.
Exemplo 94: N-[4-(Acetilamino)fenil]-l-ciclo-heptil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (71 mg, 60%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-(4- 108 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ aminofenil)acetamida e o composto obtido no Exemplo 93 em vez de benzilamina e o composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 95: 1-Ciclo-hexil-N,3-dimetil-N-fenil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida O composto do titulo 103 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-metilanilina em vez de benzilamina.
Exemplo 96: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piridinil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (80 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-aminopiridina em vez de benzilamina.
Exemplo 97: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(3-piridinil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (48 mg, 57%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 3-aminopiridina em vez de benzilamina.
Exemplo 98: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-nitrofenil)lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 170 mg (0,643 mmole) do composto obtido no Exemplo 6 em 3 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 94 pL (1,29 mmole) de cloreto de tionilo, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas a 90 °C. Após arrefecimento da mistura reacional até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se o correspondente composto intermediário de cloreto de ácido. Em seguida, a uma solução de 170 mg (0, 643 mmole) de 4-nitroanilina em 4 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 77 mg (60% oleoso, 1,93 mmole) de boro-hidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 10 109 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ minutos à temperatura ambiente. Acrescentou-se uma solução do referido cloreto de ácido em 3 mL de tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura reacional e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com metanol, obtendo-se 150 mg (61%) do composto do titulo.
Exemplo 99: N-(4-Aminofenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (142 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 2, utilizando o composto obtido no Exemplo 98 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 1.
Exemplo 100: N-[4-(Acetilamino)fenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (10 mg, 24%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 19, utilizando o composto obtido no Exemplo 99 em vez do composto obtido no Exemplo 18.
Exemplo 101: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(metoxiacetil)amino]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (92 mg, 88%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 14 em vez de benzilamina.
Exemplo 102: 5-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-2-piridinacarboxilato de metilo 0 composto do titulo (98 mg, 43%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 5-amino-2-piridinacarboxilato de metilo em vez de benzilamina. 110 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 103: Ácido 5-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino)-2-piridinacarboxilico 0 composto do título (160 mg, 87%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 102 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 104: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{6-[(metilamino)carbonil]-3-piridinil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (44 mg, 77%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 5, utilizando o composto obtido no Exemplo 103 e metilamina (solução de metanol a 30%) em vez de ácido 6-aminonicótico e de isopropilamina, respetivamente.
Exemplo 105: l-Ciclo-hexil-N-{6-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (50 mg, 85%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 5, utilizando o composto obtido no Exemplo 103 e sal de HC1 de dimetilamina em vez de ácido 6-aminonicótico e de isopropilamina, respetivamente.
Exemplo 106: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (76 mg, 77%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-(4-metil-l-piperazinil ) anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 107:
Metanossulfonato de l-ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil) fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 563 mg (1,287 mmole) do composto obtido no Exemplo 106 em 5,6m L de metanol adicionou-se 85,6 pL (1,319 mmole) de ácido metanossulf ónico, a 50 0 C, e a 111 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ mistura foi submetida a refluxo. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida gradualmente até 0 °C e o precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 452 mg (66%) do composto do titulo.
Exemplo 108: N-(4-Cianofenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (300 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-cianoanilina em vez de benzilamina.
Exemplo 109: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridinil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida (235 mg, 79%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-cianoanilina em vez de benzilamina. Em seguida, a uma solução de 132 mg (0,301 mmole) da base livre do composto anterior em 2 ml de metanol adicionou-se 166 pL de HC1 4N/dioxano, e a mistura foi diluída com éter dietílico. O precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 140 mg (91%) do composto do título.
Exemplo 110: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{3-[(4-metil-l-piperazinil)— sulfonil]-fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{3-[(4-metil-l-piperazinil ) sulfonil]fenil}-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida (133 mg, 87%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 17 em vez de benzilamina. Em seguida, a uma solução de 133 mg (0,265 mmole) da base livre do composto anterior em 3 ml de metanol adicionou-se 80 pL de HC1 4N/dioxano, e a mistura foi diluída com éter dietílico. O precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 138 mg (97%) do composto do título. 112 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 111: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{3-[(metilamino)sulfonil]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (45 mg, 34%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 3-amino-N-metilbenzenossulfonamida em vez de benzilamina.
Exemplo 112: l-Ciclo-heptil-3-metil-N-[(4-(4-metil-l-piperazinil)— fenil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (89 mg, 78%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 106, utilizando o composto obtido no Exemplo 93 em vez do composto obtido no Exemplo 6.
Exemplo 113: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[(3-(4-metil-l-piperazinil)-fenil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (106 mg, 80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 3-(4-metil-l-piperazinil ) anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 114: 1-Ciclo-hexil-N-[(4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 4,1 g (15,51 mmole) do composto obtido no Exemplo 6 em 50 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 2,26 mL (31,02 mmole) de cloreto de tionilo, e a mistura foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento da mistura reacional, o solvente foi removido sob pressão reduzida obtendo-se o correspondente composto intermediário de cloreto de ácido.
Em seguida, adicionou-se 3,04 g (15,82 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 95 e 4,32 mL (31,02 mmole) de trietilamina a uma solução do referido composto intermediário de cloreto de ácido em 150 mL de diclorometano anidro, sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se água 113 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1 a 30/1), obtendo-se 7,5 g (83%) do composto do título.
Exemplo 115: N-[4-(Acetilamino)-3-metoxifenil]-l-ciclo-heptil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (160 mg, 59%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 10, utilizando o composto obtido no Exemplo 93 em vez do composto obtido no Exemplo 6.
Exemplo 116: 1-Ciclo-hexil-N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título 342 mg, 88%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 98, utilizando 4-amino-3,5-dicloropiridina em vez de 4-nitoranilina.
Exemplo 117: 5-[(4-Bromobenzil)sulfanil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-pirazole-4-carboxaldeído A uma solução de 1,2 g (5,29 mmole) do composto obtido no Exemplo 3 em 21 mL de etanol adicionou-se 2,07 g (6,35 mmole) de sal de ácido bromídrico e S-(4-bromobenzil) isotiureia e 10,6 mL de solução de hidróxido de sódio 2N, e a mistura foi ref luxada para 2 horas. Após arrefecimento da mistura até à temperatura ambiente, a mistura foi condensada e o resíduo foi diluído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: acetato de etilo/hexano = 7/1) obtendo-se 1,723 g (82%) do composto do título. 114 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 118: 5-(4-Bromofenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol A uma solução de 1,623 g (4,13 mmole) do composto obtido no Exemplo 117 em 30 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada gradualmente uma solução de 10,3 mL (10,3 mmole) de bis(trimetilsilil)amida de litio de 1 M em tetra-hidrofurano a -78 °C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. Em seguida, a mistura reacional foi aquecida lentamente a 0o C durante 1 hora, e água foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e ao resíduo acrescentou-se 15 mL de etanol e 10 mL de HC1 4N/dioxano e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e durante 30 minutos a 60 °C. A mistura reacional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e condensada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/hexano = 8/1), obtendo-se 717 mg (46%) do composto do título.
Exemplo 119: l-Ciclo-hexil-3-metil-5-[4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazol A uma solução de 175 mg (0,466 mmole) do composto obtido no Exemplo 118 em 30 mL de tolueno adicionou-se 115 pL (1,40 mmole) de N-metilpiperazina, 89,6 mg (0,933 mmole) de terc-butóxido de sódio, 5,2 mg (0,023 mmole) de acetato de paládio (II) e 9,4 mg (0,0466 mmole) de tri-tert-butilfosfina e a mistura foi refluxada durante 5 horas. Após arrefecimento da mistura até à temperatura ambiente, acetato de etilo foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1) obtendo-se 158 mg (86%) do composto do título. 115 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 120:
Metanossulfanato de l-ciclo-hexil-3-metil-5-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazol 0 composto do título 143 mg (94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 107, utilizando o composto do Exemplo 119 em vez do composto obtido no Exemplo 106.
Exemplo 121: l-Ciclo-hexil-3-metil-5-[4-(4-metil-1,4-diazepam-l-il)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazol 0 composto do título (124 mg, 65%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 119, utilizando N-metil-homopirerazina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 122: 1-Ciclo-hexil-N-(2-hidroxipropil)-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (82 mg, 78%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 2-aminoetanol em vez de benzilamina.
Exemplo 123: 1-Ciclo-hexil-N-(3-hidroxipropil)-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (103 mg, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 3-amino-l-propanol em vez de benzilamina.
Exemplo 124: 1-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (99 mg, 68%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 19 em vez de benzilamina. 116 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 125: l-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida, sal de HC1 A uma solução de 91 mg (0,211 mmole) do composto obtido no Exemplo 124 em 2 mL de éter dietílico e 1 mL de acetato de etilo adicionou-se 63 pL (0,25 mmole) de HC1 4N/1,4-dioxano e ainda 3 mL de éter dietilico. O precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 86 mg (87%) do composto do titulo.
Exemplo 126: cis-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de etilo O composto do titulo 365 mg (92%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando cis-4-aminociclo-hexanocarboxilato de etilo em vez de benzilamina.
Exemplo 127: Ácido_cis-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]- pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclo-henxanocarboxílico O composto do titulo (123 mg, 88%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto do Exemplo 126 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 128: 1-Ciclo-hexil-N-[cis-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 185 mg (0,433 mmole) do composto obtido no Exemplo 126 em 6 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 56 mg (1,33 mmole) de cloreto de litio e 50 mg (1,33 mmole) de boro-hidreto de sódio, e a mistura foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acetato de etilo foi adicionado à mistura e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/3), obtendo-se 110 mg (66%) do composto do título. 117 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 129: trans-4-({[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}metil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo 0 composto do título (605 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando sal de ácido clorídrico de trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de etilo em vez de benzilamina.
Exemplo 130: l-Ciclo-hexil-N-metil{[trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]metil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título 150 mg (80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 128, utilizando o composto obtido no Exemplo 129 em vez do composto obtido no Exemplo 126.
Exemplo 131: trans-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo 0 composto do título (90 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando trans-4-aminociclo-hexil-carbamato de terc-butilo em vez de benzilamina.
Exemplo 132: N-(trans-4-Aminociclo-hexil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 890 mg (1,93 mmole) do composto obtido no Exemplo 131 em 5 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 9,66 mL de HC1 4N/dioxano e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi diluída com diclorometano e acrescentou-se 50 mL de solução de hidróxido de sódio IN. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: clorofórmio/metanol = 60/1), obtendo-se 495 mg (71%) do composto do título. 118
ΕΡ 1 775 298/PT
Exemplo 133: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
A uma solução de 120 mg (0,333 mmole) do composto obtido no Exemplo 132 em 8 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 46,8 pL (0,333 mmole) de éter bis (2-cloroetilico) , 116 pL (0,832 mmole) de trietilamina, 50 mg (0,333 mmole) de iodeto de sódio e 6,5 pL (0,333 mmole) de 15-coroa-5 e a mistura foi agitada durante 24 horas a 100 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi extraida com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1), obtendo-se 22 mg (15%) do composto do título.
Exemplo 134 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida
Adicionou-se solução de bicarbonato de sódio saturada e acetato de etilo ao composto obtido no Exemplo 63 e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: clorofórmio/metanol = 60/1), obtendo-se 411 mg (60%) do composto do título.
Exemplo 135: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(l-tetra-hidro-2H-piran-4—il-4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,433 mmole) do composto do Exemplo 134 em 8 mL de diclorometano adicionou-se 44 pL (0,476 mmole) de tetra-hidro-4-piranona e 128 mg (0,606 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio, e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 119 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1), obtendo-se 70 mg (38%) do composto do título.
Exemplo 136: 1-Ciclo-hexil-N-[1-(1,4-diazaspiro[4,5]decan-8-il)-4-piperazdinil]-3-metil-l-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (180 mg, 92%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 135, utilizando 1,4-ciclo-hexanodiona monoetileno acetal em vez de tetra-hidro-4-piranona.
Exemplo 137: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[1-(4-oxociclo-hexil)-4-piperidinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 153 mg (0,314 mmole) do composto obtido no Exemplo 136 em 3 mL de acetona e 1 mL de água adicionou-se 71,8 mg (0,377 mmole) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado e a mistura foi refluxada durante 2 dias. Em seguida, acrescentou-se solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e removida sob pressão reduzida, obtendo-se 120 mg (86%) do composto do título.
Exemplo 138: l-Ciclo-hexil-N-{l-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-piperidinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 109 mg (0,246 mmole) do composto do Exemplo 137 em 8 mL de etanol adicionou-se 14,0 mg (0,369 mmole) de boro-hidreto de sódio, e a mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C. Em seguida, acrescentou-se diclorometano à mistura reacional e a fase orgânica foi lavada com água e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1), obtendo-se 67 mg (61%) do composto do título. 120 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 139: 4-(4-([(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)-1-piperidinacarboxilato de terc- butilo 0 composto do título (649 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 21 em vez de benzilamina.
Exemplo 140: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-piperidinil)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 584 mg (1,12 mmol) do composto do
Exemplo 139 em 3 mL de diclorometano adicionou-se 0,86 mL (11,2 mmole) de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1,5 horas à mesma temperatura. Em seguida, extraiu-se com diclorometano e a fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio 2N e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 1/100), obtendo-se 437 mg (92%) do composto do título.
Exemplo 141: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-piperidinil)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1. 0 composto do título (94 mg, 86%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 125, utilizando o composto obtido no Exemplo 140 em vez do composto obtido no Exemplo 124.
Exemplo 142: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4(l-metil-4-piperidinil)fenil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida A uma solução de 174 mg (0,412 mmole) do composto obtido no Exemplo 140 em 5 mL de clorofórmio adicionou-se 31 pL (0,494 mmole) de iodeto de metilo e 86 pL (0,618 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se então solução aquosa 121 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e removida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: diclorometano/metanol = 40/1), obtendo-se 46 mg (26%) do composto do título.
Exemplo 143: 1-Ciclo-hexil-N-[4-(4-etil-l-piperazinil)-3-fluorofenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (90 mg, 42%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 24 em vez de benzilamina.
Exemplo 144: 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-l,4-diazepam-l-il)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (161 mg, 76%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido Exemplo de Produção 31 em vez de benzilamina.
Exemplo 145: 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino-2-metoxibenzoato de etilo O composto do título (401 mg, 80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-2-metoxibenzoato de etilo em vez de benzilamina.
Exemplo 146: Ácido 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}-2-metoxibenzóico O composto do título (242 mg, 59%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 145 em vez do composto obtido no Exemplo 40. 122 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 147: l-Ciclo-hexil-N-{3-metoxi-4-[(4-metil-l-piperazinil)-carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida, sal de HC1 A uma solução de 200 mg (0,48 mmole) do composto obtido no Exemplo 146 em 3 mL de diclorometano anidro adicionou-se 64 pL (0,58 mmole) de N-metilpiperazina e 111 mg (0,58 mmole) de sal de HC1 de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1 a 10/1). Os cristais brutos obtidos foram dissolvidos em HC1 4M/dioxano e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido obtido foi recolhido, obtendo-se 124 mg (49%) do composto do título.
Exemplo 148: 1-Ciclo-hexil-N-[3-metoxi-4-(4-morfolinilcarbonil)-fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (76 mg, 79%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 147, utilizando morfolina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 149: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(4-hidroxi-l-piperidinil)carbonil]-fenil}-3-metoxifenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (68 mg, 69%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 147, utilizando 4-hidroxipiperidina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 150: 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil>-3-metoxifenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 123 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (53 mg, 58%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 147, utilizando 2-aminoetanol em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 151: 1-Ciclo-hexil-N-(3-metoxi-4-{[(2-metoxietil)amino]-carbonil)fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (73 mg, 78%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 147, utilizando 2-metoxietilamina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 152: l-Ciclo-hexil-N-{3-metoxi-4-[(metilamino)carbonil]-fenil}-3-metil-lH-tleno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (31 mg, 36%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 147, utilizando sal de HC1 de metilamina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 153: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(dimetilamino)carbonil]-3-metoxifenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do titulo (70 mg, 80%) foi obtido de maneira semelhante à do para o Exemplo 147, utilizando sal de HC1 de dimetilamina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 154: 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (136 mg, 79%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 26 em vez de benzilamina.
Exemplo 155:
Sal do ácido metanossulfónico de 1-ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Uma suspensão de 100 mg (0,22 mmole) do composto obtido no Exemplo 154 em 2 mL de metanol foi aquecida a 50 °C, 124 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ acrescentou-se 142 mL (0,22 mmole) de ácido metanossulfónico e a mistura foi refluxada durante 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada gradualmente e o precipitado que surgiu foi recolhido, obtendo-se 68 mg (56%) do composto do titulo.
Exemplo 156: N-[3-cloro-4-(4-metil-l-piperzinil)Fenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (169 mg, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 147, utilizando 3-cloro-4-(4-metil-l-piperazinil)anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 157: 1-Ciclo-hexil-N-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-3-fluorofenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (546 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 147, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 28 em vez de benzilamina.
Exemplo 158: 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-oxo-l-piperidinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 500 mg (1,00 mmole) do composto obtido no Exemplo 157 misturado com 20 mL de tolueno e 2 mL de água adicionou-se 229 mg (1,20 mmole) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado e a mistura foi refluxada durante 8 horas. A mistura reacional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e condensada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 460m g (quantitativo) do composto do titulo. 125 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 1-159: 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 150 mg (0,33 mmole) do composto obtido no Exemplo 158 em metanol anidro adicionou-se 15 mg (0,39 mmole) de boro-hidreto de sódio sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 3 horas à mesma temperatura e durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acetona foi adicionada à mistura reacional e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/2 t 0/1), obtendo-se 114 mg (76%) do composto do título.
Exemplo 159-2: A uma suspensão de 900 mg (3,40 mmole) do composto obtido no Exemplo 15 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 497 pL (6,81 mmole) de cloreto de tionilo e a mistura foi refluxada durante 1,5 horas. Após o resfriamento da mistura reacional, o solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se o composto intermediário de cloreto de ácido.
Em seguida, adicionou-se 752 mg (3,57 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 62 e 949 pL (6,81 mmole) de trietilamina a uma solução do composto intermediário de cloreto de ácido obtido anteriormente em 40 mL de diclorometano anidro, e a mistura foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se água e a mistura reacional foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado em etanol, obtendo-se 0,86 g (55%) do composto do título.
Exemplo 160: N-[3-Cloro-4-(1,4-dioza-8-azaspiro[4,5]decan-8il)fenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (565 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 30 em vez de benzilamina. 126 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 161: Ν-[3-Cloro-4-(4-oxo-l-piperidinil)fenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (282 mg, 61%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 158, utilizando o composto obtido no Exemplo 160 em vez do composto obtido no Exemplo 157.
Exemplo 162: N-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (90 mg, 90%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 159-1, utilizando o composto obtido no Exemplo 161 em vez do composto obtido no Exemplo 158.
Exemplo 163: l-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 150 mg (0,33 mmole) do composto obtido no Exemplo 158 em 3 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 68 pL (0,66 mmole) de trimetilamina (solução de etanol a 30%), 20 pL de ácido acético e 105 mg (0,50 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se solução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: diclorometano/metanol = 20/1), obtendo-se 148 mg (97%) do composto do título.
Exemplo 164: 1—(2—Cloro—4—{[(l-ciclo-hexil-3-metil-3-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)-4-piperidinil(metil)-carbamato de terc-butilo 127 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ A uma suspensão de 200 mg (0,43 mmole) do composto obtido no Exemplo 161 em 3 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 88 pL (0,85 mmole) de trimetilamina (solução de etanol a 30%), 15 pL de ácido acético e 135 mg (0,64 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se solução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 4 mL de diclorometano. A esta mistura, adicionou-se 186 mg (0,85 mmole) de dicarbonato de terc-butilo e 0,14 mL (1,02 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Acrescentou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/1), obtendo-se 236 mg (95%) do composto do título.
Exemplo 165: N-{3-Cloro-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-!-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 211 mg (0,36 mmole) do composto obtido no Exemplo 164 em 3 mL de diclorometano adicionou-se 1,5 mL de ácido trifluoroacético e a mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, acrescentou-se água ao resíduo e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente = diclorometano/metanol = 40/1), obtendo-se 116 mg (66%) do composto do título.
Exemplo 166: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-metil-l-piperazinil)-ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5- carboxamida 128 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ A uma solução de 150 mg (0,42 mmole) do composto obtido no Exemplo 75 em 3 mL de diclorometano adicionou-se 93 pL (0,84 mmole) de N-metilpiperazina, 15 μΐ de ácido acético e 133 mg (0,63 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se solução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: acetato de etilo), obtendo-se 103 mg (56%) do composto do título.
Exemplo 167: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-metil-1,4-diazepam-1-il)-ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (101 mg, 53%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 166, utilizando N-metil-homopirerazina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 168: 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(4-metoxil-l-piperidinil)ciclo-hexil] -3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (30 mg, 20%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 166, utilizando sal do ácido p-toluenossulfónico de 4-metoxipiperidina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 169: 4-(trans-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1,4-diazepam-l-carboxilato de benzilo O composto do título (252 mg, 78%) maneira semelhante à do Exemplo 166, homopirerazinacarboxilato de benzilo em me tilpiperazina. foi obtido utilizando vez de vez de 1- N- 129 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 170: 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(1,4-diazepam-l-il)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Uma solução de 219 mg (0,38 mmole) do composto obtido no Exemplo 169 em 3 ml de uma mistura HBr a 30%/ácido acético foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 4 M e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: diclorometano/metanol = 30/1), obtendo-se 126 mg (75%) do composto do título.
Exemplo 171: N-[trans-4-(4-Acetil-l,4-diazepam-l-il)ciclo-hexil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (96 mg, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 170 e anidrido acético em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2 e cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 172: 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-ciclo-hexil}-3-metil-lH-tleno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (131 mg, 73%) foi obtido de maneira semelhante a à do Exemplo 166, utilizando N-(2- metoxiletil)metilamina em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 173: 1-Ciclo-hexil-N-{cis-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-ciclo-hexil}-3-metil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do titulo (34 mg, 19%) foi obtido como subproduto no Exemplo 172, 130 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 174: 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]irazole-5-carboxamida 0 composto do título (664 mg, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 166, utilizando 1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5]decano em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 175: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-oxo-l-piperidinil)-ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Uma mistura de 384 mg (0,79 mmole) do composto obtido no Exemplo 174 em 6 mL de solução aquosa de HC1 6 M foi agitada durante 9 dias à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi neutralizada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 317 mg (91%) do composto do título.
Exemplo 176: 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)ciclo-hexil] -3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (102 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 159, utilizando o composto obtido no Exemplo 159 em vez do composto obtido no Exemplo 158 .
Exemplo 177: 1-Ciclo-hexil-N-(trans-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolinil]-ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do titulo (126 mg, 66%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 166, utilizando cis-2,6-dimetilmorfolina em vez de N-metilpiperazina. 131 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 178: l-Ciclo-hexil-N-{cis-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil]-ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título 50 mg (26%) foi obtido como subproduto no Exemplo 177,
Exemplo 179: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{trans-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]-ciclo-hexil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (182 mg, 89%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 166, utilizando o composto obtido no Exemplo 175 e metilamina (solução de etanol a 30%) em vez do composto obtido no Exemplo 75 e N-metilpiperazina, respetivamente.
Exemplo 180: N-(trans-4-{4-[Acetil(metil)amino]-1-piperidinil}ciclo-hexil) -l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (35 mg, 72%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 179 e anidrido acético em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2 e de cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 181: l-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução mista de 70 mg (0,15 mmole) do composto obtido no Exemplo de 179 em 2 mL de etanol e 2 mL de água adicionou-se 30 mg de paraformaldeído e 1 mL de ácido fórmico e a mistura foi refluxada durante 6 horas. Adicionou-se ainda 30 mg de paraformaldeído e 1 mL de ácido fórmico e a mistura foi refluxada durante 18 horas. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, neutralizada com solução aquosa de bicarbonato de sódio 132 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ saturada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado em acetato de etilo, obtendo-se 32 mg (44%) do composto do título.
Exemplo 182: l-(trans-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinil-carbamato 0 composto do título (176 mg, 58%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 166, utilizando 4-piperidinecarbamato de terc-butilo em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 183: l-(cis-4-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinil-carbamato de terc-butilo 0 composto do título (94 mg, 31%) foi obtido como subproduto no Exemplo 182,
Exemplo 184: N-[trans-4-(4-Amino-l-piperidinil)ciclo-hexil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (82 mg, 60%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 165, utilizando o composto do Exemplo 182 em vez do composto obtido no Exemplo 164.
Exemplo 185: N-[cis-4-(4-Amino-l-piperidinil)ciclo-hexil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (63 mg, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 165, utilizando o composto obtido no Exemplo 183 em vez do composto obtido no Exemplo 164. 133 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 186: 4-(trans-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino]ciclo-hexil)-1-piperazina-carboxilato de terc-butilo. 0 composto do título (218 mg, 74%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 166, utilizando 1-piperazina-carboxilato de terc-butilo em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 187: 4-(cis-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazina-carboxilato de terc-butilo 0 composto do título (72 mg, 14%) foi obtido como subproduto no Exemplo 186,
Exemplo 188: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil] -lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (146 mg, 86%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 165, utilizando o composto obtido no Exemplo 186 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 164.
Exemplo 189: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[cis-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil] -lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (51 mg, 97%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 165, utilizando o composto obtido no Exemplo 187 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 164.
Exemplo 190: N-[trans-4-(4-Acetil-l-piperazinil)ciclo-hexil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (81 mg, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 188 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2. 134 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 191:
Hemifumarato de 1-ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1,4-diazepam-l-il)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 143 mg (0,305 mmole) do composto obtido no Exemplo 144 em 2 mL de etanol adicionou-se 38,9 mg (0,335 mmole) de ácido fumárico e o precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 139 mg (86%) do composto do titulo.
Exemplo 192: 5-Metil-2-tetra-hidro-2H-piran-4-il-2,4-di-hidro-3H-pirazole-3-ona O composto do titulo (6,93 g, 58%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 1, utilizando 4-tetra-hidropiranil-hidrazina em vez de sal de HC1 de ciclo-hexil-hidrazina.
Exemplo 193: 5-Cloro-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazole- 4-carboaldeído
Uma solução mista de 6,87 g (3,77 mmole) do composto obtido no Exemplo 192 e 14,1 mL (150,8 mmole) de oxicloreto de fósforo foi agitada por 1 hora a 110 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi adicionada gradualmente a 40 mL de N, N-dimetilformamida arrefecida com gelo e foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, e durante 3 horas a 90° C. Em seguida, a mistura reacional foi refrigerada com gelo, diluída com acetato de etilo e o pH foi ajustado a 4 por adição de solução aquosa de NaOH 2N. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/hexano = 2/1) obtendo-se 4,64 g (54%) do composto do título. 135 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 194: 3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxilato de etilo A uma solução de 16,54 mL (0,151 mole) de tioglicolato de etilo em 300 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 6,03 g (0,151 mole) de hidreto de sódio (60% oleoso) em pequenas porções e a mistura foi agitada por 3 minutos. Em seguida, acrescentou-se de uma só vez 31,36 g (0,137 mole) do composto obtido no Exemplo 193 e a mistura foi agitada por 1 hora. A esta mistura, adicionou-se ainda 6,03 g (0,151 mole) de hidreto de sódio (60% oleoso) em pequenas porções, a 0 °C, e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: acetato de etilo/hexano = 3/1 a 2/1), obtendo-se 30,1 g (76%) do composto do título.
Exemplo 195: Ácido_3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno- [2,3-c]pirazole-5-carboxilico O composto do titulo (4,26 g, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 6, utilizando o composto obtido no Exemplo 194 em vez do composto obtido no Exemplo 5.
Exemplo 196: 3-Metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]—1—tetra— hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (166 mg, 84%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-(4-metil-l-piperazinil ) anilina e o composto obtido no Exemplo 194 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 197: N-[3-Fluoro-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 136 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (214 mg, 83%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 3-fluoro-4-(4-metil-l-piperazinil)]anilina e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 198: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (173 mg, 87%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4—(4— morfolinilmetil)anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 199:
Fumarato_de_l-ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4- morfolinilmetil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Adicionou-se 41,7 mg (0,59 mmole) de ácido fumárico a uma mistura de 150 mg (0,432 mmole) do composto obtido no Exemplo 198 em 1 mL de etanol, seguido de 2 mL de éter dietílico. A mistura foi agitada durante a noite e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, obtendo-se 112 mg (59%) do composto do título.
Exemplo 200: l-Ciclo-hexil-N-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-3—metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (83 mg, 75%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-[(2-dimetilamino) etil]anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 201: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(4-morfolinil)etil]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (140 mg, 68%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 32 em vez de benzilamina. 137 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 202: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)metil]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (185 mg, 88%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 34 em vez de benzilamina.
Exemplo 203: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (116 mg, 57%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 204: trans-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo 0 composto do título (2,18 g, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de metilo em vez de benzilamina.
Exemplo 205: Ácido 4-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxílico 0 composto do título (1,48 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 204 em vez do composto obtido no Exemplo 40 .
Exemplo 206: 1-Ciclo-hexil-N-[4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 200 mg (0,496 mmole) do composto obtido no Exemplo 204 em 5 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 43 mg (1,8 mmole) de boro-hidreto de lítio e a mistura foi 138 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ agitada durante 1,5 horas sob aquecimento a 70 °C. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, acrescentou-se água e a mistura foi extraida com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo resultante foi recristalizado em hexano/isopropanol (1/1), obtendo-se 76 mg (41%) do composto do titulo.
Exemplo 207: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(4-metil-l-piperazinil) carbonil]-ciclo-hexil}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida A uma solução de 200 mg (0,513 mmole) do composto obtido no Exemplo 205 em 5 mL de diclorometano e 1 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 51,3 pL (0,462 mmole) de N-metilpiperazina e 750 mg de PS carbodiimida (Argonaut co.), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 reagente foi removido por filtração e o filtrado foi condensado, obtendo-se 36 mg (15%) do composto do titulo.
Exemplo 208: 1- Ciclo-hexil-N-{4-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (18 mg, 8%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 207, utilizando dimetilamina 2M em tetra-hidrofurano em vez de N-metilpiperazina.
Exemplo 209: N-(4-Cianociclo-hexil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (189 mg, 84%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 36 em vez de benzilamina.
Exemplo 210: 2- {[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}etil(metil)carbamato de terc-butilo O composto do título (1,89 g, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando [2-(N-Boc-N-metil) amino]etilamina em vez de benzilamina. 139 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 211: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(metilamino)etil]-1H-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida, sal de HC1 0 composto do título (1,71 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 210 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo 212: N-{2-[Acetil(metil)amino]etil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,381 mmole) do composto obtido no Exemplo 211 em 5 mL de diclorometano adicionou-se 54 pL (0,572 mmole) de anidrido acético e 123 pL (1,53 mmole) de piridina, e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se 54 pL (0,572 mmole) de anidrido acético e 123 pL (1,53 mmole) de piridina e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Água foi adicionada, a mistura foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 30/1), obtendo-se 120 mg (87%) do composto do título.
Exemplo 213: l-ciclo-hexil-3-metil-N-{2-[metil(metilsulfonil)-amino]}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida, sal de HC1 A uma solução de 150 mg (0,381 mmole) do composto do Exemplo 211 em 5 mL de diclorometano adicionou-se 44 pL (0,572 mmol) de cloreto de metanossulfonilo e 212 pL (1,53 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Após a reação, acrescentou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1), e o eluato foi 140 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ tratado com HC1 4N/dioxano, obtendo-se 128 mg (77%) do composto do título.
Exemplo 214: (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)acetato do etilo A uma solução de 250 mg (0, 722 mole) do composto do Exemplo 134 em 6 mL de diclorometano adicionou-se 88 pL (0,794 mmole) de bromoacetato de etilo e 151 pL (1,082 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1), obtendo-se 237 mg (76%) do composto do título.
Exemplo 215: Ácido_(4-{ [ (l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c] - pirazol-5-il) carbonil]amino}-1-piperidinil)acético O composto do título (176 mg, 86%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 214 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 216: 2-(4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)-2-metilpropanoato de etilo A uma solução de 252 mg (0, 727 mmole) do composto do Exemplo 134 em 5 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 128 pL (0,873 mmole) de 2-bromoisobutirato de etilo e 152 pL (1,09 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada durante a noite a 70 °C. Em seguida, acrescentou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1) obtendo-se 115 mg (34%) do composto do título. 141 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 217: Ácido_2-(4-([(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]- pirazol-5-il)-carbonil]amino}-l-piperidinil)-2-metipropanóico 0 composto do título (65 mg, 69%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 216 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 218: N-[4-(4-Hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (198 mg, 90%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 1-(4-aminofenil)-4-piperidinol e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e o composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 219: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-l,3-oxazolidin-3-il)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,488 mole) do composto obtido no Exemplo 122 em 5 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 75,6 mg (0,586 mmole) de 5,5-dimetiloxazolidinadiona, 154 mg (0,586 mmole) de trifenilfosfina e 267 pL (0,586 mmole) de azodicarboxilato de dietilo (solução de tolueno a 40%) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. No fim da reação, adicionou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/acetona = 2/1 na primeira fase e acetato de etilo/hexano = 2/1 na segunda fase), obtendo-se 133 mg (65%) do composto do título.
Exemplo 220: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{[metil(4-morfolinilcarbonil)-amino]}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (164 mg, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 214, utilizando o composto obtido no 142 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 211 e cloreto de 4-morfolinilcarbonilo em vez do composto obtido no Exemplo 134 e de bromoacetato de etilo, respetivamente.
Exemplo 221: 1- Ciclo-hexil-N-{2-[[(dimetilamino)carbonil](metil)-amino]etil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (119 mg, 80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 214, utilizando o composto obtido no Exemplo 211 e cloreto de dimetilaminocarbonilo em vez do composto obtido no Exemplo 134 e de bromoacetato de etilo, respetivamente.
Exemplo 222: 2— {[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol—5-il)-carbonil]amino}etil(metil)carbamato de metilo A uma solução de 150 mg (0,381 mmole) do composto obtido no Exemplo 211 em 5 mL de diclorometano e 5 mL de água adicionou-se 158 mg (1,14 mmole) de carbonato de potássio e 44 pL (0,572 mmole) de clorocarbonato de etilo e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1), obtendo-se 120 mg (83%) do composto do título.
Exemplo 223: l-Ciclo-hexil-N-{2-[(metoxiacetil)(metil)amino]etil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (124 mg, 83%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 214, utilizando o composto obtido no Exemplo 211 e cloreto de metoxiacetilo em vez do composto obtido no Exemplo 134 e de bromoacetato de etilo, respetivamente. 143 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 224: l-Ciclo-hexil-N-{2-[qlicoloil(metil)amino]etil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,381 mmole) do composto obtido no Exemplo 211 em 6 mL de diclorometano adicionou-se 34,8 mg (0,458 mmole) de ácido hidroxiacético, 186 pL (1,335 mmole) de trietilamina, 61,8 mg (0,458 mmole) de N- hidroxibenzotriazol e 80,4 mg (0,419 mmole) de l-etil-3-(3' -dimetilaminopropil)carbodiimida e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, água foi adicionada à mistura reacional e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1), obtendo-se 87 mg (60%) do composto do título.
Exemplo 225: 1-Ciclo-hexil-N-(4-{(2-hidroxietil)(metil)amino]-carbonil}-ciclo-hexil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (128 mg, 74%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 205 e 2-N-metilaminoetanol em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 226: (IS,3S)-3-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclopentanocarboxilato de metilo O composto do título (565 mg, 97%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (lS,3S)-3-aminociclopentanocarboxilato de metilo em vez de benzilamina.
Exemplo 227: Ácido_(IS,3S)-3-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno- [2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclopentanocarboxílico O composto do título (542 mg, quantitativa) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto 144 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ obtido no Exemplo 226 em vez do composto obtido no Exemplo 40 .
Exemplo 228: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil)etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (88 mg, 35%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo 37 em vez de benzilamina.
Exemplo 229: l-Ciclo-hexil-N-{(IS,3S)-3-[(dimetilamino)carbonil] ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do titulo (176 mg, 91%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 227 e solução de dimetilamina 2M em tetra-hidrofurano em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 230: l-Ciclo-hexil-N-{(IS,3S)-3-[(dimetilamino)carbonil]-ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida, sal de HC1 0 composto do titulo (137 mg, 84%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 125, utilizando o composto obtido no Exemplo 229 em vez do composto obtido no Exemplo 124 .
Exemplo 231: (IR,3R)-3-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclopentanocarboxilato de metilo 0 composto do titulo (772 mg, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (lR,3R)-3-aminociclopentanocarboxilato de metilo em vez de benzilamina.
Exemplo 232: Ácido_(IR, 3R) -3-{ [ (l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno- [2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclopentanocarboxilico 145 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (822 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto do Exemplo 231 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 233: l-Ciclo-hexil-N-{(IR,3R)-3-[(dimetilamino)carbonil]-ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (153 mg, 79%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 232 e solução de dimetilamina 2M em tetra-hidrofurano em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 234: l-Ciclo-hexil-N-{(IR,3R)-3-[(dimetilamino)carbonil]-ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida, sal de HC1 O composto do título (80 mg, 54%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 125, utilizando o composto obtido no Exemplo 233 em vez do composto obtido no Exemplo 124.
Exemplo 235: l-Ciclo-hexil-N-{1[(dimetilamino)carbonil]-4-piperidinil} -3-metil-l H-tieno [2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (241 mg, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 39 em vez de benzilamina.
Exemplo 236: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinilcarbonil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (236 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 205 e morfolina em vez do composto obtido no Exemplo 211 e ácido hidroxiacético, respetivamente. 146 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 237: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(metilamino)carbonil]ciclo-hexil)-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (122 mg, 79%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 205 e metilamina (solução a 30% em etanol) em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 238: 1-Ciclo-hexil-N-(4-[(ciclopropilamino)carbonil]ciclo-hexil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1 0 composto do título (115 mg (64%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 205 e ciclopropilamina em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 239: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(4-hidroxi-l-piperidinil)carbonil] ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (157 mg, 86%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 205 e 4-hidroxipiperidina em vez do composto obtido no Exemplo 211 e ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 240: l-Ciclo-hexil-N-{l-[(dimetilamino)sulfonil]-4-piperidinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (257 mg, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 41 em vez de benzilamina.
Exemplo 241: 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo 147 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (2,57 g, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4-amino-l-Boc-piperidina em vez de benzilamina.
Exemplo 242:
Sal_de_di-HCl_de_l-ciclo-hexil-3-metil-N-(4- piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (2,29 g, 97%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 4, utilizando o composto obtido no Exemplo 241 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 3.
Exemplo 243: N—[(3S)-1-Benzilpirrolidinil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (2,32 g, 97%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (3S)-l-benzil-3-aminopirrolidina em vez de benzilamina.
Exemplo 244: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[(3S)-pirrolidinil]-lH-tieno [2,3-c]-pirazol-5-carboxamida A uma solução de 2,26 g (5,35 mmole) do composto obtido no Exemplo 243 em 50 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 721 pL (6,68 mmole) de cloroformiato de 1-cloroetilo e a mistura foi refluxada durante 2 horas. A seguir, adicionou-se mais 289 pL (2,67 mmole) de cloroformiato de 1-cloroetilo e a mistura foi refluxada durante 1 hora sob agitação. O solvente foi removido sob pressão reduzida, adicionou-se 50 mL de metanol ao resíduo e a mistura foi refluxada durante 30 minutos. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1), obtendo-se 0,83 g (47%) do composto do título. 148 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 245: l-Ciclo-hexil-N-{(3S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (155 mg, 85%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 214, utilizando o composto obtido no Exemplo 244 e cloreto de dimetilaminocarbonilo em vez do composto obtido no Exemplo 134 e de bromoacetato de etilo, respetivamente.
Exemplo 246: l-Ciclo-hexil-N-{(3S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida, sal de HC1 0 composto do título 155 mg (85%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 125, utilizando o composto obtido no Exemplo 245 em vez do composto obtido no Exemplo 124.
Exemplo 247: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)metil]-ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida A uma solução de 136 mg (0,362 mmole) do composto obtido no Exemplo 206 em 10 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 72 mg (0,724 mmole) de hidantoína, 135 pL (0,543 mmole) de tri-n-butilfosfina e 1,1' -azobis(N,N-dimetilformamida) e a mistura foi agitada por 3 horas a 60 °C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, tratada com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo), obtendo-se 96 mg (58%) do composto do título.
Exemplo 248: 1—[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-4-piperidinacarboxilato de etilo O composto do título (2,73 g, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando ácido etilisonipecótico em vez de benzilamina. 149 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 249: Ácido 1—[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-4-piperidinacarboxílico 0 composto do título (1,1 g, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 248 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 250: 1-[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]-N-metil-4-piperidinacarboxamida O composto do título (195 mg, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando metilamina (solução a 30% em etanol) e o composto obtido no Exemplo 249 em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 251: (3S)-1-[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]-3-piperidinacarboxilato de etilo 0 composto do título (2,29 g, quantitativa) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando ácido etil (R)-nipecótico em vez de benzilamina.
Exemplo 252: N-[(6S,7aS)-1,3-Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrolo[1,2-c]-imidazol-6-il]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (595 mg, 74%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 45 em vez de benzilamina.
Exemplo 253: N—[(6S,7aS)-2-Metil-l,3-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrolo-[1,2-c]imidazol-6-il]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida, sal de HC1 A uma solução de 150 mg (0,374 mmole) do composto obtido no Exemplo 252 em 10 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 30 150 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ pL (0,747 mmole) de metanol, 122 mg (0,476 mmole) de trifenilfosfina e 213 pL (0,467 mmole) de azodicarboxilato de dietilo (solução a 40% em tolueno), e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/acetona = 2/1 na primeira fase; acetato de etilo/diclorometano = 1/1 na segunda fase), e o produto obtido foi convertido no sal de HC1 por tratamento com 100 pl de solução de HC1 4N/dioxano e recristalizado em metanol-etanol (1/1), obtendo-se 23 mg (15%) do composto do titulo.
Exemplo 254: (±)-(1-[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]-3-piperidinil}metanol O composto do título (595 mg, 74%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (±)-3-hirdoximetilpiperidina em vez de benzilamina.
Exemplo 255: N—{4—[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do titulo (123 mg, 80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 4- (dimetilaminocarbonil)anilina em vez de benzilamina.
Exemplo 256: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(2-oxo-l-imidazolidinil)—3— piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (199 mg, 83%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 46 em vez de benzilamina.
Exemplo 257: 1-Ciclo-hexil-N-[(ls,3S)-3-(hidroximetil)ciclopentil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (462 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 206, utilizando o composto 151 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ obtido no Exemplo 226 em vez do composto obtido no Exemplo 204.
Exemplo 258: l-Ciclo-hexil-N-{(lS,3S)-3-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)]ciclopentil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do titulo (74 mg, 40%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 247, utilizando o composto obtido no Exemplo 257 em vez do composto obtido no Exemplo 206.
Exemplo 259: 1-Ciclo-hexil-N-[4-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (54 mg, 27%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 47 em vez de benzilamina.
Exemplo 260: 3-Metil-N-[4-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)fenil]— l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (104 mg, 61%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 48 e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 261: 3-Metil-N-[6-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-piridinil]-1— tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (101 mg, 63%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 46 e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente. 152
ΕΡ 1 775 298/PT
Exemplo 262: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil] fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (308 mg, 64%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 49 em vez de benzilamina.
Exemplo 263: l-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]-fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (397 mg, 79%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 51 em vez de benzilamina.
Exemplo 264: l-Ciclo-hexil-N-{3-[(4-hidroxi-l-piperidinil)sulfonil]-fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (80 mg, 35%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 53 em vez de benzilamina.
Exemplo 265: N-{4-[4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-l-piperidinil]-sulfonil)fenil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (243 mg, 69%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 56 em vez de benzilamina.
Exemplo 266: l-Ciclo-hexil-N-{4-[(4-hidroxi-l-piperidinil)sulfonil]-fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida A uma solução de 231 mg (0,374 mmole) do composto obtido no Exemplo 265 em 5 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 562 pL (0,562 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1M em tetra-hidrofurano) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi 153 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ tratada com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água, solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/2), obtendo-se 176 mg (94%) do composto do titulo.
Exemplo 267: 1-Ciclo-hexil-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (139 mg, 64%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando álcool 4-aminofenetilico em vez de benzilamina.
Exemplo 268: N-[3-Fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirrazole-5-carboxamida 0 composto do título (161 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 62 e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 269: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)—3— (trifluorometil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (229 mg, 80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido Exemplo de Produção 58 em vez de benzilamina.
Exemplo 270: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 150 mg (0,416 mmole) do composto obtido no Exemplo 132 em 2,5 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 52 pL (0,50 mmole) de cloroformiato de 2-cloroetilo e 87 pL (0,624 mmole) de trietilamina, e a mistura 154
ΕΡ 1 775 298/PT foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura reacional e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se composto intermediário de uretano.
Em seguida, a uma solução mista do composto intermediário de uretano obtido atrás em 2 mL de etanol e 4 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 2 mL de solução aquosa de NaOH 4 M, e a mistura foi agitada durante 40 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com água e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1), obtendo-se 180 mg (quantitativa) do composto do título.
Exemplo 271: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-9-(2-oxo-l-imidazolidinil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 150 mg (0,416 mmole) do composto obtido no Exemplo 132 em 4 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 71 pL (0,832 mmole) de 2-cloroetilisocianato e a mistura foi agitada por 3,5 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se 2 mL de solução aquosa de NaOH 1M e a mistura foi agitada. Adicionou-se mais 5 mL de solução aquosa de NaOH 4M e 15 mL de tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada por 2 horas. Em seguida, acrescentou-se 5 pL de 15-coroa-5 e a mistura reacional foi ainda mais agitada durante 43 horas à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se 5 mL de etanol à mistura reacional e agitou-se durante 6 horas a 80° C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com água. A mistura foi extraída com clorofórmio e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e em seguida foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado 155 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1), obtendo-se 106 mg (55%) do composto do título.
Exemplo 272: Ácido_4-{(trans-4-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno- [2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)amino]-4-oxobutanóico A uma suspensão de 150 mg (0,416 mmole) do composto obtido no Exemplo 132 em 5 mL de xileno adicionou-se 62 mg (0,624 mmole) de anidrido succínico e a mistura foi refluxada durante 5 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com éter. O precipitado que surgiu foi recolhido, obtendo-se 178 mg (93%) do composto do título.
Exemplo 273: 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)-ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Uma mistura de 141 mg (0,306 mmole) do composto obtido no Exemplo 2 72, 2 mL de anidrido acético e 33 mg de acetato de sódio foi agitada por 3 horas a 60 °C e 14 horas a 80 °C. Em seguida, adicionou-se 2 mL de anidrido acético e a mistura foi agitada por 6 horas a 100 °C. No fim da reação, adicionou-se água de gelo e a mistura reacional foi neutralizada pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com etanol, obtendo-se 59 mg (49%) do composto do titulo.
