WO2006059798A1

WO2006059798A1 - 経皮吸収促進用油性皮膚外用組成物

Info

Publication number: WO2006059798A1
Application number: PCT/JP2005/022514
Authority: WO
Inventors: Mari Yoshida; Akiko Takahashi; Tohru Okamoto
Original assignee: Shiseido Company, Ltd.
Priority date: 2004-12-02
Filing date: 2005-12-01
Publication date: 2006-06-08
Also published as: US20080124367A1; EP1839647A1; EP1839647A4; US20100189754A1; CN101068529B; KR101028478B1; JP2006160610A; TW200637600A; CN101068529A; ES2381273T3; TWI374757B; EP1839647B1; JP4546228B2; KR20070085587A

Abstract

10～100質量%の固形または半固形油分を含む油分50～95質量%と粉末5～50質量%とを含有し、かつ50%以上の閉塞性を有し、水溶性薬剤を含む皮膚外用剤を皮膚に適用した後その上に適用される、水溶性薬剤の経皮吸収促進用油性皮膚外用組成物、ならびにそれを用いた水溶性薬剤の経皮吸収促進方法。

Description

経皮吸収促進用油性皮膚外用組成物技術分野

本発明は、皮膚外用剤に含まれる水溶性薬剤の経皮吸収を高めるために、皮膚外用剤を適用した後その上にさらに明適用するための経皮吸収促進用油性皮膚外用組成物、およびそのような組成物を用い田て水溶性薬剤の経皮吸収を高める方法に関するものである。背景技術

軟膏、乳液、クリーム、ローション、ゲル等の皮膚外用剤には、抗酸化剤、血行促進剤、美白剤、保湿剤、ビタミン類等の様々な水溶性薬剤が含まれている。それら水溶性薬剤は、皮膚外用剤を皮膚に適用した際に、水に溶解している間は皮膚に浸透するが、基剤中の水分が蒸散して皮膚表面で結晶化すると皮膚への浸透がストップしてしまうため、皮膚への吸収が少なく十分な効果を発揮できないという問題があった。図 1Aに、従来技術において皮膚外用剤中の水溶性薬剤の皮膚への浸透がストップする機構を概説する。

皮膚外用剤中の水溶性薬剤の皮膚への浸透性を高めるために、ミセルを形成させたり（例えば特開平 8— 245339号公報を参照)、 7j溶性薬剤の浸透性を高めることができる特定の成分を配合させる（例えば、特開平 9—157129号公報、特開平 5— 229927号公報、およぴ特開 2000— 178125号公報を参照) 等、様々な試みが行われている。しかしながら、それら方法は全ての皮膚外用剤において適用できるものではなく、また製剤化の必要があるため容易に利用できる方法ではない。さらに、水溶性薬剤を油性基剤等で製剤化した場合、その使用性が悪くなり、また水溶性薬剤が皮膚に直接接しないため水溶性薬剤自体の経皮吸収を十分に高めることはできなかった。

—方で、皮膚の保護や閉塞性の向上の目的で化粧料や他の皮膚外用剤において用いられているワセリン等の油性基剤の使用性を改善するために、各種粉末を配合する試みがなされている。 '

たとえば、特開 2 0 0 3— 2 6 6 0 8号公報には、（A) 白色ワセリン、（B) 無水ケィ酸、含水ケィ酸、ケィ酸カルシウム、二酸化チタン、ナイロン粉末等のィ匕粧料粉末、（C) ホスホリルコリン類似基含有重合体、および（D)抗炎症剤または殺菌剤を含有する皮膚外用剤が開示されており、粉末を配合することによつて、塗布後のベタツキ感ゃテカリが抑えられることが記載されている。

特開平 6— 3 1 6 5 1 6号公報には、油性 S^ljに、ポリアクリル酸塩類の微粉末およぴグルテンの粉末、あるいはさらにゼラチン粉末を配合したペースト製剤が開示されており、局所滞留性および安定性に優れて！/、ることが記載されている。さらに、特開平 9—1 2 4 2 9号公報には、平均粒径 3 , 0〜2 0 . 0 i mの球状粉末と炭化水素ワックスを含有する固形粉末化粧料が開示されており、球状粉末を配合することによって、のびや滑らかさが改善されることが記載されて Vヽる。

本発明は、上記のような事情に鑑み、特別な製剤化の必要無しに、皮膚外用剤中に含まれる様々な水溶性薬剤の経皮吸収を高めることができる、使用性おょぴ安定性に優れた経皮吸収促進用油性皮膚外用組成物を提供することを目的とするものである。さらに、本発明は、そのような組成物を用いて、 7溶性薬剤の経皮吸収を高める方法を提供することを目的とするものである。発明の開示

