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WO2003051420A1 - Lumen formation-inducible material and instrument to be inserted into the body - Google Patents

Lumen formation-inducible material and instrument to be inserted into the body Download PDF

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Publication number
WO2003051420A1
WO2003051420A1 PCT/JP2002/013084 JP0213084W WO03051420A1 WO 2003051420 A1 WO2003051420 A1 WO 2003051420A1 JP 0213084 W JP0213084 W JP 0213084W WO 03051420 A1 WO03051420 A1 WO 03051420A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lumen
formation
inducing material
cells
tissue
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/013084
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuharu Noishiki
Original Assignee
Yasuharu Noishiki
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP02788834A priority patent/EP1459772A4/en
Priority to AU2002354489A priority patent/AU2002354489A1/en
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    • A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents

Definitions

  • the present invention relates to a tube formation-inducing material having a tube formation-inducing surface, and more particularly to a tube formation-inducing material that can be suitably used for artificial tube formation in a living body.
  • the lumen formation-inducing material of the present invention when used, for example, by placing the core axis of the material in a state such that it penetrates a tissue, an organ, an organ, or the like in a living body, the periphery of the core axis is placed. In this way, a tissue cavity in which cells are exposed on the luminal surface can be inductively formed. After the formation of the lumen, the heart axis is removed or eliminated by some means, leaving only the lumen in which the cells are exposed on the inner surface of the lumen. A lumen with a covered cavity surface can be formed.
  • the size of the tissue cavity of the angioplasty-inducing material of the present invention can be determined by the thickness of the core shaft used.
  • the inner diameter can be from 0.1 mm to about 8 mm.
  • a lumen having the thickness of the core shaft ie, inside the muscular layer of the heart wall
  • a lumen with an inner diameter of about 0.5 mm to drain aqueous humor from the eyeball to reduce intraocular pressure in glaucoma, or tracheoplasty, cholangioplasty, enteroplasty, urethra Lumen maintenance in various operations such as plastic surgery, ureteroplasty, fallopian tubeplasty, spermatoplasty, etc.
  • Can be The present invention relates to an artificial formation of such a lumen in a living body or the like.
  • tissue lumen for example, having an inner diameter of 6 mm or less in a living body.
  • tissue lumen with an inner diameter of 3 mm or less.
  • methods for producing a relatively thick tissue lumen are known, and a method using a core axis is also known.
  • a method for forming a lumen by inserting a core shaft relatively thick one
  • a method of attaching cells in vitro and a technique of attaching cells in vivo are known. ing.
  • a typical technique for producing a tissue in a living body is US Pat. No. 3,710,777 by Sparkes.
  • a metal pipe is inserted into the patient's subcutaneous subcutaneous tissue in advance at a position where a vascular transplant is to be performed, and a 6 to 8 mm outside diameter metal pipe is inserted into the pipe.
  • Dacron trade name, polyester fiber manufactured by DuPont
  • a combination of Dacron covered with artificial blood vessels on the outside of the cone round cord, and remove only the metal pipe, so that the blood vessel can be transplanted to the desired position.
  • the Sparks technology described above was marketed under the name “Sparks Mandril Graft” and was widely used clinically. However, when such mandrill grafts are actually used, the formation of tissue in vivo does not progress as expected, and it takes at least 3 months or more to obtain solid tissue formation. Had to be inserted into the body for a period of time. In addition, even when inserted into a living body for such a long period of time, the state of attachment of cells to fibers is poor, and in particular, tissue formation in the portion of the inside of the dacron cloth that is in contact with the silicone string is incomplete.
  • the above-mentioned artificial blood vessel made of Dacron (polyester fiber) is essential.
  • a tissue tube is created by the attachment of cells to the dacron fibers. Therefore, the presence of this Dacron fiber was essential.
  • No. 5, 171, 261 is an effective technique for cutting and disseminating tissue and implanting it as an artificial blood vessel.
  • technologies for producing a tissue like a blood vessel in a living body have been developed, as in US Pat. Nos. 5,849,036 and 5,399,352.
  • In-vivo assisted luminal formation techniques in areas other than blood vessels may be used to maintain luminal morphology for nasolacrimal duct stenosis.
  • Prior art relating thereto is disclosed in U.S. Patent No. 6,238,370, U.S. Patent No. 6,082,362, U.S. Patent No. 5,432,777, U.S. Pat. Patents 4,959,048 and U.S. Patents 4,380,239 are examples.
  • An object of the present invention is to provide a tube formation-inducing material which has solved the above-mentioned drawbacks of the prior art.
  • Another object of the present invention is to provide a tube formation-inducing material capable of inducing reliable tube formation by cells in a living body.
  • the lumen formation-inducing material of the present invention is based on the above findings, and more specifically, has the property of forming a lumen in which cells are exposed at least partially on the inner surface of the lumen.
  • the tube further comprises: a hollow tubular body; and a lumen formation inducing material having at least a part thereof inserted into the hollow tubular body; Provided is a device for insertion into a body, wherein the cavity formation-inducing material has a property of forming a lumen in which cells are exposed at least partially on the inner surface of the lumen.
  • a lumen formation-inducing material is disposed in a tissue; the lumen formation-inducing material is placed in the tissue for a predetermined period; and at least the body lumen formation-inducing material is provided.
  • a method of forming a lumen in the tissue by removing and / or eliminating a part of the lumen, wherein the lumen formation-inducing material exposes cells to at least a part of the inner surface of the lumen A method for forming a lumen having the property of forming a lumen is provided.
  • a fibrin and / or platelet non-adhesive for example, non-cell-adhesive, and having Z or antithrombotic
  • a fibrin and / or platelet non-adhesive for example, non-cell-adhesive, and having Z or antithrombotic
  • the tissue remodeling by cells in the tissues and organs in the body and as a result, the tissue tube by surrounding cells around the core axis
  • a cavity ie, a lumen whose inner surface is covered by cells
  • fibroblasts fibroblasts
  • the capillary is prevented from adhering or invading, and the capillaries extend toward the lumen formation inducing material, and eventually, a tissue lumen is formed around the lumen formation inducing material.
  • a factor having a physiological function for example, endothelial cell growth factor
  • endothelial cell growth factor a factor having a physiological function
  • cells such as endothelial cells are exposed preferentially or selectively to the inner surface of the tissue tube. It can be attached in a state where it is held.
  • the cells such as endothelial cells are attached to the inner surface of a tissue lumen formed so as to be in contact with the surface of the tube formation-inducing material in a state where the cells such as endothelial cells are exposed to some extent, Formation inducing material
  • the cells such as the endothelial cells gradually increase in number through cell division, thereby allowing the ⁇ artificial lumen '' in which the inner surface is covered with the cells to remain in the living body.
  • the portion sandwiched between the connective tissue tube and the silicone is covered by the tissue mainly composed of fibroblasts, and as a result, the portion formed around the fibroblasts on the surface of the silicone material Adhesion of collagen fibers is overwhelmingly dominant, so endothelial cell adhesion is substantially suppressed, leaving a high-quality ⁇ artificial lumen '' similar to blood vessels with endothelial cells on the inner surface of the body. It is presumed that it could not be done.
  • a fibrin and / or platelet non-adhesive (for example, non-cell-adherent and / or hard-blood-adherent) solid material for example, a biodegradable polymer is used.
  • a tube formation-inducing material containing a material as a constituent component
  • a tissue tube having peritoneal serosal cells, which are abundant in the peritoneal cavity, on the inner surface is referred to as an “artificial lumen”. It can be made in living organisms.
  • the tissue canal whose inner surface is covered by the cells is referred to as an “artificial lumen”. It can be made in vivo.
  • the tissue canal whose inner surface is covered by the cells. It can be made in vivo.
  • endothelial cells that form capillary blood vessels. As a result, it can be made in vivo.
  • FIG. 1 is a schematic perspective view showing an example of a conventional mandrel.
  • FIG. 2 is an enlarged view of FIG.
  • FIG. 3 is a schematic perspective view showing a state in which fibroblasts enter the mandrel of FIG.
  • FIG. 4 is a schematic perspective view showing a state in which fibroblasts enter between the rod and the mesh of the mandrel of FIG. ,
  • FIG. 5 is a schematic perspective view showing a state in which fibroblasts invading the mandrel produce collagen fibers to form connective tissue.
  • FIG. 6 is a schematic perspective view showing a state where the mouth is pulled out from the state of FIG.
  • FIG. 7 is a schematic cross-sectional view showing an example of a basic embodiment of the lumen formation-inducing material of the present invention.
  • FIG. 8 is a schematic sectional view showing an example of another embodiment of the lumen formation-inducing material of the present invention.
  • FIG. 9 is a schematic cross-sectional view showing another example of another embodiment of the lumen formation-inducing material of the present invention.
  • FIG. 10 is a cross-sectional photograph showing an example of a lumen formed in the heart wall of a dog using the lumen formation-inducing material of the present invention.
  • FIG. 11 is a cross-sectional photograph showing another example of a lumen formed in the heart wall of a dog using the lumen formation-inducing material of the present invention.
  • FIG. 12 is a schematic perspective view showing an example of a basic embodiment of the lumen formation-inducing material of the present invention.
  • FIG. 13 is a schematic perspective view showing an example of a depice for inserting the tube formation inducing material of the present invention into a tissue.
  • FIGS. 14A to 14F are schematic perspective views for explaining an example of an embodiment in which the lumen formation-inducing material of the present invention is applied to an ischemic portion of the heart.
  • FIG. 15 is a cross-sectional view of an example of myocardial tissue.
  • FIG. 16 is a longitudinal sectional view of an example of the myocardial tissue.
  • FIG. 17 is a cross-sectional view showing a state in which the myocardial tissue of FIG. 16 is perforated.
  • FIG. 18 is a cross-sectional view showing a state in which a thrombus is formed in the perforation in the myocardial tissue.
  • FIG. 19 is a cross-sectional view showing migration of cells into perforations in myocardial tissue of FIG.
  • FIG. 20 is a cross-sectional view showing the final state of thrombus repair.
  • FIG. 21 is a cross-sectional view showing a state where the lumen formation-inducing material of the present invention has been inserted into perforations in myocardial tissue.
  • FIG. 22 is a cross-sectional view showing a state of tissue repair at the lumen formation-inducing material insertion portion in FIG. 21.
  • FIG. 23 is a cross-sectional view showing a state after the material disappears in the lumen formation-inducing material introduction part.
  • FIG. 24 is a schematic diagram showing an example of running of an artery in a normal right human foot.
  • FIG. 25 is a schematic diagram showing an example in which the artery above the knee is occluded in the right foot of a human.
  • FIG. 26 is a schematic diagram showing an example in which the artery below the knee is occluded in the right foot of a human.
  • Figure 27 shows an example of inserting the tube formation material in Figure 26 FIG.
  • FIG. 28 is a schematic diagram showing an example of connection of a capillary tube to a lumen formed by a lumen formation-inducing material.
  • FIG. 29 is a schematic cross-sectional view showing an example of the formation of capillaries toward the lumen formation-inducing material of the present invention.
  • FIG. 30 is a schematic cross-sectional view showing an example of a state where endothelial cells cover the inner surface of the capsule-like space formed by the lumen formation-inducing material of the present invention.
  • FIG. 31 is a schematic cross-sectional view showing an example of a state in which the tube formation inducing material has been removed from FIG.
  • FIG. 32 is a schematic sectional view showing an example of the connection of the existing collateral circulation to the lumen in FIG.
  • the shape (cross-sectional shape, shape in the longitudinal direction, shape in the radial direction, and the like) of the lumen formation-inducing material of the present invention is not particularly limited as long as it can be arranged in a living body.
  • the cross-sectional shape is usually preferably circular from the viewpoint of easy handling.
  • the cross-section may have any shape such as a shape other than a circular shape, and an uneven portion may be present depending on the portion of the tube formation inducing material.
  • This tube formation inducing material is It does not have to be hollow, but may have a hollow shape if necessary.
  • the shape of the lumen formation inducing material in the longitudinal direction is not particularly limited as long as it can be arranged in a living body. Generally, it is preferable to have a substantially uniform diameter in terms of ease of handling, but other shapes such as a tapered state (that is, the thickness of the cord changes along the long axis direction) ).
  • the outer diameter of the lumen formation-inducing material of the present invention is preferably from 0:! To 8 mm, and more preferably from 0.5 to 6 mm, from the viewpoint of the shape retention of the tissue lumen to be formed. preferable.
  • the material of the present invention is a material having a property of forming a “lumen in which cells are exposed at least partially on the inner surface of the lumen” (lumen formation inducing property) on at least the surface portion.
  • the “lumen formation inducibility” can be measured, for example, as follows.
  • a lumen is formed using a material whose “lumen formation inducibility” is to be measured.
  • a radial section (preferably, about 5 ⁇ in thickness) of the lumen thus formed is prepared using a microtome.
  • the cells that make up the inner wall of this section are stained using a general staining method such as hematoxylin and eosin staining and a staining method that includes a special staining method that can stain various cells, followed by light microscopy. (Magnification: about 200 times).
  • the length of the inner surface is measured at five or more places in the arbitrary visual field of the microscope. Let this be amm.
  • Next, if there are exposed cells on the inner wall surface measure the length of the inner wall surface where the cells are covered, and set this to bmm.
  • the coverage (arithmetic mean) ratio (100 Xb / a) of the exposed cells is preferably 1% or more.
  • the ratio of the number of non-fibroblasts is more preferably 3% or more, and particularly preferably 5% or more.
  • a tube was manufactured under the same conditions as in Example 1 described below, except that Sparks' mandrel (the material described in the example of US Pat. No. 3,710,777) was used instead of the material of the present invention.
  • Sparks' mandrel the material described in the example of US Pat. No. 3,710,777
  • the inner wall of the lumen was formed from scar tissue (fibroblast + collagen), and the inner wall was almost covered with collagen. The cell coverage was less than 0.1%.
  • the tube formation-inducing material of the present invention of the present invention may be a material having a fibrin and / or platelet non-adherent surface.
  • non-fibrin and / or platelet-adhesiveness can be measured, for example, as follows.
  • a film-shaped material to measure non-adhesion of fibrin and / or platelets (size: about 1 x 0.5 cm) is immersed in fresh blood placed in a test tube whose inner surface is coated with silicone. And leave at 37 ° C for 3 minutes. The material is removed from the blood and then lightly washed with saline to remove any non-fouling material on the material surface.
  • fibrin and / or platelet non-adhesiveness is defined as “present” when fibrin and / or platelet adhesion is less than 5 places on the surface of ⁇ square. At this time, the surface of 10 ⁇ square is arbitrarily selected and observed at five or more places, and the results are averaged (arithmetic average). '
  • fibrin and ⁇ or platelet non-adhesiveness examples include, for example, cell non-adhesiveness (that is, cells hardly adhere to the surface even under conditions where cells are cultured in a living body or the like), and No or antithrombotic
  • the tube formation-inducing material of the present invention of the present invention may be a material whose surface has cell non-adhesiveness.
  • cell non-adhesiveness can be measured, for example, as follows.