Exemplo 274: 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,416 mmole) do composto obtido no Exemplo 132 em 10 mL de diclorometano adicionou-se 87 pL (0,624 mmole) de trietilamina e 61 pL (0,50 mmole) de cloreto de 3-cloropropanossulfonilo e a mistura foi agitada por 1,5 156 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se o composto intermediário de sulfonamida. Em seguida, a uma solução mista do composto intermediário de sulfonamida obtido atrás em 5 mL de etanol adicionou-se 2 mL de solução aquosa de NaOH 4M e a mistura foi agitada por 1,5 horas à temperatura ambiente e por 3 horas a 80 °C. A mistura reacional foi refrigerada com água e foi então extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado em etanol, obtendo-se 112 mg (58%) do composto do título.
Exemplo 275: [{((trans-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino)ciclo-hexil)amino]carbonil)-(metil)amino]acetato de benzilo A uma solução de 200 mg (0,555 mmole) do composto obtido no Exemplo 132 em 4 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 66 mg (0,22 mmole) de trifosgénio e 232 pL (1,66 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se 195 mg (0,55 mmole) do éster benzílico de sarcosina do ácido p- toluenossulfónico e 77 pL (0,555 mmole) de trietilamina e a mistura reacional foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada, a mistura reacional foi extraída com clorofórmio e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/metanol = 15/1), obtendo-se 227 mg (72%) do composto do título.
Exemplo 276: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5- carboxamida 157 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ A uma solução de 207 mg (0,366 mmole) do composto obtido no Exemplo 275 em 5 mL de etanol adicionou-se 0,5 mL de solução aquosa de HC1 6M e a mistura foi refluxada durante 4 horas. No fim da reação, a mistura foi neutralizada pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/metanol = 15/1), obtendo-se 169 mg (quantitativo) do composto do titulo.
Exemplo 277: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,487 mmole) do composto obtido no Exemplo 122 e 55,6 mg (0, 487 mmole) de 1-metil-hidantoina em 4 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 121 pL (0,487 mmole) de n-butilfosfina e 83,8 mg (0,487 mmole) de 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida), e a mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com água e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo), obtendo-se 113 mg (58%) do composto do título.
Exemplo 278: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)propil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (147 mg, 75%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 277, utilizando o composto obtido no Exemplo 123 em vez do composto obtido no Exemplo 122.
Exemplo 279: 1-Ciclo-hexil-N-[trans-[4-({[(2-hidroxietil)-(metil)amino]-carbonil)aminociclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 158 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ A uma suspensão de 200 mg (0,555 mmole) do composto obtido no Exemplo 132 em 4 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 66 mg (0,22 mmole) de trifosgénio e 232 pL (1,66 mmole) de trietilamina e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A seguir, adicionou-se 54 pL (0,66 mmole) de 2-(metilamino)etanol à mistura reacional e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com água, extraida com clorofórmio, lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/metanol = 15/1), obtendo-se 190 mg (74%) do composto do título.
Exemplo 280: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-[4-(3-metil-2-oxo-l-imidazolidinil)-ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 187 mg (0,519 mmole) do composto obtido no Exemplo 279 em 6 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 140 mg (1,25 mmole) de terc-butóxido de potássio e a mistura foi arrefecida até 0 °C. Em seguida, uma solução de 119 mg (0,623 mmole) de cloreto de p-tolenossulfonilo em 2 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada aos poucos e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com água e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1), obtendo-se 115 mg (64%) do composto do título.
Exemplo 281: 3-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}propanoato de etilo O composto do título (716 mg, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando sal de HC1 do éster etílico de β-alanina em vez de benzilamina. 159 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 282: Ν-[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole—5-il)-carbonil]-β-alanina 0 composto do título (620 mg (99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 281 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 283: {[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino)acetato de terc-butilo O composto do título (663 mg, 88%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando éster terc-butílico de glicina na forma de sal de HC1 em vez de benzilamina.
Exemplo 284: Ácido {[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino)acético
Uma solução de mistura de 637 mg (1,68 mmole) do composto obtido no Exemplo 283 e de 5 mL de HC1 4M/dioxano foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. No fim da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com água, extraído com clorofórmio e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 556 mg (quantitativo) do composto do título.
Exemplo 285: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-morfonil)-3-oxopropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Uma suspensão de 85 mg (0,253 mmole) do composto obtido no Exemplo 282, 246 mg (0,337 mmole) de PS-carbodiimida (Argonaut Co.) e 39 mg (0,287 mmole) de 1-hidroxibenzotriazol em 4 mL de diclorometano foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se 20 pL (0,228 mmole) de morfolina e agitou-se durante 20 horas à 160 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ temperatura ambiente. Acrescentou-se 267 mg (0,861 mmole) de MP-carbonato (Argonaut Co) e a mistura reacional foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi condensado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado em acetato de etilo/hexano, obtendo-se 80 mg (78%) do composto do título.
Exemplo 286: 2-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}etilcarbamato de terc-butilo O composto do título (2,23 g, 97%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando éster tert-butílico do ácido N-(2-aminometil)carbâmico em vez de benzilamina.
Exemplo 287: N-(2-Aminoetil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida A uma solução de 2,18 g (5,36 mmole) do composto obtido no Exemplo 286 em 20 mL de diclorometano adicionou-se 5 mL de HC1 4M/dioxano, e a mistura foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. Após a reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraído com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com etanol, obtendo-se 670 mg (41%) do composto do título.
Exemplo 288: 1-Ciclo-hexil-N-[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (52 mg, 57%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando dimetilamina 2M/tetra-hidrofurano em vez de morfolina.
Exemplo 289: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{3-[metil(l-metil-4-piperidinil)-amino]-3-oxopropil}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 161 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (79 mg, 70%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando l-metil-4-(metilamino) piperidina em vez de morfolina.
Exemplo 290: 1-Ciclo-hexil-N-[3-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-oxopropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título 74 mg (70%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando 4-hidroxipiperidina em vez de morfolina.
Exemplo 291: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (62 mg, 63%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando o composto obtido no Exemplo 284 em vez do composto obtido no Exemplo 282.
Exemplo 292: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (63 mg, 71%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando o composto obtido no Exemplo 284 e dimetilamina 2M/tetra-hidrofurano em vez do composto obtido no Exemplo 282 e de morfolina, respetivamente.
Exemplo 293: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (68 mg, 67%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando o composto obtido no Exemplo 284 e N-metilpiperazina em vez do composto obtido no Exemplo 282 e de morfolina, respetivamente.
Exemplo 294: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(4-hidroxi-l-piperidinil)-2-oxoetil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 162 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (75 mg, 73%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando o composto obtido no Exemplo 284 e 4-hidroxipiperidina em vez do composto obtido no Exemplo 282 e de morfolina, respetivamente.
Exemplo 295: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-metil-l-piperazinil)—3— oxopropil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (84 mg, 80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando N-metilpiperazina em vez de morfolina.
Exemplo 296:
Fumarato_de_l-ciclo-hexil-3-metil-N-{3- [4-metil-l- piperidinil]-3-oxopropil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (41 mg, 41%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 191, utilizando o composto obtido no Exemplo 295 em vez do composto obtido no Exemplo 144.
Exemplo 297: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{2- [metil (l-metil-4-pirerid.inil) -amino]-2-oxoetil}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do titulo (81 mg, 74%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando o composto obtido no Exemplo 284 e l-metil-4-(metilamino)piperidina em vez do composto obtido no Exemplo 282 e de morfolina, respetivamente.
Exemplo 298:
Fumarato de l-ciclo-hexil-3-metil-N-{2-{metil(l-metil-4-piperidinil)amino-2-oxoetil}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (74 mg, 79%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 191, utilizando o composto obtido no Exemplo 297 em vez do composto obtido no Exemplo 144. 163 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 299: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)-etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 150 mg (0,490 mmole) do composto obtido no Exemplo 287 em 3 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 102 pL (0,735 mmole) de trietilamina e 6 pL (0,590 mmole) de cloroformiato de 2-cloroetilo e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se 210 mg (1,08 mmole) de solução de metóxido de sódio a 28% em metanol e a mistura reacional foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais 130 mg (0,674 mmole) de solução de metóxido de sódio a 28% em metanol e a mistura resultante foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então tratada com água e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado em acetato de etilo, obtendo-se 107 mg (58%) do composto do título.
Exemplo 300: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (125 mg, 62%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 274, utilizando o composto obtido no Exemplo 287 em vez do composto obtido no Exemplo 132 .
Exemplo 301: 1-Ciclo-hexil-N-[2-({[(2-hidroxietil)(metil)amino]-carbonil}amino)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (160 mg, 60%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 279, utilizando o composto obtido no Exemplo 287 em vez do composto obtido no Exemplo 132. 164 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 302: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3-metil-2-oxo-l-imidazolidinil)etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (110 mg, 80%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 280, utilizando o composto obtido no Exemplo 301 em vez do composto obtido no Exemplo 279.
Exemplo 303: 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}butanoato de etilo 0 composto do título (763 mg, 67%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando sal de HC1 de 4-aminobutirato de etilo em vez de benzilamina.
Exemplo 304: Ácido_4-{ [ (l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno_[2,3-c] - pirazol-5-il)carbonil]amino}butanóico O composto do título (690 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 303 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 305: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (98 mg, 67%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 3-(2-aminoetil)-2,4-imidazolinidenodiona em vez de benzilamina.
Exemplo 306: 1-Ciclo-hexil-N-[4-(dimetilamino)-4-oxobutil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (101 mg, 85%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 285, utilizando o composto obtido no Exemplo 304 e solução de dimetilamina 2M/tetra-hidrofurano em vez do composto obtido no Exemplo 282 e de morfolina, respetivamente. 165 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 307: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,487 mmole) do composto obtido no Exemplo 122 em 5 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 90 mg (0,634 mmole) de 1,5,5-trimetil-hidantoína, 166 mg (0,634 mmole) de trifenilfosfina e 289 pL (0,634 mmole) de solução de azodicarboxilato de dietilo a 40%/tolueno e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Após a reação, a mistura reacional foi tratada com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/2), obtendo-se 146 mg (69%) do composto do titulo.
Exemplo 308: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidina-3-il)-etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (106 mg, 53%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando 2,4-tiazolidinadiona em vez de 1,5,5-trimetil-hidantoína.
Exemplo 309: 1-Ciclo-hexil-N-[1-hidroximetil)ciclopropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (766 mg, 93%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (1-aminociclopropil)-metanol em vez de benzilamina.
Exemplo 310: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{l-[(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)metil]ciclopropil}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (111 mg, 58%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando o composto obtido no 166 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 309 e 1-metil-hidantoína, em vez do composto obtido no Exemplo 122 e de 1,5,5-trimetil-hidantoína, respetivamente.
Exemplo 311: [(2-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]aminojetil)amino]acetato de metilo A uma solução de 170 mg (0,555 mmole) do composto obtido no Exemplo 287 em 5 mL de acetonitrilo adicionou-se 52,5 pL (0,555 mmole) de bromoacetato de metilo e 153 mg (1,11 mmole) de carbonato de potássio, e a mistura foi refluxada durante 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida e filtrada. 0 filtrado foi tratado com água e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1 a 10/1) obtendo-se 93 mg (44%) do composto do título.
Exemplo 312: [(Aminocarbonil)(2-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno- [2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}etil)amino]acetato_de metilo A uma solução de 78,8 mg (0,208 mmole) do composto obtido no Exemplo 311 em 1,52 mL de dioxano e 1,52 mL de água adicionou-se 25,3 mg (0,312 mmole) de cianato de potássio e 36 pL de ácido acético, e a mistura foi agitada por 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/metanol = 20/1 a 10/1), obtendo-se 73 mg (84%) do composto do título.
Exemplo 313: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil)etil]—3— metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 167 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ A uma solução de 68 mg (0,161 mmole) do composto obtido no Exemplo 312 em 6 mL de metanol adicionou-se 13 mg (60% oleosa; 0,323 mmole) de hidreto de sódio e a mistura foi agitada por 1,5 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com água e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado em etanol, obtendo-se 20 mg (32%) do composto do título.
Exemplo 314: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (195 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando 5,5-dimetil-hidantoína em vez de 1,5,5-trimetil-hidantoína.
Exemplo 315: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(5-metil-l,1-dióxido-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (227 mg, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 60 em vez de benzilamina.
Exemplo 316: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(3-etil-2,4-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (84 mg, 65%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando o composto obtido no Exemplo 313 e etanol em vez de 1,5,5-trimetil-hidantoína e do composto obtido no Exemplo 122, respetivamente.
Exemplo 317: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3-metil-2,4-dioxo-l-imidazolidinil) -etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 168 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (82 mg, 66%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando o composto obtido no Exemplo 313 e metanol em vez de 1,5,5-trimetil-hidantoína e do composto obtido no Exemplo 122, respetivamente.
Exemplo 318: 1-Ciclo-hexil-N-[(IS)-2-hidroxi-l-metiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título 170 mg (56%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (S)-(+)-2-amino-l-propanol em vez de benzilamina.
Exemplo 319: 1-Ciclo-hexil-N-[(ls)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1-metiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (46 mg, 24%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando o composto obtido no Exemplo 318 e hidantoína em vez do composto obtido no Exemplo 122 e de 1,5,5-trimetil-hidantoína, respetivamente.
Exemplo 320: N-[(3R)-1-Benzilpirrolidinil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (2,32 g, 97%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (3R)-(-)-1-benzil-3-aminopirrolidina em vez de benzilamina.
Exemplo 321: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[(3R)-pirrolidinil]-lH-tieno-[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida A uma solução de 2,28 g (5,40 mmole) do composto obtido no Exemplo 320 em 15 mL de diclorometano adicionou-se gradualmente 1,16 mL (10,8 mmole) de formiato de 1-cloroetilo a 0 °C e a mistura foi agitada por 1 hora à mesma temperatura e durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, adicionou-se 25 mL de etanol ao resíduo e a mistura foi refluxada durante 2,5 horas. Após arrefecimento, o solvente foi removido sob pressão reduzida e 169 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ ο resíduo foi tratado com solução aquosa de HC1 6M. A fase aquosa foi lavada com éter, neutralizada com uma solução aquosa de NaOH 4M e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: diclorometano/metanol = 50/a 30/1), obtendo-se 1,06 g (59%) do composto do título.
Exemplo 322: l-Ciclo-hexil-N-{(3R)-1-[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,451 mmole) do composto obtido no Exemplo 321 em 5 mL de diclorometano adicionou-se 50 μΐ (0,541 mmole) de N,N-dimetilcarbamoílo e 94 pL de (0,677 mmole) de trietilamina e a mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica alcalino (eluente: diclorometano/metanol = 30/1 a 10/1), obtendo-se 177 mg (97%) do composto do título.
Exemplo 323: l-Ciclo-hexil-N-{(3R)-1-[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida, sal de HC1
Adicionou-se 0,11 mL (0,44 mmole) de HC1 4M/acetato de etilo a uma solução de 150 mg (0,372 mmole) do composto do título em 1 mL de acetato de etilo e a mistura foi tratada com éter e agitada por 2 horas. O precipitado foi recolhido, obtendo-se 152 mg (93%) do composto do titulo.
Exemplo 324: 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-2-hidroxi-l-metiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 170 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (357 mg, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (R)-(-)-2-amino-l-propanol em vez de benzilamina.
Exemplo 325: 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1-metiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (67 mg, 18%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando o composto obtido no Exemplo 324 e hidantoína em vez do composto obtido no Exemplo 122 e de 1,5,5-trimetil-hidantoína, respetivamente.
Exemplo 326: 1-Ciclo-hexil-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida 0 composto do titulo (343 mg, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (S)-(-)-l-amino-2-propanol em vez de benzilamina.
Exemplo 327: 1-Ciclo-hexil-N-[(2R)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-propil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (57 mg, 15%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando o composto obtido no Exemplo 326 e hidantoína em vez do composto obtido no Exemplo 122 e de 1,5,5-trimetil-hidantoína, respetivamente.
Exemplo 328: 1-Ciclo-hexil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]-pirazol-5-carboxamidas 0 composto do título (338 mg, 93%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (R)-(+)-l-amino-2-propanol em vez de benzilamina.
Exemplo 329: 1-Ciclo-hexil-N-[(2S)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-propil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 171 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (42 mg, 11%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando o composto obtido no Exemplo 328 e hidantoína em vez do composto obtido no Exemplo 122 e de 1,5,5-trimetil-hidantoína, respetivamente.
Exemplo 330: 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-1-(hidroximetil)propil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (355 mg, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (R)-(-)-2-amino-l-butanol em vez de benzilamina.
Exemplo 331: l-Ciclo-hexil-N-{(lR)-l-[(2,5-dioxo-l-imidazolinidil) metil]propil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (66 mg, 18%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando o composto obtido no Exemplo 330 e hidantoína em vez do composto obtido no Exemplo 122 e de 1,5,5-trimetil-hidantoína, respetivamente.
Exemplo 332: 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (392 mg, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando D-valinol em vez de benzilamina.
Exemplo 333: 1-Ciclo-hexil-N-{(IR)-1-[(2,5-dioxo-l-imidazolinidil)-metil]-2-metilpropil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (97 mg, 22%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 307, utilizando o composto obtido no Exemplo 332 e hidantoína em vez do composto obtido no Exemplo 122 e de 1,5,5-trimetil-hidantoína, respetivamente. 172 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 334: 2-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo 0 composto do título (493 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 2-amino-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo em vez de benzilamina.
Exemplo 335: N-(2-amino-l,1-dimetiletil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Uma solução mista de 470 mg (1,08 mmole) do composto obtido no Exemplo 334 em 2 mL de HC1 4M/dioxano foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com éter e o precipitado resultante foi recolhido. O precipitado recolhido foi dissolvido em água, a mistura foi neutralizada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 344 mg (92%) do composto do título.
Exemplo 336: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1,1-dimetiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 304 mg (0,882 mmole) do composto obtido no Exemplo 335 em 5 mL de etanol adicionou-se gradualmente uma solução de 114 mg (0,882 mmole) de isocianatoacetato de etilo em 5 mL de etanol e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 5 mL de etanol, seguido da adição de 5 mL de solução aquosa de HC1 6M. A mistura foi refluxada durante 3 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia 173 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo), obtendo-se 336 mg (91%) do composto do título.
Exemplo 337: 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1,1-dimetiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1 0 composto do título (227 mg, 70%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 323, utilizando o composto obtido no Exemplo 336 em vez do composto obtido no Exemplo 322.
Exemplo 338: N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (162 mg, 41%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando 2,2-dimetil-l,3-propanodiamina em vez de benzilamina.
Exemplo 339: 1-Ciclo-hexil-N-[3-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2,2-dimetilpropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (123 mg, 72%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 336, utilizando o composto obtido no Exemplo 338 em vez do composto obtido no Exemplo 335.
Exemplo 340: (±)-1-Ciclo-hexil-N-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (280 mg, 42%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando (±)-trans(2-aminociclopropil)metanol em vez de benzilamina.
Exemplo 341: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-oxo-l-piperazinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (215 mg, 87%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 66 em vez de benzilamina. 174 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 342: 3-Metil-N-[4-(3-oxo-l-piperazinil)fenil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (152 mg, 77%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 66 e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 343: 3-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}benzoato de metilo 0 composto do título (1,78 g, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando m-aminobenzoato de metilo em vez de benzilamina.
Exemplo 344: Ácido 3-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}benzóico 0 composto do título (1,67 g, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 343 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 345: l-Ciclo-hexil-N-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do título (145 mg, 90%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 344 e solução de dimetilamina 2M/tetra-hidrofurano, em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 346: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (167 mg, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no 175 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 344 e morfolina em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 347: trans-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino} ciclo-hexanocarboxilato de metilo 0 composto do titulo (605 mg, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando sal de HC1 de trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de metilo e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 348: Ácido trans-4-{[(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}dimetilciclo O composto do titulo (540 mg, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 347 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 349: N-{trans-4-[(Dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do titulo (117 mg, 91%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 348 e solução de dimetilamina 2M/tetra-hidrofurano, em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 350: 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinilcarbonil)ciclo-hexil]-1-tetra—hidro—2H—piran—4—il—1H—tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (132 mg, 93%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 348 e morfolina em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente. 176 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 351: N-{trans-4-[(4-Hidroxi-l-piperidinil)carbonil]ciclo-hexil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (137 mg, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 348 e 4-hidroxipiperidina em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 352: 3-metil-N-{trans-4-[(4-metil-l-piperazinil}carbonil]-ciclo-hexil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (97 mg, 76%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 224, utilizando o composto obtido no Exemplo 348 e 1-metilpiperazina em vez do composto obtido no Exemplo 211 e de ácido hidroxiacético, respetivamente.
Exemplo 353: l-Ciclo-hexil-3-metil-N- [3- (4-morfoli.nil)propil] -1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (199 mg, 90%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-(3- aminopropil)morfolina em vez de benzilamina.
Exemplo 354: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H— tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (174 mg, 82%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-(2- aminoetil)morfolina em vez de benzilamina.
Exemplo 355: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (148 mg, 70%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando N-(2-aminoetil)-piperidina em vez de benzilamina. 177 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 356: Ν-[trans-4-(Hidroximetil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (628 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 206, utilizando o composto obtido no Exemplo 347 em vez do composto obtido no Exemplo 204.
Exemplo 357: p-Toluenossulfonato de (trans-4-{[(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)metilo A uma suspensão de 510 mg (1,35 mmole) do composto obtido no Exemplo 356 em 20 mL de diclorometano e 20 mL de clorofórmio adicionou-se 270 mg (1,42 mmole) de cloreto de p-toluenossulfonilo e 131 pL (1,62 mmole) de piridina, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se mais 270 mg (1,42 mmole) de cloreto de p-toluenossulfonilo e 13 pL (1,62 mmole) de piridina, duas vezes, a 50 °C, e a mistura foi agitada durante a noite. Depois, acrescentou-se mais 270 mg (1,42 mmole) de cloreto de p-toluenossulfonilo, 13 pL (1,62 mmole) de piridina e 226 pL (1,62 mmole) de trietilamina, duas vezes, e a mistura foi agitada para durante a noite. A mistura reacional foi então lavada com água e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/1 seguido de acetato de etilo apenas), obtendo-se 402 mg (56%) do composto do título.
Exemplo 358: 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinilmetil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 120 mg (0,226 mmole) do composto obtido no Exemplo 357 em 5 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 79 pL (0,903 mmole) de morfolina e a mistura foi agitada durante 12 horas a 100 °C. A mistura reacional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com 20 mL de 178 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, e foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: diclorometano/metanol = 40/1), obtendo-se 52 mg (52%) do composto do titulo.
Exemplo 359: N-{trans-4-[(Dimetilamino)metil]ciclo-hexil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida O composto do titulo (92 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 358, utilizando solução de dimetilamina 2M/tetra-hidrofurano em vez de morfolina.
Exemplo 360: N-{trans-4-[(4-Acetil-l-piperazinil)metil]ciclo-hexil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do titulo (82 mg, 87%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 358, utilizando 1-acetilpiperazina em vez de morfolina.
Exemplo 361: N-{3-[(Dimetilamino)sulfonil]fenil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do titulo (133 mg, 66%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 67 e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 362: 3-Metil-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (74 mg, 39%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando sal de HC1 de 3-metilsulfonilanilina e o composto obtido no Exemplo 195 em 179 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 363: N-{3-[(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)sulfonil] fenil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno [2,3-c] pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (135 mg, 53%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 68 e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente.
Exemplo 364: N-[3-[(2-Hidroxietil)sulfonil]fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (61 mg, 60%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 266, utilizando o composto obtido no Exemplo 363 em vez do composto obtido no Exemplo 265.
Exemplo 365:
Dimetanossulfonato de 1-ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Uma solução mista de 456,5 mg (1,00 mmole) do composto obtido no Exemplo 159 e de 142,8 pL (2,20 mmole) de ácido metanossulfónico em 4 mL de etanol foi condensada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tratado com 5 mL de etanol e foi dissolvido na solução por aquecimento e refluxo. Em seguida, adicionou-se 2 mL de éter isopropílico e a mistura foi arrefecida gradualmente até à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, obtendo-se 383 mg (59%) do composto do título.
Exemplo 366: p-Toluenossulfonato de 1-ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol- 5-carboxamida 180 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ A uma solução de 228,3 mg (0,50 mmole) do composto obtido no Exemplo 159 em 2 mL de etanol adicionou-se 104,6 mg (0,55 mmole) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico a 50 °C e a mistura foi condensada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se 1,5 mL de isopropanol ao resíduo, que foi dissolvido na mistura por aquecimento a 70 °C, e a mistura foi arrefecida gradualmente até à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, obtendo-se 281 mg (89%) do composto do título.
Exemplo 367:
Metanossulfonato de 1-ciclo-hexil-N-[4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 438,6 mg (1,00 mmole) do composto obtido no Exemplo 114 em 4 mL de etanol adicionou-se 71,4 pL (1,10 mmole) de ácido metanossulfónico, e a esta mistura acrescentou-se 0,8 mL de acetato de etilo. Após refluxo, a mistura foi arrefecida gradualmente até à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, obtendo-se 424 mg (79%) do composto do título.
Exemplo 368: p-Toluenossulfonato de 1-ciclo-hexil-N-[4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 219,3 mg (0,50 mmole) do composto obtido no Exemplo 114 em 3 mL de etanol adicionou-se 104,6 mg (0,55 mmole) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico e a mistura foi submetida a refluxo. Em seguida, o precipitado separado foi dissolvido pela adição de 0,6 mL de água e a mistura foi arrefecida gradualmente até 0 °C. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, obtendo-se 244 mg (80%) do composto do título.
Exemplo 369: 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 181 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ A uma suspensão de 120 mg (0,45 mmole) do composto obtido no Exemplo 195 em 2 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 66 pL (0,90 mmole) de cloreto de tionilo e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Após arrefecimento da mistura reacional, o solvente foi removido sob pressão reduzida obtendo-se o composto intermediário de cloreto de ácido. Adicionou-se 314 pL (2,25 mmole) de trietilamina e 139 mg (0,54 mmole) do composto obtido no Exemplo de Produção 64 à solução do composto intermediário de cloreto de ácido em 5 mL de diclorometano anidro e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1 a 10/1), obtendo-se 172 mg (88%) do composto do título.
Exemplo 370: 1-Ciclo-hexil-N-[6-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título 216 mg (quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 74 em vez de benzilamina.
Exemplo 371: 1-Ciclo-hexil-N-[2,3-difluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil) fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (177 mg, 82%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 76 em vez de benzilamina.
Exemplo 372: 1-Ciclo-hexil-N-[4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-metilfenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (189 mg, 92%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 78 em vez de benzilamina. 182 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 373: Ν-[3-Ciano-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (209 mg, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando do composto obtido no Exemplo de Produção 80 em vez de benzilamina.
Exemplo 374: 5-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-2-(4-hidroxi-l-piperidinil)benzoato de metilo 0 composto do título (224 mg, 99%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 82 em vez de benzilamina.
Exemplo 375: Ácido 5-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}-2-(4-hidroxi-l-piperidinil)benzóico 0 composto do título (167 mg, 81%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 41, utilizando o composto obtido no Exemplo 374 em vez do composto obtido no Exemplo 40.
Exemplo 376: N-[6-(4-Hidroxi-l-piperidinil)-3-piridinil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (202 mg, quantitativo) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 369, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 74 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 64.
Exemplo 377: 3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-N-(1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (187 mg, 96%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 369, utilizando o composto obtido no 183 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo de Produção 84 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 64.
Exemplo 378: l-Ciclo-hexil-N-{6-[(4-hidroxi-l-piperidinil)carbonil] -3-piridinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida A uma suspensão de 100 mg (0,26 mmole) do composto obtido no Exemplo 103 em 5 mL de diclorometano anidro adicionou-se 39,4 mg (0,39 mmole) de 4-hidroxipiperidina, 53 mg (0,39 mmole) de 1-hidroxibenzotriazol, 74,8 mg (0,39 mmole) de sal de HC1 de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida e 72,5 pL (0,52 mmole) de trietilamina e a mistura foi agitada por 17 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) obtendo-se 102 mg (84%) do composto do título.
Exemplo 379: 1-Ciclo-hexil-N-(6—{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-3-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (76 mg, 68%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando 2-aminoetanol em vez de 4-hidroxipiperidina.
Exemplo 380: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{6-[(4-metil-l-piperazinil)-carbonil]-3-piridinil}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (87 mg, 72%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando N-metilpiperazina em vez de 4-hidroxipiperidina.
Exemplo 381: 1-Ciclo-hexil-N-[6-({[2-(dimetilamino)etil]amino}-carbonil-3-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5- carboxamida 184 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (71 mg, 60%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando N,N-dimetiletileno-diamina em vez de 4-hidroxipiperidina.
Exemplo 382: 1-Ciclo-hexil-N-(6-{[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-carbonil}-3-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (50 mg, 39%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando trans-4-aminociclo-hexanaol em vez de 4-hidroxipiperidina.
Exemplo 383: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{6-[(4-metil-l,4-diazepam-l-il)-carbonil]-3-piridinil}-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (105 mg, 84%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando N-metil-homopiperazina, em vez de 4-hidroxipiperidina.
Exemplo 384: 4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo O composto do título (1,86 g, 92%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 369, utilizando 4-amino-l-Boc-piperidina em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 64.
Exemplo 385: 3-Metil-N-(4-piperidinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Uma solução mista de 1,81 g (4,03 mmole) do composto obtido no Exemplo 384 em 10 mL de HCl-4m/dioxano foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e durante 2 horas a 60 °C. Após arrefecimento da mistura reacional, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura 185 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se 1,22 g (87%) do composto do titulo.
Exemplo 386: N-{1-[(Dimetilamino)carbonil]-4-piperidinil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do titulo (132 mg, 91%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 322, utilizando o composto obtido no Exemplo 385 em vez do composto obtido no Exemplo 321.
Exemplo 387: 4-{4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}piperidin-l-il}-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo A uma suspensão de 220 mg (0,63 mmole) do composto obtido no Exemplo 385 em 5 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 15 μΐ de ácido acético e 151 mg (0,757 mmole) de l-Boc-4-piperidona, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se 200 mg (0,95 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e a mistura reacional foi agitada durante 6 horas, à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1), obtendo-se 230 mg (69%) do composto do título.
Exemplo 388: 3-Metil-N-(piperidin-4-il-4-piperidinil)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (165 mg, 98%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 385, utilizando o composto obtido no Exemplo 387 em vez do composto obtido no Exemplo 384. 186 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 389: 3-Metil-N-(1'-acetilpiperidin-4-il-4-piperidinil)—1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 conposto do título (51 mg, 62%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 388 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2.
Exemplo 390: 3- Metil-N-(l-metanossulfonilpiperidin-4-il-4-piperidinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (68 mg, 77%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 388 e cloreto de metanossulfonilo em vez do composto obtido na Exemplo de Produção 2 e cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 391: 4- (trans-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1— piperazinocarboxilato de terc-butilo 0 composto do título (456 mg, 46%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 369, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 86 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 64.
Exemplo 392: 4-(cis-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo
Obteve-se 523 mg (52%) do composto do título como subproduto no Exemplo 391.
Exemplo 393:
Sal de di-HCl de 3-metil-N-[trans-4-(1-piperazinil)-ciclo-hexil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida 187 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Uma mistura de 419 mg (0,8817 mmole) do composto obtido no Exemplo 391 em 3 mL de HC1 4M/dioxano e 1 mL de metanol foi agitado por 5 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com etanol. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, obtendo-se 343 mg (83%) do composto do título.
Exemplo 394:
Sal de di-HCl de 3-metil-N-[cis-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (234 mg, 51%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 393, utilizando o composto obtido no Exemplo 392 em vez do composto obtido no Exemplo 391.
Exemplo 395: N-[trans-4-(4-Acetil-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (100 mg, 70%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 388 e anidrido acético em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2 e cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 396: 3-Metil-N-{trans-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-ciclo-hexil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida O composto do título (109 mg, 71%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 393 e cloreto de metanossulfonilo em vez do composto obtido Exemplo de Produção 2 e de cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 397: N-[cis-4-(4-Acetil-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 188 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (113 mg, 66%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 394 e anidrido acético em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2 e de cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 398: 3-Metil-N-[1-(4-morfolinilcarbonil)-4-piperidinil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (109 mg, 69%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 385 e cloreto de 4-morfolinilo em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2 e de cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 399: 3-Metil-N-(1-[(4-metil-l-piperazinil)carbonil]-4-piperidinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida O composto do título (92 mg, 56%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo de Produção 3, utilizando o composto obtido no Exemplo 385 e sal de HC1 cloreto de 4-metil-l-piperazinacarbonilo em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 2 e de cloreto de acetilo, respetivamente.
Exemplo 400: N-(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (843 mg, 52%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 396, utilizando trans-4-aminociclo-hexanol em vez do composto obtido Exemplo de Produção 64.
Exemplo 401: 3-Metil-N-(4-oxociclo-hexil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 828 mg (2,28 mmole) do composto obtido no Exemplo 400 em 30 mL de diclorometano adicionou-se 983 mg 189 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ (4,56 iranole) de clorocromato de piridínio e 2g de peneiras moleculares de 4A e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/diclorometano) e também por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo), obtendo-se 668 mg (81%) do composto do título.
Exemplo 402: N-[trans-4-(cis-2,6-Dimetilmorfolinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,415 mmole) do composto obtido no Exemplo 401 em 3 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 103 pL (0, 83 mmole) de cis-2,6-dimetilmorfolina e 15 μΐ de ácido acético e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, 132 mg (0,623 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio foi adicionado à mistura reacional e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: hexano/acetato de etilo = 1/1), obtendo-se 132 mg (69%) do composto do título.
Exemplo 403: N-[cis-4-(cis-2,6-Dimetilmorfolinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida
Obteve-se o composto do título (46 mg, 24%) como subproduto no Exemplo 402.
Exemplo 404: 1-Ciclo-hexil-N-[6-(hidroximetil)-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 190 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (215 mg, 58%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 87 em vez de benzilamina.
Exemplo 405: 5-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c] -pirazol-5-il)carbonil]amino}-2-piridinacarboxilato de metilo A uma suspensão de 700 mg (2,63 mmole) do composto obtido no Exemplo 195 em 6 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 384 pL (5,26 mmole) de cloreto de tionilo e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Após arrefecimento da mistura reacional, o solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se o composto intermediário de cloreto de ácido. A seguir, a uma solução do composto intermediário de cloreto de ácido obtido atrás em 8 mL de piridina adicionou-se 400 mg (2,63 mmole) de 5-amino-2-piridinecarboxilato de metilo e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo), obtendo-se 956 mg (91%) do composto do título.
Exemplo 406: Ácido 5-{[(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno [2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}-2-piridinacarboxílico A uma solução de 923 mg (2,30 mmole) do composto obtido no Exemplo 405 em 5 mL de metanol adicionou-se 5 mL de solução aquosa de NaOH 1M e a mistura foi agitada durante 1,5 horas a 60 °C. Após arrefecimento da mistura reacional, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado pela adição de 2,5 mL de solução aquosa de HC1 2M. O precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 870 mg (98%) do composto do titulo.
Exemplo 407: N—(6—{[(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)amino]carbonil}-3-piridinil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 191 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (118 mg, 94%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando o composto obtido no Exemplo 406 e trans-4-aminociclo-hexanol em vez do composto obtido no Exemplo 103 e de 4-hidroxipiperidina, respetivamente.
Exemplo 408: N-[6-({[2-(Dimetilamino)etil]amino}carbonil)-3-piridinil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-pi.ran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (108 mg, 91%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando o composto obtido no Exemplo 406 e N,N-dimetiletilenodiamina em vez do composto obtido no Exemplo 103 e de 4-hidroxipiperidina, respetivamente.
Exemplo 409: 3-Metil-N-(6-{[(l-metil-4-piperidinil)amino]carbonil}-3-piridinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida O composto do título (35,6 mg, 36%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando o composto obtido no Exemplo 406 e 4-amino-l-metilpiperidina em vez do composto obtido no Exemplo 103 e de 4-hidroxipiperidina, respetivamente.
Exemplo 410: N-(6-{[(l-Acetil-4-piperidinil)amino]carbonil}-3-piridinil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (109 mg, 82%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando o composto obtido no Exemplo 406 e 4-amino-l-acetilpiperidina em vez do composto obtido no Exemplo 103 e de 4-hidroxipiperidina, respetivamente. 192 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 411: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(4-morfolinilmetil)—3— piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 120 mg (0,324 mmole) do composto obtido no Exemplo 404 em 3 mL de acetato de etilo adicionou-se 90 pL (0,648 mmole) de trietilamina e 38 pL (0,486 mmole) de cloreto de metanossulfonilo e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e solução salina saturada, respetivamente, e em seguida foi seca com sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio foi removido por filtração, o filtrado foi tratado com 1 mL de HC1 4M/dioxano e o solvente foi removido, obtendo-se o sal de HCL metassulfonato de (5-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-il)carbonil]amino}-2-piridinil)-metilo como composto intermediário. A uma suspensão do composto intermediário obtido atrás em 3 mL de acetonitrilo adicionou-se 162 mg (1,17 mmole) de carbonato de potássio, 28,8 pL (0,33 mmole) de morfolina, 5,8 mg (0,035 mmole) de iodeto de potássio e a mistura foi agitada durante 2 horas a 70 °C e durante 15 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi tratada com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1), obtendo-se 114 mg (80%) do composto do título.
Exemplo 412:
Metanossulf onato_de_l-ciclo-hexil-3-met il-N- [6— (4— mo r f o1iniImetil)-3-piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma solução de 100 mg (0,227 mmole) do composto obtido no Exemplo 411 em 2 mL de etanol adicionou-se 14,8 pL de ácido metanossulfónico e o solvente foi removido. O resíduo foi recristalizado em isopropanol, obtendo-se 77 mg (63%) do composto do título. 193 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 413: l-Ciclo-hexil-N-{6-[(4-hidroxi-l-piperidinil)metil]-3-piridinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (104 mg, 71%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 411, utilizando 4-hidroxipiperidina em vez de morfolina.
Exemplo 414: N—{6—[(4-Acetil-l-piperazinil)metil]-3-piridinil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida 0 composto do título (102 mg, 66%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 411, utilizando 1-acetilpiperazina em vez de morfolina.
Exemplo 415: 3-Metil-N-[trans-4-(4-metil-2-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (124 mg, 72%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 369, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 91 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 64.
Exemplo 416: l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-metil-2-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (130 mg, 75%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto obtido no Exemplo de Produção 91 em vez de benzilamina.
Exemplo 417: 3-metil-N-[trans-4-(3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (115 mg, 62%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 402, utilizando 2-piperazina em vez de cis-2,6-dimetilmorfolina. 194 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 418: 3-metil-N-[cis-4-(3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (43 mg, 23%) foi obtido como subproduto no Exemplo 471.
Exemplo 419: 3-Metil-N-{trans-4-(4-metil-3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil] -l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 150 mg (0,415 mmole) do composto obtido no Exemplo 401 em 3 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 125 mg (0,83 mmole) de sal de HC1 de l-metil-2-piperazinona, 15 μΐ de ácido acético e 82 mg (1,0 inmole) de acetato de sódio, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se 132 mg (0,623 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, diluída com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1), obtendo-se 131 mg (69%) do composto do título.
Exemplo 420: 3-Metil-N-[cis-4-(4-metil-3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil] -l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamlda O composto do título (21 mg, 11%) foi obtido no Exemplo 419 como subproduto.
Exemplo 421: l-(trans-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)—4— piperidinacarboxilato de etilo 195 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título (690 mg, 37%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 369, utilizando o composto obtido na Exemplo de Produção 93 em vez do composto obtido no Exemplo de Produção 64.
Exemplo 422: l-(cis-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino)ciclo-hexil)-4-piperidina-carboxilato de etilo 0 composto do título (1,10 g, 58%) foi obtido no Exemplo 421 como subproduto.
Exemplo 423: N-trans-4-[4-(Hidroximetil)-1-piperidinil)ciclo-hexil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (59 mg, 54%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 206, utilizando o composto obtido no Exemplo 421 em vez do composto obtido no Exemplo 204.
Exemplo 424: N-{cis-4-[4-(Hidroximetil)-1-piperidinil]ciclo-hexil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do título (61 mg, 55%) foi obtido de maneira semelhante à do exemplo 206, utilizando o composto obtido no Exemplo 422 em vez do composto obtido no Exemplo 204.
Exemplo 425: N-[trans-4-(4-Hidroxi-l-piperidinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 0 composto do titulo (76 mg, 42%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 402, utilizando 4-hidroxipiperidina em vez de cis-2,6-di-metilmorfolina. 196 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 426: N-(cis-4-{4-[(Dimetilamino)carbonil]-1-piperidinil} ciclo-hexil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno [2,3-c]pirazol-5-carboxamida
Uma solução de 400 mg (0,795 mmole) do composto obtido no Exemplo 422 em 8 mL de solução aquosa de HC1 6 M foi refluxada durante 2,5 horas. Após arrefecimento da mistura reacional, o solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo-se sal de HC1 do ácido 1-(cis-4-{[(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil)-amino}ciclo-hexil)-4-piperidinacarboxílico como composto intermediário. A seguir, a uma suspensão do composto intermediário em diclorometano adicionou-se 0,60 mL (1,2 mmole) de dimetilamina 2M/tetra-hidrofurano, 229 mg (1,19 mmole) de sal de HC1 de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, 796 pL (5,35 mmole) de trietilamina e 182 mg (1,19 mmole) de 1-hidroxibenzotriazol e a mistura foi agitada durante 95 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi lavada água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: acetato de etilo), obtendo-se 196 mg (49%) do composto do título.
Exemplo 427: Ácido 1-(trans-4-{[(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinacarboxilico, sal de HC1
Uma solução de 400 mg (0,795 mmole) do composto obtido no Exemplo 421 em solução aguosa de HC1 6 M foi agitada durante 2 horas a 70 °C. O solvente foi removido, obtendo-se 465 mg (guantitativo) do composto do titulo.
Exemplo 428: N-(trans-4-{4-[(Dimetilamino)carbonil]-1-piperidinil} ciclo-hexil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno [2,3-c]pirazol-5-carboxamida 197 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Ο composto do título 195 mg (78%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 378, utilizando o composto obtido no Exemplo 427 e dimetilamina 2M/tetra-hidrofurano em vez do composto obtido no Exemplo 103 e de 4-hidroxipiperidina, respetivamente.
Exemplo 429: N'-(di-hidro-2H-piran-3(4H)-ilideno)benzo-hidrazida A uma solução de 3,48 g (34,1 mmole) de tetra-hidro-2H-pirano-3-ol em 350 mL de diclorometano adicionou-se 11,1 g (51,2 mmole) de clorocromato de piridínio, 3,16 g (38,5 mmole) de acetato de sódio e 30 g de peneiras moleculares de 4A e a mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi condensado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: acetato de etilo/hexano = 2/1), obtendo-se-di-hidro-2H-pirano-3(4H)-ona como composto intermediário. Uma solução do composto intermediário obtido atrás e de 4,6 g (34,1 mmole) de benzoí 1-hidrazina em 20 mL de metanol foi agitada durante 4 horas a 60 °C. Após arrefecimento da mistura reacional, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: diclorometano/metanol = 30/1), obtendo-se 1,75 g (24%) do composto do título.
Exemplo 430: N'-Tetra-hidro-2H-piran-3-ilbenzo-hidrazida A uma solução de 1,64 g (7,51 mmole) do composto obtido no Exemplo 429 em metanol adicionou-se 257 mg (6,76 mmole) de boro-hidreto de sódio a 0 °C e a mistura foi agitada durante 3 horas à mesma temperatura. 0 solvente foi removido, o resíduo foi tratado com água e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: diclorometano/metanol = 30/1), obtendo-se 1,46 g (88%) do composto do título. 198 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 431: 5-Metil-2-tetra-hidro-2H-piran-3-il-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona A uma solução de 1,44 g (6,53 mmole) do composto obtido no Exemplo 430 em 10 mL de água adicionou-se 20 mL de HC1 concentrado e a mistura foi agitada durante 24 horas a 100 °C. Após arrefecimento da mistura reacional, as substâncias insolúveis foram filtradas e o filtrado foi condensado, obtendo-se sal de HC1 de 1-(tetra-hidro-2H-piran- 3- il)hidrazina como composto intermediário. Uma mistura do composto intermediário obtido atrás e de 705 pL (6,53 mmole) de acetoacetato de metilo foi agitada durante 2 horas a 110 °C. A mistura reacional foi arrefecida, diluida com água e acetato de etilo e foi neutralizada com solução aquosa de NaOH 1M. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1), obtendo-se 793 mg (67%) do composto do titulo.
Exemplo 432: 5-Cloro-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-pirazole- 4- carboaldeído O composto do título (452 mg, 47%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 193, utilizando o composto obtido no Exemplo 431 em vez do composto obtido no Exemplo 192.
Exemplo 433: 3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxilato de etilo A uma solução de 259 pL (2,36 mmole) de tioglicolato de etilo em 4 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 94 mg (2,36 mmole) de boro-hidreto de sódio (60% oleoso) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida até 0 °C, acrescentou-se gradualmente 415 mg (1,81 mmole) do composto obtido no Exemplo 432 em 4 mL de tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida até 0 °C, adicionou-se 94 mg (2,36 mmole) de boro-hidreto de sódio (60% 199 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ oleoso) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com água gelada e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano/etil aceteta = 3/1), obtendo-se 413 mg (78%) do composto do titulo.
Exemplo 434: Ácido_3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-tieno- [2,3-c]pirazole-5-carboxílico O composto do título (320 mg, 89%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 6, utilizando o composto obtido no Exemplo 433 em vez do composto obtido no Exemplo 5.
Exemplo 435: 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (185 mg, 95%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 369, utilizando o composto obtido no Exemplo 434 em vez do composto obtido no Exemplo 195.
Exemplo 436: N-[trans-4-(4-Etil-3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-ll—tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do titulo (140 mg, 71%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 419, utilizando sal de HC1 de 1-etil-2-piperazinona em vez de sal de HC1 de l-metil-2-piperazinona.
Exemplo 437: N-[cis-4-(4-Etil-3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil—1—tetra—hidro—2H—piran—4—il—lH—tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título (41 mg, 21%) foi obtido no Exemplo 436 como subproduto. 200 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo 438: N-{trans-4-[(4-Etil-3-oxo-l-piperazinil)metil]ciclo-hexil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]— pirazol-5-carboxamida A uma solução de 150 mg (0,282 mmole) do composto obtido no Exemplo 357 em 3 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 93 mg (0,564 mmole) de sal de HC1 de l-etil-2-piperazinona e 236 pL (1,7 mmole) de trietilamina, e a mistura foi agitada por 5 horas a 100 °C. Em seguida, acrescentou-se 43 mg (0,282 mmole) de iodeto de sódio e a mistura reacional foi agitada durante 40 horas a 100 °C. Adicionou-se ainda 100 mg (0,61 mmole) de sal de HCL de l-etil-2-piperazinona e 50 mg (0,33 mmole) de iodeto de sódio e a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos a 120 °C, num microondas. No fim da reação, adicionou-se água à mistura reacional e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e foi seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1 a 15/1) e depois por cromatografia em coluna de gel de sílica alcalino (eluente: acetato de etilo), obtendo-se 63 mg (46%) do composto do título.
