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WO2006070705A1 - ポビドンヨードを含有する口腔内崩壊型の固形製剤 - Google Patents

ポビドンヨードを含有する口腔内崩壊型の固形製剤 Download PDF

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WO2006070705A1
WO2006070705A1 PCT/JP2005/023701 JP2005023701W WO2006070705A1 WO 2006070705 A1 WO2006070705 A1 WO 2006070705A1 JP 2005023701 W JP2005023701 W JP 2005023701W WO 2006070705 A1 WO2006070705 A1 WO 2006070705A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solid preparation
povidone
mixture
sugar alcohol
povidone iodine
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/023701
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuichiro Kano
Hiroaki Kuga
Shigehiro Maetani
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Company, Ltd. filed Critical Kowa Company, Ltd.
Priority to EP05819798A priority Critical patent/EP1839665A1/en
Priority to JP2006550735A priority patent/JP4860486B2/ja
Priority to US11/722,823 priority patent/US20080227849A1/en
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics

Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating solid preparation containing bovidonhodo.
  • Povidone-iodine (The Merck Index 13th edition, 2001) is a complex of 1_vinyl_2-pyrrolidone, a polymer of polybulurpyrrolidone and iodine. It is widely used around the world for applications such as therapeutic agents, finger disinfection, and oral and pharyngeal disinfection.
  • a povidone for oral and pharyngeal sterilization is generally a gargle used by diluting in water at the time of use. However, since this preparation needs to be diluted before use, it is difficult to handle. There are drawbacks when it is complicated.
  • 63-77805 discloses a composition that is readily soluble in water in the form of granules or powder composed of povidone and at least one of urea and sugar alcohol. This composition dissolves at the time of use and is used as a mouthwash or the like, but is not administered into the oral cavity in the form of a tablet or the like.
  • An object of the present invention is to provide an orally disintegrating solid preparation containing povidone iodine. More specifically, it is an object of the present invention to provide a high-quality solid preparation in which the content of povidone pod per unit solid preparation is uniform.
  • the present inventors conducted further research to solve the above-mentioned new problem.
  • granular sugar alcohol was used as an excipient, and a basic component was added.
  • the povidone odor content per unit solid preparation should be uniform and contain effective iodine in the preparation stably. I found out that I can.
  • the above-mentioned problems caused by sublimation of silicon can be completely avoided, and in the solid product obtained in this way, povidone is acting in the same way as a binder, without adding a commonly used binder. It has also been found that desirable oral disintegration times can be achieved.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • an orally disintegrating solid preparation containing povidone odor as an active ingredient which is a mixture containing granular sugar alcohol and povidone odor (however, the mixture does not contain a basic component).
  • the mixture does not contain a binder usually used in the art, the solid preparation described above; the mixture contains an acidic disintegrant such as alginic acid or carmellose.
  • a solid formulation as described above is provided wherein the formulation has a hardness of 40 to 200N, preferably 80 to 120N.
  • Another aspect of the present invention is a method for producing an orally disintegrating solid preparation containing povidone as an active ingredient, wherein a mixture containing a granular sugar alcohol and povidone is included (however, the mixture does not contain a basic component).
  • a method comprising the step of directly tableting without granulation is provided by the present invention.
  • the solid preparation of the present invention is an orally disintegrating solid preparation containing povidone odor as an active ingredient, and a mixture containing granular sugar alcohol and povidone odor (however, the mixture does not contain a basic ingredient) It is a solid preparation obtained by direct tableting without wet granulation.
  • Povidone is a drug listed in the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia, and is a complex of 1-bul-2-pyrididone polymer (polyvinylpyrrolidone) and iodine. Usually, the iodine content in povidone is about 9-12%.
  • a commercially available product is available as Poviddon (for example, “Povidone” from BASF Japan, “Povidone” from ISP Japan, etc.).
  • the grain size of povidonedo crystals is not particularly limited, for example, 20-300 Crystals having a particle size of about ⁇ m can be used.
  • the type of sugar alcohol used in the production of the solid preparation of the present invention is not particularly limited.
  • D-sonorebitonore and D-mannitol are preferred.
  • the ability to use granular sugar alcohol as the sugar alcohol is, for example, about 50 to 1,500 ⁇ , preferably about 50 to 1,000 ⁇ m.
  • Commercially available sugar alcohols are available (for example, “Neosolv P20 / 60” (average particle size 650 ⁇ m) and “Neosolv P30 / 60” (average particle size 480 ⁇ m manufactured by Rocket).