  • the film-shaped non-adhesive material (size: about 1 x 0.5 cm) is placed in a cell culture dish (Corning, 10 ml cell culture dish), and cell culture is performed there.
  • various cells can be used, but it is preferable to select fibroblasts as general cells.
  • seeded 1 X 1 0 of 5 Zm 1 cells the film is taken out on the third day, then washed gently with saline to remove non-adherent cells of the material surface.
  • the surface of this material is observed with a scanning electron microscope at a magnification of 200 to 2000 times.
  • the cell has non-adherence. Is defined.
  • 100 / m The other surface is arbitrarily selected and observed at 50 points or more, and the results are averaged (arithmetic mean).
  • the tube formation-inducing material of the present invention of the present invention may be a material having a surface having anti-thrombotic properties.
  • antithrombotic can be measured, for example, as follows.
  • the method of measuring antithrombotic properties conforms to the above-mentioned “Method of measuring non-fibrin and / or platelet non-adherence”. That is, a material that is brought into contact with blood under the same conditions as those used in “Measurement method of fibrin and / or platelet non-adhesion” is prepared. Observation of this material is also performed using a scanning electron microscope at a magnification of 200 to 2000 times.
  • antithrombotic properties were defined as ⁇ presence '' if the adhesion of a fibrin network incorporating red blood cells, white blood cells, platelets, and other blood cell components on a surface of 100 ⁇ square was less than 50 points. I do. At this time, the surface of 1 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ square is arbitrarily selected and observed at 50 or more force points, and the results are averaged (arithmetic average).
  • the type, molecular weight, polarity, hydrophilicity, and hydrophobicity of the material (as long as it can maintain a solid state (used to encompass the gel state) at a certain temperature within the body of an animal (eg, a human) for a certain period of time.
  • Physical properties such as properties are not particularly limited.
  • the endothelial cells are grown on the surface of the tube formation-inducing material of the present invention, at least a part of the tube formation-inducing material is considered to be easy to remove from the tube formation-inducing material itself. It is preferably biodegradable. Both polymers and small molecules (eg, various phospholipids) can be used as long as the shape can be maintained for a certain period of time.
  • the tube formation-inducing material of the present invention can be introduced into a place where cells exist by any means. When it is done, it can function as a solid (sometimes called a “core shaft”) for endothelial cells to proliferate on its surface.
  • Polyamides such as mouth, polytetrafluoroethylene (PTFE) and other fluorine-containing resins, synthetic polymer materials such as silk and cellulose, natural polymer materials that are not biodegradable, polydalicholate , Polylactic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, biodegradable (3-hydroxybutyrate) polyester polymer, polydioxane, polykinase, polyethylene glycol, collagen, gelatin, albumin , Mucopolysaccharide, fibronectin, alanine, alginic acid, hyaluronic acid, heparin, heparin Run sulfate, chondroitin sulfate, starch, dextrin Application Benefits down, dex
  • the solid material may be composed of a plurality of layers as needed. Also in this case, it is sufficient that the surface of the solid material has the above-described tube formation-inducing material (the property of forming a tube in which cells are exposed on at least a part of the tube inner surface).
  • means for laminating or bonding the material constituting the outer layer (for example, the coating) to the material constituting the inner layer is not particularly limited. That is, the outer layer functions as the outer layer until the lumen formation-inducing material of the present invention is introduced into the tissue and forms a lumen around the inner layer. Is enough.
  • the tube formation-inducing material of the present invention may be composed of a gel material as needed. In terms of biocompatibility, this gel material In its wet state, it is preferably a hydrogel.
  • the water content of the hydrogel is preferably 1 to 99.5%, more preferably 5 to 80%.
  • the gel material may be a temperature gelling polymer (TGP) that gels in response to a change in temperature.
  • TGP temperature gelling polymer
  • the inner layer (core) and Z or the outer layer (coating) can be a gel material (for example, TGP), if necessary.
  • the outer layer of the tube formation-inducing material of the present invention may contain a biological material such as cells (endothelial cells, bone marrow cells, etc.) as all or a part of the outer layer, if necessary. Good.
  • a biological material such as cells (endothelial cells, bone marrow cells, etc.) as all or a part of the outer layer, if necessary.
  • the cells of the subject or the patient into which the tube formation-inducing material is to be inserted are used as the biological material, a lumen in which the cells are at least partially exposed is formed based on this. As a result, so-called “tailor-made medicine” becomes possible.
  • the lumen formation-inducing material of the present invention may have a porous structure as needed. It is preferable to have such a porous structure from the viewpoint that the adsorbed factor having a physiological function is efficiently and slowly released.
  • the porous structure may be, for example, a disordered set of pores or a regular set of pores.
  • Regarding the formation of a tubular structure with through holes as an example of such regular holes refer to the following documents, for example. You can. "Study on conversion of solid material into polymer solution structure" http: / / www. Cheme.kyoto—u.ac.jp/6koza/reserch/gei/gel.html (Downloaded on February 3, 2001) ;
  • the lumen formation-inducing material of the present invention has a rigidity in a dry state (for example, a state before insertion into a living body) and / or a wet state in terms of handling when the material is introduced. (For example, after being inserted into a living body), it preferably has flexibility and flexibility. Such characteristics can be easily realized, for example, by using the above-mentioned “gel material”.
  • any drying method can be used.
  • a drying method include a freeze-drying treatment and a natural drying (air drying) treatment.
  • the tube formation-inducing material (for example, polymer) of the present invention may be insolubilized and Z- or cross-linked as necessary.
  • This insolubilization and / or crosslinking may be carried out by physical energy such as heat, electron beam, gamma ray, ultraviolet ray, pressure, drying, entanglement, etc., or formaldehyde, daltal aldehyde, or polyepoxy compound. , Dialdehyde starch, hexamethylene dioxo cyanate, and the like.
  • the tube formation-inducing material can be insolubilized by bringing the material into a coordinated bond state with a metal ion such as zinc, magnesium, iron, and aluminum.
  • a biodegradable material as the tube formation inducing material. This biodegradability is 24 hours in vivo It is preferable that the amount be decomposed and absorbed within a period of at least 12 months (more preferably within 6 months, especially within 3 months).
  • the biodegradability at this time can be measured, for example, as follows.
  • the material whose biodegradability is to be measured is in the form of a 10 x 5 mm plate, and is placed in the subcutaneous tissue of 5 rats (for example, a Wistar rat) (approximately 5 mm below the back of the rat and subcutaneously). Insert 10 pieces at each depth. After the start of the experiment, the above materials were added one by one from one rat, 1 day, 3 days, 7 days, 1 month, 2 months, 3 months, 6 months, 12 months, and so on. Collect the sample, prepare a section for the optical microscope together with the surrounding tissue, stain it, and observe it with an optical microscope (magnification: 100 times).
  • biodegradable material that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it has the above-described biodegradability.
  • suitable biodegradable materials include polyglycolic acid, polylactic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, and biodegradable (3-hydroxylbutyrate 4-hydroxylbutyrate) polyester.
  • Polymers poly (ethylene glycol), polydioxane, collagen, gelatin, albumin, fibrin, chitosan, chitin, fibrin, senorellose, mucopolysaccharides, fibronectin, laminin, alginic acid, hyaluronic acid, conan At least one selected from the group consisting of Georgiain sulfate, polyamino acids, dextran, agarose, pectin, mannan, and derivatives thereof.
  • Materials having the above as a constituent element can be given. These materials are easy to use because they have already been used in medical materials. However, even if other materials have the property of being decomposed and absorbed within 12 months (preferably within 6 months, more preferably within 3 months) after implantation in a living body, Any material can be used as long as there is no substantial toxicity in the body.
  • the tube formation-inducing material of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • Hyaluronic acid, protamine sulfate, heparin sodium, and polyethylene darcol having a molecular weight of 600 were mixed in equal amounts to prepare a gel material, which was then dissolved in an ethanol solution of aluminum chloride (or a 3% epoxy compound, The gel is solidified into a string when extruded with a syringe into EX_313, a 100% alcoholic solution of Nagase Kasei Co., Ltd., Osaka, Japan). This is freeze-dried and sterilized with ethylene oxide gas, ultraviolet ray, electron beam or the like to obtain the tube formation-inducing material of the present invention.
  • the angiogenesis-inducing material of the present invention reduces impairment of in vivo non-degradable cell activity and subsequent imperfect tissue formation as observed with silicones used in conventional Sparks mandrill grafts. Substantially does not occur. According to the findings of the present inventors, this mechanism is presumed as follows.
  • the tube formation-inducing material of the present invention has fibrin and / or platelet non-adhesiveness (for example, cell non-adhesiveness and / or antithrombotic) on at least a part of its surface, and thus is disposed in a living body.
  • fibrin and / or platelet non-adhesiveness for example, cell non-adhesiveness and / or antithrombotic
  • fibrin and / or platelet non-adhesiveness for example, cell non-adhesiveness and / or antithrombotic
  • the bioabsorbable substance has the ability to fix or retain heparin and various cell growth factors in the tube formation-inducing material
  • cells rapidly surround the tube formation-inducing material.
  • the tissue tube formation which is collected at the surface to obtain a surface coating by exposing the cells, is accelerated.
  • the types of cell growth factors and cytokines used at this time it is possible to artificially collect different types of cells and create a lumen, so various new types of tissues can be created depending on the device. Tube formation can be performed artificially.
  • the tube formation-inducing material of the present invention there is a possibility that immature cells such as bone marrow tissue, stem cells that may be differentiated in various directions, and many cell growth factors may be produced. If you use cells with
  • Means for disposing the tube formation-inducing material of the present invention in a living body is particularly restricted. Not limited. For example, when the tube formation-inducing material of the present invention has a certain degree of hardness, the tube formation-inducing material can be directly introduced into a living body. On the other hand, if necessary, the tube formation-inducing material is placed in a tubular body (tunnel tube) for inserting the tube formation-inducing material into a cell-existing field, and immediately after the tube formation By withdrawing the body, the above-mentioned lumen formation-inducing material may be left inside the living body.
  • a tubular body tunnel tube
  • the lumen formation-inducing material of the present invention by inserting the lumen formation-inducing material of the present invention into a field where cells exist as a core axis, the inner surface of a lumen such as an endothelial cell is brought into contact with the surface of the tissue in contact with the lumen formation-inducing material in vivo. It exposes cells with a covering nature and allows them to proliferate and form tissue lumens.
  • the lumen formation-inducing material may be disposed in the tubular body, and then the tubular body may be disposed in the living body.
  • a tubular body may be inserted into the inside, and a tube formation inducing material (core shaft) may be introduced into the tunnel tube.
  • a needle is attached to the tip of the core shaft, or the tip is made into a needle state, and the needle is inserted into living tissue using the needle, and the core is placed in the tissue while the core shaft is in the tissue. It is also possible to leave a part of the core shaft in the tissue by separating the shaft from the needle.
  • tissue lumen formed using the lumen formation-inducing material of the present invention can be used for various purposes, and the use is not particularly limited.
  • This tissue lumen can be, for example, an artificial coronary artery to the heart, an artificial drain for bile, an artificial drain for cerebrospinal fluid, an artificial drain for aqueous humor, an artificial ureter, an artificial urethra, or ascites For artificial drainage, artificial veins, fallopian tubes
  • Vascular repair aids for example, those with a diameter of 6 mm or less in diameter
  • nasolacrimal duct repair aids for example, those with a diameter of 6 mm or less in diameter
  • salivary duct repair aids artificial It can be used as an aid for repair of artificial lymphatic tubes, trachea, repair of tendon sheath, repair of neural tube, repair of blood vessels in liver, etc.
  • the tube formation-inducing material of the present invention can also be used in vitro.
  • the material eg, gel
  • the material eg, gel
  • tissues and / or cells vascular endothelial cells, ureteral epithelial cells, etc.
  • tissue and / or cells vascular endothelial cells, ureteral epithelial cells, etc.
  • cells are exposed on the inner surface by adsorbing cell growth factors (for example, vascular endothelial cell growth factor) on the gel, and as a result, the inner surface is Covered luminal tissue formation can be induced in vitro.
  • FIG. 1 is a schematic perspective view showing the configuration of a sparks mandrill graph
  • the mandrill graph is provided with a mesh (a fiber such as “Daclon”) around a silicone mouth. ) Are arranged.
  • FIG. 2 is an enlarged view of FIG.
  • fibroblasts 3 enter the graft from the outer periphery and fill the gap of mesh 2 Pass through to the surface of Silicone Rod 1.
  • fibroblasts 3 invade surrounding silicon rod 1.
  • the inside of the mesh 2 also enters the gap between the mesh 2 and the silicon rod 1.
  • Invading fibroblasts 3 proliferate and completely fill the mesh 2.
  • Some capillaries 4 invade to feed these fibroblasts 3 but this collagen connective tissue is not an active tissue (muscle, moving, energy Therefore, the number of invading capillaries 4 is not so large.
  • capillaries 4 may pass through the gaps in Mesh 2 to the periphery of Silicone Rod 1, but the lack of antithrombotic activity in Silicone Rod and endothelial cells Due to lack of inducibility, etc., they do not open into the inner surface of the tissue tubing surrounding the silicone mouth in situ to bring endothelial cells.
  • silicon rod 1 is composed of fibroblasts. 3) Surrounded by collagen fibers, some space is created between them and silicone rod 1, and the tissue fluid fills the gap.
  • the surface of this connective tissue is mainly collagen fibers, and fibroblasts 3 can be seen in some places.
  • the fibroblasts near the surface always produce collagen fibers around the cells, so that the cells are always surrounded by a collagen fiber network, which directly exposes the inner surface of the tissue tube surrounding the silicone rod.
  • Capillaries 4 can come close to this connective tissue, but lack of antithrombotic activity in the silicone rod and endothelial cells Endothelial cells do not come to the surface of this connective tissue due to lack of inducibility and the like.
  • this lumen 1a is used as an artificial blood vessel.
  • This lumen la is a tube of connective tissue formed by many fibroblasts 3 and collagen fibers 5.
  • the connective tissue contains a very small number of capillaries 4, but these capillaries 4 are rarely exposed on the inner wall of the lumen 1a.
  • the inner wall (lumen surface) of the lumen 1a is composed of fibroblasts 3 and collagen fibers 5.
  • in vivo tissue formation does not proceed as expected, and it takes at least three months for tissue formation to achieve solid tissue formation. It had to be inserted into the body.
  • the state of attachment of the cells to the fibers is poor, and the formation of tissue, particularly at the portion of the inside of the Dacron cloth that is in contact with the silicone string, is poor. Because it tends to be complete, it could not fulfill its function as an artificial blood vessel (Yasuharu Noichishiki, Yoshihisa Yamane: Problems with Sparkes Mandril Graft, artificial organs, 7 (3) 5 14-5 1 7.1978).
  • FIG. 7 is a schematic cross-sectional view showing a basic mode of the tube formation-inducing material of the present invention.
  • the lumen formation-inducing material of this embodiment comprises a cylinder 10 of a solid material.
  • the diameter of the cylinder 10 in this mode is preferably small (for example, about 2 mm).