Exemplo 439: 3-Metil-N-{trans-4-((4-metil-3-oxo-l-piperazinil)metil]-ciclo-hexil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida O composto do título 24 mg (18%) foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 438, utilizando sal de HC1 de 1-metil-2-piperazinona em vez de sal de HC1 de l-etil-2-piperazinona.
Exemplo 440: 3-Metil-N-[4-(4-metil-2-oxo-l-piperazinil)fenil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida A base livre do composto do título foi obtida de maneira semelhante à do Exemplo 7, utilizando o composto 201 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ obtido no Exemplo de Produção 72 e o composto obtido no Exemplo 195 em vez de benzilamina e do composto obtido no Exemplo 6, respetivamente. A seguir, adicionou-se 30,7 pL (0,473 mmole) de ácido metanossulfónico a uma solução da base livre do composto obtido atrás em 2,5 mL de isopropanol e a mistura foi submetida a refluxo. A mistura reacional foi ainda arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado resultante foi recolhido, obtendo-se 206 mg (83%) do composto do titulo. A estrutura química e os dados físico-químicos dos compostos obtidos nos exemplos de produção atrás referidos estão resumidos nas tabelas a seguir.
Tabela 5
Exemplo Produção n. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist. 1H-RMN MS(FAB) (M+l)' 1 °'"XX> BOC Cristais amarelo-claros 98-100 CDCla 1,58(9H, s), 3,17(2H, t, J=8,8Hz), 4,09(2H, t, J=8,8Hz), 7,76-7,82(1H, m), 8,00-8,02(1H, m), 8,10(1H, m) 265 2 BOC Óleo castanho CDC13 1,53(9H, s), 3,00(2H, t, J=8,6Hz), 3,45(2H, brs), 3,88-3,98(2H, m), 6, 45-6,56(2H, m) , 7,58-7,65(1H, m) 234 3 VCQ BOC Cristais incolores 134-138 CDCI3 1,57(9H, s), 2,15(3H, s), 3,08(2H, t, J=8,7Hz), 3,91-4,05(2H, m), 6,90-7,11 (2H, m), 7,50-7,71(1H, m) 277 202 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist. 1H-RMN MS(FAB) (M+l)' 4 H Cristais cor-de-rosa-claros 195-210 DMSO 2,06(3H, s) , 3,18(2H, t, J=7,8Hz), 3,70(2H, t, J=7,8Hz), 7,35-7,38(1H, m), 7,50-7,53(1H, m), 7,76-7,78(1H, m), 10,24(1H, brs), 11,18(2H, brs) 177
Tabela 6
Exemplo Produção n. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 5 H2N-r^K ^yY O 1 Cristais incolores 247-249 DMSO 1,13(6H, d, J=6,6Hz), 3,99-4,09(1H, m), 6,38-6,41(3H, m), 7,79(1H, dd, J=2,3 e 8,6Hz), 7,84(1H, d, J=7,6Hz), 8 , 43(1H, d, J=2,3Hz) 180 6 ~CQ Cristais amarelo-claros 190-192 CDC13 2,99(3H, s), 3,26(2H, t, J=8,6Hz), 4,13(2H, t, J=8,6Hz), 7,47(1H, d, J=8,9Hz), 8,07-8,09(1H, m), 8,13-8,16(1H, m) 243 203 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 7 Η2Νγ"^Λ Cristais amarelos 117-118 CDC13 2, 79 (3H, s) , 3,05(2H, t, J=8,3Hz), 3,57(2H, brs), 3,9 4(2H, t, J=8,3Hz), 6,53(1H, dd, J=2,2 e 8,4Hz), 6,5 8-6,6 0(1H, m), 7,21 (1H, d, J=8,4Hz) 212 o'° Cristais CDCI3 2,22(1H, t, J=5,3Hz), 2,56(2H, t, J=5,3Hz), 2,59- 8 amarelo-claros 146-148 2,63(4H, m), 3,08-3,13(4H, m), 2,56-2,61(2H, m), 7,94-7,97(2H, m), 8,39-8, 42(2H, m) 316
Tabela 7
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 9 t*° Cristais amarelo-claros 114-116 CDCI3 2,02(3H, s), 2,55-2,69(6H, m), 3,04-3,15(4H, m), 4,13(2H, t, J=5,7Hz), 7,94(2H, dd, J=1,8 e 7,0Hz), 8,39(2H, dd, J=1,8 e 7,0Hz) 358 10 Η2Νγ^ H—^-OAc !r° Cristais incolores 109-112 CDCI3 2,03(3H, s) , 2,53-2,68(6H, m) , 2,94-3,07(4H, m), 4,07-4,19(4H, m), 6,67-6,70(2H, m) , 7,51-7,54(2H, m) 328 204 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 11 Cristais incolores 210(dec.) CDCI3 1,12-1,28(4H, m), 1,44(9H, s), 1,92-2,05(4H, m), 1,95(3H, s), 3,33-3,45(1H, m) , 3,68-3,78(1H, m), 4,32-4,42(1 H, m) , 5,21-5,29(1 H, m) 257 12 CF3COOH 0 ^'ΝΗ2 Cristais incolores 230(dec.) MeOH 1,26-1,55(4H, m), 1,91(3H, s), 1,94-2,11(4H, 3,01-3,12(1H, m), 3,55-3,6 7(1H, m), 7,99(1H, d, J=6,8Hz) 157
Tabela 8
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 13 no2 Φ HNY^OMe 0 Sólido amarelo 107-110 CDCI3 3,53(3H, s), 4, 06(2H, m), 7, 77(2H, d, J=9,1Hz), 8,22(2H, d, J=9,1 Hz), 8,56(1 H, brs) 211 14 NH, Φ s|j^ OMe O Sólido castanho 82-83 CDCI3 3,49(3H, s), 3,61(2H, brs), 3,99(2H, s), 6,66(2H, d, J=8,6Hz), 7,33(2H, d, J=8,6Hz): 8,06(1H, brs) 181 205 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ h2n^. CDC13 2,34(3H, s), 2,51-2,56(4H, m), 3,29(2H, brs), 15 Sólido castanho 73-78 3,38-3,43(4H, m), 6,57(1H, d, J=8,8Hz), 6,9 8(1H, 193 dd, J=3,0 e 8, 8Hz ) , 7,79 (1 H, d, J=3,0Hz) CDCI3 2,28(3H, s), 2 , 48-2,53(4H, m), ji Sólido amarelo- 3,08-3,13(4H, m), 16 o2n'^/ JL-° claro 7, 73-7, 80(1H, m), 286 104-105 8, 07-8,12(1H, m), 8 , 44-8, 49(H, m), 8,60-6,62(1H, m)
Tabela 9
Exemplo Produção Estrutura Química Características p.f.(°C) 1H-RMN MS(FAB) (M+ 1)+ n. 0 Solvn recrist CDCI3 2,27(3H, s), 2,45-2,50(4H, m), 3,01-3,06(4H, m), 17 HjN"' -Ck° Sólido incolor 141-142 3,89(2H, brs), 6,82-6,87(1 H, m), 7,00-7,03(1 H, m), 7, 08-7,12(1H, m), 7,24-7,27(1H, m) 256 CDCI3 3,13(3H, s), 18 NOz Sólido amarelo 49-50 3,58-3,64(2H, m), 3,87-3,93(2H, m), 6, 80-6, 86(1H, m), 7,89(1H, dd, J=1,5 215 e 14,3Hz), 7,95-8,00(1H, m) CDCI3 2,73(3H, s), nh2 3,06-3,11(2H, m), 19 33 TI Óleo castanho 3,59(2H, brs), 3,88-3,93(2H, m), 6,37-6,454(2H, m), 185 OH 6,88-6,95(1 H, m) 206 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 10
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ CDC13 1,46(9H, s), 1,51-1,61(2H, m), 1, 72-1, 79(2H, m) , 21 h2n_^ l w Sólido amarelo-claro 109-112 2, 47-2,57(1H, m) , 2, 70-2,81(2H, m), 3,56(2H, brs), 4, 14-4,26(1H, m), 277 'Boc 6,63(2H, d, J=8,4Hz), 6,97(2H, d, J=8,3Hz) NO, CDCI3 1,12 (3H, t, J=7,2Hz), 2,47(2H, q, J=7,2Hz), 2,58-2,63(4H, m), 3,29- 22 0 1 Et Sólido amarelo 64-65 3,3 4(4H, m) , 6,89(1H, dd, J=8,8 e 8,8Hz), 7,88(1H, dd, J=2,6 e 13,2Hz), 7,95-8,00(1H, m) 254 CDCI3 2,00-2,07(2H, 23 NO, o Sólido amarelo 49-50 m), 2,39(3H, s), 2,58-2,63(2H, m), 2, 73-2, 79(2H, m), 3,54-3,60(2H, m), 3,61-3,66(2H, m), 254 6,68-6,74(1H, m), 7,83-7,94(2H, m) 207 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 24 NH- ψ. Sólido amarelo-claro CDC13 1,11 (3H, t, J=7,2Hz), 2,46(2H, q, J=7,2Hz), 2,57-2,64(4H, m), 2,97- 224 0 έι 58-60 3,03(4H, m), 3,51 (2H, brs), 6,35-6,45(2H, m), 7,77-7,84(1H, m)
Tabela 11
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 25 O r*o 0 \ Sólido amarelo-claro 71-71,5 CDCI3 2,36(3H, s), 2,57-2,64(4H, m), 3,30-3,38(4H, m), 6,88-6,94(1H, m), 7,90(1H, dd, J=2,5 e 13,2Hz), 7,98(1 H, dd, J=2,5 e 9,0Hz) 240 26 , f h2n^^ Sólido castanho-avermelhado-claro 93-94,5 CDCI3 2,34(3H, s), 2,51-2,69(4H, m), 2,96-3, 09(4H, M), 3,53(2H, brs), 6,37-6,48(2H, m), 6,78-6,87(1H, m) 210 27 jÍj o2n^^ Sólido amarelo-claro 29-131 (AcOEt/hexano) CDCI3 1,84-1,92(4H, m), 3,38-3,47(4H, m), 4,01(4H, s), 6,89-6,97(1H, m), 7.9 0(1H, dd, J=2,6 e 13,1Hz), 7.9 7(1H, dd, J=2,6 e 8,8Hz) 284 208 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 28 1 cP èJ Sólido incolor 100,5-101,5 EtOH CDC13 1,83-1,92(4H, m), 3,01-3,09(4H, m), 3,53(2H, brs), 3,99(4H, s), 6,37-6,47(2H, m), 6,79-6,88(1H, m) 253
Tabela 12
Exemplo Produção Estrutura Química Características p.f.(°C) 1H-RMN MS(FAB) (M+ 1)+ n. 0 Solvn recrist CDCI3 1,89-1,98(4H, m), 3,27-3,34(4H, 29 Ο-Λ xSr— Sólido amarelo 121-122 (AcOEt/hexano) m), 4,02(4H, s), 7,05(1H, d, J=8,9Hz), 8,08(1H, dd, J=2,7 e 8,9Hz), 8,25(1H, d, J=2,7Hz) 299 CDCI3 1,83-1,92(4H, m), 2,97-3,04(4H, 30 xPnJ Sólido amarelo-claro 139,5-140,5 EtOH m) , 3,52(2H, brs ) , 4,0 0 ( 4H, s) , 6,54(1H, dd, J=2,6 e 8,5Hz), 6,74(1H, d, J=2,6Hz), 6,91(1H, d, J=8,5Hz) 269 NHa 0 / CDCI3 1,90-1,9 7(2H, m), 2,39(3H, s), 31 Sólido castanho-avermelhado 40-42 2,65-2,75(4H, m), 3,23-3,30(4H, m), 3,43(2H, brs), 6,32-6,42(2H, m), 6,72-6,78(1H, m) 224 209 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+ 1)+ r"? Sólido castanho- CDC13 2,46-2,56(6H, m), 2,66-2,73(2H, m), 3,58(2H, 32 jcr~ claro brs), 3,70-3,76(4H, m), 6,59-6,65(2H, m), 6,96-7, 02(2H, m) 207
Tabela 13
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 33 Sólido viscoso amarelo-claro CDCI3 3,02(3H, s), 3,92(2H, s), 4,74(2H, s), 7,54-7,59(2H, m), 8,15-8,2 0(2H, m) 250 34 jcr& Sólido viscoso amarelo-claro CDCI3 2,96(3H, s), 3,65(2H, brs), 3,82(2H, s), 4,53(2H, s), 6,57-6,62(2H, m), 7,22-7,2 7(2H, m) 220 35 NC-<^) "NHBoc Sólido amarelo-claro CDCI3 1, 10-1,22(2H, m) , 1,44(9H, s), 1,61-1,73(2H, m), 2,04-2,15(4H, m), 2,36-2,45(1H, m), 3,46(1H, br), 4,38(1H, br) 225 36 NC“Q"NHj hci Sólido incolor DMSO-d6 1,27-1,40(2H, m), 1,51-1,65(2H, m), 1,90-1,9 8(2H, m), 2,03-2,11(2H, m), 2,6 7(1H, tt, J=3,7 e 11,7Hz), 2,94-3,07(1H, m), 8,06(3H, br) 125 210 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 14
Exemplo Produção n. ° Estrutura Química Caracter1sticas p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 37 HCI ^N'" Η2Ν'^/Νγ^Ο 0 Sólido incolor D20 3:06(3H, brs) , 3,25-3,32(2H, m), 3,67-3,99(6H, m) 172 38 0 /—\ }-N y—NHBoc —N sf \ Sólido incolor CDC13 1,29-1,40(2H, m), 1,45(9H, s), 1, 89-1,96(2H, m), 2,88(6H, s), 2,82-2,88(2H, m), 3,57-3,65(3H, m), 4,43(1H, br) 272 39 0 t—\ y—NH2 -NV N—' HCI Sólido tipo espuma, incolor DMSO-d6 1,39-1,51(2H, m) , 1, 83-1,92(2H, m), 2,50(3H, s), 2,68-2,78(2H, m), 2,72(3H, s) , 3,08-3,21(1H, m) , 3,51-3,59(2H, m) 172 40 ^S-f/ N—NHBoc —N S-' \ Sólido incolor CDCI3 1,39-1,49(2H, m), 1,44(9H, s), 1,93-2, 02(2H, m), 2,81(6H, s), 2,88-2,89(2H, m), 3,50-3,6 8(3H, m), 4,46(1H, br) 308
Tabela 15
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 41 f \ s-n y—nh2 —N-/ HCI Sólido incolor DMSO-d6 1,45-1,56(2H, m) , 1, 88-1,96(2H, m), 2,74(6H, s), 2,86-2,96(2H, m), 3,11-3,21(1H, m), 3,56-3,62(2H, m), 8,02(3H, br) 208 211 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 42 SocHN \^C02Me H Sólido incolor CDC13 1,43(9H, s), 1,80- I, 87(1H, m), 2,41(1H, ddd, J=7,2, 9,4 e 14,7Hz), 2,92-2,99(1H, m), 3,12(1H, dd, J=5,7 e II, 0Hz), 3,76(3H, s), 3,82(1H, dd, J=4,8 e 9,4Hz), 4,12(1H, br), 4,92(1H, br) 245 43 BocHN O^NHj Sólido incolor CDCI3 1,44(9H, s) , 1,97-2,06(1H, m), 2,47(1H, ddd, J=6,5, 9,5 e 13,9Hz), 3,33-3,39(1H, m), 3,70(1H, dd, J=6,0 e 9:9Hz), 3,79(3H, s), 4,36-4,46(1H, m), 4,43(1H, dd, J=2,7 e 9,5Hz), 4,60(2H, brs), 5,52-5,58(1H, m) 288 44 BocHN 1 v ,h ^-NH 0 Sólido incolor CDCI3 1,45(9H, s), 1,80-2,65(2H, br), 3,25-4,80(5H, br) 256
Tabela 16
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 45 HjN HCI /Λ 'H >-NH 0 Sólido incolor D20 1,94-2,04(1H, m), 2,70-2,78(1H, m), 3,64-3,75(2H, m), 3,76(1H, s), 4,25-4,3 4(1H, m), 4,51(1H, dd, J=7,3 e 10,5Hz) 156 46 <-y Sólido castanho-avermelhado-claro CDCI3 3,42-3,58(4H, m) , 4, 07-4,14(2H, m), 4,58(1H, br), 7,06(1H, dd, J=2,9 e 8,9Hz), 7,79(1H, dd, J=0,7 e 2,9Hz), 8,0 4(1H, dd, J=0,7 e 8,9Hz) 179 212 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 47 i* NH Λ' Sólido castanho-claro DMS0-d6 3,99(2H, s), 5,24(2H, brs), 6,57(2H, dd, J=2,0 e 6,6Hz), 6,89(1H, dd, J=2,0 e 6,6Hz), 8,10(1H, brs) 192 48 HzNy^ii ° Sólido castanho-claro DMS0-d6 2,89(3H, s), 4,04(2H, s), 5,2 7(2H, brs), 6,55-6,60(2H, m) , 6, 86-6,91(2H, m) 206
Tabela 17
Exemplo Produção n. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ CDC13 1,98-2, 06 (1H, 49 Η*Νγ\ OH Sólido castanho- avermelhado m) , 2,13-2,24(1H, m), 3,18-3,50(6H, m), 4,52-4,58(1H, m), 6,45-6,51(1H, m), 6,64-6,70(1H, m) 179 DMSO-d6 1, 86-2,05 (2H, m) , 3,38-3,45(1H, m), 50 OH Sólido castanho EtOH 3,55-3,74(3H, m), 4,36-4,42(1H, m), 5,05(1H, d, J=3,5Hz), 6,74-6,80(1H, m), 7,89-7,97(2H, m) 227 CDCI3 1,90-1,99(1H, m) , 2,14-2,25(1H, m), 51 OH Óleo roxo 3,06-3,27(2H, m), 3.35- 3,56(2H, m), 4,47-4,52(1H, m), 6.36- 6 , 48(2H, m), 6,57-6,64(1H, m) 197 213 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção n. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 52 o,,p Sólido DMSO-d6 1,38-1,48(2H, m) , 1, 70-1, 78(2H, m) , 2,78-2, 85(2H, m), 3,19-3,26(2H, m), 3,50-3,58(1H, m), 287 castanho-claro 4,69(1H, d, J=4,0Hz), 7,93-7,99(1H, m), 8, 17-8,21(1H, m), 8,36-8,38(1H, m), 8,54-8,58(1H, m)
Tabela 18
Exemplo Produção η. °
Estrutura Química
Características p.f.(°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 53
Sólido incolor DMSO-dg 1,39- 1,48(2H, m), 1 σ^ τ—1 1,77(2H, m), 2,65- 2,73(2H, m), 3,06- 3,15(2H, m), 3,50- 3,58(1H, 4,65(1H, d, J=3,8Hz), 5,61(2H, brs), 6,76-6,84(2H, m), 6,89-6,92(1H, m), 7,20-7,26(1H, m) 257 54
0,N
Sólido incolor 55
0,N
OTBDMS Sólido incolor DMSO-d6 1,38- 1,48(2H, m), 1, 71- 1,79(2H, m), 2,81- 2,88(2H, m), 3,18- 3,26(2H, m), 3,52- 3,59(1H, 4,6 8(1H, d, J=4,0Hz), co 0 0 1 8,05(2H, m), 8,42- 8,47(2H, m) CDC13 -0,01(6H, s), 0,77(9H, s), 1,59- 1,6 8(2H, m), 1, 77- 1,8 7(2H, m), 3,07- 3,15(2H, m), 3,17- 3,24(2H, m), 3,82- 3,89(1H, m), 7,93- 7,9 8(2H, m), 8,37- 8,42(2H, m) 287 401 214 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. °
Estrutura Química
Características p.f.(°C) Solvn recrist 56 o, o s' h2n
OTBDMS Sólido incolor 2h -RMN cdci3 -o, 01(6H, s), 0,80(9H, S) , 1 LO τ—1 1,65(2H, m) , 1 LO Γ- τ—1 1,84(2H, m) , 2,89- 2,96(2H, m) , 3,12- 3,19(2H, m) , 3,72- 3,78(1H, m) , 4, 10(2H, br) , 6,68- 6, 73(2H, m) , 7,52- 7,57(2H, m) MS(FAB) (M+l)+ 371
Tabela 19 Exemplo Produção n. ° Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 57 ozn'^^'cf3 Sólido amarelo 56,5-57,5 CDC13 2,36(3H, s), 2,52-2,64, (4H, m), 3,11-3,22(4H, m), 7,27(1H, d, J=9,1 Hz), 8,31(1H, dd, J=2,6 e 9,1 Hz), 8,50( 1H, d, J=2,6Hz) 290 58 jcC h2n^^cf3 Sólido castanho-avermelhado 123-125 CDCI3 2,32(3H, s), 2,40-2,6 0(4H, m) , 2, 80-2, 89(4H, m), 3,69(2H, brs), 6,78(1H, dd, J=2,7 e 8,5Hz), 6,89(1H, d, J=2,7Hz), 7,19(1H, d, J=8,5Hz) 260 215 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química Características p.f.(°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 59 0 Sólido incolor 154-156,5 CDCI3 2,66(3H, s), 3,28(2H, t, J=6,5Hz) , 3,35-3,42(2H, m) , 3,51(2H, t, J=6,5Hz), 3,88-3,95(2H, m) , 7,69-7,76(2H, m), 7,82-7, 89(2H, m) 310 60 >— H2N O^-V v HCI 0 Sólido incolor 142-145 EtOH DMSO-d6 2,63 (3H, s), 2,98-3,03(2H, m), 3,17-3,43(6H, m) , 8,02(3H, br s) 180(livre)
Tabela 20
Exemplo Produção
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 61
Sólido amarelo 53-57 CDC13 1,69-1, 79 (2H, m) , 2, 01-2,09(2H, m), 3,05-3,15(2H, 3,55-3,64(2H, 3,91-4,00(1H, 6,89-6,96(1H, m) m) m) m) 7, 87-8, 04(2H, m) 241 62 H,N-
OH Sólido castanho-avermelhado-claro 112-116 CDCI3 1,58(1H, br), 1, 71-1,81(2H, m), 1,98-2,06(2H, m), 2,71-2,81(2H, m), 3,17-3,25(2H, m), 3,53(2H, br), 3,77-3,86(1H, m), 6,37- 6,47(2H, m), 6,79-6,86(1H, m) 211 216 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* CDC1 3 1,05-1,16(2H, m) , 1,24-1,40(2H, m) , 1,43(9H, s), 1, 88 -1,9 7(2H, m), j—f-\ Sólido 2,02 -2,10(2H, m), 63 BocHN“\ }’"N 0 amarelo-claro 2,16(1H, tt, J=3,5 e 285 vV v_v 147-149 11,4Hz), 2,50- ' 2,56(4H, m), 3,37 (1H, br), 3,67- 3,72(4H, m), 4,36(1H, br) DMSO -d6 1,32-1, 48 (2H, m) , 1,51-1,66(2H, m) , 2,03-2,12(2H, m) , 2,17-2,26(2H, 64 h2n—/ >»n p Sólido incolor m) , 2,90-3,20(4H, 185 \-/ v—/ >250 m) , 3,33-3,41(2H, 2HCI m) , 3,82-3,99(4H, m) , 8,10-8,28(3H, m) , 11,17-11,46(1H, m)
Tabela 21
Exemplo Produção n. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 65 02N—(' V-N NH 0 Sólido castanho-claro 195-199 DMSO-d6 3,32-3,37(2H, m), 3,62-3,6 7(2H, m) , 3,9 8(2H, s), 6,96-7, 02(2H, m), 8,06-8,12(2H, m), 8,26(1H, brs) 222 66 H2N—$ N^ NNH 0 Sólido castanho-claro CDC13 3,28-3,33(2H, m), 3,45-3,51(2H, m), 3,74(2H, s), 6,00(1H, brs), 6,65-6,71(2H, m), 6, 77-6, 83 (2H, m) , 192 217 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ CDC13 2,71(6H, s) , 67 0 o Sólido roxo-claro 151-154 3,91(2H, br), 6,84-6,88(1H, m), 7,05-7,07(1H, m), 7, 11-7,16(1H, m), 7,28-7,33(1H, m) 201 CDCI3 -0,08(6H, s), 0,72(9H, s), 3,43(2H, t, 68 „ À^JL^^^otbdms OjN S, Sólido incolor 87-88 J=5,6Hz), 4,07(2H, t, J=5,6Hz), 7,74-7,80(1H, m), 8,24- 346 Ο ϋ 8,2 8(1H, m), 8,47-8,52(1H, m), 8,77-8,79(1H, m)
Tabela 22
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 69 H!N-ÍXsr^OTB°“s o,vo Sólido viscoso incolor CDCI3 -0,01(6H, s), 0,81(9H, s), 3,33(2H, t, J=6,6Hz), 3,9 4(2H, br), 3,9 8(2H, t, J=6,6Hz), 6,85-6,91(1H, m), 7,15-7,17(1H, m), 7,22-7,32(2H, m) 316 70 \ 0 0íN^O~MH Sólido amarelo-claro CDCI3 1,77(1H, brs), 2,48(3H, s), 2,70(2H, t, J=5,0Hz), 3,27(2H, s), 3,80(2H, brs), 7, 78-7, 84(2H, m), 8,28-8,34(2H, m), 9,9 7(1H, brs) 254 218 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 71 OzN-^J^-N^_— Sólido amarelo-claro 100-101 CDC13 2,42(3H, s), 2,83(2H, t, J=5,3Hz), 3,32(2H, s), 3,79(2H, t, J=5,3Hz), 7,53-7,59(2H, m), 8,24-8,30(2H, m) 236 72 H2N—^ y>—— Sólido incolor 158-160 CDCI3 2,39(3H, s) , 2, 74-2, 79(2H, m), 3,25(2H, s), 3,61-3,74(4H, m), 6,66-6,73(2H, m), 7,00-7, 07(2H, m) 206
Tabela 23
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 73 02N-^VOH Sólido amarelo 149-151 CDCI3 1,56-1,70(2H, m), 1,93-2,06(2H, m), 3,44-3,58(2H, m), 4,00-4,09(1H, m), 4,11-4,22(2H, m), 6,60(1H, d, J=9,6Hz), 8,19(1H, dd, J=2,8 e 9,6Hz), 9,03(1H, d, J=2,8Hz) 224 74 0!H Sólido castanho-avermelhado 140-140 CD3OD 1,50-1,61(2H, m), 1, 88-1,96(2H, m), 2,88-2,97(2H, m), 3,70-3,81(3H, m), 6 , 73(1H, d, J=8,8Hz), 7,10(1H, dd, J=2,7 e 8,8Hz), 7,70(1H, d, J=2,7Hz) 194 219 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ F, Fo2n-/ Vn Voh Sólido amarelo 90,5-91,5 CDC13 1,66-1,80(2H, m), 1,97-2,11(2H, m) 3,09-3,23(2H, m) 3,53-3,71(2H, m) 3,91-4,06(1H, m) 6,61-6,72(1H, m) 7,79-7,90(1H, m) 259 76
H,N
Sólido amarelo-claro 148-150 CD3OD 1,62-1, 73(2H, m) , 1,90-2, 00(2H, m) 2,69-2, 79(2H, m) 3,12-3,21(2H, m) 3,65-3,74(1H, m) 6,52(1H, dt, J=2,2 e 8,9Hz), 6,65(1H, dt, J=2,2 e 8,8Hz) 229
Tabela 24
Exemplo Produção
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 81 COoMe 0,N-
OH Óleo amarelo-claro CDCI3 1,69-1,80(2H, m) , 1, 99-2,10(2H, m) , 3, 08-3,19 (2H, m) , 3, 45-3, 56 (2H, m), 3,93(3H, s), 3,94-4,004(1H, m), 6,98( 1H, d, J=9,3Hz), 8,19(1H, dd, J=2,8 e 9,3Hz), 8,60( 1H, d, J=2,BHz) 281 82 COíMe H,N-
OH Sólido amarelo-claro 123-124,5 CDCI3 1, 47-1,53(1H, m), 1, 67-1, 78(2H, m) , 1, 95-2, 02 (2H, m), 2, 70-2, 79(2H, m) , 3, 10-3, 19 (2H, m) , 3, 50-3, 63 (2H, m) , 3, 74-3, 83 (1H, m) , 3,88(3H, s), 6,75(1H, dd, J=2,9 e 8,6Hz), 6,91-6,98(1H, m), 7,03(1H, d, J=2,9Hz) 251 220 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção η. °
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 83 4— HN 0
Sólido incolor 142-145 EtOH CDC13 1,33-1, 49(2H, m), 1,44(9H, s), 1, 52-1,53(2H, m), 1, 70-1, 79 (2H, m) , 1, 90-1,99(2H, m), 2, 19-2,28(2H, m) , 2, 44(1H, tt, J=3,8 e 11,4Hz), 2,83-2,92(2H, m), 3,36(2H, dt, J=l,9 e 11,9Hz), 3,41-3,50(1H, m), 3,99-4,05(2H, m), 4,39-4,48( 1H, m) 285 84
H,N
N—( 02HCI Sólido incolor DMSO—d6 1 ,67- 1,80(2H, m) , 1, 95- 2,20(6H, m) , 2, 93- 3,09(2H, m) , 3, 23- 3,39(4H, m) , 3, 45- 3,57(2H, m) , 3, 90- 4, 02(2H, m) , 1 0 co 8,68(3H, m) , 10,95- 11,22(1H, m) 185(livre)
Tabela 25
Exemplo Produção n. 0 Estrutura Química p.f. (°C ) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ CDCI3 1,69-1,80(2H, m), 1,99-2,10(2H, m) , 3,08-3,19(2H, 81 C02Me OjN—'y1—y—OH Óleo amarelo-claro m) , 3,45-3,56(2H, m) , 3,93(3H, s), 3,94-4, 004(1H, m), 6,9 8(1H, d, J=9,3Hz), 8,19(1H, dd, J=2,8 e 9,3Hz), 8,6 0(1H, d, J=2,8Hz) 281 221 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exemplo Produção
Estrutura Química p . f. (°C ) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 82 CO0M0
HZN—v V-N
OH Sólido amarelo-claro 123-124,5 CDC13i 1,47-1, 53 (1H, m) , 1,67-1, 78(2H, m) , 1, 95-2,02(2H, m), 2, 70-2, 79(2H, m) , 3,10-3,19(2H, m) , 3,50-3,63(2H, m) , 3, 74-3,83(1H, m), 3,88(3H, s), 6, 75(1H, dd, J=2,9 e 8,6Hz), 6,91-6,98(1H, m), 7,03(1H, d, J=2,9Hz) 251 83 4
HN
Sólido incolor 142-145 EtOH CDC13 1,33-1, 49(2H, m), 1,44(9H, s), 1,52-1,63(2H, m), 1, 70-1, 79(2H, m), I, 90-1,99(2H, m), 2,19-2,28(2H, m), 2,44(1H, tt, J=3,8 e II, 4Hz), 2,83-2,92( 2H, m), 3,36(2H, dt, J=1,9 e 11,9Hz), 3,41-3,50( 1H, m), 3,99-4,0 5(2H, m), 4,39-4,48( 1H, m) 285 84
HjN
N—0 2HCI Sólido incolor DMSO-d6 1, 80(2H, 2,20(6H, 3,09(2H, 3,39(4H, 3,57(2H, 4, 02(2H, 8,68(3H, 1,67-m) , m) , m) , m) , m) , m) , m) , 1, 95- 2, 93- 3, 23-3, 45-3, 90-8, 40-10,95- 185 (livre) 11, 22(1H, m) 222 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 26
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 85 HN-K >-N N-í ^ ° mistura cis, trans Óleo amarelo-claro CDC13 1,08-1,92(7H, m), 1, 45(9H, s), 2, 03-2,12(1H, m), 2,19-2,31(1H, m), 2, 42-2,53(4H, m) , 3, 37-3,50(4, 5H, m), 3,74-3,83(0,5H, m), 4,57-4,54(0,5H, m) , 4,83-4,91(0,5H, m), 5, 05-5,14(2H, m), 7, 29-7,41(5H, m) 418 85 mistura cis, trans Óleo incolor CDCI3 1,05-1,78(5H, m), 1,45 e 1,45(9H, cada s), 1, 82-1,98(2H, m) , 2, 17-2,31(1H, m), 2,43-2,58(4,5H, m), 2,98-3,04(0,5H, m) , 3, 37-3, 47(4H, m) 284 87 T 1 2HCI Sólido castanho 145-148 DMSO—d6 4,55(2H, s), 7, 50-7, 70(2H, m), 7,94(1H, d, 2,4Hz) 125 (livre) 88 HN-/ Υ·'ΝΗ Μ W hm O O Cl Sólido incolor 215-217 EtOH CDCI3 1,18-1,38( 4H, m), 1,44(9H, s), 1, 99-2,10(4H, m), 3, 39-3,51(1H, m), 3,59-3,80(1H, m), 4,03(2H, s), 4,37-4,45(1H, m), 5, 35-5, 42(1H, m) 291 223 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 27
Exemplo Produção η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 89 HN—( )'NH HO ,°H y-\ ^ Sólido incolor 161-163 (iso-PrOH) CDC13 1,17-1,37(4H, m), 1,44(9H, s), 1, 92-2, 13(5H, m) , 2, 33(3H, s), 2, 58(2H, t, J=5,2Hz), 3,06(2H, s), 3,35-3, 48 (1H, m) , 3,6 9(2H, t, J=5,2Hz), 3,71-3,80(1H, m), 4,38-4,48 (1H, m), 7,09-7, 16(1H, m) 330 90 HN-/ V·1/ \l— 1H —0 0 Sólido castanho-claro 162,5-165 CDCI3 1,21-1,37(2H, m), 1,44(9H, s), 1,48-1,60(2H, m), 1,63-1,74(2H, m), 2, 01-2,10(2H, m) , 2,32(3H, s), 2,59-2, 65(2H, m) , 3,11(2H, s), 3,20-3,27(2H, m), 3,30-3,44(1H, m), 4,38-4, 50(2H, m) 312 91 H,N-/ \“N ^N— 0 2HCI Sólido incolor DMSO-d6 1,38- I, 71 (6H, m), 1,98-2, 09(2H, m) , 3,17(3H, s), 2,90-3,01(1H, m), 3,20-3,90(6H, m), 4,11-4,22 (1H, m), 8,09-8, 28(3H, m) , II, 92(1H, brs) 212(livre) 92 mistura, cis, trans Goma incolor CDCI3 1, 06- 1, 9 7(14H, m), 2, 02-2, 31(5H, m) , 2, 81-2,98(2H, m) , 3, 37-3, 49(0,4H, m), 3,74- 3, 8 7(0,6H, m) , 4, 08-4, 18(2H, m) , 4, 53-4, 62(0,4H, m), 4,83- 4, 93(0,6H, m) , 5, 04-5, 19(2H, m) , 7, 28-7, 43(5H, m) 389 224 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 28
Exemplo Produção n. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ CDC13 1,05-1,19(1H, ,-1 J-1 0—^ m) , 1,20-1,39(4H, h3n^( )—n V-( m), 1,50-1,97(12H, '—/ vf 0 m) , 2, 12-2,32(4H, 93 mistura eis, trans Óleo incolor m), 2,62(0,4H, tt, J=3,9 e 11,1Hz), 2,74-3,00(2H, m), 3,01-3,09(0,6H, m), 4, 08-4, 19(2H,m) 255 CDCI3 1,53-1,56(1H, m) , 1,62-1, 72(2H, m), 1,98-2,06(2H, Sólido amarelo m), 3,21-3,29(2H, 94 0gN-O< ^-OH 106-107 EtOH m) , 3,76-3,84(2H, m), 3,97-4,06(1H, m), 6,81-6,8 7(2H, m) , 8, 10-8,16(2H, m) 223 CDCI3 1,45(1H, br), 1,68-1, 77(2H, m), 1,98-2, 06(2H, m), Sólido 2,74-2,83(2H, m), 95 HíN^yN^>oH roxo-claro 171-173 3,32-3,40(2H, m), 3,42(2H, br), 3,76-3,85(1H, m), 6,63-6,68(2H, m), 6,81-6, 86(2H, m) 193
Tabela 29
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 1 N, >=-Q N U Ô Cristais incolores 147,6-150,4 CDCI3 1,21-1,36(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,71-1,9 8(7H, m), 2,09(3H, s), 3,2 0 (2H, s), 3,95-4,02(1H, m) 181 225 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 2 Υ\ ν, ^-ci Ν Ò Óleo castanho-claro CDC13 1,21-1,47(3H, m), 1,65-1,75(1H, m), 1,83-1,95(6H, m), 2,23(3H, s), 4,10-4,20(1H, m), 5,95(1H, s) 3 v-/CHO Ν u ό Cristais incolores 86,0-87,6 CDCI3 1,21-1,50(3H, m), 1,71-1,79(1H, m), 1,90-1,9 8(6H, m), 2,46(3H, s), 4,18-4,28(1H, m), 9,88(1H, s) 227 4 \_/CHO N>^e^COOEt Ν 5 Ó Óleo incolor CDCI3 1,21(3H, t, J=7,1Hz), 1,22-1,50(3H, m) , 1,71-2,01(7H, m), 2,48(3H, s), 3,59(2H, s), 4,12(2H, q, J=7,1Hz), 4,58-4,60(1H, m), 10,02(1H, s) 311
Tabela 30
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C ) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ \ CDCI3 1,22-1,34(1H, m), 1,38(3H, t, J=7,1Hz), 1,38-1,52(2H, m), 1,70- 5 N>X> Ó -COOEt Óleo incolor 1,88(3H, m), 1,89-1,9 8(2H, m), 2,15-2,22(2H, m), 2,45(3H, s), 4, 12-4,21(1H, m), 4,3 5(2H, q, J=7,1Hz), 7,70(1H, s) 293 V CDCI3 1,22-1,37(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,72- 6 ocv N S —COOH Cristais incolores 1,89(3H, m), 1,91-1,98(2H, m), 2,16- 265 231,5-235,0 2,24(2H, m), 2,47(3H, s), 4,16-4,25(1H, m), 7,79(1H, s) O 226 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C ) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ CDCI3 1,21-1,33(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,70- 1,87(3H, m), 1,89- \ Cristais 1,95(2H, m), 2,14- 7 /rVT incolores 2,21(2H, m), 2,42(3H, 354 ’ JjL / v N"^s 0 ó 128,4-130,1 s), 4,10-4,21(1H, m), 4,63(1H, d, J=5,7Hz), 6,11-6,17(1H, m), 7,29-7,37(6H, m) CDCI3 1,24-1,35 (1H, m) , 1, 40-1,52(2H, m) , 1,72- 8 O-=Cy O 2 ό Cristais incolores 149,0-150,0 1,99(5H, m), 2,15-2,23(2H, m), 2,47(3H, s), 4,15-4,26(1H, m), 7,12-7,16(1H, m), 7,35-7,40(2H, m), 7,47(1H, s), 7,49-7,51(3H, m) 340
Tabela 31
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)*
Cristais incolores 221,8-224,2 CDC13 1,25-1,53(3H, m) , 1, 74-1, 96(5H, m) , 1,89(3H, s), 2,19- 2,23(2H, 3,26(3H, 4,23(1H, 7,20(2H, m) s) m) m) 2,47(3H, s) 4, 18-7, 17- 7, 49(1H, s) 7,64-7,67(3H, m) 411 10 OMe
Cristais incolores 241,5-242,8 CDCI3 1,23-1,33(1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,70-1,9 7(5H, m), 2,17-2,23(2H, m), 2,20(3H, s) 2,46 (3H, s), 3, 93 ( 3H, s) 4,13-4,20(1H, m), 6,73-6,76 (1H, m), 7,46(1H, s) 7,59-7,61(1H, m) , 7,67-7,69 (1H, m), 7,77- 7,79(1H, m), 8,30-8,34( 1H, m) 427 227 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Características Exem Química MS(FAB) Estrutura p.f. (°C) H-RMN η. ° (M+l)* Solvn recrist CDC13 1,23-1,33(1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,71-1,9 7(5H, m), 2,15- 2,22(2H, m), 2,22(3H, s), 11 Η,Ν' Cristais incolores 2,46(3H, s), 3,22(2H, t, J=8,5Hz), 4, 08(2H, t, 423 N"^S 0 Ó >270 J=8,5Hz), 4,13-4,21(1H, m), 7, 05-7, 08 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,53-7,55(1H, m), 7,79(1H, brs) , 8, 16-8,19(1H, m) CDCI3 1,23-1,33(1H, m), 1,31(3H, t, J=7,1Hz), 1,41-1,54(2H, m), 1,71- 12 KrvJ/N_H N | >—( N"^S 0 í NHCOOEt Cristais incolores 1,95(5H, m), 2,15-2,22(2H, m), 2,46(3H, s), 4,15-4,22(1H, m), 427 ó 195, 9-197, 9 4,23(2H, q, J=7,1 Hz), 6,52(1H, brs), 7,36- 7,38 (2H, m), 7,45(1H, s), 7,52-7,55(3H, m)
Tabela 32
Exem n. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 13 Wa h/í~ÇtNB0C n N^S 0 ó Cristais incolores 200,3-200,8 CDC13 1,23-1,32(1H, m), 1,39-1, 52(2H, m) , 1,53(9H, s), 1,73-1,96(5H, m), 2,16-2,2 4(2H, m), 2,46(3H, s), 3,10(2H, t, J=8,5Hz), 3,99(2H, t, J=8,5Hz), 4, 15-4,22(1H, m) , 7, 08-7,20(1H, m), 7,44(1H, s), 7,53(1H, brs), 7, 58-7, 72(1H, m) 481 14 N S 0 Ó Cristais incolores 268,3-271,2 DMSO 1, 23-1, 33(1H, m) , 1,40-1,51(2H, m), 1,66- I, 90( 5H, m), 2,04- 2,13 ( 2H, m), 2,40(3H, s), 3,23 (2H, t, J=7,7Hz), 3,74(2H, t, J=7,7Hz), 4, 29-4,31(1H, m) , 7, 41-7,45(1H, m) , 7, 69-7, 72(1H, m), 7,90-7,92(1H, m), 8,17(1H, s), 10, 49-10,51(1H, m) , II, 18(1H, brs) 381 228 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem n. 0 Estrutura Química p.t. ro Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 15 h/^T1Pnh nTh 0 ó Cristais castanho-claros 234,3-235,6 CDC13 1,23-1,32(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,72-1,98( 5H, m), 2,16-2,23 (2H, m), 2,46(3H, s), 4, 13-4,22(1H, m), 6,53-6,55(1H, m), 7,21-7,23(1H, m), 7,31-7,3 8 ( 2H, m), 7,47(1H, s), 7,6 7(1H, brs), 7,89-7,91(1H, m), 8,20(1H, br s) 379 16 ,)Ty7^>"C0 N-^-S 0 ó Cristais amare lo-cl ar os 216,9-218,4 CDC13 1,23-1,32(1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,71- 1.8 8 ( 3H, m), 1,90- 1.9 8 (2H, m), 2,15- 2,22 ( 2H, m), 2,46(3H, s), 3,12-3,16(4H, m) , 3,85-3,88(4H, m), 4,13-4,22(1H, m), 6,90-6,93(2H, m), 7,43(1H, s), 7, 47-7,51(3H, m) 424
Tabela 33
Exem η . '
Estrutura Química
Características P-f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 17 nM ry HN 0
Cristais amarelo-ciaros 193,1-194,8 CDC13 1,23-1,35(1H, m) , 1, 40-1,52 (2H, m), 1,72-1,89 (3H, m), 1,90-1,98(2H, m), 2,17-2,23 (2H, m), 2,48(3H, s), 4,16-4,24(1H, m) , 7,51-7,57(2H, m), 7,80(1H, brs), 8,00(1H, dd, J=1,8 e 8,2Hz), 8, 07(1H, dd, J=l,8 e 8,2Hz), 8,43(1 H, s) 385 18
Cristais amarelos 150,0-153,í CDCI3 1,23-1,35(1H, m), 1,39-1,55(2H, m), 1,72-1,98 (5H, m), 2,16-2,23 (2H, m), 2,46(3H, s), 3,49(2H, brs), 4,15-4,24(1H, m), 6,75-6,84(2H, m), 7,06- 7,09 (1H, m) , 7,43-7,46 (2H, m), 7,60(1H, brs) 355 229 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 19
NHAc
Cristais amarelo-ciaros >270 DMSO 1,20-1,31(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,65-1,8 8 ( 5H, m), 2,01-2, 11(2H, m) , 2, 05(3H, s), 2,40(3H, s), 4,18-4,26( 1H, m), 7,21- 7,29 (2H, m), 7,39- 7,42( 1H, m) , 8,06-8,11 (2H, m), 9,93(1H, brs), 10,21(1H, brs) 397 20
JN-O" HN— Cristais N7 1 o incolores 0 >270 EtOH DMSO 1,19-1,30(1H, m), 1,37-1,50(2H, m), 1,63-1,8 7 (5H, m), 2,04-2, 11(2H, m), 2,40(3H, s), 2, 78(3H, d, J=4,4Hz), 4, 16-4,22 (1H, m) , 7, 78-7, 85(4H, m) , 8, 10(1H, s), 8,30- 8, 32(1H, m), 10,38(1H, brs) 397
Tabela 34
Exem n. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 21
Cristais incolores 223,2-226,5 CDC13 1,25 (3H, t, J=7,3Hz), 1,23-1,35(1H, m), 1,39-1,55 (2H, m), 1, 72-1, 89(3H, m), 1,90-1,98(2H, m), 2,18-2,24(2H, m), 2, 41-2, 49(2H, m) , 2,46(3H, s), 3,22(2H, t, J=8,5Hz), 4,07(2H, t, J=8,5Hz), 4,17-4,25(1H, m), 7,06-7,09(1H, m), 7,45(1H, s), 7,59-7,61(1H, m), 7,78- 7,80(1H, m), 8,19-8,22(1H, m) 437 22
Cristais amarelo-ciaros 155,0-159,0 CDCI3 0,88(3H, t, J=6,8Hz) 1,23-1,52(3H, m), 1,73-1,9 8(5H, m), 2, 17-2, 22(2H, m) , 2, 45(3H, s), 3,13(2H, t, J=8,6Hz), 4, 03(2H, t, J=8,6Hz), 4, 15-4,23(1H, m) , 4,22-4,37(2H, m), 7,11- 7,18(1H, m), 7,45 (1H, s), 7,5 9 (1H, brs), 7,63- 7,74 (1H, m), 7, 75-7, 89(1H, m) 453 230 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 23
Cristais incolores 192,8-196,6 CDC13 1,23(6H, d, 1,23-1,35(1H, m), 1,52 (2H, m), 1,72 m), 2, 17-2,22(2H, 2,46(3H, s), 2,74 m) , 3,22(2H, t, J 4,09-4,24(1H, m), t, J=8,4Hz), 7,05 m), 7,45(1H, s), 7,61 (1H, m) , 7,79 m), 8,22-8,25(1H, J=6,7Hz) 1, 38--1, 99 (5H, m) , -2, 83 (1H, =8,4Hz), 4,15(2H, -7,09(1H, 7, 59--7,81(1H, m) 451 24
Cristais incolores 179,9-183,1 CDCI3 1,03(3H, t, J=7,3Hz), 1,23-1,35(1H, m), 1,38-1,52(2H, m), 1, 74-1, 99(7H, m) , 2, 18-2,24(2H, m), 2,40(2H, t, J=7,3Hz), 2,46(3H, s), 3, 21(2H, t, J=8,5Hz), 4, 08(2H, t,J=8,5Hz), 4, 12-4, 27(1H, m) , 7, 06-7, 09(1H, m), 7,45(1H, s), 7,59-7,61(1H, m), 7,79-7,81(1H, m), 8,20-8,23(1H, m) 451
Tabela 35
Exem n. 0 Estrutura Química Características P-f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 25 NVyT“^V ,N s 0 ó Cristais incolores 162,8-167,3 CDCI3 1,21-1,51(3H, m) , 1,38( 9H, s), 1,72-1,99(5H, m), 2,18-2,22 ( 2H, m), 2,45(3H, s), 3,15(2H, t, J=8,1Hz), 4, 12-4, 27(1H, m), 4,25(2H, t, J=8,1Hz), 7,08(1H, dd, J=2,1 e 8, 7Hz), 7,45(1H, s), 7,62-7,65(1H, m), 7,79-7,81(1H, m), 8,19-8,22(1H, m) 465 231 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 26
Cristais amare lo-cl ar os 171,8-176,3 CDC13 1,22-1,37(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,72-1,8 9(3H, m),1,90-1,99(2H, m), 2,18-2,2 4(2H, m) , 2,46(3H, s), 3,56 (2H, s), 4,14-4,22(1H, m), 6,81-6,84(1H, m), 7,28- 7,31(1H, m), 7,46(1H, s), 7, 50-7, 52(1H, m) , 7, 55-7, 58(1H, m), 7,62-7,64(1H m) 395 27
Cristais incolores >270 EtOH DMSO 1, 19-1,30(1H, m) , 1,37-1,50(2H, m), 1,63-1,88(5H, m), 2,04-2,11(2H, m), 2,08(3H, s), 2,40(3H, s), 4,19-4,28(1H, m), 7,60- 7,6 5(2H, m), 7,96- 7,98(1H, m), 8,06(1H, s), 9,49 (1H, brs), 10,36 (1H, brs) 431 28
Cristais incolores 262,2-263,í EtOH DMSO 1,12(3H, t, J=7,2Hz), 1, 21-1,30(1H, m) , 1,38-1,50(2H, m) , 1,63-1,88(5H, m), 2,04-2, 11(2H, m) , 2,40(3H, s), 3,23-3,32(2H, m), 4,19-4,28(1H, m), 7,78- 7,86(4H, m), 8,11(1H, s), 8,35-8,36(1H, m), 10,46(1H, brs) 411
Tabela 36
Exem n. 0 Estrutura Química Características P-f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 29 N £ ^ OMe N-^S O Ó Cristais amare lo-cl ar os 135,2-136,3 CDCI3 1,22-1,35(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,72-1,98 (5H, m), 2,16-2,22 (2H, m), 2,46(3H, s), 3,39 (3H, s), 4,14-4,22( 1H, m), 4,44(2H, s), 7,33-7,36(2H, m), 7,47 (1H, s), 7,57-7,60(3H, m) 384 232 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química
Caracterίsticas p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 30
Cristais amare lo-cl ar os 190,0-191,9 CDC13 1,22-1,35(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,72-1,9 8 ( 5H, m), 2,17-2,22 (2H, m), 2,47(3H, s), 4, 12-4,22(1H, m) , 4,68(2H, d, J=5,1Hz), 7, 35-7,39(2H, m), 7,48( 1H, s), 7,58- 7,61 (2H, m) ; 7,64(1H, brs) 370 31