本発明者は、 7溶性薬剤を含む皮膚外用剤を皮膚に適用した後、 5 0 %以上の高い閉塞性を有する油性皮膚外用組成物をその上からさらに適用するボスト処理によって、水溶性薬剤が皮膚表面に接している状態で水分が皮膚表面に保たれ、皮膚表面の水溶性薬剤の溶解状態が長時間維持され、 7k溶性薬剤の経皮吸収を顕著に高め得ることを見出した。図 1 Bに、本発明の油性皮膚外用組成物のボスト処理によつて水溶性薬剤の経皮吸収を高める機構を概説する。

しかしながら、従来のワセリン等の閉塞性の高い油性基剤は、のびが悪く、また皮膚に塗布した際にべタツキゃテカリが生じ、使用性が非常に悪かった。上述したように、ヮセリン等の使用性を改善するために、各種粉末を配合する様々な試みがなされている（例えば、特開 2 0 0 3— 2 6 6 0 8号公報、特開平 6— 3 1 6 5 1 6号公報および特開平 9— 1 2 4 2 9号公報を参照） ί 従来の組成物では、粉末の配合によつて油性系に水分が通過するパスが形成されて閉塞性が低下し、水溶性薬剤を含む皮膚外用剤を皮膚に適用した後その上からさらに適用しても水溶性薬剤の経皮吸収促進効果をもたらすことはできなかった。本宪明者は、 1 0〜1 0 0質量％の固形または半固形油分を含む油分 5 0〜9 5質量％と、粉末 5〜 5 0質量 °/₀とを配合することによって、油性外用組成物の閉塞性を妨げることなく使用性を顕著に改善できることを発見し、本発明を達成するに至った。本発明の経皮吸収促進用油性皮膚外用組成物は、 1 0〜： L 0 0質量％の固形または半固形油分を含む油分 5 0〜9 5質量％と粉末 5〜5 0質量％とを含有し、カゝっ 5 0 %以上の閉塞性を有し、水溶性薬剤を含む皮膚外用剤を皮膚に適用した後、その上に適用されることを特徴とする。

また、本発明の水溶性薬剤の経皮吸収促進方法は、水溶性薬剤を含む皮膚外用剤を皮膚に適用し、その後、 1 0〜1 0 0質量％の固形または半固形油分を含む油分 5 0〜 9 5質量％と粉末 5〜 5 0質量％とを含有しかつ 5 0 %以上の閉塞性を有する油性皮膚外用組成物をその上にさらに適用すること含むことを特徴とする。さらに、本発明の美容方法は、水溶性薬剤を含む化粧料を皮膚に適用し、その後、 1 0〜 1 0 0質量。/。の固形または半固形油分を含む油分 5 0〜 9 5質量。 /。と粉末 5〜5 0質量％とを含有しかつ 5 0 %以上の閉塞性を有する油性皮膚外用組成物をその上にさらに適用することを含むことを特徴とする。

本発明の方法において、水溶性薬剤を含む外用剤を皮膚に適用した後、油性皮膚外用組成物を適用する前にイオントフォレーシスを施してもよい。本発明の油性皮膚外用組成物でのポスト処理とイオントフォレーシスとの組合せにより、水溶性薬剤の経皮吸収をより効果的に高めることができる。

本明細書において、「閉塞†生」とは、ヒト前腕内部部位に試料を適用 ( 2 . 5 m g / c m²) し、 1時間後の経皮水分蒸散量（T EW L ) を水分蒸散計によって測定し、下記の式で算出した値を意味する：閉塞性 (%) = ( 1 - T EWL (試料適用） /T EWL (試料無し)） X I 0 0 粉末は、弾性粉末または球状粉末を含むことが好ましい。それら粉末はべタツキ改善効果に優れている上に、球状粉末を配合すると、その光拡散効果によって肌に適用した際に肌の凹をぼかして見えにくくすることができ、また弾性粉末を配合すると、粉っぽさのない優れた使用感をもたらすことができる。特に、弾性シリコーン系粉末または球状シリコーン系粉末を配合すると、塗り伸ばしが滑らかであり、粉っぽさもなく、使用性に特に優れている。

閉塞性の観点から、油分は、油分全量に対して 2 0質量％以上の固形または半固形の非極性炭化水素油分を含むことが好ましい。非極性炭化水素油分を高濃度で配合することによって、より高い閉塞性をもたらすことができる。

さらに、使用性の観点から、油分は、油分全量に対して 5〜5 0質量％の揮宪性油分を含むことが好ましい。揮発性油分を配合することによって、より塗り伸ばしゃすくなり、また塗布後のベタツキがさらに改善される。