  • the ratio of sugar alcohol to povidonedo is not particularly limited, but usually a sufficient amount of sugar alcohol is required to make the weight of one dosage unit of the solid preparation about 300-l, 000 mg, preferably about 400-800 mg.
  • the amount of povidone can be adjusted so that it contains about 1 to 10 mg, preferably about 5 mg of povidone, per solid dosage unit. More specifically, it is desirable that the weight ratio of sugar alcohol and povidone to be 200: 1 to 60: 1, preferably 160: 1, and preferably about 60: 1.
  • a disintegrant may be added to the above mixture. Forces for which basic disintegrants are usually used as disintegrants Povidone odor is unstable under basic conditions, so it is desirable to use acidic disintegrants.
  • a disintegrant for example, carmellose or alginic acid can be used.
  • the ratio of the disintegrant in the mixture is not particularly limited, but when the weight of one dosage unit of the solid preparation is about 300 to 1, OOOmg, preferably about 400 to 800mg, the disintegrant is about 10 to 120mg, preferably About 30 to 60 mg can be blended.
  • the disintegration time in the oral cavity can be reduced to several minutes, but it is possible to further control the disintegration time by using a disintegrant.
  • the solid preparation of the present invention preferably disintegrates in the oral cavity within a few minutes, more preferably 1 to 10 minutes, and even more preferably 2 to 4 minutes. It is desirable to include a combination of a sugar alcohol and a disintegrant so that such a disintegration time can be achieved.
  • the hardness of the solid preparation of the present invention is preferably 40 to 200N, more preferably 80 to 120N.
  • formulation additives such as a corrigent, sweetener, stabilizer, or lubricant may be added to the above mixture.
  • a corrigent for example, L-menthol, caramel, various fruit flavors can be used, and as a sweetener, for example, aspartame, acesulfame potassium, dipotassium glycyrrhizinate, saccharin, sodium saccharin, etc. are used. be able to.
  • a sweetener for example, aspartame, acesulfame potassium, dipotassium glycyrrhizinate, saccharin, sodium saccharin, etc. are used. be able to.
  • starches such as croscarmellose sodium, corn starch, rice starch, and potato starch can be used.
  • lubricant for example, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester and the like can be used. These pharmaceutical additives can be used in an amount of about 0.1 to 10% by weight, preferably about 1% by weight, based on the total weight of the mixture.
  • the solid preparation of the present invention may contain one or more active ingredients having various pharmacological actions.
  • the type of the active ingredient is not particularly limited.
  • the solid preparation of the present invention can be produced by directly tableting a mixture obtained by mixing povidone and the above-mentioned granular sugar alcohol.
  • direct powder compression refers to direct compression of powder without wet granulation in compression molding (tabletting) of powder. That is, a mixture of povidone sword and granular sugar alcohol, optionally containing the above-mentioned components (disintegrant, corrigent, sweetener, etc.) was prepared, and the powder form was not passed through the wet granulation process. The tableting process is performed directly using the above mixture.
  • the above mixture does not need to contain a binder that is usually used in preparing a solid preparation by compression molding such as a tablet.
  • povidone shows a moderate binding action on sugar alcohols, without using ordinary binders.
  • Direct by compression molding Powder contact tableting becomes possible.
  • the production of lozenges employs a process in which 3 to 5% by weight of a binder is blended, wet granulated with a solvent such as ethanol or water, and then tableted.
  • a solid preparation having a desirable oral disintegration time can be obtained very easily by directly tableting the mixture without wet granulation.
  • the form of the orally disintegrating solid preparation of the present invention is not particularly limited, but usually a tablet form is preferred, for example, a lozenge. Since the solid preparation of the present invention is a preparation that stays in the oral cavity for several minutes, in order to prevent a suffocation accident when the preparation is mistakenly sucked into the trachea, it can be in the form of a tablet with a hole in the center. .
  • the solid preparation of the present invention contains about 1 to 2 dosage unit forms in the oral cavity at a time, and disintegrates the solid preparation in a few minutes by contact with saliva, so that the entire oral cavity and pharynx (upper Povidone can be distributed throughout the pharynx, oropharynx, and hypopharynx. It is particularly effective in alleviating pain caused by inflammation of the throat associated with the common cold and sterilizing and disinfecting the oral cavity and throat in the case of tonsillitis.
  • the dose of the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but the dose of povidone can be about 5 to 50 mg per day.