Cristais incolores 246,5-248,3 CDCI3 1,22-1,35(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,72-1,89(3H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,17-2,22(2H, m), 2,47(3H, s), 3, 39-3, 89(8H, m) , 4, 13-4,25(1H, m), 7,40- 7,43(2H, m), 7,55(1H, s), 7,61-7,64 (2H, m), 7,85(1H, brs) 453 32
Cristais incolores 193,2-196, 0 CDCI3 1,22-1,34(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,72-1,89 (3H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,16-2,25(2H, m), 2,38-2,56(4H, m), 2,36(3H, s), 2,47 (3H, s), 3,36-3,9 0 ( 4H, m), 4,15-4,25(1H, m), 7,39- 7,42(2H, m), 7,56(1H, s), 7, 59-7, 62 (2H, m), 7,91( 1H, brs) 466
Tabela 37
Exem n. 0 Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 33 H s°jMe ô Cristais incolores 240,0-243,1 EtOH DMSO 1,17-1,30(1H, m) , 1,38-1,50(2H, m), 1,62-1,88 (5H, m), 2,03-2, 11(2H, m), 2,40(3H, s), 2,95(3H, s), 4,17-4,25(1H, m), 7,18-7,21(2H, m), 7,66-7,69(2H, m), 8,05(1H, s), 9,60(1H, brs), 10,23(1H, brs) 433 233 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 34
Cristais amarelo-claros 338,7-240,0 AcOEt/hexano COCl3 1,20-1,31H, m), 1, 39-1,50 (2H, m), 1,63-1,89(5H, m), 2,03-2,12(2H, m), 2,41(3H, s), 2,42(3H, s), 4,19-4,29(1H, m), 7,31- 7,36( 1H, m) , 7,75- 7,78 (2H, m), 7,93- 7,96 (2H, m), 8,13(1H, s), 10,55( 1H, brs) 433 35
Cristais incolores 203,9-207,1 EtOH DMSO 1,18-1,31(1H, m), 1,36-1,51(2H, m), 1,61-1,89 (5H, m), 2,00-2, 11(2H, m), 2,03(3H, s), 2, 39(3H, s), 3,22(2H, t, J=8,0Hz), 4, 15-4,26(1H, m), 4,49(2H, t, J=8,0Hz), 7,28-7,31(1H, m), 7,60- 7,62(1H, m), 7,79(1H, s), 7,95-7,98(1H, m), 9,91(1H, brs) 423
/—NMe O 36
Ó
Exem n. '
Estrutura Química
Cristais incolores 223,5-225,0
Tabela 38
Características p.f. (°C) Solvn recrist CDCI3 1,21-1,38(1H, m) , 1,41-1,55(2H, m), 1,73-1,91(3H, m), 1,91-2,00(2H, m), 2,16-2,25(2H, m), 2,27(3H, s), 2, 42-2, 55(4H, m) , 3, 00-3,12(4H, m), 4,16-4,25(1H, m), 7,52(1H, s), 7, 73-7, 80 (5H, m)
H-RMN 502 MS(FAB) (M+l)+ 37
OMe
Cristais incolores 203,2-205, í CDCI3 1,22-1,38(1H, m), 1,40-1,53(2H, m), 1,72-1,9 0(3H, m), 1,91-1,99(2H, m), 2,16-2,22 ( 2H, m), 2,40(3H, s), 3,40(3H, s), 3,55- 3.6 0(2H, m), 3,64- 3.6 9(2H, m), 4,15- 4,25( 1H, m), 6,48-6,52( 1H, m), 7,52(1H, s), 7,67-7, 71(2H, m), 7,78-7,81 (2H, m), 7,83 (1H, brs) 441 234 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 38
Cristais incolores 177, 8-179, 4 CDC13 1,22-1,36(1H, m), 1,40-1,53(2H, m), 1,72-1,8 9 ( 3H, m), 1,91-1,99(2H, m), 2,16-2,23 ( 2H, m), 2,47(3H, s), 2,6 0 (3H, s), 4,15-4,25( 1H, m), 7,51(1H, s), 7, 71-7, 74(2H, m) , 7,78(1H, brs), 7,97- 8,01(2H, m) 382 39 / J ·ν N— N ' 1 -"γ. T-YJ- O Cristais incolores N 0 239,0-243,8 CDCI3 1,22-1,36(1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,72-1,89(3H, m), 1,90-1,9 9(2H, m), 2,17-2,24(2H, m), 2,47(3H, s), 3,0 2 (3H, brs), 3,12 ( 3H, brs), 4,15-4,25( 1H, m), 7,37(2H, dd, J=l,8 e 8,5Hz), 7,55(2H, dd, J=l,8 e 8,5Hz), 7,64( 1H, s), 8,17(1H, brs) 411 40
COOEt
Cristais incolores 159,5-163,3 CDCI3 1, 22-1, 36 (1H, m), 1,40(3H, t, J=7,1Hz), 1,40-1,52(2H, m), 1,72- 1.8 9(3H, m), 1,90- 1.9 9 ( 2H, m), 2,17- 2.2 4 ( 2H, m), 2,47(3H, s), 4,15-4,25(1H, m), 4.3 7(2H, q, J=7,lHz), 7,50(1H, s), 7,68- 7,71(2H, m), 7,74(1H, brs), 8,04-8,08(2H, m) 412
Tabela 39
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ DMSO 1, 18-1,31(1H, m) , 1,39-1,51(2H, m), 1,62- 41 N T Ví N-^-S 0 ó -<í β—COOH Cristais incolores 265,9-268,8 1,89( 5H, m), 2,04-2,11(2H, m), 2,41(3H, s), 4,18-4,26(1H, m), 7,84-7,87(2H, m), 7,92-7,9 5(2H, m), 8,13(1H, s), 10,48(1H, brs) 384 235 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 42
Cristais incolores 215,8-216,8 CDC13 1, 22-1, 38 (1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,72-1,8 9(3H, m), 1,90-1,99(2H, m), 2,18-2,2 4(2H, m), 2,50(3H, s), 4,0 9 (3H, s), 4,15-4,25( 1H, m), 7,50(1H, s), 7,81 (1H, d, J=2,3Hz), 7,9 7 (1H, dd, J=2,3 snd 9,0Hz), 8,54(1H, brs), 8,65(1H, d, J=9,0Hz) 415 43
Cristais amarelos 102,2-105,0 CDCI3 1, 22-1, 37(1H, m) , 1,39-1,52(2H, m), 1,ΙΟΙ, 98 ( 5H, m), 2,17-2,23 ( 2H, m), 2,47(3H, s), 3,62 (2H, brs), 3,9 0 ( 3H, s), 4,13-4,24( 1H, m), 6,3 5(2H, m), s), 8,06(1H, brs), 8,15(1H, m) 6,30-7, 40(1H, , 12- 384(M+) 44
NHAc
Cristais amarelo-ciaros 263,1-265,3 EtOH DMSO 1, 18-1,31(1H, m) , 1,38-1,51(2H, m), 1,63-1,88( 5H, m), 2,04-2,11(2H, m), 2,0 5(3H, s), 2,3 8(3H, s), 3, 79(3H, s), 4,15-4,29(1H, m), 7,08- 7,11(1H, m), 7,45- 7,51(2H, m), 8,02(1H, s), 9,45(1H, brs), 9,9 7(1H, brs) 427
Tabela 40
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 45 1 HN—( nΊΓr-i 0 Cristais incolores DMSO 1,16(6H, d, J=6,6Hz), 1,18-1,31(1H, m) , 1,38-1,51(2H, m), 1,63-1,88(5H, m), 2,03-2,12(2H, m), 2,41(3H, s), 4,04-4,15(1H, m), 425 ó 2bb, !-2b2>, b EtOH 4,19-4,28(1H, m), 7,78-7,81(2H, m), 7,84-7,8 7 (2H, m), 8,09(1H, d, J= 7,4Hz), 8,11(1H, s), 10,39( 1H, brs) 236 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 46
Cristais incolores 194,2-196,0 DMSO 1,20-1, 33(1H, m) , 1,39-1,54(2H, m), 1,65-1,95 ( 5H, m), 2,05-2,15(2H, m), 2, 41(3H, s), 3,26-3,40 (2H, m) , 3,49-3, 59(2H, m) , 4,18-4,2 9(1H, m), 4,69-4,73(1H, m), 7,79- 7,8 8(4H, m), 8,11(1H, s), 8,31-8,35(1H, m), 10,40 (1H, brs) 427 47
Cristais incolores >270 EtOH DMSO 1,19-1,33(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,63-1,90 ( 5H, m), 2,05-2,12(2H, m), 2,08(3H, s), 2,40 (3H, s), 4,18-4,2 8(1H, m), 8,01-8,0 8(2H, m), 8,04(1H, s), 8,65-8,67(1H, m) , 10,36 (1H, brs), 10,45 (1H, brs) 398 48
OMe
Cristais incolores 133,5-136,0 CDC13 1,22-1, 37(1H, m) , 1,39-1,52(2H, m), 1,71-1,9 8 ( 5H, m), 2,16-2,23( 2H, m), 2,46(3H, s), 3,81 (3H, s), 4,13-4,2 5(1H, m), 6,91(2H, dd, J=2,l e 6,9Hz), 7,44( 1H, s), 7,49(2H, dd, J=2,l e 6,9Hz), 10,51 (1H, brs) 370
Tabela 41
Exem n. 0 Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 49 K-Λ H,N^] N/ T N"^S 0 ó Cristais incolores 161,0-164,2 CDCI3 1,22-1,35(1H, m), 1,39-1,54(4H, m), 1,61-1,98(9H, m), 2,04-2,21(4H, m), 2,43 (3H, s), 4,13-4,22 (1H, m), 4,31-4,42(1H, m) , 5,80(1H, d, J=6,6Hz), 7,29 (1H, s) 332 237 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem n. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 50 0 ó Cristais incolores 184,0-185,8 CDC13 1, 15-1,35(4H, m), 1,37-1,52(4H, m), 1,61-1,70(1H, m), 1,71-1,98(7H, m), 2, 00-2,09(2H, m) , 2,14-2,21(2H, m), 2,43(3H, s), 3, 88-3,98(1H, m) , 4,13-4,22(1H, m), 5,73(1H, d, J=8,0Hz), 7,30(1H, s) 346 51 \ /=\tá K-λ hn4 /W /x nTh ^ 0 N"^S 0 ó Cristais incolores 256, 0-257, 3 CDCI3 1,21-1,37(1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,48(9H, s), 1, 71-1,89 (3H, m) , 1, 91-1,99(2H, m) , 2,18-2,25(2H, m), 2,46(3H, s), 4, 15-4,22(1H, m), 5,92(1H, brs), 7,53 (1H, s), 7,63-7,66(2H, m) , 7, 70-7, 73(2H, m), 7,85(1H, brs) 439 52 V N=\ HN—( NT^S 0 ó Cristais incolores >270 CDCI3 1,21-1,36(1H, m), 1,29 (6H, d, J=6,6Hz), 1,40-1,52(2H, m), 1,71-1,8 9 (3H, m), 1,91-1,99(2H, m) , 2, 18-2,24(2H, m), 2,4 7(3H, s), 4,15-4,24(1H, m), 4, 28-4,35(1H, m), 5,85(1H, d, J=7,6Hz), 7,57(1H, s), 8,08(1H, dd, J=2, 2 e 8,7Hz), 8,36(1H, d, J=8,7Hz), 8,56(1H, brs), 8,71-8,72(1H, m) 426
Tabela 42
Exem η. °
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 53
Cristais castanho-claros 216,9-218,5 Et0H/Et,0 DMSO 1,19-1,31(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,63-1,89(5H, m), 2,05-2,11(2H, m), 2,39(3H, s) 4, 18-4,27(1H, m), 7,54- 7,58(2H, m), 7,64-7,68(2H, m), 8,04(1H, s) 8,24(1H, brs), 10,14(1H, brs), 10,21(1H, brs) 383 238 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. °
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 54
SfO 'ο
Cristais incolores 226,0-227,8 CDC13 1,21-1,36(1H, m) , 1,41(9H, s), 1,40-1,52(2H, m), 1,71-1,89(3H, m), 1,91-1,99(2H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 2,48(3H, s), 2,97-3,01(4H, m), 3,50-3,55(4H, m), 4,18-4,2 7 (1H, m), 7,53(1H, s), 7,73-7,76(2H, m), 7,78- 7,81(2H, m) , 7,82(1 H, brs) 588
s-o '0
Cristais incolores >270 DMSO 1,19-1,31(1H, m), 1,39-1,50(2H, m), 1,63-1,89 (5H, m), 2,05-2,11(2H, m) , 2, 41(3H, s), 3,09-3,22 (8H, m) , 4,19-4,30 (1H, m), 7,77- 7,80 (2H, m), 8,05-8,08 (2H, m), 8,22(1H, s), 8,84( 1H, brs), 10,74(1H, 488 56
Cristais incolores >270 br s) CDCI3 1,21-1,35(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,74-1,99( 5H, m), 2,17-2,26(2H, m), 2,48(3H, s), 3,00-3,03(4H, m), 3,72-3,77( 4H, m), 4,18-4,26(1H, m), 7,53(1H, s), 7, 71-7,83(5H, m) 489
Tabela 43
/SfO
Características p.f. (°C) Solvn recrist
Cristais incolores >270
1H-RMN MS(FAB) (M+l)* CDCI3 1,21-1,35(1H, m), 1,37-1,51(2H, m), 1,73-1,99(5H, m), 2,17-2,26(2H, m), 2,48(3H, s), 3,06 (3H, s), 4,14-4,26 (1H, m), 7,54(1H, s), 7,81-7,84(3H, m), 7,93- 7, 96(2H, m) 239 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 58
Cristais incolores 217,7-219,9 EtOH DMSO 0,80-0,91(4H, m), 1,15-1,30(1H, m), 1,39-1,50(2H, m), 1,63-1,88(5H, m), 1,90-1,99(1 H, m) , 2,02-2,10(2H, m), 2,39(3H, 3,22(2H, 4,35(3H, 7, 41(1H, 7,69(1H, 7, 99(1H, s) m) m) m) m) m) 3, 15- 4, 18-7, 38-7, 67- 7, 94- 8, 03(1H, 10,16(1H, brs) 449 59
Cristais incolores 132,8-137,4 CDC13 1,21-1,37(1H, m), 1,39-1,53(2H, m), 1,72-1,98(5H, m), 2,17-2,23 (2H, m), 2,47(3H, s) 2,86(3H, s), 3, 18(2H, t, J=8,4Hz), 4,01(2H, t, J=8,4Hz), 4,15-4,27(1H, m), 7,14-7,18(1H, m), 7,37-7,40(1H, m), 7,47(1H, s), 7,58(1H, brs), 7,74(1H, brs) 459 CDCI3 1,22-1,36(1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,72- 60
Cristais incolores 213,1-217,5 1, 98(5H, 2,23(2H, 2,64(3H, 4,27(1H, 6,64(1H, m) m) s) m) m) 2, 18-2,47(3H, 4, 15- 6, 63- 7, 29(1H, dd, J=1,8 e 8,9Hz), 7, 42-7,44 (1H, m), 7,50(1H, s) 7,75 (1H, brs), 8,10(1H, d, J=1,8Hz), 8,38-8,42(1H, m) 421
Tabela 44 Exem n. 0 Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 61 Ó Cristais incolores 178,9-181, 5 CDCI3 0,60-0,64(2H, m), 0,82-0,89(2H, m), 1,21-1,32(1H, m), 1,38-1,50(2H, m) , 1, 72-1, 88(3H, m), 1,89-1,95(2H, m), 2,13-2,20(2H, m), 2,42(3H, s), 2,85-2,91(1H, m), 4,12-4,20 (1H, m), 6,02(1H, brs), 7,29 (1H, s) 304 240 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem n. 0 Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 62 HN—/ NBn N' jO^~Í N^-S 0 Ó Cristais incolores 170,2-172,2 CDCI3 1,21-1,50(5H, m), 1,70-1,95(5H, m), 1,98-2,0 4 (2H, m), 2,12-2,23(4H, m), 2,43(3H, s), 2,84-2,90(2H, m), 3,52(2H, s), 3,91-4,02(1H, m), 4,12-4,21(1H, m) , 5, 73(1H, d, J=7,2Hz), 7,26-7, 33 (6H, m) 437 63 HN—( NH n J '—/HO 0 Ó Cristais incolores 164, 1-167, 3 DMSO 1,17-1,30(1H, m), 1,39-1,50(2H, m), 1,64-1,8 7 ( 7H, m), 1, 92-2, 00(2H, m) , 2, 02-2, 10(2H, m), 2,36 (3H, s), 2,95-3,01(2H, m) , 3, 29-3, 36(2H, m) , 3,96-4,05(1H, m), 4,15-4,22(1H, m), 7,88(1H, s), 8,51(1H, d, J=7,5Hz), 8,72(1H, brs) 347 64 HN—( NAc N TW W N^"S 0 Ó Cristais incolores 249, 2-250, 8 CDCI3 1,21-1,50(5H, m), 1.71- 1,88(3H, m), 1,89- 1,98(2H, m), 2,01-2,07(1H, m) , 2,12 (3H, s), 2,14-2,21(3H, m), 2,44(3H, s), 2.72- 2,80(1H, m), 3,18-3,25(1H, m), 3, 79-3, 88(1H, m) , 4,12-4,21(2H, m), 4,59-4,66(1H, m), 5,78(1H, d, J=7,7Hz), 7,34(1H, s) 389
Tabela 45
Exem η. °
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 65
/—C00E1 O
Cristais incolores 137,1-138,1 CDC13 1, 25-1, 34(1H, m) , 1,31(3H, t, J=7,1Hz), 1,38-1,50(2H, m), 1,71- 1.8 8 ( 3H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,16- 2,22(2H, m), 2,46(3H, s 4,15-4,22(1H, m), 4,2 8(2H, q, J=7,lHz), 4,62(2H, s), 6,90- 6.9 4(2H, m), 7,45(1H, s 7, 49-7, 53 (2H, m), 7,55 (1H, brs) 442 241 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 66
Cristais incolores 181,0-182,6 DMSO 1, 18-1,30(1H, m) , 1,38-1,50(2H, m), 1,64-1,90(5H, m), 2,04-2,10(2H, m), 2,39(3H, s) 4, 18-4,27(1H, m), 4,6 4(2H, s), 6,89-6,92(2H, m), 7,59- 7,62 (2H, m), 8,01(1H, s) 10,13(1H, brs) 414 67
=\ !—CONHMe
Cristais incolores 233,2-235,0 CDC13 1, 25-1, 35 (1H, m) , 1, 40-1, 52 (2H, m), 1,72-1,98( 5H, m), 2,18-2,23(2H, m), 2,46(3H, s) , 2,92 ( 3H, d, J=5,0Hz), 4,15-4,24(1H, m), 4,49(2H, s), 6,53-6,63(1H, m), 6,92(2H, dd, J=2,1 e 6,9Hz), 7,47(1H, s) , 7,53(2H, dd, J=2,1 e 6,9Hz), 7,57(1H, brs) 427 68
Cristais incolores 149, 3-151,2 CDCI3 1, 22-1, 35(1H, m) , 1,26(3H, t, J=7,2Hz), 1,38-1,53(2H, m), 1,71-1,98(5H, m), 2,15-2,22(2H, m), 2,47(3H, s) 3,6 0(2H, s), 4,15-4,22(1H, m), 4,16(2H, q, J=7,2Hz), 7,27-7,30(2H, m) , 7,46 (1H, s), 7,54- 7,5 7(2H, m), 7,58(1H, br s) 426
Tabela 46
Exem n. 0 Estrutura Química p.f. ro Solvn recrist RMN MS(FAB) (M+l)+ DMSO 1,18-1, 3 0 (1H, m), 1,38-1,51(2H , m), 1,61- /=\ COOH 1, 8 9(5H, m), 2,05- Nho J HN- Cristais 2, 11(2H, m), 2,40(3H, 69 incolores 233,2- s), 3, 53(2H, s), 4,18- 398 O 234, 7 4,29(1H, m), 7,21- Γ) 7,25(2H, m), 7, 63- \J 7,66(2H, m), 8, 06(1H, s), 10,20 (1H , br s) 242 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 70
Cristais incolores 257,3-258,8 DMSO 1,18-1,32(1H, m), 1,37-1,50(2H, m), 1,61-1,89(5H, m), 2,05-2,09 (2H, m), 2,39(3H, s), 2, 57(3H, d, J=4,6Hz), 3,3 5(2H, s), 4, 19-4,27(1H, m) , 7,20- 7, 23(2H, m), 7,61- 7, 64(2H, m), 7,88- 7,91(1H, m), 8,06(1H, s), 10,18(1H, brs) 411 71
NBOC
Cristais incolores 228,3-229,6 CDC13 1,24-1,35(1H, m), 1, 38-1,52 (2H, m) , 1, 49(9H, s), 1,72-1,98(5H, m), 2,15-2,21(2H, m), 2,46(3H, s), 3, 09-3,12(4H, m) , 3, 58-3,61(4H, m), 4,12-4,25(1H, m), 6,91-6,94(2H, m), 7,44(1H, s), 7,47-7,50(2H, m), 7,53(1H, brs) 523 72
Cristais incolores 248,5-252,6 DMSO 1,19-1,31(1H, m), 1,38-1,51 (2H, m), 1,63-1,8 9 ( 5H, m), 2,04- 2, 10(2H, m) , 2,39(3H, s), 3, 19-3,22 (4H, m) , 3, 30-3,33(4H, m) , 4,05-4,15(1 H, m), 6,98- 7,01(2H, m), 7,61- 7,64(2H, m), 8,07(1H, s), 9,08-9,15(2H, m), 10,17(1H, brs) 424
Tabela 47
Exem n. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C ) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 73
Cristais incolores >270 EtOH DMSO 1, 18-1,32(1H, m) , 1,35-1,51(2H, m), 1,65-1,90(5H, m), 2,04(3H, s) 2,05-2,11(2H, m), 2,3 9(3H, s), 3,02- 3,13(4H, m) 3,60(4H, m) 4,28( 1H, m) 6,98(2H, m) 7,59(2H, 10,07(1H, 3,55-4, 15-6,94-7, 56-m) , 8,01(1H, brs) 466 243 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C ) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* w>»· N^S 0 CDC13 1, 22-1, 52 ( 7H, m), 1,72-1,88(3H, m), 1,89-1,9 8(2H, m), 2,00- Cristais 2,08(2H, m), 2,10- 74 incolores 2,22( 4H, m), 2,43(3H, s), 362 181,3-182,8 3,60-3,71(1H, m), 3,90-4,0 0 (1H, m), 4,12-4,21( 1H, m), 5,68(1H, d, J=7,8Hz), 7,30 (1H, s) Ó ter0" CDCI3 1,21-1,35 (1H, m) , 1,39-1,50(2H, m), 1,72-1,88( 5H, m), 1,90- Cristais 1,98(2H, m), 2,15- 75 incolores 2,23 ( 2H, m), 2,32- 360 177,2-178,5 2,6 0 (6H, m), 2,43(3H, s), 4,14-4,22(1H, m), 4,40-4, 50(1H, m) , 5,86 (1H, d, J=7,6Hz), 7, 35(1H, s) ó d CDCI3 1, 21-1,35(1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,72- 1.8 9(3H, m), 1,90- 1.9 8(2H, m), 2,16- 2,22(2H, m), 2,30(3H, s), Cristais 2,34-2,42(4H, m), 76 incolores 117,2-121,2 2,46(3H, s), 3,59-3,68( 4H, m), 4,14- 496 W S 0 ó 4,25(1H, m), 4,68(2H, s), 6,93-6,97(2H, m), 7,46(1H, s), 7,49-7,52(2H, m), 7,60(1H, br s)
Tabela 48
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 77 NMe2 drvrCd 0 Cristais incolores CDCI3 1, 22-1, 35 (1H, m), 1,37-1,52(2H, m), 1,72- 1.8 9 ( 3H, m), 1,90- 1.9 8(2H, m), 2,15- 2,22 ( 2H, m), 2,46(3H, s), 2.9 9(3H, s), 3,10(3H, s), 441 '0 ó 178,2-180, 8 4,15-4,23(1H, m), 4,6 9(2H, s), 6,94-6,98(2H, m), 7,46(1H, s), 7,48-7,51(2H, m), 7,56(1H, brs) 244 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* OAc 78 «rjL. -s,=0
Cristais incolores 202,2-203,8 Ó CDC13 1, 22-1, 35 (1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,72- 1.8 9(3H, m), 1,91- 1.9 9 (2H, m), 2,03(3H, s), 2,19-2,25(2H, m), 2,48(3H, s), 2,59-2,6 4(6H, m), 3,02-3,08( 4H, m), 4,13(2H, t, J=5,7Hz), 4, 15-4,26(1H, m), 7,53 (1H, s), 7,73- 7,81(4H, m), 7,84(1H, br s) 574 79 O N—'
N. I % r%°
Cristais incolores 141,4-145,í Ó CDCI3 1,22-1,35(1H, m), 1,39-1, 53 (2H, m), 1,72-1,98( 5H, m), 2,18-2,22 ( 2H, m), 2,34(1H, brs), 2,48(3H, s), 2,52-2,58 ( 2H, m), 2,60-2,63(4H, m), 3,03-3,09( 4H, m), 3,58-3,61 ( 2H, m), 4,17-4,26 (1H, m), 7,54(1H, s) 7, 74-7, 82 (4H, m), 7,84( 1H, brs) 532 80
NHAc
Cristais incolores >270 EtOH DMSO 1, 17-1,50(7H, m) , 1,63-1, 90(9H, m), 1,78(3H, s), 2,00-2,0 8(2H, m), 2,35(3H, s) 3,41-3,57(1H, m), 3,60-3,72( 1H, m), 4,12-4,24( 1H, m), 7,73(1H, d, J=7,6Hz), 7,79 (1H, s), 8,24( 1H, d, J=7,7Hz) 403
Tabela 49
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* CDCI3 1,21-1,32(1H, m), 1,37-1,51(2H, m), 1,70- 81 ú Cristais incolores 217,5-218,3 1,88(3H, m), 1,89-1,97(2H, m), 2,13-2,21(2H, m), 2,43(3H, s), 3,00(3H, d, J=4,9Hz), 4,10-4,21(1H, m), 5,85-5,93(1H, m), 7,30(1H, s) 278 245 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 82 V~\ n'n^o Ó Cristais incolores 125,1-127,8 CDC13 1,54-1,69(2H, m), 1, 75-1,93(6H, m) , 2,09(3H, s), 3,19(2H, s), 4,51-4,60(1H, m) 167 83 V* Ns >-Γ| N Cl Ò Óleo castanho CDCI3 1,60-1,72(2H, m), 1,86-1,98(2H, m), 2,00-2,10(4H, m), 2,23(3H, s), 4,68-4, 75(1H, m), 5,95(1H, s) 84 vr N% >-C, N Λ Óleo incolor CDCI3 1,65-1,75(2H, m), 1,92-2,02(2H, m), 2,14-2,13(4H, m), 2,45(3H, s), 4,72-4,80(1H, m), 9,85(1-H, s) 213
Tabela 50
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 85 y_/CH0 N^-c^COOEt 'N b ó Óleo incolor CDCI3 1,2 0(3H, t, J=7,1Hz), 1,65-1,75(2H, m), 1,92-2,11(6H, m), 2,48(3H, s), 3,58(2H, s) , 4,10(2H, q, J=7,1Hz), 5,17-5,2 2(1H, m), 10,01 (1H, s) 297 86 N^f\-COOEt ó Óleo incolor CDCI3 1,38(3H, t, J=7,1Hz), 1,68-1,78(2H, m), 1,83-1,95(2H, m), 2,05-2,2 4 ( 4H, m) , 2,44(3H, s), 4,35(2H, q, J=7, 1 Hz) , 4,66-4, 72(1 H, m), 7,69(1H, s) 279 246 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 87 ΝiT^-COOH N"^~S ό Cristais incolores 167,5-168,9 CDC13 1,68-1,80(2H, m) , 1, 84-1,96(2H, m) , 2, 08-2,25(4H, m), 2,47(3H, s), 4,66-4,75(1H, m), 7,80(1H, s) 251 88 ΗΝ~\ /) ΝΗ ò Cristais incolores >270 EtOH DMSO 1,62-1,72(2H, m) , 1, 75-1, 85(2H, m), 1,94-2,04(2H, m), 2,02(3H, s), 2,09-2,19(2H, m), 2,40(3H, s), 4,70-4,79(1H, m), 7,52-7,55(2H, m), 7,60-7,63(2H, m) , 8 , 03(1H, s), 9,8 8(1H, brs), 10,16(1H, brs) 383
Tabela 51
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 89 Υλ N'n^° Ó Cristais amarelo-claros 134,0-137,7 CDCI3 1,45-1,71(6H, m), 1,72-1,97(6H, m), 2,09(3H, s), 3,16(2H, s), 4,15-4,21(1H, m), 195 90 N. >-ci N 01 Ò Óleo castanho CDCI3 1,48-1,72(6H, m), 1,78-1,88(2H, m), 1,91-2,00(2H, m), 2,01-2,11(2H, m), 2,23(3H, s), 4,30-4,38(1H, m), 5,93(1H, s) 91 WH° N Ò Cristais incolores 75,0-76,3 CDCI3 1,50-1, 73(6H, m) , 1,81-1,91(2H, m), 1,93-2,02(2H, m), 2,03-2,14(2H, m), 2,45(3H, s), 4,39-4,46(1H, m), 9,87(1H, s) 241 247 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 92 N.nrVc°°Et Nr S ó Óleo incolor CDCI3 1,38(3H, t, J=7,1Hz), 1,51-1,73(6H, m), 1,79-1,89(2H, m), 1,99-2,10(2H, m), 2,15-2,23(2H, m), 2,44(3H, s), 4,3 5(2H, q, J=7,1Hz), 4,32-4,42(1H, m), 7,69(1H, s) 307
Tabela 52
Exem η. ‘
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 93
COOH
Cristais incolores 239,8-241,4 CDC13 1,52-1,75(6H, m) , 1, 80-1,90 (2H, m), 2,00-2,10(2H, m) , 2, 16-2,25(2H, m), 2,46(3H, s), 4,35-4,41(1H, m), 7,79(1H, s) 279 94
Cristais incolores >270 EtOH DMSO-cb 1,50-1,82(8H, m), 1,88-2,12(4H, m), 1,97(3H, s), 2,39 (3H, s), 4,32-4,46(1H, m), 7,52-7,55(2H, m), 7,60-7,63(2H, m) , 8 , 03(1H, s), 9, 88(1H, brs), 10,15(1H, brs) 411 95
Cristais incolores 157-159 CDCI3 1,18-1,45(3H, m), 1,68-1,82(3H, m), 1, 84-1,93(2H, m) , 2, 04-2,13(2H, m), 2,21 (3H, s), 3,45(3H, s), 4,04-4,14(1H, m), 6,11(1H, s), 7,27-7,33(2H, m), 7,39-7,49(3H, m) 354 248 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 96 NVyr^CN Ó Cristais incolores 223-224 CDCI3 1,22-1,36(1H, m) , 1, 40-1,53(2H, m) , 1, 72-1, 89(3H, m), 1,91-2,00(2H, m), 2,15-2,25(2H, m), 2,47(3H, s), 4, 15-4,25(1H, m), 7,53(1H, s), 7,54-7,58(2H, m), 7,74(1H, brs), 8,53-8,58(2H, m) 341
Tabela 53
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 97
Sólido incolor 178-180 CDC13 1,23-1,35(1H, m), 1,39-1,42(2H, m), 1,72-1,89(3H, m), 1,90-1,97(2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,48(3H, s), 4, 15-4,25(1H, m) , 7, 29-7,35(1H, m), 7,53( 1H, s), 7,68( 1H, brs), 8,24-8,29(1H, m), 8,38-8,42(1H, m), 8,63-8,66(1H, m) 341 98
Cristais amarelo-ciaros 210-212 CDCI3 1,22-1,52(3H, m), 1, 72-1, 89(3H, m) , 1,91-1,98 (2H, m), 2,17-2,26 (2H, m), 2,48(3H, s), 4,15-4,25(1H, m) , 7,54( 1H, s), 7,77-7,81 (2H, m), 7,8 7 (1H, brs), 8,24-2,29(2H, m) 385 99
Sólido tipo espuma, amarelo-claro CDCI3 1,22-1,34(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,71-1,98(5H, m), 2,14-2,23 (2H, m), 2,45(3H, s), 4, 14-4,24(1H, m) , 6, 65-6, 72(2H, m), 7,33-7,38(2H, m), 7,42(1H, s), 7, 48 (1H, s) 355 249 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 100 HN-4 />—NHAc n TV-i N-^S o ó Sólido incolor >300 CDC13 1,19-1,30(1H, m), 1,36-1,50(2H, m), 1,63-1,86(5H, m), 2,03(3H, s), 2, 03-2,10(2H, m) , 2, 39(3H, s), 4,15-4,26(1H, m), 7,51-7,56(2H, m), 7,59-7,64(2H, m), 8,04(1H, s), 9,91(1H, brs), 10,18(1H, brs) 397
Tabela 54
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 101 N^S 0 0 OMe ó Cristais amarelo-claros 233-236 CDCI3 1,23-1,35(1H, m), 1,38-1,54(2H, m), 1, 72-1, 97(5H, m), 2,15-2,24(2H, m), 2, 47(3H, s), 3, 52(3H, s), 4,03(2H, s), 4,15-4,25(1H, m), 7,47(1H, s), 7, 56-7, 65 (4H, m), 8,25(1H, brs) 427 102 N S 0 Ó Sólido incolor 120-123 CDCI3 1, 23-1,36(1H, m), 1, 39-1,52(2H, m) , 1, 72-1, 98(5H, m) , 2, 16-2,24(2H, m), 2, 48(3H, s), 4, 01(3H, s), 4, 15-4,25(1H, m) , 7,58( 1H, s), 7,88( 1H, brs), 8,18(1H, d, J=8,6Hz), 8,51( 1H, dd, J=2,6 e 8,6Hz) , 8, 71(1H, d, J=2,6 Hz) 399 103 \ /=\ OH N XVH 0 N"^S 0 ó Sólido amarelo-claro 161-166 DMSO-d6 1, 18-1,42 (1H, m) , 1, 38-1,51 (2H, m) , 1, 65-1, 89(5H, m) , 2, 05-2,13(2H, m), 2,42(3H, s), 4,19-4,28(1H, m), 8,07(1H, d, J=8,6Hz), 8,14(1H, s), 8,35(1H, dd, J=2,4 e 8,6Hz), 8,9 9 (1H, d, J=2,4Hz), 10,71(1H, brs) 385 250 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. '
Estrutura Química
Caracterίsticas p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 104
r=r\ HN — HN-\ /> “i N 0 Sólido incolor NT 0 255 -257 CDC13 1, 21-1,35(1H, m), 1, 40-1,60(2H, m) , 1, 72-1, 97(5H, m) , 2, 16-2,25(2H, m), 2, 47(3H, s), 3, 0 4(3H, d, J=5,1Hz), 4,15-4,25( 1H, m), 7,55(1H, s), 7, 79(1H, brs), 7, 86-7, 92(2H, m) , 8, 21-8,24(2H, m), 8,76(1H, brs) 398
Tabela 55
Exem n. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M-H)+ 105 --- N— N7 | "V HN-( }r —i 0 Cristais incolores Ν'" 0 243-245 CDCI3 1, 23-1,35(1H, m) , 1, 39-1,52 (2H, m) , 1, 72-1, 98(5H, m) , 2, 16-2,24(2H, m), 2, 48(3H, s), 3, 11(3H, s), 3, 17(3H, s), 4,15-4,25(1H, m), 7,51(1H, d, J=8,5Hz), 7,78(1H, s), 8,00(1H, dd, J=2,5 e 8,5Hz), 8,57- 8,60(2H, m) 412 106 / \ h HN fí N N— Sólido amarelo Ν'' 0 206-208 CDCI3 1,22-1,35(1H, m) 1, 38-1,50 (2H, m) , 1, 70-1, 97(5H, m) , 2, 15-2,23(2H, m), 2, 36(3H, s), 2,46(3H, s), 2, 56-2, 63(4H, m) , 3, 17-3,23(4H, m), 4, 14-4,23(1H, m), 6,93(2H, d, J=8,9Hz), 7,44(1H, s), 7,4 7(2H, d, J=8,9Hz), 7,53(1H, brs) 438 251 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M-H)+ 107 .^YyirO-O- N-^S ο / MsOH Ó Cristais incolores 175 (dec.) MeOH D20 1, 05-1, 18 (1H, m), 1, 25-1,39 (2H, m), 1, 48-1,69(3H, m) , 1, 73-1, 83(2H, m) , 1, 93-2,01(2H, m), 2, 31(3H, s), 2, 86(3H, s), 2,96(3H, s), 3,25-3,55(8H, m), 3,90-4,00(1H, m), 6,96(2H, d, J=8,6Hz), 7,34(1H, d, J=8,6Hz), 7,50(1H,brs) 438 108 >ryK>" N^S 0 Ó Sólido incolor 98-103 CDC13 1,21-1,36(1H, m), 1, 38-1,52(2H, m) , 1, 72-1, 98(5H, m) , 2, 15-2,24(2H, m), 2,36(3H, s), 4,13-4,23(1H, m), 7,53(1H, s), 7,64(2H, d, J=8,6Hz), 7,75(2H, d, J=8,6Hz), 7,89( 1H, brs) 365
Tabela 56
Exem n. 0 Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 109 1 0 1 Sólido incolor D20 1, 12-1,26 (1H, m) , 1,31- 1, 44 (2H, m), 1, 54-1,64 (3H, m) , 1, 80-1, 88 (2H, m) , 1,96- 2, 05 (2H, m) , 2,32(3H, s) , 3, 00 (3H, s), 3, 17-3,30 (2H, m), 3,34-3,45(2H, m), 3,63- 439 N"^S 0 2HCI Ó 250 (decpt.) 3, 74(2H, m), 3, 95-4, 05(1H, m) , 4, 18-4,29(2H, m) , 7, 03 (1H, d, J=9, 4Hz) , 7, 55 (1H, s), 7,82( 1H, dd, J=2, 4 e 9, 4Hz) , 8, 25 (1H, d, J=2,4Hz) 252 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 110
Cristais incolores 164-170 DMSO-d6 1,28-1,32(1H, m), 1,38-1,52(2H, m), 1,64-1,89(5H, m), 2, 05-2,12 (2H, m), 2, 41 (3H, s) , 2,63- 2, 74 (2H, m), 2,76(3H, s) , 3,09-3,12(2H, m), 3,41- 3, 50 (2H, m), 373-3,82(2H, m) , 4, 20-4, 30 (1H, m) , 7,47-7, 51 (1H, m), 7, 65-7, 71 (1H, m) , 8, 08-8,13(1H, m) , 8,17(1H, s), 8,26-8,28(1H, m) , 10,22(1H, brs), 10,68(1H, brs) 502 111
HN— Sólido incolor 255-256 DMSO-d6 1,28-1,31(1H, m), 1,38-1,52(2H, m), 1,64-1,89(5H, m), 2, 04-2,12 (2H, m) , 2, 41 (3H, s) , 2,45(3H, s), 4, 17-4, 27 (1H, m) , 7,44(1H, brs), 7,47- 7,51(1H, m), 7,55-7,61(1H, m) , 7, 99-8, 04(1H, m) , 8,11(1H, s), 8,22-8,26(1H, m), 10,51(1H, brs) 433 112
Sólido amarelo-ciaro 203-205 CDC13 1, 52-1, 75 (6H, m) , 1,78-1,88(2H, m), 1,99-2,11(2H, m), 2, 15-2,24(2H, m) , 2, 35 (3H, s) , 2,45(3H, s), 2, 55-2,61(4H, m), 3,16-3,22(4H, m), 4, 34-4, 43(1H, m) , 6, 92 (2H, d, J=9,0Hz), 7, 43 (1H, s), 7, 46 (2H, d, J=9, 0Hz) , 7, 49 (1 H, brs) 452 253 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 57
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 113
Sólido tipo espuma, incolor CDC13 1,22-1,36(1H, m) , 1, 39-1,52(2H, m) , 1,69 1,98 (5H, m), 2,15- 2,24(2H, m), 5), 2,46(3H, 2, 59(4H, m) , 3, 27(4H, m) , 4, 23(1H, 6, 72(1H, 6, 93(1H, 7, 25(1H, 7, 43(1H, m) m) m) m) m) 7, 45(1H, 2,35(3H, s), 2,53-3,21-4, 13-6,67-6,88-7, 19-7, 40-7,45(1H, br s) 438 114
Cristais amarelos 165-167 iPrOH DMSO-d6 1, 18-1,32(1H, m) 1,37-1,53(4H, m), 1,64-1,88(7H, m), 2,03- 2, 10(2H, m) , 2,39(3H, s), 2, 75-2, 84(2H, m) , 3, 45-3,52(2H, m), 3,56-3,65(1 H, m), 4,16- 4,26(1H, m) , 4,65(1H, d, J=4,2Hz), 6,91(2H, d, J=9,0Hz), 7,52(2H, d, J=9,0Hz), 7,99(1H, s), 10,02( 1H, brs) 439 115 OMe
Cristais incolores 205-207 EtOH CDCI3 1,56-1,75(6H, m), 1,80-1,88(2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,15-2,25(5H, m), 2,46(3H, s), 3,93 (3H, s), 4,33-4,43( 1H, m), 6,74(1H, dd, J=2,2 e 8,7Hz), 7,47( 1H, , s), 7,65( 1H, brs), 7,70(1H, brs), 7,78(1H, d, J=2,2Hz), 8,31(1H, d, J=8,7Hz) 441 116
Cristais incolores 201-202 ÍPr20/EtOAc CDCI3 1,21-1,35(1H, m), 1,38-1,52(2H, m), 1,71-1,98(5H, m), 2,15-2,23(2H, m), 2,48(3H, s), 4, 15-4,25(1H, m) , 7, 64(1H, s), 7,64(1 H, brs), 8,55(2H, s) 409 254 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 58
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 117
Sólido incolor 93-96 CDC13 1,16-1,31 ( 4H, m), 1,38-1,47(2H, m), 1,65-1,89(4H, m), 2,47(3H, s) 3,92 ( 3H, s), 4,16-4,26(1H, m), 6,94(2H, d, J=8,3Hz), 7,38 (2H, d, J=8,3Hz), 9,90(1H, s) 393 118
Sólido incolor 118-120 CDCI3 1,22-1,34(1H, m), 1,37-1, 52(2H, m) , 1,72-1,98( 5H, m), 2,15-2,2 4 ( 2H, m), 2,45(3H, s) 4,14-4,24(1H, m) , 7,13 (1H, s), 7,39- 7,44 (2H, m), 7,47-7, 52(2H, m) 375 119
Sólido amarelo-ciaro 182-183 CDCI3 1, 22-1, 48 (3H, m) , 1,70-1,95(5H, m), 2,15-2,2 4(2H, m), 2,36(3H, s) 2,44 ( 3H, s), 2,56-2,61 (4H, m), 3,23-3,28(4H, m) , 4,12-4,22(1H, m), 6, 88-6, 94(2H, m), 6,98(1H, s), 7,42- 7, 48(2H, m) 395 DMSO-d6 1,16-1,28(1H, m) 1,38-1,50(2H, m), 1,65- 120
MsOH
Cristais incolores 210-214 Et0H/Et20 1,87 (5H, 2,13(2H, 2,34(3H, 2,88(3H, 3,21(4H, 3,58(2H, 3,97(2H, 4,22(1H, 7,06(2H, m) m) s) m) m) m) m) m) m) 2,04- 2.30 (3H, 2,85- 2,93-3,40-3,82-4, 12-7, 01- 7.31 (1H, 7, 48-7, 53(2H, m), 9,55(1H, brs) 395 255 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 59
Exem η. °
Estrutura Química p.f. (°C ) Solvn recrist
1H-RMN MS(FAB) (M+l)+
Sólido amarelo-ciaro 112-114 CDC13 1,22-1, 1, 70-1, 96(5H, 2, 0 7(2H, m), 2,2 4(2H, m), 2,43(3H, s), 2,61(2H, m), 2,76(2H, m), 3,53(2H, m), 3,62(2H, m), 4,22(1H, m), 6,71(2H, m), 7, 38-7, 43(2 H, 53(3H, m) , m) , 1,9 9-2,15- 2,39(3H, s), 2.56-2, 71-3,47- 3.57-4, 12-6,66 — 6,91(1H, s),m) 409 122
Cristais incolores 127-129 CDCI3 1,22-1,33(1H, m), 1,37-1, 50(2H, m), 1,ΙΟΙ, 96 ( 5H, m), 2,13-2,21(2H, m), 2,41-2,46( 1H, brs), 2,44(3H, s), 3,59-3,65(2H, m), 3,81-3,87(2H, m), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 6,36-6,44(1H, m), 7,36(1H, s) 308
Sólido viscoso incolor Sólido tipo espuma, amarelo-ciaro CDCI3 1, 20-1, 33 (1H, m), 1,37-1, 50(2H, m) , 1,71-1,9 7 ( 7H, m), 2,14-2,22(2H, m), 2,43(3H, s), 2,85-2,91(1H, m), 3,59-3,6 5(2H, m), 3,72-3,79(2H, m), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11, 8Hz) , 6,42-6,48(1H, m), 7,34(1H, s) CDCI3 1, 22-1, 35 (1H, m), 1,39-1,53(2H, m), 1,71-1,97(5H, m), 2,15-2,2 5(3H, m), 2,46(3H, s), 2,8 4 ( 3H, s), 3,20-3,26 ( 2H, m), 3,72-3,79 ( 2H, m), 4,20(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 6,97- 7,04( 1H, m), 7,18 (1H, dd, J=1,9 e 8,6Hz), 7,47 (1H, s), 7,50(1H, dd, J=2,3 e 13,8Hz), 7,58 (1 H, brs) 322 431 256 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 60
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ DMSO-d6 1, 18-1,30(1H, m), 1,37-1,50(2H, m), 1,63-1,88(5H, m), 2,02- 125
OH Sólido incolor 112-125 2,10 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,26(2H, m) , 3,58(2H, m), 2,40(3H, s), 3, 20-3, 52- 4,22(1H, tt, J=3,8 e 11,7Hz), 7,18-7,26 (1H, m) , 7,39- 7,45 (1H, m), 7,64(1H, dd, J=2, 0 e 15,3Hz), 8,06(1H, s), 10,3 0 (1H, brs) 431 126 n rv HN· Λ ks COaE1 Sólido tipo espuma, incolor CDC13 1,22-1,34(1H, m), 1,28(3H, t, J=7,1 Hz), 1,37-1,50(2H, m), 1,62-2,00 (13H, m), 2,14-2,22(2H, m), 2,44(3H, s), 2,49-2,57(1H, m), 4,08-4,22(2H, m), 4,16(2H, q, J=7,1 Hz), 5,84-5,90(1 H, m), 7, 32(1H, s) 418 127
COjH Sólido incolor 212-213 CDCI3 1,20-2,06(16H, m) 2,13-2,22(2H, m), 2,44(3H, s), 2,60-2,68 (1H, m), 4,06-4,23 (2H, m), 5,82-5,89(1H, m), 7,32(1H, s 390 128
OH -S>
HN O Sólido incolor 150-153 2,13-2,21(2H, m) , 2,45 (3H, s), 3,57-3,61 (2H, m), 4,09-4,2 7(2H, m), 5,93-5,98 (1H, m), 7,32(1H, 376 257 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 61
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ w 129
P
M Ó
—OH Sólido incolor 147-148 CDC13 0, 98-1, 11 (2H, m) , 1,21-1,35(1H, m), 1,38-1,50(4H, m) , 1, 53-1, 65(1H, m) , 1, 72-1, 97(7H, m), 2,00-2,08(2H, m), 2,14-2,21(2H, m), 2,26(1H, tt, J=3, 6 e 12,2Hz), 2,44(3H, s), 3, 28-3, 34(2H, m) , 3,6 7(3H, s), 4, 18(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5,92-6,00(1H, m), 7,33 (1H, s) 418 130 S1
N. I Ó
Cristais incolores 101-104 EtOAc CDCI3 0,92-1,10(4H, m), 1,21-1,34(2H, m), 1,36- I, 55(3H, m), 1,70-1,97(9H, m), 2,13-2,21(2H, m), 2,44(3H, s), 3, 28-3, 34(2H, m) , 3, 46-3, 51(2H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,8 e II, 9Hz), 5, 92-6,00(1H, m) , 7,33(1H, s) 390 131
•NHBoc Sólido incolor 265(dec.) CDCI3 1,21-2,22(18H, m), 1,45(9H, s), 2, 43(3H, s), 3,37-3,53(1H, m), 3,87-3,97(1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,9Hz), 4,37-4,45(1H, m), 5, 66-5, 72 (1H, m) , 7, 31(1H, s) 461 132
Cristais incolores 154-156 Et,O CDCI3 1,20-1,98(14H, m), 2,05-2,23(4H, s), 2,44(3H, s), 2, 65-2, 74(1H, m) , 3,86-3,96(1H, m), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5,64-5,69(1H, m), 7,30(1H, s) 361 258 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 62
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 133 ν'Π ""V. HN^ y N 0 Sólido incolor hr 0 211 -214 CDC13 1,19-1,49(7H, m), 1,71-2,03(7H, m), 2,13-2,29(5H, m), 2,44(3H, s), 2, 56-2,61(4H, m) , 3, 72-3, 77(4H, m), 3,85-3,94(1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 5,66-5,71(1H, m), 7,30( 1H, s) 431 134 h' 1 "Λ HN—( NH Sólido incolor N^ O 184 -187 CDCI3 1,21-1,52(5H, m), 1.71- 1,97(5H, m), 2,01-2,08(2H, m), 2,04- 2,11(2H, m), 2,44(3H, s), 2, 70-2, 80 (2H, m) , 3, 08-3,15(2H, m), 3,99-4,10(1H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 5.72- 5,79(1H, m), 7,32( 1H, s) 347 135
HN O Sólido incolor 207-208 CDCI3 1,22-1,34(1H, m), 1,38-1,68(6H, m), 1,71-1,96 ( 7H, m), 2,03-2,11(2H, m), 2,13-2,21 (2H, m), 2,30-2,39 (2H, m), 2,44(3H, s), 2, 46-2, 55(1H, m) , 2, 92-3,00(2H, m), 3,35-3,45(2H, m), 3,92-4,07(3H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5, 71-5,77(1H, m) , 7,31 (1H, s) 431 136
O
HN Sólido incolor 217-220 CDCI3 1,22-1,96(18H, m) , 2, 01-2,09(2H, m) , 2, 13-2,21(2H, m), 2,36- 2, 49(3H, m), 2,44(3H, s), 2, 87-2, 94(2H, m) , 3, 77-3,84(1H, m), 3,91-4,01(8H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5,76-5,80(1H, m), 7,31( 1H, s) 487 259 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 63
Exem η. °
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ CDC13 1, 21-2, 22(18H, m) 2,28-2,54(4H, m), 2,44(3H, s), 2,58- 137
O
HN Sólido incolor 207-210 m) , m) , m) , m) , 3 e 2,66(1H, 2,82(1H, 3,01(2H, 4, 02(1H, tt, J=3, 5, 73-5, 79(1H, 7,32(1H, s) 2, 72- 2.93- 3.93- 4, 18(1H, 11,8Hz), m) , 443 138
OH O ?