  • the cylinder 10 is preferably made of a hide-mouth gel or other biodegradable material.
  • the surface of the cylinder 10 has cell non-adhesiveness and antithrombotic properties.
  • a material constituting the cylinder 10 a material other than a biodegradable material (usually, assuming that the tube is pulled out after forming a lumen) may be used.
  • the material constituting the cylinder 10 may be made of various bioactive substances
  • FIG. 8 shows an embodiment in which an outer layer 10a is arranged around an inner layer (core axis) 11.
  • the same material as the material forming the cylinder 10 in FIG. 7 can be used as the material forming the outer layer 10a.
  • the inner layer 11 may be made of a material other than a biodegradable material (provided that it is usually withdrawn after forming a lumen). This embodiment is advantageous when reinforcing the mechanical strength of the outer layer 10a.
  • the inner layer 11 is not necessarily required (that is, the hollow outer layer 10a alone is used as the lumen formation inducing material of the present invention). And can be used).
  • the surface of the core shaft 11 also has cell non-adhesiveness and antithrombotic properties (since the core shaft 11 may be exposed). It is highly preferred.
  • FIG. 9 shows an embodiment composed of a hollow porous outer layer 12a.
  • the porous outer layer 12a can contain and / or entangle the above-mentioned physiologically active substance, cells, tissue pieces, and the like, if necessary (for example, by making these additives into a solution state). Can be arranged in the porous outer layer 12a).
  • the inner layer 11 may be arranged as necessary according to the purpose of reinforcing mechanical strength or the like.
  • FIGS. 10 and 11 are photographs of the heart wall of a heart (dog) in which a vascular cavity was formed by such a method.
  • FIG. 12 shows an example of the lumen formation-inducing material (eg, gel) of the present invention that can be suitably used in this embodiment.
  • This material 20 may be in a dry state or a wet state.
  • materials with a length of about 3 to 10 cm and a thickness of about 1 to 3 mm are preferred from the viewpoint of handling convenience.
  • FIG. 13 shows a venous indwelling needle for inserting the gel material into the body.
  • This indwelling venous needle has a double structure in which an inner needle 21 made of metal and an outer catheter 22 made of flexible plastic are combined. After insertion into the body, the inner needle is removed and the tubular catheter 22 is left in the body.
  • an approach from the inside of the heart may be performed on an interventional basis.
  • FIG. 14 (a) is a schematic diagram of the heart 23, showing the myocardial ischemic part 25 due to occlusion of a branch of the coronary artery 24 that cannot be repaired surgically. 26 indicates the aorta.
  • thick coronary arteries can maintain blood flow by means of dilatation using a catheter or by surgically creating a bypass, but ischemia caused by occlusion of a branch of a narrow coronary artery. Improvement has not been possible before. According to the method of this embodiment, a new blood vessel can be created in such an ischemic portion 25.
  • FIG. 14 (b) shows a state in which the above-described double-structured venous indwelling needle is inserted through the ischemic part 25 toward a healthy part
  • FIG. 14 (c) shows that state. Remove the inner needle 21 of the indwelling venous needle This shows the state left in the heart.
  • FIG. 14D shows a state where the gel material 20 is inserted into the outer catheter 22.
  • FIG. 14 (e) shows a state where the gel material 20 has been inserted. Thereafter, the gel 20 is placed in the myocardium by removing the outer catheter 22.
  • FIG. 14 (f) shows a state in which a new blood vessel lumen 27 has been formed after the gel 20 has been removed (by physical removal or biodegradation). In this way, the healthy part of the blood flows through the new vascular lumen 27 to the part that was ischemic.
  • FIG. 15 is a cross-sectional view of the myocardial tissue.
  • capillaries 31 are arranged throughout the gaps between myocytes 30, and from these capillaries 31, myocytes 30 constantly supply abundant oxygen and nutrients. Receiving and resting, you can repeat contraction / tension, relaxation / relaxation.
  • the capillaries 31 are formed by combining vascular endothelial cells 32 with each other to form a lumen.
  • FIG. 16 shows a longitudinal sectional view of myocardial tissue.
  • muscle cells 30 and capillaries 31 are often alternately arranged in parallel.
  • a primary lumen 33 can be formed by piercing the myocardial tissue with a sharp needle.
  • the muscle cells 3 0, capillary 3 1 together is cut in the figure (shown Suyo.
  • vascular endothelial cells 32 are not damaged as much as possible, it is preferable to mechanically puncture with a sharp blade (or a catheter for indwelling vein, a needle 'biopsy needle).
  • a sharp blade or a catheter for indwelling vein, a needle 'biopsy needle.
  • a primary lumen 33 can be formed by using a laser beam. In the case of using a laser beam, since the cells around the lumen 33 have all been killed by the laser beam, the ability of these cells to repair tissue also tends to almost disappear. Not preferred.
  • FIG. 18 the state immediately after perforation
  • many capillaries 31 are torn and bleed immediately.
  • the thrombus 34 is formed by touching the fractured surface and coagulating. As a result, even if the lumen 33 is penetrated by perforation, it is general that the thrombus 34 eventually ends up being closed.
  • migratable cells 35 emerge from the surroundings in the thrombus tissue 34 in a swim after 2-3 days.
  • the most common such migratable cells 35 are the vascular endothelial cells 32 (which were nearby).
  • Endothelial cells 32 appearing in the thrombus are transformed into more primitive low-grade cells (eg, fibroblasts) because they act in favor of tissue repair. ).
  • fibroblasts a low-grade cell
  • the endothelial cells 32 cannot perform the original function of covering the lumen 33, dedifferentiation phenomena turn them into fibroblasts as well as various cells (even mature cells). Be mobilized to repair the organization.
  • fibroblasts produced by the dedifferentiation phenomenon and a small number of fibroblasts 35 a that were originally located near the thrombus At the same time as proliferating by cell division, and at the same time, gradually producing collagen fibers 36 around them, and at the same time, the fibrin network forming the thrombus is dissolved by the fibrinolysis phenomenon, Specifically, it becomes a fibrous connective tissue composed of fibroblasts 35a and collagen fibrils 36. A few months later, the number of fibroblasts 35a also decreases, resulting in scar tissue 37 consisting mainly of collagen fibers 36.
  • FIG. 21 state at the time of perforation
  • the lumen formation-inducing material (gel in this example) 40 of the present invention is applied to the perforation simultaneously with or immediately after the perforation as shown in FIG. And the space is occupied by Ger 40.
  • thrombus cannot occupy this space due to the presence of gel 40 in the space created by perforation (therefore, it was created by perforation). The patency of the lumen is maintained).
  • cells for tissue repair are recruited.
  • cells that can migrate and divide within the myocardium are endothelial cells 32 as described above. From each of the cut ends of the capillaries 31, the endothelial cells 32 start migrating at a time, repeat cell division, and come out to the damaged site.
  • the gel 40 of the present invention usually has antithrombotic (or non-cell-adhering) properties, the endothelial cells 32 do not adhere to the surface of the gel 40 and break the injured muscle cells 31. Endothelial cells 32a covering the cross section are obtained. At this time, since endothelial cells 32a perform their original function of covering the inner surface of blood vessels, dedifferentiation does not occur, and fibroblasts are not produced from endothelial cells 32a (endothelial cells 32a). If dedifferentiation of a occurs, very little Is). Furthermore, the surroundings of the gel 40 are filled with blood, but since the gel 40 usually has antithrombotic properties (or non-cell-adherent properties), it does not clot and the blood flow maintains fluidity.
  • the above-mentioned coating with the endothelial endothelial cells 32a as shown in Fig. 23 (gel disappearance and completion of the blood vessel lumen) is observed around 3 days later. Therefore, the gel 40 may disappear in about one week, or may be physically removed.
  • a vascular structure 37 whose inner surface is covered with the endothelial cells 32a is formed, and blood flows from a higher blood pressure to a lower blood pressure. That is, if the gel 40 is inserted so as to connect the ischemic part and the healthy part, the blood rich in the healthy part flows to the ischemic part. This makes it possible to repair the ischemic part.
  • FIG. 24 shows the running of the main artery 50 of the right foot of a normal human.
  • FIG. 25 shows that in the case of atherosclerosis or diabetic vascular occlusion, an occlusion as indicated by reference numerals 51 and / or 52 in this figure may be observed.
  • obstruction 51 bypass surgery using an artificial blood vessel is possible
  • obstruction 52 surgery using an autologous vein is possible.
  • Figure 26 shows a case where the artery below the knee is occluded, and the number of patients exhibiting such an occlusion has increased rapidly in recent years.
  • occlusion 53 as shown in Fig. 26
  • no artificial blood vessel has been developed for it, and it cannot be cured surgically. Therefore, there is no alternative but to rehabilitate and wait for small collateral circulation to develop.
  • the developing collateral circulation often does not reach the peripheral arteries below the ankle, and In reality, it is often necessary to cut below. In such patients, the technology of the present invention can be suitably applied.
  • a gel string 54 which is a tube formation-inducing material of the present invention, may be inserted near an arterial defect.
  • vascular growth factor angiogenetic growth factor
  • angiogenetic growth factor angiogenetic growth factor
  • a lumen covered with endothelial cells can be formed around the gel 54, and thus the lumen formed in this way is used.
  • Many capillaries are connected, and some of them can lead to the arteries that remain involved without being occluded. With this kind of communication, it will be possible to send blood to the ankle through the lumen created by this gel 54. That is, according to the present invention, a vascular network to be connected to peripheral blood vessels, which can be formed by guiding collateral circulation, can be formed.
  • a gel 54 on which vascular growth factor is immobilized when a gel 54 on which vascular growth factor is immobilized is put into a tissue, the vascular growth factor is gradually released, and countless capillaries 55 from the periphery are converted into gel 54. Reborn towards.
  • the gel 54 usually has a non-cell-adhering property, so that a force capsule space 56 is formed around the gel 54.
  • the ends of the capillaries 55 gathered in the capsule cavity 56 arrive at the capsule cavity 56, and the endothelial cells 57 forming the capillaries are transformed into capsules 5 around the gel 54.
  • This lumen 5 6 is like a vascular lumen
  • This phenomenon causes the newly formed and gathered capillaries 55 to have a “traffic network” with each other.
  • the endothelial cells 57 cause internal lining as shown in FIG. A cavity 56 in which the cavity is completely covered, that is, a neovascular cavity is formed. That is, the gel 54 forms a "hub" vascular network in which a long vascular cavity 56 is connected to a myriad of capillaries 55 facing it. As a result, a part of the collateral circulation channel 59 extending from the artery 58 that was involved without being occluded can be connected as shown in this figure. As a result, a good traffic network with surrounding blood vessels is completed. This can be the “formation of a vascular network connecting peripheral blood vessels that can be created by inducing collateral circulation” as shown in FIG.
  • the above gel material was placed in a 5 ml syringe and cooled to 0 ° C or less without attaching a needle. Push this out into 100% ethanol A gel string in a frozen state was obtained.
  • the gel string obtained above was freeze-dried and then cross-linked with an epoxy compound (EX 1313, Nagase Kasei Co., Osaka). These freeze-drying and cross-linking were specifically performed as follows.
  • the gel string is cooled to 120 ° C, and then decompressed for 3 hours and dried. And lyophilized.
  • an ethanol solution of a 3% epoxy compound was prepared, and the above-mentioned gel string was put therein. Then it was heated to 50 ° C. for 3 hours.
  • the gel string prepared as described above has a thickness of l mm and a length of 4 cm, and is contained in a 16 gauge elastic needle (trade name: Surfflow 16 GX 2 V2, manufactured by Terumo Corporation). could be inserted easily.
  • An adult dog (beagle dog, female, 3 years old) was opened under general anesthesia with pentoparbital to expose the heart, stabbed the above-mentioned elastor needle into the wall of the left ventricle, and the gel string ( A gel string was placed in the ventricle wall of the dog by inserting a lmm) into the elastor needle. The length of the gel string was 4 cm. After placement of the gel string, the elaster needle was pulled out while leaving only the gel string in the heart using a pusher rod corresponding to the thickness of the inner needle of the elaster needle.
  • antibiotics for infection prevention were administered (trade name: cefamezine, intramuscular injection of Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., dosage: 100 mg Z kg), and normal feed for dogs And the dog was maintained. Two weeks later, the heart of the dog was collected and observed macroscopically and under a microscope (magnification: XI 0-400x) .The string-shaped gel had disappeared and the gel was introduced. At the site, a tissue cavity with a length of 4 cm and an inner diameter of l mm was formed. Blood flowed through the lumen thus formed, and no thrombus tissue was found in the lumen.
  • a dog liver beagle, female, 5 years old
  • cirrhosis in which cirrhosis was artificially induced by carbon tetrachloride administration
  • the portal vein pressure of this dog was elevated and was about 50 mmHg (measuring device: multipurpose viewing device with manometer, manufactured by Nihon Kohden Corporation (Tokyo)).
  • Example 1 the gel string was inserted into the heart wall of the dog.
  • the gel string (4 cm in length and 2 mm in thickness) was used in the same manner as in Example 1 to produce the cirrhosis.
  • the dog was inserted through the hepatic portal toward the center of the left lobe of the liver in the dog liver. After placing the gel string, the elastomer needle was pulled out in the same manner as in Example 1.
  • portal vein pressure was measured and found to be 25 mmHg. Then, when a contrast agent (trade name: Angiocon Rey, manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. (Osaka)) was injected into the portal vein in a volume of 5 m 1 and X-ray examination was performed, new blood vessels appeared in the area where the gel string was inserted. It was found that bypass vessels were formed between the portal vein and the venous system in the liver.
  • a contrast agent trade name: Angiocon Rey, manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. (Osaka)
  • hyal oxalate (trade name: sodium hyal oxalate, made of chicken crown, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (Osaka City)), 4% dextran (trade name)
  • a gel string was prepared as in 1.
  • the gel string was freeze-dried in the same manner as in Example 1, and then immersed in a 1 molar solution of iron chloride alcohol (ethanol) at room temperature for 10 minutes to form a metal complex of hyaluronic acid in the gel. Was made insoluble.
  • the gel string produced in this way was 1.5 mm thick and 4 cm long, and could be inserted into a 14 gauge elastic needle.
  • the liver was selectively ligated at the site corresponding to the left lobe with the use of 1-0 polyester thread to perform an operation to inhibit the bile outflow of the active part. As a result, excretion of bile became extremely poor in the left part of the liver, and the liver in that part became swollen.
  • the gel string prepared above was inserted with a 14 gauge elastic needle so as to penetrate from the left lobe to the right lobe of the liver.
  • the elaster needle was pulled out using a pusher rod corresponding to the thickness of the inner needle of the elastor needle, leaving only the gel string in the liver.
  • 2% hyal punic acid (trade name: sodium hyal pulate, made by chicken crown, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (Osaka City)), 0.2% heparin (trade name: heparin nato)
  • a mixed solution (mixing ratio 1: 1) of lithium, pork liver, and Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (Osaka) was prepared, and a gel string was prepared using this mixed solution in the same manner as in Example 1. And immersed in a 0.1 molar alcohol solution of iron chloride in the same manner as in Example 3 to remove the metal complex of hyaluronic acid. Insoluble by making it.