本発明の油性皮膚外用組成物は、 5 0 %以上の閉塞性を有するため、 7溶性薬剤を含む皮膚外用剤を皮膚に適用した後、その上にさらに適用することによって、皮膚外用剤中に含まれる水溶性薬剤が皮膚表面に接している状態でその表面を閉塞させ、皮膚からの水分を皮膚表面に保って皮膚表面の水溶性薬剤の溶解状態を維持し、水溶性薬剤の浸透を継続させることが可能である。従って、特別に製剤化等を施す必要なしに従来の皮膚外用剤を用いて、その中に含まれる様々な水溶性薬剤の経皮吸収を容易に高めることができる。さらに、本発明の組成物は、 1 0〜1 0 0質量。 /₀の固形または半固形油分を含む油分 5 0〜9 5質量％と粉末 5 ~ 5 0質量％とを含有するため、皮膚に適用した際にべたつきゃテカリを生じさせることなく、皮膚に高い閉塞性をもたらすことができ、また非常に伸びがよいため少量で十分な閉塞効果をもたらすことが可能である。図面の簡単な説明

図 1 Aは、従来技術において皮膚外用剤中の水溶性薬剤の皮膚への浸透がストップする機構につて説明した概略図である。

図 1 Bは、本発明の方法による水溶性薬剤の経皮吸収を高める機構について説明した概略図である。発明を実施するための最良の形態

本発明の油性皮膚外用組成物、または本発明の方法で用いる油性皮膚外用組成物は、固形または半固形油分を含む油分と粉末とを含有する。

本発明において、油性皮膚外用組成物中の油分の配合量は、組成物全量に対して 5 0〜9 5質量⁰ /₀であるが、より好ましくは 6 0〜9 0質量⁰ /₀であり、さらに好ましくは 7 0〜 8 5質量％である。油分の配合量が 5 0質量。 /。未満になると高い閉塞性が得られず、また 9 5質量％より多くなると使用性が悪くなる。

本発明で用いられる固形または半固形油分は、常温（2 5 °C) で固体または半固体の油性成分であれば特に限定されず、例えば、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、ビ^"スワックス、ノリコワックス、ポリエチレンワックス、シリコンワックス、ベへニノレアノレコ "ノレ、ステアリノレアノレコーノレ、セチルアルコール、バチルアルコール、カルナウパロウ、ミツロウ、キャンデリラロウ、ジョジョバロウ、ラノリン、セラックロウ、鯨ロウ、モクロウ、ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸、ベへニン酸、 1 2—ヒドロキシステアリン酸、カカオ脂、硬化ヒマシ油、硬化油、水添パーム油、パーム油、硬化ヤシ油、ポリエチレン末、ワセリン、各種の水添加動植物油脂、脂肪酸モノカルボン酸ラノリンアルコーノレエステル等が挙げられる。本発明において、固形または半固形油分は、皮膚からの水分蒸散を効果的に防ぎ、皮膚表面に水を保持して水溶性薬剤の溶解状態を維持する働きをする。従って、用いられる固形または半固形油分はより閉塞性が高いものが好ましく、マイクロクリスタリンワックス、ポリェチレンワックス、ワセリン等の固形または半固形の非極性炭化水素油を用いることが好ましい。

本宪明において、固形または半固形油分の配合量は油分全量に対して 1 0〜1 0 0質量％である。固形または半固形油分の配合量が 1 0 %未満の場合高い閉塞性が得られない。より好ましい配合量は用いる油分の種類や組合せ等によって異なり、特に限定はされないが、例えば、好ましくは 2 0〜9 5質量％であり、さらに好ましくは 3 0〜9 0質量％である。特に、固形または半固形の非極性炭化水素油分を、油分全量に対して 2 0 %以上、より好ましくは 3 0質量％以上、さらに好ましくは 4 0質量。 /₀以上含有することが好ましい。高い配合量で固形または半固形の非極性炭化水素油分を配合することによって、より高い閉塞性および高温安定性をもたらすことができる。本発明において、使用性の観点から、油分に揮発性油分を配合することが好ましい。揮発性油分を配合することによって、塗り伸ばしや塗布後のベタツキをさらに改善することができる。

本明細書において、揮発性油分とは、室温（25°C) で揮発性を有する油分を意味する。本発明において用いることができる揮発性油分は、本発明の目的を達成できる限り特に限定はされないが、例えば、低沸点（常圧における沸点 260°C 以下）イソパラフィン系炭化水素油や、低沸点シリコーン油等が好ましく用いられる。

低沸点イソパラフィン系炭化水素油としては、具体的には、ァイソパー A、同 C、同 E、同 G、同 H、同、同 L、同 M (以上、いずれもェクソン社製)、シェルゾーノレ 71 (シェル社製）、ソノレトローノレ 100、同 130、同 220 (以上、いずれもフィリップ社製）等として市販されており、商業的に入手可能である。低沸点シリコーン油としては、へキサメチルシクロトリシロキサン、オタタメチルテトラシクロシロキサン〔例えば、「ェキセコール D— 4」 (信越シリコーン社製）、「SH244」、「SH344」（いずれも東レ'ダウコーユング 'シリコーン社製〕、デカメチルシクロペンタシロキサン〔例えば、'「ェキセコール D— 5 J