HN Sólido incolor 150-160 CDCI3 1, 20-1, 65 ( 8H, m), 1,69-1,98(8H, m), 2,00-2,10(4H, m), 2,13-2,20(2H, m), 2,30-2,41(3H, m), 2,44(3H, s), 2,95-3,96(2H, m) , 3,55-3,64(1H, m), 3,88-4,01(1H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5, 70-5, 77(1H, m), 7,31(1H, s) 445 139
NBoc Sólido incolor 197 (dec.) CDCI3 1, 22-1, 33(1H, m), 1,37-1, 64(4H, m), 1,48(9H, s), 1,ΙΟΙ, 96 ( 7H, m), 2,15-2,21(2H, m), 2,45(3H, s), 2,57-2,67(1H, m), 2,72-2,84(2H, m), 4,12-4,3 0(3H, m) , 7,18(2H, d, J=8,5Hz), 7,46(1H, s), 7, 51(2H, d, J=8,5Hz), 7,63(1H, brs) 523 140
Sólido tipo espuma, amare lo-cl ar o CDCI3 1, 22-1, 33(1H, m), 1,37-1,50(2H, m), 1,52-1,6 7(1H, m), 1,70-1,95( 8H, m) 2,13-2,21 ( 2H, m), 2,44(3H, s), 2,55-2,64(1H, m), 2,68-2,78(2H, m), 3,13-3,21(2H, m), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7,2 0(2H, d, J=8,4Hz), 7,45(1H, s), 7,50(2H, d, J=8,4Hz), 7,60(1H, brs) 423 260 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 64
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 141
Cristais incolores 270(dec.) Et0H/Et20 DMSO-d6 1, 14-1,28(1H, m), 1,35-1,48(2H, m), 1,59- I, 93(9H, m), 1, 99-2, 07(2H, m) , 2, 47 (3H, s) , 2,74- 2,84(1H, m), 2, 90-3,01(2H, m) , 3, 26-3,36(2H, m), 4,18(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 7,18(2H, d, J=8,5Hz), 7,65(2H, d, J=8, 5Hz) , 8, 06 (1H, s), 8,42-8, 58 (1H, m) , 8,63-8, 77 (1H, m) , 10,21 (1H, brs) 423 142
Sólido tipo espuma, incolor CDC13 1, 20-1,33 (1H, m) , 1,37-I, 51(2H, m), 1,69-1, 95(9H, m) , 1, 98-2,07(2H, m), 2,12-2,21 (2H, m) , 2,31(3H, s) , 2,39-2,49(1H, m), 2,45(3H, s), 2, 92-3,00(2H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 7,21 (2H, d, J=8, 5Hz) , 7, 44 (1H, s) , 7,50(2H, d, J=8, 5Hz) , 7,57(1H, brs) 437 143
ó Sólido castanho-claro 197-198 CDCI3 1, 12 (3H, t, J=7, 3Hz) , 1,21-1,33(1H, m), 1,37- 1, 51(2H, m) , 1,69-1, 96(5H, m) , 2, 15-2,22(2H, m) , 2, 45 (3H, s), 2, 48 (2H, q, J=7,3Hz), 2, 58-2,66(4H, m) , 3,07-3,14(4H, m), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 6,89-6,97(1H, m), 7,15(1H, dd, J=l, 6 e 8, 6Hz) , 7, 43 (1H, s) 7, 46-7, 53 (1H, m) , 7,51(1H, brs) 470 144
Ó Sólido tipo espuma, castanho CDCI3 1, 21-1,33 (1H, m) , 1,37- I, 50(2H, m), 1,69-2, 04(7H, m) , 2, 12-2,21(2H, m), 2,39(3H, s), 2, 44(3H, s) , 2,62-2,67(2H, m) , 2,73-2,78(2H, m), 3,35-3, 44(4H, m) , 4, 17(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 6,76-6, 83(1H, m) , 7,09(1H, dd, J=1,9 e 8,9Hz), 7, 43 (1H, s), 7,48( 1H, dd, J=2, 4 e 11,6Hz), 7,42(1H, s), 7, 51 (1H, brs) 470 261 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 65
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 145 "V HN- Sólido incolor N. 1 O 0 / 0 216-218 AcOEt/hexano CDC13 1, 21-1, 52 (3H, m) , 1,38 (3H, t, J=7, 1Hz) , 1,71-1,99 (5H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,45(3H, s) , 3,92(3H, s), 4,13-4, 22(1H, m) , 4,35(2H, q, J=7,lHz), 6, 95 (1H, dd, J=l,8 e 8, 4Hz), 7, 52(1H, s), 7, 72 (1H, d, 1, 8Hz) , 7,84 (1H, d, J=8, 4Hz) , 7, 92 (1H, brs) 442 146 OH n HN- 0 0 0 / Sólido incolor 223-224,5 AcOEt DMSO-d6 1,15-1,30(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,62-1, 90(5H, m), 2, 02-2,13 (2H, m) , 2, 41 (3H, s) , 3,83(3H, s), 4, 17-4,29(1H, m) , 7, 43 (1H, dd, J=l,6 e 8,5Hz), 7,59(1H, d, 1,6Hz) , 7, 72 (1H, d, J=8,5Hz), 8, 12(1H, s) , 10,41(1H, brs), 12,31(1H, brs) 414 147
Sólido incolor 193,5-198 DMSO-d6 1,17-1,31(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,62-1, 90(5H, m), 2, 02-2,13 (2H, m) , 2, 41 (3H, s) , 2,78(3H, s), 2, 88-3, 08(2H, m) , 3, 19-3,60(5H, m), 3,84(3H, s), 4, 17-4,29(1H, m) , 4,51-4,64(1H, m), 7,19-7,29 (1H, m), 7, 41-7, 54 (1H, m) , 7, 59-7, 68 (1H, m) , 8,21(1H, s), 10, 50(1H, brs), 11,20(1H, brs) 496 148
Sólido incolor 188,5-190 AcOEt/hexano CDCI3 1, 21-1,35 (1H, m) , 1,39-1,1, 52 (2H, m) , 1,71-2,00(5H, m), 2, 13-2,25(2H, m) , 2, 50 (3H, s) , 3,19-3,39(2H, m), 3, 51-3,65(2H, m) , 3, 70-3, 97(4H, m), 3, 77 (3H, s), 4,14-4, 26 (1H, m) , 6, 80(1H, dd, J=l,8 e 8,1Hz), 7,04(1H, d, J=8, 1Hz) , 7, 37 (1H, d, J=l, 7Hz) , 7, 76 (1H, s) , 8, 72(1H, brs) 483 262 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 66
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 149
Sólido incolor 242,5-245,5 CDC13 1,21-1,69(6H, m) , 1,71-2,00(7H, m), 2,13-2,25(2H, m), 4,46(3H, s), 2,99-3,18 (1H, m), 3,34-3,59(2H, m) , 3, 70-3,80(3H, m) , 3,90-4, 00(1H, m), 4,13-4, 34(2H, m), 6 , 77-6,82(1H, m) , 6,95-7, 03(1H, m), 7,29- 7,36(1H, m) , 7,82(1H, s), 8,84(1H, brs) 497 150
Sólido incolor 243-245,5 CDCI3 1, 21-1,36(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,70-2,00(5H, m), 2,15-2,25(2H, m) , 3,27(1H, brt, J=5,2Hz) 3, 60-3, 69 (2H, m), 3,79-3,89 ( 2H, m), 3,99(3H, s), 4,13-4,25 (1H, m), 6,88(1H,dd, J=l,8 e 8,5Hz) 7,58(1H, s), 7,93(1H, d, J=1,8Hz), 8,13(1H, d, J=8,5Hz), 8,15(1H, brs), 8,26(1H, brt, 5,5Hz) 457 151
Sólido incolor 187-188 CDCI3 1,21-1,35(1H, m) , 1, 39-1, 52 (2H, m), 1,71-1,99(5H, m), 2,14-2,24(2H, m), 2,44(3H, s), 3,41(3H, s), 3,52-3,60(2H, m), 3,62-3,70(2H, m), 3,99(3H, s), 4,13-4,24 (1H, m), 6,89(1H, dd, J=l,5 e 8,5Hz), 7,57 (1H, s), 7,9 5(1H, d, J=l,5Hz), 8,11(1H, brs), 8,16( 1H, d, J=8,5Hz), 8,19( 1H, brt, 5,3Hz) 471 152
Sólido incolor 279-281 AcOEt CDCI3 1, 22-1, 36(1H, m) , 1, 39-1, 52 (2H, m), 1,71-1,99( 5H, m), 2,14-2,23(2H, m), 2,45(3H, s), 3,01(3H, d, J=4,8Hz), 4,00(3H, s), 4, 13-4,23(1H, m) , 6,87(1H,dd, J=l,8 e 8,5Hz) 7, 56(1H, s), 7,81(1H, brq, J=4,8Hz), 7,97(1H, d, J=1,8Hz), 8,04(1H, brs), 8,19( 1H, d, J=8,5Hz) 427 263 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 67
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ CDC13 1,21-1,37(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,70- 153
Sólido incolor 216-218 AcOEt 1,98 (5H, 2,25(2H, 2,87 (3H, 3, 73(3H, 4,24(1H, m) m)s) s) m) 2, 15- 2,47(3H, s), 3, 16(3H, s), 4, 13- 6,79(1H, dd, J=1, 4 e 8,1Hz), 6,98(1H, d, J=8,1Hz), 7,28 (1H, d, J=1,4Hz), 7,8 8(1H, s), 8,98(1H, brs) 441 154
Sólido incolor 169-172,5 EtOH CDC13 1,21-1,34(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,69-1,97(5H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,34(3H, s), 2,44 (3H, s), 2,53-2,64(4H,m), 3,03-3,14(4H, m) , 4,11-4,21(1H, m), 6,89-6,96(1H, m), 7,15(1H, dd J=2,4 e 8,6Hz), 7,43(1H, s), 7,49(1H, dd J=2,4 e 14,0Hz), 7,53(1H, brs) 456 155
Sólido incolor 270(dec.) DMSO-d6 1,15-1,29(1H, m) , 1,34-1,49(2H, m), 1,60-1,88( 5H, m), 1,99-2,0 9 (2H, m), 2,30(3H, s), 2,3 7(3H, s), 2,84 ( 3H, s), 2,90-3,62(8H, m), 4,13-4,27 (1H, m), 7,08-7,14 (1H, m), 7,39- 7,45 (1H, m), 7,62-7,71(1H, m), 8,02( 1H, s), 9,56 (1H, brs), 10,28(1H, brs) 456 CDCI3 1,21-1,35(1H, m), 1,40-1,52(2H, m), 1,71- 156
Sólido incolor 114-118 EtOH 1, 98(5H, 2,23(2H, 2,46(3H, 2, 72(4H, 3,17(4H, 4,26(1H, J=8,7Hz) m) m) s) m) m) m) 2, 14- 2,39(3H, s) 2, 54- 3, 00- 4, 14- 7,05(1H, d, 7,43(1H, dd, J=2,4 e 8,7Hz), 7,46(1H, s), 7,57 (1H, brs), 7,69(1H, d, J=2,4Hz) 472 264 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 68
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 157
Sólido incolor 188-189,5 EtOH CDC13 1,21-1,35(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,70-1,98(9H, m), 2,14-2,23(2H, m), 2,45(3H, s), 3, 11-3,19 (4H, m) , 4, 00(4H, s), 4,12-4,24(1H, m), 6,91-6,98(1H, m), 7,16(1H, dd J=2,4 e 8,6Hz), 7,46(1H, s) , 7, 49(1H, dd, J=2,4 e 13,9Hz), 7,61(1H, brs) 499 158
Sólido incolor 198-199 EtOH CDCI3 1,21-1,35(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,70-1,99(5H, m), 2,16-2,25(2H, m), 2,46(3H, s), 2, 59-2, 68(4H, m) , 3,34-3,43(4H, m), 4,14-4,25(1H, m), 6,94-7,01(1H, m), 7,18- 7,23 (1H, m), 7,47(1H, s) , 7, 56(1H, dd, J=2,4 e 13,7Hz), 7,62(1H, brs) 455 159
Sólido incolor 210-212 EtOH CDCI3 1,21-1,34(1H, m), 1,39-1,52 (3H, m) , 1, 70-1,98( 7H, m), 2,00-2,0 9 (2H, m), 2,16-2,24 (2H, m), 2,46(3H, s), 279-2,89(2H, m), 3,29-3,39(2H, m), 3,81-3,91 (1H, m), 4,13-4,24(1H, m), 6,91-7,00(1H, m), 7,17(1H, dd, J=2,5 e 8,6Hz), 7,46(1H, s), 7,48(1H, dd, J=2,5 e 13,9Hz), 7,58 (1H, brs) 457 160
Sólido incolor 230,5-232 EtOH CDCI3 1,22-1,36(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,71-1,98(9H, m), 2,15-2,23(2H, m), 2,45(3H, s), 3, 05-3,16 (4H, m) , 4,01(4H, s), 4,15-4,24(1H, m), 7,05(1H, d, J=8,7Hz), 7,44(1H, dd, J=2,5 e 8,7Hz), 7,46(1H, s), 7,58 (1H, brs), 7,66(1H, d, J=2,5Hz) 515 265 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 69
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 161
Sólido incolor 217,5-219 EtOH CDC13 1, 21-1,37 (1H, m) , 1, 40-1,52 (2H, m) , 1,71-1, 99(5H, m), 2,15-2,24(2H, m) , 2, 46 (3H, s) , 2,60-2,70(4H, m), 3,29-3,38(4H, m) , 4, 13-4,26(1H, m), 7,05 (1H, d, J=8, 7Hz) , 7,47(1H, dd, J=2,5 e 8, 7Hz) , 7,48( 1H, s) , 7,64(1H, brs), 7,73(lH, d, J=2,5Hz) 471 162
Sólido incolor 153,5-156 AcOEt/hexano CDCI3 1, 21-1,36 (1H, m) , 1,39-1,53 (3H, m) , 1,71-1,99(7H, m), 2,01-2,10(2H, m) , 2, 16-2,24(2H, m) , 2,45(3H, s), 275-2,87(2H, m) , 3, 21-3,31(2H, m) , 3,82-3,92(1H, m), 4,14-4, 26 (1H, m), 7,03(1H, d, J=8, 7Hz) , 7, 44 (1H, dd, J=2, 5 e 8, 7Hz) . 7,47(1H, s), 7,63( 1H, brs), 7,65 (1H, d, J=2, 5Hz) 473 163
Sólido incolor 174-176 AcOEt/hexano CDCI3 1, 22-1,36 (1H, m) , 1,39-1,63(4H, m), 1,71-2,07(7H, m), 2,14-2,23(2H, m) , 2, 41-2,56(1H, m) , 2, 46(3H, s), 2, 48(3H, s) , 2,68-2,80(2H, m) , 3,38- 3, 45 (2H, m), 4,14-4, 23 (1H, m) , 6, 90-6, 99(1H, m) , 7,17 (1H, dd, J=2,4 e 8,6Hz) , 7, 42-7, 51 (2H, m) , 7, 58 (1H, brs) 470 164
Sólido incolor 99,5-106,5 CDCI3 1, 22-1,36 (1H, m) , 1,39-1,52 (2H, m) , 1,49(9H, s), 1, 70-2, 00(9H, m) , 2,14-2,24(2H, m), 2,46(3H, s), 2, 67-2, 77(2H, m) , 2, 81(3H, s), 3,37-3, 46 (2H, m), 4, 10-4, 26(2H, m) , 7,00-7,07(1H, m), 7,39-7, 45 (1H, m), 7,47(1H, s) , 7, 59-7,62 (1H, m) , 7,69(1H, brs) 586 266 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 70
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)* 165
Sólido incolor 112-121 CDC13 1,22-1,37(1H, m). 1,39-1,65(4H. m), 1, 71-2,08( 7H, m), 2,16-2,25 (2H, m), s) . 2, 49 (3H, 2, 58(1H, m), m) , m) , 2,46(3H, s), 2,50-265-3,30-4, 12- 7,04( 1H, d, 7,45 (1H, dd, , 7Hz) , 7, 46(1H, s) , 7, 56 (1H, brs) . 7,64( 1H, d, J=2,4Hz) 2,76(2H, 3,39(2H, 4,24( 1H, m), J=8,7Hz) J=2,4 e í 486 166
Sólido incolor 230-233,5 AcOEt 167
Sólido incolor 195-199 AcOEt CDCI3 1, 17-1, 32(3H, m), 1,36-1, 49 (4H m) , 1,69- 2,00(7H m) , 2,10- 2,20(4H m) , 2,22- 2,30 (1H m) , 2,27 (3H, s), 2, 37-2, 70(8H, m) , 2,41 (3H s) , 3,81- 3,92 (1H m), 4, 09- 4,21 (1H m) , 5, 62- 5,69 (1H m) , 7,28( 1H, s) CDCI3 1, 17-1, 32 (3H, m), 1,36-1, 50 (4H m), 1,69- 1,95 (9H m) , 2,09- 2,20(4H m) , 2,34 (3H, s), 2, 41(3H, s), 2,42- 2,50 (1H m) , 2, 52- 2,62(4H m), 2, 71- 2,80(4H m) , 3,80- 3,91 (1H m) , 4, 10- 4,20 (1H m) , 5,61- 5,69 (1H m) , 7,28( 1H, s) 444 458 168
Sólido incolor 204,5-207 AcOEt/hexano CDCI3 1,18-1,32(3H, m) , 1, 36-1,49 (4H, m), 1,51-1,61 (2H, m), 1,69-1,9 5 ( 9H, m), 2,10-2,20 ( 4H, m), 2,25-2,38 (3H, m), 2,41(3H, s), 2, 72-2,81 (2H, m) , 3, 13-3,22(1H, m) , 3,32(3H, s), 3,80-3,93(1H, m). 4,11-4,21(1H, m), 5,62-5,69(1H, m), 7,28(1H, s 459 267 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 71
Exem η .'
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 169 N ó
OyoJO Sólido incolor 61-63 CDC13 1,12-1,50(7H, m), 1,68-1,95(9H, m), 2,05-2,20 (4H, m), 2,35-2,50(1H, m), 2, 41(3H, s) , 2, 57-2, 78 (4H, m) , 3, 41-3,59(4H, m) , 3,76-3,90(1H, m), 4,08-4,21(1H, m), 5,13(2H, s), 5, 60-5,71(1H, m) , 7, 28-7, 40(6H, m) 578 170 N/ | "Ύ HN—\ )" 'N 1 \_,ΝΗ Sólido incolor l\T 0 115 -120 CDCI3 1,17-1,32(3H, m), 1,36-1,50(4H, m), 1,64-1,96(9H, m), 2,09-2,21 (4H, m), 2, 41 (3H, s) , 2,43-2,54(1H, m), 2,68-2,77(4H, m), 2,83-2,94 ( 4H, m), 3,80-3,92 (1H, m), 4,10-4,21(1H, m), 5,61-5,70( 1H, m), 7,28(1H, 444 CDCI3 1,17-1,50(7H, m), 1,69-1,97(9H, m), 2,07 e 2,08 (total 3H, cada s), 2, 10-2,21(4H, m) , 171
Sólido tipo espuma, incolor 2, 41(3H, 2, 54(1H, 2,69(2H, 2, 79(2H, 3, 52(2H, 3, 12(2H, 3, 92(1H, 4, 21(1H, 5, 72(1H, s) s) m) m) m) m) m) m) m) m) 2, 44-2,61- 2, 71- 3, 41-3, 55- 3, 79- 4, 11-5,64-7,28 (1H, 486 172
Sólido incolor 142-143,5 AcOEt/hexano CDCI3 1,17-1,32(3H, m), 1,35-1,49(4H, m), 1,69-1,96 ( 7H, m), 2,10-2,20(4H, m), 2,30(3H, s) . 2, 39-2, 48(1H, m) , 2, 41(3H, s), 2,63(2H, t, J=5,9Hz), 3,3 5(3H, s), 3,45(2H, t, J=5,9Hz), 3,80-3,92(1H, m) , 4, 10-4,20(1H, m) , 5, 61-5,69(1H, m), 7,28( 1H, s) 433 268 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 72
Exem η . '
Estrutura Química p.f. ro Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 173 r ~\ / -v HN-< >N) ry Ν'" ks O ( Sólido tipo espuma, incolor CDC13 1,20-1,97(16H, m) , 2, 11-2,20(2H, m) , 2, 28-2,47(1H, m) , 2, 33(3H, s), 2,44(3H, s), 2,68(2H, J=6,0Hz), 3,35(3H, s), 3,4 7(2H, t. J=6,0Hz). 4,11-4,24(2H, m), 5,93-6,0 0(H, m), 7,30 (1H, s) 433 174
Sólido incolor 222-224,5 EtOH 175
Sólido incolor 197-199 AcOEt CDCI3 1,16-1,31(3H, m), 1,35-1,50(4H, m), 1,68- 1, 96(11H, m) , 2,09- 2,19(4H m) , 2,31- 2,40(1H m), 2, 41(3H, s), 2, 58-2, 67(4H, m) , 3,80-3, 92 (1H , m) , 3,94(4H s) , 4, 10- 4,20 (1H m) , 5, 62- 5,71 (1H m) , 7,28 (1H,s) CDCI3 1, 19-1 32 (3H, m), 1,36-1, 52 (4H , m), 1,69- 2,00(7H m) , 2,10- 2,23(4H m), 2,36- 2,56 (8H m) , 2, 79- 2,89(4H m) . 3,82- 3,95 (1H m) , 4, 10- 4,20 (1H m) , 5, 66- 5,76 (1H s) m) , 7,29 (1H, CDCI3 1, 18-1 31 (3H, m) , 487 443 176
Sólido incolor 200-202 AcOEt 1,36-1,97(16H, m), 2,10-2,20(4H, m), 2,27-2,38 (3H, m), 2,41(3H, s), 2, 75-2, 85 (2H, m) , 3, 61-3,71(1H, m) , 3,80-3,92(1H, m), 4,10-4,20(1H, m), 5,64-5,7J(1H, m), 7,28(1H,s) 445 269 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 73
Exem η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* 177 V _/Λ rl νμΠη; ^— v—( N^S 0 ' Ó Sólido incolor 226-228 EtOH CDC13 1,15(6H, d, J=6,2Hz), 1,17-1,32 (3H, m), 1,34-1,50 ( 4H, m), 1,69-1,99 (9H, m), 2,11-2,2 7 ( 5H, m), 2,41(3H, s), 2,68-2, 78(2H, m) , 3, 59-3, 69(2H, m) , 3, 81-3, 93(1H, m), 4, 11-4,20(1H, m), 5, 63-5, 70(1H, m), 7,28 (1H, s) 459 178 HN-/ V-N7 ^ N S 0 ' ó Sólido incolor 199,5-200,5 EtOH CDCI3 1,17(6H, d. J=6,2Hz), 1,ΙΟΙ , 33 ( 1H, m), 1,36-1,50 (2H, m), 1,53-1,96 (15H, m), 2,09-2,20 (3H, m), 2,43(3H, s) . 2, 80-2, 89(2H, m), 3, 60-3, 70(2H, m) , 4, 10-4,22(2H, m), 5, 89-5, 96(1H, m), 7,30 (1H, s) 459 179 H/N^v ) ' 'n-^s7 0 ó Sólido incolor 201,5-203 AcOEt/hexano CDCI3 1,17-1,98(18H, m) , 2,10-2,38(8H, m) . 2,41(6H, s), 2,81-2,90 (2H, m), 3,80-3,92(1H, m), 4,11-4,20 (1H, m), 5,62-5,69 (1H, m), 7,29(1H, s) 458 180 HN—^ N rr 'S 0 0 0 Sólido incolor 253-255 AcOEt/EtOH CDCI3 1,18-1,31(3H, m) , 1,35-1, 50(4H, m) , 1, 57-2, 00(11H, m), 2,07 e 2,10(total 3H, cada s) . 2, 11-2,21(4H, m) , 2,24-2, 40(3H, m) , 2,41 (3H, s), 2,81 e 2,85(total 3H, cada s), 2, 90-3,01(2H, m) , 3, 41-3, 51(0,4H, m) , 3, 81-3,94(1H, m) , 4, 10-4, 21(1H, m), 4, 41-4, 52(0,6H, m) , 5, 67-5, 74(1H. m) , 7,29(1H, s) 500 270 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 74
Exem η. °
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)* 181 /1 r\ HN—( y "N )—N / \ ΝΓ 0 Sólido incolor 204-208,5 AcOEt CDC13 1,18-1,33(3H, m) , 1, 36-1,50(4H, m) , 1,55-1, 99(11H, m), 2,10-2,20(4H, m), 2,23-2,48(4H, m), 2,3 8(6H, s), 2, 41 (3H, s), 2, 95-3,05(2H, m) , 3,80-3,92(1H, m), 4, 10-4,20(1H, m), 5,68-5,74(1H, m), 7,2 9(1H, s) 472 CDCI3 1,16-1,50(9H, m) , 1, 43(9H, s), 1,69-1, 99(9H, m), 2,10-2,19(4H, m), 2,22-2,36(3H, m), 182
Sólido incolor 215,5-224 2,41(3H, 2,87(2H, 3,49(1H, 3,92(1H, 4,20(1H, 4,44(1H, 5,69(1H, s) m) m) m) m) m) m) 2, 78- 3, 36- 3, 81- 4, 09- 4, 35- 5, 62- 7, 28(1H, 544 183
ν' II NH V“ Sólido incolor CDC13 1,20-2,00(20H, m), 1,44(9H, s), 2,11-2,28(5H, m), 2,43(3H, s), 2,40-2,49(2H, m), 3,38-3,51(1H, m), 4,11-4,22(2H, m), 4,33-4,46 (1H, m), 5,90-5,9 7 (1H, m), 7,30(1H, 544 184
Sólido incolor 219-221,5 AcOEt/hexano CDCI3 1,16-1,52(9H, m) , 1, 69-1, 96(9H, m), 2,10-2,38(7H, m), 2,41 (3H, s), 2,57- 2.6 8(1H, m), 2,80-2,8 9 (2H, m), 3,80-3,92(1H, m), 4,10-4,21 (1 H, m), 5,62- 5.7 0 (1H, m), 7,28 (1H, s) 444 271 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 75
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 185
nh3 O
HN Sólido incolor 83-86,5 CDC13 1,20-1, 95(20H, m) , 2,02-2,36(5H, s), 2,43(3H, s), 2,60-2,70 (1H, m), 2,92-3,03(2H, m), 4,11-4,22(2H. m), 5,91-6,00( 1H, m), 7,30(1H, 444 186
Sólido incolor 190,5-193,5 CDCI3 1,17-1,32(3H, m) , 1,36-1,49(4H, m), 1,45(9H, s), 1,69-1,96(7H, m), 2,11-2,21 ( 4H, m), 2,25-2,36(1H, m), 2,41(3H, s), 2,45-2,53(4H, m), 3,38-3,45(4H, m), 3,81-3,93(1H, m), 4,10-4,20(1H, m), 5,63-5,70(1H, m), 7,28(1H, s) 530 187
0
n; jO HN- Sólido tipo espuma, incolor CDCI3 1,20-1,96(16H, m) , 1,45 ( 9H, s), 2,11-2,24(3H. m), 2,43(3H, s), 2,45-2,51(4H, m), 3,39-3,47(4H, m), 4,10-4,21(2H, m), 5,88-5,93(1H, m), 7,30(1H, s) 530 188 HN-
O
NH Sólido incolor 180,5-182 AcOEt CDCI3 1,18-1,32(3H, m) , 1,34-1,49(4H, m), 1,69-1,99(7H, m), 2,10-2,19(4H, m), 2,20-2,29(1H, m), 2,41(3H, s), 2,48-2,58(4H, m), 2,82-2,91(4H, m), 3,80-3,93(1H, m), 4,10-4,2 0(1H, m), 5,63-5,70(1H, m), 7,28(1H, 430 272 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 76
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solven recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 189
NH Sólido incolor 161-164,5 CDC13 1,20-1,96(16H, m) , 2,11-2,21(3H, m), 2,43(3H, s), 2,46-2,58( 4H, m), 2,87-2,96(4H, m), 4,10-4,22(2H, m), 5,90-5,9 9(1H, m), 7,30(1H, 430 190
Sólido incolor 242-243,5 AcOEt/EtOH CDCI3 1,18-1,32(3H, m), 1,35-1,50(4H, m), 1,69-1,96(7H, m), 2,07(3H, s), 2,11-2,21(4H, m). 2,27-2,38 (1H, m), 2,41(3H, s). 2,49- 2,59(4H, 3,47(2H, 3,63(2H, 3,93(1H, 4,21(1H, 5, 71(1H, m) , m) , m) , m) , m) , m) . 3, 40-3, 57- 3, 81- 4, 10- 5, 64- 7,28(1H, 472 191
1/2 HOjC Sólido castanho-claro 237(dec.) DMSO-d6 1, 16-1,29(1H, m), 1,35-1,50(2H, m), 1,61-1,84(5H, m), 1,881,96(2H, m), 2,00- 2.08 (2H, m) . 2,35(3H, s), 2,36(3H, s), 2,63-2,69(2H, m). 2,72- 2,7 7(2H, m), 3,25-3,3 5(4H, m), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,7Hz), 6,51( 1H, s), 6,88- 6.9 5(1H, m), 7,29(1H, dd, J=2,0 e 8,8Hz). 7,55( 1H, dd, J=2,3 e 15,7Hz) . 7,98 (1H, s) , 10,15(1H, brs) 470 192
Sólido incolor CDCI3 1,64-1, 73(2H, m) , 2,00-2,10(2H, m), 2,10(3H, s), 3, 22(2H, s), 3,43-3,52(2H, m), 4, 02-4, 09(2H, m), 4,23(1H, tt, J=ll,7 e 4,2Hz) 183 273 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 77
Exem η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* CDC13 1, 80-1, 88(2H, m) , V-/CH0 2,22-2,35(2H, m), 2,46 ( 3H, s), 3,50- 193 N'n^CI rS Sólido incolor 3,58(2H, m), 4,09-4,15 ( 2H, m), 4,48(1H, tt, J=ll,6 e 4,2Hz), 229 V 9 , 8 9(1H, s) nVVco2e« ’n"^S CDCI3 1,38(3H, t, 3=1,1Hz) , 2, 08-2, 25(4H, m) , 2,45(3H, s), 3,52- 194 Sólido incolor 78-80 3,61(2H, m), 4,10-4,17(2H, m), 4,35(2H, q, J=7,lHz), 4,38-4,4 7(1H, m), 7,71(1H, 295 γΛ ( ) 0-^ s) ΝΜΤνΟΟ,Η N^S / DMSO-d5 1, 90-2, 05(4H, m) , 2,38(3H, s), 3,44- 195 Sólido incolor 240-242 3,52(2H, m), 3,92-4,0 0(2H, m), 4,43-4,54(1H, m), 7,66(1H, 267 r> o-J s) CDCI3 2, 08-2, 26(4H, m) , 2,36(3H, s), 2,46(3H, 196 hn—r/ yN~ N'J^S/(D Λ Sólido incolor 107-109 EtOH s), 2,55-2,61(4H, m), 3,16-3,23 (4H, m), 3,52-3,61(2H, m), 4,09-4,16 (2H, m), 4,37-4,4 7(1H, m), 6,90- 440 6,9 5 ( 2H, m), 7,45(1H, s), 7,45-7,50(2H, m), 7,53(1H, brs) 274 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 78
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* CDC13 2,07-2,25(4H, m),2,36(3H, s), 2,46(3H, s)2,57-2,63(4H, m), 3,06- 197
Sólido incolor 98-102 EtOH 3, 12(4H, 3,58(2H, 4,15(2H, 4,47(1H, 6, 96(1H, 7, 16(1H, m) m) m) m) m) m) 3,50-4, 08-4,36-6,89-7, 12-7,45(1H, 7, 47-7, 52 (1H, m), 7,52 (1H, brs) CDCI3 1, 23-1, 36 (1H, m), 1,38-1,52(2H, m), 1,72- 458 198
O N-7 Sólido tipo espuma, incolor ó 1, 98(5H, 2,25(2H, 2,47(4H, 3,48(2H, 3,75(4H, tt, J=3,8 7, 32(2H, 7,47(1H, J=8,4Hz), m) , m) , m) , s) , m) , e d, s) , 2,15-2,41- 2,46(3H, s) 3,69-4,19(1 H, 11,8Hz), J=8,4Hz), 7,54 (2H, d, 7,65 (1H, brs) DMSO-d6 1,16-1,31(1H, m) 1,38-1,52(2H, m), 1,62- 439
' O 199 =\
co2h
Sólido incolor 198-202 Et20/Et0H 1, 86(5H, 2, 11(2H, 2,39(4H, 3,44(2H, 3,60(4H, m) m) m) s) m) 2,01-2,31-2,40(3H, 3,54-4,22(1H, tt, J=3,8 e 11,6Hz), 6,62(2H, s), 7,2 7(2H, d, J=8,5Hz), 7,6 7(2H, d, J=8,5Hz), 8,06(1H, s), 10,21(1H, s) CDCI3 1,21-1,33(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,71- 439 200
Ó Sólido incolor 140-144 Et20/hexano 1, 96(5H, 2,23(2H, 2, 46(3H, 2,56(2H, 2,71(2H, m) m) s) m) m) 2,14-2,31 (6H, 2,50-2,65-4, 19(1H, m) tt, J=3,9 e 11,8Hz), 7,18-7,23(2H, m), 7,46(1H, s) 7,49-7,54(2H, m), 7,58 (1H, brs) 411 275 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 79
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)* 201
Sólido incolor 162-164 CDC13 1,24-1,36(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,72-1,98(5H, m), 2,15-2,24(2H, m), 2,46 (3H, s), 2,49-2,55(4H, m), 2,56-2,62(2H, m) , 2, 76-2, 83 (2H, m) , 3, 73-3, 78(4H, m) , 4,19(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 7,20(2H, d, J=8,4Hz), 7,46(1H, s), 7,51(2H, d, J=8,4Hz), 7,61 (1H, brs) 453 202
Sólido tipo espuma, incolor 216-218 CDCI3 1,24-1,35(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,72-1,99(5H, m), 2,16-2,24(2H, m) , 2,46 (3H, s), 2,99(3H, s), 3,86 (2H, s), 4,19(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 4,63(2H, s), 7,41-7,46(2H, m) , 7,47 (1H, s), 7,53- 7,57(2H, m), 7,63(lH,brs) 466 203
Sólido incolor AcOEt CDCI3 1,22-1,53(3H, m), I, 72-1,99(5H, m), 2,16- 2,24(2H, m), 2,47(3H, s), 3,10(3H, s), 4,04(2H, s), 4,19(1H, tt, J=3, 9 e II, 8Hz), 7,36-7,42(2H, m), 7,51(1H, s), 7,66-7,72(2H, m), 7,79 (1H, brs) 452 204
"C0?Me Sólido incolor 153-156 CDCI3 1,18-1,33(3H, m) , 1,38-1,51(2H, m), 1,55- I, 67(2H, m), 1, 71-1, 96(5H, m) , 2, 03-2, 22(6H, m), 2,28(1H, tt, J=3,6 e 12,1Hz), 2,43(3H, s), 3,68 (3H, s), 3, 88-4, 00(1H, m) , 4, 16(1H, tt, J=3,9 e II, 9Hz), 5, 69-5, 75 (1H, m) , 7,30(1H, s) 404 276 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 80
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 205
'COzH Sólido incolor 280-288 DMSO-d6 1,16-1,49(7H, m), I, 62-2,08 (11H, m), 2,17(1H, tt, 3=3, 4 e 11,5Hz), 2,3 5(3H, s), 3, 60-3, 72(1H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,8 e II, 5Hz), 7,80(1H, s), 8,26(1H, d, J=7,8Hz), 12,12(1H, brs) 390 206
OH Sólido incolor 180-182 CDC13 1,07-1,56(8H, m), 1,70-1,95(7H, m), 2,11-2,2 0(4H, m), 2,43(3H, s), 3,46-3,52(2H, m), 3,85-3,9 7 (1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,9Hz), 5,66-5,72(1H, m), 7,30(1H, s) 376 207 Sólido tipo espuma, incolor ó CDCI3 1, 19-1,35(3H, m) , 1,37-1,51 (2H, m), 1,69- I, 96( 9H, m), 2,13-2,25(4H, m) , 2,32 (3H, s), 2,34-2,49(5H, m), 2,43(3H, s), 3,47-3,55(2H, m), 3,60- 3,6 7 (2H, m), 3,88-4,01(1H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,9 e II, 9Hz), 5,65-5,71(1H, m), 7,31 (1H, s) 472 208 Sólido incolor 224-228 ô CDCI3 1,21-1,52(5H, m), I, 67-1,96(9H, m), 2,13-2,23(4H, m), 2,43(3H, s), 2,49(1H, tt, J=3,5 e II, 7Hz), 2,95(3H, s), 3,0 6(3H, s), 3, 90-4, 02(1H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,9Hz), 5,64-5,70(1H, m), 7,2 9(1H, s) 417 277 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 81
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l) 209 N"^S 0 ó Sólido incolor 134-136 CDC13 1,22-1,34(3H,m), 1,37-1, 51(2H, m) , 1, 70-1, 87(5H, m) , 1, 89-1, 96(2H, m) , 2,13-2,23 (6H, m), 2,40-2, 49(1H, m), 2,43(3H, s), 3,92-4, 02 (1H, m) , 4, 1 7 (1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5,66-5,72 (1H, m), 7,30(1H, s) 371 210 Boc ó Sólido tipo espuma, incolor CDCI3 1,21-1,33(1H, m) , 1,37- 1, 50(2H, m) , 1,4 7(9H, s), I, 69-1,95(5H, m), 2,12-2,21(2H, m), 2,41(3H, s), 2, 92(3H, s), 3,47-3,60(4H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 7, 26-7, 36 (1H, m), 7,34 (1H, s) 421 211 / \ /—NH •OO-r N-^S 0 2HCI Sólido incolor 130-142 DMSO-d6 1,17-1,30(1H, m) , 1, 37-1, 50 (2H, m), 1,50-1,86(5H, m) , 2,02-2,10(2H, m), 2,36 ( 3H, s), 2,56-2,61(2H, m), 3,03-3,12(2H, m) , 3, 51-3,57(1H, m) , 3, 57(3H, s), 4,2 0(1H, tt, J=3, 8 e 11, 6Hz), 7,86(1H, s) , 8, 72-8, 87(3H, m) 321 212 V N S o ô Sólido incolor 153-154 CDCI3 1,21-1,34(1H, m) , 1,37- I, 49(2H, m) , 1, 70-1, 96(5H, m) , 2,12(3H, s), 2,13- 2,22(2H, m), 2,44(3H, s), 3,08(3H, s), 3,58-3, 71(4H, m) , 4,16(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 7, 30-7, 37 (1H, m), 7,31(1H, s) 363 278 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 82
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l) 213 HN- v -N 0 \ Ó
S O HCI Sólido incolor 120-130 DMSO-d6 1,14-1,28(1H, m) , 1,35-1, 48(2H, m) , 1,62-1,85(5H, m), 2, 01-2,08(2H, m) , 2,35(3H, s), 2,81(3H, s), 2,86(3H, s), 3,18-3,23(2H, m) , 3,38-3,44(2H, m), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,5Hz), 7,75(1H, s), 8, 62-8,68(1H, m) 399 214 HN—( N-
COjEI Sólido tipo espuma, incolor CDC13 1,21-1,34(1H, m), 1,2 8 ( 3H, t, J=7,1Hz), 1,38-1,51(2H, m), 1,57-1,97(7H, m) , 2,01-2,08(2H, m), 2,14-2,21(2H, m), 2,36(2H, dt, J=2,3 e 11,6Hz), 2,44(3H, s) 2,93-3, 00(2H, m), 3,24(2H, s), 3,94-4,04(1H, m), 4,12-4,22(1H, m) , 4,19(2H, q, 3=1,1Hz), 5, 72-5, 77 (1H, m), 7,32(1H, s) 433 215
COjH Sólido incolor 230-236 DMSO-d6 1,16-130(1H, m) , 1,36-1,49(2H, m), 1,61-1,88(7H, m), 2, 01-2,08(2H, m), 2,36(3H, s), 2,41-2,59(4H, m), 3,07-3,14(2H, m), 3,17-3,20(2H, m), 3,73-3,8 4 (1H, m), 4,18(1H, tt, J=3,9 e 11,5Hz), 7,83(1H, s) 8,31-8,35(1H, m) 405 ,co2ei 216 ó Sólido amarelo-claro 156-158 CDC13 1,21-1, 34(1H, m) , 1,29(3H, t, J=7,1 Hz), 1,33(6H, s), 1,37-1,69(4H, m) , 1,69-1, 97(5H, m), 2,01-2,0 8 ( 2H, m), 2,13-2,21(2H, m), 2,31-2,41(2H, m), 2,43(3H, s), 2, 92-2,99(2H, m) , 3,91-4,01(1H, m), 4,12-4,22(1H, m) , 4,19(2H, q, J=7, 1 Hz), 5, 70-5, 75(1H, m), 7,30(1H, s) 461 279 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 83
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l) 217
COsH Sólido incolor 251-256 DMSO-d6 1, 16-1,30(1H, m), 1,2 5(6H, s), 1, 34-1,51(2H, m), 1,62-1,86(7H, m), 1,92- I, 99(2H, m), 2,02-2,09(2H, m), 2,36(3H, s), 2,65- 2,76(2H, m), 3,13-3,20(2H, m) , 3, 81-3,91(1H, m), 4,19(1H, tt, J=3,7 e II, 5hz), 7,86(1H, s), 8,34- 8,39 (1H, m) 433 218
N^-S
-OH HN- Sólido incolor 125-127 CDC13 1,21-1,34(1H, m), 1,38-1,50(2H, m), 1,72- I, 77(5H, m) , 2, 14-2, 22(2H, m), 2,36-2,46(1H, m), 2,44(3H, s), 3, 60-3, 66(2H, m) , 3, 83-3,88(2H, m) , 4,18(1H, tt, J=3, 8 e II, 8Hz), 6,36-6,44(1H, m), 7,36 (1H, s) 308 219 HN- V< Sólido incolor 207-208 Ó CDCI3 1,21-1,34(1H, m), 1,38-1,51(2H, m) , 1,57(6H, s), 1,71-1,97 (5H, m), 2,12-2,2 0(2H, m), 2,44(3H, s), 3,72-3,77(2H, m), 3,78-3,83(2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 6,40-6,46 (1H, m), 7,31(1H, s) 419 220 Sólido incolor 169-171 Ó CDCI3 1,21-1,33(1H, m), 1,37-1,48(2H, m), 1,68- I, 96(5H, m), 2,11-2,21(2H, m), 2,44(3H, s), 2,94(3H, s), 3,23-3,29(4H, m), 3,47-3,52 (2H, m), 3, 58-3, 64(2H, m), 3, 66-3,71(4H, m) , 4,16(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 7,34(1H, s), 7,94- 7,9 9 (1H, m) 434 280 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 84
Exem η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l) v< M-^S 0 JL CDC13 1,18-1,32(1H, m) , 1,36-1,50(2H, m), 1,68-1,95(5H, m), 221 Sólido incolor 103-105 Et20/hexano 2,12-2,20(2H, m) , 2,44(3H, s) , 2,86( 6H, s), 2,90(3H, s), 3,44-3,49(2H, s), 3,56-3,62(2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7,39(1H, s), 8,37-8,43(1H, m) 392 o 0 CDCI3 1,18-1,33(1H, m), 1,36-1,50(2H, m) , 1, 69-1, 96(5H, m), 222 Sólido incolor 109-113 Et20/hexano 2,12-2,20(2H, m), 2,44(3H, s), 2,96(3H, brs), 3,46-3,64(4H, s), 3,72(3H, s), 4,17( 1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 6,05-6,15(0,2H, m), 7, 00-7, 08 ( 0, 8H, m) , 7,32 (1H, s) 379 rS \-j C> 0- \ /—N CDCI3 1,18-1,33(1H, m) , 1,36-1,50(2H, m), 1, 69-1, 96(5H, m) , 2,12-2,20(2H, m), 2,44(3H, s), Sólido incolor 2,9 9 ( 0, 5H, s), 3, 06 (2, 5H, s), 223 K-Λ H/N-/ V nTh N-^S 0 136-137 3,41(2,5H, s), 3, 44(0,5H, s), 393 Et20/hexano 3,56-3, 70(4H, s), 4,10-4,21(3H, m), 6, 65-6, 72(0, 17H, m) , 7, 12-7,18(0,83H, m), 7,33(1H, s) Ô 0, OH N^-S 0 CDCI3 1,21-1,34(1H, m) , 1,37-1,52(2H, m), 1, 70-1, 96(5H, m) , 2,13-2,22(2H, m), 2,43(0,3H. 224 Sólido tipo espuma, incolor s), 2,44(2,7H, s), 2,97(2,7H, s), 3,08(0,3H, s), 3,38-3,74(5H, s), 4, 11-4,22(3H, m) , 6,17-6,24(0,1H, m), 6,78-6,8 4(0,9H, m), 7,29(0,9H, s), 7,3 4(0,1H, s) 379 r\ u 281 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 85
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l) 225
Sólido incolor 190-194 CDC13 1,20-1,50(5H, m), 1,66-1,96(9H, m), 2,12-2,26 ( 4H, m), 2,43(3H, s), 2, 44-2, 68(1H, m) , 2, 96(0,6H, s), 3,13(2,4H, s), 3,48-3,59 (2H, m), 3,76-3,83(2H, m), 3,91-4,03( 1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5, 68-5, 74(1H, m) , 7,30( 1H, s) 447 226
Sólido incolor 190-194 CDCI3 1,21-1,33(1H, m), 1,37-1,50(2H, m), 1,54-1,64 (1H, m), 1,70-1,98( 7H, m), 2,05-2,40 ( 5H, m), 2,43(3H, s), 2, 92-3, 02(1H, m) , 3, 70(3H, s), 4, 17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4, 46-4, 55(1H, m) , 5,77-5,84(1H, m), 7,30(1H, s) 390 227
Sólido incolor 164-167 DMSO-d6 1,16-1,31(1H, m) , 1, 37-1, 86(10H, m) , 1, 93-2,08(5H, m), 2,35(3H, s), 2,87-2,9 7 (1H, m), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,7Hz), 4,23-4,32(1H, m), 7,81(1H, s), 8,32-8,36 (1H, m), 12,14(1 H, brs) 376 °v P M -N N- 228
N Ó Sólido incolor >300 DMSO-d6 1,16-1,29(1H, m) , 1, 36-1, 49 (2H, m) , 1, 62-1, 86(5H, m) , 2,00- 2, 0 7(2H, m), 2,35(3H, s), 2,91(3H, s), 3,39-3,58(8H, m), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,6Hz), 7,69(1H, s), 8,60- 8,66(1H, m) 418 282 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 86
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l) 229
Sólido tipo espuma, incolor CDC13 1, 21-1,33(1H, m), 1,38-1,51 (2H, m), 1,58- I, 68(1H, m), 1,70-2,05(8H, m) , 2,13-2,21(2H, m), 2,23-2,40(2H, m), 2,43(3H, s), 2,96(3H, s), 3,05(3H, s), 3,12-3,22(1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 4,43-4,52(1H, m), 5, 83-5, 89 (1H, m), 7,31 (1H, s) 403 231
Sólido incolor 75-90 DMSO-d6 1,15-1,28 (1H, m) , 1, 36-1, 48 (2H, m), 1,51-1,85( 8H, m), 1, 92-2,07(5H, m), 2,36( 3H, s), 2,83(3H, s), 3,02(3H, s), 3,18-3,29( 1H, m), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,6Hz), 4,22-4,32(1H, m) , 7,81(1H, s), 8, 30-8, 35 (1H, m) 403 231 νΠ / O Sólido incolor NT o n 95 -101 CDCI3 1, 21-1,33(1H, m), 1,37-1,50(2H, m), 1,54-1,64( 1H, m), 1, 70-1, 98(7H, m) , 2,05-2, 40(5H, m), 2, 43(3H, s), 2,92-3,02(1H, m) , 3,70(3H, s), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4,46-4,55(1H, m), 5, 84-5, 89(1H, m) , 7,31(1H, s) 390 232 n" I HN"'^ -A^oh Sólido incolor n 0 n 165-168 DMSO-d6 1,16-1,30 (1H, m) , 1,37-1,86(10H, m), 1,93-2,09(5H, m), 2,35(3H, s), 2,87-2,96(1H, m), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,7Hz), 4,23-4,31(1H, m), 7,81(1H, s), 8,32-8,36(1H, m), 12,14(1H, brs) 376 283 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 87
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l) CDC13 1,21-1,33(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,59-1,68( 1H, m), 233
Sólido tipo espuma, incolor 1, 70- 2, ΙΟΙ, 23-2,43(3H, 3,05(3H, 3,12-3,22(1H, m), 4,17 (1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4,42-4,52(1H, m) , 5, 83-5, 89(1H, m), 7,30(1H, s) 2,04( 8H, m), 2,21(2H, 2,40(2H, 2,96(3H, m) , m) , s) , 403 234
nI rv HN' J L'S/ 0 ) HCI Sólido incolor 96-105 DMSO-d6 1,15-1,28(1H, m) , 1,36-1,48(2H, m), 1,51- I, 85( 8H, m), 1,92- 2,0 7 ( 5H, m), 2,36(3H, s) 2,83(3H, s), 3,02(3H, s) 3, 18-3,29(1H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,8 e II, 6Hz), 4,22-4,31(1H, m), 7,81(1H, s), 8,30-8,35( 1H, m) 403 CDCI3 1, 22-1, 33 (1H, m), 1,38-1,56(4H, 235 N\] HN—( N—\ —f N— Sólido incolor ''S 0 / 210 -212 1, 96(5H, 2, 08(2H, 2,22(2H, 2,84(6H, 2,99(2H, 3, 73(2H, 4, 22(2H, 5, 84(1H, m) , m) , m) , s) , m) , m) , m) , m) , m), 1,70-2,00-2,14- 2,44 (3H, s) 2,89-3,65- 4, 08- 5, 78- 7,32(1H, s) 418 236 NM "Λ. —L '—' Sólido incolor 0 ( ) 235 -238 CDCI3 1, 20-1, 35 (3H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,72-1,9 7 ( 9H, m), 2,13-2,26(4H, m), 2,43(3H, s) . 3,49-3,54(2H, m), 3,60-3,72(6H, m), 3,90-4,02(1H, m), 4,17(1H, tt, J= 3,8 e 11,8Hz), 5,67-5,72(1H, m), 7,30(1H, s) 459 284 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 88
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l) 237 ν' 1 HN—Í HN— Sólido incolor '"s/ O >300 DMSO-d6 1, 17-1,49(7H, m) , 1,63-1, 92(9H, m), 2,01-2,11(3H, m), 2,3 5(3H, s), 2,55(3H, d, J=4,5Hz), 3, 59-3, 71(1H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,6Hz), 7,64-7,70(1H, m) , 7,7 9 (1H, s), 8,22- 8,2 7(1H, m) 403 238
Sólido incolor >300 DMSO-d6 0,33-0,39(2H, m) , 0,56-0,62(2H, m), 1,16-1,49(7H, m), 1,63-1,91(9H, m), 1,96-2,08(3H, m), 2,35(3H, s), 2,57-2,63(1H, m), 3,60-3,72(1H, m), 4,13-4,22(1H, m), 7,75- 7,78(1H, m), 7,78(1H, s), 8,21-8,26(1H, m) 429 239
ν' 1 HN—( )-< J N—\ Sólido incolor 0 260 -263 OH CDC13 1,21-1,34(3H, m), 1,37-1,60(4H, m), 1,68- I, 98(11H, m), 2,14-2,26(4H, m), 2,43(3H, s) , 2,48(1H, tt, J=3, 7 e II, 6Hz), 3,15-3,31(2H, m) , 3, 74-3,83(1H, m), 3,91-4,02(2H, m), 4,08-4,16(1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5,68-5,73(1H, m), 7,30(1 H, s) 473 240
N— Sólido incolor 230-231 CDCI3 1,21-1,34(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,57-1,66 (2H, m), 1,72-1,9 7 ( 5H, m), 2,05-2,13 ( 2H, m), 2,15-2,23 ( 2H, m), 2,44(3H, s), 2,8 3 (6H, s), 2,96-3,06 ( 2H, m), 3,72-3,80 ( 2H, m), 4,06-4,16(1H, m), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5, 78-5, 93(1H, m) , 7,34(1H, s) 454 285 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 89
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l) 241 ν' 1 rv hn-h' /N V / Sólido incolor O ° \ 83 -87 CDC13 1,21-1,50(5H, m), I, 47(9H, s), 1,70-2,06(7H, m), 2,13- 2,21(2H, m), 2,43(3H, s) , 2, 80-2, 96 (2H, m) , 4, 04-4, 17(2H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 5,74-5,81 (1H, m) , 7, 33 (1H, s) 447 242
Sólido amarelo-ciaro 153-160 DMSO-d6 1,15-1,29(1H, m) 1, 36-1,49(2H, m) , 1,62-1,86 ( 7H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,36(3H, s), 2, 89-3, 06(2H, m) , 3, 26-3,35(2H, m), 3,97-4,06(1H, m), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,6Hz), 7,89(1H, s), 8,50-8,55(1H, m), 8,76(1H, brs) 347 243
Sólido tipo espuma, incolor CDCI3 1,22-1,33(1H, m), 1, 38-1,50(2H, m) , 1,69- I, 9 7 (6H, m), 2,13-2,22 (2H, m), 2,26- 2,43 (2H, m), 2,44(3H, s), 2, 58-2, 64(1H, m) , 2, 72-2, 77(1H, m), 2,91-2,98(1H, m), 3,64 e 3,65(total 2H, cada s), 4,17 (1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 6,34-6,40(1H, m), 7,26-7,38(6H, m) 423 244
Sólido tipo espuma, incolor CDCI3 1,21-1,34(1H, m), 1,38-1,50(2H, m), 1,69- I, 9 7 (6H, m), 2,10- 2,28 (3H, m), 2,42(3H, s), 2, 90-3, 02(2H, m) , 3, 09-3,22(2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 4,54-4,63(1H, m) , 6, 33-6, 39(1H, m) , 7,38( 1H, m) 333 286 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 90
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l) 245
Sólido tipo espuma, incolor CDC13 1,21-1,34(1H, m), 1,38-1,50(2H, m), 1,71-1,96(5H, m), 1,99-2,0 8(1H, m), 2,12-2,23(3H, m), 2,43(3H, s), 2,89(6H, s), 3,42-3,62(4H, m), 4,17(1H, tt, J=3, 9 e 11,8Hz), 4,50-4,58(1H, m), 6,60-6,6 5 (1H, m), 7,35(1H, s) 404 246
Sólido incolor 110-114 DMSO-d6 1,16-1,30(1H, m) , 1,36-1,50(2H, m), 1,62-1,91(6H, m), 2,00-2,10(3H, m), 2,35(3H, s), 2,74(6H, s), 3,21(1H, dd, J=5,4 e 10,6Hz), 3,29-3,47(2H, m) , 3,55(1H, dd, J=7,6 e 10,6Hz), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,6Hz), 4,28-4,36(1H, m), 7,86(1H, s), 8,50-8,55(1H, m) 404 247