  • Povidone Japanese Pharmacopoeia Povidone, BASF Japan 10g, Carmellose (NS-300, Nichirin Chemical Industries) 40g, Aspartame (Aspartame, Ajinomoto Co.) 8g, D-sorbitol (Neosolv P60W, Rocket) 726 g, 20% L-menthol powder 8g and sodium stearyl fumarate (Pmv, manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd.) 8g were mixed, and 400 mg lozenges were prepared using a tableting machine. The tablet hardness was 104N.
  • L_ menthol powder is a mixture of L-menthol (1 menthol, manufactured by Takasago International Corporation) and hydrous silicon dioxide (ADSOLIDA 102, manufactured by Freund Corporation) in a ratio of 1: 4. The same applies to the following examples and comparative examples.
  • Example 2 Povidone Japanese Pharmacopoeia Povidone, BASF Japan 10g, Carmellose (NS-300, Ethilin Chemical Co.) 60g, Acesulfame potassium (Sanet, Neutriva) 16g, D-sorbitol (Neosolv P60W, Rocket) ) 698 g, 20% L_menthol powder 8 g and magnesium stearate (magnesium stearate, manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 8 g were mixed to produce a 400 mg lozenge per tablet using a tableting machine. The tablet hardness was 118N.
  • Povidone Japanese Pharmacopoeia Povidone, BASF Japan 10g, Cross Force Nore Melose Sodium (Kikolate ND-2HS, Asahi Kasei Chemicals) 40g, Aspartame (Aspartame, Ajinomoto Co.) 8g, Glucose (Glucose Crystal A, Sanmatsu) 726 g, 20% L-menthol powder, 8 g sodium stearyl fumarate (Pmv, Kimura Sangyo Co., Ltd.) 8 g were mixed, and a 400 mg lozenge was prepared using a tableting machine. The tablet hardness was 43N.
  • Povidone Japanese Pharmacopoeia Povidone, BASF Japan 10g, Carmellose (NS-300, Ethrin Chemical Industries) 40g, Aspartame (Aspartame, Ajinomoto Co.) 8g, D-sorbitol (Neosolv P60W, Rocket) 706 g, 20% L_Menthol powder 8g, Sodium stearyl fumarate (Pmv, manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd.) 8g, Magnesium metasilicate aluminate (Neusilin S2, manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) 20g are mixed and a tableting machine is used. 1 tablet 400 mg lozenge was produced. The tablet hardness was 87N.
  • Povidone Japanese Pharmacopoeia Povidone, BASF Japan
  • Carmellose NS-300, Nichirin Chemical Industries
  • Aspartame Aspartame, Ajinomoto Co.
  • D-sorbitol Neosolv P60W, Rocket
  • This granule was mixed with 8 g of 20% L-menthol powder and 8 g of sodium stearyl fumarate (Pmv, manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd.), and a 400 mg lozenge was prepared using a tableting machine. Tablet hardness was 95N.
  • Test Example 1 Measurement of effective iodine content
  • the effective iodine content was measured using a neutralization titration method using a sodium thiosulfate solution immediately after production and after storage at 60 ° C for 1 week (the packaging form was a bottle cap). The residual rate was calculated. The results are shown in Table 1.
  • Test Example 2 Uniformity of poviddon odor content
  • Test example 3 Measurement of oral disintegration time A panel of 10 persons packed one tablet of the solid preparations of Example 1 and Comparative Example 1 into the oral cavity without using water. The time for disappearance in the oral cavity was measured for each tablet, and the average value of 10 people was taken as the oral disintegration time. The results are shown in Table 2.
  • Test Example 4 Ingestion
  • the evaluation criteria for taste were five levels: good, slightly good, normal, slightly bad, and bad.
  • the evaluation criteria for the touch of the tongue were three levels: feel rough, feel rough, feel rough. The results are shown in Table 2.
  • the oral disintegration time of the solid preparation of Example 1 is 3.2 minutes, which is the time required for the high bactericidal power of povidone to give a sufficient bactericidal effect on the entire oral cavity and pharynx (usually For more than 1 minute), and the appreciation of the taste and feel of touch was highly evaluated.
  • the disintegration time in the oral cavity of the solid preparation of Comparative Example 1 is 0.5 minutes, and since povidone is completely dissolved before it is sufficiently distributed in the oral cavity and disappears from the mouth, the effect on the entire oral cavity is sufficiently obtained. I found it impossible. In addition, the taste and feel of touch were unpopular.