(信越シリコーン社製)、「SH245」、「DC 345」（いずれも東レ'ダウコーユング ·シリコーン社製）、ドデカメチルシクロへキサシロキサン〔例えば、「D C246」（東レ 'ダウコーユング 'シリコーン社製）、テトラデカメチルシクロヘプタシロキサンなどが好ましいものとして挙げられる。特に、使用性に優れかつ高い閉塞性が得られることから、揮発性油分としてデカメチルシク口ペンタンシロキサンを配合することが好ましい。

本発明において、揮発性油分を 1種単独で用いても、また 2種以上を組合せて用いてもよい。揮発性油分の配合量は、油分全量に対して 5〜50質量％であることが好ましく、より好ましくは 10〜40質量％であり、さらに好ましくは 1 5〜3 0質量％である。

さらに、本発明の目的を達成できる限り、室温 ( 2 5 °C) において液状の液状油分を配合してよい。特に、固形油分はそのままでは硬すぎて使用性が悪いため、固形油分と共に液状油分を含むことが好ましい。具体的には、流動パラフィン、スクヮラン等の非極性炭化水素油、ォリーブ油、マカデミアナッツ油、ホホバ油等の油脂、ォレイン酸、トール油脂肪酸、イソステアリン酸等の高級脂肪酸、ラゥリルアルコール、ォレイルアルコール、イソステアリルアルコール、ォクチノレドデカノール等の高級アルコール、イソステアリン酸ィソセチル、ミリスチン酸ミリスチル、パノレミチン酸ィソプロピル等のエステノレ類、ジメチノレポリシロキサン、メチルフエ二ルポリシォキサン、メチルハイドロジユンポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、ベンゾフエノン誘導体等の紫外線吸収剤、香料等が挙げられる。特に、閉塞性の観点から、流動パラフィン、スクワラン等の非極性炭化水系素系の液状油を配合することが好ましい。上記の液状油分を、 1種単独でまたは 2種以上を組合せて配合してよい。また、その配合量は配合する油分の種類や糸且合せによって異なり、特に限定はされないが、油分全量に対して、好ましくは 1 0〜9 0質量％、より好ましくは 2 0〜8 0質量％、さらに好ましくは 3 0〜 7 0質量％である。

本発明において用いられる粉末は、本発明の目的を達成できる限り特に限定はされないが、特に体質顔料が好ましい。例えば、タノレク、カオリン、セリサイトなどの板状粉末、ポリエチレン粉末、ポリメチルメタクリレート粉末、ポリスチレン粉末、ナイロン粉末、シリカ粉末、シリコーンレジン粉末、シリコーンゴム粉末、シリコーンレジン被覆シリコーンゴム粉末、ポリウレタン粉末などの球状粉末等を本発明において好ましく用いることができる。球状粉末は光拡散効果を有するため、球状粉末を配合することによって、肌の凹凸をぼかし、見えにくくすることができ、さらにシリコーンゴム粉末、シリコーンレジン被覆ゴム、ポリゥレタン粉末のような弾力のある粉末を配合すると、粉っぽさのない感触が得られ、より好ましい。特に、球状シリコーンゴム粉末、球状シリコーンレジン粉末、シリコーンレジン被覆シリコーンゴム粉末、酸化亜鉛被覆シリコーンレジン被覆シリコーンゴム粉末等の弹性シリコーン系、粉末または球状シリコーン系粉末、より好ましくは平均粒径 1〜5 0 μ mの弾性または球状シリコーン系粉末を配合すると、塗り伸ばしが滑らかでかつ粉っぽさがなく、非常に優れた使用性が得られる。

さらに、硫酸バリウム（屈折率 1 . 6 4 )、酸化亜鉛（屈折率 2 . 0 )、酸ィ匕チタン（ルチル型）（屈折率 2 . 7 ) のような屈折率 1 . 6以上の粉末で各種体質顔料を被覆または複合化させた粉末を配合するか、あるいは粉末の一部に屈折率 1 . 6以上の粉末を単純混合することによって、高い色ムラ隠し効果をもたらすことができる。

単純混合する場合は、屈折率 1 . 6以上の粉末を本発明の油性皮膚外用組成物中に 0 . 5 ~ 3質量％程度配合することが好ましい。 3 %以上配合すると、肌に塗布した際に、肌色が白くなりすぎて不自然に見えるため好ましくない。

一方、屈折率 1 . 6以上の粉末で被覆または複合化させた粉末を配合する場合は、本発明の油性皮膚外用組成物中にそのような粉末を 5〜3 0質量％程度配合することにより、高い色ムラ隠し効果をもたらすことができる。屈折率 1 . 6以上の粉末で被覆または複合化させた粉末を配合した方が、屈折率 1 . 6以上の粉末を単純混合するよりも、より高い色ムラ隠し効果をもたらすことができ、また肌に塗布した際に肌がきれいに見えるためより好ましい。

