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WO2006048209A1 - Neue bradykinin-b1-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue bradykinin-b1-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2006048209A1
WO2006048209A1 PCT/EP2005/011602 EP2005011602W WO2006048209A1 WO 2006048209 A1 WO2006048209 A1 WO 2006048209A1 EP 2005011602 W EP2005011602 W EP 2005011602W WO 2006048209 A1 WO2006048209 A1 WO 2006048209A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
ethyl
dihydro
imidazol
methyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/011602
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Iris Kauffmann-Hefner
Norbert Hauel
Henri Doods
Angelo Ceci
Stefan Peters
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from DE102004054053A external-priority patent/DE102004054053A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh, Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority to CA002585535A priority Critical patent/CA2585535A1/en
Priority to EP05800514A priority patent/EP1812405A1/de
Priority to JP2007538344A priority patent/JP2008518889A/ja
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Definitions

  • Novel bradykinin B1 antagonists processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
  • the present invention relates to bradykinin B1 antagonists of the general formula
  • A, Ar, G, Q, R 1 and R 4 are as defined in claim 1, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases, which have valuable properties , their preparation, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their preparation and their use.
  • R 1 is a phenyl, naphthyl or heteroaryl group, a phenyl-C- ⁇ . 3- alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom or a Ci- 6 alkyl group
  • G is the group - (CH 2 ) m -, in which m is the number 2 or 3 and in which one to three hydrogen atoms can be replaced independently of one another by C 1-3 -alkyl groups,
  • Ar is a phenylene or heteroarylene group
  • Q is the group - (CH 2 ) P -, in which p is the number 2 or 3 and in which one to three hydrogen atoms are independently of one another by Ci. 3- alkyl groups can be replaced,
  • A is a radical of the general formula (IIa) to (Mi) linked via a nitrogen atom to the sulfonyl group in formula (I)
  • R 2 is a hydrogen atom, a Ci -6 alkyl, C 2 - methyl-5 -alkenyl, C. 2 5- alkynyl-methyl, C 3-7 -cycloalkyl or a phenyl group and
  • R 3 is a hydrogen atom, a phenyl, Ci- 6 alkyl, C 2 - 5 alkenyl-methyl, C 2-5 alkynyl or C 3-7 cycloalkyl-methyl or a group -CH 2 -CF 3 , -CH 2 -CHF 2 or -CH 2 -CH 2 F,
  • heteroaryl group a monocyclic 5- or 6-membered or a bicyclic 9- or 10-membered heterocyclic, aromatic ring system which in addition to at least one carbon atom one or more heteroatoms selected from N, O and / or S includes, for example
  • Ci- 3 alkyl optionally substituted by a Ci- 3 alkyl, phenyl, amino-C 2 - 3 alkyl, ds-alkylamino-Ca-s-alkyl- or di- (Ci-C3 alkyl.) -amino-C2- 3 alkyl group, by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-C 1 . 3 alkyl or phenyl-Ci -3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or one containing optionally substituted by a Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 alkyl substituted imino group and two or three nitrogen atoms, or
  • a bicyclic 9-membered heteroaryl group consisting of one of the above-mentioned 5-membered heteroaryl groups condensed with one of the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups through two adjacent carbon atoms or a carbon atom and an adjacent nitrogen atom to form a bicyclic nucleus;
  • the heteroaryl group may also be replaced by a cyclopentadienyl group or the 6-membered heteroaryl group by a phenyl ring, or
  • bicyclic 10-membered heteroaryl group consisting of a phenyl ring and one of the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups or two of the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups each condensed through two adjacent carbon atoms to a bicyclic group,
  • Heteroaryl groups additionally in the carbon skeleton by fluorine, chlorine; Bromo- or iodine atoms or mono-, di- or trisubstituted by Ci-3-alkyl groups and the substituents may be the same or different, and
  • heteroarylene group refers to the abovementioned mono- or bicyclic heteroaryl groups, but which are linked to the adjacent groups via two carbon atoms or one carbon atom and one nitrogen atom,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions may be straight-chain or branched, and wherein the hydrogen atoms of the methyl or ethyl groups contained in the above-mentioned definitions may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, ⁇ / -oxypyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl, [ 1, 2,4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl, [1, 2,3] triazolyl, tetrazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, [1, 2,3] oxadiazolyl, [1, 2,4] oxadiazolyl, [1, 2,5] oxadiazolyl, [1, 3,4] oxadiazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl or [1, 2 , 4] thiadiazolyl group.
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzo [b] thiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [d] isothiazolyl, Benzooxazolyl, benzo [c] isoxazolyl, benzo [d] isoxazolyl, benzo [1, 2,5] oxadiazolyl, benzo [1, 2,5] thiadiazolyl, benzo [1,2,3] thia- diazolyl, benzo [d] [1, 2,3] triazinyl, benzo [1,2,4] triazinyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinolinyl, N-oxy quinolinyl, indazolyl, purinyl, Naphthyridinyl, pteridinyl,
  • Ci -6- alkyl groups are the methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, ferf-butyl, 1-pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, ⁇ eo-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl or 3-hexyl.
  • a second embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • R 1 is a phenyl, naphthyl, or heteroaryl group, a phenyl-Ci -3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a Ci -4 alkyl group
  • G is the group - (CH 2) m - in which m is the number 2 or 3 and in which one to three hydrogen atoms independently replaced by Ci -3 alkyl groups, for example methyl groups may be replaced,
  • Ar is a phenylene group
  • Q is the group - (CH 2) P -, where p is the number 2 or 3 and in which one to three hydrogen atoms independently replaced by Ci -3 alkyl groups, for example methyl groups may be replaced,
  • A is a radical linked via a nitrogen atom to the sulfonyl group in formula (I), of the general formula (IIa), (IIb), (Hc), (Hd), (He), (Hf), (Hg), (Mh) or (Hi) 1
  • n is the number 2 or 3
  • R 2 is a hydrogen atom, a Ci -4 alkyl, C 2 - 5 alkenyl-methyl, C 3 - 6 cycloalkyl or a phenyl group and
  • R 3 is a hydrogen atom, a C- ⁇ - 4 alkyl, C 2 - 5 alkenyl-methyl, or C 3-6 cycloalkyl group or a Ci. 3- alkyl group in which each methyl group may be substituted by up to three and each methylene group may be substituted by up to two fluorine atoms,
  • naphthyl groups contained in the above-mentioned definitions by fluorine, chlorine or bromine atoms, by Ci. 3- alkyl, amino or di (C 1-3 alkyl) - amino groups may be mono- or disubstituted and the substituents may be the same or different,
  • heteroaryl group is to be understood as meaning a monocyclic 5- or 6-membered or a bicyclic 9- or 10-membered heterocyclic, aromatic ring system, for example
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • Ci. 3 -alkyl or phenyl group an optionally by a Ci. 3 -alkyl or phenyl group, by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino-Ci-s-alkyl or a phenyl-Ci- 3 -alkyl group-substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or optionally substituted by a Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci. 3 -alkyl group substituted imino group and additionally contains two nitrogen atoms, or
  • a bicyclic 9-membered heteroaryl group consisting of one of the aforementioned 5-membered heteroaryl groups fused to one of the aforementioned 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms or a carbon and an adjacent nitrogen atom to form a bicyclic compound; also be replaced by a cyclopentadienyl or the 6-membered heteroaryl group by a phenyl ring, or heteroaryl group may also be replaced by a phenyl ring
  • bicyclic 10-membered heteroaryl group consisting of a phenyl ring and one of the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups or two of the above-mentioned 6-membered heteroaryl groups each condensed through two adjacent carbon atoms to a bicyclic group,
  • heteroarylene group refers to the abovementioned mono- or bicyclic heteroaryl groups, but which are linked to the adjacent groups via two carbon atoms or one carbon atom and one nitrogen atom,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched, and
  • a third embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • R 1 is optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, nitro, cyano, Ci- 3 -AlkyIsulfonyl-, Ci- 5 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, Ci -5 alkyloxy, trifluoromethoxy, phenyloxy , Morpholin-4-ylsulfonyl, phenyl,
  • a C 3 - 6 cycloalkyl for example the cyclopropyl
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group
  • G is the group - (CH2) m -, in which m is the number 2 or 3 or the group - (CH 2 ) m -, in which m is the number 2 or 3 and in which one, two or three hydrogen atoms are independently replaced by methyl or ethyl groups,
  • Ar is a phenylene group
  • Q is the group - (CH 2 ) P -, where p is the number 2, or
  • A is a radical of the general formula (IIa), (IIb), (IIc), (Hd), (Me), (Hf), (IIg) linked via the position marked * with the sulfonyl group in formula (I), (Hh) or (Hi),
  • n is the number 2 or 3
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, cyclopropyl or a phenyl group and
  • R 3 is a hydrogen atom, a cyclopropyl group, a linear or branched Ci -3 alkyl group, F 3 C-CH 2 -, F 2 CH-CH 2 - or H 2 FC-CH 2 group,
  • a fourth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which R 1 is an isopropyl, cyclopropyl, phenyl, phenylmethyl, 2,4-dichlorophenylmethyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl -, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,5 - dichlorophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2-chloro-4-cyanophenyl, 5-fluoro-2-methylphenyl, 2-ch
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group
  • G is the group - (CH 2 ) m-, where m is 2 or 3 or the group - (CH 2 ) m -, in which m is the number 2 or 3 and in which one or two hydrogen atoms are independently replaced by methyl groups,
  • Ar is an -3 alkyl, trifluoromethyl, Ci -3 alkyloxy or trifluoromethoxy groups independently of one another mono- or disubstituted optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, cyano, Ci, however, preferably unsubstituted phenylene,
  • Q is the group - (CH 2 ) P -, where p is the number 2, or
  • A is a radical of the general formula (IIa), (IIb), (Mc) 1 (Hd), (Me), (Hf), (Mg) 1 linked via the position marked * with the sulfonyl group in formula (I) (Hh) or (Hi), but preferably a radical of the formula (IIa), (IIb), (Hc), (Ile), (Hf), (Hg), (Hh) or (Hi),
  • n is the number 2 or 3
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyclopropyl or phenyl group and
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-monofluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or cyclopropyl group,
  • phenyl groups or the phenyl groups contained in the abovementioned radicals are independently of one another fluorine, chlorine or bromine atoms, Cyano, Ci -3 alkyl, trifluoromethyl, mono- 3 d- alkyloxy or trifluoromethoxy, or may be di-substituted, but preferably unsubstituted,
  • R 1 is a phenyl or heteroaryl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 -alkyl group
  • n 2 or 3
  • Ar is a phenylene or heteroarylene group
  • A is a radical of the general formula
  • n is the number 2 or 3
  • o the number 1, 2 or 3
  • R 2 is a hydrogen atom, a d- ⁇ -alkyl, C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl, C 3 .7-cyclo- alkyl or a phenyl group and
  • R 3 is a hydrogen atom, a Ci. 6 alkyl, C 2 . 3 alkenyl, C 2-3 alkynyl or C 3-7 cycloalkyl group,
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • C- ⁇ -3 alkyl phenyl, amino C 2 . 3- alkyl, C 1-3 -alkyl-amino-C 2 . 3 alkyl-, di- (Ci. 3 alkyl) amino-C 2-3 alkyl-, a 4- to 7-membered alkyleneimino cyclo-Ci-3-alkyl or phenyl-C- ⁇ - 3 alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched,
  • the hydrogen atoms of the methyl or ethyl groups contained in the above-mentioned definitions may be wholly or partly replaced by fluorine atoms
  • the phenyl groups contained in the abovementioned definitions can be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkyloxy or trifluoromethyloxy groups
  • a second, particularly to be mentioned embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula (I 1 ), in which
  • R 1 is an optionally mono-, di- or trisubstituted phenyl group by chlorine atoms or methyl groups, where the substituents may be identical or different,
  • R 4 is a hydrogen atom
  • Ar is a phenylene group
  • A is a radical of the general formula
  • n is the number 2 or 3
  • R 2 is a hydrogen atom, a Ci -3 alkyl, cyclopropyl or phenyl group and
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • the compounds of general formula (I) are prepared by methods known in principle. The following processes have proven particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula (I) according to the invention: (a) For the preparation of compounds of the general formula (I) in which R 1 , R 4 , G, A, Q and Ar are defined as mentioned in the introduction:
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of 40 0 C to 150 ° C in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene.
  • the reaction is carried out with the addition of P 2 S 5 or sulfur.
  • R 1 , G, A, Q and Ar are defined as mentioned above and PG is an amine protecting group, for example the tert-butyloxycarbonyl protective group, the benzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, according to literature methods (see, for example: Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edition, Ed .: TWGreene, PMGWuts, John Wiley &
  • the intermediates (III) and (V) can be prepared by forming a carboxylic acid amide linkage from carboxylic acid and amino moieties selected from the group consisting of (wherein in the following formulas (VIa) to (VId ) the ethylene group linked with Ar is only an example of the meanings of the group Q in formula (I))
  • Ar, R 1 , R 2 , R 3 , m, n and o are defined as mentioned above and PG is an amine protecting group, for example the fert-butyloxycarbonyl protecting group, the benzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group.
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2), for example carbodiimides, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, O- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) - ⁇ /, ⁇ / - / V, / V-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU ) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1 H-benzotriazol-1-yl-oxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
  • DEC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbod
  • the reaction rate can be increased.
  • the couplings are usually between equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -3O 0 C and +30 0 C, preferably -20 0 C and + 25 ° C performed.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -3O 0 C and +30 0 C, preferably -20 0 C and + 25 ° C performed.
  • DIEA ⁇ / -Ethyldiisopropylamin
  • N - Ar - Q - X t (V
  • Ar and Q are defined as mentioned above and X represents a nucleofugic group, for example the chlorine, bromine or iodine atom, the methanesulfonyl or toluenesulfonyl group.
  • the reaction takes place under the action of a base such as, for example, potassium tert-butoxide or sodium hydride, preferably in a solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • a base such as, for example, potassium tert-butoxide or sodium hydride
  • a solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • R 1 , Q and Ar are defined as mentioned above and A corresponds to a radical of the abovementioned general formula (Md):
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned above and X has the meaning of a nucleofugic group, such as the chlorine, bromine or iodine atom, the methanesulfonyl or toluenesulfonyl group.
  • the reaction takes place under the action of a base such as butyllithium or lithium diisopropylamide, preferably in a solvent such as tetrahydrofuran or in a solvent mixture of tetrahydrofuran with hexane or toluene.
  • a base such as butyllithium or lithium diisopropylamide
  • a solvent such as tetrahydrofuran or in a solvent mixture of tetrahydrofuran with hexane or toluene.
  • the compounds of the general formula (I) obtained may, provided they contain suitable basic functions, be converted, in particular for pharmaceutical applications, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, nitric, sulfuric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, mandelic, malic, citric, tartaric and maleic acids.
  • novel compounds of the formula (I), if they contain carboxylic acid function, can if desired be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerable addition salts.
  • Suitable bases for this example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine into consideration.
  • the present invention relates to racemates, provided that the compounds of the general formula (I) have only one chiral element.
  • the application also includes the individual pairs of diastereomeric antipodes or mixtures thereof which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formula (I) and the individual optically active enantiomers constituting the racemates mentioned.
  • Also included in the subject matter of this invention are the compounds according to the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • novel compounds of the general formula (I) and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties. they provide Bradykinin B1 antagonists.
  • CHO cells expressing the hBK1 receptor are cultured in "Dulbecco's modified medium.” From confluent cultures, the medium is removed, the cells are washed with PBS buffer, scraped and isolated by centrifugation, then the cells are homogenized in suspension , the homogenate is centrifuged and resuspended. After determining the protein content of the membrane preparation thus obtained is stored frozen at -8O 0 C.
  • the bound radioactivity is defined in the presence of 1.0 // M kallidine (DesArg10, Leu9), [3,4-prolyl-3,43H (N)].
  • concentration-binding curve is carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting. From the data thus obtained, the corresponding Ki value is determined for the test substance.
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts are useful in the treatment of diseases and disease symptoms caused, at least in part, by the stimulation of bradykinin B1 receptors.
  • the compounds of the invention can be used in methods which serve to alleviate or treat pain, wherein a patient is administered a therapeutically effective amount of the compound of the invention.
  • neuropathic pain or post-operative pain are suitable for the treatment of patients with chronic pain, neuropathic pain or post-operative pain, inflammatory pain, perioperative pain, migraine, arthralgia, neuropathies, nerve injuries, diabetic neuropathy, neurodegeneration, neurotic skin diseases, stroke, hypersensitivity of the bladder, irritable bowel Respiratory diseases such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease, irritation of the skin, eyes or mucous membranes, duodenal and gastric ulcers, gastritis or others Inflammatory diseases, pain caused by osteoarthritis, back pain, as well as pain associated with another etiology.
  • Respiratory diseases such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease, irritation of the skin, eyes or mucous membranes, duodenal and gastric ulcers, gastritis or others
  • Inflammatory diseases pain caused by osteoarthritis, back pain, as well as pain associated with another etiology.
  • the dose required to produce an analgesic effect is advantageously 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg when given intravenously, and 0.1 to 8 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, respectively, when given orally 1 to 3 times a day.
  • the compounds prepared according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • they may be combined with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures be incorporated into common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, metered aerosols or suppositories.
  • IR, 1 H-NMR and / or mass spectra are generally present.
  • the ratios stated for the flow agents refer to Volume units of the respective solvents.
  • the indicated volume units at NH 3 refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated concentrations.
  • silica gel from Millipore 35-70 ⁇ m
  • Alox E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 ⁇ m, article no: 1.01097.9050
  • V-methyl-acetamide hydrochloride was prepared analogously to 1 i) from 0.5 g (0.97 mmol) of 2- [4- (2- ⁇ [2- (benzenesulfonylmethylamino) -acetyl] -methylamino ⁇ -ethyl) -phenyl] -4 Tert-butyl 5-dihydroimidazole-1-carboxylate and 5 ml trifluoroacetic acid in 15 ml
  • 2-yl) -phenyl] - / V-methylpropionamide was analogous to 13b) from 0.7 g (1.49 mmol) of 3- (4-cyanophenyl) - ⁇ / - ⁇ 3 - [(2,3-dichlorobenzenesulfonyl) -methylamino] - propyl ⁇ - ⁇ / -methylpropionamide, 0.1 g (3.12 mmol) of sulfur and 3 ml of ethylenediamine.
  • the crude product thus obtained was purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol / NH 3 13: 1: 0.1 to 8: 1: 0.1). The product was then transferred to the hydrochloride with ethereal hydrochloric acid and lyophilized.