  • the solid preparation of the present invention is a solid preparation having a uniform povidone odor content per unit solid preparation and high stability of effective iodine, and the amount of iodine from the preparation generated during wet granulation. It has the feature that it can be manufactured by direct powder compression extremely easily and efficiently without causing problems such as corrosion of manufacturing equipment due to sublimation and deterioration of working environment. Also book The solid preparation of the invention can be disintegrated in about 2 to 4 minutes when taken into the oral cavity to sufficiently distribute povidone odor in the oral cavity, and the oral cavity and pharynx can be sterilized extremely easily.

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Abstract

　ポビドンヨードを有効成分として含む口腔内崩壊型の固形製剤であって、粒状の糖アルコールとポビドンヨードとを含む混合物（ただし該混合物は塩基性成分を含有せず、かつ湿式造粒されていない混合物である）を直接粉末打錠して得ることができ、１単位固形製剤あたりのポビドンヨードの含有量が均一で、ヨウ素の安定性を維持した高品質の固形製剤。

Description

ポビドンョードを含有する口腔内崩壊型の固形製剤 技術分野
[0001] 本発明は、ボビドンョードを含有する口腔内崩壊型の固形製剤に関するものである 背景技術
[0002] ポビドンョード (povidone-iodine: The Merck Index 13th edition, 2001)は 1_ビニル _2 -ピロリドンの重合物であるポリビュルピロリドンとヨウ素との複合体であり、殺菌作用を 有する安全な医薬として褥瘡治療剤や手指の消毒、あるいは口腔内及び咽頭殺菌 用などの用途に世界中で汎用されている。 口腔内及び咽頭殺菌用のポビドンョード 剤としては、使用時に水に希釈して使用する含嗽剤が一般的に用いられているが、 この製剤は使用に際して薬剤を希釈する必要があることから、取り扱いが煩雑である とレ、う欠点がある。
[0003] この欠点を克服した製剤として、ポビドンョードを水及びグリセリンに溶解し、適度な 甘味料と香料などを添加したスプレー剤が提供されている。しかしながら、この製剤 は容器がかさばるために携帯性が悪ぐまた容器からの液漏れが生じてしまうという 問題を有している。また、このスプレー剤では、咽頭に直接噴射するため、のどしか 殺菌することができず、 口腔内の殺菌を行なうためには、さらに含嗽剤を用いる必要 力あることから利便性が悪い。
[0004] ポビドンョードを含有する口腔内崩壊型の固形製剤を提供できれば、上記の問題 を解決できる可能性もあるが、 1単位固形製剤あたりのポビドンョードの含有量が非 常に少ないことから（単位重量 300〜l,000mgの錠剤中に 5mg程度のポビドンョードが 含まれる固形製剤を提供することが望まれる）、ポビドンョードの含有量を均一にする ことが難しいという問題がある。
[0005] ポビドンョードを含有する経口投与可能な固形製剤としては、ポビドンョードとタエ ン酸などを芯錠として打錠し、その芯錠にジクロフェナクナトリウムとヒドロキシプロピル メチルセルロースを含むコーティングを施した口腔'咽喉疾患治療用の錠剤が知られ ている（中国特許出願公開 CN1203792A)。この錠剤に用いられる芯錠は、ポビドンョ ードとクェン酸、砂糖粉末、アラビアゴムなどを含む混合物を湿式造粒し、得られた 造粒物を打錠して成形することにより得られる。また、特開昭 63-77805号公報には、 ポビドンョードと尿素及び糖アルコールの少なくとも一方とからなる顆粒又は粉末形 態の水に易溶な組成物が開示されている。この組成物は用時に溶解して含嗽剤等と して使用されるが、錠剤などの形態で口腔内に投与されるものではない。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題はポビドンョードを含有する口腔内崩壊型の固形製剤を提供するこ とにある。より具体的には、 1単位固形製剤あたりのポビドンョードの含有量を均一に した高品質の固形製剤を提供することが本発明の課題である。