本発明の油性皮膚外用組成物において、 1種または 2種以上の粉末を配合することができる。油性皮膚外用組成物中の粉末の配合量は、組成物全量に対して 5 〜5 0質量。 /₀であるが、より好ましくは 1 0〜4 0質量％であり、さらに好ましくは 1 5〜 3 0質量％である。粉末の配合量が 5質量％未満の場合、油分のテカリやベタツキ等を十分改善することはできず、また 5 0質量％を超えると閉塞性が悪くなる。

本発明において油性皮膚外用組成物は 5 0 %以上の閉塞性を有するが、より高い閉塞性を有することが好ましく、例えば 6 0 %以上、より好ましくは 7 0 °/₀以上、さらに好ましくは 8 0 %以上の閉塞性を有する。閉塞性は、ヒト前腕内部部位に試料を適用（2 . 5 m g / c m²) し、 1時間後の経皮水分蒸散量（T EW L) を、例えば Tewameter TM210 (Courage+Khazaka社製）、 MEECO (Meeco社製、 Warrington, PA, USA)、 Vapometer_s ま 7こは TEWA meter (Delfin Technologies Ltd, Kuopio, Finland)等の水分蒸散量測定装置を用いて測定し、下記の式で求めることができる：閉塞性（％) = ( 1 - T EWL (試料適用） ZT EWL (試料無し)） X I 0 0 本発明の油性皮膚外用組成物は、化粧料、医薬品、医薬部外品等を含む。また、その剤型として、軟膏状、ペースト状、またはクリーム状が挙げられる。

本発明の油性皮膚外用組成物は、上述した必須構成成分の他に、例えば、保湿剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、香料、酸化防止剤、防腐防黴剤、体質顔料、着色顔料等の色剤、 p H調整剤等、通常化粧料や医薬品等の皮膚外用組成物に用いられる他の任意の成分を、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてよい。閉塞性の観点から、実質的に水および水溶性成分を含まないものが好ましいが、本発明の目的を達成できる限り少量の水を含む W/O型乳化状であつてもよく、例えば、油性皮膚外用組成物中に含まれる水および水溶性成分の量は、 1 0質量％以下、より好ましくは 5質量％以下、さらに好ましくは 1質量％以下である。

本発明において、 7k溶性薬剤を含む皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品等を含み、水溶性薬剤の他に、通常皮膚外用組成物に含まれる任意の成分を含んでいてよい。また、その剤形は特に限定されず、例えば溶液状、乳液状、クリーム状、ローション状、ゲノレ状等の任意の剤形であってよい。

本明細書において、「水溶性薬剤」は、水に可溶性である任意の活性成分を意味し、特に限定はされないが、例えば、美白剤、抗炎症剤、抗菌剤、ホルモン剤、ビタミン類、酵素、抗酸化剤、血行促進剤、アミノ酸類、育毛用薬剤及び動植物抽出液等が挙げられる。

美白剤としては、例えばハイドロキノンひ一 D—グコース、ハイドロキノン β— D—グルコース (「ァノレプチン」ともいう）、ハイドロキノン a— L—グノレコース、ノヽィドロキノン ]3— L—グノレコース、ノヽィドロキノン α— D—ガラクトース、ハイドロキノン β一 D—ガラクトース、ハイドロキノン a— L—ガラクトース、ハイドロキノン β— L一ガラクトース等のハイドロキノン誘導体；コウジ酸及びその誘導体；例えば L—ァスコルビン酸モノリン酸エステル、 L—ァスコルビン酸 2—硫酸エステルなどの L—ァスコルビン酸モノエステル類や、 L—ァスコルビン酸 2—ダルコシドなどの L—ァスコルビン酸ダルコシド類、あるいはこれらの塩等の Lーァスコノレビン酸及びその誘導体；例えばトラネキサム酸、トラネキサム酸の二量体〔例えば、塩酸トランス一 4— (トランス一アミノメチノレシクロへキサンカルボニル）アミノメチルシクロへキサンカルポン酸、等〕、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体〔例えば、トランス一 4ーァミノメチルシク口へキサンカルボン酸 4 ' —ヒドロキシフエニルエステル、等〕、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステノレ体〔例えば、 2— (トランス一 4ーァミノメチルシク口へキシルカルボニルォキシ）一 5—ヒドロキシ安息香酸およびその塩、等〕、トラネキサム酸のァミド体〔例えば、トランス一 4—アミノメチルシク口へキサンカルボン酸メチルアミドおよびその塩、トランス一 4— ( ρ—メトキシベンゾィル）アミノメチルシクロへキサンカルボン酸およびその塩、トランス一 4ーグァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸およびその塩〕等のトラネキサム酸及びその誘導体；エラグ酸及びその誘導体；例えばサリチル酸、 3—メトキシサリチル酸およびその塩、 4ーメトキシサリチル酸およびその塩、 5—メトキシサリチル酸およびその塩等のサリチル酸およぴその誘導体；レゾルシン、 4一 11—プチルレゾルシノールなどのアルキルレゾルシノール、およぴこれらの塩等のレゾルシノール誘導体；美白作用を有する植物抽出物などが例示される。