  • the prepared gel string had a thickness of 0.5 mm and a length of 2 cm, and could be inserted into a 20 gauge elastic needle.
  • the gel string was placed in the elastor, the gel string was placed in the part of the tendon sheath that had been partially removed by pulling out the elaster needle while gradually pushing the pusher rod into the elaster.
  • a gel string was prepared in the same manner as in Example 1 and freeze-dried, followed by crosslinking with an epoxy compound (EX-3133, Nagase Kasei Co., Osaka).
  • the produced string is pressed manually to form a 0.4 mm thick thread, and a long, straight needle at the end of the thread (manufactured by Nipro Corporation, 63 mm long, (Thickness: 1.10 mm) was attached using an intravascular indwelling needle (trade name: Yakko Elaster Type 2, manufactured by Yakko Medical Co., Ltd.).
  • the dog (beagle, male, 2 years old) underwent surgery to remove all connective tissue at the base of the left forepaw, including the lymph node.
  • One month after such surgery the thickness of the left and right forefoot was measured and The following operation was performed on the dog on which the thickness of the left leg was significantly increased.
  • the tissue constituting the lumen surface was connective tissue covered with collagen fibers and fibroblasts. But about 50% of its inner surface ( Area ratio) was covered with endothelial cells.
  • Plasma treatment of the surface of a silicon cone round cord (outside diameter 3 mm, length 8 cm) manufactured by Fuji Systems Co., Ltd. plasma processing equipment: Pinhole Tester 1, manufactured by Tokyo High Frequency Electric Furnace Co., Ltd .; plasma irradiation conditions, 3 After hydrophilization with 0 kV, 1 ⁇ ⁇ , 30 seconds,), gelatin was added to gelatin (trade name: succinylated gelatin, manufactured by Koken Co., Ltd.).
  • the string thus produced was covered with a mesh tube made of polyester fiber (trade name: Micronit, manufactured by Goraski) around the string.
  • the tube thus obtained was inserted into the muscle of the lower leg of the dog (about 10 mm deep) in the same manner as in Example 6, and left for 3 weeks.
  • a wall that resembled the blood vessel wall was formed, and the newly formed capillaries were sectioned continuously (size 20 mm X l O Purification by observation with an optical microscope (magnification: 50 ⁇ and 200 ⁇ ) of about 0.5 mm) revealed that the arteries had spread to relatively thick arteries already existing around the tissue. That is, the newly formed capillaries formed a vascular network with the already existing surrounding arteries.
  • the tube formation-inducing material comprising the fiprin of the present invention and a material having Z or platelet non-adhesive properties, even when placed in a living body, effectively suppresses fibroblast adhesion to the surface of the material. It becomes possible. Thereby, for example, by making the material in a floating state and forming a layer of endothelial cells and mesothelial cells on the tissue surface surrounding the material, the invasion of endothelial cells to the surface is facilitated, An inducible tissue lumen can be formed.
  • the lumen formation-inducing material of the present invention is particularly advantageous for forming a narrow lumen.
  • cell activities such as cell invasion and migration can be more positively and selectively induced. It becomes even easier to produce a tissue with the selected cell configuration.
  • the lumen formation-inducing material of the present invention is easy to smooth the inner surface of the formed lumen based on the presence of at least a part of the material having non-adherence to fibrin and / or platelet. .
  • the lumen formation-inducing material of the present invention is formed of a substance that can be degraded and absorbed in vivo, after the lumen is formed in vivo by endothelial cells or the like, the lumen formation-inducing material is used. Should be substantially absorbed Is easy. Therefore, the operation of removing the lumen formation-inducing material can be omitted, and it is easy to remove the obstacle in maintaining the function of the lumen later.

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Description

明 細 書 管腔形成誘導性材料および体内挿入用器具
技術分野
本発明は、 管腔形成誘導性の表面を有する管腔形成誘導性材料に 関し、 より詳しく は、 生体内における人為的な管腔形成に好適に利 用可能な管腔形成誘導性材料に関する。
本発明の管腔形成誘導性材料を用いた場合には、 例えば、 生体内 で組織や臓器、 器官等を貫く ような状態に、 その材料の芯軸を E置 することによって、 その芯軸周囲に細胞が内腔面に露出した組織腔 を誘導的に形成させることができる。 この管腔形成後は、 その心軸 を何らかの手段で除去ないし消失させて、 細胞が内腔面に露出した 管腔のみを実質的に残すことにより、 生体内等において人為的に、 細胞により内腔面が覆われた管腔を形成することができる。
本発明の管腔形成誘導性材料の組織腔のサイズは使用する芯軸の 太さによって決定することができるが、 例えば、 内径が 0 . 1 m m から 8 m m程度まで可能である。 具体的実例と しては、 心臓壁内に 外径 2 m m程度の芯軸を挿入することによって、 心軸の存在する場 に芯軸の太さの管腔 （すなわち、 心臓壁の筋肉層内部に内径 2 m m の細長い管腔） を形成することができる。 このよ うに細長い管腔が 形成されると、 そこに血液が流れ始めて、 血管と しての機能も発揮 させることが可能となる。
その他の実例と しては、 緑内障における眼内圧低下のための眼球 から眼房水を抜くための内径 0 . 5 m m程度の管腔創成、 あるいは 気管形成術、 胆管形成術、 腸管形成術、 尿道形成術、 尿管形成術、 卵管形成術、 精索形成術等の各種手術における管腔維持、 等が挙げ られる。 本発明はこのような管腔の、 生体内等における人為的な形 成に関する。 背景技術
従来よ り、 生体内等において極めて細い、 例えば内径 6 m m以下 の組織管腔を作製することは極めて難しいとされている。 特に内径 が 3 m m以下の組織管腔となると、 それを作製する技術は存在しな かった。 しかしながら、 それらよ り も比較的太い組織管腔を作製す る方法はいくつか知られており、 芯軸を使用する方法も知られてい る。 例えば、 芯軸 （比較的太いもの） を挿入するこ とで管腔形成を 行う方法と しては、 生体外で細胞を付着させる方法と、 生体内で細 胞を付着させる技術とが知られている。
生体内で組織を作製させる方法の代表的な技術としてはスパーク ス （Sparke s ) による米国特許 3， 7 1 0 , 7 7 7号が挙げられ。 この技術では、 大腿動脈の閉塞患者において、 患者の大腿部皮下組 織内にあらかじめ血管移植を行う位置に一致させて金属パイプを揷 入し、 そのパイプ内に外径 6ないし 8 m mのシリ コーン丸紐の外側 にダク ロン （商品名、 デュポン社製のポリ エステル繊維） 布製人工 血管を覆わせた組み合わせ物を入れ、 金属パイプのみを抜去するこ とで、 血管移植を行うべき位置に、 シリ コーンの丸紐の周囲を布製 人工血管で覆った状態で、 （シリ コーン丸紐 +布製人工血管） の組 合せを皮下組織内に残存させる。
このようにして一定期間 （例えば 3 ヶ月） 経過した後に、 シリ コ 一ンの丸紐のみを抜去すると、 布製人工血管には細胞が絡まってい ること となるため、 患者の血管移植を行うべき位置に、 布製人工血 管の繊維を枠組みと した組織腔が形成されること となる。 このよ う に人工的に形成した管を、 患者自身の閉塞した大腿動脈の代わりに 人工血管と して使用する技術が、 米国特許 3 , 7 1 0， 7 7 7号に 開示されている。
上記したスパークスの技術は 「スパークス · マンドリルグラフ ト 」 （Mandril Graft) という名称の下で市販され、 臨床で広く使用 された。 しかしながら、 このようなマン ドリルグラフ トを実際に使 用してみると、 生体内での組織形成が期待したほどには進まず、 し つかり した組織形成が得られるには少なく とも 3ヶ月以上の期間、 生体内に挿入していなければならなかった。 加えて、 この様に長期 間生体内に挿入した場合であっても細胞の繊維への付着状態が悪く 、 特にダクロ ン布の内側でシリ コーン紐に接している部分の組織形 成が不完全となりがちなため、 人工血管と しての機能を果たすこ と ができなかったことが報告されている （Hallin RW， Sweetman WR： The Sparkes Mandril raf t. A seven year follow一 up oi mand r i 1 grafts placed by Charles H. Sparkes and his associates. American Journal of Surgery , 1 3 2 ; 2 2 1〜 2 2 3， 1 9 7 6 を参照） 。 このよ うな背景から、 スパークス ' マン ドリルグラフ トは次第に使用されなくなり、 現在では全く使用されていない。 上記したスパークスの技術では、 上記のダクロン （ポリエステル 繊維） 製の布の内腔に接してシリ コーンの丸紐が置かれ、 生体内に 挿入されていた。 スパークスの考えでは、 ダク ロ ン製の布の繊維間 隙に細胞が侵入することを期待されていたが、 ダクロン繊維にシリ コーン加工していたこと、 および、 それに接してシリ コーンの丸紐 が存在するこ とから、 生理的無活性のシリ コーンの狭間にあって細 胞の侵入や遊走、 分裂などの細胞活動を妨げられており、 また細胞 への栄養補給のための体液循環にも支障を来していた。 すなわち、 シリ コーンがいつまでも生体内に存在することが、 非生理的な物質 であるシリ コーンに接した部分での組織形成に支障を生じていた。 このよ うな、 非生理的物質は、 一般に瘢痕組織と呼ばれるコラー ゲン線維の多い組織で取り囲まれる。 これを病理原の言葉では、 「 被包」 と呼ぶ。 従って、 スパークスの技術では、 この被包現象によ り、 コラーゲンで覆われた組織が形成されその表面に細胞が露出し てく ることは極めてまれなこと となる。