  • Example 55 3 - [(2-chloro-4-trifluoromethylbenzenesulfonyl) methylamino] - ⁇ / - ⁇ 2- [4- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -phenyl] -ethyl ⁇ - ⁇ / -methylpropionamide trifluoroacetate

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Bradykinin-B1-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) in der A, Ar, G, Q, R1 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

Neue Bradykinin-B1 -Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Bradykinin-B1 -Antagonisten der allge- meinen Formel
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in der A, Ar, G, Q, R1 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten in einer ersten Ausführungsform
R1 eine Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, eine Phenyl-C-ι.3-alkyl- oder C3-7-CycloaIkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-6-Alkylgruppe,
G die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein bis drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Ci-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
Ar eine Phenylen- oder Heteroarylengruppe, Q die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein bis drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Ci.3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
A einen über ein Stickstoffatom mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) verknüpften Rest der allgemeinen Formel (IIa) bis (Mi)
,3 _2
x^ -NN F
O
. (Ha)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0004
, (He)
Figure imgf000004_0005
. (Mf)
Figure imgf000005_0001
(Hh)
Figure imgf000005_0002
, (Hi)
wobei die Verknüpfung der Reste (IIa) bis (IN) mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) bevorzugt über die mit *" gekennzeichnete Position erfolgt,
n die.Zahl 2 oder 3,
o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci-6-Alkyl-, C2-5-Alkenyl-methyl-, C2.5-Alkinyl- methyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Ci-6-Alkyl-, C2-5-Alkenyl-methyl-, C2-5-Alkinyl-methyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe -CH2-CF3, -CH2-CHF2 oder -CH2-CH2F sein kann,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Phenyl- und
Phenylengruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Ci-5-Alkyl-,
Trifluormethyl-, Amino-, Ci.3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- carbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-,
Aminosulfonyl-, Ci-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminosu!fonyl-, Ci-3- Alkylcarbonylamino-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, d^-Alkyloxycarbonyl-d-a-alkyl-, Phenyl-, Phenyloxy-, Hydroxy-, Ci-4-Alkyloxy-, Monofluormethyloxy-, Difluormethyloxy- oder Trifluormethyloxygruppen oder durch Λ/-Pyrrolidinocarbonyl-, Λ/-Pyrrolidinosulfonyl-, /V-Piperidinocarbonyl- oder Λ/-Piperidinosulfonyl-, wobei die in den voranstehend genannten Piperidinringen enthaltene Methylengruppe in 4-Position durch O, S, SO, SO2, NH oder N(Ci-3-Alkyl) ersetzt sein kann, mono-, di- ,tri- oder tetrasubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, jedoch die Substitution durch zwei, drei oder vier Nitrogruppen ausgeschlossen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Naphthylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Ci-3-Alkyl-, Amino- oder Di- (Ci.3-alkyl)-aminogruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Defini¬ tionen erwähnten Ausdruck "Heteroarylgruppe" ein monocyclisches 5- oder 6-gliedriges oder ein bicyclisches 9- oder 10-gliedriges heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, zu verstehen ist, beispielsweise
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene monocyclische 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Ci.3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ca-s-alkyl- oder Di-(Ci.3-alkyl)-amino-C2-3-alkylgruppe, durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C1.3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, oder
eine monocyclische 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, oder
eine bicyclische 9-gliedrige Heteroarylgruppe, bestehend aus einer der vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen, die mit einem der vorstehend .erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom zu einem Bicyclus kondensiert ist, wobei die 5-gliedrige Heteroarylgruppe auch durch eine Cyclopentadienylgruppe oder die 6-gliedrige Heteroarylgruppe auch durch einen Phenylring ersetzt sein kann, oder
eine bicyclische 10-gliedrige Heteroarylgruppe, bestehend aus einem Phenylring und einem der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen oder aus zwei der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen, die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zu einem Bicyclus kondensiert sind,
wobei die voranstehend erwähnten mono- und bicyclischen
Heteroarylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-; Brom¬ oder Jodatome oder durch Ci-3-Alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
wobei unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck "Heteroarylengruppe" die vorstehend erwähnten mono- oder bicyclischen Heteroarylgruppen, die jedoch über zwei Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom mit den benachbarten Gruppen verknüpft sind, zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, [1 ,2,5]Oxadiazolyl-, [1 ,3,4]Oxadiazolyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder [1 ,2,4]Thiadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzo[b]thiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo- [c]isothiazolyl-, Benzo[d]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[d]- isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thia- diazolyl-, Benzo[d][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, N-Oxy-chinolinyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Naphthyridinyl-, Pteridinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, /V-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl- , Isoindolyl- oder Benzo[1 ,2,3]oxadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, ferf-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, πeo-Pentyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- oder 3-Hexylgruppe.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Phenyl-, Naphthyl-, oder Heteroarylgruppe, eine Phenyl-Ci-3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-4-Alkylgruppe,
G die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein bis drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Ci-3-Alkylgruppen, beispielsweise Methylgruppen, ersetzt sein können,
Ar eine Phenylengruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene monocyclische 5-gliedrige Heteroarylengruppe oder eine monocyclische 6-gliedrige Heteroarylengruppe,
Q die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein bis drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Ci-3-Alkylgruppen, beispielsweise Methylgruppen, ersetzt sein können,
A einen über ein Stickstoffatom mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) verknüpften Rest der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (Hc), (Hd), (He), (Hf), (Hg), (Mh) oder (Hi)1
wobei die Verknüpfung der Reste (IIa) bis (Hi) mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) bevorzugt über die mit *" gekennzeichnete Position erfolgt und
n die Zahl 2 oder 3,
o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci-4-Alkyl-, C2-5-Alkenyl-methyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine C-ι-4-Alkyl-, C2-5-Alkenyl-methyl- oder C-3-6-Cycloalkylgruppe oder eine Ci.3-Alkylgruppe, in der jede Methylgruppe mit bis zu drei und jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann darstellen,
bedeuten, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Phenyl- und Phenylengruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Ci-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci.3-alkyl)-amino-, Di- (Ci-3-aIkyl)-amino-carbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci.3-alkyl)- aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminosulfonyl-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-, Phenyloxy-, Hydroxy-, Ci-4-Alkyloxy-, Monofluormethyloxy-, Difluormethyloxy- oder
Trifluormethyloxygruppen oder durch /V-Pyrrolidinocarbonyl-, Λ/-Pyrrolidinosulfonyl-, Λ/-Piperidinocarbonyl- oder Λ/-Piperidinosulfonyl-, wobei die in den voranstehend genannten Piperidinringen enthaltene Methylengruppe in 4-Position durch O, S, SO, SO2, NH oder N(Ci-3-Alkyl) ersetzt sein kann, mono-, di- ,tri- oder tetrasubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, jedoch die Substitution durch zwei, drei oder vier Nitrogruppen ausgeschlossen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Naphthylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Ci.3-Alkyl-, Amino- oder Di-(C1-3-alkyl)- aminogruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter einer "Heteroarylgruppe" ein monocyclisches 5- oder 6-gliedriges oder ein bicyclisches 9- oder 10-gliedriges heterocyclisches, aromatisches Ringsystem zu verstehen ist, beispielsweise
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene monocyclische 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci.3-Alkyl- oder Phenylgruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Ci-s-alkyl- oder eine Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zusätzlich zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine monocyclische 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine bicyclische 9-gliedrige Heteroarylgruppe, bestehend aus einer der vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen, die mit einem der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom zu einem Bicyclus kondensiert ist, wobei die 5-gliedrige Heteroarylgruppe auch durch eine Cyclopentadienylgruppe oder die 6-gliedrige Heteroarylgruppe auch durch einen Phenylring ersetzt sein kann, oder
eine bicyclische 10-gliedrige Heteroarylgruppe, bestehend aus einem Phenylring und einem der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen oder aus zwei der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen, die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zu einem Bicyclus kondensiert sind,
wobei die voranstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heteroarylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder durch C-ι-3-Alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
wobei unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck "Heteroarylengruppe" die vorstehend erwähnten mono- oder bicyclischen Heteroarylgruppen, die jedoch über zwei Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom mit den benachbarten Gruppen verknüpft sind, zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und
wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Cyano-, Ci-3-AlkyIsulfonyl-, Ci-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Phenyloxy-, Morpholin-4-ylsulfonyl-, Phenyl-,
Dimethylaminocarbonylamino-, Amino-, Methylcarbonylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-Ci-3-alkyl- oder Ci.s-Alkyloxycarbonyl-Ci.a-alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylmethylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Mehrfachsubstitution durch zwei oder drei Nitrogruppen ausgeschlossen ist,
eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-3-Alkyloxy- oder Trifluormethoxygruppen tetrasubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Benzo[b]thiophenyl-, Chinolinyl-, Naphthyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder Isoxazolylgruppe oder
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, beispielsweise die Cyclopropylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
G die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet oder die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein, zwei oder drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- oder Ethylgruppen ersetzt sind,
Ar eine Phenylengruppe,
Q die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 bedeutet, oder
die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 bedeutet und in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- oder Ethylgruppen ersetzt sind,
A einen über die mit *" gekennzeichnete Position mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) verknüpften Rest der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (Hc), (Hd), (Me), (Hf), (llg), (Hh) oder (Hi),
worin
n die Zahl 2 oder 3,
o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl- oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cyclopropylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Ci-3-Alkylgruppe, eine F3C-CH2-, F2CH-CH2- oder H2FC-CH2-Gruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen R1 eine Isopropyl-, Cyclopropyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, 2,4-Dichlorphenylmethyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Bromphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2,4- Dichlorphenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,5- Dichlorphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-, 2-Chlor-4-cyanphenyl-, 5-Fluor-2-methylphenyl-, 2-Chlor-6-methylphenyl-, 2-Chlor- 4-trifluormethylphenyl-, 3-Chlor-2-methylphenyl-, 4-Amino-3,5-dichlorphenyl-, 4-Amino-2,5-dichlorphenyl-, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl-, 2,4-Dichlor- 5-methylphenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl-, 4-(Morpholin-4-ylsulfonyl)-phenyl-, 4- Chlor-3-nitrophenyl-, 3-Methylsulfonylphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-,
4-Cyanphenyl-, 2-Nitrophenyl-, 3-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Nitro-3-fluorphenyI-, 4-Nitro-3-trifluormethylphenyl-, 4-Methoxy-2-nitrophenyl-, 2-Trifluormethoxyphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-TrifluormethyIphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Propylphenyl-, 4-lsopropylphenyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 4-Pentylphenyl-, 4-(3-Methoxycarbonylpropyl)-phenyl-, 2,4,6- Trimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl-, 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-, 4-Butoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Trifluormethoxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 4-Chlor-2-methoxyphenyl-, 5-Chlor-2-methoxyphenyl-, 4-Acetylaminophenyl-, 4-Acetylamino-3-chlorphenyl-, 4-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-, 4-Phenoxyphenyl-, Benzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, Biphen-4-yl-, Benzo[b]thiophen-2-yl-, Benzo[b]thiophen-3-yl-, Chinolin-8-yl-, lsochinolin-1-yl-, lsochinolin-3-yl-, Naphthalin-1-yl-, Naphthalin-2-yl-, 4-Chlornaphthalin-1-yl-, 5-Chlornaphthalin-i-yl-, 5-Dimethylaminonaphthalin-i-yl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazol- 4-yl-, Furan-2-yl-, Furan-3-yl-, Thiophen-2-yl-, Thiophen-3-yl-, 4,5-Dichlorthiophen- 2-yl-, 5-Chlorthiophen-2-yl-, 1 ,2-Dimethyl-1 H-imidazol-4-yl-, 2-Methyl-1 H-imidazol- 4-yl-, 4-Brom-5-chlorthiophen-2-yl-, S-Brom-δ-chlorthiophen^-yl-,
2,4-Dimethylthiazol-5-yl-, δ-Chlor-I .S-dimethyl-I H-pyrazol^-yl-, Pyridin-2-yl-, Pyridin- 3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl- oder 1 -Methyl- 1 H-imidazol-4-ylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
G die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet oder die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zähl 2 oder 3 bedeutet und in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methylgruppen ersetzt sind,
Ar eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-3-Alkyloxy- oder Trifluormethoxygruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Phenylengruppe,
Q die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 bedeutet, oder
die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 bedeutet und in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methylgruppen ersetzt sind,
A einen über die mit *" gekennzeichnete Position mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) verknüpften Rest der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (Mc)1 (Hd), (Me), (Hf), (Mg)1 (Hh) oder (Hi), vorzugsweise jedoch einen Rest der Formel (IIa), (IIb), (Hc), (Ile), (Hf), (Hg), (Hh) oder (Hi),
worin
n die Zahl 2 oder 3,
o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, 2-Monofluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- oder Cyclopropylgruppe darstellen,
bedeuten, wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltene Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkyloxy- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) seien beispielsweise folgende genannt:
(1) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(2) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(3) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(4) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(5) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 W- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-ΛAmethylbutyramid,
(6) 2-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylacetamid,
(7) 3-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(8) 3-[1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(9) 3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(10) 3-(1-Benzolsulfonylpiperidin-2-yl)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imiclazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthylpropionamid,
(11) 3-[1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthylpropionamid,
(12) 1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid,
(13) Λ/-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid,
(14) Λ/-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-/V-methylpropionamid,
(15) 3-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methyl-Λ/-{3-[phenyl-(toluol-4- sulfonyl)-amino]-propyl}-propionamid,
(16) Λ/-{2-[(4-Chlor-2,5-dimθthylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5- dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid,
(17) 2,3-Dichlor-Λ/-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo- imidazolidin-1-yl)-ethyl]-Λ/-methylbenzolsulfonamid,
(18) 2,3-Dichlor-Λ/-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo- tθtrahydropyrimidin-1-yl)-ethyl]-ΛAmethylbenzolsulfonamid,
(19) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-methyl-/V-{2-[4-(1-methyl-4,5- dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid,
(20) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-cyclohexancarbonsäure-{2-[4- (4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-nnethylamid, (21) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-cyclopentancarbonsäure-{2-[4- (4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamicl,
(22) 4-[(2,3-Dichlorbθnzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-ethylbutyramid,
(23) Λ/-Cyclopropyl-4-[(2,3-dichlorbθnzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5- dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid,
(24) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid,
(25) 3-[(2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ΛA-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(26) 3-[(Benzo[b]thiophθne-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phθnyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(27) 3-[(2-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(28) 2-[1 -(2)3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylacetamid,
(29) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[mθthyl- (2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(30) 3-[(2-Chlor-6-mθthylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid,
(31 ) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl- (chinolin-8-sulfonyl)-amino]-propionamid, (32) 3-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methyl-Λ/-{2-[methyl-(2,4l6- trimethyl-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}-propionamid,
(33) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-trifluormethoxy- benzol-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(34) Λ/-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5- dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methylpropionamid,
(35) 3-[(5-Chlor-2-methoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihyclro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(36) Λ/-{2-[(2,3-Dichlorbθnzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methylpropionamid,
(37) 3-(Cyclopropansulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid,
(38) 1 -[4-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-propan-1-on,
(39) 1 -[4-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperazin-1 -yl]-3-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-propan-1 -on,
(40) 2-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylacetamid,
(41 ) 3-[(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(42) 3-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(43) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4- propylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(44) 3-[(4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(45) 3-[(2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid,
(46) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phθnyl]-ethyl}-3-[(4-isopropylbenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(47) 3-[(5-Chlomaphthalin-1 -sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(48) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl- (toluol-4-sulfonyl)-amino]-propionamid,
(49) 3-[(2-Brombenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(50) 3-[(2,4-Dichlor-5-methyl-benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(51 ) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-3-{methyl-[4- (morpholin-4-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-amino}-propionamid,
(52) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(3- nitrobenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(53) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-θthyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(2- trifluormethoxybenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(54) 3-[(Benzo[1 ,2,5]oxadiazole-4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid, (55) 3-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(56) 3-[(4-Butoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(57) 3-[(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(58) 3-[(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(59) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthyl-3-[methyl- (naphthalin-1 -sulfonyl)-amino]-propionamid,
(60) 3-[(2,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(61 ) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthyl-3-[methyl-(4- pentylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(62) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(3,5-dimethylbenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(63) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-(methyl- phenylmethansulfonylamino)-propionamid,
(64) 3-[(2-Chlor-4-fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(65) 3-[(2-Chlor-4-cyanbθnzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid, (66) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(3-methansulfonyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(67) 3-[(Biphenyl-4-sulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(68) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(5-fluor-2-methyl- benzol-sulfonyl)-methylamino]-/V-methylpropionamid,
(69) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]iethyl}-/V-methyl-3-[methyl-(4- nitrobenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(70) A/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-{[4-(3,3-dimethyl- ureido)-benzolsulfonyl]-methylamino}-Λ/-methylpropionamid,
(71 ) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(72) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(furan-2-sulfonyl)- methylamino]-/V-methylpropionamid,
(73) 3-[(2-Chlorphenylmethansulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(74) 3-[(2,6-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(75) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-methoxy-2-nitro- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(76) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl- (thiophen-3-sulfonyl)-amino]-propionamid,
(77) 3-[(Benzo[b]thiophen-3-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid,
(78) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(5-dimθthylamino- naphthalin-1 -sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(79) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl- (toluol-2-sulfonyl)-amino]-propionamid,
(80) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4- phenoxy-benzo!sulfonyl)-amino]-propionamid,
(81 ) 3-[(2,4-Dichlorphenylmethansulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(82) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(83) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4- nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(84) 4-[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(85) 4-[(2-Chlorbenzolsulfony!)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(86) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(2,5-dimethylbenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(87) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(1 ,2-dimethyl-1 H- imidazol-4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(88) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methansulfonyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid, (89) 4-[(3-Brombθnzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(90) 4-[(4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(91 ) 4-[(3-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(92) 4-[(4,5-Dichlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4)5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(93) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 W-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(2,4-dimethylthiazol-5- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid
(94) 4-[(5-Chlor-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonyl)-methy!amino]-Λ/-{2-[4-(4,5- dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(95) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(96) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-4-[methyl- (2,4,5-trichlorbenzolsulfonyi)-amino]-butyramid,
(97) 4-[(2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(98) 4-[(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(99) 4-[(4-Brombenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid, (100) 4-[(4-Fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyi]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(101 ) 4-[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(102) 4-[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyIbutyramid,
(103) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-4-[methyl-(2- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(104) 4-[(5-Chlor-2-methoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(105) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-θthyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (toluol-3-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(106) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methoxybenzol- sulfonyl)-methylamino]-/V-methylbutyramid,
(107) 4-[(4-Acetylamino-3-chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(108) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(2,5-dimethoxybenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(109) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(3,4-dimethoxybenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(110) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(111) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (naphthalin-2-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(112) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (2,3,5,6-tetramethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyrannid,
(113) /V-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(2- nitromethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(114) 4-[(4-Cyanbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(115) 4-[(4-Amino-2,5-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4)5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(116) 4-[(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-ΛA-methylbutyramid,
(117) 4-[(4-Butoxybenzolsulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(118) 4-[(2,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(119) 4-[(2-Chlor-4-fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(120) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(5-fluor-2-methyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(121) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methoxy-2- nitrobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(122) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (toluol-2-sulfonyl)-amino]-butyramid, (123) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-methylbutyrannicl,
(124) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4- propylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(125) 4-[(2,4-Dichlor-5-methylbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthylbutyramid,
(126) 4-[(3,4-Difluorbθnzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-ΛA-methylbutyramid,
(127) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4- pentylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(128) 4-[(2-Chlor-4-cyanbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyIbutyramid,
(129) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthyl-4-[methyl-(4- nitromethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(130) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(furan-2-sulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(131) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(furan-3-sulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(132) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(thiophen-3-sulfonyl)- methylamino]-/V-methylbutyramid,
(133) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthyl-4-[methyl-(4- phenoxybenzolsulfonyl)-amino]-butyramid, (134) 4-[(5-Chlomaphthalene-1 -sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthylbutyramid,
(135) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-{methyl-[4- (morpholin-4-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-amino}-butyramid,
(136) 4-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(137) 4-[(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(138) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(3,5- dimethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(139) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(3-methansulfonyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(140) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-{[4-(3,3-dimethyl- harnstoff)-benzolsulfonyl]-methylamino}-Λ/-methylbutyramid,
(141) 4-[(Benzo[b]thiophen-3-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(142) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-4-[methyl-(4- nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(143) 4-[(4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(144) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (toluol-4-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(145) 4-[(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(146) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(3- nitromethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(147) 4-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(148) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (naphthalin-1-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(149) 4-(Biphenyl-4-sulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(150) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(151 ) 4-[(2,6-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(152) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(5-dimethylamino naphthalin-1-sulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(153) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(thiophen-2-sulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(154) 3-(4-{[3-({2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylcarbamoyl)- propyl]-methylsulfamoyl}-phenyl)-propionsäuremethylester,
(155) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-4-[methyl- (pyridin-2-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(156) 4-[(3-Chlor-2-methylbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid, (157) 4-[(3-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 W-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(158) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(3- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(159) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(3,5-dimethylisoxazol- 4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(160) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-ΛAmethyl-4-[methyl-(1 - methyl-1 tf-imidazol-4-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(161 ) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-propylbutyramid,
(162) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ΛΛ{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-isopropylbutyramid,
(163) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-(2,2,2-trifluorθthyl)-butyramid,
(164) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-θthyl}-/V-(2-fluorethyl)-butyramid,
(165) 4-[(2)3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-(2)2-difluorethyl)-Λ/-{2-[4-(4,5- dihydro-1/-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid,
(166) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ΛA{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-phenylbutyramid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine weitere, besonders zu erwähnende Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I1),
Figure imgf000031_0001
in denen
R1 eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-6-Alkylgruppe,
m die Zahl 2 oder 3,
Ar eine Phenylen- oder Heteroarylengruppe,
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
(CH2)n
0 R , (HC) (CH2 )n
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
(CH2)n
/ \ N. .N-
O
(Hg1)
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0004
worin
n die Zahl 2 oder 3, o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine d-β-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, C3.7-Cyclo- alkyl- oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Ci.6-Alkyl-, C2.3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe darstellen,
bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck "Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-,
Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff¬ oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2.3-alkyl-, Ci-3-Alkyl- amino-C2.3-alkyl-, Di-(Ci.3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cyclo- alkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Ci-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-3-Alkyloxy- oder Trifluormethyloxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite, besonders zu erwähnende Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I1), in denen
R1 eine gegebenenfalls durch Chloratome oder Methylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 ein Wasserstoffatom,
m die Zahl 2,
Ar eine Phenylengruppe,
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000034_0001
(CH2)n
O R (H0.)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
worin
n die Zahl 2 oder 3,
o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, Cyclopropyl- oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt: (a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1, R4, G, A, Q und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind:
Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel
Figure imgf000036_0001
in der R1, A, Q und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Diamin der allgemeinen Formel
Figure imgf000036_0002
in der G und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur von 400C bis 150°C in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder XyIoI. Die Umsetzung wird unter Zusatz von P2S5 oder Schwefel durchgeführt.