抗炎症剤としては、グリチルリチン酸塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリゥム、グリチルリチン酸アンモニゥム等）、アラントインなどが挙げられる。

抗菌剤としては、例えばレゾルシン、ィォゥ、サリチル酸、ジンクピリチオン、感光素 1 0 1号、感光素 1 0 2号、オルトビロックス、ヒノキチオールなどが挙げられる。

ホルモン剤としては、例えばォキシトシン、コルチコトロピン、バソプレツシン、セクレチン、ガストリン、力ルシトニンなどが挙げられる。

ビタミン類としては、例えばビタミン B₆、ビタミン B₆塩酸塩等のビタミン B₆ 誘導体、ビタミン B'₂、ビタミン B₁₂、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等のニコチン酸誘導体、パントテニールェチルエーテルなどが挙げられる。

酵素としては、例えばトリプシン、塩化リゾチーム、キモトリブシン、セミアノレカリプロテナーゼ、セラぺプターゼ、リパーゼ、ヒアノレロニダーゼなどが挙げられる。

抗酸化剤としては、例えばチォタウリン、ダルタチオン、カテキン、アルプミン、フェリチン、メタ口チォネインなどが挙げられる。

血行促進剤としては、例えばアセチルコリン誘導体、セファランチン、塩化力ルプロニゥム等が挙げられる。

アミノ酸類としては、例えばセリン、メチォニン、トリブトファン等が挙げられる。育毛用薬剤としては、センプリエキス、アセチルコリン誘導体、セファランチン、塩化カルプロニゥム等の血行促進剤、トウガラシチンキ、カンタリスエキス、ノニル酸バ-ルアミド等の局所刺激剤、ピリドキシン若しくはその誘導体等の抗脂漏剤、塩ィ匕ベンザルコニゥム、イソプロピルメチルフエノール、ジンクピリチオン、感光素 1 0 1号、感光素 1 0 2号、ォノレトビロックス、ヒノキチオール等の抗菌剤、感光素 3 0 1号、ブラセンタエキス、ピオチン等の代謝賦活剤、セリン、メチォニン、トリプトファン等のアミノ酸類、ビタミン B₂、 B ₁₂、パントテン酸若しくはその誘導体などのビタミン類等が挙げられる。

動植物抽出物のうち植物抽出物としては、例えば、茶エキス、ィザョイバラェキス、才ゥゴンエキス、ドクダミエキス、ォゥパクエキス、メリロートエキス、ォドリコソゥエキス、カンゾゥエキス、シャクャクエキス、サボンソゥエキス、へチマエキス、キナエキス、ユキノシタエキス、クララエキス、コゥホネエキス、ウイキヨウエキス、サクラソゥエキス、バラエキス、ジォゥエキス、レモンェキス、シコンエキス、アロエエキス、ショウプ根エキス、ユーカリエキス、スギナエキス、セージエキス、タイムエキス、海藻エキス、キューカンバエキス、チヨウジエキス、キイチゴエキス、メリッサエキス、ニンジンエキス、マロニエェキス、モモエキス、衫 Ιί葉エキス、クヮエキス、ャグノレマギクエキス、ノ、マメリスェキス、カンゾゥエキス、イチヨウエキス、イチャクエキス、センブリエキス、トゥガラシチンキエキス、カンタリスエキスなどが挙げられる。また、動物抽出物としては、プラセンタエキス、コラーゲンなどが好ましく用いられる。

本発明において、 7溶性薬剤が常温（2 5 °C) で結晶性である場合に特に経皮吸収を高めることができる。

本発明において、水溶性薬剤を含む皮膚外用剤を皮膚に適用した直後に、油性皮膚外用組成物を適用する必要はなく、例えば、水溶性薬剤を含む外用剤を皮膚に適用して軽く乾燥させた後、その上から油性皮膚外用組成物を適用してもよレ、。また、 zK溶性薬剤を含む外用剤の適用の前、または水溶性薬剤を含む外用剤の適用と油性皮膚外用組成物の適用との間に、他の 1以上の組成物をさらに適用してあよい。

また、水溶†生薬剤を含む外用剤を皮膚に適用し、さらにイオントフォレーシスを施した後、油性皮膚外用組成物を適用してもよい。

イオントフォレーシスとは、水溶性薬剤ゃぺプチド性物質等を含有する組成物を接触させた肌に比較的低い電流（例えば 10V、 0. 5raAん ra²程度）を数分から数時間適用することで、それら薬剤等の経皮送達を促進させる手法である。例えば、薬剤がマイナスに荷電する場合、組成物を接触させた皮膚にマイナス電極を当てて (すなわちマイナス極を導入極として) イオントフォレーシス（Cathodal IP) を施し、一方薬剤がプラスに荷電する場合、組成物を接触させた皮膚にプラス電極を当てて (すなわちプラス極を導入極として) イオントフォレーシス（Anodal IP)を施すことによって、それら薬剤の経皮吸収を促進させることができる。従つて、イオントフォレーシスを施した後、その上からさらに本発明の油性皮膚外用組成物を適用することによって、 7K溶性薬剤の経皮吸収をより効果的に高めることができる。