更にまた、 スパークスの技術では、 上記ダクロン （ポリエステル 繊維） 製の人工血管が必須となっている。 このダク ロ ン繊維に細胞 が付着するこ とで組織管が作製する。 したがって、 このダク ロン繊 維の存在は必須であった。
生体内で組織を作らせる技術は、 生体内が細胞の増殖や遊走にと つて環境的に優れていることが理論的には考えられることから、 新 しい手技をもつて試行が繰り返された。 その代表的な例が米国特許
5， 1 7 1 , 2 6 1号であり、 組織を細切して播種し、 人工血管と して植え込む効果的な技術である。 そのほか、 米国特許 5， 8 4 9 ， 0 3 6号、 米国特許 5， 3 9 9， 3 5 2号のよ うに、 生体内で血 管の様な組織を作製する技術も開発されている。
血管以外の領域における生体内での管腔形成補助技術は、 鼻涙管 の狭窄に対して、 管腔形態維持のために使用される場合がある。 こ れらに関する先行技術としては米国特許 6， 2 3 8 , 3 7 0号、 米 国特許 6， 0 8 2， 3 6 2号、 米国特許 5 , 4 2 3， 7 7 7号、 米 国特許 4 , 9 5 9， 0 4 8号、 米国特許 4， 3 8 0， 2 3 9号等が ある。
その他の例では、 胆管に使用されるもの、 食道狭窄時に使用され るものなどがあり、 米国特許 5 , 7 1 6 , 9 8 1号、 米国特許 5， 1 2 0， 3 2 2号にその記載があるが、 意図的に周囲の細胞によつ て細い管腔を形成させるものではない。
生体内で分解吸収させる糸状の物質に関する先行技術は、 非常に 多く報告されている。 例えば、 米国特許 3 , 9 7 6， 0 7 1号の如 き、 かなり以前からその技術が報告されている。 更には米国特許 4 ， 5 1 2 , 0 3 8号、 米国特許 5， 0 1 0， 1 4 5号、 米国特許 6 ， 0 6 3 , 1 1 7号、 米国特許 5， 5 8 4， 8 3 6号、 のほかにも 数多く ある。 更に細胞成長因子や細胞等と同時に使用する先行技術 としては、 米国特許 5， 3 8 6， 0 1 2号、 米国特許 5， 8 8 5 , 8 2 9等もあり、 更に、 癒着防止の目的でも米国特許 5， 6 1 4 , 5 1 5等も報告されている。
これら以外にも生体内で分解吸収される物質を用いた糸や紐状の 形態を採用したいくつかの技術があるが、 各種臓器、 器官などの中 に管腔を作製させる技術、 このよ うにしてそれを各種の組織管腔と して活用する技術 （すなわち、 人為的な組織管腔形成 · 誘導技術） はなかった。 発明の開示
本発明の目的は、 上述した従来の技術における欠点を解消した管 腔形成誘導性材料を提供することにある。
本発明の他の目的は、 生体内で細胞による確実な管腔形成を誘導 することが可能な管腔形成誘導性材料を提供することにある。
本発明者は鋭意研究の結果、 「細胞が少く とも一部に露出した管 腔内表面」 を形成する性質を有する管腔形成誘導性材料を用いるこ とが、 上記目的の達成のために極めて効果的なことを見出した。 本発明の管腔形成誘導性材料は上記知見に基づく ものであり、 よ り詳しく は、 管腔内表面の少なく とも一部に細胞が露出した管腔を 形成する性質を有するものである。
本発明によれば、 更に、 中空管状体と ； 該中空管状体内に、 少な く ともその一部が挿入された管腔形成誘導性材料とを含み ； 前記管 腔形成誘導性材料が、 管腔内表面の少なく とも一部に細胞が露出し た管腔を形成する性質を有する体内挿入用器具が提供される。
本発明によれば、 更に、 管腔形成誘導性材料を組織内に配置し ； 前記管腔形成誘導性材料を所定期間、 前記組織内に留置し ； 前記体 管腔形成誘導性材料の少なく とも一部を除去および/又は消失させ て、 前記組織内に管腔を形成する管腔形成方法であって ； 前記管腔 形成誘導性材料が、 管腔内表面の少なく とも一部に細胞が露出した 管腔を形成する性質を有する管腔形成方法が提供される。
本発明においては、 フイブリ ンおよび/又は血小板非付着性 （例 えば、 細胞非付着性、 および Z又は抗血栓性を有する） の固体材料 (例えば、 生分解性のポリマーを構成成分と して有する材料） を含 む管腔形成誘導性材料を使用することによって、 体内の組織や臓器 内の中で、 細胞による組織リモデリ ングを行わせ、 結果的には芯軸 を中心として周囲細胞による組織管腔 （すなわち、 細胞によ り内表 面が覆われた管腔） 形成を誘導するこ とができる。
本発明の管腔形成誘導性材料を生体内に配置した場合には、 その フイブリ ンおよび z又は血小板非付着性に基づき、 該管腔形成誘導 性材料の表面への線維芽細胞 （フイブロブラス ト） の付着ないし侵 入が防止され、 毛細血管が管腔形成誘導性材料に向って伸びてゆき 、 ついには、 この結果、 管腔形成誘導性材料の周囲に組織管腔が形 成される。 このとき、 管腔形成誘導材料に生理機能を有する因子、 たとえば、 内皮細胞成長因子等が保持されていると、 その組織管の 内表面に優先的ないし選択的に内皮細胞のごとき細胞を露出させた 状態で付着させることが可能となる。
したがって、 本発明においては、 管腔形成誘導性材料の表面に接 するように形成される組織管腔の内表面に内皮細胞のごとき細胞を ある程度露出させた状態で付着させた後、 該管腔形成誘導性材料を 何らかの手段で除去するこ とによ り、 上記内皮細胞のごとき細胞が 次第に細胞分裂で数を増すことで内表面が細胞で被覆された 「人工 管腔」 を生体内に残すことが可能となる。
これに対して、 従来のスパークス · マンドリルグラフ トで使用さ れたシリ コーン材料を使用した場合には、 本発明者の知見によれば 、 該シリ コーン材料の表面にフイブリ ンや血小板が付着し、 それを 足がかり と して無数の線維芽細胞 （フイブロブラス ト） が優先的に 付着して、 該線維芽細胞がフイブロネクチンを盛んに産生し、 そし て、 これらの細胞がコラーゲン線維を産生して、 結合組織管を形成 させる。 このため、 この結合組織管と該シリ コーンとに挟まれた部 分は線維芽細胞が主体となった組織が覆う こと となり、 その結果、 シリ コーン材料の表面での線維芽細胞の周囲に形成されたコラーゲ ン線維の付着が圧倒的に優勢となるため内皮細胞の付着が実質的に 抑制されて、 良質な、 内皮細胞を内面に持つ血管類似の 「人工管腔 」 を生体内に残すことができなかったもの推定される。
上述したように、 本発明においては、 例えばフイブリ ンおよび/ 又は血小板非付着性 （例えば、 細胞非付着性、 および/又は硬血拴 性を有する） の固体材料 （例えば、 生分解性のポリマーを構成成分 とする材料） を含む管腔形成誘導性材料を使用することによって、 その使用部位に存在する細胞種類の特性を活かした組織管腔形成を 誘導することができる。 '
本発明によれば、 例えば、 管腔形成誘導性材料を腹腔内に挿入す ることで、 腹腔内に多く存在する腹腔漿膜細胞を内腔面に持つ組織 管を 「人工管腔」 と して生体內に作ることが可能となる。 さ らに鼻 涙管の狭窄部位に挿入すると、 鼻涙管内表面を覆っている表皮細胞 がこの場では多い事から、 その細胞によって内面が被覆された組織 管を 「人工管腔」 と して生体内に作ることが可能となる。 さ らに、 心臓壁内や脾臓内、 肝臓内などに揷入するこ とで、 そこには毛細血 管を形成する内皮細胞が多いことから、 内皮細胞に内面を覆わせた 組織管を 「人工管腔」 と して生体内に作ることが可能となる。 図面の簡単な説明
図 1は、 従来のマン ドレルの例を示す模式斜視図である。
図 2は、 図 1の拡大図である。
図 3は、 図 1 のマン ドレルへ線維芽細胞が侵入する状態を示す模 式斜視図である。
図 4は、 図 1 のマン ドレルのロ ッ ドとメ ッシュの間へ線維芽細胞 が侵入する状態を示す模式斜視図である。 ，
図 5は、 マンドレル内へ侵入した線維芽細胞がコラーゲン線維を 産生して結合組織を形成する状態を示す模式斜視図である。
図 6は、 図 5の状態から口 ッ ドを引き抜いた状態を示す模式斜視 図である。
図 7は、 本発明の管腔形成誘導性材料の基本的な態様の一例を示 す模式断面図である。
図 8は、 本発明の管腔形成誘導性材料の他の態様の一例を示す模 式断面図である。
図 9は、 本発明の管腔形成誘導性材料の他の態様の一例を示す模 式断面図である。
図 1 0は、 本発明の管腔形成誘導性材料を用いて、 犬の心臓壁内 に形成された管腔の一例を示す断面写真である。
図 1 1は、 本発明の管腔形成誘導性材料を用いて、 犬の心臓壁内 に形成された管腔の他の例を示す断面写真である。
図 1 2は、 本発明の管腔形成誘導性材料の基本的な態様の一例を 示す模式斜視図である。 図 1 3は、 本発明の管腔形成誘導性材料を組織内に挿入するため のデパイスの一例を示す模式斜視図である。
図 1 4は、 図 1 4 ( a ) 〜 （ f ) 心臓の虚血部分に対して本発明 の管腔形成誘導性材料を適用した態様の一例を説明するための模式 斜視図である。
図 1 5は、 心筋組織の一例の横断面図である。
図 1 6は、 心筋組織の一例の縦断面図である。
図 1 7は、 図 1 6の心筋組織に穿孔した状態を示す断面図である 図 1 8は、 心筋組織内穿孔内で血栓が形成された状態を示す断面 図である。
図 1 9は、 図 1 8の心筋組織内穿孔内への細胞の遊走を示す断面 図である。
図 2 0は、 血栓修復の最終的な状態を示す断面図である。
図 2 1は、 心筋組織内の穿孔に本発明の管腔形成誘導性材料が揷 入された状態を示す断面図である。
図 2 2は、 図 2 1の管腔形成誘導性材料挿入部における組織修復 の状態を示す断面図である。
図 2 3は、 管腔形成誘導性材料揷入部における、 該材料消失後の 状態を示す断面図である。
図 2 4は、 正常なヒ ト右足における動脈の走行の一例を示す模式 図である。
図 2 5は、 ヒ ト右足において膝よ り上の動脈が閉塞した一例を示 す模式図である。
図 2 6は、 ヒ ト右足において膝よ り下の動脈が閉塞した一例を示 す模式図である。
図 2 7は、 図 2 6において、 管腔形成誘導性材料を挿入した一例 を示す模式図である。
図 2 8は、 管腔形成誘導性材料により形成された管腔への毛細血 管の接続の一例を示す模式図である。
図 2 9は、 本発明の管腔形成誘導性材料に向かう毛細血管の新生 の一例を示す模式断面図である。
図 3 0は、 本発明の管腔形成誘導性材料によ り形成されたカプセ ル状空間の内面を内皮細胞が覆う状態の一例を示す模式断面図であ る。
図 3 1 は、 図 3 0から管腔形成誘導性材料を消失させた状態の一 例を示す模式断面図である。
図 3 2は、 図 3 1 の管腔に対する既存の側副血行路の接続の一例 を示す模式断面図である。
上記した各図において、 符号の意味は、 以下の通りである。
1 …シリ コーン . ロ ッ ド、 2…メ ッシュ、 3…線維芽細胞、 4…毛 細血管、 5…コラーゲン線維。 発明を実施するための最良の形態
以下、 必要に応じて図面を参照しつつ本発明を更に具体的に説明 する。 以下の記載において量比を表す 「部」 および 「％」 は、 特に 断らない限り質量基準とする。
(管腔形成誘導性材料）
生体内に配置可能である限り、 本発明の管腔形成誘導性材料の形 状 （断面形状、 長手方向の形状、 径方向の形状、 等） は特に制限さ れない。 断面形状は、 取り扱いの容易性等の点からは、 通常は円形 であることが好ましい。 他に、 円形以外の形状等の任意の形態の断 面であってもよく、 また、 管腔形成誘導性材料の部位によって不均 質な部分が存在しても差し支えない。 この管腔形成誘導性材料は必 ずしも中空でなく ともよいが、 必要に応じて、 中空形状を有してい てもよい。
更に、 管腔形成誘導性材料の長軸方向の形状に関しても、 生体内 に配置可能である限り、 特に制限されない。 取り扱いの容易性等の 点からは、 通常は、 ほぼ均一な径を有する方が好ましいが、 その他 の形状、 例えばテーパー状態 （すなわち、 長軸方向に沿って、 紐状 体の太さが変化する） であっても構わない。
本発明の管腔形成誘導性材料の外径は、 形成されるべき組織管腔 の形態保持性の点からは、 0 . ：! 〜 8 m m、 更には 0 . 5 〜 6 m m であることが好ましい。
(管腔形成誘導性）
本発明の材料は、 その少なく とも表面部分に、 「管腔内表面の少 なく とも一部に細胞が露出した管腔」 を形成する性質 （管腔形成誘 導性） を有する材料である。 本発明において、 この 「管腔形成誘導 性」 は、 例えば以下のようにして測定することができる。
く管腔形成誘導性の測定方法 >
後述する実施例 1に'準じて、 「管腔形成誘導性」 を測定すべき材 料を用いて、 管腔を形成させる。
このよ う に形成された管腔の径方向の切片 （好ましくは、 厚さが 5 μ ιη程度） を、 ミク ロ トームを用いて作製する。 この切片の内壁 を構成する細胞をへマ トキシリ ン ' ェォジン染色のよ うな一般的な 染色方法と各種細胞を染め出すことのできる特殊染色等をまじえた 染色方法を用いて染色した後、 光学顕微鏡 （倍率 ： 2 0 0倍程度） で観察する。 この際、 任意の顕微鏡視野の 5ケ所以上において、 内 面の長さを計測する。 これを a m mとする。 次に内壁面上に露出し た細胞が存在すれば、 その細胞が覆っている部分の内壁面の長さを 測定し、 これを b m mとする。 （このよ うな切片作製、 染色、 およ び細胞数カ ウ ン トの詳細に関しては、 例えば文献'、 佐野豊著、 組織 学研究法、 及び William Bloom, Don W. Fawchett著、 A textbookof histology, W. B. Saunders Company, Philadelphia等を参照するこ とができる） 。
本発明の材料に基づき形成された管腔においては、 この露出した 細胞による被覆率 （算術平均） 比 （ 1 0 0 X b / a ) が 1 %以上で あることが好ましい。 この非線維芽細胞の数の比は、 更には、 3 % 以上であることが好ましく、 特に 5 %以上であることが好ましい。
(スパークス · マンドレルによる管腔形成）
本発明の材料に代えてスパークス ' マンドレル （米国特許第 3 , 7 1 0， 7 7 7号の実施例に記載の材料） を用いた以外は、 後述す る実施例 1 と同様の条件で管腔形成を行ったところ、 管腔内壁は瘢 痕組織 （線維芽細胞 +コラーゲン） から形成されており、 内壁面は 、 ほぼコラーゲンによって覆われていた。 そして細胞による被覆率 は 0. 1 %以下であった。
(フイブリ ンおよび Z又は血小板非付着性）
本発明の本発明の管腔形成誘導性材料は、 その表面がフィブリ ン および/又は血小板非付着性を有する材料であってもよい。 本発明 において、 「フイブリ ンおよび/又は血小板非 着性」 は、 例えば 以下のよ うにして測定することができる。
<フイブリ ンおよび Z又は血小板非付着性の測定方法〉
フィルム状と したフィプリ ンおよび/又は血小板非付着性を測定 すべき材料 （大きさ ： 1 X 0 . 5 c m程度） を、 内面をシリ コーン で被覆した試験管内に入れた新鮮な血液中に浸漬し、 3分間 3 7 °C で静置する。 血液から該材料を取り出し、 次いで生理的食塩水で軽 く洗浄し、 材料表面の非付着物を除去する。