(b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1, R4, G, A, Q und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind:
Abspaltung der Schutzgruppe PG von einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000036_0003
; (V) in der R1, G, A, Q und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind und PG eine Amin-Schutzgruppe, beispielsweise die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe, die Benzyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt, nach literaturbekannten Verfahren (siehe z.B.: Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edition; Ed.: T.W.Greene, P.M.G.Wuts; John Wiley &
Sons, Inc.; 1991).
Je nach Art des Molekülteils A können die Zwischenprodukte (III) und (V) durch Bildung einer Carbonsäureamidbindung aus Carbonsäure- und Amino-Bausteinen hergestellt werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (wobei in den nachfolgenden Formeln (VIa) bis (VId) die mit Ar verknüpfte Ethylengruppe nur exemplarisch für die Bedeutungen der Gruppe Q in Formel (I) steht)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
, (VId)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0005
Figure imgf000038_0002
(CH2)n
Figure imgf000038_0003
10
Figure imgf000038_0004
(VIj) (CH2)n
Figure imgf000039_0001
wobei Ar, R1, R2, R3, m ,n und o wie eingangs erwähnt definiert sind und PG eine Amin-Schutzgruppe, beispielsweise die fert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe, die Benzyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt.
Möglichkeiten zur Herstellung der Carbonsäure- und Amino-Bausteine (VIa) bis (VIk) sind dem Fachmann geläufig. Die Herstellung dieser Bausteine erfolgt nach an sich literaturbekannten Verfahren.
Die Verknüpfung eines Carbonsäure-Bausteins der allgemeinen Formel (VIa) mit einem Amino-Baustein der allgemeinen Formel (VIe) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIa) entspricht.
Die Verknüpfung eines Carbonsäure-Bausteins der allgemeinen Formel (VIa) mit einem Amino-Baustein der allgemeinen Formel (VIf) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (Hg) entspricht.
Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIg) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IM), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIb) entspricht.
Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIh) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (Me) entspricht. Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIi) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (Hf) entspricht.
Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIj) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (Hh) entspricht.
Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIk) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (Mi) entspricht.
Die Verknüpfung eines Carbonsäure-Bausteins der allgemeinen Formel (VIb) mit einem Amino-Baustein der allgemeinen Formel (VIe) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIa) entspricht.
Die Verknüpfung eines Carbonsäure-Bausteins der allgemeinen Formel (VIb) mit einem Amino-Baustein der allgemeinen Formel (VIf) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (Hg) entspricht.
Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIg) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIb) entspricht.
Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIh) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (He) entspricht. Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIi) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (Mf) entspricht.
Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIj) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (Mh) entspricht.
Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIk) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (Mi) entspricht.
Die voranstehend genannten Verknüpfungen von Carbonsäuren mit Aminen unter Bildung von Carbonsäureamiden kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexyl- carbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino- propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/-/V,/V-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy- tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di- hydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlor- methan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Tempera¬ turen zwischen -3O0C und +300C, bevorzugt -200C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase Λ/-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig- Base) bevorzugt.
(c) Zur Herstellung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel
Figure imgf000042_0001
in der R1, Q und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind und A einem Rest der eingangs erwähnten allgemeinen Formel (Nc) entspricht:
Umsetzung eines zyklischen Harnstoffs der allgemeinen Formel
(CH2)n
Figure imgf000042_0002
in der R1, R2 und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem elektrophilen Synthesebaustein der allgemeinen Formel
N=- Ar— Q— X t (V|||)
in der Ar und Q wie eingangs erwähnt definiert ist und X eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe darstellt.
Die Umsetzung erfolgt unter Einwirkung einer Base wie z.B. Kalium-te/t-butylat oder Natriumhydrid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Möglichkeiten zur Herstellung der Synthese-Bausteine (VII) und (VIII) sind dem Fachmann geläufig. Die Herstellung dieser Bausteine erfolgt nach an sich literaturbekannten Verfahren.
(d) Zur Herstellung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel
Figure imgf000043_0001
in der R1, Q und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind und A einem Rest der eingangs erwähnten allgemeinen Formel (Md) entspricht:
Umsetzung eines Lactams der allgemeinen Formel
Figure imgf000043_0002
in der Ar, Q und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem elektrophilen Synthesebaustein der allgemeinen Formel
Figure imgf000043_0003
in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und X die Bedeutung einer nucleofugen Gruppe, wie z.B. das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe besitzt.
Die Umsetzung erfolgt unter Einwirkung einer Base, wie z.B. Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran mit Hexan oder Toluol. Möglichkeiten zur Herstellung der Synthese-Bausteine (IX) und (X) sind dem Fachmann geläufig. Die Herstellung dieser Bausteine erfolgt nach an sich literaturbekannten Verfahren.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I), falls sie Carbonsäure¬ funktion enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungs- gemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie stellen Bradykinin-B1 -Antagonisten dar.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid (Beispiel 4),
B = 3-[1 -(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-
1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid (Beispiel 9),
C = 1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid (Beispiel 12),
D = Λ/-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5- dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid (Beispiel 16) und
E = 2,3-Dichlor-Λ/-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo- imidazolidin-1 -yl)-ethyl]-Λ/-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid (Beispiel 17)
auf ihre biologische Wirkung wie folgt untersucht:
Methodenbeschreibunα zur hBK1-Rezeptorbindunα
CHO-Zellen, die den hBK1 -Rezeptor exprimieren, werden in „Dulbecco's modified Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -8O0C eingefroren.
Nach dem Auftauen werden 200 μ\ des Homogenats (50 bisi OO μg Protei n/Assay) für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 1.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μ\ inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 //M Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende Ki - Wert ermittelt.
Die Substanzen A bis E zeigten im beschriebenen Test folgende Ki - Werte:
Substanz Ki - Wert
A 62 nM
B 26 nM
C 957 nM
D 17O nM
E 152O nM
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin-B1 -Rezeptoren hervorgerufen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Verfahren Verwendung finden, die der Linderung oder Behandlung von Schmerzen dienen, wobei einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemässen Verbindung dargereicht wird. So eignen sie sich beispielsweise zur Behandlung von Patienten mit chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen oder post-operativen Schmerzen, inflammatorischen Schmerzen, perioperativen Schmerzen, Migräne, Arthralgie, Neuropathien, Nervenverletzungen, diabetischer Neuropathie, Neurodegeneration, neurotischen Hautkrankheiten, Schlaganfall, Harnblasen- Übersensitivität, Reizdarm, Atemwegserkrankungen wie Asthma oder chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Irritationen der Haut, Augen oder Schleimhäute, Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren, Magenentzündung oder anderen Entzündungserkrankungen, Schmerzen hervorgerufen durch Osteoarthritis, Rückenschmerzen, sowie Schmerzen assoziiert mit einer anderen Ätiologie.
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemässen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden
Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemässen
Verbindungen kombiniert werden. Sind unabhängig von der Schmerzbehandlung auch noch weitere medizinische Behandlungen angezeigt, zum Beispiel gegen Bluthochdruck oder Diabetes, so können auch die dafür nötigen Wirkstoffe mit den erfindungsgemässen Verbindungen kombiniert werden.
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
Experimenteller Teil
Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1H-NMR und/oder Massen¬ spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
DMSO Dimethylsulfoxid
NMR nuclear magentic resonance tert. tertiär TBTU 2-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat
Herstellung der Endverbindunqen
Beispiel 1
3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- - phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid
Figure imgf000048_0001
1a) 3-r(2.3-Dichlorbenzolsulfonvπ-methylaminol-propionsäure-te/t.-butylester
Figure imgf000048_0002
Eine Lösung von 1.0 g (6.28 mMol) Λ/-Methyl-ß-alanin-te/t-butylester, 1.54 g (6.28 mMol) 2,3-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid und 0.70 g (6.92 mMol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit ca. 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan) gereinigt. CuH19CI2NO4S (368.28) Ausbeute: 19.5% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.39 (s, 9H); 2.50 (t, 2H); 2.87 (s, 3H); 3.46 (t, 2H); 7.59 (t, 1 H); 7.96 (2d, 2H) ppm
1 b) 3-r(2.3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino1-Dropionsäure
Figure imgf000049_0001
Eine Lösung von 430 mg (1.17 mMol) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]- propionsäure-te/t-butylester und 2.0 ml Trifluoressigsäure in 30 ml Tetrahydrofuran wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 30 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
CI0H11CI2NO4S (312.17)
Ausbeute: 98% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.54 (t, 2H); 2.89 (s, 3H); 3.47 (t, 2H); 7.58 (t, 1 H); 7.96 (2d,
2H) ppm
1c) r2-(4-Cvanophenvπ-ethyll-carbamatsäurebenzylester
Figure imgf000050_0001
Eine Lösung von 2.37 g (12.98 mMol) 4-(2-Aminoethyl)-benzonitril-Hydrochlorid und 4.34 ml (31.14 mMol) Triethylamin in 95 ml Dichlormethan wurde unter Eisbadkühlung mit 5.82 ml (15.57 mMol) Benzylchlorformiat (45% in Toluol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromato¬ graphie über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether / Essigsäureethylester 2:1 bis 1 :1) gereinigt.
C9H10N2 (146.19)
Ausbeute: 67% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.26-7.43 (m, 8H),
7.73 (d, 2H) ppm
1d) 4-(2-Methylaminoethyl)-benzonitril
Figure imgf000050_0002
Eine Lösung von 3.183 g (11.36 mMol) [2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-carbamatsäure- benzylester in 70 ml Tetrahydrofuran wurde unter Eisbadkühlung mit 0.43 g (17.03 mMol) Natriumhydrid (95%ig) versetzt. Es wurden weitere 5 Minuten unter Kühlung und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 1.06 ml (17.03 mMol) Methyliodid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde unter Eisbadkühlung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt. C10H12N2 (160.22)
Ausbeute: 97% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.77-2.93 (m, 5H), 3.50 (t, 2H), 4.92/5.02 (2s br, 2H1 Rotamere), 7.19-7.47 (m, 7H), 7.71 (s br, 2H) ppm
1e) (2-r4-(4.5-Dihvdro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyll-ethyl)-methylcarbamatsäure- benzylester
Figure imgf000051_0001
Eine Lösung von 3.33 g (11.32 mMol) 4-(2-Methylaminoethyl)-benzonitril, 14 ml Ethylendiamin und 0.182 g (5.66 mMol) Schwefel wurde eine Stunde bei 1000C gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit Diethylether verrieben.
C20H23N3O2 (337.43) Ausbeute: 86% der Theorie
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.81 (m, 5H), 3.47 (t, 2H), 3.59 (s, 4H), 4.97/5.05 (2s br, 2H, Rotamere), 6.84 (s br, NH), 7.15-7.40 (m, 7H), 7.73 (d br, 2H) ppm
1f) 2-(4-r2-(Benzyloxycarbonylmethylamino)-ethvn-phenyl)-4.5-dihvdroimidazol-1- carbonsäure-te/t.-butvlester
Figure imgf000051_0002
Eine Lösung von 3.27 g (9.69 mMol) {2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-methylcarbamatsäurebenzylester in 50 ml Dichlormethan wurde nacheinander mit 1.29 g (10.57 mMol) Dimethylaminopyridin und 2.31 g (10.57 mMol) Di-te/t-butyl- dicarbonat in 50 ml Dichlormethan versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 0.5 N Salzsäure, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulen¬ chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol 15:1) gereinigt.
Figure imgf000052_0001
Ausbeute: 97% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.18 (s, 9H), 2.78-2.88 (m, 5H), 3.46 (t, 2H), 3.84 (m, 4H), 5.00/5.06 (2s br, 2H, Rotamere), 7.20 (d br, 2H), 7.28-7.41 (m, 7H) ppm
1g) 2-f4-(2-Methylaminoethyl)-phenyl1-4,5-dihvdroimidazol-1-carbonsäure-terf.- butylester
Figure imgf000052_0002
Eine Suspension von 4.0 g (9.14 mMol) 2-{4-[2-(Benzyloxycarbonylmethylamino)- ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-fe/t-butylester und 0.4 g Palla¬ dium/10% Kohle in 80 ml Methanol wurden zwei Stunden im Autoklaven hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne zusätzliche Reinigung sofort weiter umgesetzt.
Figure imgf000052_0003
Ausbeute: 98% der Theorie [M+H]+ = 304, [M-Buten-CO2+H]+ = 204
1h) 2-(4-r2-((3-f(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methyl-amino1-propionyl)-methyl- amino)-ethyll-phenyl)-4,5-dihvdro-imidazol-1-carbonsäure-te/t.-butylester
Figure imgf000052_0004
Eine Lösung von 210 mg (0.67 mMol) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]- propionsäure, 257 mg (0.80 mMol) TBTU und 1.0 ml Triethylamin in 40 ml Tetrahydrofuran wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 204 mg (0,67 mMol) 2-[4-(2-Methylaminoethyl)-phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-carbon- säure-te/t-butylester hinzugefügt und über Nacht weitergerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit ca. 40 ml Kaliumcarbonatlösung (10%) versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulen¬ chromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 150 : 1) gereinigt. C27H34CI2N4O5S (597.55) Ausbeute: 59.7% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.19 (2s, 9H, Rotamere); 2.40-2.95 (m, 10H); 3.35-3.53 (m, 4H); 3.77-3.92 (m, 4H); 7.25 (t, 2H); 7.38 (t, 2H); 7.54-7.62 (m, 1 H); 7.89-7.98 (m, 2H) ppm
1 i) 3-r(2.3-Dichlorbenzolsulfonvh-methylaminol-Λ/-(2-r4-(4.5-dihvdro-1 /-y-imidazol- 2-yl)-phenvn-ethyl)-Λ/-methylpropionamid-Hvdrochlorid
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung von 230 mg (0.385 mMol) 2-{4-[2-({3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)- methylamino]-propionyl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbon- säure-ferf.-butylester und 3.0 ml Trifluoressigsäure in 30 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 40 ml Kaliumcarbonatlösung (10%) versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis auf ca. 10 ml eingeengt. Es wurden ca. 15 ml etherische Salzsäure hinzugefügt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in ca. 10 ml Ether verrieben, diese Suspension erneut eingedampft und das so erhaltene Produkt im Vakuum getrocknet.
C22H26Ci2N4O3S x HCl (533.90) Ausbeute: 68.1 % der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.38/2.60 (2t, 2H, Rotamere); 2.78-2.98 (m, 8H); 3.27-3.44 (m, 2H); 3.49-3.60 (m, 2H); 3.99 (s, 4H); 7.47-7.62 (m, 3H); 7.88-8.04 (m, 4H); 10.70/10.72 (2s, 2H, Rotamere) ppm
Beispiel 2
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid-Hydrochlorid
Figure imgf000054_0001
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid-Hydrochlorid wurde analog zu 1 i) aus 48 mg (0.09 mMol) 2-{4-[2-({4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-butyryl}-methylamino)- ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-terf.-butylester und 1 ml Trifluor- essigsaure in 5 ml Dichlormethan hergestellt. C23H28CI2N4O3S x HCl (511.47) Ausbeute: 91% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.62/1.70 (2m, 2H1 Rotamere), 2.09 (s, 2H), 2.10/2.22 (2t, 2H, Rotamere), 2.80/2.81 (2s, 3H, Rotamere), 2.85/2.88 (2s, 3H, Rotamere), 2.85/2.94 (2t, 2H, Rotamere), 3.14/3.21 (2t, 2H, Rotamere), 3.99 (s, 4H), 7.45-7.61 (m, 3H), 7.91-8.01 (m, 4H), 10.66/10.69 (2s br, NH, Rotamere) ppm
Beispiel 3
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid
Figure imgf000055_0001
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid wurde analog zu 1 i) aus 0.252 g (0.35 mMol) 2-{4-
[2-({4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-butyryl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-
4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 0.5 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Dichlormethan hergestellt.