課題を解決するための手段
[0007] 一般的に、固形製剤に含まれる有効成分の含有量を均一にするためには、有効成 分を溶媒に溶解して湿式造粒を行い、造粒物を打錠する方法が採用されている。本 発明者らは、当初、湿式造粒により上記の課題を解決できるものと考えて研究を行な つたが、溶媒を除去する乾燥工程において製剤中力 ヨウ素が昇華するため固形製 剤あたりのヨウ素含有量が低下してしまい、また、製剤中から昇華したヨウ素により製 造機器の腐食が生じ、作業員の安全にも問題が生じるという新たな問題に直面した。 さらに、 口腔内で崩壊及び溶解する固形製剤を用レ、てポビドンョードを口腔内全体 に分布させるためには数分程度の口腔内崩壊時間を有する固形製剤を製造する必 要があることが判明したが、同時に、賦形剤として通常用いられるブドウ糖を含む固 形製剤では口腔内での崩壊時間が短かすぎてポビドンョードを口腔内に十分に分 布させることができないという問題が生じることも判明した。
[0008] 本発明者らはこのような知見を基にして、上記の新たな課題を解決すべくさらに研 究を行った結果、賦形剤として粒状の糖アルコールを用い、塩基性成分を添加せず 、かつ湿式造粒工程を経ずに直接粉末打錠により固形製剤を調製すると、 1単位固 形製剤あたりのポビドンョードの含有量が均一で、更に製剤中の有効ヨウ素を安定に 含有することができることを見出した。しかも、本発明の製造方法では製剤中からのョ ゥ素の昇華に起因する上記の問題も完全に回避でき、このようにして得られる固形製 剤ではポビドンョードが結合剤と同様な作用を発揮しており、通常用いられる結合剤 を添加することなく望ましい口腔内崩壊時間を達成できることも見出した。本発明は 上記の知見を基にして完成されたものである。
[0009] すなわち、本発明により、ポビドンョードを有効成分として含む口腔内崩壊型の固 形製剤であって、粒状の糖アルコールとポビドンョードとを含む混合物（ただし該混 合物は塩基性成分を含有せず、かつ湿式造粒されていない混合物である）を直接粉 末打錠して得られる固形製剤が提供される。本発明の好ましい態様によれば、上記 混合物が当業界で通常用いられる結合剤を含有しなレ、上記の固形製剤；上記混合 物が酸性の崩壊剤、例えばアルギン酸又はカルメロースなどを含む上記の固形製剤 ；上記混合物が甘味剤、例えばアスパルテーム又はアセスルファムカリウムなどを含 む上記の固形製剤；口腔内崩壊時間力 S1分ないし 10分、好ましくは 2分ないし 4分程 度である上記の固形製剤；固形製剤の硬度が 40ないし 200N、好ましくは 80ないし 120 Nである上記の固形製剤が提供される。
別の観点からは、ポビドンョードを有効成分として含む口腔内崩壊型の固形製剤の 製造方法であって、粒状の糖アルコールとポビドンョードとを含む混合物（ただし該 混合物は塩基性成分を含有しない）を湿式造粒せずに直接打錠する工程を含む方 法が本発明により提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の固形製剤は、ポビドンョードを有効成分として含む口腔内崩壊型の固形 製剤であって、粒状の糖アルコールとポビドンョードとを含む混合物（ただし該混合 物は塩基性成分を含有しない）を湿式造粒せずに直接打錠して得られる固形製剤で ある。
[0011] ポビドンョードは日本薬局方第 14改正に収載された医薬品であり、 1-ビュル- 2-ピ 口リドンの重合物（ポリビエルピロリドン）とヨウ素の複合体である。通常、ポビドンョード 中のヨウ素の含量は 9〜12%程度である。ポビドンョードとしては市販品を入手可能 である（例えば、 BASFジャパン社製の「ポビドンョード」、 ISPジャパン社製の「ポビドン ョード」など）。ポビドンョードの結晶の粒度は特に限定されなレ、が、例えば、 20〜300 β m程度の粒度の結晶を用いることができる。