マイナスに荷電する水溶性薬剤として、限定はされないが、例えばァスコルビン酸や、ァスコルビン酸リン酸、ァスコルビン酸 2グノレコシド、 3-0-ェチルァスコルビン酸または 2-0-ェチルァスコルビン酸等のェチルァスコルビン酸（ビタミン Cェチル）のようなァスコルビン酸誘導体、ならびにそれらのマグネシウム塩、カルシウム塩、カリウム塩等が例示される。また、プラスに荷電する水溶性薬剤として、アルギニン等の塩基性アミノ酸が例示される。

イオントフォレーシスの手法、装置、電圧の印加条件等は、通常用いられている任意のものを用いることができる。例えば、電極としては、白金、カーボン、銀、塩化銀電極などを用いることができ、通電方法も直接型、パルス型、パルス脱分極型など任意の方法でよい。また電流密度も限定されないが、好ましくは

0. 001〜0. 5mA/cm²であり、より好ましくは 0. 01〜0. 4mA/cm²であり、さらに好ましくは 0. 05〜0. 3raAん m²である。施術時間も特に限定されないが、 1施術当り、通常 0. 5~60分であり、より好ましくは 1〜3 0分である。

より手軽かつ簡便に微弱電流を皮膚に適用できることから、シート型の微小電池をパッチシートに埋め込んだものを本発明において用いてもよい。例えば、 3V の電池を組み込んだパツチシートを、電極を被覆するハイド口ゲルを介して単に皮膚に貼り付けるのみで微弱電流を与えることができ、貼り付ける電極の位置を入れかえることによって、 Anodal IPと Cathodal IPを切りかえることができ、また、シートを剥がすことによって簡単に処理を中止できる。その場合、皮膚に接触するハイド口ゲル中に水溶性薬剤を配合させてもよい。

本発明において皮膚外用剤を適用する皮膚の場所は限定されず、頭皮を含み、体表面のあらゆる皮膚を含む。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。実施例

1. 閉塞性の検討

表 1に示す各処方（試験例 1から 1 3 ) で油性外用組成物を調製し、下記の方法に従って各試料の閉塞性およぴ経皮吸収促進効果を評価した。

閉塞性の評価

外用組成物の閉塞性は、経皮水分蒸散量（T EWL) を測定することによって評価した。各試料 1 0名の専門パネルにおいて、ヒト前腕内部部位に試料を適用 ( 2 . 5 m g / c m²) し、 1時間後の経皮水分蒸散量（T EW L) を水分蒸散計（Tewameter TM²10 :Courage+Khazaka社製）によって測定した。閉塞性は下記の式で算出した閉塞性 (%) = (1-TEWL (試料適用） /TEWL (試料無し）） X I 00 経皮吸収促進効果の評価

外用組成物の経皮吸収促進効果は、水溶性薬剤としてァスコルビン酸リン酸マグネシゥムを用いて評価した。各試料 10名の専門パネルにおいて、ヒト前腕内側部位にァスコルビン酸リン酸マグネシウム水溶液（1 /zlZcm²) を適用し、乾燥後、その上からさらに試料を適用（2mg/cm²) し、あるいは対照として試料を適用しないで、 6時間後の角質中のァスコルビン酸リン酸マグネシウム濃度を測定した。対照での測定値に対する、各試料を適用した場合のァスコルビン酸リン酸マグネシウム濃度の相対値を、経皮吸収促進効果とした。

結果を表 1に示す：

表 1

対照：歸なし

APM：ァスコルビン酸リン^グネシゥム

水溶性薬剤を皮膚に適用した後、 5 0 %以上の高い閉塞性を有する油性皮膚外用組成物（試験例 1から 1 1 ) をその上からさらに適用することによって、水溶性薬剤の経皮吸収を顕著に高めることができた。一方、 5 0 %より低い閉塞性を有する試験例 1 2および 1 3では、油性皮膚外用組成物を適用しなかった対照と同程度の経皮吸収であり、経皮吸収促進効果をもたらすことはできなかった。 2. 使用性改善の検討

油性成分のみではのびが悪く、またべたつきが生じて使用性が非常に悪いため、油性皮膚外用組成物の閉塞性を低下させることなく使用性を改善するために各種粉末を配合した。

表 2に示す処方で、各種粉末を油分と共に配合して、油性皮膚外用組成物を調製し、各試料の閉塞' I"生および経皮吸収促進効果を上述した方法に従つて評価すると共に、以下の方法で使用性について評価した。