C28H30CI2N4O3S (573.55) Ausbeute: 94% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.51/1.59 (2m, 2H, Rotamere), 2.18/2.29 (2t, 2H,
Rotamere), 2.73/2.83 (2t, 2H, Rotamere), 2.77/2.84 (2s, 3H, Rotamere), 3.46 (q, 2H),
3.59 (m, 4H), 3.74/3.82 (2t, 2H, Rotamere), 7.18-7.40 (m, 7H), 7.46 (t, 1 H)1 7.70-7.82
(m, 3H)1 7.92 (d, 1 H) ppm
Beispiel 4
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid
Figure imgf000055_0002
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid wurde analog zu 1 i) aus 0.269 g (0.42 mMol) 2-{4- [2-({4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-butyryl}-methylamino)-ethyl]- phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 0.6 ml Trifluoressig¬ säure in 2 ml Dichlormethan hergestellt. C25H32CI2N4O3S (539.53) Ausbeute: 82% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.08 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.61/1.70 (2m, 2H, Rotamere), 2.08/2.23 (2t, 2H, Rotamere), 2.75/2.83 (2t, 2H, Rotamere), 2.81/2.86 (2s, 3H, Rotamere), 3.15/3.26 (2t, 2H1 Rotamere), 3.48 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.91 (m, 1 H), 7.25/7.29 (2d, 2H, Rotamere), 7.57 (m, 1 H), 7.73/7.76 (2d, 2H, Rotamere), 7.94 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H) ppm
Beispiel 5
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid
Figure imgf000056_0001
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid wurde analog zu 1i) aus 0.31 g (0.48 mMol) 2-{4-[2-({4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-butyryl}-methylamino)- ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-terf.-butylester und 0.7 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Dichlormethan hergestellt. C25H30CI2N4O3S (537.51) Ausbeute: 78% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 0.41 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.73/1.82 (2m, 2H, Rotamere), 2.15/2.30 (2t, 2H, Rotamere), 2.45/2.50 (2m, 2H, Rotamere), 2.77/2.86 (2t, 2H, Rotamere), 2.82/2.89 (2s, 3H Rotamere), 3.28/3.39 (2t, 2H, Rotamere), 3.50 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 7.26/7.30 (2d, 2H, Rotamere), 7.59 (m, 1 H), 7.73/7.75 (2d, 2H, Rotamere), 7.94-8.03 (m, 2H) ppm Beispiel 6
2-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}- /V-methylacetamid-Hydrochlorid
Figure imgf000057_0001
2-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-
/V-methyl-acetamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1 i) aus 0.5 g (0.97 mMol) 2-[4-(2- {[2-(Benzolsulfonylrnethylamino)-acetyl]-methylamino}-ethyl)-phenyl]-4,5-dihydroimi- dazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 5 ml Trifluoressigsäure in 15 ml
Dichlormethan hergestellt.
C2IH26N4O3S x HCl (450.98)
Ausbeute: 57% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.55/2.64 (2s, 3H, Rotamere), 2.77-3.03 (m, 5H), 3.55 (m,
2H), 3.68/3.99 (2s, 2H, Rotamere), 4.00 (s br, 4H), 7.52 (dd, 2H), 7.57-7..76 (m, 4H),
7.80 (d, 1 H), 8.02 (m, 2H), 10.80/10.85 (2s, 2H, Rotamere) ppm
Beispiel 7
3-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}- /V-methylpropionamid-Hydrochlorid
Figure imgf000057_0002
3-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}- Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1i) aus 0.52 g (0.98 mMol) 2-[4- (2-{[3-(Benzolsulfonylmethylamino)-propionyl]-methylamino}-ethyl)-phenyl]-4,5- dihydroimidazol-1-carbonsäure-te/t-butylester und 5 ml Trifluoressigsäure in 25 ml Dichlormethan hergestellt. C22H28N4O3S x HCl (465.01 ) Ausbeute: 35% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.35/2.54 (2t, 2H, Rotamere), 2.62/2.70 (2s, 3H, Rotamere), 2.78-2.98 (m, 5H)1 3.07/3.15 (2t, 2H, Rotamere), 3.54 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 7.51 (t, 2H), 7.60-7.80 (m, 5H), 8.02 (dd, 2H), 10.75/10.79 (2s, 2H, Rotamere) ppm
Beispiel 8
3-[1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid
Figure imgf000058_0001
3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1 i) aus 0.44 g (0.68 mMol) 2-{4-[2-({3-[1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-propionyl}- methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1 -carbonsäure-fe/t-butylester und 5 ml Trifluoressigsäure in 15 ml Dichlormethan hergestellt. C26H32CI2N4O3S x HCl (587.99) Ausbeute: 64% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.08-1.30 (m, 1 H), 1.45-1.72 (m, 6H), 1.73-2.13 (m, 3H), 2.70/2.75 (2s, 3H, Rotamere), 2.83/2.90 (2t, 2H, Rotamere), 2.98-3.13 (m, 1 H), 3.33- 3.57 (m, 2H), 3.58-3.73 (m, 1 H), 3.80-3.93 (m, 1 H), 3.99 (s, 4H), 7.49 (t, 2H), 7.57 (m, 1 H), 7.88-8.07 (m, 4H), 10.73/10.79 (2s, 2H, Rotamere) ppm Beispiel 9
3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid
Figure imgf000059_0001
3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1i) aus 0.39 g (0.60 mMol) 2-{4-[2-({3-[1 -(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin- 2-yl]-propionyl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.- butylester und 4 ml Trifluoressigsäure in 40 ml Dichlormethan hergestellt. C28H37CIN4O3S x HCl (581.60) Ausbeute: 46% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.08-1.25 (m, 1 H), 1.43-1.71 (m, 6H), 1.73-2.10 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.68-3.10 (m, 6H)1 3.33-3.62 (m, 3H), 3.78 (m, 1 H), 3.99 (s, 4H), 7.50 (m, 3H), 7.81 (s, 1 H), 7.94-8.03 (m, 2H), 10.70/10.74 (2s, 2H, Rotamere) ppm
Beispiel 10
3-(1-Benzolsulfonylpiperidin-2-yl)-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid
Figure imgf000059_0002
3-(1-Benzolsulfonylpiperidin-2-yl)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1i) aus 0.28 g (0.48 mMol) 2-{4-[2-({3-[1-Benzolsulfonylpiperidin-2-yl]-propionyl}-methylamino)-ethyl]- phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 3 ml Trifluoressig- säure in 40 ml Dichlormethan hergestellt. C26H34N4O3S x HCl (519.10) Ausbeute: 24% der Theorie
1H-NMR (ds-DMSO): δ = 1.06-1.25 (m, 1 H), 1.27-1.63 (m, 6H), 1.74-1.93 (m, 1 H), 2.04-2.24 (m, 2H), 2.28-3.08 (m, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 1 H)1 3.83-4.02 (m, 1 H), 3.99 (S, 4H), 7.48-7.70 (m, 5H), 7.82 (d, 2H), 8.00 (dd, 2H), 10.68/10.71 (2s, 2H, Rotamere) ppm
Beispiel 11
3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid
Figure imgf000060_0001
3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1i) aus 0.24 g (0.38 mMol) 2-{4-[2-({3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-propionyl}- methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1 -carbonsäure-tert.-butylester und 2 ml Trifluoressigsäure in 30 ml Dichlormethan hergestellt.
C25H30CI2N4O3S x HCl (573.96)
Ausbeute: 37% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.45-1.93 (m, 6H), 2.06/2.21 (2t, 2H, Rotamere), 2.80/2.88
(2s, 3H, Rotamere), 2.82-2.97 (m 2H), 3.36 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.79-3.99 (m, 1 H),
4.00 (s, 4H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.90-8.00 (m, 4H), 10.62/10.66 (2s, 2H, Rotamere) ppm Beispiel 12
1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid
Figure imgf000061_0001
1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-
2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid wurde analog zu 1i) aus 0.27 g (0.43 mMol) 2-[4-(2- o {[1 -(2,3-Dichloro-benzolsulfonyl)-piperidine-3-carbonyl]-methyl-amino}-ethyl)-phenyl]-
4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-te/t-butylester und 1 ml Trifluoressigsäure in 5 ml
Dichlormethan hergestellt.
C24H28CI2N4O3S (523.48)
Ausbeute: 29% der Theorie 5 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.08-1.84 (m, 4H), 2.65-2.95 (m, 8H), 3.43-3.75 (m, 4H),
3.60 (s, 4H), 7.25 (dd, 2H), 7.57 (m, 1 H), 7.72 (dd, 2H), 7.96 (m, 2H), (Imidazolin-NH nicht sichtbar) ppm
Beispiel 13 0
Λ/-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-propionamid
Figure imgf000061_0002
13a) 3-(4-CvanDhenyl)-Λ/-(3-f(2.3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino1-propyl)- propionamid
Figure imgf000062_0001
Eine Lösung von 1.47 g (8.41 mMol) 4-Cyanphenylpropionsäure, 3.1 g (9.65 mMol) TBTU und 5.0 ml Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 2.5 g (8.41 mMol) Λ/-(3-Aminopropyl)-2,3- dichlor-Λ/-methylbenzolsulfonamid hinzugefügt und über Nacht weitergerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Kaliumcarbonatlösung (10%) versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulen¬ chromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 150 : 1 bis 100:1) gereinigt.
C20H21CI2N3O3S (454.37) Ausbeute: 42% der Theorie 1H-NMR (dβ-DMSO): δ = 1.61 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.57 (t, 1 H), 7.72 (d, 2H), 7.80 (t br, NH), 7.94 (m, 2H) ppm
13b) Λ/-(3-r(2.3-Dichlorbenzolsulfonvπ-methylamino1-proDyl)-3-r4-(4.5-dihvdro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl1-propionamid
Figure imgf000062_0002
Eine Lösung von 0.7 g (1.54 mMol) 3-(4-Cyanphenyl)-Λ/-{3-[(2,3-dichlor-benzolsulfo- nyl)-methylamino]-propyl}-propionamid, 3 ml Ethylendiamin und 0.10 g (3.12 mMol) Schwefel wurde 15 Minuten bei 1000C gerührt. Das Gemisch wurde danach mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 100 : 1) gereinigt und anschließend aus Essigsäureethylester/Diethylether auskristallisiert. C22H26CI2N4O3S (497.44) Ausbeute: 47% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.62 (p, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.02 (dt, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.59 (s br, 4H)1 6.80 (s br, 1 H), 7.23 (d, 2H), 7.57 (t, 1 H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (t, 1 H), 7.95 (m, 2H) ppm
Beispiel 14
Λ/-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-/V-methylpropionamid-Hydrochlorid
Figure imgf000063_0001
Λ/-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-
2-yl)-phenyl]-/V-methylpropionamid wurde analog zu 13b) aus 0.7 g (1.49 mMol) 3-(4- Cyanphenyl)-Λ/-{3-[(2,3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-Λ/-methylpro- pionamid, 0.1 g (3.12 mMol) Schwefel und 3 ml Ethylendiamin hergestellt.
C23H28CI2N4O3S x HCl (547.93)
Ausbeute: 51% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.71 (m, 2H)1 2.60 (t, 2H), 2.75-2.93 (m, 8H), 3.15-3.85 (m, 8H)1 6.80 (s br, 1 H), 7.28 (d, 2H), 7.57 (m, 1 H), 7.72 (d, 2H)1 7.95 (dd, 2H) ppm
Beispiel 15
3-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methyl-Λ/-{3-[phenyl-(toluol-4-sulfonyl)- amino]-propyl}-propionamid
Figure imgf000064_0001
3-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methyl-Λ/-{3-[phenyl-(toluol-4-sulfonyl)- amino]-propyl}-propionamid wurde analog zu 13b) aus 1.82 g (3.83 mMol) 3-(4- Cyanphenyl)-Λ/-methyl-Λ/-{3-[phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-amino]-propyl}-propionamid, 122 mg (3.83 mMol) Schwefel und 7 ml Ethylendiamin hergestellt. C29H34N4O3S (518.67) Ausbeute: 68% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.48 (p, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.69/2.83 (2s, 3H, Rotamere), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.50/3.55 (2t, 2H, Rotamere), 3.59 (s br, 4H), 6.82 (s br, 1 H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.18-7.47 (m, 9H), 7.72 (t, 2H) ppm
Beispiel 16
Λ/-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid
Figure imgf000064_0002
Λ/-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid wurde analog zu 13b) aus 1.15 g (2.65 mMol) Λ/- {2-[(4-Chlor-2,5-dimethyl-benzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-(4-cyanphenyl)-pro- pionamid, 85 mg (2.65 mMol) Schwefel und 4 ml Ethylendiamin hergestellt. C23H29CIN4O3S (477.02) Ausbeute: 67% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.35 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.76 (S1 3H), 2.82 (t, 2H), 3.10-3.26 (m, 4H), 3.58 (s, 4H), 7.22 (d, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.72 (d, 2H), 7.89 (t, 1 H), (Imidazolin-NH nicht sichtbar) ppm
Beispiel 17
2,3-Dichlor-Λ/-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo- imidazolidin-1-yl)-ethyl]-/V-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Figure imgf000065_0001
17a) 2.3-Dichlor-Λ/-r2-(2-oxo-imidazolidin-1 -yl)-ethyll-benzolsulfonamid
Figure imgf000065_0002
Eine Lösung von 0.5 g (2.04 mMol) 2,3-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid, 0.26 g (2.04 mMol) 1-(2-Aminoethyl)-2-imidazolidon und 1 ml (7.18 mMol) Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 1 N HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt. CnH13CI2N3O3S (338.21) Ausbeute: 87% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.99 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 6.27 (s br, NH), 7.56 (t, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.13 (t br, NH) ppm
17b) 2.3-Dichlor-Λ/-methyl-Λ/-r2-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethvn-benzolsulfonamid
Figure imgf000066_0001
Eine Lösung von 0.57 g (1.69 mMol) 2,3-Dichlor-/V-[2-(2-oxo-imidazolidin-1 -yl)-ethyl]- benzolsulfonamid und 0.23 g (1.7 mMol) Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 0.16 ml (1.69 mMol) Dimethylsulfat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mit Diethylether auskristallisiert. Ci2Hi5CI2N3O3S (352.24) Ausbeute: 72% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.88 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.26-3.38 (m, 4H), 6.28 (s br, NH), 7.56 (t, 1 H), 7.95 (m, 2H) ppm
17c) 2.3-Dichlor-Λ/-(2-(3-r2-(4-cvanphenvπ-ethyll-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethvπ-Λ/- methylbenzolsulfonamid
Figure imgf000066_0002
Eine Lösung von 290 mg (0.82 mMol) 2,3-Dichlor-Λ/-methyl-Λ/-[2-(2-oxo-imidazolidin- 1-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 34 mg (0.84 mMol) NaH 60%ig versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 177 mg (0.84 mMol) 4-(2-Bromethyl)-benzonitril hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 500C gerührt. Anschließend wurde auf Wasser gegeben, 1 N HCl zugesetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 0-3 %) gereinigt. C2IH22CI2N4O3S (481.40) Ausbeute: 38% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.84 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 6H), 3.26-3.37 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (t, 1 H), 7.74 (d, 2H), 7.94 (d, 2H) ppm
17d) 2.3-Dichlor-Λ/-r2-(3-(2-r4-(4.5-dihvdro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl1-ethyl)-2-oxo- imidazolidin-1-vB-ethyll-Λ/-methylbenzolsulfonamid-Hvdrochlorid
Figure imgf000067_0001
Eine Lösung von 137 mg (0.29 mMol) 2,3-Dichlor-Λ/-(2-{3-[2-(4-cyanphenyl)-ethyl]-2- oxo-imidazolidin-1-yl}-ethyl)-Λ/-methylbenzolsulfonamid, 2 ml Ethylendiamin und 4.6 mg (0.14 mMol) Schwefel wurde zwei Stunden bei 1000C gerührt. Das Gemisch wurde danach mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / NH3 13:1 :0,1 bis 8:1 :0,1) gereinigt. Das Produkt wurde danach mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und gefriergetrocknet. C23H27CI2N5O3S (560.92) Ausbeute: 31 % der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.86 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 6H), 3.29-3.39 (m, 4H), 3.99 (s, 4H), 3.99 (s, 4H), 7.53 (d, 2H), 7.59 (t, 1 H), 7.95 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 10.66 (s, NH) ppm
Beispiel 18
2,3-Dichlor-/V-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-ρhenyl]-ethyl}-2-oxo-tetra- hydropyrimidin-1-yl)-ethyl]-/V-methylbenzolsulfonamid
Figure imgf000068_0001
18a) (3-Chlorpropyπ-r2-(4-cvanophenyl)-ethyll-carbamatsäure-tert.-butylester
Figure imgf000068_0002
Eine Lösung von 1.482 g (6.02 mMol) [2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-carbamatsäure-tert.- butylester in 25 ml Tetrahydrofu ran/25 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtempe- ratur mit 0.23 g (9.03 mMol) Natriumhydrid (95%ig) versetzt. Es wurden weitere 15 Minuten gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 1.49 ml (15.04 mMol) 1-Brom-3-chlorpropan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde unter Eisbadkühlung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether / Essigsäureethylester 4:1) gereinigt.