[0012] 本発明の固形製剤の製造に用いられる糖アルコールの種類は特に限定されない 、例えば、 D-ソノレビトーノレ、 D-マンニトールなどが好ましレ、。糖アルコールとしては 粒状に成形された糖アルコールを用いることができる力 糖アルコールの粒状物の粒 度は、例えば、 50〜1,500 μ Γη、好ましくは 50〜1,000 μ m程度である。このような糖ァ ルコールとしては市販品を入手可能である（例えば、ロケット社製の「ネオソルブ P20/ 60」（平均粒子径 650 μ m)、「ネオソルブ P30/60」（平均粒子径 480 μ m)、「ネオソルブ P60W」（平均粒子径 180 μ m)、「ネオソルブ P100T」（平均粒子径 110 μ m)、「ペアリト ール 100SD」（平均粒子径 100 μ πι)、「ペアリトール 200SD」（平均粒子径 200 μ m)など )。糖アルコールとポビドンョードとの比率は特に限定されないが、通常は、固形製剤 の 1投与単位の重量を 300〜l,000mg程度、好ましくは 400〜800mg程度とするのに十 分な量の糖アルコールを用レ、、固形製剤 1投与単位あたり 1〜10 mg程度、好ましくは 5 mg程度のポビドンョードを含有するようにポビドンョードの量を調整すればよレ、。よ り具体的には、糖アルコールとポビドンョードとの重量比が 200 : 1ないし 60 : 1、好ましく は 160： 1なレ、し 60： 1程度であることが望ましレ、。
[0013] 本発明の固形製剤の製造にあたっては、上記の混合物に崩壊剤を添加してもよい 。崩壊剤としては通常は塩基性崩壊剤が用いられている力 ポビドンョードは塩基性 下で不安定であるところから、酸性の崩壊剤を用いることが望ましい。このような崩壊 剤としては、例えば、カルメロース又はアルギン酸などを用いることができる。混合物 中の崩壊剤の比率は特に限定されないが、固形製剤の 1投与単位の重量を 300〜1, OOOmg程度、好ましくは 400〜800mg程度とする場合には崩壊剤を 10〜120mg程度、 好ましくは 30〜60mg程度配合することができる。通常、糖アルコールを上記の量で用 レ、ることにより、 口腔内での崩壊時間を数分程度にすることができるが、崩壊剤を用 レ、て崩壊時間をさらに調節することが可能になる。本発明の固形製剤は、好ましくは 口腔内で数分、より好ましくは 1分ないし 10分、さらに好ましくは 2分ないし 4分程度で 崩壊する。このような崩壊時間を達成できるように糖アルコールと崩壊剤とを組み合 わせて含むことが望ましい。また本発明の固形製剤の硬度は、好ましくは 40ないし 20 0N、より好ましくは 80ないし 120Nである。 [0014] 上記の混合物には、上記の成分のほか、矯味剤、甘味剤、安定化剤、又は滑沢剤 などの製剤用添加物を添加してもよい。矯味剤としては、例えば、 L-メントール、カラ メル、各種フルーツ系香料などを用いることができ、甘味剤としては、例えば、ァスパ ルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、サッカリン、サッカリン ナトリウムなどを用いることができる。安定化剤としては、例えば、クロスカルメロースナ トリウムやトウモロコシ澱粉、コメ澱粉、バレイショ澱粉などの澱粉類などを用いること 力 Sできる。滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグ ネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどを用いることが できる。これらの製剤用添加物は、上記の混合物の全重量に対してそれぞれ 0.1〜10 重量％程度、好ましくは 1重量パーセント程度で用いることができる。
[0015] 本発明の固形製剤は種々の薬理作用を有する有効成分を 1種又は 2種以上含んで いてもよい。有効成分の種類は特に限定されなレ、が、例えば、ァセンャク、ウイキヨゥ 、塩化セチルピリジニゥム、塩化リゾチーム、ォゥヒ、カンゾゥ、キキヨウ、キヨウニン、グ アヤコールスルホン酸カリウム、グリチルリチン酸二カリウム、クレゾ一ルスルホン酸力 リウム、ケィヒ、シャゼンシ、シャゼンソゥ、ショウキヨウ、セネガ、ソゥハクヒ、ソヨウ、チタ セッニンジン、チンピ、ニンジン、ノス力ピン、バタモンドウ、ハツ力、ハンゲ、マレイン 酸クロルフエ二ラミン、メントール、ユーカリ等を挙げることができる。
[0016] 本発明の固形製剤は、ポビドンョードと上記の粒状の糖アルコールとを混合して得 られる混合物を直接粉末打錠して製造することができる。本明細書において「直接粉 末打錠」とは、粉体の圧縮成形（打錠）にあたり、湿式造粒を伴わずに、粉体を直接 打錠することを意味する。すなわち、ポビドンョード及び粒状の糖アルコールのほ力、 任意に用いられる上記の成分 (崩壊剤、矯味剤、甘味剤など)を含む混合物を調製し 、湿式造粒工程を経ずに、粉体の形態の上記混合物を用いて直接打錠工程を行な う。