Sólido incolor 251-254 CDCI3 1, 12-1, 50(7H, m) , 1,69-1,96(8H, m), 2,07- 2.21 ( 4H, m), 2,43(3H, s), 3,38-3,43(2H, m), 3,85-3,95(1H, m), 4,0 0(2H, brs), 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz),5.21 (1H, brs), 5,63-5,6 9 (1H, m), 7,30(1H, s) 458 248
Oleo amarelo-claro CDCI3 1,21-1,33(1H, m), 1,2 8(3H, t, J=7,1Hz), 1,37-1,51(2H, m), 1,70-2,06(9H, m), 2,15-2,23(2H, m), 2,44(3H, s), 2,57-2,67(1H, m), 3,14-3,24(2H, m), 4,11-4,22( 1H, m), 4,17(2H, q, J=7,1 Hz), 4,35-4,45(2H, m), 7,12(1H,s) 404 287 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 91
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+
COjH 249
Sólido incolor 94-96 CDC13 1,20-1,33(1H, m), 1,37-1,50(2H, m), 1,70- I, 96(7H, m), 2, 02-2,10(2H, m) , 2, 12-2,20(2H, m) , 2,44(3H, s), 2, 65-2, 75(1H, m) , 3, 17-3,28(2H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,8 e II, 9Hz), 4,36-4,45(2H, m), 7,13(1H, s) 376 250
Sólido incolor 211-214 CDCI3 1,21-1,33(1H, m), I, 37-1,51(2H, m), 1,ΙΟΙ, 9 9(9H, m) , 2, 12-2,22(2H, m), 2,39(1H, tt, J=4,0 e II, 3Hz), 2,44(3H, s), 2,8 4(3H, d, J=4,8Hz), 3,00-3,12(2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4,48-4,5 7 (2H, m), 5, 46-5, 55(1H, m) , 7,13( 1H, s) 389 251
hfl O N- Nr "s O
O COjEt
Oleo incolor CDCI3 1,20-1,32(1H, m), 1,26(3H, t, J=7,1Hz), 1,37-1,50(2H, m), 1,55-1,66(1H, m), 1,70-1,97(7H, m), 2,10- 2.2 0(3H, m), 2,44(3H, s), 2,53-2,63(1H, m), 3,12- 3,21(1H, m), 3, 27-3, 38(1H, m) , 4,12-4,22(1H, m), 4,15(2H, q, J=7,lHz), 4,25- 4.3 4(1H, m), 4, 47-4, 56(1H, m), 7, 16(H, s) 404 252
Sólido incolor 262-266 DMSO-d6 1,16-1,29(1H, m), 1,36-1,50(2H, m), 1,62- I, 9 2(6H, m), 2, 01-2,09(2H, m), 2,35(3H, s), 2,35-2,45(1H, m), 3,27-3,34(1H, m) , 3, 55(1H, dd, J=5,5 e II, 3Hz) , 4, 19(1H, tt, J=3, e 11,6Hz), 4,24-4,30(1H, m) , 4, 55-4,65(1H, m), 7,73(1H, s), 8,52-8,56(1H, m), 10,90(1 H, brs) 402 288 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 92
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 253 Η J> HN—( N— N S 0 0 Ó “ Sólido incolor 221-223 DMSO-d6 1,16-1,28(1H, m), 1,36-1,50(2H, m), 1,62- I, 91 (6H, m), 2, 00-2, 08(2H, m), 2,35(3H, s), 2,40-2,48 (1H, m), 2,87(3H, s), 3,39(1H, dd, J=6,9 e II, 4Hz), 3,58(1H, tt, J=5,4 e 11,4Hz), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,6Hz), 4,33(1H, t, J=8,4Hz), 4,56-4,64(1H, m), 7,71(1H, s), 8,51-8,56(1H, m) 416 254 ó Sólido tipo espuma amarelo-ciaro CDC13 1,21-1,34(1H, m), 1,37-1,49(3H, m), 1,52-1,63(1H, m), 1,70-1,97(8H, m) , 2, 12-2,20(2H, m) , 2,43(3H, s), 2, 44-2, 60(1H, m) , 3,26-3,61(4H, m), 4,05-4,17(2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,9Hz), 7,18(1H, s) 362 255 N"^S 0 / ύ Sólido incolor 247-248,5 CDCI3 2,11-2,27(4H, m), 2,48(3H, s), 2, 97-3, 16(6H, m) , 3,57(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 4,11-4,18(2H, m), 4,39-4,49(1H, m), 7,36-7,41(2H, m), 7,54-7,59(2H, m), 7,65(1H, s), 8,11(1H, brs) 413 256 o \ Kkh HN—4 /)-N j Nnry^ VfT ^ N^S 0 ó Sólido incolor 148-150 DMSO-d6 1,16-1,31(1H, m), 1,37-1,51(2H, m), 1,62- I, 88 ( 5H, m), 2,03-2,12(2H, m), 2,40(3H, s), 3,37- 3,43(2H, m), 3,95-4,02(2H, m) , 4, 22(1H, tt, J=3,8 e II, 5Hz), 7, 15(1H, brs), 8,00(1H, dd, J=2,6 e 9,1Hz), 8,03(1H, s), 8,16(1H, d, J=9,1Hz), 8,59(1H, d, J=2,6Hz), 10,3(1H, brs) 425 289 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 93
Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 257 nM HN—( Ά.^ΟΗ Sólido tipo 0 espuma, incolor CDC13 1,21-1,59(5H, m), I, 67-2,00(8H, m), 2,12-2,22 (3H, m), 2,28-2,38(1H, m), 2,43(3H, s) 3,56(2H, d, J=6,8Hz), 4,17(1H, tt, J=3,8 e II, 9Hz), 4,38-4,48(1H, m) , 5, 82-5, 86(1H, m), 7,30(1H, s) 362 258
Sólido incolor 183-185 tolueno CDCI3 1, 20-1, 58 (6H, m), I, 69-1,96(7H, m), 2,12-2,3 0(3H, m), 2,43(3H, s) 2,49-2,61(1H, m), 3,50-3,55 (2H, m), 3,98(2H, s) 4,17(1H, tt, J=3,8 e II, 9Hz), 4,43-4,53(1H, m) , 5,26 (1H, brs), 5,76-5,82 (1H, m), 7,29(1H, s) 444 259
Sólido incolor 218-222 CDCI3 1,21-1,33(1H, m), I, 37-1,51(2H, m), 1,ΙΟΙ, 9 7 ( 5H, m), 2,15- 2,21(2H, m), 2,43(3H, s) 4,18(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 4,63(2H, s), 6,75-6,79(2H, m), 7,13-7,17(2H, m), 8,28(1H, s) 438 260
Sólido incolor 204-206 CDC13 2,11-2,27(4H, m), 2, 48(3H, s), 3,10 (3H, s) 3, 57(2H, dt, J=2,4 e 11, 6Hz), 4, 0 5(2H, s), 4, 11-4,18 (2H, m) , 4,37- 4, 48(1H, m) , 7,40- 7,45 (2H, m), 7,50(1H, s) 7,68( 1H, brs), 7,70-7, 75(2H, m) 454 290 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 94
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 261
Sólido castanho-claro 252-254 EtOH DMSO-d6 1, 91-2,07(4H, m) , 2, 41 (3H, s) , 3,38-3, 44(2H, s), 3, 51(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3, 95-4,03(4H, m) , 4,47-4,57(1H, m), 7,16(1H, brs) , 8,00(1H, dd, J=2,7 e 9, 1Hz) , 8, 05 (1H, s) , 8, 16 (1H, d, J=9, 1Hz) , 8, 60(1H, d, J=2,7Hz), 10,33(1H, brs) 427 262
Sólido amarelo-claro 164-166 iso-PrOH CDC13 1,22-1,35(1H, m), I, 38-1,53 (2H, m) , 1, ΙΟΙ, 97(5H, m), 2,04- 2,12(1H, m), 2,15-2,25(3H, m), 2,45(3H, s), 3, 25-3,41(2H, m) , 3, 46-3,57(2H, m), 4, 19(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 4, 58-4,651H, m) , 6, 53-6, 59 (2H, m) , 7, 40-7,51(4H, m) 425 263
Sólido amarelo-claro 167-168 hexano/AcOEt CDCI3 1,22-1,35(1H, m), I, 38-1,52 (2H, m) , 1,71-2,05(7H, m), 2,11- 2,23 (3H, m), 2,45(3H, s), 3, 29-3,39(2H, m) , 3, 57-3,68(2H, m), 4, 19(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 4, 52-4, 58(1H, m) , 6, 61-6,67(1H, m), 7, 10 (1H, dd, J=2,2 e 8, 7Hz) , 7, 42 (1H, dd, J=2,5 e 14,8Hz), 7, 44 (1H, s), 7, 52 (1H, brs) 443 264
Sólido incolor 216-218 CDCI3 1,23-1,67(5H, m), 1,72-1,98(7H, m), 2,15-2,23(2H, m), 2,50(3H, s), 2, 85-2, 95(2H, m) , 3,31-3,40(2H, m), 3,72-3,80(1H, m), 4,20(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7, 49-7,57 (2H, m) , 7,64(1H, s), 7,93(1H, d, J=l, 7Hz) , 8, 11-8, 17 (1H, m) , 8, 19 (1H, brs) 503 291 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 95
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 265
OTBOMS Sólido incolor 226-228 -RMN CDCI3 -0, 01(6H, s), 0,80(9H, s) , 1,22- 1,36(1H, s) 1 0 τ—1 1,68(4H, m) , 1,72- 1,99(7H, m) , 2,16- 2,26(2H, m) , 2,48(3H s), 2,97 -3, 05(2H, m) 3, 15-3,25(2H, m), 3, 3, 81(1H, m) , 4,16- 4,26 (1H, m), 7,53(1H, s), 7,75-7,81 (5H, m) MS(FAB) (M+l)+ 617 266
Sólido incolor 229-233 CDC13 1,24-1,55(4H, m), 1,60-1,98(9H, m), 2,18-2,25(2H, s), 2,4 7(3H, s), 2, 85-2, 93(2H, m) , 3, 29-3,38(2H, m), 3,75-3,82(1H, m), 4,20(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7,54( 1H, s), 7,73- 7,81( 4H, m), 7,84(1H, brs) 503 267
Sólido incolor 162-165 CDCI3 1,22-1,35(1H, m), 1, 38-1,55(2H, m), 1,72-1,98(5H, s), 2,17-2,24(2H, m), 2,46(3H, s), 2, 86(2H, t, J=6,5Hz), 3,86(2H, t, J=6,5Hz), 4,19(1H, tt, J=3, 9 e 11,8Hz), 7,23(2H, d, J=8,4Hz), 7,47(1H, s), 7,53(2H, d, J=8,4Hz), 7,60(1H, brs) 384 268
Ó Sólido amarelo-claro 211-213 CDCI3 1,43-1,47(1H, m), I, 72-1,82(2H, m), 2,00-2,27(6H, m), 2,47(3H, s), 2, 81-2,91(2H, m) , 3, 30-3,37(2H, m), 3,56(2H, dt, J=2,4 e II, 6Hz), 3, 83-3, 91(1H, m) , 4, 11-4, 18(2H, m) , 4, 38-4, 48(1H, m) , 6,90- 7,00(1H, m), 7,16- 7,21(1H, m), 7,45(1H, s), 7, 47-7, 52 (1H, m), 7,53( 1H, brs) 459 292 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 96
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 269
Sólido incolor 205-206,5 AcOEt/hexano CDC13 1,19-1,33(1H, m), 1, 38-1,50 (2H, m) , 1, ΙΟΙ, 9 7 (5H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,34(3H, s), 2,45(3H, s), 2,48-2,63 ( 4H, m), 2,88-2,96(4H, m), 4,12-4,22( 1H, m), 7,37(1H, d, J=8,7Hz), 7,48(1H, s), 7,66(1H, brs), 7,75(1H, d, J=2,5Hz), 7,83(1H, dd, J=2,5 e 8,7Hz) 506 270
Sólido incolor >300 EtOH CDC13 1, 21-1,34(1H, m), 1,47-1,50(4H, m), 1,54-1,67(2H, m), 1,71-1,96 ( 7H, m), 2,13-2,22(4H, m), 2,43(3H, s), 3, 51-3,59 (2H, m) , 3, 79(1H, tt, J=3,9 e 12,1Hz), 3, 89-4, 01(1H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4,32-4,38(2H, m), 6,08-6,12(1H, m), 7,44(1H,s) 431 271
Sólido incolor 290(dec.) EtOH CDCI3 1, 20-1,50(7H, m), I, 70-1, 97(5H, m), 2,06-2,21(6H, m), 2,43(3H, s), 3, 40-3, 50(1H, m) , 3, 79(2H, t, J=8,5Hz), 3, 88-3,99(1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e II, 9Hz), 4,25 (2H, t, J=8,5Hz), 5,69-5,77(1H, m) , 7, 32(1H, s) 430 272
Sólido incolor 268(dec.) CD3OD 1, 24-1,56 ( 7H, m) , I, 72-2,03(9H, m), 2,09-2,17 (2H, m), 2,42(3H, s), 2,44(2H, t, J=7,0Hz), 2,58(2H, t, J= 7, 0Hz), 3,61-3,70(1H, m) , 3, 77-3, 86(1H, m) , 4, 18(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 7,66(1H, s) 461 293 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 97
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 273
Sólido castanho-claro >300 CDC13 1,21-1,51(5H, m) , I, 61-1,97(7H, m), 2,12-2,24(4H, m), 2,37- 2,49(2H, m), 2,43(3H, s), 2,67 (4H, 3, 98-4, 09(2H, m) , 4,17 (1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 5,68-5,73(1H, m) , 7, 32(1H, s) 443 CDCI3 1,21-1,50(5H, m) , 1,58-1,87(7H, m), 1,88- 274
Sólido incolor 279-280 EtOH 1, 96(2H, 2,21(4H, 2,40(2H, m) m) m) 2, 12- 2, 31- 2, 43(3H, s) 3,14(2H, t, J=7,5Hz), 3,29(2H, t, J=6,7Hz), 3,50(1H, tt, J=3,8 e 11, 8Hz) , 3, 84-3,97(1H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,8 11,8Hz), 5,78-5,83(1H, m), 7,34 (1H, s) 465 CDCI3 1,20-1,50(7H, m) , 1,70-1,98(5H, m), 2,03- 275
Sólido incolor 251-254 2,21 (6H, m), 2,9 4 (3H, s), 3,71(1H, m), 3,99(1H, m), 2, 42(3H, 3, 60-3, 88- 4,11(2H, 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4,34-4,40(1H, m), 5,17 (2H, s), 5,78-5,84(1H, m), 7,29-7,41(6H, s) 566 276
Sólido incolor 274-276 EtOH CDCI3 1,21-1,50(5H, m) , 170-1,97(7H, m), 2,11-2,23(4H, m), 2,33-2,49(2H, m), 2,43(3H, s) 2,98(3H, s), 3,81(2H, s) 3,90-4,08(2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 5,69-5,75(1H, m) , 7, 32(1H, s) 458 294 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 98
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 277 n:jL> HN- 0 Sólido incolor 156-157,5 AcOEt/hexano CDC13 1,21-1,33(1H, m), 1,37-1,50(2H, m), 1,69-1,97(5H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,45(3H, s), 3,02(3H, s), 3,61-3,69 (2H, m), 3,79-3,88 (2H, m), 3,93(2H, s), 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 6,98-7, 06(1H, m) , 7,34(1H, 404 278 ó
Sólido incolor 170-171 AcOEt CDCI3 1,21-1,33(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,70-1,98(7H, m), 2,12-2,22(2H, m), 2,45(3H, s), 3,04(3H, s), 3,38-3,46 (2H, m), 3,67(2H, t, J=6,0Hz), 3,94(2H, s), 4, 17(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 7,15-7,22(1H, m), 7,43(1H, 418 279
Sólido incolor >300 CDCI3 1,20-1050(7H, m), 1.69- 1,96(5H, m), 2,03-2,21(6H, m), 2,41(3H, s), 2, 93(3H, s), 3,44(2H, t, J=4,6Hz), 3,49-3,53(1H, m) , 3,58-3,69(1H, m), 3,72-3,80(2H, m), 3,87-3,99(1H, m), 4,16(1H, tt, J=3, 9 e 11,8Hz), 4.70- 4,78(1H, m), 5,88-5,95 (1H, m), 7,35(1H, 462 280
Sólido incolor 274-276,5 EtOH CDCI3 1,20-1,68(7H, m), 1,70-1,98(7H, m), 2,09-2,22(4H, m), 2,43(3H, s), 2, 79(3H, s), 3,28(4H, s), 3,79(1H, tt, J=3,9 e ), 3,87-3,98 (1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 5,93-6,01(1H, m), 7,36 (1H, s) 444 295 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 99
Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 281
HN-^O Sólido incolor 98,5-99,5 CDC13 1,21-1,35(1H, m), 1,2 9(3H, t, J=7,1Hz), 1,38-1,51(2H, m), 1,70-1,98(5H, m) 2,12-2,22(2H, m), 2,44(3H, s) 2,6 4(2H, t, J=6,0Hz), 3,67-3,76( 2H, m), 4,11-4,25(1H, m) 4,19 ( 2H, q, J=7,lHz), 6,68-6,74 (1H, m), 7,37(1H, s) 364 282
HN
OH Sólido incolor 161-162 AcOEt CDC13 1,20-1, 33(1H, m) , 1,38-1,50(2H, m), 1, 69-1, 96(5H, m), 2,10-2,20(2H, m), 2,42(3H, s), 2,72(2H, t, J=5,9Hz), 3,68-3,74(2H, m), 4,18(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 6,68-6,74(1H, m) , 7,34 (1H, s) 336 283 ó Sólido incolor 141-142,5 CDCI3 1,21-1,50(3H, m), 1,51(9H, s), 1,71-1,97(5H, m), 2,13-2,22(2H, m), 2,44(3H, s), 4,12 ( 2H, d, J=4,8Hz), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,9Hz), 6,43-6,49( 1H, m), 7,40(1H, s) 378 284
N (J.VOH HN—' Sólido incolor 194-195 AcOEt CDCI3 1,20-1, 33(1H, m) , 1,38- 1,51(2H, m), 1,70-1,98(5H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,44(3H, s), 4,19(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 4,2 7(2H, d, J=5,1Hz), 6,55-6,61 (1H, m), 7,45( 1H, s) 322 296 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 100
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ Ο }χνΤ^° N^S 0 CDC13 1,21-1,33(1H, m), 1,38-1,50(2H, m), 1,70-1,98(5H, m), 2,11- 285 Sólido incolor 138,5-139,5 AcOEt/hexano 2,21(2H, m), 2,43(3H, s), 2,61(2H, t, J=5,5Hz), 3,41-3,49(2H, m), 3,60-3,71 (6H, m), 3,71-3,78 (2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 6,95-7,02(1H, m), 7,32(1H, s) 405 Λ V-/ \ /—NH CDCI3 1,20-1,32(1H, m), 1,37-1,51(2H, m), 1,45(9H, s), 1,70-1,96 (5H, m), 2,12- 286 Sólido incolor 183,5-185 2,21(2H, m), 2,42(3H, s), 3,38-3,45(2H, m), 3,50- 407 N^S 0 Ó 3,56(2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 4,97-5,03(1H, m), 7,09-7,16(1H, m), 7,36(1H, s) CDCI3 1,20-1,32(1H, m) , 1,371,37-1,52(2H, m), \ a-nh2 1,70-1,97(5H, m), 2,12- 287 ó Sólido incolor 157-158 2,21(2H, m), 2,43(3H, s), 2,94 (2H, t, J=5,7Hz), 3,45-3,52(2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 6,53-6,61(1H, m) , 7, 36(1H, s) 307 CDCI3 1,21-1,33(1H, m) , 1,38-1,50(2H, m) , 1,69- \ 1,96(5H, m), 2,11- 288 -hcvT^0 N-^-S 0 Ô Sólido incolor 154-155 AcOEt 2,20(2H, m), 2,43(3H, s), 2,61(2H, t, J=5,4Hz), 2,98(3H, s), 3,00(3H, s), 3,70-3,78(2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 7, 10-7,17(1H, m) , 7, 33(1H, s) 363 297 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 101
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 289
n;jl> Sólido incolor 164,5-168 AcOEt/hexano CDC13 1,21-1,33(1H, m), 1,37-1,50(2H, m) , 1,56- I, 65 (2H, m), 1,70-2,20 (11H, m), 2,29 e 2,30(total 3H, cada s), 2,42 e 2,43(total 3H, cada s), 2, 57-2, 68(2H, m), 2,83 e 2,85(total 3H, cada s), 2,89-2,99(2H, m), 3,51(0,4H, tt, J=4, 1 e II, 6Hz), 3, 70-3, 79(2H, m) , 4,16(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4, 47(0,6H, tt, J=4,2 e 12,2Hz), 7,08-7,16(1H, m), 7,32 e 7,33(total 1H, cada s) 446
OH 290 N Λ
O l-7 O Sólido incolor 173-175,5 AcOEt ó CDCI3 1,21-1,34(1H, m), 1,38-1,59(4H, m), 1,69-1,98(7H, m), 2,11-2,20(2H, m), 2,43 (3H, s), 2,63(2H, d, J=5,5Hz), 3,18-3,31(2H, m) , 3, 65-3, 78(3H, m) , 3,91-4,00(1H, m), 4,01-4,21(2H, m), 7,03-7,10(1H, m), 7,3 3(1H, s) 419 291
HN Sólido incolor 214-215 AcOEt CDCI3 1,20-1,33(1H, m), 1,38-1,52(2H, m), 1,69- I, 98( 5H, m), 2,13-2,23 (2H, m) , 2,44 (3H, s), 3,43- 3,52(2H, m) , 3, 68-3, 79(6H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 4,23(2H, d, J=3,9Hz), 7,08-7,15(1H, m) , 7, 44(1H, s) 391 292
>N HN-7 ’ Sólido incolor 130-131,5 CDCI3 1,20-1,34(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,70-1,98(5H, m), 2,13-2,22(2H, m) , 2,44 (3H, s), 3,04(3H, s), 3,05(H, s), 4,18(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 4,21 (2H, d, J=3,9Hz), 7,11-7,18(1H, m), 7,44(1H, 349 298 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 102
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ \ r~\ \ y—Ν Ν— N-^S ο CDC13 1, 20-1, 34(1H, m), 1, 38-1, 50 (2H, m) , 1, 70-1,98( 5H, m), 2,13-2,22(2H, m) , 2,33 ( 3H, s), 2,40- 293 Sólido incolor 157-159 2,50(4H, m), 2,44(3H, s), 3,46-3,51(2H, m), 3,69-3,75(2H, m), 4,18(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 4,22(2H, d, J=3,9Hz), 7,10-7,16(1H, m) , 7,44( 1H, s) 404 0 CDCI3 1,20-1,33(1H, m), 1,39-1,50(2H, m), 1,53-1,64(3H, m), 1,70-1,99(7H, o /~\ m) , 2,15-2,21(2H, m) , 294 \ /'N / 0H bói ó Sólido incolor 175-176 2,44(3H, s), 3,21-3,31(1H, m), 3,37-3,46(1H, m), 3,66-3,74( 1H, m), 3,99-4, 09(2H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 4, 23(2H, d, J=3,9Hz), 7,12-7,18(1H, m) , 7,44(1H, s) 405 CDCI3 1, 20-1, 32(1H, m), 1, 38-1, 50 (2H, m), 1,68-1,98( 5H, m), 2,11-2,21(2H, m) , 2,30(3H, s), 2,36- 295 w „hq4"-^ Sólido tipo espuma, incolor 2,51(4H, m), 2,43(3H, s), 2,61 ( 2H, t, J=5,5Hz), 3,42-3,51(2H, m), 3,61-3,69(2H, 418 Ó m) , 3, 70-3, 80(2H, m) , 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 7, 00-7, 09(1H, m) , 7,33(1H, s) d 8 J 5 ° "W* CD3OD 1, 22-1, 38(1H, m) , 1, 43-1, 59 (2H, m), 1,72-2,99( 5H, m), 2,09-2,18(2H, m), 2,42 ( 3H, s), 2,63(3H, 296 Incolor 91-96 s), 2,74(2H, t, J=6,7Hz), 2,86-3,00(4H, m), 3,62(2H, t, J=6,7Hz), 3,70-3,80(4H, m) , 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 6,72(2H, s), 7,60(1H, s) 418 (livre) 299 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 103
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 297
N/ II
HN y s o Sólido tipo espuma, incolor CDC13 1, 20-1, 34(1H, m) , 1,38-1,50(2H, m), 1,60-1,69 (2H, m), 1,72-2,21 (11H, m), 2,30 e 2,32(total 3H, cada s), 2,44(3H, s), 2,88 e 2, 92(total 3H, cada s), 2,90-2,99(2H, m), 3,43-3,53 ( 0,4H, m), 4,12-4,28 (3H, m), 4,47(0,6H, tt, J=4,2 e 12,2Hz), 7,14-7,27(1H, m), 7,44 e 7,45(total 1H, cada s) 432 X. 298 o \ o'γ'ν^'ΟΗ Sólido incolor 107-116,5 CD3OD 1, 23-1, 38(1H, m) , 1,43-1,57(2H, m), 1,71-2,21 (11H, m), 2,43(3H, s) , 2,83(3H, s), 2,87 e 2, 99(total 3H, cada s), 3, 02-3,13(2H, m), 3,49-3,58 (2H, m), 4,01- 4,13(0,3H, m), 4,15-4,24 (1H, m), 4,21 e 4, 31(total 2H, cada s), 4, 50-4, 60(0, 7H, m) , 6, 70(2H, s), 7, 70(1H, s) 432(livre) 299
Sólido incolor 182-183 AcOEt CDCII3 1,20-1,33(1H, m), 1,36-1,50(2H, m), 1,69-1,9 8 ( 5H, m), 2,11-2,21 (2H, m), 2,43(3H, s), 3,51-3,59(2H, m), 3,64-3,76 ( 4H, m), 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 4,33-4,42 (2H, m), 6,79-6,8 7 (1H, m), 7,37(1H, s) 377 300
Sólido incolor 158-160 EtOH CDCI3 1,20-1,33(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,69-1,96 ( 5H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,37-2,48 (2H, m), 2,44(3H, s), 3, 21(2H, t, J= 7,5Hz), 3, 34-3, 42(4H, m), 3,61-3,69 (2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 6,20-6,2 7 (1H, m), 7,40(1H, s) 411 300 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 104
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ CDC13 1, 19-1,32(1H, m), 1, 37-1, 50 (2H, m), 1,69-1,97( 5H, m), 2,09-2,11(2H, m) , 2,43(3H, s), 2,92(3H, 301 N N)-K OH Sólido tipo espuma, incolor s), 3,38-3,55(6H, m), 3,61-3,67( 1H, m), 3, 72-3, 79(2H, 408 N"^S O ô m) , 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 5,81-5,89(1H, m) , 7,43(1H, s), 7,63-7,72(1H, m) h^í f N-^S 0 CDCI3 1, 21-1,33(1H, m), 1, 37-1, 50 (2H, m), 1,69- 302 Sólido incolor 182-183 AcOEt 1,97(5H, m), 2,11-2,21(2H, m) , 2,44(3H, s), 2,79(3H, s), 3,31-3,49(6H, m), 3,54-3,61 ( 2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7,37-3,43(1H, m), 7,38(1H, s) 390 o KJ CDCI3 1,20-1,33(1H, m), J-<T 1,96(3H, t, J=6,7Hz), 1,38-1,51(2H, m), 1, 70-2,01(7H, 303 \rsjr N ]| ')—(v Sólido incolor 110-111 m) , 2,12-2,21(2H, m), 2,38-2,51(2H, m), 2,44(3H, s), 378 N S 0 Ô 3,45-3,53(2H, m), 4,10-4,22(3H, m) , 6,39-6,44(1H, m) , 7,32(1H, s) CDC13 1, 19-1,32(1H, m), 1,37-1,51(2H, m), 1,70- o. ^ AI, 1,84(3H, m) , 1, 88-2,01(4H, V—OH Sólido incolor m) , 2,11-2,20(2H, m), 304 kr-vT-^ n. \\ y-i N"^S O ó 170-171 AcOEt/benzeno 2,28(3H, s), 2,49(2H, t, J=6,4Hz), 3, 50-3,58(2H, m) , 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,9Hz), 6,54-6,61(1H, m) , 7,30(1H, s) 350 301 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 105
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 305 0 ύ Sólido incolor 233-234 EtOH DMSO-d6 1,16-1,30(1H, m) , 1, 37-1, 49 (2H, m), 1,62-1,87( 5H, m), 2,00-2,09(2H, m) , 2,3 5 ( 3H, s), 3,33-3,42(2H, m) , 3,46-3,52(2H, m), 3,8 5(2H, s), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,6Hz), 7,64 (1H, s), 8,03(1H, s), 8, 57-8, 62(1H, m) 390 306 >Λ Μ, JT >-< N S 0 Ó Sólido incolor 114,5-116 AcOEt/hexano CDC13 1, 20-1, 33(1H, m) , I, 38-1, 50(2H, m), 1,ΙΟΙ, 96 ( 5H, m) , 1, 99-2,06(2H, m) , 2,11-2,20(2H, m), 2,43(3H, s), 2,48-2,53(2H, m) , 2,9 7(3H, s), 3,02(3H, s), 3,44-3,51(2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 7,39(1H, s), 7,49-7, 56(1H, m) 377 307 ó Sólido incolor 162-163 AcOEt/hexano CDC1'3 1,21-1,34(1H, m), I, 37-1,49(2H, m), 1,39(6H, s), 1,69-1,97(5H, m), 2,12-2,20 ( 2H, m), 2,45(3H, s), 2,90(3H, s), 3,62-3,69(2H, m), 3,80-3,86(2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 6, 99-7, 05(1H, m) , 7,34(1H, s) 432 308 V, ho^^y* N-^-S 0 Ó Sólido incolor 168-169 AcOEt CDCI3 1,21-1,33(1H, m), I, 37-1,51 (2H, m) , 1,ΙΟΙ, 98 ( 5H, m) , 2,12-2,20(2H, m), 2,44(3H, s), 3,66- 3,72(2H, m), 3,89-3,96(2H, m) , 4,16(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 6,39-6,47(1H, m), 7,29(1H, s) 407 302 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 106
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+H)+ 309
Sólido incolor 173-174 AcOEt/hexano CDC13 0, 92-1, 02(4H, m) , 1,20-1,32(1H, m), 1,37- I, 50(2H, m), 1,70-1,84(3H, m), 1,88-1,97(2H, m), 2,11-2,20(2H, m) , 2, 42(3H, s) , 3 , 7 0(2H, d, J=5,1Hz), 3,92(1H, t, J=5,1Hz), 4, 16(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 6,60(1H, brs), 7,33(1H, s) 334 310
Sólido incolor 208-209 AcOEt/hexano CDCI3 0,98-1,14(4H, m), 1,20-1,33(1H, m), 1,38- I, 5 0(2H, m), 1, 69-1, 99(5H, m), 2, 11-2,21(2H, m), 2,4 0(3H, s), 2, 99(3H, s), 3 , 73(2H, s), 3,87(2H, s), 4, 14(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 6,53 (1H, brs), 7,2 7(1H, s) 430 311
HN- 0 O— -NH 0 Sólido incolor 113-114 CDCI3 1,20-1,33(1H, m), 1,39-1,51(2H, m), 1,65-1,9 8(5H, m), 2,12-2,21(2H, m), 2,44(3H, s), 2,86-2,92(2H, m), 3,44-3,56(2H, m) , 3, 47(2H, s), 4,14(1H, s) , tt, 3, 76(3H, J=3,8 e 11,8Hz), 6,80-6,89(1H, m) 7,40(1H, s) 379 312
HN- 0
O— -N O )-NH2 O Sólido incolor 83-87 CDCI3 1,21-1,34(1H, m), 1,38-1,50(2H, m), 1,69-1,9 7(5H, m), 2,12-2,21(2H, m), 2,44 (3H, s), 3,48-3,6 4(4H, m), 3,79(3H, s), 4, 06(2H, s), 4, 17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4, 93(2H, brs), 7,31-7,42(1H, m), 7,39 (1H, s) 422 303 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 107
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 313
X ry HN—/ /—N 1 0 Sólido incolor nX X 233-235 O EtOH CDC13 1,20-1,32(1H, m), 1,38-1,50(2H, m), 1,70- I, 98(5H, m), 2, 11-2,21(2H, m), 2,42(3H, s), 3,57-3,70(4H, m), 4,07(2H, s), 4,14(1H, tt, J=3,9 e II, 9Hz) , 6,62-6, 70(1H, m), 7,35(1H, s), 7,9 7 (1H, brs) 390 314
N X > N-^S HN- v-nb
Sólido incolor 207-2113 EtOH CDCI3 1,20-1,32(1H, m), 1,37-1,51(2H, m), 1,45(6H, s), 1, 69-1, 96 (5H, m) , 2,11-2,20(2H, m) , 2,44(3H, s), 3, 64-71(2H, m), 3,79-3,85(2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 5,51(1H, brs), 6,89-6,96(1H, m), 7,33(1H, s) 418 315
Sólido incolor 149-150 AcOEt/hexano CDC13 1,21-1,33(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,70-1,98(5H, m) , 2, 13-2,21(2H, m), 2,44(3H, s), 2,78(3H, s), 3, 31-3,48(6H, m) , 3,68-3, 75(2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,9Hz), 6,62-6,70(1H, m), 7,38 (1H, s) 426 316
HN- 0
n 3?) N^S vry- 0 Sólido incolor 148,5-150 AcOEt/hexano CDCI3 1,13 (3H, t, J=7,2Hz) 1,20-1,33(1H, m), 1,38-1,50(2H, m) , 1, 70-1, 98(5H, m) , 2, 11-2,21(2H, m) , 2,44(3H, s), 3, 53(2H, q, J=7,2Hz), 3,60-3,72(4H, m), 3,99(2H, s), 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 6,57-6,65(1H, m), 7,33(1H, s) 418 304 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 108
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 317 ht S ο Ó Sólido incolor 154-155 AcOEt/hexano CDC13 1, 20-1,33(1H, m), 1, 37-1,50(2H, m), 1,69-1,97(5H, m), 2,11-2,21(2H, m), 2,44(3H, s), 2,99 (3H, s), 3,59-3,74 ( 4H, m), 4,01(2H, s), 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 6,57-6,67(1H, m), 7,34(1H, s) 404 318 \ /—OH N^-S 0 ó Sólido incolor 152-153 AcOEt/hexano CDCI3 1,20-1,34(1H, m), 1,30(3H, d, J=6,8Hz), 1, 38-1,50 (2H, m), 1,69- I, 98 (5H, m), 2,12- 2,21 (2H, m), 2,42(3H, s), 2,75(1H, t, J=5,5Hz), 3,61-3,68(2H, m) , 3, 74-3, 82 (2H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,9 e II, 9Hz), 4, 21-4, 31(1H, m) , 6, 13-6,21(1H, m) , 7,35( 1H, s) 322 319 o hcy^t^o N^~s o ô Sólido incolor 172,5-175 AcOEt/hexano CDCI3 1, 20-1,34(1H, m), 1,29(3H, d, J=6,8Hz), 1,38-1,50(2H, m), 1,69- I, 96(5H, m), 2,11- 2,20 (2H, m), 2,43(3H, s), 3, 61-3,77(2H, m) , 3, 96-4, 08(2H, m), 4, 16(1H, tt, J=3,9 e II, 9Hz), 4, 36-4, 48(1H, m) , 5,46(1H, brs), 6, 79-6,86(1H, m), 7,32( 1H, s) 404 320 JtvXOnJO N^S o ó Sólido tipo espuma, incolor CDCI3 1,21-1,33(1H, m), 1,38-1,50(2H, m), 1,68-1,9 7 (6H, m), 2,11-2,21 (2H, m), 2,26-2,42(2H, m), 2,44(3H, s), 2, 58-2, 63(1H, m) , 2, 70-2, 78(1H, m), 2,90-2,99(1H, m), 3,59-3,69(2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 4, 59-4,69 (1H, m), 6,34-6,42 (1H, m), 7,23-7, 40 (6H, m) 423 305 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 109
Exemplos
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 321
Sólido incolor 119-123 CDC131, 20-1, 32(1H, m) 1,37-1,50(2H, m), 1,70-1,98(6H, m), 2, 11-2,31(3H, m), 2,42(3H, s), 2,93-3,04 (2H, m), 3,11-3,25 (2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 4,55-4,65(1H, m), 6,48-6,55(1H, m), 7,41( 1H, s) 333 322
HN'
O Sólido tipo espuma, incolor CDCI3 1,21-1,32(1H, m) , 1, 37-1, 50 (2H, m) , 1, 70-1, 96(5H, m), 1, 98-2,08(1H, m), 2, 11-2,24(3H, m), 2,43(3H, s), 2, 89(6H, s), 3, 41-3,62(4H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4, 50-4, 59(1H, m) , 6, 61-6,69(1H, m), 7,35( 1H, s) 404 323
HN' O S HCI Sólido incolor 126-128 DMSO-d6 1,16-1,29(1H, m) , 1, 38-1, 50 (2H, m) , 1, 61-1,91(6H, m), 2, 00-2,10(3H, m), 2, 35(3H, s), 2,74(6H, s), 3, 19-3,25(1H, m) , 3, 30-3,49(2H, m), 3,51-3,60(1H, m), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,6Hz), 4, 28-4,38(1H, m), 7,88(1H, s), 8,52- 8, 59(1H, m) 40 4(livre) 324
Sólido incolor 146,5-148 CDCI3 1,20-1,34(1H, m) , 1, 30(3H, d, J=6,8Hz), 1,38-1,50 (2H, m), 1,69- I, 9 8 ( 5H, m), 2,12- 2,21 (2H, m), 2,42(3H, s), 2, 68-2, 73 (1H, m) , 3, 61-3,68(2H, m) , 3, 74-3,82(2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,9 e II, 9Hz), 4,21-4,31(1H, m) , 6, 11-6,19(1H, m) , 7,35( 1H, s) 322 306 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 110
Exem η. ° Estrutura Química Caracterίsticas P-f- (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* V k-v ν, II ' ο CDC13 1, 20-1,34(1H, m), 1,29 (3H, d, J=6,8Hz), 1,38-1, 50(2H, m), 1,69-1, 96(5H, m) , 2, 11-2,20(2H, m) , 325 Sólido incolor 170-173 2,43(3H, s), 3,61-3,77(2H, m) , 3, 96-4, 08(2H, m), 404 N-^S ο ό 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 4,36-4,48(1H, m), 5,44(1H, brs), 6,79-6,86(1H, m), 7,32 (1H, s) CDCI3 1, 20-1,33(1H, m), 1,26 (3H, d, J=6,3Hz), 1,38- 1,51(2H, m) , 1, 70-1, 97(5H, \ /—ΟΗ m) , 2, 12-2,21(2H, m) , 326 ό Sólido incolor 116-117,5 2,42 (3H, s), 2,49-2, 54(1H, m) , 3,23-3, 32(1H, m), 3,61-3,70 (1H, m), 3,99-4, 09(1H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 6, 42-6, 50 (1H, m) , 7, 37 (1H, s) 322 CDCI3 1,20-1,34(1H, m), 1,38-1, 50 (2H, m) , 1,47 ( 3H, d, 0 4 J= 7,1Hz), 1,69-1, 97(5H, m), 327 ό Sólido incolor 213-215 2,12-2,20(2H, m), 2,44(3H, s), 3,37-3, 44(1H, m), 3, 98(2H, s), 4, 10-4,23(2H, m) , 4, 47-4, 58(1H, m) , 5, 42(1H, brs), 7, 10-7,18(1H, m), 7,36(1H, s) 404 V CDCI3 1, 20-1,33(1H, m), 1,26(3H, d, J=6,3Hz), 1,38-1,51(2H, m) , 1, 70-1, 97(5H, \ αοη m) , 2, 12-2,21(2H, m) , 328 OCVh N-^-S ο ό Sólido incolor 115,5-117 2,42(3H, s), 2,44-2, 49(1H, m) , 3,23-3, 32(lH,m), 3,61-3,70 (1H, m), 3,99-4, 09(1H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11, 8Hz) , 6, 40-6, 48(1H, m), 7, 37 (1H, s) 322 307 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 111
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 329
HN- n; I N υ>-nm Sólido incolor 214-216 AcOEt/hexano Ó CDC13 1,20-1,34(1H, m), 1,38-1,5 0(2H, m) , 1,47(3H, d, J=7,1Hz), 1,69-1,97(5H, m), 2,12-2,20(2H, m), 2,44(3H, s), 3, 37-3,44(1H, m), 3,9 8(2H, s), 4, 10-4,23(2H, m) , 4, 47-4, 58(1H, m) , 5,46(1H, brs), 7, 12-7, 20(1H, m) , 7,36( 1H, s) 404 330
Sólido incolor 147-149,5 CDCI3 1,02(3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,32(1H, m), 1,38- I, 51 (2H, m), 1, 58-1, 97(7H, m) , 2, 12-2,21(2H, m), 2,43(3H, s), 2, 51-2, 59(1H, m) , 3, 68-3, 74(1H, m), 3,78-3,83(1H, m), 4,00-4,10(1H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,8 e II, 9Hz), 6,07-6,14(1H, m), 7,36(1H, s) 336 331
Sólido incolor 180-183 CDCI3 1,03( 3H, t, J=7,5Hz) , 1,20-1,33(1H, m) , 1,37- I, 5 0 (2H, m), 1, 55-1, 97(7H, m), 2, 11-2,19(2H, m), 2,43(3H, s), 3,62-3,77(2H, m) , 3, 91-4,04(2H, m), 4,16(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 4,25-4,37(1H, m), 5,45 (1H, brs), 6, 53-6, 60(1H, m) , 7,33( 1H, s) 418 332
Sólido incolor 148,5-149,5 CDCI3 0,99-1,08(6H, m), 1,19- I, 32(1H, m), 1,38-1,51(2H, m), 1,70-2,07(6H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,43(3H, s), 2,51-2,60(1H, m), 3,77-3,83(2H, m), 3,86-3,95(1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 6,12-6,20 (1H, m), 7,56(1H, s) 350 308 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 112
Exem η. '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 333
Sólido incolor 180-184 CDC13 1,0 5(6H, d, J=6,8Hz), 1,19-1,33(1H, m), 1, 38-1,51 (2H, m) , 1,69-2,01(6H, m) , 2,10-2,20(2H, m), 2,44(3H, s) 3,59-3,80(2H, m), 3,88-4,02(2H, m), 4,11-4,31 (2H, m), 5,45(1H, brs), 6,32-6,41(1H, m), 7,34(1H, s) 432 334
Sólido tipo espuma, incolor CDCI3 1,20-1,33(1H, m), 1,38-1,53(2H, m), 1,47(6H, s), 1,50(9H, s), I, 69-1,95(5H, m), 2,11- 2,20 (2H, m), 2,40(3H, s), 3,22(2H, d, J=6,7Hz), 4,16(1H, tt, J=3,9 e II, 8Hz), 5, 15-5,20(1H, m) , 7,36 (1H, s), 7,58(1H, brs) 435 335
Sólido incolor 134-136,5 CDCI3 1,20-1,50(3H, m) , 1,43(6H, s), 1,70-1, 97(5H, m), 2,11-2,20(2H, m), 2,43(3H, s), 2,83(2H, s), 4, 16(1H, tt, J=3, 9 e 11,8Hz), 6, 70(1H, brs), 7,28(1H, s) 335 336
Sólido tipo espuma, incolor CDCI3 1,21-1,32(1H, 1,38-1,51(2H, m), 1,55(6H, s), 1,69-m) m) s) m) m) , 1, 96(5H, 2,19(2H, 3,66(2H, 4,20(3H, brs), 7,34(1H, 7,74(1H, brs) 2, 10- 2, 44(3H, 4, 10- 5, 55(1H, s) , 418 309 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 113
Exem η. ° Estrutura Química Características P-f- (°C) Solvente recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)* Ο DMSO-d6 1,18-1,31(1H, m) , 1, 34-1,51(2H, m) , 1, 35(6H, s), 1,61-1, 8 8(5H, m), 2,00- 337 Sólido incolor 141,5-143 2,09(2H, m), 2,35(3H, s), 3, 62(2H, s), 418(livre) Ο 3, 98(2H, m), 4,18(1H, Ó “ tt, J=3,8 e 11,5Hz), 7,60(1H, s), 8,01(1H, s), 8,28(1H, s) CDC13 0, 97 (6H, s) , 1, 20-1,33(1H, m) , 1, 39-1,53(2H, m) , , ΝΗ, 1, 70-1, 98(5H, m) , 338 Wr Ν II -Λ N S 0 Ô Sólido incolor 145-147 2, 12-2,21(2H, m), 2,44(3H, s), 2,72(2H, s), 3, 3 7(2H, d, J=5,2Hz), 4, 17(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 7,29 (1 H, s), 8,48-8,53( 1H, m) 349 CDCI3 1,00(6H, s), 1, 20-1,34(1H, m), 1, 38-1,50(2H, m) , 339 0ΐ^Τ^·ΝΗ \ ΗΝ^ Ν ITV-i Sólido incolor 180-182 1, 70-1, 98(5H, m) , 2, 12-2,21(2H, m), 2,45(3H, s), 3,17(2H, d, J=6,7Hz), 3,43(2H, 432 N S 0 ό s), 4, 09-4, 13(2H, m) , 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 5,60(1H, brs), 7,44(1H, s), 7,83-7,89(1H, m) \ CDCI3 0, 83-0,91(1H, m) , 0, 94-1, 00(1H, m) , 1, 20-1,50(4H, m) , 1, 70-1, 97(5H, m) , 340 ò^V'-~ ό Sólido incolor 153-154 2, 12-2,21(2H, m), 2,42(3H, s), 2,57-2,62(1H, m), 3,05-3,19(2H, m), 3,90-3,9 8 (1H, m), 4,16(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 6,3 5 (1H, brs), 7,32( 1H, s) 334 310 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 114
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 341
Sólido castanho-claro 22 0(dec.) DMSO-d6 1,16-1,32(1H, m) , 1,38-1,51(2H, m) , 1,63-1,87(5H, m) , 2, 02-2, 11(2H, m) , 2,39(3H, s), 3,26-3,39(4H, m), 3,67(2H, s), 4,16-4,26(1H, m), 6,91-6,96(2H, m), 7,56-7,61 (2H, m) , 8,0 0 (1H, s), 8,01- 8,03 (1H, m), 10,06(1H, br s) 438 342
ó Sólido castanho-claro 155(dec.) CDC13 2,11-2,28(4H, m), 2,4 7(3H, s), 3, 45-3, 49(2H, m) , , 3,52-3,61(4H, m), 3,87(2H, s), 4,12-4,18(2H, m) , 4, 39-4, 49(1H, m) , 6,01(1H, brs), 6,87-6,93(2H, m), 7,47(1H, s), 7,50-7,56(2H, m), 7,58(1H, brs) 440 343
C02Me Sólido incolor 155,5-157 CDCI3 1,22-1,35(1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,72- I, 98( 5H, m), 2,16-2,24(2H, m), 2,47(3H, s), 3,93(3H, s), 4,20 (1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 7,45(1H, t, J=7,9Hz), 7,50(1H, s), 7,74 (1H, brs), 7,81(1H, dt, J=7,9 e 1,3Hz), 7,99- 8,04( 1H, m), 8,11-8,13(1H, m) 398 344
co2h Sólido tipo espuma, incolor CDCI3 1,20-1,32(1H, m), 1,36-1,50(2H, m), 1,71-1,96(5H, m) , 2, 15-2, 22(2H, m), 2, 42(3H, s), 4,18(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7,42(1H, t, J=7,9Hz), 7,64(1H, s), 7,80-7,85(1H, m) , 8, 05-8, 10(1H, m) , 8, 13-8,16(1H, m) 8,30(1 H, brs) 384 311 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 115
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 345
CONMe, Sólido incolor 226-228 CDC13 1,25-1,35(1H, m) , 1,39-1,52(2H, m), 1,72-1,98(5H, m), 2,16-2,24(2H, m), 2,47(3H, s), 3,02(3H, brs), 3,13(3H, brs), 4,19(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 7,12-7,16(1H, m), 7,34-7,39(1H, m), 7,5 7 (1H, s), 7,60(1H, brs), 7,64-7,68(1H, m), 8,15( 1H, brs) 411 346 nH r\ HN- Λ_J 0 0 Sólido incolor 218-220 CDCI3 1,24-1,36(1H, m) , 1,39-1,52(2H, m), 1,72-1,98(5H, m), 2,17-2,25(2H, m), 2,47(3H, s) 3,45-3,89 (8H, m), 4,15-4,25(1H, m), 7,15- 7,20 (1H, m), 7,38- 7,43 (1H, m), 7,51(1H, s) 7,59-7,64(1H, m), 7,71- 7,74 (1H, m), 7,81(1H, brs) 453 347
COjMe Sólido incolor 185-187 CDCI3 1,18-1,32(2H, m) , I, 55-1,67(2H, m), 2,04-2,33(9H, m), 2,43(3H, s) 3,55(2H, dt, J=2,4 e II, 7Hz), 3,69(3H, s), 3,88-3,99 (1H, m), 4,09-4,16 (2H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 5,69-5,74(1H, m), 7,31(1H, s) 406 348
C02H Sólido incolor 267-270 DMSO-d6 1, 27-1,47(4H, m) I, 85-2,04(8H, m), 2,12-2,22 (1H, m), 2,33(3H, s) 3,49(2H, dt, J=2,4 e II, 6Hz), 3,63-3,72(1H, m), 3, 95-4, 00 (2H, m), 4, 43-4, 52(1H, m), 7,81(1H, s), 8,25-8,29(1H, m) 392 312 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 116
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 349
CONMe2 Sólido incolor 232-234 CDC13 1, 22-1, 34 (2H, m), I, 69-1,90(4H, m), 2,08- 2,26(6H, m), 2,44(3H, s), 2,49(1H, tt, J=3,6 e II, 6Hz), 2,9 4(3H, s), 3,06(3H, s), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,7Hz), 3,90-4,03(1H, m), 4,10-4,17(2H, m), 4,36-4,46(1H, m), 5,69-5,74(1H, m), 7,31(1H, s) 419 350
Sólido incolor 220-222 351
Sólido incolor 255-260 352
Sólido incolor 200-203 CDCI3 1, 20-1, 35 (2H, m), 1,71-1,89(4H, m), 2,08- 2,27 (6H m), 1 0 (N 2,48(1H m), 2,44 (3H s) , 3,47-3, 72(10H, m), 3 91- 4,01(1H m), 4, 09- 4,17(2H m), 4,37- 4,46(1H m), 5,67- 5,72(1H m), 7,31 (1H s) DMSO-d6 1,17- 1, 53(6H, m) , 1,62-2, 07(10H, m), 2,36(3H s) , 2,48- 2,54(1H m), 2,91- 3,03(1H m) , 3,13- 3,24 (1H m), 3,47- 3,55(2H m), 3,61- 3,79(3H m), 3,88- 4,00(3H m), 4, 43- 4,53(1H m), 4, 72- 7,75(1H m), 7,83 (1H s) , 8,26-8, 29 (1H m) CDCI3 2, 20-1, 33(2H, m), 1,70-1, 88 (4H m) , 2, 08- 2,27(6H m), 2,31 (3H s) , 2,35-2, 48 (5H m) , 2,43(3H s) , 3,48- 3,66(6H m), 3,90- 4,02(1H m), 4, 10- 4,16(2H m), 4,36- 4,47(1H m), 5,65- 5,71(1H m), 7,31 (1H s) 461 475 474 313 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 117
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 353
Sólido incolor 128-129 CDC13 1, 21-1,35(1H, m), 1, 38-1, 52 (2H, m), 1,71-2,96(7H, m), 2,05-2,22(2H, m) , 2,44( 3H, s), 2,50- 2, 59(6H, m), 3,52-3,57(2H, m), 3,76-3,81(4H, m), 4,14-4,24(1H, m), 7,38(1H, s), 7,67-7,73(1H, m) 391 354