Figure imgf000068_0003
Ausbeute: 26% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.33 (s br, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.39 (t, 2H)1 3.58 (t, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.76 (d, 2H) ppm
18b) 4-r2-(3-Chlorpropylamino)-ethvn-benzonitril Trifluoracetat
Figure imgf000068_0004
Eine Lösung von 626 mg (1.94 mMol) (3-Chlorpropyl)-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]- carbamatsäure-tert.-butylester und 5.0 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Dichlormethan wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Der entstandene Niederschlag wurde danach abfiltriert und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt. Ci2H15CIN2 x C2HF3O2 (336.74) Ausbeute: 85% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.08 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.84 (s br, 1 H) ppm
18c) (2-r(2.3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylaminol-ethyl)-carbamatsäure-4-nitro- phenvlester
Figure imgf000069_0001
Eine Lösung von 0.25 g (0.62 mMol) Λ/-(2-Aminoethyl)-2,3-dichlor-Λ/-methyl-benzol- sulfonamid Trifluoracetat und 0.26 ml (1.87 mMol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydro- furan wurde unter Eisbadkühlung mit einer Lösung von 0.13 g (0.62 mMol) Chlor- ameisensäure-4-nitrophenylester in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktions¬ mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der entstan¬ dene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt. Ci6Hi5CI2N3O6S (448.28) Ausbeute: 100% der Theorie
Rf-Wert = 0.96 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
18d) 2.3-Dichlor-Λ/-(2-(1-(3-chlorproDvn-3-r2-(4-cvanoDhenyl)-ethvn-ureido)-ethvn-
Λ/-methyl-benzolsulfonamid
Figure imgf000069_0002
Eine Lösung von 0.31 g (0.62 mMol) {2-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]- ethyl}-carbamatsäure-4-nitro-phenylester und 0.23 g (0.69 mMol) 4-[2-(3-Chlor- propylamino)-ethyl]-benzonitril Trifluoracetat in 12 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0.19 5 ml (1.37 mMol) Triethylamin versetzt und 1.5 Stunden bei 6O0C gerührt. Anschließend wurde mit 1 N Salzsäure, mit gesättigter Natriumhydrogensulfat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol 40:1) gereinigt. o C22H25CI3N4O3S (531.88) Ausbeute: 48% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.86 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.20- 3.32 (m, 4H), 3.38 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 6.39 (t br, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.56 (t, 1H) 7.75 (d, 2H), 7.93 (d, 2H) ppm 5
18e) 2.3-Dichlor-Λ/-(2-(3-f2-(4-cvanophenylVethyll-2-oxotetrahvdropyrimidin-1-ylV ethvD-Λ/-methylbenzolsulfonamid
Figure imgf000070_0001
0
Eine Lösung von 0.147 g (0.28 mMol) 2,3-Dichlor-Λ/-(2-{1-(3-chlorpropyl)-3-[2-(4- cyanophenyl)-ethyl]-ureido}-ethyl)-Λ/-methyl-benzolsulfonamid in 8 ml Dimethylform- amid wurde mit 31 mg (0.28 mMol) Kalium-te/t-butylat versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogensulfat- und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol 40:1) gereinigt. C22H24CI2N4O3S (495.42) Ausbeute: 88% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.77 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.31-3.46 (m, 6H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (t, 1 H) 7.73 (d, 2H), 7.94 (d, 2H) ppm
18f) 2.3-Dichlor-A/-r2-(3-(2-r4-(4.5-dihvdro-1 H-imidazol-2-yl)-Dhenyll-ethyl)-2-oxo- tetrahvdropyrimidin-1-yl)-ethvn-A/-methylbanzolsulfonamid
Figure imgf000071_0001
Eine Lösung von 0.135 g (0.27 mMol) 2,3-Dichlor-Λ/-(2-{3-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]- 2-oxotetrahydropyrimidin-1-yl}-ethyl)-Λ/-methylbenzolsulfonamid, 2 ml Ethylendiamin und 17 mg (0.545 mMol) Schwefel wurde eine Stunde bei 1000C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natrium¬ chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutions¬ mittel: Dichlormethan / Ethanol / wässrige Ammoniak-Lösung 12:1 :0.1 bis 8:1 :0.1 ) gereinigt.
C24H29CI2N5O3S (538.49) Ausbeute: 26% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.76 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.23-3.45 (m, 6H), 3.59 (s, 4H)1 7.27 (d, 2H), 7.56 (t, 1 H), 7.73 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), (Imidazolin-NH nicht sichtbar) ppm
Beispiel 19
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-methyl-Λ/-{2-[4-(1-methyl-4,5-dihydro- 1W-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid
Figure imgf000072_0001
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-methyl-Λ/-{2-[4-(1-mθthyl-4,5-dihydro-
1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid wurde analog zu 13b) aus 0.62 g (1.32 mMol) Λ/-[2-(4-Cyanphenyl)-ethyl]-4-[(2,3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/- methylbutyramid, 48 mg (1.49 mMol) Schwefel und 3 ml Λ/-Methylethylendiamin hergestellt.
C24H30CI2N4O3S (525.49)
Ausbeute: 62% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.61/1.72 (2m, 2H, Rotamere), 2.07/2.22 (2t, 2H,
Rotamere), 2.69 (s, 3H), 2.75/2.81 (2t, 2H, Rotamere), 2.81 (s, 3H), 2.86 (s, 3H),
3.13/3.22 (2t, 2H, Rotamere), 3.29/3.34 (2t, 2H, Rotamere), 3.47 (t, 2H), 3.67 (t, 2H),
7.28 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.57 (t, 1 H), 7.93 (m, 2H) (Imidazolin-NH nicht sichtbar) ppm
Beispiel 20
3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-cyclohexancarbonsäure-2-[4-(4,5-di- hydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid-Trifluoracetat
Figure imgf000072_0002
3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-cyclohexancarbonsäure-2-[4-(4,5-di- hydro-1 /fimidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid wurde analog zu 13b) aus 0.215 g (0.423 mMol) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfoήyl)-methylamino]-cyclohexancarbonsäure- [2-(4-cyanphenyl)-ethyl]-methylamid, 6.8 mg (0.211 mMol) Schwefel und 1.2 ml Ethylendiamin hergestellt. C26H32CI2N4O3S x C2HF3O2 (665.55) Ausbeute: 30% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.01-1.59 (m, 7H), 1.64/1.73 (2m, 1 H, Rotamere), 2.33/2.65 (2m, 1 H, Rotamere), 2.70-2.94 (m, 3H), 2.73/2.77 (2s, 3H, Rotamere), 2.80/2.86 (2s, 3H, Rotamere), 3.36-3.75 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.47/7.53 (2d, 2H, Rotamere), 7.58 (t, 1 H), 7.85/7.90 (2d, 2H, Rotamere), 7.87-8.07 (m, 2H), 10.47 (s br, 1 H) ppm
Beispiel 21
3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-cyclopentancarbonsäure-{2-[4-(4,5-di- hydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid-Trifluoracetat
Figure imgf000073_0001
3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-cyclopentancarbonsäure-{2-[4-(4,5-di- hydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid wurde analog zu 13b) aus 0.185 g (0.374 mMol) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-cyclopentancarbon-säure- [2-(4-cyanphenyl)-ethyl]-methylamid, 6.0 mg (0.187 mMol) Schwefel und 1 ml Ethylendiamin hergestellt. C25H30CI2N4O3S x C2HF3O2 (651.53) Ausbeute: 59% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.45-1.78 (m, 6H), 2.73-3.02 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.48-3.62 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 4.17 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (t, 1 H), 7.87 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 10.47/10.49 (2s br, 1 H) ppm
Beispiel 22
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-ethylbutyramid
Figure imgf000074_0001
4-[(2)3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylarnino]-Λ/-{2-[4-(4)5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-/V-ethylbutyramid wurde analog zu 13b) aus 0.74 g (1.53 mMol) Λ/-[2- (4-Cyanphenyl)-ethyl]-4-[(2(3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-ethylbutyramid, einer Spatelspitze Schwefel und 5 ml Ethylendiamin hergestellt. C24H30CI2N4O3S (525.49) Ausbeute: 37% der Theorie
1H-NMR (U6-DMSO): δ = 1.00/1.04 (2t, 3H, Rotamere), 1.66/1.75 (2m, 2H, Rotamere), 2.16/2.26 (2t, 2H1 Rotamere), 2.76/2.83 (2t, 2H, Rotamere), 2.82/2.86 (2s, 3H, Rotamere), 3.17 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.58 (s br, 2H), 7.25/7.30 (2d, 2H, Rotamere), 7.57 (t, 1 H), 7.73/7.75 (2d, 2H, Rotamere), 7.94 (m, 2H), (Imidazolin-NH nicht sichtbar) ppm
Beispiel 23
Λ/-Cyclopropyl-4-[(2,3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid
Figure imgf000074_0002
Λ/-Cyclopropyl-4-[(2,3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid wurde analog zu 13b) aus 0.84 g (1.70 mMol) Λ/-[2-(4-Cyanphenyl)-ethyl]-ΛAcyclopropyl-4-[(2,3-dichlorbenzolsulfonyl)-methyl- amino]-butyramid, 0.143 g (4.46 mMol) Schwefel und 3 ml Ethylendiamin hergestellt. C25H30CI2N4O3S (537.50) Ausbeute: 54% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 0.63 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)1 2.44 (t, 2H), 2.52 (m, 1 H), 2.79 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.59 (s, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.57 (t, 1 H), 7.74 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), (Imidazolin-NH nicht sichtbar) ppm
Beispiel 24
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000075_0001
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-butyramid wurde analog zu 13b) aus 0.297 g (0.654 mMol) Λ/-[2-(4- Cyanphenyl)-ethyl]-4-[(2,3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-butyramid, 42 mg (1.31 mMol) Schwefel und 1.8 ml Ethylendiamin hergestellt. C22H26CI2N4O3S x C2HF3O2 (611.46) Ausbeute: 46% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.71 (m, 2H)1 2.05 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.50 (d, 2H)1 7.57 (t, 1 H), 7.86 (d, 2H), 7.89-7.97 (m, 2H), 10.45 (s br, 1 H) ppm
Beispiel 25
3-[(2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid
Figure imgf000075_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b aus /V-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-3-[(2,5-dichlor- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid. C22H26CI2N4O3S (497.44) Ausbeute: 39% der Theorie. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.40/2.60 (2t, 2H, Rotamere), 2.74-2.93 (m, 8H), 3.28-3.55 (m, 4H)1 3.61 (s, 4H)1 7.20 (s br, 1 H), 7.28 (cid, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.91 (dd, 1 H) ppm
Beispiel 26
3-[(Benzo[b]thiophene-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Hydrochlorid
Figure imgf000076_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus 3-[(Benzo[b]thiophene-2-sulfonyl)-methylamino]-
Λ/-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-Λ/-methylpropionamid.
C24H28N4O3S2 x HCl (484.64)
Ausbeute: 49% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.42/2.62 (2t, 2H, Rotamere), 2.75-2.97 (m, 8H), 3.16-3.33 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 7.47-7.62 (m, 4H), 7.96 (dd, 2H), 8.03-8.17 (m
3H), 10.76 (d, 2H) ppm
Beispiel 27
3-[(2-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Hydrochlorid
Figure imgf000076_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b aus 3-[(2-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-[2-(4- cyanophenyl)-ethyl]-Λ/-methylpropionamid. C22H27CIN4O3S x HCl (462.99) Ausbeute: 23% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.37/2.60 (2t, 2H, Rotamere), 2.76-2.98 (m, 8H), 3.25-3.43 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 7.95 (m, 3H), 10.63 (d, 2H) ppm
Beispiel 28
2-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylacetamid Hydrochlorid
Figure imgf000077_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus /V-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-2-[1-(2,3-dichlor- benzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-Λ/-methylacetamid. C24H28CI2N4O3S x HCl (523.48) Ausbeute: 44% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.40-1.97 (m, 4H), 2.22-2.68 (m, 2H), 2.76-3.00 (m, 5H), 3.23-3.43 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 4.15 (m, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.60 (m, 1 H), 7.87-8.04 (m, 4H), 10.72 (d, 2H) ppm
Beispiel 29
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-3-[methyl-(2,4,6- trimethylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid Hydrochlorid
Figure imgf000078_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus Λ/-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-/V-methyl-3-[methyl- (2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid. C25H34N4O3S x HCl (470.63) Ausbeute: 42% der Theorie.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.22-2.35 (m, 4H), 2.44-2.57 (m, 7H), 2.61/2.68 (2s, 3H, Rotamere), 2.76-2.95 (m, 5H)1 3.18/3.25 (2t, 2H, Rotamere), 3.51 (t, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.07 (d, 2H), 5.50 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 10.65 (d, 2H) ppm
Beispiel 30
3-[(2-Chlor-6-methylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Hydrochlorid
Figure imgf000078_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b aus 3-[(2-Chlor-6-methylbenzolsulfonyl)-methyl- amino]-Λ/-[2-(4-cyanphenyl)-ethyl]-yV-methylpropionamid. C23H29CIN4O3S x HCl (477.02) Ausbeute: 33% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ =2.33/2.56 (2t, 2H, Rotamere), 2.61/2.63 (2s, 3H, Rotamere), 2.72-2.98 (m, 8H), 3.23-3.40 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.40 (m, 1 H), 7.50 (m, 4H), 7.95 (m, 2H), 10.62 (d, 2H) ppm Beispiel 31
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(chinolin-8- sulfonyl)-amino]-propionamid Hydrochlorid
Figure imgf000079_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus Λ/-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-Λ/-methyl-3-[methyl-
(chinolin-8-sulfonyl)-amino]-propionamid. C25H29N5O3S x HCl (479.60)
Ausbeute: 43% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.32/2.53 (2t, 2H, Rotamere), 2.76-2.95 (m, 8H), 3.35-3.55
(m, 4H), 3.99 (S, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.67-7.80 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.28-8.40 (m,
2H), 8.53 (m, 1 H), 9.06 (d, 1 H), 10.66 (d, 2H) ppm
Beispiel 32
3-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methyl-Λ/-{2-[methyl-(2,4,6-trimethyl- benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}-propionamid Hydrochlorid
Figure imgf000079_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b aus 3-(4-Cyanophenyl)-/V-methyl-Λ/-{2-[methyl-(2,4,6- trimethylbenzolsulfonyl)-amino]-ethyl}-propionamid. C25H34N4O3S x HCl (470.63) Ausbeute: 70% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.24/2.25 (2s, 3H, Rotamere), 2.46-2.78 (m, 14 H), 2.89 (m, 2H), 3.13-3.26 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.99 (s, 4H), 7.05 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.02 (d, 2H), 10.83 (s, 2H) ppm Beispiel 33
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-trifluormethoxybenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid Hydrochlorid
Figure imgf000080_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus /V-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-3-[(4-trifluor- methoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid.
C23H27F3N4O4S x HCl (512.55)
Ausbeute: 41% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.38/2.56 (2t, 2H, Rotamere), 2.65-2.98 (m, 8H), 3.10/3.20
(2t, 2H, Rotamere), 3.53 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.93 (m, 4H), 10.61 (d, 2H) ppm
Beispiel 34
Λ/-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methylpropionamid Hydrochlorid
Figure imgf000080_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b aus /V-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)- methylamino]-ethyl}-3-(4-cyanophenyl)-/V-methylpropionamid. C24H3ICIN4O3S x HCl (491.05) Ausbeute: 63% der Theorie. 1H-NMR (Cl6-DMSO): δ = 2.36/2.37 (2s, 3H, Rotamere), 2.46/2.47 (2s, 3H, Rotamere), 2.56-2.74 (m, 2H), 2.77-2.99 (m, 8H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 7.52 (m, 3H), 7.70/7.72 (2s, 1 H, Rotamere), 7.98 (d, 2H)1 10. 75 (s, 2H) ppm
Beispiel 35
3-[(5-Chlor-2-methoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihyclro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Hydrochlorid
Figure imgf000081_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus 3-[(5-Chlor-2-methoxybenzolsulfonyl)-methyl- amino]-Λ/-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-Λ/-methylpropionamid. C23H29CIN4O4S x HCl (493.02)
Ausbeute: 47% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.32/2.54 (2t, 2H, Rotamere), 2.70-2.98 (m, 8H), 3.21/3.31
(2t, 2H, Rotamere), 3.53 (m, 2H), 3.89/3.90 (2s, 3H, Rotamere), 4.00 (s, 4H), 7.30
(m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 10.64 (d, 2H) ppm
Beispiel 36
Λ/-{2-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-Λ/-methylpropionamid Hydrochlorid
Figure imgf000081_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b aus 3-(4-Cyanophenyl)-Λ/-{2-[(2,3-dichlorbenzol- sulfonyl)-methylamino]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid. C22H26CI2N4O3S x HCl (497.44) Ausbeute: 48% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.62/2.72 (2t, 2H1 Rotamere), 2.80-2.99 (m, 8H), 3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 7.49-7.62 (m, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 10.80 (s, 2H) ppm
Beispiel 37
3-(Cyclopropansulfonylmethylarnino)-A/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylpropionamid Hydrochlorid
Figure imgf000082_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus Λ/-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-3-(cyclopropan- sulfonylmethylamino)-Λ/-methylpropionamid.
Ci9H28CI2N4O3S x HCl (392.52)
Ausbeute: 23% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 0.81-1.02 (m, 4H), 2.38/2.59 (2t, 2H, Rotamere), 2.55-3.00
(m, 9H), 3.22-3.36 (m, 1 H), 3.41-3.63 (m, 3H), 4.00 (s, 4H), 7.53 (dd, 2H), 7.94 (dd, 2H), 9.60 (s br, 2H) ppm
Beispiel 38
1 -[4-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-[1 ,4]diazepan-1-yl]-3-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-propan-1-on Hydrochlorid
Figure imgf000082_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b aus 4-{3-[4-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-[1 ,4]diazepan- 1 -yl]-3-oxopropyl}-benzonitril. C23H26CI2N4O3S x HCl (509.45) Ausbeute: 37% der Theorie. 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.77 (m, 2H), 2.71 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.30-3.66 (m, 8H), 3.92 (s, 4H)1 7.49 (d, 2H), 7.57 (t, 1 H), 7.86-7.98 (m, 4H), 10.25 (s br, 2H) ppm
Beispiel 39
1-[4-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperazin-1-yl]-3-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-propan-1-on Hydrochlorid
Figure imgf000083_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus 4-{3-[4-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperazin-1- yl]-3-oxopropyl}-benzonitril.
C22H24CI2N4O3S x HCl (495.42)
Ausbeute: 40% der Theorie.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.66 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.20 (s br, 4H), 3.51 (s br, 4H), 3.74 (s, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.59 (t, 1 H), 7.78 (d, 2H), 7.97 (dt, 2H), (Imidazolin-NH nicht sichtbar) ppm
Beispiel 40
2-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 W-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylacetamid Hydrochlorid
Figure imgf000083_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b aus Λ/-[2-(4-Cyanopheny!)-ethyl]-2-[(2,3-dichlor- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylacetamid.