[0017] 上記混合物には、錠剤などの圧縮成形による固形製剤の調製する際に通常用いら れる結合剤を配合する必要はなレ、。レ、かなる特定の理論に拘泥するわけではなレ、が 、ポビドンョードを上記の割合で含む混合物では、ポビドンョードが糖アルコールに 対して適度の結合作用を発揮し、通常の結合剤を用いることなぐ圧縮成形による直 接粉末打錠が可能になる。また、一般的には、トローチ剤の製造にあたっては、結合 剤を 3〜5重量％配合してエタノールや水などの溶媒を用いて湿式造粒した後に打 錠する工程が採用されている。本発明の方法では、湿式造粒を経ることなぐ上記混 合物を直接打錠することによって、極めて簡便に、しかも望ましい口腔内崩壊時間を 有する固形製剤が得られる。
[0018] 本発明の口腔内崩壊型の固形製剤の形態は特に限定されないが、通常は錠剤の 形態であることが好ましぐ例えばトローチ剤などが挙げられる。本発明の固形製剤 は口腔内に数分間滞留させる製剤であることから、製剤を気管に誤吸引した場合の 窒息事故を防止するために、中央部に穴を開けた錠剤形態とすることもできる。
[0019] 本発明の固形製剤は、 1回あたり投与単位形態を 1〜2個程度口腔内にふくみ、唾 液との接触により数分で固形製剤を崩壊させることによって口腔内全体及び咽頭（上 咽頭、中咽頭、及び下咽頭）全体にポビドンョードを分布させることができる。特に感 冒に伴うのどの炎症による痛みなどの緩和、扁桃腺炎の際の口腔内及びのどの殺菌 及び消毒などに有効である。本発明の固形製剤の投与量は特に限定されないが、ポ ビドンョードの投与量として 1日あたり 5〜50 mg程度とすることができる。
実施例
[0020] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例により限定されることはない。
実施例 1
ポビドンョード（日本薬局方ポビドンョード、 BASFジャパン社製） 10g、カルメロース（ NS-300,ニチリン化学工業社製） 40g、アスパルテーム（アスパルテーム、味の素社製 ) 8g、 D-ソルビトール（ネオソルブ P60W、ロケット社製） 726 g、 20%L-メントール末 8g 、フマル酸ステアリルナトリウム（Pmv、木村産業社製) 8gを混合し、打錠機を用いて 1 錠 400 mgのトローチ剤を製造した。錠剤硬度は 104Nであった。
なお、上記の 20%L_メントール末とは、 L-メントール (1 メントール、高砂香料工業 社製）と含水二酸化ケイ素（アドソリダ一 102、フロイント産業社製)を 1対 4の割合で混 合したものであり、以下の実施例及び比較例でも同様である。
[0021] 実施例 2 ポビドンョード（日本薬局方ポビドンョード、 BASFジャパン社製） 10g、カルメロース（ NS-300、エチリン化学工業社製) 60g、アセスルファムカリウム（サネット、ニュートリヴァ 社製） 16g、 D-ソルビトール（ネオソルブ P60W、ロケット社製） 698 g、 20%L_メントー ル末 8g、ステアリン酸マグネシウム (ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業社製) 8 gを混合し、打錠機を用いて 1錠 400 mgのトローチ剤を製造した。錠剤硬度は 118Nで あった。
[0022] 比較例 1
ポビドンョード（日本薬局方ポビドンョード、 BASFジャパン社製） 10g、クロス力ノレメロ ースナトリウム（キッコーレート ND-2HS、旭化成ケミカルズ社製） 40g、アスパルテーム (アスパルテーム、味の素社製) 8g、ブドウ糖 (ブドウ糖クリスタ A、参松工業社製） 726 g、 20%L-メントール末 8g、フマル酸ステアリルナトリウム（Pmv、木村産業社製） 8gを 混合し、打錠機を用いて 1錠 400 mgのトローチ剤を製造した。錠剤硬度は 43Nであつ た。
[0023] 比較例 2
ポビドンョード（日本薬局方ポビドンョード、 BASFジャパン社製） 10g、カルメロース（ NS-300、エチリン化学工業社製) 40g、アスパルテーム（アスパルテーム、味の素社製 ) 8g、 D-ソルビトール（ネオソルブ P60W、ロケット社製） 706 g、 20%L_メントール末 8g 、フマル酸ステアリルナトリウム（Pmv、木村産業社製） 8g、メタケイ酸アルミン酸マグネ シゥム (ノイシリン S2、富士化学工業社製) 20gを混合し、打錠機を用いて 1錠 400 mg のトローチ剤を製造した。錠剤硬度は 87Nであった。
[0024] 比較例 3
ポビドンョード（日本薬局方ポビドンョード、 BASFジャパン社製） 10g、カルメロース（ NS-300,ニチリン化学工業社製） 40g、アスパルテーム（アスパルテーム、味の素社製 ) 8g、 D-ソルビトール（ネオソルブ P60W、ロケット社製） 726 gを混合してから、 80%ァ ルコール 250mLを加えて造粒後、乾燥、整粒して顆粒とした。この顆粒と 20%L -メン トール末 8g、フマル酸ステアリルナトリウム（Pmv、木村産業社製) 8gを混合し、打錠機 を用いて 1錠 400 mgのトローチ剤を製造した。錠剤硬度は 95Nであった。