HN-
r~\ -N O Sólido incolor 138-138,5 CDCI3 1,22-1,34(1H, m), 1,37-1,51(2H, m), 1,72-1,96(5H, m), 2,14-2,21(2H, m), 2,45(3H, s), 2,49-2,54( 4H, m), 2,59(2H, t, J=5,9Hz), 3, 51-3,57(2H, m) 3, 74-3, 78 (4H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 6,50-6, 55 (1 H, m) , 7, 32 (1 H, s) 377 355
HM- -o
N'X/ N^S Sólido incolor 122-123 CDC13 1,22-1,53(5H, m), 1, 59-1, 66 (4H, m), 1,71- I, 97(5H, m), 2,14-2,22(2H, m) , 2,40-2, 48(4H, m), 2, 45(3H, s), 2,52-2,56(2H, m) , 3,47-3, 54(2H, m), 4,17(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 6,73-6,79(1H, m), 7,31(1H, s) 375 356
Sólido incolor 175-178 DMSO-d6 0,90-1,03(2H, m), 1, 23-1, 37 (3H, m), 1,75-2,06( 8H, m), 2,36(3H, s), 3,20-3,26(2H, m), 3,46-3, 54(2H, m) , 3,59-3, 72(1H, m), 3,94-4,01(2H, m), 4,38-4,52(2H, m), 7,81(1H, s), 8, 23-8, 28(1H, m) 378 314 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 118
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 357
OTs Sólido incolor 193-195 CDC13 1, 02-1,27(4H, m) , 1,62-1,87(3H, m), 2,06-2,25(6H, m), 2,43(3H, s), 2,46(3H, s), 3,55(2H, dt. J=2, 5 e 11, 7Hz) , 3,80-3,92(3H, m), 4,10-4,16(2H, m), 4,36-4,46 (1H, m), 5,67-5,72(1H, m), 7,30(1H, s), 7,34-7,39(2H, m), 7,78-7, 93(2H, m) 532 358
Sólido incolor 165-167 CDCI3 1,01-1,28(4H, m) , 1,43-1,56(1H, m), 1,84- I, 95 (2H, m), 2,08-2,25(8H, m), 2,38- 2,42 ( 4H, m), 2,44(3H, s) 3,55(2H, dt, J=2,4 e II, 8Hz), 3, 68-3, 73(4H, m) , 3, 85-3, 95(1H, m) , 4,09-4,17(2H, m), 4,35-4,46(1H, m), 5,68-5,73(1H, m), 7,31(1H, s) 447 359
Sólido amarelo-ciaro 158-160 CDCI3 1,00-1,27(4H, m), 1,36-1,50(1H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,06-2,17(8H, m), 2,20(6H, s), 2,44(3H, s), 3,55(2H, dt. J=2,4 e 11,7Hz), 3,83-3,98(1H, m), 4,10-4,17(2H, m), 4,36-4,47(1H, m), 5,68-5,73(1H, m), 7,31(1H, s) 405 360
Sólido amarelo-ciaro CDCI3 1,01-1,28(4H, m) , 1,42-1,55(1H, m), 1,85-1,93 (2H, m), 2,08-2,25(8H, m), 2,09(3H, s), 2,33-2,42(4H, m), 2,44(3H, s), 3,43- 3,48(2H, m), 3,55(2H, dt, J=2,3 e 11,7Hz), 3,59- 3,63(2H, m), 4,10- 4,17 (2H, m), 4,37- 4,4 7 (1H, m), 5,70- 5,75 (1H, m), 7,32(1H, s) 488 315 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 119
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)* 361
Sólido incolor 224-225 DMSO-d6 1,92-2,10(4H, m) , 2, 42(3H, s), 2, 64(6H, s), 3, 51(2H, dt, J=2,4 e 11,5Hz), 3, 96-4, 02(2H, m) , 4,50- 4,60(1H, m), 7,44- 7,49( 1H, m) , 7,62- 7,6 7 (1H, m), 8,10-8,16(1H, m), 8, 17(1H, s), 8, 18-8,20(1H, m) , 10,57(1H, brs) 449 362
Sólido incolor 226-227 DMSO-d6 1,91-2,10 (4H m) , 2, 42(3H, s), 3, 22(3H, s) 3,57(2H, m) 4, 03(2H, m) 4,60(1H, m) 7, 68(2H, m) 8, 12(1H, m) b 34(1H, 3, 48- 3, 96- 4, 50-7,64-8, 06- 8,14(1H, br s) , 10,61(1H, brs) 420 363
OTBDMS Sólido incolor 181-182 CDC13 -0,04(6H, s) , 0,77(9H, s), 2,12-2,284H, m), 2,50(3H, s), 3, 37-3, 43 (2H, m) , 3,57(2H, dt, J=2,5 e 11,7Hz), 3, 99-4, 05(2H, m) , 4, 12-4,18(2H, m) , 4, 40-4, 50(1H, m), 7,55- 7,61(1H, m), 7,60(1H, s), 7,67-7,71 (1H, m), 8, 01-8,04(1H, m) , 8,09(1H, brs), 8,22-8,26(1H, m) 564 364
DMSO-d6 1, 92-2,09(4H, m), 2,42(3H, s), 3,43-3,48 (2H, m), 3,51(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,66-3,74(2H, m), 3,96- Sólido incolor 229-232 4,03(2H, 4,60 (1H, 4, 93(1H, 7,67 (2H, 8, 13(1H, m) m) m) m) m) s), 8, 30-8, 32(1H, 10,61(1H, brs) 4, 49-4, 88-7, 59-8,08-8,14(1H, m) , 450 316 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 120
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 365
2WsOH Ó Sólido incolor 201-206 EtOH/(iso-Pr) 20 DMSO-d6 1, 16-1,30(1H, m), 1,36-1,51(2H, m), 1,54-1,92(9H, m), 2,02-2,10(2H, m), 2,3 4(6H, s), 2,40(3H, s), 2,82-2, 92(2H, m), 3,25-3,33(2H, m), 3,62-3,70(1H, m), 4,10-4,25(1H, m), 7,12-7,21(1H, m) , 7, 39-7, 45 (1H, m), 7,62-7,70(1H, m), 8,03(1H, s), 10,29(1H, brs) 457 366
Sólido incolor 211-213 iso-PrOH DMSO-d6 1, 16-1,31(1H, m), 1,36-1,91(11H, m), 2,02-2,10(2H, m), 2,29(3H, s), 2,40(3H, s), 2, 77-2,87(2H, m) , 3,22-3,30(2H, m), 3,58-3,67(1H, m), 4,15-4,26(1H, m) , 7, 08-7, 18(3H, m) , 7,38-7, 44(1H, m), 7,45-7,50(2H, m), 7,61-7,69 (1H, m), 8,03(1H, s), 10,29(1H, brs) 457 367
MsOH Sólido incolor 223-228 Et20/Ac0Et CD3OD 1, 26-1,41(1H, m) , 1, 46-1, 60(2H, m) , 1,73-2,07(7H, m), 2,12-2,28(4H, m) , 2,46(3H, s), 2,70(3H, s), 3,53-3,66(2H, br), 3,74-3,91 (2H, br), 4,02-4,14 (1H, br), 4,22(1H, tt, J=3,9 e 11,8Hz), 7,60-7,66(2H, m) , 7, 89-7, 96(2H, m) , 7, 91(1H, s), 10,26(1H, brs) 439 368
Sólido incolor 255(dec.) (Et0H/H20) DMSO-d6 1,19-1,31(1H, m) , 1,39-1,52(2H, m), 1,65-I, 89( 7H, m), 1,96-2,13(4H, m) , 2,2 9 ( 3H, s), 2,40(3H, s), 3,22-3,95(4H, m), 4,23(1H, tt, J=3,8 e II, 6Hz), 7,11(2H, d, J=8,0Hz), 7,35-7,66(1H, br), 7,47 (2H, d, J=8,0Hz), 7,72-7,91 (2H, br), 8,07(1H, brs), 10,38(1H, brs) 439 317 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 121
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 369
Sólido incolor 226-227,5 EtOH CDC13 1,19-1,32 (2H, m), I, 36-1, 48 (2H, m), 1,93-2,02(2H, m), 2,07-2,28(7H, m), 2,43(3H, s) 2, 53-2, 60 (4H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e II, 6Hz), 3,70-3,77(4H, m), 3,83-3,97(1H, m), 4,10-4,18 (2H, m), 4,37-4,47(1H, m), 5,70-5,77( 1H, m), 7,31(1H, s) 433 370
Ó
Sólido amarelo 189-190,5 EtOH CDCI3 1,21-1,33(1H, m), 1,39-1,51 (2H, m), 1,53-2,03(10H, m), 2,15-2,2 4(2H, m), 2,44(3H, s), 3,10-3,21 (2H, m), 3,88-3,96(1H, m), 3,98-4,0 9(2H, m), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 6,69(1H, d, J=9,1Hz), 7,49(1H, s), 7,63(1H, brs), 7,90(1H, dd, J=2,7 e 9,1 Hz), 8,19( 1H, d, J=2,7Hz) 440 371
OH ó Sólido incolor 191-193 CDCI3 1, 22-1, 37 (1H, m), 1,40-1,56(3H, m), 1,71-2,10( 9H, m), 2,17-2,247 (2H, m), 2,47(3H, s), 2,83-2,94(2H, m), 3,31-3,41 (2H, m), 3,82-3,93(1H, m) , 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 6,71-6,68( 1H, m), 7,48(1H, s), 7,6 7(1H, brs), 7,90-7,99( 1H, m) 475 CDCI3 1, 21-1,35(1H, m), 1,39-1, 52 (3H, m), 1,69- 372
Sólido incolor 232-233 EtOH 2,06(9H, 2,23(2H, 2,45(3H, 2,76(2H, 3,11(2H, 3,89(1H, m)m) s)m)m)m) 2,13-2,30 (3H, 2,67-3,02-3, 79-4,19 (1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7,00(1H, d, J=8,4Hz), 7,32- 7,41(2H, m), 7,44(1H, s), 7,56 (1H, brs) 453 318 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 122
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 373 CN nK^n_O"O-0h ô Sólido incolor 255-256,5 EtOH CDC13 1, 21-1,35(1H, m), 1,39-1,57(3H, m), 1,71-1,98(7H, m), 2,03-2,12(2H, m) , 2,16-2,23(2H, m), 2,45(3H, s), 2,94-3,03(2H, m), 3,39-3, 48 (2H, m), 3,88-3,97(1H, m), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7,02(1H, d, J=8,9Hz), 7,50(1H, s), 7, 70-7, 82 (3H, m) 464 374 0 , „^rV}N-O-"O'0H N^S 0 Ó Sólido tipo espuma amarelo-ciaro CDCI3 1,22-1,34(1H, m), 1, 38-1, 57 (3H, m), 1,69-2,08( 9H, m), 2,14-2,23(2H, m) , 2,45(3H, s), 2,80-2,90(2H, m) , 3,21-3,31(2H, m) , 3,80-3, 88(1H, m), 3,89 ( 3H, s), 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7,05(1H, d, J=8,8Hz), 7,48(1H, s), 7,71(1H, brs), 7,77(1H, dd, J=2,6 e 8, 8Hz) 7, 84 (1H, d, J=2,6Hz) 497 375 0 VOH N-^S7 0 ó Sólido incolor > 300 DMSO-d6 1,19-1,32(1H, m) , 1,39-1,51(2H, m) , 1,59-1,88( 7H, m), 1, 93-2,02(2H, m) , 2,03-2,11(2H, m), 2,40(3H, s), 2,98-3,09(2H, m), 3,12-3,21(2H, m), 3,76-3,85(1H, m), 4,23(1H, tt, J=3, 8 e 11,5Hz), 4, 92(1H, d, J=4,2Hz), 7,70(1H, d, J=8,8Hz), 8,08-8,14(2H, m), 8,35(1H, d, J=2,6Hz), 10,47(1H, brs), 483 376 η,νΌ“ν!γοη nTh ^-N ^ N^S o 0 Sólido amarelo 121-123 DMSO-d6 1, 30-1, 42 (2H, m) , 1, 73-1, 83 (2H, m), 1,91-2,09(4H, m), 2,41(3H, s), 2,99-3,10 (2H, m), 3,51(2H, dt, J=2,3 e 11,6Hz), 3,63-3,72(1H, m) , 3,91-4,03(4H, m) , 4, 44-4, 54(1H, m), 4,67(1H, d, J=4,2Hz), 6,85(1 H, d, J=9,2Hz), 7, 82(1H, dd, J=2,7 e 9, 2Hz), 8,37(1H, d, J=2,7Hz), 10,13(1H, brs), 442 319 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 123
Exem η . '
Estrutura Química
Característ. p.f. (°C) Solvn recris
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 377
O
HN
Sólido incolor 194-195 EtOH CDC13 1,53-1,69(4H, m), 1,74- I, 82 (2H, m) , 1, 97-2,25 (6H, m) , 2,31-2,40(2H, m), 2,44(3H, s), 2,50-2,59(1H, m), 2,94-3,03(2H, m) , 3,41(2H, dt, J=l,7 e II, 8Hz), 3,55 (2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,92-4,08(3H, m), 4,10-4,18(2H, m), 4,36-4,47(1H, m) , 5, 82-5, 90 (1H, m) , 7,33(1H, s) 433 378
tf ó
Sólido incolor 268-269,5 EtOH DMSO-d6 1, 19-1,50(5H, m), 1,62- I, 88(7H, m), 2,03-2,12(2H, m), 2, 41(3H, s), 3,14-3,28 (2H, m) , 3, 61-3,80(2H, m) , 3, 99-4, 09(1H, m) , 4,24(1H, tt, J=3,8 e II, 5Hz), 4,77(1H, d, J=4,2Hz), 7,58(1H, d, J=8,6Hz), 8,10(1H, s) , 8,24(1H, dd, J=2,4 e 8, 6Hz), 8, 88(1H, d, J=2,4Hz), 10,58(1H, brs), 468 379
ó
Sólido incolor 249-251,5 EtOH DMSO-d6 1,19-1,32(1H, m), 1,39- I, 51 (2H, m) , 1,63-1, 89 (5H, m) , 2,03-2,12(2H, m), 2,41(3H, s), 3,33-3,41(2H, m), 3,50-3,58(2H, m) , 4,23(1H, tt, J=3,8 e II, 4Hz), 4,79 (1H, d, J=5,4Hz), 8,04(1H, d, J=8,6Hz), 8,12(1H, s) , 8,34(1H, dd, J=2,4 e 8,6Hz), 8, 55-8,63(1H, m) , 8, 95(1H, d, J=2,4Hz), 10,67(1H, brs) , 428 380
O Kí-' Sólido incolor 207-209 ó DMSO-d6 1,19-1,32(1H, m) , 1,39- I, 51 (2H, m) , 1,63-1, 89 (5H, m) , 2,03-2,12(2H, m), 2,19(3H, s), 2,24-2,40(4H, m), 2,41(3H, s), 3,42-3,51(2H, m), 3,60-3,69(2H, m) , 4,24(1H, tt, J=3,9 e II, 5Hz),7,61(1H, d, J=8,6Hz), 8, 10 (1H, s), 8,25( 1H, dd, J=2, 5 e 8,6Hz) , 8, 89 (1H, d, J=2,5Hz), 10,60(1H, brs), 467 320 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 124
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 381
ó =\T-0 Sólido incolor 214-215,5 CDC13 1,22-1,33(1H, m), 1,38-1, 51 (2H, m) , 1,71-1,98(5H, m), 2,15-23(2H, m) , 2,29 (6H, s), 2,43(3H, s), 2, 53 (2H, t, J=6,2Hz), 3, 52-3,60(2H, m) , 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz) , 7,62( 1H, s), 8,12-8, 34 (4H, m) , 8, 78-8, 82(1H, m) 455 382
OH Sólido incolor 252-254 ó DMSO-d6 1, 18-1,32 (3H, m) , 1,39-1, 53(4H, m) , 1,64- I, 89(9H, m) , 2,02-2,12(2H, m) , 2, 41 (3H, s), 3,36- 3,46(1H, m), 3,68-3, 80(1H, m) , 4,24(1H, tt, J=3,8 e II, 5Hz), 4,55(1H, d, J=4,4Hz), 8, 03(1H, d, J=8,6Hz), 8, 12(1H, s), 8,30-8,38 (2H, m) , 8,94(1H, d, J=2,4Hz), 10,67(1H, brs) , 482 383
Cj hl—' Sólido incolor 197,5-199,5 Ó CDCI3 1,22-1,35 (1H, m) , I, 39-1, 51 (2H, m), 1,71-2,08(7H, m), 2,13-2,25(2H, m) , 2,36 (1, 5H, s) , 2, 40(1,5H, s), 2,47(3H, s) 2,56-2,2,70(3H, m), 2,73-2,83(1H, m) , 3,52-3, 68(2H, m) , 3, 82-3,91(2H, m) , 4,20(1H, tt, J=3,8 e II, 8Hz), 7,31-7,38(1H, m), 7, 76-7, 8 7 (1H, m) , 7,95(1H, s), 8, 48-8, 58(1H, m) , 9,33(1H, brs) 481 384
Ó Sólido incolor 175-180 CDCI3 1,33-1,54 (2H, m) , 1, 45(9H, s), 1,98-2, 06(2H, m) , 2, 09-2,25(4H, m) , 2, 44 (3H, s), 2,83-2, 97 (2H, m) , 3, 51-3,61 (2H, m) , 4,02-4,19(5H, m), 4,35-4,48(1H, m) , 5, 82-5, 89 (1H, m) , 7,35( 1H, s) 449 321 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 125
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 385
Sólido incolor 205-214 CDC13 1,37-1,9(2H, m), 2, 00-2, 25 (6H, m), 2,44(3H, s), 2, 70-2, 80(2H, m), 3,08-3,17 (2H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 4,00-4,19(3H, m) , 4,36-4, 48(1H, m), 5,81-5,90(1H, m), 7,34(1H, s) 349 386
Sólido incolor 239-240 EtOH CDCI3 1, 46-1, 59 (2H, m), 2, 00-2, 25 (6H, m), 2,44(3H, s), 2,83(6H, s), 2,89-2,99(2H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,64-3,73(2H, m), 4, 08-4,19(3H, m) , 4,37-4, 47(1H, m), 5,91-5,98(1H, m), 7,35(1H, 420 p-f 387 Ó Sólido incolor 214,5-217 CDC13 1, 37-1, 60 ( 4H, m), 1, 46(9H, s), 1, 73-1, 85(2H, m) , 2,01-2,25(6H, m) , 2, 32-2,51(3H, m), 2,44(3H, s), 2,63-2, 76(2H, m), 2, 89-2, 97 (2H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,90-4,01(1H, m) , 4, 08-4,22(4H, m) , 4,36-4, 48(1H, m), 5,79-5,86(1H, m), 7,33(1H, 532 388
NH Ó Sólido incolor 180-182,5 CDCI3 1, 36-1, 59 ( 4H, m), I, 78-1, 88 (2H, m), 2,00- 2,25(6H, m), 2,31-2,50(3H, m), 2,44(3H, s), 2,55-2,65(2H, m) , 2,89-2,99(2H, m), 3,11-3,20(2H, m), 3, 55(2H, dt, J=2,4 e II, 6Hz), 3,90-4,01(1H, m) , 4, 09-4,19(2H, m), 4,37- 4,48(1H, m) , 5, 73-5,81(1H, m), 7,32(1H, s) 432 322 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 126
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 389
N"S ó
Sólido incolor 235,5-237 EtOH CDC13 1,38-1,58(4H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 2,01-2,25(6H, m), 2,09(3H, s), 2, 30-2, 40 (2H, m), 2,44(3H, s) , 2,47-2,60(2H, m) , 2, 87-2, 94(2H, m), 2,99-3,09(2H, m) , 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,81-4,00(2H, m), 4, 09-4,18(2H, m), 4,35-4,46(1H, m), 4, 62-4, 70 (1H, m), 5,75-5,81 (1H, m), 7,33 (1H, s) 474 390 HN 0 Sólido incolor 273-275,5 CDCI3 1, 46-1, 58 (2H, m), 1, 60-1, 72 (2H, m), 1,88-1,96(2H, m) , 2,02-2,24(6H, m) , 2,32-2, 49(3H, m), 2,44(3H, s), 2,64-2,7d(2H, m), 2,78(3H, s), 2,88-2,96(2H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,81-4,01(3H, m) , 4, 10-4,18(2H, m) , 4,38-4, 48(1H, m), 5, 73-5, 80 (1H, m), 7,33(1H, 510 391
ô Sólido incolor 141-145 CDC13 1,20-1,32(2H, m), 1, 38-1, 52 (2H, m), 1,46(9H, s), 1, B9-1,9B(2H, m) , 2,08-2,24(6H, m), 2,28-2,38(1H, m), 2,43(3H, s), 2, 49-2, 55 (4H, m), 3,39-3,47(4H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,82-3,93(1H, m), 4,09-4,16(2H, m), 4,37-4,47(1H, m), 5,71-5,78 (1H, m), 7,31(1H, 532 392
Ó Sólido incolor 209-210,5 CDCI3 1,47 (9H, s) , 1,54- I, 80(6H, m), 1, 83-1, 92(2H, m), 2,09-2,28(5H, m), 2,45(3H, s), 2,48-2,56(4H, m), 3,41-3,49(4H, m), 3,56(2H, dt, J=2,4 e II, 6Hz), 4, 10-4, 22(3H, m) , 4, 37-4, 48 (1H, m), 5,93- 6,00(1H, m), 7,33(1H, s) 532 323 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 127
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+H)+ 393
N NH 2HCI Sólido incolor 270 (dec.) DMSO-d6 1,31-1,48(2H, m), I, 55-1,71(2H, m), 1,88-2,08(6H, m), 2,11- 2,20 (2H, m) , 2,36(3H, s) , 3,42-3,80(10H, m), 3,93-4,00(2H, m), 4,41-4, 51 (1H, m) , 7, 84 (1H, s) , 8,35-8,40(1H, m), 9,40-9,74(2H, m), 11,79- II, 91(1H, m) 432(livre) 394
!-S N NH HN- 0
2HCI Sólido incolor 209-220 DMSO-d6 1, 56-1,69(2H, m), 1, 85-2,07(10H, m), 2,38(3H, s), 3,29-3,68(11H, m), 3,92-4,09(3H, m), 4,42-4, 53 (1H, m) , 8,04(1H, s) , 8,07-8,11(1H, m), 9,37-10,00(2H, m), 11,69-11,81 (1H, m) 432(livre) 395
Sólido incolor 255-256 EtOH CDC13 1, 20-1,32 (2H, m) , 1,36-1,49(2H, m), 1,89-1,98(2H, m), 2,07-2,24(6H, m), 2,09(3H, s), 2,28-2,40(1H, m), 2,43(3H, s), 2,50-2,60(4H, m), 3,41-3, 49 (2H, m) , 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,59-3,66(2H, m), 3,82-3,95(1H, m), 4,09-4,17(2H, m), 4,35-4,47(1H, m), 5,22-5,29(1H, m), 7,32(1H, s) 474 396
/ N-Sí,. Ó
Sólido incolor 245-246,5 EtOH CDCI3 1, 20-1,32 (2H, m) , 1,37-1,49(2H, m), 1,89-1,99(2H, m), 2,08-2,25(6H, m), 2,30-2, 40 (1H, m) , 2, 43 (3H, s) , 2,63-2, 73(4H, m), 2,77(3H, s), 3,19-3,31 (4H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,82-3,95(1H, m), 4,09-4,19(2H, m), 4,37-4,47(1H, m), 5,69-5,78(1H, m), 7,32(1H, s) 510 324 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 128
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M-H)+ 397
/~Λ I I V-/
Sólido incolor 226,5-227,5 EtOH CDC13 1,58-1, 79(6H, m), I, 81-1,92(2H, m), 2,08-2,29(5H, m), 2,09(3H, s), 2,45(3H, s), 2, 48-2, 60(4H, m) , 3, 43-3,51(2H, m) , 3,56(2H, dt, J=2,4 e II, 6Hz) , 3, 60-3,69(2H, m), 4,09-4,22(3H, m), 4,38- 4,48(1H, m), 5, 90-5, 99(1H, m), 7, 33(1H, s) 474 398
O ó
Sólido incolor 198-199 EtOH CDCI3 1,43-1,57(2H, m), 2,00-2,25(6H, m), 2,44(3H, s), 2, 90-3, 01(2H, m) , 3,24-3,31(4H, m), 3,55(2H, dt, J=2,5 e 11,6Hz), 3,65-3,78(6H, m), 4, 08-4, 20(3H, m) , 4, 36-4, 48(1H, m), 5,80-5,87(1H, m), 7,33(1H, 462 399
ó Sólido incolor 211,5-213 AcOEt CDCI3 1,431,59(2H, m), 2,00-1,99-1,27(6H, m), 2,30(3H, s), 2, 36-2, 42(4H, m), 2,44 (3H, s), 2,90-3,01(2H, m) , 3, 25-3, 34(4H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3, 67-3, 78(2H, m) , 4,08-4,20(3H, m), 4,36-4, 4 7(1H, m), 5, 9 8-6, 06(1H, m) , 7, 36(1H, s) 475 400
Sólido castanho-avermelhado-claro 199-204 CDCI3 1,23-1,39(2H, m), I, 41-1,53(3H, m), 2,00-2,24(8H, m), 2,43(3H, s), 3,55(2H, dt, J=2,4 e II, 6Hz), 3,60-3,71(1H, m), 3,89-4,00(1H, m), 4,09- 4,17(2H, m), 4,36-4,47(1H, m) , 5, 69-5, 75(1H, m) , 7,31(1H, s) 364 325 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 129
Exem η. '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)* 401
Sólido incolor 177-178,5 CDC13 1,71-1,83(2H, m) , 2,09-2,2 5 ( 4H, m), 2,32-2,41 (2H, m) , 2, 44 (3H, s), 2,4 7-2,59 ( 4H, m), 3,56(2H, dt, J=2,5 e 11,6Hz), 4,09-4,18(2H, m), 4,38-4,50(2H, m), 5,89-5,96(1H, m), 7,37(1H, s) 362 402
ô
Sólido incolor 199-200 iso-PrOH CDCI3 1,17(6H, d, J=6,3Hz), 1,19-1,31(2H, m), 1,36-1,49(2H, m), 1, 90-2, 00(4H, m) , 2,08-2,28(7H, m), 2,43(3H, s), 2,70-2,78(2H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,7Hz), 3,60-3,70(2H, m) , 3, 82-3, 95 (1H, m), 4,09-4,17(2H, m), 4,35-4,46(1H, m), 5,66-5,72(1H, m), 7,31(1H, s) 461 403
Ó Sólido incolor 202-208 CDCI3 1,19(6H, d, J=6,2Hz), 1,56-1,92(10H, m), 2,09-2,2 7(5H, m), 2,45(3H, s), 2,83-2,90(2H, m), 3,56(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,61-3,71(2H, m), 4,09-4,23(3H, m), 4,37-4, 48(1H, m), 5, 91-6,00(1H, m) , 7,33( 1H, s) 461 404 Ô
Sólido incolor 170,5-172 AcOEt CDCI3 1,21-1,35(1H, m), 1,39- 1, 52(2H, m) , 1, 71-1,99(5H, m) , 2, 14-2,25(2H, m), 2,45(3H, s) , 4,19(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 4,75(2H, s), 7,2 7(1H, d, J=8,5Hz), 7,56(1H, s), 7,88(1H, brs), 8,19(1H, dd, J=2, 4 e 8,5Hz), 8, 61(1H, d, J=2,4Hz) 371 326 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 130
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 405
Sólido incolor 232-233 CDC13 2, 10-2, 26 ( 4H, m), 2,45(3H, s), 3,57(2H, dt, J=2,5 e 11,5Hz), 4,00(3H, s), 4, 10-4,19(2H, m), 4, 39-4, 49(1H, m) , 7,63(1H, s), 8 , 17(1H, d, J=8,6Hz), 8,20(1H, brs), 8,53(1H, dd, J=2,7 e 8,6Hz), 8,71(1H, d, J=2,7Hz) 401 406
ô Sólido incolor 262-264 DMSO-d6 1, 90-2,10(4H, m), 2,43(3H, s), 3,51(2H, dt, J=2,3 e 11,6Hz), 3,93-4,03(2H, m), 4,49-4,59(1H, m), 8,07(1H, d, J=8,6Hz), 8,16(1H, s), 8,35(1H, dd, J=2,3 e 8,6Hz), 9,00( 1H, d, J=2,3Hz), 10,74 (1H, brs), 387 407
Ó
Sólido incolor 258-259,5 EtOH DMSO-d6 1,20-1,32(2H, m), 1, 40-1, 54 (2H, m), 1,73- I, 89( 4H, m), 1,91-2,10( 4H, m), 2,43(3H, s), 3,34-3,45(1H, m), 3,51(2H, dt, J=2,3 e II, 6Hz), 3,69-3, 80(1H, m) , 3,94-4, 03(2H, m), 4, 49-4, 58(2H, m) , 8,03(1H, d, J=8,7Hz), 8,13(1H, s), 8,29-8,38(1H, m) , 8,95(1H, d, J=2, 4Hz) , 10,67(1H, brs), 484 408
Sólido incolor 185-186 AcOEt CDCI3 2,10-2,27 (4H, m), 2,32(6H, s), 2,45 (3H, s) 2,58(2H, t, J=6,2Hz), 3,51-3,61 (4H, m), 4,10-4,19 ( 2H, m), 4,39-4,50 (1H, m), 7,66 (1H, s) 8,14-8,19 (1H, m), 8,20-8,31 ( 3H, m), 8,78(1H, d, J=2,3Hz) 457 327 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 131
Exem η . '
Estrutura Química
Características p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 409
Ó Sólido incolor 240-242 AcOEt CDC13 1,60-1, 73 (2H, m) , 1,98-2,07 (2H, m), 2,10-2,29(6H, m), 2,30 (3H, s), 2,46(3H, s) 2,78-2,88(2H, m), 3,57(2H, dt, J=2,5 e 11,6Hz), 3,90-4,02(1H, m), 4,10-4,19(2H, m) , 4, 39-4, 49(1H, m) , 7,62( 1H, s), 7,80-7, 87(1H, m) , 8, 12-8,29(3H, m) , 8, 77(1H, d, J=2,3Hz) 483 410
Ô Sólido incolor >300 DMSO-d6 1, 41-1,66 (2H, m) , 1,71-1,87(2H, m) , 1,91-2,10(4H, m), 2,01(3H, s) , 2,43(3H, s), 2,60-2, 71(1H, m) , 3, 09-3,20(1H, m), 3, 51 (2H, dt, J=2,3 e 11,6Hz), 3, 79-3, 89(1H, m) , 3,96- 4, 10(3H, m) , 4,31-4,40(1H, m) , 4, 47-4, 59(1H, m), 8,02-8, 08(1H, m) , 8,14(1H, s) , 8,31-8,38(1H, m) , 8,52-8, 59 (1H, m) , 8,96(1H, d, J=2,4Hz), 10,68(1H, brs), 511 411
O KJ-'
Espuma castanho-clara ó CDCI3 1,22-1,35(1H, m), 1,39-1,51 (2H, m), 1, 70-1,98 (5H, m) , 2,14-2,25(2H, m), 2,46(3H, s), 2,49-2, 57(4H, m) , 3,64(2H, s), 3,70-3,79(4H, m), 4,20(1H, tt, J=3, 8 e 11,8Hz), 7, 42(1H, d, J=8,5Hz), 7, 53(1H, s), 7,74(1H, brs), 8,24(1H, dd, J=2, 7 e 8,5Hz), 8, 58(1H, d, J=2,7Hz) 440 412
Sólido castanho-claro 225,5-227,5 iso-PrOH DMSO-d6 1,19-1,31 (1H, m), 1,39-1,52(2H, m), 1,53-1,89(5H, m) , 2,03-2,13(2H, m) , 2,32 (3H, s), 2,41(3H, s) , 3,20-3,32(4H, m) , 3,79-3,91(4H, m), 4,24(1H, tt, J=3, 8 e 11,5Hz), 4,41-4, 51 (2H, m) , 7,55(1H, d, J=8,5Hz), 8, 13(1H, s), 8,26(1H, dd, J=2,4 e 8,5Hz), 9, 03(1H, d, J=2,4Hz), 10,29(1H, brs), 10,62(1H, brs) 4 40 (livre) 328 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 132
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 413 OH„ Ú N^S 0 Ó
Sólido amarelo-claro 214,5-216 EtOH CDC13 1,22-1,35(1H, m), 1,39-1,51(3H, m), 1,56-1,69(2H, m), 1,71-1,99(7H, m), 2,16-2,2 9 ( 4H, m), 2, 46 (3H, s) , 2,74-2,83(2H, m), 3,63(2H, s), 3,66-3,76(1H, m), 4,20 (1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz) 7,42(1H, d, J=8,5Hz), 7,54(1H, s), 7,79(1H, brs), 8,22(1H, dd, J=2,5 e 8,5Hz), 8,5 7(1H, d, J=2,5Hz) 454 414 O /=, N—' Sólido incolor 229-230,5 AcOEt N ó CDCI3 1,22-1,35(1H, m), 1,ΙΟ Ι, 51(2H, m), 1, 71-1, 99(5H, m) , 2,0 9(3H, m), 2,16-2,22(2H, m), 2,41-2,56(4H, m), 2,46(3H, s), 3,47-3,52(2H, m), 3,61-3,69(2H, m), 3,66(2H, s), 4,20(1H, tt, J=3,8 e 11,8Hz), 7,40(1H, d, J=8,5Hz), 7,58(1H, s), 8,00(1H, brs), 8,25(1H, dd, J=2,6 e 8, 5Hz), 8,60(1H, d, J=2,6Hz) 481 415
Ó
Sólido incolor 266-268 EtOH CDCI3 1,42-1,53(2H, m), 1,58-1,80(4H, m), 2, 07-2,25(6H, m) , 2,33(3H, s), 2,44(3H, s) 2,61-2,69(2H, m), 3,15(2H, s), 3,23-3,31(2H, m), 3,55(2H, dt, J=2,3 e 11,6Hz) 3,88-4,00(1H, m), 4,09-4,17(2H, m), 4, 37-4, 46(1H, m) , 4,51-4,61(1H, m), 6,48-6,56(1H, m), 7,46(1H, s) 460 416
ó
Sólido incolor 263-265 EtOH CDCI3 1,21-1,33(1H, m), 1,37-1,52(4H, m), 1, 58-1, 98(9H, m) , 2,11-2,21(4H, m), 2,33(3H, s), 2,44(3H, s), 2,61-2,68(2H, m), 3,14(2H, s), 3,23-3,31(2H, m), 3,88-3,9 9(1H, m), 4,17(1H, tt, J=3,9 e 11,9Hz), 4,49-4,6 0(1H, m), 6, 21-6,29(1H, m) , 7, 41(1H, s) 458 329 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 133
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 417
ô Sólido incolor 229,5-232 CDC13 1,21-1,34(2H, m), 1,38-1,50(2H, m), 1, 91-2,00(2H, m), 2,09-2,26 (6H, m), 2,34-2,43(1H, m), 2,44(3H, s), 2,71-2,79(2H, m), 3,29(2H, s), 3,32-3,39(2H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz) 3,84-3,97(1H, m), 4,09-4,18(2H, m) , 4, 37-4, 48(1H, m), 5, 71-5,79(1H, m) , 5,94(1H, brs), 7, 32(1 H, s) 446 418 Sólido incolor 109-118 Ô CDCI3 1,64-1,89(8H, m), 2,09- 2,26(4H, m), 2, 32-2,40(1H, m), 2,45(3H, s), 2,71-2,8 0(2H, m), 3,26(2H, s), 3,32-3,42(2H, m), 3,56(2H, dt, J=2,4 e 11,7Hz), 4,09-4,20(3H, m) , 4, 37-4, 49(1H, m) , 5, 93-6,01(1H, m) , 6,14(1H, brs), 7,56(1H, s) 446 419
γΛ ô
Sólido incolor 242-244 EtOH CDCI3 1,21-1,33(2H, m), 1,36- 1,49(2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,08-2,25 (6H, m), 2,29- 2.3 9(1H, m), 2,43(3H, s), 2,73-2,81(2H, m), 2,95(3H, s), 3,28 (2H, s), 3,29- 3.3 4 ( 2H, m), 3,55(2H, dt, J=2,4 e 11,6Hz), 3,83- 3,9 7(1H, m), 4,10-4,18(2H, m), 4,36-4,47(1H, m), 5,73-5,81 (1H, m), 7,33(1H,s) 460 420
ô Sólido incolor 181-182 CDCI3 1,67-1,89(8H, m), 2,09- 2-25(4H, m), 2, 28-2,35(1H, m), 2,45(3H, s), 2,74-2,82(2H, m), 2,98(3H, s), 3,2 5(2H, s), 3, 30-3,39(2H, m) , 3,56(2H, dt, J=2,3 e 11, 6Hz) , 4,09-4,21(3H, m), 4,37-4, 47 (1H, m), 5,88-5,9 4(1H, m), 7,33(1H, s) 460 330 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 134
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l) + 421 /-V /-V 0—^ νΤΓ"^—ί '— '—^ 0 N^S 0 0 Sólido incolor 206-208,5 CDC13 1,19-1,31 (2H, m), 1,25(3H, t, J=7,1 Hz), 1,39-1,51 (2H, m), 1,68- I, 80(2H, m) , 1, 88-1, 98(4H, m) , 2,08-2,39(10H, m), 2,43(3H, s), 2,83-2,92(2H, m) , 3,55(2H, dt, J=2,4 e II, 7Hz), 3,81-3,93(1H, m), 4,09-4,18 (4H, m), 4,36- 4,46(1H, m) , 5,67-5, 73(1H, m) , 7,31 (1H, s) 503 422 \ /—ν /—\ 0^ ΗΝ-< )-Ν W, N"^S 0 0 Espuma incolor CDCI3 1,26(3H, t, J=7,1 Hz), 1,54-4,81 (8H, m), 1, 84-1, 99 (4H, m), 2,05-2,34(8H, m), 2,45(3H, s), 2,99-3,08(2H, m), 3,56(2H, dt, J=2,4 e 11,7Hz), 4,10-4,24(5H, m) , 4,38-4, 48(1H, m) , 5,95-6,01(1H, m), 7,33(1H, s) 503 423 ,_Ç~\ 0, N-^S 0 ύ Sólido incolor 201-202 CDCI3 1, 19-1,31(4H, m), 1, 33-1, 57 (4H, m), 1,72-1,81(2H, m), 1, 90-1, 99(2H, m) , 2,09-2,28(8H, m), 2,30-2,39(1H, m), 2,43(3H, s), 2,88-2,98(2H, m), 3,50(2H, d, J=6,4Hz), 3,55(2H, dt, J=2,3 e 11,6Hz), 3,81-3,94( 1H, m), 4,09-4,17(2H, m) , 4,37-4, 48(1H, m), 5,67-5,74(1H, m), 7,31(1H, s) 461 424 N^'S ο 0 Sólido incolor 119-122 CDCI3 1, 21-1, 33(2H, m) , 1,40-1,71 (6H, m), 1,75-1,85( 4H, m), 1, 87-1, 97(2H, m) , 2,00-2,28(7H, m), 2, 45(3H, s), 3,05-3,13(2H, m) , 3,48-3,60(4H, m), 4,09-4, 17(2H, m), 4, 19-4,27(1H, m) , 4,36-4, 48(1H, m), 5,99-6, 07(1H,m), 7, 33(1H, s) 461 331 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 135
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ 425 N-/J) · OH N^s^o ύ Sólido incolor 211-213,5 EtOH CDC13 1, 19-1,31 (2H, m) , 1,39-1,69(5H, m), 1,89- I, 98(4H, m), 2,08-2,25(6H, m), 2,30- 2,40(3H, m), 2,43(3H, s), 2, 78-2,88(2H, m) , 3, 55(2H, dt, J=2,4 e II, 7Hz), 3,62-3,75(1H, m) , 3, 82-3,93 (1H, m), 4,09-4,17(2H, m), 4,37- 4,47(1H, m), 5,69- 5, 76 (1H, m), 7,31(1H, s) 447 426 \ \ /—V /—\ N— Kr^ HN-/ V-N W n, Th w o w^s o 0 Sólido incolor 234,5-237 EtOH CDCI3 1, 62-1, 78 (8H, m) , I, 79-1,91(4H, m), 1,98-2,07(2H, m), 2,09- 2,26(5H, m), 2,46(3H, s), 2, 47-2,55(1H, m) , 2, 95(3H, s), 3, 06(3H, s), 3, 10-3,18(2H, m) , 3,56(2H, dt, J=2,4 e II, 7Hz), 4,09-4,21(3H, m) , 4, 38-4,46(1H, m), 5, 98-6,06(1H, m), 7, 36 (1H, s) 502 427 -/—\ ‘—\ /0H N-^S 0 ó O-' Sólido incolor 211-218 DMSO-d5 1,32-1,49(2H, m), 1,53-1,69(2H, m), 1,88-2,21(12H, m), 2,36(3H, s), 2,49-2,61(1H, m), 2,89-3,06(2H, m), 3,11-3,22(1H, m), 3,30-3,54(4H, m), 3,64-3,77(1H, m), 3,91-4,00(2H, m), 4,40-4,52(1H, m), 7,87(1H, s), 8, 40-8,49(1H, m) , 10, 50-10, 74(1H, m) , 4 75(livre) 428 \ ύ Sólido incolor 233,5-234,5 AcOEt/EtOH CDCI3 1, 19-1,31 (2H, m) , 1,39-1,52(2H, m), 1,68- I, 98(6H, m), 2,07- 2,51(10H, m), 2,43(3H, s), 2, 90-2,99(2H, m) , 2, 94 (3H, s), 3,05 (3H, s) , 3, 55(2H, dt, J=2,3 e II, 6Hz), 3,81-3,94(1H, m) , 4, 09-4,18(2H, m), 4,35-4,47(1H, m), 5,71-5,79(1H, m), 7,32(1H, s) 502 332 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 136
Exem η. ° Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ CDC13 1, 89-2, 02(2H, m) , 2,49- ο Sólido viscoso 2,61(2H, m), 2, 76-2,88(2H, m) , 429 ÇrN‘aA0 castanho- avermelhado 4,21-4,40(2H, m), 7,40-7,59(3H, m), 7,71-7,90(2H, m), 8,70-8,91( 1H, m) 219 CDCI3 1, 49-1, 65(2H, m) , 1,76-1,88( 1H, m), 1, 92-2,03(1H, m), 3,05-3,13(1H, m), 3,39-3,46(1H, 430 Sólido incolor 127-130,5 m) , 3,49-3, 58(1H, m), 3,72-3,80(1H, m), 3,87-3,95(1H, m), 221 V ^ 7,41-7,49 (2H, m), 7, 50-7, 59(1H, m) , 7,63( 1H, brs), 7,71-7,80(2H, m) CDCI3 1, 71-1,81(2H, m), 1,91- Sólido 2,01(2H, m) , 2,0 9(3H, s), 431 castanho-claro 3, 20(2H, s), 3,33-3,42(1H, m), 183 Λ 170-181 3,56 (1H, t, J=10,7Hz), 3,84- 3,94(2H, m), 4,15-4,25(1H, m) CDCI3 1,80-1,90(2H, m), 2,07- \ /CHO 2,15(1H, m), 2,19-2,30(1H, m), 432 V» Λ Sólido incolor 124-129 2,45(3H, s), 3,41-3,51(1H, m) , 3, 72(1H, t, J=10,7Hz), 3,94-4,01 (2H, m) , 4, 39-4, 49 (1H, m) , 229 <0 9,89(1H, s) 333 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 137
Exem η . '
Estrutura Química p.f. (°C) Solvn recrist
H-RMN MS (FAB) (M+l)+ 433
Oleo amarelo-ciaro CDC13 1,3 8(3H, t, J=7,1 Hz), 1, 72-1, 90(2H, m) , 2,18-2,31(2H, m), 2,45(3H, s) , 3,60(1H, ddd, J=3,4 e 9,6 e 11,5Hz), 3, 82(1H, dd, J=8,7 e 11,3Hz), 3,89-3,96(1H, m), 4, 11-4,18(1H, m) , 4, 32-4, 40(3H, m), 7,69(1H, s) 295 434
N
N c Sólido incolor 174-176 <0 DMSO-d6 1,59-1, 78(2H, m) , 2,05-2,22(2H, m) , 2,38(3H, s), 3, 49-3, 58 (1H, m) , 3, 70-3,81(2H, m) , 4,00(1H, dd, J=3,4 e 11,4Hz), 4,32- 4, 40(1H, m) , 7, 76(1H, s), 13,10(1H, brs) 267 435
Sólido incolor 211,5-212,5 EtOH CDCI3 1,20-1,31(2H, m) , 1,36-1,49(2H, m), 1,ΙΟΙ, 9 0(2H, m) , 1, 93-2, 02(2H, m) , 2, 13-2, 31(5H, m), 2,43(3H, s), 2, 53-2, 61(4H, m) , 3, 54-3, 63(1H, m), 3.69- 3,75(4H, m), 3,81(1H, dd, J=8,7 e 11,3Hz), 3,84-3,95(2H, m), 4, 10-4,16(1H, m) , 4, 31-4, 40(1H, m) , 5.69- 5, 76(1H, m), 7,31(1H, 433 436
γΛ •N N
J N 5 ô
Sólido incolor 223-225 EtOH CDCI3 1,14(3H, t, J=7,2Hz), 1,20-1,33(2H, m) , 1, 35-1, 49(2H, m), I, 92-2,02(2H, m), 2,08-2,38( 7H, m), 2,43(3H, s), 2,72-2,81(2H, m), 3,27(2H, s), 3, 29-3, 36(2H, m) , 3,43(2H, q, J=7,2Hz), 3,55(2H, dt, J=2,4 e II, 6Hz), 3,83-3,97(1H, m), 4,09-4,20(2H, m), 4,37- 4,48(1H, m), 5,76-5,83(1H, m), 7, 33(1H, s) 474 334 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Tabela 138
Exem η. ° Estrutura Química Características p.f. (°C) Solvn recrist 1H-RMN MS(FAB) (M+l)+ V r-f J hn-< >—n n-7 n Th v-/ w N"^S 0 CDC13 1, 16 (3H, t, J=7, 2Hz) , 1,65-1,90(8H, m), 2,08-2,35(5H, m), 2,45(3H, s) , 2,72-2,83(2H, m), 3,24(2H, 437 Sólido incolor 187-190 s), 3, 30-3,39(2H, m) , 3,45(2H, q, J=7,2Hz), 3,56(2H, dt, J=2,5 e 11,6Hz), 4,08-4,21 (3H, m), 4,37-4, 47 (1H, m), 5,37-5,94(1H, m), 7,33(1H, s) 474 Λ V b- 0 CDCI3 1, 01-1,29 (4H, m) , 1, 14 (3H, t, J=7, 2Hz) , 1,40- 1, 53(1H, m), 1, 86-1, 94(2H, m) , 2, 07-2,27(8H, m) , 2, 43(3H, s), 2,62-2,69(2H, 438 Sólido incolor 180-186 m) , 3, 08 (2H, s) , 3,29-3,33 (2H, m) , 3,43(2H, q, J=7, 2Hz) , 3, 55 (2H, dt, J=2, 4 e 11,6Hz), 3,82-3, 98 (1H, m), 4, 09-4,18 (2H, m) , 4, 36-4, 47(1H, m), 5,75-5,81(1H, m), 7,33(1H, s) 488 CDC13 1, 01-1,30 (4H, m) , 1,40-1,54(1H, m), 1,83-1, 95 (2H, m) , 2, 07-2,29 (8H, m) , 2, 44 (3H, s) , 2,51- 439 Ó Sólido incolor 194-197 2,60 (2H, m) , 2,96(3H, s) , 3,09(2H, s), 3,29-3,38(2H, m) , 3,55(2H, dt, J=2,3 e 11,6Hz), 3,84-3,98(1H, m), 4,09-4,19(2H, m), 4,36-4,48(1H, m) , 5, 78-5, 86(1H, m) , 7, 33 (1H, s) 474 DMSO-d6 1,90-2,08(4H, m), 2,30 (3H, s), 2, 42 (3H, s) , \ _/=\ V-λ Sólido 2,93(3H, brs), 3,51(2H, dt, 440 nVv4n_í_^nwn_ I1 S 0 MsOH r\ amarelo-ciaro 255(dec.) J=2,3 e 11,7Hz), 3,50-4, 07 (8H, m) , 4, 47-4, 57 (1H, 454 iso-PrOH m) , 7, 31-7, 36 (2H, m) , 7,76- v 7, 81 (2H, m), 8,10(1H, s) , 10,36(1H, brs) 335 ΕΡ 1 775 298/ΡΤ
Aplicação Industrial A presente invenção proporciona derivados de tienopirazol que possuem um efeito inibidor seletivo em relação à PDE 7 (fosfodiesterase VII) . Estes compostos são eficazes para o tratamento de doenças alérgicas, doenças inflamatórias e doenças imunológicas.
Lisboa, 2013-06-05

Claims (9)

  1. ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 1/36 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de tienopirazol selecionado entre: l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de etilo; N-Benzil-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-fenil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5 carboxamida; N-{4-[Acetil(metil)amino]fenil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(Acetilamino)-3-metoxifenil]-l-ciclo-hexil-3-metil lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(1-Aceti1-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-l-ciclo-hexil-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4- {[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-il)-carbonil]amino}fenilcarbamato de etilo; 5- {[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-il)-carbonil]amino}-1-indolinacarboxilato de terc-butilo; 1-Ciclo-hexil-N-(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-metil-lH tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(lH-indol-5-il)-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-(3-nitrofenil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(3-Aminofenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c] -pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 2/36 Ν-[3-(Acetilamino)fenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(metilamino)carbonil]fenil} lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(l-propionil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 5-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]amino}-1-indolinacarboxilato de etilo; 1-Ciclo-hexil-N-(1-isobutiril-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(1-Butiril-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(Acetilamino)-3-clorofenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(etilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(metoximetil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(hidroximetil)fenil]-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil] lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(4-metil-l-piperazinil)-carbonil]-fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 3/36 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil} lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil} lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{1-[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il}acetamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(4-metil-l-piperazinil)-sulfonil]-fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(4-Acetilfenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]aminoJbenzoato de etilo; Ácido 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]-amino}benzóico; 1-Ciclo-hexil-N-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(4-Amino-2-metoxifenil)-1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(Acetilamino)-2-metoxifenil]-1-ciclo-hexi1-3-metil lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(isopropilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 4/36 Ν-[6-(Acetilamino)-3-piridinil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-tieno[2,3—c] — pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-N-ciclopentil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N,1-Diciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{4-[(terc-butilamino)carbonil]fenil} -1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{5-[(isopropilamino)carbonil]-2-piridinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(formilamino)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 4 - [ (4-{ [(l-Ciclo-hexil-3-meti1-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(1-piperazinilsulfonil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[1-(ciclopropilcarbonil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 5/36 Ν-(l-Acetil-lH-indol-5-il)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(l-Benzil-4-piperidinil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c] pirazole-5-carboxamida; N-(1-Acetil-4-piperidinil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenoxi)acetato de etilo; Ácido ( 4-{ [ (1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenoxi)acético; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]-fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenil)acetato de etilo; Ácido (4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenil)acético; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetil]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; terc 4-(4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)-1-piperazinacarboxilato de butilo; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(1-piperazinil)fenil]-1H tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(4-Acetil-1-piperazinil)fenil]-l-ciclo-hexil-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 6/36 1-Ciclo-hexil-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-3-metil-lH tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-oxociclo-hexil)-lH-tieno[2,3 c]-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2 oxoetoxi]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; Acetato de 2-{4-[4-{ [ (l-ciclo-hexil-3-metil-lH tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}fenil]sulfonil}-l-piperaz inil}etilo; 1-Ciclo-hexil-N-(4-{ [4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-sulfonil}-fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(Acetilamino)ciclo-hexil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N,3-dimetil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclopenti1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxilato de etilo; N-[4-(Acetilamino)fenil]-1-ciclopenti1-3-meti1-1H-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hepti1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxilato de etilo; N-[4-(Acetilamino)fenil]-1-ciclo-hepti1-3-meti1-1H-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N,3-dimetil-N-fenil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 7/36 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piridinil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(3-piridinil)-ΙΗ-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-nitrofenil)-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(4-Aminofenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3 — c] — pirazole-5-carboxamida; N-[4-(Acetilamino)feni]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4 —[(metoxiacetil)amino]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 5-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]amino}-2-piridinacarboxilato de metilo; Ácido 5-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]-amino}-2-piridinacarboxilico; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{6-[(metilamino)carbonil]-3-piridinil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{6-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; Metanossulfonato de l-ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-metil 1-piperazinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(4-Cianofenil)-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 8/36 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{3-[(4-metil-l-piperazinil)-sulfonil]fenil}-lH-tieno[2, 3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexi-3-metil-N-{3-[(metilamino)sulfonil]fenil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hepti1-3-metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(Acetilamino)-3-metoxifenil]-1-ciclo-heptil-3-metil-lH -tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 5-(4-Bromofenil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c]-pirazol; l-Ciclo-hexil-3-metil-5-[4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol; l-Ciclo-hexil-3-metil-5-[4-(4-metil-l,4-diazepam-l-il)-fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazol; 1-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, sal de HC1; cis-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5 il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de etilo; Ácido cis-4-{ [ (l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilico; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 9/36 1-Ciclo-hexil-N-[cis-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; trans-4-({[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino)metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-Ciclo-hexil-N-{[trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-metil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; trans-4-({[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-ΙΗ-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo; N-(trans-4-Aminociclo-hexil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c-pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil] -ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piperidinil)-ΙΗ-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-(l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[l-(l,4-diazaspiro[4,5]decan-8-il)-4-piperidinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[1-(4-oxociclo-hexil)-4-piperidinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[1-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-piperidinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-(4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}fenil)-1-piperidinacarboxilato de terc- butilo; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-[4-(4-piperidinil)fenil]-1H-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 10/36 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(1-metil-4-piperidinil) -fenil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(4-etil-l-piperazinil)-3-fluorofenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1,4-diazepam-l-il)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-2-metoxibenzoato de etilo; Ácido 4-{ [ (1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]amino}-2-metoxibenzóico; 1-Ciclo-hexil-N-{3-metoxi-4-[(4-metil-l-piperazinil)-carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-metoxi-4-(4-morfolinilcarbonil)-fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(4-hidroxi-l-piperidinil)carbonil]-3-metoxifenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 1-Ciclo-hexil-N-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-3-metoxifenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(3-metoxi-4-{[(2-metoxietil)amino]-carbonil}fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{3-metoxi-4-[(metilamino)carbonil]-fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-{(dimetilamino)carbonil]-3-metoxifenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 11/36 Ν-[3-Cloro-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3—c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il) 3-fluorofenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-oxo-l-piperidinil)fenil] 3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Cloro-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-il)fenil] 1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N- [3-Cloro-4-(4-oxo-l-piperidinil)fenil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-(2-cloro-4-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino]fenil)-4-piperidinil(metil)-carbamato de terc-butilo; N-{3-Cloro-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-[trans-4-(4-metil-l-piperazinil )-ciclo-hexil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-{trans-4-(4-meti1-1,4-diazapam-1-il)-ciclo-hexil}-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(4-metoxi-1-piperidinil)ciclo-hexil] -3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 12/36 4-(trans-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1,4-diazepam-l- carboxilato de benzilo; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(1,4-diazepam-l-il)ciclo-hexil] -3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Acetil-l,4-diazepam-l-il)ciclo-hexil]-Ιοί cl o-hexi 1-3 -meti 1-lH-t ieno [2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(2-metoxietil)(metil)-amino]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{cis-4-[(2-metoxietil)(metil)-amino]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca 8-il)-ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-oxo-l-piperidinil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)ciclo hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolinil]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{cis-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolinil]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{trans-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]ciclo-hexil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 13/36 N-(trans-4-{4-[Acetil(metil)amino]-1-piperidinil}ciclo-hexil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-(trans-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinil-carbamato de terc-butilo; l-(cis-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinil- carbamato de terc-butilo; N-[trans-4-(4-Amino-1-piperidinil)ciclo-hexil]-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[cis-4-(4-Amino-1-piperidinil)ciclo-hexil] -1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-(trans-4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazina-carboxilato de terc-butilo; 4-(cis-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazina-carboxilato de terc-butilo; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil] -lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[cis-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil] -lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Acetil-l-piperazinil)ciclo-hexil]-1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-meti1-1,4-diazapam-l-il)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 14/36
  2. 3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxilato de etilo; Ácido 3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3 c]pirazole-5-carboxílico;
  3. 3-Metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Fluor0-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-3-metil lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[2-(4-morfolinil)etil]fenil} lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-{4-[(3-meti-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil]fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-meti1-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; trans-4-{[(1-Ciclo-hexil-3-meti1-1H-tieno[2,3-c]pirazol 5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; Ácido trans-4-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c] pirazole-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilico; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{trans-4-[(4-metil-l-piperazinil) carbonil]ciclo-hexil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 15/36 1- Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(4-Cianociclo-hexil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno-[ 2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 2- {[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}etil(metil)carbamato de terc-butilo; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(metilamino)etil]-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{2-[Acetil(metil)amino]etil}-1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Cic1o-hexil-3-metil-N-{2-[metil(metilsulfonil)amino]-etil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; (4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)acetato de etilo; Ácido (4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]- pirazol-5-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)acético; 2-(4-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)-2-metilpropanoato de etilo; Ácido 2-(4-{ [ (1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c]- pirazol-5-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)-2-metilpropanóico; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-l, 3-oxazolidin-3-il)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-{2-[metil(4-morfolinilcarbonil)-amino]etil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{2-[[(dimetilamino)carbonil](metil)-amino]etil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 16/36 2-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}etil(metil)carbamato de metilo; 1-Ciclo-hexil-N-{2-[(metoxiacetil)(metil)amino]etil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{2-[glicoloil(metil)amino]etil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(trans-4-{ [ (2-hidroxietil) (metil)amino]-carbonil}ciclo-hexil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; (lS,3S)-3-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3—c]— pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclopentanecarboxilato de metilo; Ácido (lS,3S)-3-{[(1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3— c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclopentanocarboxilico; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-[2-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(lS,3S)-3-[(dimetilamino)carbonil]-ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; (lR,3R)-3-{[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclopentanocarboxilato de metilo; Ácido (lR,3R)-3-{[(1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno- [2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclopentanocarboxilico; 1-Ciclo-hexil-N-{(lR,3R)-3-[(dimetilamino)carbonil]-ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{1-[(dimetilamino)carbonil]-4-piperidinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexi1-3-metil-N-[trans-4-(4-morfolinilcarbonil)-ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 17/36 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{trans-4-[(metilamino)carbonil]-ciclo-hexil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(ciclopropilamino)carbonil]-ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(4-hidroxi-l-piperidinil)-carbonil]ciclo-hexil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-4-piperidinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-{[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-(4-piperidinil)-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[(3S)-1-Benzilpirrolidinil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[(3S)-pirrolidinil]-1H-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(3S)—1—[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{trans-4-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil]ciclo-hexil}-3-meti1-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]-4-piperidinacarboxilato de etilo; Ácido 1-[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-4-piperidinacarboxilico; 1-[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-N-metil-4-piperidinacarboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 18/36 (3S)-1-[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5 il)-carbonil]-3-piperidinacarboxilato de etilo; N-[(6S,7aS)-l,3-Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrolo[1,2-c] -imidazol-6-il]-1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole 5-carboxamida; N—[(6 S,7aS)-2-Metil-1,3-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrolo-[1,2-c]imidazol-6-il]-1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3 — c] — pirazole-5-carboxamida; (±)—{1—[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5 il)carbonil]-3-piperidinil}metanol; N-{4-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IS,3S)-3-(hidroximetil)ciclopentil]-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(lS,3S)-3-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)metil]ciclopentil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)fenil]-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida;
  4. 3-Metil-N-[4-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)fenil] l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[6-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-piridinil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]fenil}-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 19/36 1-Ciclo-hexil-N-{3-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxi-pirrolidinil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{3-[(4-hidroxi-l-piperidinil)sulfonil]-fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3—c]pirazole-5-carboxamida; N-{4 - [ 4-{ [terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-piperidinil]-sulfonil}-fenil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(4-hidroxi-l-piperidinil)sulfonil]-fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-meti1-1 tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(4-metil-l-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(2-oxo-l-imidazolidinil)ciclo-hexil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; Ácido 4-[trans-4-{[(1-ciclo-hexi1-3-meti1-lH-tieno[2,3 c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclo-hexil)amino]-4-oxobutanóico; 1-Ciclo-hexil-N-[trans-4-(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)-ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(1,1-dioxide-2-isotiazolidinil)ciclo hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 20/36 [{[(trans-4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3—c]— pirazol-5-il)-carbonil]amino}ciclo-hexil)amino]carbonil}-(metil)amino]acetato de benzilo; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-ciclo-hexil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)propil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-({[(2-hidroxietil)(metil)amino]-carbonil}amino)ciclo-hexil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-l-imidazolidinil)ciclo-hexil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}propanoato de etilo; N-[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-β-alanina; {[(1-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}acetato de terc-butilo; Ácido {[(1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino)acético; 1- Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 2- {[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino]etilcarbamato de terc-butilo; N-(2-Aminoetil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 21/36 1-Ciclo-hexil-N-[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]-3-metil-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{3-[metil(l-metil-4-piperidinil)amino]-3-oxopropil}-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-oxopropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-1H tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-3-metil-lH tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(4-hidroxi-l-piperidinil)-2-oxoetil] 3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-metil-l-piperazinil)-3-oxopropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{2-[metil(1-meti1-4-piperidinil)amino]-2-oxoetil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(1,l-dioxide-2-isotiazolidinil)etil] 3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-({[(2-hidroxietil)(metil)amino]-carbonil}amino)-etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3-metil-2-oxo-l-imidazolidinil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 22/36 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}butanoato de etilo; Ácido 4-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-amino}butanóico; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(dimetilamino)-4-oxobutil]-3-meti1-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil) etil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-3-il)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-3-meti1-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{1-[(3-meti1-2,5-dioxo-l-imidazolidinil) -metil]ciclopropil}-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; [(2-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}etil)amino]acetato de metilo; [(Aminocarbonil)(2-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}etil)amino]acetato de metilo; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil)etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil ) etil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 23/36 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(5-metil-l,1-dióxido-l,2,5-tia-diazolidin-2-il)etil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(3-etil-2,4-dioxo-l-imidazolidinil)-etil]-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(3-metil-2,4-dioxo-l-imidazolidinil) etil]-lH-tieno[2, 3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IS)-2-hidroxi-l-metiletil]-3-metil-lH tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IS)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1-metiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[(3R)-1-Benzilpirrolidinil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[(3R)-pirrolidinil]-1H-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(3R)-1-[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-2-hidroxi-l-metiletil]-3-metil-lH tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1-metiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(2 S)-2-hidroxipropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(2R)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-propil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(2S)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-propil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 24/36 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-1-(hidroximetil)propil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{(IR)-1-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil]propil}-3-metil-lH-tieno[ 2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-3 metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1- Ciclo-hexil-N-{(IR)-1-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil]-2-metilpropil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 2- {[(1-Ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il) carbonil]amino}-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo; N-(2-Amino-l,1-dimetiletil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1,1-dimetiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[3-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2,2-dimetilpropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida (±)-1-Ciclo-hexil-N-[trans-2-(hidroximetil)ciclopropil] 3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[4-(4-Hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[4-(3-oxo-l-piperazinil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3- Metil-N-[4-(3-oxo-l-piperazinil)fenil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 25/36 3-{[(l-Ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}benzoato de metilo; Ácido 3-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}benzóico; 1-Ciclo-hexil-N-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; trans-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; Ácido trans-4-{[(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxílico; N-{trans-4-[(Dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinilcarbonil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{trans-4-[(4-Hidroxi-l-piperidinil)carbonil]ciclo-hexil} -3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-{trans-4-[(4-metil-l-piperazinil)carbonil]-ciclo-hexil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 26/36 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(Hidroximetil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; p-Toluenossulfonato de (trans-4-{[(3-metil-l-tetra- hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)metilo; 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinilmetil)ciclo-hexil] -1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{trans-4-[(Dimetilamino)metil]ciclo-hexil}-3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{trans-4-[(4-Acetil-l-piperazinil)metil]ciclo-hexil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{3-[(Dimetilamino)sulfonil]fenil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{3-[ (2-{ [terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)sulfonil]-fenil}-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-[(2-Hidroxietil)sulfonil]fenil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[6-(4-hidroxi-1-piperidinil)-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 27/36 1-Ciclo-hexil-N-[2,3-difluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-metilfenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[3-Ciano-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil]-1-ciclo-hexi1-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 5-{[(1-Ciclo-hexi1-3-meti1-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)-carbonil]amino}-2-(4-hidroxi-l-piperidinil)benzoato de metilo; Ácido 5-{[(l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-amino}-2-(4-hidroxi-l-piperidinil)benzóico; N-[6-(4-Hidroxi-l-piperidinil)-3-piridinil]-3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-N-(l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-4-piperidinil)-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{6-[(4-hidroxi-l-piperidinil)carbonil]-3-piridinil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(6-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-3-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{6-[(4-metil-l-piperazinil)-carbonil]-3-piridinil}-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[6-({[2-(dimetilamino)etil]amino}-carbonil)-3-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-(6-{[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-amino]carbonil}-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 28/36 l-Ciclo-hexil-3-metil-N-{6-[(4-metil-l,4-diazepam-l-il)carbonil]-3-piridinil}-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo; 3-Metil-N-(4-piperidinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{1-[(Dimetilamino)carbonil]-4-piperidinil}-3-meti1-1 tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 4 —{4 —{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}piperidin-l-il}-1-piperidina-carboxilato de terc-butilo; 3-Metil-N-(piperidin-4-il-4-piperidinil)-1-tetra-hidro 2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-(1-acetilpiperidin-4-il-4-piperidinil)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3- Metil-N-(1-metanossulfonilpiperidin-4-i1-4-piperidinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 4- (trans-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo; 4-(cis-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo; 3-Metil-N-[trans-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil]-1-tetra hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 29/36 3-Metil-N-[cis-4-(1-piperazinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Acetil-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-1-{trans-4-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-ciclo-hexil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-[cis-4-(4-Acetil-1-piperazinil)ciclo-hexil]-3-meti1-1 tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[1-(4-morfolinilcarbonil)-4-piperidinil] -1-tetra-hidro-2H-piran-9-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-{1-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-4-piperidinil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H piran-4-il-lH-tieno[2,3 — c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-(4-oxociclo-hexil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(cis-2,6-Dimetilmorfolinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[cis-4-(cis-2,β-Dimetilmorfolinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[6-(hidroximetil)-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 30/36 5-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}-2-piridinacarboxilato de metilo; Ácido 5-{ [ (3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH- tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}-2-piridina-carboxílico; N-(6-{[(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)amino]carbonil}-3-piridinil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[ 2,3—c]pirazole-5-carboxamida; N- [6-({ [2-(Dimetilamino)etil]amino}carbonil)-3-piridinil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[ 2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-metil-N-(6-{[(l-metil-4-piperidinil)amino]carbonil}-3-piridinil)-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; N-(6-{[(1-Acetil-4-piperidinil)amino]carbonil}-3-piridinil)-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[ 2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(4-morfolinilmetil)-3-piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-{6-[(4-hidroxi-l-piperidinil)metil]-3-piridinil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{6-[(4-Acetil-l-piperazinil)metil]-3-piridinil}-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[trans-4-(4-metil-2-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-3-metil-N-[trans-4-(4-metil-2-oxo-l-piperazinil)-ciclo-hexil]-ΙΗ-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 31/36 3-Metil-N-[trans-4-(3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[cis-4-(3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil] -1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[trans-4-(9-metil-3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil] -1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5 carboxamida; 3-Metil-N-[cis-4-(4-metil-3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil] -1-tetra-hidr o-2H-p ir an-4-il-lH-tieno [2, 3-c]pirazole-5 carboxamida; l-(trans-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidina-carboxilato de etilo; l-(cis-4-{[(3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno-[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidina-carboxilato de etilo; N-{trans-4-[4-(Hidroximetil)-1-piperidinil]ciclo-hexil} 3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{cis-4-[4-(Hidroximetil)-1-piperidinil]ciclo-hexil}-3 metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Hidroxi-l-piperidinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-(cis-4-{4-[(Dimetilamino)carbonil]-1-piperidinil}-ciclo-hexil)-3-metil-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 32/36 Ácido l-(trans-4-{[(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il lH-tieno[2,3-c]-pirazol-5-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-4-piperidinacarboxílico; N-(trans-4-(4-[(Dimetilamino)carbonil]-1-piperidinil)-ciclo-hexil)-3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-l-tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxilato de etilo; Ácido 3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-3-i1-1H-tieno [2,3-c]pirazole-5-carboxílico; 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-[trans-4-(4-Etil-3-oxo-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N- [cis-4-(4-Eti1-3-oxo-1-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; N-{trans-4-[(4-Eti1-3-oxo-1-piperazini1)metil]ciclo-hexil } -3-meti1-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[ 2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-{trans-4-[(4-meti1-3-oxo-1-piperazinil)metil] ciclo-hexil}-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]-pirazole-5-carboxamida; 3-Metil-N-[4-(4-meti1-2-oxo-1-piperazini1)fenil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; 1-Ciclo-hexil-N-[(4-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; Ácido 1-ciclo-hexil-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5 carboxilico; ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 33/36 Ácido 1-ciclopenti1-3-meti1-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxílico; Ácido 1-ciclo-hepti1-3-meti1-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxílico; 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida; ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado entre: 1-Ciclo-hexil-N-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, 1-Ciclo-hexil-N-[(4-(4-hidroxi-l-piperidinil)fenil)-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, 1-Ciclo-hexil-N-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-fenil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, l-Ciclo-hexil-3-metil-N-[6-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-piridinil]-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, 3-Metil-N-[6-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-piridinil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, 1-Ciclo-hexil-N-[(IR)-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-1-metiletil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, 1-Ciclo-hexil-N-[3-(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2,2-dimetilpropil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, 3-Metil-N-[trans-4-(4-morfolinil)ciclo-hexil]-1-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, 1-Ciclo-hexil-N-[6-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-piridinil]-3-metil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida, e ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 34/36 Ν-[trans-4-(4-Acetil-l-piperazinil)ciclo-hexil]-3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida. 3. Composição farmacêutica que contém como principio ativo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  5. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, para utilizar no tratamento de uma doença alérgica, uma doença inflamatória ou uma doença imunológia.
  6. 5. Inibidor da PDE 7 que contém como principio ativo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  7. 6. Método de preparação dos compostos de tienopirazol da reivindicação 1 de acordo com um método geral de preparação de compostos de tienopirazol representados pela fórmula (I):
    R1 (em que: R1 é um grupo cicloalquilo C3-C8 ou um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído; R2 é um grupo alquilo C1-C3; R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um grupo CONR5R6; R5 e R6, sendo iguais ou diferentes um do outro, são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6 que pode estar substituído com um átomo de halogénio; um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo heteroarilo substituído ou não substituído, um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo cicloalquilo substituído ou nao substituído, um grupo -NR COR , -COR , -NR9R10; um grupo cicloalquilo substituído ou não substituído, ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 35/36 um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo heteroarilo substituído ou não substituído, um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, em que o anel é formado conjuntamente com o átomo de azoto de ligação a R5 e R6; R7 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C1-C3 substituído ou não substituído; R8 é um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, ou um grupo -OH, -0R7 ou -NR9R10; R9 e R10, sendo iguais ou diferentes um do outro, são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C3 substituído ou não substituído, um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, um grupo acilo substituído ou não substituído, um grupo -SO2R7, ou um grupo heterocicloalquilo substituído ou não substituído, em que o anel é formado conjuntamente com o átomo de azoto de ligação a R5 e R6;) que compreende a reação de um derivado de pirazol da fórmula (IV) :
    (em que R1, R2 e R3 têm os mesmos significados definidos atrás), na presença de uma base, com o composto da fórmula (III) : HS R4 ou
    (III) (em que R4 é um grupo -C02R7 e R7 tem o mesmo significado definido atrás) para se obter o composto da fórmula (II): (II) ΕΡ 1 775 298/ΡΤ 36/36
    (em que R1, R2, R3 têm os mesmos significados definidos atrás e R4 é um grupo -CCgR7 e R7 tem o mesmo significado definido atrás) e, em seguida, tratar o composto resultante de fórmula (II) com uma base para se obter o composto de tienopirazol da fórmula (I).
  8. 7. Método para a preparação do composto de tienopirazol representado pela fórmula (I) na reivindicação 6, em que a conversão do composto de Fórmula (IV) ao composto de Fórmula (I) é levada a cabo numa síntese one-pot (um único reator) sem separação do composto da Fórmula (II).
  9. 8. Composto selecionado entre: [(l-Ciclo-hexil-4-formil-3-metil-lH-pirazol-5-il)-sulfanil]acetato de etilo, [(l-Ciclopentil-4-formil-3-metil-lH-pirazol-5-il)-sulfanil]acetato de etilo, e 5-[(4-Bromobenzil)sulfanil]-l-ciclo-hexil-3-metil-lH-pirazole-4-carboxaldeído. Lisboa, 2013-06-05
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