C2IH24CI2N4O3S x HCl (483.41)
Ausbeute: 22% der Theorie.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2.70-3.00 (m, 8H), 3.54 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 4.01/4.24 (2s,
2H, Rotamere), 7.52 (m, 3H), 7.98 (m, 4H), 10.65/10.67 (2 s br, 1 H, Rotamere) ppm
Beispiel 41
3-[(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000084_0001
41a) 2-r4-(2-(f3-(Benzylmethylamino)-propionvπ-methylaminol-ethyl)-phenyll-4.5- dihvdro-imidazol-1-carbonsäure-te/t-butvlester
Figure imgf000084_0002
Eine Lösung von 2.08 g (9.06 mMol) 3-(Benzylmethylamino)-propionsäure, 2.72 g (8.96 mMol) 2-[4-(2-Methylaminoethyl)-phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1 -carbonsäure- tert.-butylester (siehe Vorschrift 1g), 5.05 ml (36.24 mMol) Triethylamin und 2.91 g (9.06 mMol) TBTU in 350 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / wässrige Ammoniak-Lösung 9:1 :0.1) gereinigt. C28H38N4O3 (478.63)
Ausbeute: 84% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.19/1.20 (2s, 9H)1 2.05-2.95 (m, 8H)1 2.07/2.13 (2s, 3H),
2.81/2.92 (2s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 7.18-7.32 (m, 7H), 7.38 (t, 2H) ppm
41 b) 2-(4-(2-rMethyl-(3-methylaminoDropionyl)-aminol-ethyl)-phenyl)-4,5-dihydro- imidazol-1-carbonsäure-tert.-butvlester
Figure imgf000085_0001
Eine Suspension von 3.59 g (7.50 mMol) 2-[4-(2-{[3-(Benzylmethylamino)-propionyl]- methylamino}-ethyl)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 0.36 g Palladiumhydroxid in 40 ml Methanol wurden zehn Stunden im Autoklaven hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / wässrige Ammoniak-Lösung 9:1 :0.1 bis 4:1 :0.1) gereinigt. C2IH32N4O3 (388.50) 'Ausbeute: 32% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.19/1.22 (2s, 9H), 2.18-2.94 (m, 6H), 2.23/2.27 (2s, 3H), 2.82/2.93 (2s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 7.23/7.27 (2d, 2H), 7.38/7.40 (2d, 2H) ppm
41c) 3-f(3.5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylaminol-Λ/-(2-f4-(4,5-dihvdro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl1-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000085_0002
Eine Lösung von 7.3 mg (13.15 μMol) 2-(4-{2-[Methyl-(3-methylaminopropionyl)- amino]-ethyl}-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-te/t-butylester in 100 μl Acetonitril wurde mit 6.88 /vi (65.77 μMol) Diisopropylethylamin und einer Lösung von 3.26 mg (13.15 μMol) 3,5-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid in 150 μl Acetonitril versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 500 μl Trifluoressigsäure-W asser-Lösung (95/5) versetzt und weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach in einer Christ-Speedvac bis zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über HPLC gereinigt. C22H26CI2N4O3S x C2H F3O2 (611.46) Ausbeute: 66% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.87 min
Analog zu Beispiel 41 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 42
3-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}- /V-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000086_0001
C22H28N4O3S x C2HF3O2 (542.57) Ausbeute: 51% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.11 min
Beispiel 43
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-3-[methyl-(4-propyl- benzolsulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000087_0001
C25H34N4O3S x C2HF3O2 (584.66) Ausbeute: 50% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.55 min
Beispiel 44
3-[(4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000087_0002
C22H26CIN5O5S x C2HF3O2 (622.02) Ausbeute: 43% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.41 min
Beispiel 45
3-[(2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000087_0003
C23H29CIN4O3S x C2HF3O2 (591.05) Ausbeute: 51% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.31 min
Beispiel 46
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imiclazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-isopropylbenzolsulfonyl)- methylamino]-/V-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000088_0001
C25H34N4O3S x C2HF3O2 (584.66) Ausbeute: 65% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.51 min
Beispiel 47
3-[(5-Chlomaphthalin-1-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000088_0002
C26H29CIN4O3S x C2HF3O2 (627.08) Ausbeute: 56% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.96 min
Beispiel 48 Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(toluol-4- sulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000089_0001
C23H30N4O3S x C2HF3O2 (556.60) Ausbeute: 58% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.25 min
Beispiel 49
3-[(2-Brombenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /+imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000089_0002
C22H27BrN4O3S x C2HF3O2 (621.47) Ausbeute: 52% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.24 min
Beispiel 50
3-[(2,4-Dichlor-5-methyl-benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000090_0001
C23H28CI2N4O3S x C2HF3O2 (625.49) Ausbeute: 70% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.56 min
Beispiel 51
/V-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ^methyl-3-{methyl-[4-(morpho- lin-4-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-amino}-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000090_0002
C26H35N5O6S2 x C2HF3O2 (691.74) Ausbeute: 51 % der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.20 min
Beispiel 52
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methy!-3-[methyl-(3-nitro- benzolsulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000090_0003
C22H27N5O5S x C2HF3O2 (587.57) Ausbeute: 45% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.23 min
Beispiel 53
/V-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(2-trifluor- methoxybenzolsulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000091_0001
C23H27F3N4O4S x C2HF3O2 (626.57) Ausbeute: 74% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.39 min
Beispiel 54
3-[(Benzo[1 ,2,5]oxadiazole-4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000091_0002
C22H26N6O4S x C2HF3O2 (584.57) Ausbeute: 24% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.15 min
Beispiel 55 3-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000092_0001
C23H26CIF3N4O3S x C2HF3O2 (645.02) Ausbeute: 50% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.55 min
Beispiel 56
3-[(4-Butoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000092_0002
C26H36N4O4S x C2HF3O2 (614.68) Ausbeute: 61 % der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.64 min
Beispiel 57
3-[(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000093_0001
C22H26F2N4O3S x C2HF3O2 (578.55) Ausbeute: 62% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.28 min
Beispiel 58
3-[(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000093_0002
C22H26CI2N4O4S x C2HF3O2 (627.46) Ausbeute: 53% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.22 min
Beispiel 59
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-3-[methyl-(naphthalin- 1 -sulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000093_0003
C26H30N4O3S x C2HF3O2 (592.63) Ausbeute: 56% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.37 min
Beispiel 60
3-[(2,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000094_0001
C22H26CI2N4O3S x C2HF3O2 (611.46) Ausbeute: 72% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.42 min
Beispiel 61
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4-pentyl- benzolsulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000094_0002
C27H38N4O3S x C2HF3O2 (612.71) Ausbeute: 62% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.84 min
Beispiel 62 Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(3,5-dimethylbenzolsulfonyl)- methylamino]-/V-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000095_0001
C24H32N4O3S x C2HF3O2 (570.63) Ausbeute: 52% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.39 min
Beispiel 63
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methy!-3-(methylphenyl- methansulfonylamino)-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000095_0002
C23H30N4O3S x C2HF3O2 (556.60) Ausbeute: 40% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.14 min
Beispiel 64
3-[(2-Chlor-4-fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000095_0003
C22H26CIFN4O3S x C2HF3O2 (595.01) Ausbeute: 63% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.29 min
Beispiel 65
3-[(2-Chlor-4-cyanbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000096_0001
C23H26CIN5O3S x C2HF3O2 (602.03) Ausbeute: 59% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.25 min
Beispiel 66
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(3-methansulfonyl-benzol- sulfonyl)-methylamino]-/V-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000096_0002
C23H30N4O5S2 x C2HF3O2 (620.67) Ausbeute: 72% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.01 min Beispiel 67
3-[(Biphenyl-4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000097_0001
C28H32N4O3S x C2HF3O2 (618.67) Ausbeute: 39% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.58 min
Beispiel 68
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(5-fluor-2-methylbenzol- sulfonyl)-methylamino]-ΛAmethylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000097_0002
C23H29FN4O3S x C2HF3O2 (574.59) Ausbeute: 61 % der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.28 min
Beispiel 69
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4-nitro- benzolsulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
C22H27N5O5S x C2HF3O2 (587.57) Ausbeute: 53% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.22 min
Beispiel 70
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-{[4-(3>3-dimethylureiclo)- benzolsulfonyl]-methylamino}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000098_0002
C25H34N6O4S x C2HF3O2 (628.67) Ausbeute: 59% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 2.98 min
Beispiel 71
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4-trifluor- methylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000098_0003
C23H27F3N4O3S x C2HF3O2 (610.57) Ausbeute: 61 % der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.46 min
Beispiel 72
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imiciazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(furan-2-sulfonyl)-ιτiethyl- amino]-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000099_0001
C20H26N4O4S x C2HF3O2 (532.54) Ausbeute: 84% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.01 min
Beispiel 73
3-[(2-Chlorphenylmethansulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000099_0002
C23H29CIN4O3S x C2HF3O2 (591.05) Ausbeute: 22% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.27 min Beispiel 74
3-[(2,6-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000100_0001
C22H26CI2N4O3S x C2HF3O2 (611.46) Ausbeute: 63% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.30 min
Beispiel 75
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-methoxy-2-nitrobenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000100_0002
C23H29N5O6S x C2HF3O2 (617.60) Ausbeute: 48% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.26 min
Beispiel 76
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(thiophen-3- sulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000101_0001
C20H26N4O3S x C2HF3O2 (548.60) Ausbeute: 70% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.03 min
Beispiel 77
3-[(Benzo[b]thiophen-3-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-clihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000101_0002
C24H28N4O3S2 x C2HF3O2 (598.66) Ausbeute: 52% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.36 min
Beispiel 78
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(5-dimethylaminonaphthalin- 1 -sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000101_0003
C28H35N5O3S x C2HF3O2 (635.70) Ausbeute: 79% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.09 min
Beispiel 79
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(toluol-2- sulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000102_0001
C23H30N4O3S x C2HF3O2 (556.60) Ausbeute: 53% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.22 min
Beispiel 80
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4-phenoxy- benzolsulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000102_0002
C28H32N4O4S x C2HF3O2 (634.67) Ausbeute: 60% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.61 min Beispiel 81
3-[(2,4-Dichlorphenylmethansulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4)5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000103_0001
C23H28CI2N4O3S x C2HF3O2 (625.49) Ausbeute: 25% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.46 min
Beispiel 82
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 W-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid Trifluoracetat
Figure imgf000103_0002
C26H36N4O4S x C2HF3O2 (614.68) Ausbeute: 53% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.46 min
Beispiel 83
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 W-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4-nitro-3- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid Trifluoracetat
Figure imgf000104_0001
C23H26F3N5O5S x C2HF3O2 (655.57) Ausbeute: 60% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.53 min
Ebenso analog zu Beispiel 41 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 84
4-[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000104_0002
C2IH27CIN4O3S2 x C2HF3O2 (597.07)
Ausbeute: 22% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.60/1.69 (2m, 2H, Rotamere), 2.11/2.28 (2t, 2H,
Rotamere), 2.67/2.71 (2s, 3H, Rotamere), 2.81/2.91 (2s, 3H, Rotamere), 2.83-3.02 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.35 (d, 1 H)1 7.50-7.58 (m, 3H), 7.85/7.88 (2d,
2H, Rotamere), 10.42 (s br, 1 H) ppm
Beispiel 85
4-[(2-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000105_0001
C23H29CIN4O3S x C2HF3O2 (591.04) Ausbeute: 31% der Theorie 1H-NMR (Cl6-DMSO): δ = 1.60/1.69 (2m, 2H, Rotamere), 2.08/2.22 (2t, 2H1 Rotamere), 2.77/2.81 (2s, 3H1 Rotamere), 2.80/2.88 (2s, 3H, Rotamere), 2.83/2.94 (2t, 2H, Rotamere), 3.10/3.18 (2t, 2H, Rotamere), 3.52 (t, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.85/7.87 (2d, 2H, Rotamere), 7.94 (m, 1 H), 10.42 (s br, 1 H) ppm
Beispiel 86
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(2,5-dimethylbenzolsulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000105_0002
C25H34N4O3S x C2HF3O2 (584.65) Ausbeute: 30% der Theorie 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.60/1.68 (2m, 2H, Rotamere), 2.08/2.22 (2t, 2H, Rotamere), 2.34 (s, 3H), 2.46/2.47 (2s, 3H, Rotamere), 2.69/2.73 (2s, 3H, Rotamere), 2.80/2.88 (2s, 3H, Rotamere), 2.85/2.94 (2t, 2H, Rotamere), 3.03/3.10 (2t, 2H, Rotamere), 3.52 (t, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.31/7.36 (2d, 2H, Rotamere), 7.49- 7.58 (m, 3H), 7.85/7.88 (2d, 2H, Rotamere), 10.42/10.43 (2s, 1 H, Rotamere) ppm
Beispiel 87
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(1 ,2-dimethyl-1 H-imidazol-4- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000106_0001
C22H32N6O3S x C2HF3O2 (574.62) Ausbeute: 22% der Theorie
1H-NMR (Cl6-DMSO): δ = 1.57/1.67 (2m, 2H, Rotamere), 2.09/2.27 (2t, 2H, Rotamere), 2.30 (s, 3H), 2.61/2.65 (2s, 3H, Rotamere), 2.81/2.91 (2s, 3H1 Rotamere), 2.83-3.00 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 4.00 (s, 4H), 7.53/7.58 (2d, 2H, Rotamere), 7.68 (s, 1 H), 7.85/7.88 (2d, 2H, Rotamere), 10.41/10.44 (2s, 1 H, Rotamere) ppm
Beispiel 88
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methansulfonyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000106_0002
C24H32N4O5S2 x C2HF3O2 (634.69) Ausbeute: 32% der Theorie
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1.58/1.67 (2m, 2H, Rotamere), 2.12/2.27 (2t, 2H1 Rotamere), 2.68/2.72 (2s, 3H, Rotamere), 2.81/2.90 (2s, 3H, Rotamere), 2.83-3.04 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.53/7.56 (2d, 2H, Rotamere), 7.85/7.89 (2d, 2H, Rotamere), 8.00/8.02 (2d, 2H, Rotamere), 8.17 (d, 2H), 10.42/10.44 (2s, 1 H, Rotamere) ppm Beispiel 89
4-[(3-Brombenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-clihyclro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000107_0001
C23H29BrN4O3S x C2HF3O2 (635.50) Ausbeute: 23% der Theorie 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.57/1.66 (2m, 2H, Rotamere), 2.11/2.26 (2t, 2H, Rotamere), 2.65/2.68 (2s, 3H, Rotamere), 2.81/2.91 (2s, 3H, Rotamere), 2.83-3.01 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 7.50-7.63 (m, 3H)1 7.76 (t, 1 H), 7.83-7.95 (m, 4H), 10.41/10.43 (2s, 1 H, Rotamere) ppm
Beispiel 90
4-[(4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000107_0002
C2IH26BrCIN4O3S2 x C2HF3O2 (675.97) Ausbeute: 27% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.51 min Beispiel 91
4-[(3-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000108_0001
C2IH26BrCIN4O3S2 x C2HF3O2 (675.97) Ausbeute: 32% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.41 min
Beispiel 92
4-[(4,5-Dichlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000108_0002
C2IH26CI2N4O3S2 x C2HF3O2 (631.52) Ausbeute: 23% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.50 min
Beispiel 93
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(2,4-dimethylthiazol-5- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000109_0001
C22H3I N5O3S2 x C2HF3O2 (591.67) Ausbeute: 19% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.97 min
Beispiel 94
4-[(5-Chlor-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihyclro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyI}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000109_0002
C22H3ICIN6O3S x C2HF3O2 (609.07) Ausbeute: 40% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 2.97 min
Beispiel 95
4-[(4-Amino-3,5-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000109_0003
C23H29CI2N5O3S x C2HF3O2 (640.51 ) Ausbeute: 38% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.21 min
Beispiel 96
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(2,4,5- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000110_0001
C23H27CI3N4O3S x C2HF3O2 (659.94) Ausbeute: 25% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.51 min
Beispiel 97
4-[(2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000110_0002
C23H28CI2N4O3S x C2HF3O2 (625.49) Ausbeute: 32% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.32 min Beispiel 98
4-[(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4)5-dihydro-1 /-/-imiclazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000111_0001
C23H28CI2N4O3S x C2HF3O2 (625.49) Ausbeute: 26% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.42 min
Beispiel 99
4-[(4-Brombenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /+imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000111_0002
C23H29BrN4O3S x C2HF3O2 (635.50) Ausbeute: 34% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.29 min
Beispiel 100
4-[(4-Fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000112_0001
C23H29FN4O3S x C2HF3O2 (574.59) Ausbeute: 30% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.11 min
Beispiel 101
4-[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000112_0002
C23H29FN4O3S x C2HF3O2 (574.59) Ausbeute: 33% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.14 min
Beispiel 102
4-[(4-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000112_0003
C23H29CIN4O3S x C2HF3O2 (591.05) Ausbeute: 28% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.24 min Beispiel 103
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-ΛA-methyl-4-[methyl-(2-trifluor- methylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000113_0001
C24H29F3N4O3S x C2HF3O2 (624.60) Ausbeute: 36% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.24 min
Beispiel 104
4-[(5-Chlor-2-methoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000113_0002
C24H31CIN4O4S x C2HF3O2 (621.07) Ausbeute: 31% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.25 min
Beispiel 105
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(toluol-3- sulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000114_0001
C24H32N4O3S x C2HF3O2 (570.63) Ausbeute: 21% der Theorie . Retentionszeit (HPLC): 3.19 min
Beispiel 106
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000114_0002
C24H32FN4O4S x C2HF3O2 (586.63) Ausbeute: 32% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.10 min
Beispiel 107
4-[(4-Acetylamino-3-chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000114_0003
C25H32CIN5O4S x C2HF3O2 (648.10) Ausbeute: 34% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.98 min
Beispiel 108
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(2,5-dimethoxybenzol- sulfonyl)-methylamino]-/V-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000115_0001
C25H34N4O5S x C2HF3O2 (616.65) Ausbeute: 33% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.09 min
Beispiel 109
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(3,4-dimethoxybenzol- sulfonyl)-methylamino]-/V-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000115_0002
C25H34N4O5S x C2HF3O2 (616.65) Ausbeute: 37% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.02 min
Beispiel 110
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(2,4,6-tri- methylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000116_0001
C26H36N4O3S x C2HF3O2 (598.68) Ausbeute: 32% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.37 min
Beispiel 111
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-ΛAmethyl-4-[methyl-(naphthalin- 2-sulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000116_0002
C27H32N4O3S x C2HF3O2 (606.66) Ausbeute: 28% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.35 min
Beispiel 1 12
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(2,3,5,6- tetramethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000116_0003
C27H38N4O3S x C2HF3O2 (612.71) Ausbeute: 29% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.46 min
Beispiel 1 13
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(2-nitro- methylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000117_0001
C23H29N5O5S x C2HF3O2 (601.60) Ausbeute: 2% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.11 min
Beispiel 1 14
4-[(4-Cyanbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000117_0002
C24H29N5O3S x C2HF3O2 (581.61) Ausbeute: 2% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.06 min
Beispiel 115
4-[(4-Amino-2,5-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000118_0001
C23H29CI2N5O3S x C2HF3O2 (640.51) Ausbeute: 2% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.15 min
Beispiel 116
4-[(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000118_0002
C27H38N4O3S x C2HF3O2 (612.71) Ausbeute: 18% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.53 min
Beispiel 117
4-[(4-Butoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000118_0003
C27H38N4O4S x C2HF3O2 (628.71) Ausbeute: 30% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.58 min
Beispiel 118
4-[(2>4-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000119_0001
C23H28CI2N4O3S x C2HF3O2 (625.49) Ausbeute: 27% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.37 min
Beispiel 119
4-[(2-Chlor-4-fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000119_0002
C23H28CIFN4O3S x C2HF3O2 (609.04) Ausbeute: 21 % der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.22 min Beispiel 120
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 W-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(5-fluor-2-methylbenzol- sulfonyl)-methylamino]-/V-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000120_0001
C24H3I FN4O3S x C2HF3O2 (588.62) Ausbeute: 25% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.22 min
Beispiel 121
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methoxy-2-nitrobenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000120_0002
C24H3IN5O6S x C2HF3O2 (631.62) Ausbeute: 42% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.20 min
Beispiel 122
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(toluol-2- sulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000121_0001
C24H32N4O3S x C2HF3O2 (570.63) Ausbeute: 24% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.16 min
Beispiel 123
/V-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000121_0002
C27H38N4O4S x C2HF3O2 (628.71) Ausbeute: 37% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.37 min
Beispiel 124
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4-propyl- benzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000121_0003
C26H36N4O3S x C2HF3O2 (598.68) Ausbeute: 16% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.48 min
Beispiel 125
4-[(2,4-Dichlor-5-methylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihyclro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000122_0001
C24H30CI2N4O3S x C2HF3O2 (639.52) Ausbeute: 37% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.45 min
Beispiel 126
4-[(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000122_0002
C23H28F2N4O3S x C2HF3O2 (592.58) Ausbeute: 19% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.21 min
Beispiel 127
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4-pentyl- benzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000123_0001
C28H40N4O3S x C2HF3O2 (626.74) Ausbeute: 32% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.77 min
Beispiel 128
4-[(2-Chlor-4-cyanbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihyclro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000123_0002
C24H28CIN5O3S x C2HF3O2 (616.06) Ausbeute: 26% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.19 min
Beispiel 129
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4-nitro- methylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000123_0003
C23H29N5O5S x C2HF3O2 (601.60) Ausbeute: 18% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.16 min
Beispiel 130
Λ/-{2-[4-(4)5-Dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(furan-2-sulfonyl)-methyl- amino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000124_0001
C2IH28N4O4S x C2HF3O2 (546.56) Ausbeute: 47% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.93 min
Beispiel 131
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(furan-3-sulfonyl)-methyl- amino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000124_0002
C2IH28N4O4S x C2HF3O2 (546.56) Ausbeute: 42% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.89 min Beispiel 132
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(thiophen-3-sulfonyl)-methyl- amino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000125_0001