[0025] 試験例 1：有効ヨウ素含量の測定 実施例及び比較例の各固形製剤について、製造直後及び 60°C1週間保存後（包 装形態はビン密栓）の有効ヨウ素含量をチォ硫酸ナトリウム溶液を用いた中和滴定法 を用いて測定し、残存率を算出した。結果を表 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000009_0001
[0027] 表 1より、糖アルコールである D-ソルビトールの代わりにブドウ糖を用いた比較例 1 及び塩基性成分であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した比較例 2は、製 造直後は問題ないが、 60°C1週間保存後では残存率がゼロとなり極めて安定性が悪 レ、製剤であった。また湿式造粒を行った比較例 3は、製造直後の段階で既に 10%の 含量低下が認められ、 60°C1週間保存後も 55%と満足する結果ではなかった。 一方、本発明である実施例 1及び 2については、 60°C1週間保存後でも 70%を維持 し、安定性の良い製剤であった。
[0028] 試験例 2：ポビドンョード含有量の均一性
実施例 1及び 2 (各 10錠）について、有効ヨウ素含量を測定し、相対標準偏差を算出 した結果、各々 1.9%、 1.6%で有効ヨウ素含量のバラツキは見られなかった。
[0029] 試験例 3 :口腔内崩壊時間の測定 10名のパネルにより、実施例 1及び比較例 1の固形製剤につき、水を用いずに 1錠 ずつ口腔内にふくんだ。各錠剤について口腔内で消失する時間を計測し、 10名の平 均値を口腔内崩壊時間とした。結果を表 2に示す。
[0030] 試験例 4 :服用性
上記口腔内崩壊時間を測定する際に、味と舌触りの服用性について評価した。味 の評価基準は、良レ、、やや良い、ふつう、やや悪い、悪いの 5段階とした。舌触りの評 価基準は、ざらつきを感じなレ、、ややざらつきを感じる、ざらつきを感じるの 3段階とし た。結果を表 2に示す。
[0031] [表 2]
Figure imgf000010_0001
[0032] 実施例 1の固形製剤の口腔内崩壊時間は 3. 2分であり、これはポビドンョードの高 い殺菌力が口腔内全体及び咽頭に充分な殺菌効果を与えるのに必要な時間（通常 は 1分以上）を担保しており、また、味や舌触りの服用感については高い評価が得ら れた。一方、比較例 1の固形製剤の口腔内崩壊時間は 0.5分であり、ポビドンョードが 口腔内に充分に分布する前に完全に溶解して口中からなくなるため、 口腔内全体へ の効果が充分に得られないことが分かった。また、味や舌触りの服用感については 不評であった。
産業上の利用可能性
[0033] 本発明の固形製剤は、 1単位固形製剤あたりのポビドンョードの含有量が均一で、 有効ヨウ素の安定性が高い固形製剤であり、湿式造粒時に発生する製剤中からのョ ゥ素の昇華による製造機器の腐食や作業環境の悪化などの問題を生じることなぐ極 めて簡便かつ効率的に直接粉末打錠によって製造できるという特徴がある。また、本 発明の固形製剤は、 口腔内に服用すると 2分ないし 4分程度で崩壊してポビドンョー ドを口腔内に十分に分布させることができ、口腔内及び咽頭の殺菌を極めて簡便に 行なうことができる。

Claims

請求の範囲
[1] ポビドンョードを有効成分として含む口腔内崩壊型の固形製剤であって、粒状の糖 アルコールとポビドンョードとを含む混合物（ただし該混合物は塩基性成分を含有せ ず、かつ湿式造粒されていない混合物である）を直接粉末打錠して得られる固形製 剤。
[2] 上記混合物がアルギン酸及びカルメロースからなる群から選ばれる崩壊剤を含む請 求の範囲第 1項に記載の固形製剤。
[3] アスパルテーム及びアセスルファムカリウムからなる群から選ばれる甘味剤をさらに含 む請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の固形製剤。
[4] 口腔内崩壊時間が 1分〜 10分の範囲である請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれ 力 1項に記載の固形製剤。
[5] ポビドンョードを有効成分として含む口腔内崩壊型の固形製剤の製造方法であって
、粒状の糖アルコールとポビドンョードとを含む混合物（ただし該混合物は塩基性成 分を含有しなレ、）を湿式造粒せずに直接粉末打錠する工程を含む方法。
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