この材料表面を走査型電子顕微鏡 （ S EM) で任意の場所 3 0 0 0倍の倍率で観察する。 本発明においては、 Ι Ο μ πι平方の表面に フィプリ ンおよび 又は血小板付着が 5ケ所未満である場合に、 フ イブリ ンおよび Ζ又は血小板非付着性が 「有り」 と定義する。 この 際、 1 0 μ πι平方の表面は、 任意に 5ケ所以上を選択して観察し、 結果を平均 （算術平均） する。 '
上記した 「フイブリ ンおよび Ζ又は血小板非付着性」 と しては、 例えば細胞非接着性 （すなわち、 生体内等の細胞が培養される条件 下でも、 その表面に細胞が付着し難い） 、 およびノ又は、 抗血栓性
(生体内等の血栓が形成され易い条件下でも、 その表面に血栓が付 着しにくい） が挙げられる。
(細胞非接着性）
本発明の本発明の管腔形成誘導性材料は、 その表面が細胞非接着 性を有する材料であってもよい。 本発明において、 「細胞非接着性 」 は、 例えば以下のようにして測定することができる。
く細胞非接着性の測定方法〉
フィルム状と した細胞非接着性材料 （大きさ ： 1 X 0. 5 c m程 度） を細胞培養用シャーレ （Corning, 1 0 m l用細胞培養シヤー レ） の中に入れ、 そこで細胞培養を行う。 この際には種々の細胞を 使用することが可能であるが、 一般的な細胞と して線維芽細胞を選 ぶことが好ましい。 細胞培養液は通常の溶液を使用するが、 血清は 添加しない。 ここに 1 X 1 05個 Zm 1 の細胞を播種し、 3 日 目に フィルムを取り出し、 次いで生理的食塩水で軽く洗浄し、 材料表面 の付着していない細胞を除去する。
この材料表面を走査型電子顕微鏡で 2 0 0〜 2 0 0 0倍の倍率で 観察する。 本発明においては、 1 0 0 / m平方 （すなわち、 1 0 μ m平方の 1 0 0倍の広さ） の表面に細胞の付着が 5 0個未満である 場合に、 細胞非付着性 「有り」 と定義する。 この際、 1 0 0 / m平 方の表面は、 任意に 5 0力所以上を選択して観察し、 結果を平均 （ 算術平均） する。
(抗血栓性） ' 本発明の本発明の管腔形成誘導性材料は、 その表面が抗血栓性を 有する材料であってもよい。 本発明において、 「抗血栓性」 は、 例 えば以下のよ うにして測定することができる。
<抗血栓性の測定方法 >
抗血栓性の測定方法は前述した 「フイブリ ンおよび/又は血小板 非付着性の測定方法」 に準じる。 すなわち、 「フイブリ ンおよび/ 又は血小板非付着性の測定方法」 で使用したと同じ条件で血液に触 れさせた材料を用意する。 この材料の観察も同じく走査型電子顕微 鏡で倍率 2 0 0〜 2 0 0 0倍を使用する。
その観察にあたっては、 1 0 0 μ πι平方の表面に赤血球および白 血球、 血小板などの血球成分を取り込んだフイブリ ン網の付着が 5 0力所未満である場合に抗血栓性 「有り」 と定義する。 この際、 1 Ο Ο μ πι平方の表面は、 任意に 5 0力所以上を選択して観察し、 結 果を平均 （算術平均） する。
(固体材料）
動物 （例えば、 ヒ ト） の体内の温度において固体 （ゲル状態を包 含する趣旨で用いる） 状態を一定期間保持することが可能である限 り、 該材料の種類、 分子量、 極性、 親水ノ疎水性等の物性は特に制 限されない。 本発明の管腔形成誘導性材料の表面に内皮細胞を増殖 させた後に、 該管腔形成誘導性材料自体の除去が容易な点からは、 その管腔形成誘導性材料の少なく とも一部が生分解性であることが 好ましい。 一定期間の形状の維持が可能である限り、 高分子、 低分 子 （例えば、 種々のリ ン脂質） のいずれも使用可能である。 本発明 の管腔形成誘導性材料は、 何らかの手段で細胞の存在する場に揷入 された場合には、 内皮細胞がその表面で増殖するための固体 （ 「芯 軸」 と称される場合もある） と して機能できる。
本発明において使用可能な高分子の例と しては、 例えば、 シリ コ —ン、 ポリ ウ レタン、 ポリ プロ ピレン、 ポリエステル、 ポリ ビニー ノレアルコール、 ポリ メチルメ タタ リ レー ト、 ポリ カーボネイ ト、 ナ ィ 口ン等のポリ アミ ド、 ポリ テ トラフルォ口エチレン （P T F E ) 等のフッ素含有樹脂、 シルク、 セルロース等の合成高分子材料や天 然高分子材料で生分解性のない材料や、 ポリ ダリ コール酸、 ポリ乳 酸、 ポリ乳酸ーポリ グリ コ一ル酸共重合体、 生分解性 （ 3—ヒ ドロ キシプチレー ト） ポリ エステル重合体、 ポリ ジォキサン、 ゥ ロキナ ーゼ、 ポリエチレングリ コール、 コラーゲン、 ゼラチン、 アルブミ ン、 ムコ多糖類、 フイブロネクチン、 ァラニン、 アルギン酸、 ヒア ルロ ン酸、 へパリ ン、 へパラン硫酸、 コン ドロイチン硫酸、 澱粉、 デキス ト リ ン、 デキス トラン、 ァガロース、 ぺクチン、 マンナン、 およびそれらの誘導体、 等が挙げられる。
本発明においては、 必要に応じて上記固体材料を複数の層で構成 してもよい。 この場合においても、 固体材料の表面が、 上記した管 腔形成誘導性材料 （管腔内表面の少なく とも一部に細胞が露出した 管腔を形成する性質） を有していればよい。 この場合の外層 （例え ば、 コーティング） を構成する材料の、 内層を構成する材料に対す る積層ないし接着手段は、 特に制限されない。 すなわち、 この外層 は、 内層に対して、 本発明の管腔形成誘導性材料が組織内に揷入さ れて、 その周囲に管腔を形成するまでの間、 その外層の機能を果た していれば足り る。
(ゲル材料）
本尧明の管腔形成誘導性材料は、 必要に応じてゲル材料から構成 されていてもよい。 生体への適合性の点からは、 このゲル材料は、 その湿潤状態で、 ハイ ドロゲルであることが好ましい。 該ハイ ドロ ゲルの含水率は、 1〜 9 9 . 5 %、 更には 5〜 8 0 %であることが 好ましい。 このゲル材料は、 温度の変化に対応してゲル化する温度 ゲル化性ポリマー （T G P ) であってもよい （この T G Pの詳細に 関しては、 例えば文献 Yoshioka, H.， Mori, Y.， Tsukikawa, S. an d Kubota , S.， 「 Thermorevers lble gelation on heating and on cooling of an aqueous gel at in-poly (N-isopropylacrylamide) co njugate.」 ， Polym. Adv. Tech.， 9， 1 5 5 — 1 5 8 ( 1 9 9 8 ) を参照することができる） 。
本発明の管腔形成誘導性材料が複数の層からなる場合、 必要に応 じて、 内層 （芯） および Z又は外層 （コーティング） をゲル材料 （ 例えば、 T G P ) とすることができる。
(生物由来の材料）
本発明の管腔形成誘導性材料の外層には、 必要に応じて、 該外層 の全部または一部と して、 細胞 （内皮細胞、 骨髄細胞等） 等の生物 由来の材料を含有させてもよい。 この場合、 生物由来の材料と して 、 管腔形成誘導性材料を挿入すべき被験者ないし患者本人の細胞を 使用すれば、 これに基づき、 少なく とも一部に細胞が露出した管腔 が形成されること となり、 いわゆる 「テーラーメー ド医療」 が可能 となる。
(他の特性）
本発明の管腔形成誘導性材料は、 必要に応じて多孔質構造を有し ていてもよい。 このよ うな多孔質構造を有することは、 吸着された 生理機能を有する因子を効率良く徐放させる点から好ましい。 該多 孔質構造は、 例えば、 無秩序な孔の集合であってもよく、 また規則 的な孔の集合であってもよい。 このような規則的な孔の一例たる貫 通孔による管状構造の形成に関しては、 例えば以下の文献を参照す るこ とができる。 「高分子溶液構造の固体材料転化に関する研究」 http： / / www. cheme.kyoto—u.ac.jp/6koza/reserch/gei/gel.html ( 2 0 0 1年 1 2月 3 日ダウンロード） ；
「ポリシキロサン薄膜の作製」 http://www.jst. go.jp/erato/proje ct/kks—P/sks/sks— 08. html ( 2 0 0 1年 1 2月 3 日ダウンロー ド）
( 1 ) 有機けい素薄膜の製造方法 特願 ： 平 1 _ 1 3 1 4 7 8 ( 平 1 . 5. 2 6 ) 特開平 2 — 3 1 1 5 7 9 (平 2. 1 2. 2 7 )
( 2 ) 金属配位性有機珪素ポリマー薄膜の製造方法 特願 ： 平 1 - 3 0 9 9 2 4 (平 1 . 1 1 . 2 9 ) 特開平 3 — 1 6 8 2 2 6 (平 3. 7. 2 2 )
( 3 ) 金属配位性有機珪素ポリマーの製造方法 特願 ： 平 1 一 3 0 9 9 2 6 (平 1 . 1 1 . 2 9 ) 特開平 3 — 1 7 0 5 2 9 (平 3 . 7. 2 4 )
( 4 ) 細孔構造を制御した有機シリ力多孔体及びシリ力多孔体の 製造方法 特願 ： 平 2— 4 1 4 1 3 8 (平 2. 1 2. 1 0 ) 特開平 4 - 2 1 0 2 2 7 (平 4. 7. 3 1 )
( 5 ) 金属酸化物薄膜の製造方法 特願 ： 平 3 — 6 8 0 4 7 (平 3. 3. 7 ) 特開平 4一 2 8 0 8 0 2 (平 4. 1 0. 6 )
( 6 ) 金属酸化物薄膜の製造方法 特願 ： 平 3 — 1 8 3 8 3 6 ( 平 3. 6. 2 7 ) 特開平 5 — 5 0 4 1 (平 5 . 1 . 1 4 )
( 7 ) 坂田勘治、 国武豊喜 分子組織性シリ カの展開 セラミツ クデータブック ' 9 1 (工業製品技術協会） p . 4 1 - 4 6 ( 1 9 9 1 )
( 8 ) 坂田勘治、 国武豊喜 分子組織性シリ カの合成 ニューセ ラミ ックス 9月号 （ 1 9 9 2 )
( 9 ) K. Sakata and T. Kunitake Siloxane Polymer Films wi th Varied Microstructures Chemistry Letters. No.12. p.2159 - 2162 ( 1 9 8 9 )
( 1 0 ) K. Sakata and T. Kunitake A Multilayered Ultrathi n Film of Siloxane Network J. Chem. Soc. , Chem , Commun. p.5 04-505 ( 1 9 9 0 )
本発明の管腔形成誘導性材料は、 それを揷入する際の取り扱い上 の点からは、 乾燥状態 （例えば、 生体に挿入する前の状態） におい ては硬性を、 および/又は、 湿潤状態 （例えば、 生体に挿入した後 の状態） においては柔軟性と屈曲性を有することが好ましい。 この ような特性は、 例えば、 上記した 「ゲル材料」 を使用することによ つて容易に実現できる。
上記乾燥状態を達成するためには、 任意の乾燥方法が使用できる 。 このよ うな乾燥方法と しては、 例えば凍結乾燥処理、 自然乾燥 （ 風乾） 処理、 等が挙げられる。
本発明の管腔形成誘導性材料 （例えば、 ポリマー） に適度な硬度 を付与するために、 必要に応じて、 不溶化および Z又は架橋しても よい。 この不溶化および/又は架橋は、 熱、 電子線、 ガンマ一線、 紫外線、 圧力、 乾燥、 絡ま り、 等の物理的エネルギーによって行つ ても良く 、 または、 ホルムアルデヒ ド、 ダルタールアルデヒ ド、 ポ リエポキシ化合物、 ジアルデヒ ドデンプン、 へキサメチレンジィ ソ シアナ一ト、 等の化学的架橋剤によって行っても良い。
更には、 前記管腔形成誘導性材料を、 亜鉛、 マグネシユーム、 鉄 、 アルミニ ュ ーム等の金属イオンによ り配位結合状態とすることに よ り、 不溶化することもできる。
(生分解性材料）
本発明においては、 管腔形成誘導性材料と して、 生分解性を有す る材料を用いることが好ましい。 この生分解性は、 生体内で 2 4時 間以上、 1 2ヶ月以内 （更には 6ヶ月以内、 特に 3ヶ月以内） の間 に分解吸収される程度であることが好ましい。
この際の生分解性は、 例えば以下のよ うにして測定することがで ぎる。
<生分解性の測定方法〉
生分解性を測定すべき材料を 1 0 X 5 m mの板状の形態と して、 ラッ ト （例えばウィスター系ラッ ト） 5匹の皮下組織内 （ラッ トの 背部、 皮下の約 5 m m程度の深さ） に 1 0個、 それぞれ挿入する。 実験開始後、 1 匹のラッ トから、 上記材料を 1つずつ、 1 日後、 3 後、 7 日後、 1 ヶ月後、 2ヶ月後、 3ヶ月後、 6ヶ月後、 1 2ヶ月 後、 に順次採取して、 その付近の組織と ともに光学顕微鏡用の切片 を作製し、 染色して光学顕微鏡 （倍率 1 0 0倍） で観察する。
本発明においては、 1 2ヶ月後に完全に消失していた （すなわち 、 完全消失期間が 1 2ヶ月以内である） 場合に、 「生分解性有り」 と定義する。 この完全消失期間は、 更には 6ヶ月以内 （特に 3ヶ月 以内） であるこ とが好ましい。
(具体的な生分解性材料）
上述した生分解性を有する限り、 本発明において使用可能な生分 解性材料は特に制限されない。 好適な生分解性材料と しては、 ポリ グリ コール酸、 ポリ乳酸、 ポリ乳酸ーポリ グリ コール酸共重合体、 生分解性 （ 3 —ヒ ドロキシルブレー トー 4ーヒ ドロキシルブチレー ト） ポリエステル重合体、 ポリ エチレングリ コール、 ポリ ジォキサ ン、 コラーゲン、 ゼラチン、 アルブミ ン、 フイブリ ン、 キ トサン、 キチン、 フイブ口イ ン、 セノレロース、 ムコ多糖類、 フイブロネクチ ン、 ラミニン、 アルギン酸、 ヒアルロ ン酸、 コン ドロイチン硫酸、 ポリ アミ ノ酸、 デキス トラン、 ァガロース、 ぺクチン、 マンナン、 およびそれらの誘導体、 からなる群から選ばれた少なく とも一つ以 上を構成要素として有する材料が挙げられる。 これらの材料は、 既 に医用材料などでの使用実績がある点からは使用しやすい。 しかし ながら、 他の材料であっても、 生体内に植え込んだ後に、 1 2ヶ月 以内 （好ましくは 6ヶ月以内、 さらに好ましくは 3ヶ月以内） に分 解吸収されるような特性があれば、 生体内における毒性が実質的に ない限り、 任意の材料を使用することができる。
(製造方法の一例）
本発明の管腔形成誘導性材料は、 例えば、 以下のよ うにして製造 することができる。
ヒアルロ ン酸、 硫酸プロタミン、 へパリ ンナト リ ウム、 分子量 6 0 0 0のポリエチレンダリ コールをそれぞれ等量混合してゲル材料 を調製し、 これを塩化アルミニウムのエタノール溶液 （または、 3 %エポキシ化合物、 E X _ 3 1 3、 長瀬化成株式会社、 大阪、 の 1 0 0 %アルコール溶液） 中に注射器で押し出すと、 上記ゲルが紐状 に固化する。 これを凍結乾燥し、 エチレンォキシ ドガスまたは紫外 線や電子線等で滅菌して、 本発明の管腔形成誘導性材料を得る。
(組織管形成用のメ力二ズム）
本発明の管腔形成誘導性材料は、 従来のスパークス ♦ マンドリル グラフ トで使用されたシリ コーンで観察されたよ うな生体内非分解 性の細胞活動の障害と、 それに続く組織形成の不完全さを実質的に 生じない。 このメカニズムは、 本発明者の知見によれば、 以下の通 り と推定される。