C2IH28N4O3S2 x C2HF3O2 (562.63) Ausbeute: 23% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.95 min
Beispiel 133
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4-phenoxy- benzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000125_0002
C29H34N4O4S x C2HF3O2 (648.70) Ausbeute: 33% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.50 min
Beispiel 134
4-[(5-Chlomaphthalene-1-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000126_0001
C27H3! Cl N4O3S x C2HF3O2 (641.11) Ausbeute: 21 % der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.49 min
Beispiel 135
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-{methyl-[4- (morpholin-4-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-amino}-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000126_0002
C27H37N5O6S2 x C2HF3O2 (705.77) Ausbeute: 45% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.09 min
Beispiel 136
4-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000126_0003
C24H28CIF3N4O3S x C2HF3O2 (659.04) Ausbeute: 31% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.45 min
Beispiel 137
4-[(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzolsulfonyl)-rnethylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihyclro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000127_0001
C23H28CI2N4O4S x C2HF3O2 (641.49) Ausbeute: 28% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.11 min
Beispiel 138
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(3,5-di- methylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000127_0002
C25H34N4O3S x C2HF3O2 (584.66) Ausbeute: 28% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.31 min Beispiel 139
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(3-methansulfonylbenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000128_0001
C24H32N4O5S2 x C2HF3O2 (634.69) Ausbeute: 22% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.91 min
Beispiel 140
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-{[4-(3,3-dimethylhamstoff)- benzolsulfonyl]-rηethylamino}-/V-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000128_0002
C26H36N6O4S x C2HF3O2 (642.69) Ausbeute: 57% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 2.91 min
Beispiel 141
4-[(Benzo[b]thiophen-3-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000129_0001
C25H30N4O3S2 x C2HF3O2 (612.69) _ Ausbeute: 35% der Theorie 5 Retentionszeit (HPLC): 3.31 min
Beispiel 142
/V-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4-nitro-3- o trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000129_0002
C24H28F3N5O5S x C2HF3O2 (669.60) 5 Ausbeute: 23% der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 3.41 min
Beispiel 143
0 4-[(4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000129_0003
C23H28CIN5O5S x C2HF3O2 (636.04) Ausbeute: 34% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.29 min
Beispiel 144
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazo!-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(toluol-4- sulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000130_0001
C24H32N4O3S x C2HF3O2 (570.63) Ausbeute: 25% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.18 min
Beispiel 145
4-[(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000130_0002
C25H33N5O4S x C2HF3O2 (613.65) Ausbeute: 58% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.86 min
Beispiel 146
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-4-[methyl-(3-nitro- methylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000131_0001
C23H29N5O5S x C2H F3O2 (601.60) Ausbeute: 32% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.12 min
Beispiel 147
4-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihyclro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}- Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000131_0002
C23H30N4O3S x C2HF3O2 (556.60) Ausbeute: 21% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.04 min
Beispiel 148
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(naphthalin- 1 -sulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000131_0003
C27H32N4O3S x C2HF3O2 (606.66) Ausbeute: 16% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.27 min
Beispiel 149
4-(Biphenyl-4-sulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000132_0001
C29H34N4O3S x C2HF3O2 (632.70) Ausbeute: 17% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.50 min
Beispiel 150
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000132_0002
C24H29F3N4O3S x C2HF3O2 (624.60) Ausbeute: 27% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.35 min
Beispiel 151
4-[(2,6-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000133_0001
C23H28CI2N4O3S x C2HF3O2 (625.49) Ausbeute: 28% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.21 min
Beispiel 152
/V-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(5-dimethylaminonaphthalin- 1 -sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000133_0002
C29H37N5O3S x C2HF3O2 (649.73) Ausbeute: 36% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.00 min
Beispiel 153
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 ry-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(thiophen-2-sulfonyl)-methyl- amino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000133_0003
C21H28N4O3S2 x C2HF3O2 (562.63) Ausbeute: 39% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.01 min
Beispiel 154
3-(4-{[3-({2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylcarbamoyl)- propyl]-methylsulfamoyl}-phenyl)-propionsäuremethylester Trifluoracetat
Figure imgf000134_0001
C27H36N4O5S x C2HF3O2 (642.69) Ausbeute: 22% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.16 min
Beispiel 155
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(pyridin-2- sulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000134_0002
C22H29N5O3S x C2HF3O2 (557.59) Ausbeute: 11% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.81 min
Beispiel 156
4-[(3-Chlor-2-methylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000135_0001
C24H3ICIN4O3S x C2HF3O2 (605.07) Ausbeute: 26% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.32 min
Beispiel 157
4-[(3-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000135_0002
C23H29CIN4O3S x C2HF3O2 (591.05) Ausbeute: 28% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.23 min
Beispiel 158
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(3-trifluor- methylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000135_0003
C24H29F3N4O3S x C2HF3O2 (624.60) Ausbeute: 30% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 3.32 min
Beispiel 159
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(3,5-dimethylisoxazol-4- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid Trifluoracetat
Figure imgf000136_0001
C22H3IN5O4S x C2HF3O2 (575.60) Ausbeute: 17% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.99 min
Beispiel 160
Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(1-methyl- 1 H-imidazol-4-sulfonyl)-amino]-butyramid Trifluoracetat
Figure imgf000136_0002
C2IH30N6O3S x C2HF3O2 (560.59) Ausbeute: 29% der Theorie Retentionszeit (HPLC): 2.62 min
Beispiel 161
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ^{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-propylbutyramid
Figure imgf000137_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus Λ/-[2-(4-Cyanphenyl)-ethyl]-4-[(2,3-dichlorbenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-propylbutyramid.
C25H32CI2N4O3S (539.52)
Ausbeute: 48% der Theorie
[M+H]+ = 539/541/543
Beispiel 162
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-isopropylbutyramid
Figure imgf000137_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b aus Λ/-[2-(4-Cyanphenyl)-ethyl]-4-[(2,3-dichlorbenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-isopropylbutyramid. C25H32CI2N4O3S (539.52) Ausbeute: 28% der Theorie [M+H]+ = 539/541/543
Beispiel 163
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-(2,2,2-trifluorethyl)-butyramid
Figure imgf000138_0001
Hergestellt analog Beispiel 13b aus Λ/-[2-(4-Cyanphenyl)-ethyl]-4-[(2,3-dichlorbenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ^(2,2,2-trifluorethyl)-butyramid. C24H27CI2F3N4O3S (579.46) Ausbeute: 53% der Theorie [M+H]+ = 579/581/583
Analog den voran genannten Beispielen können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
Beispiel 164
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-(2-fluorethyl)-butyramid
Figure imgf000138_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b) aus /V-[2-(4-Cyanphenyl)-ethyl]-4-[(2,3-dichlor- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-(2-fluorethyl)-butyramid. C24H25CI2FN4O3S (543.48) [M+H]+ = 543/545/547
Beispiel 165
4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-(2,2-difluorethyl)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid
Figure imgf000139_0001
Beispiel 166
4-[(2)3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihyclro-1 /-/-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-phenylbutyramid
Figure imgf000139_0002
Hergestellt analog Beispiel 13b) aus Λ/-[2-(4-Cyanphenyl)-ethyl]-4-[(2,3-dichlor- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-phenylbutyramid.
C28H30CI2N4O3S (573.53)
[M+H]+ = 573/575/577
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutischer Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mα Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrock¬ net. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektions¬ zwecke.
Beispiel Il
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel IM
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mα
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel IV
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2.0 mα
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel V
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mα
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelati ne-Steck- kapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel VI
Suppositorien mit 100 mα Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mα
2 000,0 mg

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000143_0001
in denen
R1 eine Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, eine Phenyl-Ci-3-alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-6-Alkylgruppe,
G die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein bis drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Ci-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
Ar eine Phenylen- oder Heteroarylengruppe,
Q die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein bis drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch d-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
A einen über ein Stickstoffatom mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) verknüpften Rest der allgemeinen Formel (IIa) bis (Hi)
Figure imgf000143_0002
, (Ha)
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0002
10
Figure imgf000144_0003
Figure imgf000144_0004
Figure imgf000145_0001
, (IH)
wobei die Verknüpfung der Reste (IIa) bis (Mi) mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) bevorzugt über die mit *" gekennzeichnete Position erfolgt,
n die Zahl 2 oder 3,
o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci-6-Alkyl-, C2.5-Alkenyl-methyl-, C2-5-Alkinyl- methyl-, Cs-r-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Ci-6-Alkyl-, C2-5-Alkenyl-methyl-, C2-5-Alkinyl-methyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe -CH2-CF3,
-CH2-CHF2 oder -CH2-CH2F sein kann,
bedeuten, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Phenyl- und Phenylengruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Ci-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci.3-alkyl)-amino-, Di- (Ci-3-alkyl)-amino-carbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, C-ι-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-3-alkyl)- aminosulfonyl-, C1-3-Alkylcarbonylamino-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, Ci.3-Alkyloxycarbonyl- Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyloxy-, Hydroxy-, Ci-4-Alkyloxy-, Monofluormethyloxy-, Difluormethyloxy- oder Trifluormethyloxygruppen oder durch Λ/-Pyrrolidinocarbonyl-, Λ/-Pyrrolidinosulfonyl-, Λ/-Piperidinocarbonyl- oder Λ/-Piperidinosulfonyl-, wobei die in den voranstehend genannten Piperidinringen enthaltene Methylengruppe in 4- Position durch O, S, SO, SO2, NH oder N(Ci.3-Alkyl) ersetzt sein kann, mono-, di- ,tri- oder tetrasubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, jedoch die Substitution durch zwei, drei oder vier Nitrogruppen ausgeschlossen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Naphthylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Ci-3-Alkyl-, Amino- oder Di- (Ci-3-alkyl)-aminogruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, eine voranstehend erwähnte Heteroarylgruppe
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene monocyclische 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci.3-Alkylamino-C2-3-alkyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkylgruppe, durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Ci.s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
oder eine monocyclische 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
oder eine bicyclische 9-gliedrige Heteroarylgruppe, bestehend aus einer der vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen, die mit einem der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom zu einem Bicyclus kondensiert ist, wobei die 5-gliedrige Heteroarylgruppe auch durch eine Cyclopentadienylgruppe oder die 6-gliedrige Heteroarylgruppe auch durch einen Phenylring ersetzt sein kann,
oder eine bicyclische 10-gliedrige Heteroarylgruppe, bestehend aus einem Phenylring und einem der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen oder aus zwei der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen, die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zu einem Bicyclus kondensiert sind,
wobei die voranstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heteroarylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-; Brom- oder Jodatome oder durch Ci-3-Alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeutet und unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck "Heteroarylengruppe" die vorstehend erwähnten mono- oder bicyclischen Heteroarylgruppen, die jedoch über zwei Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom mit den benachbarten Gruppen verknüpft sind, zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und
wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Phenyl-, Naphthyl-, oder Heteroarylgruppe, eine Phenyl-Ci-3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-4-Alkylgruppe,
G die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein bis drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Ci-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
Ar eine Phenylengruppe oder
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene monocyclische 5-gliedrige Heteroarylengruppe oder eine monocyclische 6-gliedrige Heteroarylengruppe,
Q die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein bis drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Ci-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
A einen über ein Stickstoffatom mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) verknüpften Rest der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (Hc), (Md), (Ne), (Hf), (Hg), (Hh) oder (Hi)1
wobei die Verknüpfung der Reste (IIa) bis (Hi) mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) bevorzugt über die mit *" gekennzeichnete Position erfolgt und
n die Zahl 2 oder 3,
o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine d-4-Alkyl-, C2-5-Alkenyl-methyl-, C-3-6-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine d-4-Alkyl-, C2-5-Alkenyl-methyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe oder eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylgruppe mit bis zu drei und jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann, darstellen,
bedeuten, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Phenyl- und Phenylengruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch d-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Di- (Ci-3-alkyl)-amino-carbonylamino-, Nitro-, Cyano-, d-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminosulfonyl-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-, Phenyloxy-, Hydroxy-, Ci-4-Alkyloxy-, Monofluormethyloxy-, Difluormethyloxy- oder
Trifluormethyloxygruppen oder durch Λ/-Pyrrolidinocarbonyl-, /V-Pyrrolidinosulfonyl-, Λ/-Piperidinocarbonyl- oder Λ/-Piperidinosulfonyl-, wobei die in den voranstehend genannten Piperidinringen enthaltene Methylengruppe in 4-Position durch O, S, SO, SO2, NH oder N(Ci-3-Alkyl) ersetzt sein kann, mono-, di- ,tri- oder tetrasubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, jedoch die Substitution durch zwei, drei oder vier Nitrogruppen ausgeschlossen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Naphthylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C-ι.3-Alkyl-, Amino- oder Di-(Ci-3-alkyl)- aminogruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, eine voranstehend erwähnte Heteroarylgruppe
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene monocyclische 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenylgruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl- oder eine Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zusätzlich zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine monocyclische 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine bicyclische 9-gliedrige Heteroarylgruppe, bestehend aus einer der vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen, die mit einem der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom zu einem Bicyclus kondensiert ist, wobei die 5-gliedrige Heteroarylgruppe auch durch eine Cyclopentadienylgruppe oder die 6-gliedrige Heteroarylgruppe auch durch einen Phenylring ersetzt sein kann, oder
eine bicyclische 10-gliedrige Heteroarylgruppe, bestehend aus einem Phenylring und einem der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen oder aus zwei der vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen, die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zu einem Bicyclus kondensiert sind,
wobei die voranstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heteroarylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder durch Ci-3-Alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeutet und unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck "Heteroarylengruppe" die vorstehend erwähnten mono- oder bicyclischen Heteroarylgruppen, die jedoch über zwei Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom mit den benachbarten Gruppen verknüpft sind, zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und
wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Cyano-, Ci-3-Alkylsulfonyl-, Ci-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Phenyloxy-, Morpholin-4-ylsulfonyl-, Phenyl-,
Dimethylaminocarbonylamino-, Amino-, Methylcarbonylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-Ci.3-alkyl- oder Ci.s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylmethylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Mehrfachsubstitution durch zwei oder drei Nitrogruppen ausgeschlossen ist,
eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Ci.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-3-Alkyloxy- oder Trifluormethoxygruppen tetrasubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Benzo[b]thiophenyl-, Chinolinyl-, Naphthyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder Isoxazolylgruppe oder
eine Cs-β-Cycloalkylgruppe, beispielsweise die Cyclopropylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
G die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet oder
die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein, zwei oder drei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- oder Ethylgruppen ersetzt sind, Ar eine Phenylengruppe,
Q die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 bedeutet, oder
die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 bedeutet und in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methyl- oder Ethylgruppen ersetzt sind,
A einen über die mit *" gekennzeichnete Position mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) verknüpften Rest der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (Mc), (Md), (Me), (Mf), (Mg), (Mh) oder (Mi),
worin
n die Zahl 2 oder 3,
o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, Cyclopropyl- oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cyclopropylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Ci.3-Alkylgruppe, eine F3C-CH2-, F2CH-CH2- oder H2FC-CH2-Gruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Isopropyl-, Cyclopropyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, 2,4-Dichlorphenylmethyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Bromphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2,4- Dichlorphenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,5- Dichlorphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-, 2-Chlor-4-cyanphenyl-, 5-Fluor-2-methylphenyl-, 2-Chlor-6-methylphenyl-, 2-Chlor- 4-trifluormethylphenyl-, 3-Chlor-2-methylphenyl-, 4-Amino-3,5-dichlorphenyl-, 4-Amino-2,5-dichlorphenyl-, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl-, 2,4-Dichlor-
5-methylphenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl-, 4-(Morpholin-4-ylsulfonyl)-phenyl-, 4- Chlor-3-nitrophenyl-, 3-Methylsulfonylphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-,
4-Cyanphenyl-, 2-Nitrophenyl-, 3-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Nitro-3-fluorphenyl-, 4-Nitro-3-trifluormethylphenyl-, 4-Methoxy-2-nitrophenyl-, 2-Trifluormethoxyphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-TrifIuormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Propylphenyl-, 4-Isopropylphenyl-, 4-te/t-Butylphenyl-, 4-Pentylphenyl-, 4-(3-Methoxycarbonylpropyl)-phenyl-, 2,4,6- Trimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl-, 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-, 4-Butoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Trifluormethoxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-,
3,4-Dimethoxyphenyl-, 4-Chlor-2-methoxyphenyl-, 5-Chlor-2-methoxyphenyl-, 4-Acetylaminophenyl-, 4-Acetylamino-3-chlorphenyl-, 4-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-, 4-Phenoxyphenyl-, Benzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, Biphen-4-yl-, Benzo[b]thiophen-2-yl-, Benzo[b]thiophen-3-yl-, Chinolin-8-yl-, lsochinolin-1-yl-, lsochinolin-3-yl-, Naphthalin- 1-yl-, Naphthalin-2-yl-, 4-Chlomaphthalin-i-yl-, 5-Chlomaphthalin-1-yl-, 5-Dimethylaminonaphthalin-1-yl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazol- 4-yl-, Furan-2-yl-, Furan-3-yl-, Thiophen-2-yl-, Thiophen-3-yl-, 4,5-Dichlorthiophen- 2-yl-, 5-Chlorthiophen-2-yl-, 1 ,2-Dimethyl-1 /-/-imidazol-4-yl-, 2-Methyl-1 H-imidazol- 4-yl-, 4-Brom-5-chlorthiophen-2-yl-, 3-Brom-5-chlorthiophen-2-yl-, 2,4-Dimethylthiazol-5-yl-, 5-ChIor-1 ,3-dimethyl-1 /-/-pyrazol-4-yl-, Pyridin-2-yl-, Pyridin- 3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl- oder 1-Methyl-1 /-/-imidazol-4-ylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
G die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet oder
die Gruppe -(CH2)m-, in der m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methylgruppen ersetzt sind, Ar eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-3-Alkyloxy- oder Trifluormethoxygruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Phenylengruppe,
Q die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 bedeutet, oder
die Gruppe -(CH2)P-, in der p die Zahl 2 bedeutet und in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Methylgruppen ersetzt sind,
A einen über die mit *" gekennzeichnete Position mit der Sulfonylgruppe in Formel (I) verknüpften Rest der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (Mc), (Hd), (He), (Nf), (Hg), (Mh) oder (Hi), vorzugsweise jedoch einen Rest der Formel (IIa), (IIb), (llc), (He), (Hf), (Hg), (Hh) oder (Hi),
worin
n die Zahl 2 oder 3,
o die Zahl 1 , 2 oder 3,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, 2-Monofluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- oder Cyclopropylgruppe darstellen,
bedeuten, wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltene Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-3-Alkyloxy- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 :
(1) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(2) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(3) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(4) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-ΛAmethylbutyramid,
(5) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(6) 2-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylacetamid,
(7) 3-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(8) 3-[1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid,
(9) 3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-pipehdin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(10) 3-(1 -Benzolsulfonylpiperidin-2-yl)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid, (11) 3-[1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(12) 1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid,
(13) /V-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid,
(14) Λ/-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methylpropionamid,
(15) 3-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methyl-Λ/-{3-[phenyl-(toluol-4- sulfonyl)-amino]-propyl}-propionamid,
(16) Λ/-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5- dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid,
(17) 2,3-Dichlor-Λ/-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo- imidazolidin-1-yl)-θthyl]-Λ/-methylbenzolsulfonamid,
(18) 2,3-Dichlor-Λ/-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo- tθtrahydropyrimidin-1-yl)-ethyl]-Λ/-methylbenzolsulfonamid,
(19) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methy!amino]-Λ/-methyl-Λ/-{2-[4-(1 -methyl-4,5- dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-θthyl}-butyramid,
(20) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-cyclohexancarbonsäure-{2-[4- (4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid,
(21) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-cyclopentancarbonsäure-{2-[4- (4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid,