使用性の評価

使用性（ベたつき、のびのよさ、粉っぽさ）の評価は、専門パネルによる官能試験により行った。 1 0名の女性パネルに各試料を使用させ、以下の評価基準で評価させた：

(ベたつき）

A：ベたつかないと回答したパネルが 7名以上

B：ベたつかないと回答したパネルが 3名から 6名

C：ベたつかないと回答したパネルが 2名以下 (のび）

A：のびがよいと回答したパネルが 7名以上

B ：のびがよいと回答したパネルが 3名から 6名 C ：のびがよいと回答したパネルが 2名以下

(粉っぽさ）

A：粉っぽさがないと回答したパネルが 7名以上 B ：粉っぽさがないと回答したパネルが 3名から 6名 C ：粉っぽさがないと回答したパネルが 2名以下結果を表 2に示す

表 2

対照：謝なし

APM：ァスコルビン酸リン^マグネシウム

粉末を 50質量％以下の量で配合することによって、閉塞性を損なうことなく、ベタツキやのびの悪さを顕著に改善できた。特に、球状または弾性シリコーン系粉末を配合した場合（実施例 1から 5)、塗り伸ばしの滑らかさに優れていた。さらに、データは示していないが、屈折率 1. 6以上の粉末、または屈折率 1. 6 以上の粉末で被覆した粉末を配合した場合 (実施例 3から 5)、肌の凹凸を見えにくくし、また色むらを隠す効果に優れていた。また、揮発性の液状油分を配合した実施例 5では、のびのよさがさらに改善された。一方、粉末を含まない比較例 1および 2、ならびに粉末配合量が 5%未満である比較例 3では、ベタツキが生じ、またのびが非常に悪かった。また 50質量％を超えて粉末を含む比較例 4は、 50 °/₀以上の高い閉塞性をもたらすことができず、 zk溶性薬剤の経皮吸収を高めることができなかった。

さらに、結果は示していないが、ヒト前腕内側部位にァスコルビン酸リン酸マグネシゥム水溶液 (1 μΐ/cm²) を適用し、マイナス極側からのイオントフォレーシスを施した後、上記実施例の各油性皮膚外用組成物（2mgZcm²) を適用することによって、ァスコルビン酸リン酸マグネシウムの経皮吸収をさらに高めることができた。

Claims

請求の範囲

1 . 水溶性薬剤の経皮吸収促進用油性皮膚外用組成物であって、 1 0〜： L 0 0 質量％の固形または半固形油分を含む油分 5 0〜9 5質量％と粉末 5 ~ 5 0質量％とを含有し、カゝっ 5 0 %以上の閉塞性を有し、水溶性薬剤を含む皮膚外用剤を皮膚に適用した後、その上に適用されることを特徴とする糸且成物。

2 . 前記粉末が、弾性粉末または球状粉末を含むことを特徴とする請求項 1記載の組成物。

3 . 前記粉末が、弹'性シリコーン系粉末または球状シリコーン系粉末を含むことを特徴とする請求項 2記載の組成物。

4 . 前記油分が、該油分全量に対して 2 0質量％以上の固形または半固形の非極性炭化水素油分を含むことを特徴とする請求項 1力ら 3いずれか 1項記載の組成物。

5 . 前記油分が、該油分全量に対して 5〜 5 0質量％の揮発性油分を含むことを特徴とする請求項 1力ら 4 、ずれか 1項記載の組成物。

6 . 水溶性薬剤を含む皮膚外用剤を皮膚に適用し、その後、 1 0〜； L 0 0質量％の固形または半固形油分を含む油分 5 0〜 9 5質量％と粉末 5 ~ 5 0質量％とを含有しかつ 5 0 %以上の閉塞性を有する油性皮膚外用組成物をその上にさらに適用することを含むことを特徴とする水溶性薬剤の経皮吸収促進方法。

7 . 7]溶性薬剤を含む化粧料を皮膚に適用し、その後、 1 0 ~ 1 0 0質量％の固形または半固形油分を含む油分 5· 0〜 9 5質量。 /₀と粉末 5〜 5 0質量％とを含有しかつ 5 0 %以上の閉塞性を有する油性皮膚外用組成物をその上にさらに適用することを含むことを特徴とする美容方法。

8 . 前記水溶性薬剤を含む皮膚外用剤または化粧料を皮膚に適用した後、前記油性皮膚外用組成物を適用する前に、前記皮膚にィオントフォレーシスを施すことをさらに含むことを特徴とする請求項 6または 7記載の方法。

9 . 前記粉末が、弾性粉末または球状粉末を含むことを特徴とする請求項 6から 8 V、ずれか 1項記載の方法。

1 0 . 前記粉末が、弾性シリコーン系粉末または球状シリコーン系粉末を含むことを特徴とする請求項 9記載の方法。

1 1 . 前記油分が、該油分全量に対して 2 0質量％以上の固形または半固形の非極性炭化水素油分を含むことを特徴とする請求項 6から 1 0いずれか 1項記載の方法。

1 2 . 前記油分が、該油分全量に対して 5〜5 0質量％の揮宪 14油分を含むことを特徴とする請求項 6力ら 1 1 、ずれか 1項記載の方法。