本発明の管腔形成誘導性材料は、 フイブリ ンおよび 又は血小板 非付着性 （例えば、 細胞非接着性および/又は抗血栓性） を少く と もその表面の一部に有するため、 生体内に配置した場合であっても 、 線維芽細胞 （フイブロブラス ト） を始めとする細胞の付着が少な レ、。 また、 揷入の操作によって出血が生じても、 その部位での血栓 形成ないしフィプリ ンの管腔形成誘導性材料へ付着した析出を少な くすることができる。 そのため、 元から存在する細胞組織と、 管腔 形成誘導性材料との間には線維芽細胞を始めとする細胞の接着が抑 制され、 したがって、 この元の細胞組織一管腔形成誘導性材料との 間の間隙に細胞の分裂増殖や遊走、 組織形成に必要な体液や細胞培 養液などの循環させう るスペースを確保することが可能となる。 こ のよ うにして、 該スペースには必ず液性成分が存在し、 細胞間の体 液が循環しう る。 そのため本発明においては、 この部分における内 皮細胞ゃ漿膜細胞等の、 管腔の内表面を覆う性質のある細胞増殖に とって良い環境を維持させることが可能となると推定される。
更に、 この管腔形成誘導性材料に生体内吸収性物質がへパリ ンゃ 各種細胞増殖因子を固定したり保持する力がある場合には、 その管 腔形成誘導性材料の周囲に細胞が急速に集められて、 細胞の露出に よる表面被覆が得られた組織管腔形成は加速される。 この時に使用 する細胞成長因子やサイ トカインの種類を変えるこ とによって、 人 為的に種類の異なる細胞を集めて管腔を作ることが可能であるため 、 工夫次第で種々の新たな種類の組織管形成を人為的に行う ことが できる。
したがって、 本発明の管腔形成誘導性材料を用いることによ り、 骨髄組織等の幼弱な細胞、 種々の方向に分化する可能性のある幹細 胞、 多くの細胞成長因子を出す可能性のある細胞などを活用すると
、 多彩な組織管腔形成が可能となる （Noishiki Y, Tomizawa Y, Ya mane Y, Matsumoto A： Autocrine angiogenic vascular prosthes i s with bone marrow transplantation. Nature Medicine, 2 ： 9 0〜 9 3， 1 9 9 6 ) 。
(使用の態様）
本発明の管腔形成誘導性材料を生体内に配置する手段は、 特に制 限されない。 例えば、 本発明の管腔形成誘導性材料がある程度の硬 さを有する場合には、 該管腔形成誘導性材料をそのまま生体内に揷 入することも可能である。 他方、 必要に応じて、 管腔形成誘導性材 料を細胞の存在する場に挿入するための管状体 （トンネルチューブ ) 内に、 該管腔形成誘導性材料を配置し、 その直後に上記管状体を 引き抜く ことによ り、 生体内部に上記の管腔形成誘導性材料を残す ようにしてもよい。 すなわち、 本発明の管腔形成誘導性材料を芯軸 として細胞の存在する場に挿入することによって、 生体内で管腔形 成誘導性材料が接する組織の表面に内皮細胞の如き管腔内面を覆う 性質のある細胞を露出させて、 それを増殖させて、 組織管腔を形成 させることができる。
管腔形成誘導性材料を生体内に配置する際には、 上述したよ うに 管腔形成誘導性材料を管状体内に配置した後に、 該管状体を生体内 に配置してもよく、 また生体組織内に管状体を挿入し、 その トンネ ルチューブの中に管腔形成誘導性材料 （芯軸） を揷入してもよい。 この場合、 必要に応じて、 芯軸の先端に針を付けて、 あるいは先端 を針状態にして、 その針を用いて生体組織内に刺入させ、 芯軸が組 織内にある状態で芯軸を針から切り離すことによって芯軸の一部を 組織内に留置することも可能である。
(形成された組織管腔） ， 本発明の管腔形成誘導性材料を用いて形成された組織管腔は、 種 々の用途に使用することができ、 その用途は特に制限されない。 こ の組織管腔は、 例えば心臓への人工的冠動脈、 胆汁の人工的排出路 、 脳脊髄液の人工的排出路、 眼房水の人工的排出路、 人工的尿管、 人工的尿道、 腹水の人工的排出路、 人工的静脈、 卵管の修復補助材
、 精索の修復補助材、 血管の修復補助材 （例えば、 内径 6 m m以下 の太さのもの） 、 鼻涙管の修復補助材、 唾液管の修復補助材、 人工 的リ ンパ管、 気管の修復補助材、 腱鞘の修復補助材、 神経管の修復 補助材、 肝臓内血管の修復補助材、 等と して使用することができる
(イ ンビ ト ロにおける使用）
本発明の管腔形成誘導性材料は、 インビトロでも使用可能である 。 例えば、 この材料 （例えば、 ゲル） の周囲を布 （例えばダク ロ ン 繊維） 製のチューブで覆い、 この布製のチューブに組織および/又 は細胞 （血管内皮細胞、 尿管上皮細胞等） を絡ませることによ り、 インビト口における管腔形成が可能となる。 この際、 ゲルに細胞成 長因子 （例えば、 血管内皮細胞成長因子） を吸着させておく ことに より、 内表面に細胞を露出させて、 結果的には、 それらの細胞によ つて内表面が覆われた管腔状の組織形成をィンビトロで誘導するこ とができる。
(スパークス · マンドリルグラフ ト）
後述する本発明の具体的な使用の態様との比較のため、 従来の 「 スパークス · マンドリルグラフ ト」 を用いた血管形成の方法につい て詳細に説明する。
スパークス · マンドリルグラフ トの構成を態様を示す模式斜視図 である図 1 を参照して、 該マン ドリルグラフ トは、 シリ コーン · 口 ッ ドの周囲に、 メ ッシュ （繊維 「ダク ロ ン」 等からなる） を配置し てなる。 図 2は、 図 1の拡大図である。
このグラフ トを体内 （皮下組織） に挿入して用いて血管形成を行 う と、 図 3に示すように、 外側周囲から線維芽細胞 3がグラフ ト内 に侵入し、 メ ッシュ 2の間隙を通過してシリ コーン · ロッ ド 1の表 面にまで至る。
更に、 時間の経過 （ 1 0 日間程度） によ り、 図 4に示すよ'うに、 線維芽細胞 3はシリ コーン · ロ ッ ド 1 を取り囲むようにして侵入し 、 メ ッシュ 2の内側で、 該メ ッシュ 2 と、 シリ コーン ' ロ ッ ド 1 と の間隙にも入り込む。 侵入して来た線維芽細胞 3 ,は増殖して、 メ ッ シュ 2を完全に埋め尽くす。 これらの線維芽細胞 3への栄養補給の ために、 いくつかの毛細血管 4が侵入して来るが、 このコラーゲン 結合組織は活動性の組織ではない （筋肉のような、 動きがある、 ェ ネルギーを消費する組織ではない） ため、 侵入する毛細血管 4の数 は、 それ程は多くない。 毛細血管 4のいくつかは、 メ ッシュ 2の間 隙を通過してシリ コーン · ロ ッ ド 1の周辺に至る可能性があるが、 シリ コーンロ ッ ドに抗血栓生がないこと、 及び内皮細胞誘導性がな いこと等のために、 その場でシリ コーン口 ッ ドを取り囲む組織管内 面に開口して内皮細胞をもたらすことはない。
更に時間の経過によ り、 図 5に示すように、 侵入して来た線維芽 細胞 3は更に増殖して、 その数を増大させるとともに、 それらの細 胞周辺に （自 らの生存に好都合なよ うに） 無数のコラーゲン線維を 産生する。 その結果、 この周辺は、 細胞繊維性の丈夫な結合組織を 形成する。
この際、 シリ コーン · ロッ ド 1 には通常の管腔臓器や管腔組織の 内表面を形成する内皮細胞の様な細胞が付着できないため、 シリ コ ーン · ロ ッ ド 1 は線維芽細胞 3ゃコラーゲン線維に囲まれ、 それら とシリ コーン . ロ ッ ド 1 との間にはある程度のスペースが生じて、 組織液がその間隙を満たす。 この結合組織の表面は主としてコラー ゲン線維であり、 所々に線維芽細胞 3が見られる程度である。 しか しながら、 その表面近くの線維芽細胞も必ず細胞周囲にコラーゲン 線維を産生するため、 常に細胞はコラーゲン線維網に取り囲まれて おり、 そのため、 シリ コーンロ ッ ドを取り囲む組織管内面に直接露 出する事はない。 毛細血管 4はこの結合組織の近く まで来る可能性 があるが、 シリ コーンロ ッ ドに抗血栓生がないこと、 及び内皮細胞 誘導性がないこと等のために、 内皮細胞がこの結合組織の表面に来 ることはない。
図 6に示すよ うに、 シリ コーン ' ロッ ド 1 を引き抜いた後には、 該引き抜きによ り、 あたかもメ ッシュ 2を枠組みにしたような形態 の結合組織の管腔 1 aが形成される。 スパークスの考えによれば、 この管腔 1 a を人工血管と して使用すること となる。 この管腔 l a は、 多くの線維芽細胞 3 と、 コラーゲン線維 5 とによって形成され た結合組織の管である。 該結合組織は、 ごく少数の毛細血管 4を含 むが、 この毛細血管 4が、 管腔 1 aの内壁に露出することは、 殆ど 無い。 管腔 1 aの内壁 （内腔面） は、 線維芽細胞 3 と、 コラーゲン 線維 5 とからなる。
このような生体内の状況下では、 上述したように、 生体内での組 織形成が期待したほどには進まず、 しっかり した組織形成が得られ るには少なく とも 3ヶ月以上の期間、 生体内に挿入していなければ ならなかった。 加えて、 この様に長期間生体内に挿入した場合であ つても細胞の繊維への付着状態が悪く、 特にダク ロ ン布の内側でシ リ コーン紐に接している部分の組織形成が不完全となりがちなため 、 人工血管と しての機能を果たすことができなかった （野一色泰晴 、 山根義久 ： Sparke s Mandr i l Graftの問題点、 人工臓器、 7 ( 3 ) 5 1 4 - 5 1 7 . 1 9 7 8 ) 。
(本発明の管腔形成誘導性材料の態様）
本発明において使用可能な態様の例を示す。 図 7は、 本発明の管 腔形成誘導性材料の基本的な態様を示す模式断面図である。 この態 様の管腔形成誘導性材料は、 固体材料の円筒 1 0からなる。 この態 様の円筒 1 0の直径は、 細い （例えば、 2 m m程度） が好ましい。 上述したよ うに、 この円筒 1 0は、 ハイ ド口ゲルその他の生分解性 材料であることが好ましい。 この円筒 1 0を血管形成に使用する際 には、 該円筒 1 0の表面は、 細胞非接着性および抗血栓性を有する ことが極めて好ましい。 この円筒 1 0を構成する材料と しては、 （ 通常は、 管腔形成後に引き抜く ことを前提と して） 生分解性材料以 外の材料を用いてもよい。
必要に応じて、 円筒 1 0を構成する材料は、 種々の生理活性物質
(成長因子、 抗生物質、 等） を含有または吸着でき、 且つ該生理活 性物質を徐放可能な材料であってもよい。
図 8は、 内層 （芯軸） 1 1 の周囲に、 外層 1 0 aを配置した態様 を示す。 この態様においては、 外層 1 0 a を構成する材料と して、 図 7の円筒 1 0を構成する材料と同様のものを使用可能である。 他 方、 内層 1 1 は、 （通常は、 管腔形成後に引き抜く ことを前提と し て） 生分解性材料以外の材料を用いてもよい。 この態様は、 外層 1 0 aの力学的な強度を補強する際に有利である。 また、 外層 1 0 a のみで充分な力学的な強度を有する場合には、 内層 1 1 を必ずしも 必要と しない （すなわち、 中空の外層 1 0 aのみで、 本発明の管腔 形成誘導性材料と して使用可能である） 。
更に、 外層 1 0 a と して生分解性材料を用いる場合には、 （芯軸 1 1が露出する可能性があるため） 芯軸 1 1 の表面も細胞非接着性 および抗血栓性を有することが極めて好ましい。
図 9は、 中空の多孔質外層 1 2 aからなる態様を示す。 この多孔 質外層 1 2 aには、 必要に応じて、 上記生理活性物質、 細胞、 組織 片等を含有させ、 および/又は絡ませることができる （例えば、 こ れらの添加物を溶液状態にして多孔質外層 1 2 a内に配置すること ができる） 。 内層 1 1 は、 力学的な強度を補強する等の目的に応じ て、 必要に応じて配置すればよい。
(心臓壁内の血管形成への応用）
本発明の管腔形成誘導性材料を心筋組織内に挿入して、 心臓壁内 に血管腔を形成する態様について説明する。 このよ うに心臓の虚血 部分に血管腔を形成することによ り、 外科手術的に血流再開が不可 能な患者、 またはカテーテルを用いても救命不可能な心筋梗塞部分 でも、 血流を再開させることができる。 図 1 0および図 1 1 は、 こ のような手法で血管腔を形成した心臓 （ィヌ） の心臓壁の写真であ り。
図 1 2は、 この態様に好適に使用可能な本発明の管腔形成誘導性 材料 （例えば、 ゲル状） の一例を示す。 この材料 2 0は、 乾燥状態 でも湿潤状態でもよい。 心臓に適用する際には、 取り扱い上の便宜 の点から、 長さ 3〜 1 0 c m程度、 太さ 1〜 3 m m程度の材料が好 ましい。
図 1 3は、 このゲル材料を体内に挿入するための静脈留置針を示 す。 この静脈留置針は、 金属製の内針 2 1 と、 柔軟なプラスチック からなる外筒カテーテル 2 2を組み合わせた二重構造を有する。 体 内に挿入後に、 内針を除去して、 筒カテーテル 2 2を体内に残す。 このよ うな静脈留置針に代えて、 インターベンショナルに、 心臓内 部からアプローチしてもよい。
図 1 4 ( a ) は心臓 2 3の模式図であり、 手術的に修復不可能な 冠動脈 2 4の枝の閉塞による心筋虚血部分 2 5を示す。 2 6は、 大 動脈を示す。 心臓において、 太い冠動脈に関しては、 カテーテルを 使用して拡張させたり、 手術的にバイパスを造る等の手段で血流の 維持は可能であるが、 細い冠動脈の枝が閉塞した場合の虚血状態の 改善は、 従来は不可能であった。 この態様の方法によれば、 このよ うな虚血部分 2 5に新たな血管を作ることができる。
図 1 4 ( b ) は、 この虚血部分 2 5を通って健常部に向けて、 上 記した二重構造の静脈留置針を刺入した状態を示し、 図 1 4 ( c ) は、 その静脈留置針の内針 2 1 を除去して、 外筒カテーテル 2 2を 心臓内に残した状態を示す。 図 1 4 ( d ) は、 外筒カテーテル 2 2 の中に、 ゲル材料 2 0を挿入する状態を示す。 図 1 4 ( e ) は、 ゲ ル材料 2 0を挿入し終わった状態を示す。 この後、 外筒カテーテル 2 2を除去することによ り、 ゲル 2 0を心筋内に留置する。
図 1 4 ( f ) は、 ゲル 2 0を （物理的除去または生分解によ り） 除去した後に、 新たな血管腔 2 7が形成された状態を示す。 このよ うにして、 健常な部分の血液が、 新たな血管腔 2 7を通って、 虚血 していた部分に流れて行く。
(心筋組織の説明）
上記の態様を説明するための参考と して、 心臓組織自体の特徴に ついて説明を付加しておく。
図 1 5は、 心筋組織の横断面図である。 この図に示したよ うに、 心筋においては、 筋細胞 3 0の間隙にも、 毛細血管 3 1 がく まなく 配置され、 これらの毛細血管 3 1から、 筋細胞 3 0は豊富な酸素と 栄養を常に受け取り、 休むことなく、 収縮 · 緊張と、 弛緩 · 緩和と を、 繰り返すこ とができる。 この毛細血管 3 1は、 血管内皮細胞 3 2が互いに合わさって、 管腔を形成したものである。
図 1 6は、 心筋組織の縦断面図を示す。 このよ う に、 縦断面にお いては、 筋細胞 3 0 と毛細血管 3 1が交互に平行に並んでいること が多い。 図 1 7 (切断した状態） に示すよ うに、 シャープな針を用 いて、 心筋組織を穿孔して、 一次的な管腔 3 3を形成することがで きる。 この際には、 筋細胞 3 0、 毛細血管 3 1 ともに、 この図に (示 すように切断される。
血管内皮細胞 3 2を出来る限り傷付けない点からは、 鋭利な刃 （ または、 静脈留置用のカテーテル、 ニードル ' バイオプシーの針） で機械的に穿孔することが好ましい。 またはレーザ光線を用いても 、 このよ う な一次的な管腔 3 3を形成するこ とができるが、 このレ 一ザ光線による場合には、 管腔 3 3周囲の細胞はレーザ光線によつ て悉く死滅しているため、 これらの細胞の組織修復能力も殆ど死滅 化する傾向があるため、 レーザー光線の使用は好ましくない。