(22) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-θthylbutyramid,
(23) /V-Cyclopropyl-4-[(2,3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/\/-{2-[4-(4,5- dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid,
(24) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid,
(25) 3-[(2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(26) 3-[(Benzo[b]thiophene-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(27) 3-[(2-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /+ imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(28) 2-[1 -(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2yl)-phenyl]-ethyl}-A/-methylacetamid,
(29) A/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-3-[methyl- (2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(30) 3-[(2-Chlor-6-methylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(31 ) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-3-[methyl- (chinolin-8-sulfonyl)-amino]-propionamid,
(32) 3-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methyl-Λ/-{2-[methyl-(2,4,6- trimethyl-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}-propionamid,
(33) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-trifluormethoxy- benzol-sulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-mθthylpropionamid, (34) Λ/-{2-[(4-Chlor-2,5-dimθthylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5- dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methylpropionamid,
(35) 3-[(5-Chlor-2-methoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(36) /V-{2-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-Λ/-methylpropionamid,
(37) 3-(Cyclopropansulfonylm9thylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(38) 1 -[4-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-3-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-propan-1-on,
(39) 1 -[4-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperazin-1 -yl]-3-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-propan-1 -on,
(40) 2-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylacetamid,
(41 ) 3-[(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid,
(42) 3-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(43) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4- propylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(44) 3-[(4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid, (45) 3-[(2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(46) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-isopropylbθnzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(47) 3-[(5-Chlomaphthalin-1 -sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(48) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-3-[methyl- (toluol-4-sulfonyl)-amino]-propionamid,
(49) 3-[(2-Brombenzolsulfonyl)-methylamino]-A/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(50) 3-[(2,4-Dichlor-5-methyl-benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid,
(51 ) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-{methyl-[4- (morpholin-4-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-amino}-propionamid,
(52) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(3- nitrobenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(53) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(2- trifluormethoxybenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(54) 3-[(Benzo[1 ,2,5]oxadiazole-4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-θthyl}-Λ/-methylpropionamid,
(55) 3-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-A/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(56) 3-[(4-Butoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-A/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(57) 3-[(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid,
(58) 3-[(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(59) Λ/-{2-[4-(4!5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl- (naphthalin- 1 -sulf onyl)-amino]-propionamid ,
(60) 3-[(2,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-A/-methylpropionamid,
(61) A/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthyl-3-[methyl-(4- pentylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(62) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-θthyl}-3-[(3,5-dimethylbenzol- sulfonyl)-methylamino]-/V-methylpropionamid,
(63) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 W-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-(methyl- phenylmethansulfonylamino)-propionamid,
(64) 3-[(2-Chlor-4-fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(65) 3-[(2-Chlor-4-cyanbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 ry- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(66) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(3-methansulfonyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(67) 3-[(Biphenyl-4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-/V-methylpropionamid, (68) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(5-fluor-2-methyl- benzol-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-mθthylpropionamid,
(69) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4- nitrobenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(70) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phθnyl]-ethyl}-3-{[4-(3,3-dimethyi- ureido)-benzolsulfonyl]-methylamino}-Λ/-mθthylpropionamid,
(71 ) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-yV-methyl-3-[methyl-(4- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(72) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 «-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(furan-2-sulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(73) 3-[(2-Chlorphenylmethansulfonyl)-methy[amino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(74) 3-[(2,6-Dichlorbθnzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(75) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-methoxy-2-nitro- benzo!sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylpropionamid,
(76) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-3-[methyl- (thiophen-3-sulfonyl)-amino]-propionamid,
{77) 3-[(Benzo[b]thiophen-3-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(78) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phθnyl]-ethyl}-3-[(5-dimethylamino- naphthalin-1-sulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-methylpropionamid, (79) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-3-[methyl- (toluol-2-sulfonyl)-amino]-propionamid,
(80) A/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-3-[methyl-(4- phenoxy-benzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(81 ) 3-[(2,4-Dichlorphenylmethansulfonyl)-methylamino]-/\/-{2-[4-(4)5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylpropionamid,
(82) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-[(4-methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-methylpropionamid,
(83) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-θthyl}-Λ/-methyl-3-[methyl-(4- nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-propionamid,
(84) 4-[(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(85) 4-[(2-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 ry-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(86) /V-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(2,5-dimethylbenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(87) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(1 ,2-dimethyl-1 H- imidazol-4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(88) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phθnyl]-ethyl}-4-[(4-methansulfonyl- benzolsulfonyO-methylamino^/V-methylbutyramid,
(89) 4-[(3-Brombenzolsulfonyl)-mΘthylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(90) 4-[(4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(91 ) 4-[(3-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(92) 4-[(4,5-Dichlorthiophen-2-suifonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(93) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(2,4-dimethylthiazol-5- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid
(94) 4-[(5-Chlor-1 ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5- dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(95) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(96) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (2,4,5-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(97) 4-[(2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(98) 4-[(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(99) 4-[(4-Brombenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /+imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(100) 4-[(4-Fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(101 ) 4-[(3-Fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthylbutyramid, (102) 4-[(4-Chlorbθnzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phθnyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(103) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(2- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(104) 4-[(5-Chlor-2-methoxybθnzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-ΛAmethylbutyramid,
(105) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (toluol-3-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(106) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methoxybenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(107) 4-[(4-Acetylamino-3-chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-θthyl}-Λ/-methylbutyramid,
(108) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(2,5-dimethoxybenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(109) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(3>4-dimethoxybenzol- sulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(110) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-θthyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(111) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (naphthalin-2-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(112) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (2,3,5,6-tetramethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid, (113) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazoI-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(2- nitromethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(114) 4-[(4-Cyanbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-A/-methylbutyramid,
(115) 4-[(4-Amino-2,5-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(116) 4-[(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(117) 4-[(4-Butoxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(118) 4-[(2,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(119) 4-[(2-Chlor-4-fluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(120) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(5-fluor-2-methyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(121) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methoxy-2- nitrobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(122) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (toluol-2-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(123) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(4-methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(124) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4- propylbenzolsulfony!)-amino]-butyramid,
(125) 4-[(2,4-Dichlor-5-methylbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihyc!ro-1 H- imidazol-2-yl)-phθnyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(126) 4-[(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 W-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(127) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-ΛA-methyl-4-[methyl-(4- pentylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(128) 4-[(2-Chlor-4-cyanbenzolsulfonyl)-methy!amino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(129) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4- nitromethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(130) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(furan-2-sulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(131 ) /V-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(furan-3-sulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(132) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(thiophen-3-sulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(133) A/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 /+imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-A/-methyl-4-[methyl-(4- phenoxybenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(134) 4-[(5-Chlornaphthalene-1-sulfonyl)-methylamino]-A/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(135) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 fy-imidazol-2-yl)-phenyl]-θthyl}-Λ/-mθthyl-4-{methyl-[4- (morpholin-4-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-amino}-butyramid, (136) 4-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihyclro- 1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(137) 4-[(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro- 1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(138) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-mθthyl-4-[methyl-(3,5- dimethylbenzo!sulfonyl)-amino]-butyramid,
(139) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(3-methansulfonyl- benzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-mθthylbutyramid,
(140) A/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 W-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-{[4-(3,3-dimethyl- harnstoff)-bθnzolsulfonyl]-methylamino}-Λ/-methylbutyramid,
(141 ) 4-[(Benzo[b]thiophθn-3-sulfonyl)-mθthylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/\/-methylbutyramid,
(142) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl-(4- nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(143) 4-[(4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phθnyl]-ethyl}-Λ/-mθthylbutyramid,
(144) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-4-[methyl- (toluol-4-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(145) 4-[(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(146) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-4-[methyl-(3- nitromethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid, (147) 4-(Benzolsulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]- ethyl}-Λ/-mθthylbutyramid,
(148) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (naphthalin-1 -sulfonyl)-amino]-butyramid,
(149) 4-(Biphenyl-4-sulfonylmethylamino)-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)- phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(150) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methyl-4-[methyl-(4- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(151) 4-[(2,6-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-/V-methylbutyramid,
(152) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(5-dimethylamino naphthalin-1-sulfonyl)-methylamino]-/V-methylbutyramid,
(153) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(thiophen-2-sulfonyl)- methylamino]-Λ/-methylbutyramid,
(154) 3-(4-{[3-({2-[4-(4,5-Dihydro-1 tf-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylcarbamoyl)- propyl]-methylsulfamoyl}-phenyl)-propionsäuremethylester,
(155) /V-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methyl-4-[methyl- (pyridin-2-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(156) 4-[(3-Chlor-2-methylbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(157) 4-[(3-Chlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2- yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methylbutyramid,
(158) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-rτnethyl-4-[methyl-(3- trifluormethylbenzolsulfonyl)-amino]-butyramid,
(159) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-4-[(3,5-dimethylisoxazol- 4-sulfonyl)-methylamino]-Λ/-mθthylbutyramid,
(160) Λ/-{2-[4-(4,5-Dihydro-1 W-imidazo!-2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-methy!-4-[methyl-(1 - methyl-1 /-/-imidazol-4-sulfonyl)-amino]-butyramid,
(161) 4-[(2(3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-propylbutyramid,
(162) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yi)-phenyl]-ethyl}-Λ/-isopropylbutyramid,
(163) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-(2,2,2-trifluorethyl)-butyramid,
(164) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-{2-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-(2-fluorethyl)-butyramid,
(165) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-Λ/-(2,2-difluorethyl)-Λ/-{2-[4-(4,5- dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-butyramid,
(166) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-/V-{2-[4-(4,5-dihydro-1 /-/-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-Λ/-phenylbutyramid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen, post-operativen Schmerzen, inflammatorischen Schmerzen, perioperativen Schmerzen, Migräne, Arthralgie, Neuropathien, Nervenverletzungen, diabetischer Neuropathie, Neurodegeneration, neurotischen Hautkrankheiten, Schlaganfall, Hamblasen-Übersensitivität, Reizdarm, Atemwegserkrankungen wie Asthma oder chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Irritationen der Haut, Augen oder Schleimhäute, Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren, Magenentzündung oder anderen Entzündungserkrankungen, Schmerzen hervorgerufen durch Osteoarthritis oder Rückenschmerzen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1, R4, G, A, Q und Ar wie im Anspruch 1 definiert sind, ein Nitril der allgemeinen Formel
Figure imgf000170_0001
in der R1, A, Q und Ar wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Diamin der allgemeinen Formel
H2N. H R
\
-N v
H , (IV) in der G und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird, oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1, R4, G, A, Q und Ar wie im Anspruch 1 definiert sind, eine Schutzgruppe PG von einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000171_0001
in der R1, G, A, Q und Ar wie im Anspruch 1 definiert sind und PG eine Amin- Schutzgruppe darstellt, abgespalten wird,
und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird.
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Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008022945A1 (de) 2006-08-19 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
EP2025673A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
EP2025668A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
EP2025675A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
WO2009021758A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
WO2009021945A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
WO2009021944A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen
JP2010504930A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換されたスルホンアミド誘導体
US7820815B2 (en) 2004-11-05 2010-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(-3-aminopiperidin-1-yl) xanthines
US8093249B2 (en) 2008-07-17 2012-01-10 Convergence Pharmaceuticals Limited Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine-carbonyl-piperazine derivatives
US8106060B2 (en) 2005-07-30 2012-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
US8119648B2 (en) 2002-08-21 2012-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8232281B2 (en) 2006-05-04 2012-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US8288388B2 (en) 2008-07-17 2012-10-16 Convergence Pharmaceuticals Limited 3-pyridylcarbonyl-piperazinylsulfonyl derivatives
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US8697868B2 (en) 2004-02-18 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US8846695B2 (en) 2009-01-07 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a DPP-IV inhibitor
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9149478B2 (en) 2010-06-24 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9266888B2 (en) 2006-05-04 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200817319A (en) * 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
US20110046106A1 (en) * 2008-02-06 2011-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl sulfonamides as effective analgesics

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106428A1 (fr) 2002-06-14 2003-12-24 Laboratoires Fournier Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
WO2004054584A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Merck & Co., Inc. Novel quinoxalinone derivatives as bradykinin b1 antagonists
WO2004083173A2 (en) 2003-03-18 2004-09-30 Merck & Co., Inc. Ketopiperazine derivatives as bradykinin antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751650B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US7105172B1 (en) * 1999-11-18 2006-09-12 Bolla John D Treatment of rosacea
WO2003093245A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists
EP1741444A1 (de) * 2005-07-05 2007-01-10 Jerini AG Antagonisten von Kinin zur Behandlung von Blasenfunktionsstoerungen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106428A1 (fr) 2002-06-14 2003-12-24 Laboratoires Fournier Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
WO2004054584A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Merck & Co., Inc. Novel quinoxalinone derivatives as bradykinin b1 antagonists
WO2004083173A2 (en) 2003-03-18 2004-09-30 Merck & Co., Inc. Ketopiperazine derivatives as bradykinin antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SU, DAI-SHI ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 125, no. 25, 2003, pages 7516 - 7517
SU, DAI-SHI ET AL: "Discovery of a Potent, Non-peptide Bradykinin B1 Receptor Antagonist", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY , 125(25), 7516-7517 CODEN: JACSAT; ISSN: 0002-7863, 2003, XP002375613 *

Cited By (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119648B2 (en) 2002-08-21 2012-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8178541B2 (en) 2002-08-21 2012-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8664232B2 (en) 2002-08-21 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9556175B2 (en) 2002-08-21 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and thier use as pharmaceutical compositions
US10202383B2 (en) 2002-08-21 2019-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9321791B2 (en) 2002-08-21 2016-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9108964B2 (en) 2002-08-21 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8697868B2 (en) 2004-02-18 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US7820815B2 (en) 2004-11-05 2010-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(-3-aminopiperidin-1-yl) xanthines
US9499546B2 (en) 2004-11-05 2016-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8541450B2 (en) 2004-11-05 2013-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1yl)-xanthines
US8883805B2 (en) 2004-11-05 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8637530B2 (en) 2005-07-30 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
US8106060B2 (en) 2005-07-30 2012-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11919903B2 (en) 2006-05-04 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9266888B2 (en) 2006-05-04 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11084819B2 (en) 2006-05-04 2021-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US8232281B2 (en) 2006-05-04 2012-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US9493462B2 (en) 2006-05-04 2016-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US9173859B2 (en) 2006-05-04 2015-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US8673927B2 (en) 2006-05-04 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US11291668B2 (en) 2006-05-04 2022-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US9815837B2 (en) 2006-05-04 2017-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US7858618B2 (en) 2006-08-19 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
EP2284166A1 (de) * 2006-08-19 2011-02-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
WO2008022945A1 (de) 2006-08-19 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
US8252785B2 (en) 2006-08-19 2012-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl sulfonamides as bradykinin-B1-receptor antagonists
JP2012149086A (ja) * 2006-08-19 2012-08-09 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 新規化合物
JP2010504930A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換されたスルホンアミド誘導体
JP2010535839A (ja) * 2007-08-14 2010-11-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
US8394805B2 (en) 2007-08-14 2013-03-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8450306B2 (en) 2007-08-14 2013-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bradykinin B1-receptor antagonists
WO2009021944A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen
WO2009021945A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
WO2009021758A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
EP2025675A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
EP2025668A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
EP2025673A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
US9415016B2 (en) 2008-04-03 2016-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10973827B2 (en) 2008-04-03 2021-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US8288388B2 (en) 2008-07-17 2012-10-16 Convergence Pharmaceuticals Limited 3-pyridylcarbonyl-piperazinylsulfonyl derivatives
US8536183B2 (en) 2008-07-17 2013-09-17 Convergence Pharmaceuticals Limited 3-pyridylcarbonyl-piperazinylsulfonyl derivatives
US8093249B2 (en) 2008-07-17 2012-01-10 Convergence Pharmaceuticals Limited Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine-carbonyl-piperazine derivatives
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
US9212183B2 (en) 2008-12-23 2015-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US8846695B2 (en) 2009-01-07 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a DPP-IV inhibitor
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US9603851B2 (en) 2010-05-05 2017-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9149478B2 (en) 2010-06-24 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9199998B2 (en) 2011-07-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Internatioal Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition

Also Published As

Publication number Publication date
DE102005013967A1 (de) 2006-10-05
JP2008518889A (ja) 2008-06-05
US20060100219A1 (en) 2006-05-11
CA2585535A1 (en) 2006-05-11
US7291642B2 (en) 2007-11-06
EP1812405A1 (de) 2007-08-01

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