図 1 8 (穿孔直後の状態） に示すように、 心筋層の切断直後には 、 多く の毛細血管 3 1が断裂されて、 直ちに出血し、 この血液はし ばらく して筋細胞 3 0の破断面等に触れて凝固して血栓 3 4を形成 する。 この結果、 穿孔によって管腔 3 3を貫通させても、 結局は血 栓 3 4によ り塞がれてしまう ことが一般的である。
図 1 9 (血栓形成後の変化） に示すように、 血栓組織 3 4内には 、 2〜 3 日後には周囲から遊走可能な細胞 3 5が泳ぐように出てく る。 このような遊走可能な細胞 3 5 と して、 最も多いのは、 （直ぐ 近くに存在していた） 血管内皮細胞 3 2である。 血栓内に出てきた 内皮細胞 3 2は組織修復に有利に働くため、 よ り原始的な低級な細 胞 （例えば、 線維芽細胞） へと変化する （このよ うな現象は 「脱分 化」 と称される） 。 このよ うに内皮細胞 3 2が管腔 3 3の被覆とい う本来の機能を果たすことができない場合、 脱分化現象によって、 種々の細胞と同様に （成熟した細胞でも） 線維芽細胞へと変化して 、 組織の修復に動員される。
図 2 0 (血栓修復の最終状態） に示すよ うに、 脱分化現象によ り 産生された線維芽細胞や、 元々その付近にあったごく少数の線維芽 細胞などの細胞 3 5 aは、 血栓内に遊走し、 そこで細胞分裂による 増殖を行う と同時に、 それらの周囲に次第にコラーゲン線維 3 6を 産生すると同時に、 血栓を形成していたフイブリ ン網は繊維素溶解 現象によつて溶解され、 最終的には維芽細胞 3 5 a とコラーゲン線 維 3 6 とからなる細胞線維性結合組織となる。 更に数ケ月後には、 維芽細胞 3 5 aの数も減少し、 コラーゲン線維 3 6を主体と した瘢 痕組織 3 7 となる。 レーザ光線で穿孔させた臨床例、 および動物実験の結果において は、 殆ど全てがこのよ うな瘢痕組織 3 7が形成され、 穿孔により作 成した孔そのものがその太さを維持している例はなかった （Gassle r N. Wintzer ito , stubbe HM , Wu丄丄 brand A. Helm chem U. Trans myocardial laser revasculanization. Histological features in human nonxespouder Myocardium. し lrculation 1997. Jan. 21： 95 (2)371-5) 。
(本発明の材料を用いる例）
本発明の管腔形成誘導性材料を用いる一例を、 詳細に説明する。 図 2 1 (穿孔時の状態） においては、 図 1 7に示したような穿孔と 同時に、 またはその直後に、 本発明の管腔形成誘導性材料 （この例 ではゲル） 4 0を該穿孔に揷入して、 空間をゲル 40で占拠させて いる。
図 2 2 (ゲル挿入後の組織修復） においては、 穿孔によ り生じた 空間内にゲル 4 0が存在しているため、 この空間を血栓が占める事 ができない （したがって、 穿孔によって作られた管腔の開存性は維 持される） 。 この間に、 組織修復のための細胞が動員される。 この 際に心筋の内部で遊走 · 分裂等が可能な細胞は、 前述したよ うに内 皮細胞 3 2である。 毛細血管 3 1 の切断端のそれぞれから、 一時に 内皮細胞 3 2が遊走を始め、 細胞分裂を繰り返して、 傷害を受けた 場に出てく る。
本発明のゲル 4 0は通常は抗血栓性 （または細胞非付着性） を有 するため、 内皮細胞 3 2はゲル 4 0の表面には付着せず、 傷害を受 けた筋細胞 3 1 の破断面を覆う内皮細胞 3 2 a となる。 この際には 、 内皮細胞 3 2 aは血管の内面を覆う という本来の機能を果たすた め、 脱分化は生じないため、 内皮細胞 3 2 a から線維芽細胞は産 生されない （内皮細胞 3 2 aの脱分化が生じたと しても、 ごく僅か である） 。 更に、 ゲル 4 0の周囲は血液で満たされることとなるが 、 ゲル 4 0は通常は抗血栓性 （または細胞非付着性） を有するため 、 凝血せず、 血流は流動性を保持する。
動物実験では 3 日後あたりに図 2 3 (ゲル消失と血管腔の完成） に示すような上記した内皮内皮細胞 3 2 aによる被覆が観察される 。 したがって、 ゲル 4 0は 1週間程度で消失してもよく、 また物理 的に取り除いてもよい。
ゲル 4 0の消失により、 内面が内皮細胞 3 2 aで覆われた血管構 造 3 7が形成され、 血圧の高い方から低い方へと血液が流れる。 す なわち、 虚血部分と健常部分とを結ぶようにゲル 4 0が挿入されて いれば、 健常部分の豊富な血液が、 虚血部分へと流れる。 これによ 'り、 虚血部分を修復することが可能となる。
(下肢血管の修復）
次いで、 本発明の管腔形成誘導性材料を下肢血管の修復に用いる 例を示す。
図 2 4は、 正常なヒ トの右足の、 主な動脈 5 0の走行を示す。 図 2 5は、 動脈硬化症や糖尿病性の血管閉塞の場合は、 この図の符号 5 1および/又は 5 2に示すような閉塞が見られる場合がある。 閉 塞 5 1 の場合には人工血管を用いるバイパス手術が可能であり、 閉 塞 5 2の場合は自家静脈を用いた手術が可能である。
図 2 6は膝部よ り下の動脈が閉塞する場合を示すが、 このよ うな 閉塞を示す患者が最近急増している。 この図 2 6のよ うな閉塞 5 3 の場合には、 それに用いる人工血管が開発されておらず、 手術的に は根治する事ができない。 したがって、 リハビリ を行って、 小さな 側副血行路が発達するのを待つ他に手段がないのが現状である。 し かしながら、 閉塞している距離が長いため、 発育してく る側副血行 路で足首以下の末梢の動脈まで届かないことが多く、 足首あたりか ら下の切断を余儀なくすることが多いのが現実である。 このような 患者においては、 本発明の技術を好適に応用することが可能である
。 例えば、 図 2 7に示すように、 本発明の管腔形成誘導性材料たる ゲル紐 5 4を動脈欠損部分の近く に挿入しておけばよい。 例えば、 このゲル紐 5 4に毛細血管を誘導するよ うな因子 （血管増殖因子， Angi ogeni c Gr owth Fac t or) を固定しておく ことによ り、 そのゲノレ 紐 5 4に向かって多くの血管 5 5を新生させることができる。 さ ら にゲル 5 4の周囲にも、 本発明の技術の特徴と して、 内皮細胞によ つて覆われた管腔を作ることが可能であるため、 このよ うに作られ た管腔を介して多くの毛細血管が繋がり、 そしてそれらのいくつか が、 閉塞せずに、 関存して残っている動脈へ繋がる可能性がある。 この様な連絡がつけば. このゲル 5 4によって作られた管腔を通つ て、 足首まで血液を送ることが可能となる。 すなわち、 本発明によ れば、 側副血行路を誘導して作ることのできる末梢血管に繋ぐべき 血管網を形成することができる。
(血管網形成の原理）
上記血管網形される原理を、 以下に説明する。
図 2 9に示すように、 例えば、 血管増殖因子が固定されたゲル 5 4を組織の中に入れると、 その血管増殖因子が徐放され、 周囲から 無数の毛細血管 5 5がゲル 5 4に向かって新生する。 このよ うにゲ ル 5 4の周囲に多くの血管が集まると、 ゲル 5 4は、 通常は細胞非 付着性を有しているため、 ゲル 5 4の周囲に力プセル腔 5 6が形成 される。 ますが、 このカブセル腔 5 6に集まってきた毛細血管 5 5 の断端が到達して、 そのカプセル腔 5 6に関口すると， 毛細血管を 形成する内皮細胞 5 7がゲル 5 4周囲のカプセル 5 6の内面を覆い 始める。 これにより、 ゲル 5 4を取り巻く内皮細胞 5 6で覆われた 管腔 5 6が形成される。 この管腔 5 6は、 いわば血管腔のよ うな状 態になり、 この現象によって、 新生し集まってきた毛細血管 5 5が お互いに 「交通網」 を有すること となる。
このような状態になったところで、 ゲル紐 5 4を （例えば、 吸収 によ り） 消失させる、 あるいは手術的にゲル 5 4を除去すると、 図 3 1 に示すよ うに、 内皮細胞 5 7によって内腔が完全に覆われた营 腔 5 6、 つま り新生血管腔が形成される。 すなわち、 このゲル 5 4 によって、 長い血管腔 5 6 と、 それに向かった無数の毛細血管 5 5 が繋がった 「ハブ」 状態の血管網が形成される。 そうなると、 閉塞 せずに関存していた動脈 5 8から延びてく る側副血行路 5 9の一部 とも、 この図に示すよ うにつながり を持つことができる。 この結果 、 周囲の血管との良好な交通網が出来上がる。 これが図 2 8に示し たよ うな 「側副血行路を誘導して作るこ とのできる末梢血管に繋ぐ 血管網の形成」 であり得る。
以下、 実施例によ り本発明を更に具体的に説明する。 実施例
実施例 1 _
脱イオンを行った蒸留水中で、 2 %ヒアルロ ン酸 （商品名 ： ヒア ルロ ン酸ナ ト リ ウム、 鶏冠製、 和光純薬工業株式会社 （大阪市） 製 ) 、 0 . 0 2 %プロタミ ン （商品名 ： 硫酸プロタミ ン、 鮭製、 和光 純薬工業株式会社 （大阪市） 製） 、 0 . 0 2 %へパリ ン （商品名 ： へパリ ンナト リ ウム、 豚肝臓製、 和光純薬工業株式会社 （大阪市） 製） の混合溶液 （混合比 = 1 : 1 : 1 ) を作製し、 これをもとにゲ ル紐を作製した。 このゲル紐は、 具体的には以下のようにして作製 した。
上記のゲル材料を 5 m 1 の注射器に入れ、 注射針を付けずにその まま 0 °C以下に冷却した。 これを 1 0 0 %エタノール中に押しだし 、 凍結させた状態のゲル紐を得た。
上記によ り得たゲル紐を凍結乾燥した後にエポキシ化合物 （E X 一 3 1 3， 長瀬化成株式会社、 大阪） で架橋した。 これらの凍結乾 燥および架橋は、 具体的には以下のようにして行った。
すなわち、 凍結乾燥装置と して、 東京理科工業株式会社 （東京） 製のフリーズドライヤーを使用し、 上記ゲル紐を一 2 0 °Cに冷却し た後に 3時間かけて減圧し、 乾燥させることにより、 凍結乾燥を行 つた。 架橋は、 3 %エポキシ化合物のエタノール溶液を用意し、 こ の中に上記ゲル紐を入れた。 次いで、 3時間 5 0 °Cに加熱した。 上記によ り作製したゲル紐は、 太さが l mm、 長さが 4 c mであ つて、 1 6ゲージのエラスター針 (商品名 ： サーフロー 1 6 G X 2 V 2 , テルモ株式会社製） の中に容易に挿入することができた。 成犬 (ビーグル犬、 雌、 3才) をペントパルビタールによる全身 麻酔下に開胸し、 心臓を露出させて、 左心室の壁に上記エラスター 針を刺し、 更に、 上記で作製したゲル紐 （太さ l mm) を、 該エラ スター針の中に挿入することによ り、 犬の心室壁内にゲル紐を留置 した。 そのゲル紐の長さは 4 c mであった。 ゲル紐留置後、 エラス ター針の内針の太さに相当するプッシヤー棒を用いて、 ゲル紐だけ を心臓内に残すようにしつつ、 エラスター針を引き抜いた。
この処置後、 感染防止のための抗生物質を投与し （商品名 ： セフ ァメジン、 藤沢薬品工業株式会社製を筋肉内注射で投与、 投与量 ： l O O m g Z k g ) 、 通常のィヌ用飼料を与えて、 上記犬を維持し た。 2週間経過後に、 犬の心臓を採取して肉眼的に、 および顕微鏡 (倍率 X I 0〜 4 0 0倍） によ り観察したところ、 紐状ゲルは消失 しており、 ゲルの揷入された部位に、 長さ 4 c m、 内径 l mmの組 織腔が形成されていた。 このよ うに形成された管腔の中には血液が 流れており、 更に、 該管腔中には、 血栓組織はみられなかった。 光学顕微鏡 （ニコン株式会社製、 倍率 X 2 0 0倍） による観察で は、 その上記管腔形成誘導性材料の表面に増殖させて細胞により形 成された管腔の壁には、 正常の血管壁の内面にみられる血管内皮細 胞が覆っていた。 このことから、 組織管腔は血管としての機能を果 たしているこ とが判明した。 すなわち、 意図したところに血管腔が できたことが明らかとなった。
実施例 2
肝硬変症 （四塩化炭素投与による方法によ り、 人工的に肝硬変症 を誘発させた） の犬 （ビーグル犬、 雌、 5才） を実験動物と して得 た。 この犬の門脈圧は亢進しており、 約 5 0 mmH gであった （測 定機器 ： マノメータ付き多用途観視装置、 日本光電株式会社 （東京 ) 製） 。
上記の肝硬変誘発に関しては、 例えば以下の文献を参照すること 力 でさ O。 Nature (ht tp： // www. natureasia. com/j apan/ research-h /medicine/ar chive/0107/?) ( 2 0 0 1年 1 2月 3 日ダウンロー ド ) July, 2001 「血管の C B 1受容体に作用する内因性カンナビノィ ドは、 進行した肝硬変でみられる血管拡張状態に関わっている」 http： //www02. so— net. ne. jp/~miyashit/06. html ( 2 0 0 1年 1 2 月 3 日ダウンロード）
「ウィルス性慢性 B型肝炎に対する D D Bの治療効果」 Branda 0 CG , Ferreira HH， Piovesana H. Polimeno NC， Fer r az JG , de N ucci G， Pedr azzol i J Jr.： Development of an experimental mod el of liver cirrhosis in rabbits. Clin Exp Pharmacol Physiol . 2000 Dec; 27(12)： 987-90. Kawasaki H.： Development of turn or in the course of spontaneous restoration of caroon tetrac hlor ide induced cirrhosis of the liver in rats. Kurume Med J .1965; 12(1)： 37-42. Stenger RJ. ： Concentric lamellar form at ions in hepatic parenchymal cells of carbon tetrachloride - treated rats. J Ultrastruct Res. 1966 Feb; 14(3)： 240-53. 実施例 1 におけると同様の方法によ り、 長さは 4 c mで、 太さは 2 mmのゲル紐を製造した。
実施例 1 においてはゲル紐を犬の心臓壁内に挿入したが、 本実施 例では上記ゲル紐 （長さ 4 c m、 太さ 2 mm) を、 実施例 1 と同様 の方法で、 上記肝硬変症の犬の肝臓内の肝左葉の中央部分に向けて 肝門部よ り挿入した。 ゲル紐留置後、 実施例 1 と同様の方法でエラ スター針を引き抜いた。
この手術の後、 2 ヶ月経過して、 門脈圧を測定したところ、 門脈 圧は 2 5 mmH gに低下していた。 そこで門脈内に造影剤 （商品名 ： アンギオコンレイ、 第一製薬株式会社 （大阪） 製） を 5 m 1 注入 して X線検査したところ、 ゲル紐を揷入した部分に新たな血管がで きていて、 肝臓内で門脈と静脈系とのパイパス血管が形成されてい ることが判明した。
上記犬の肝臓を取り出して、 光学顕微鏡 （倍率 X 2 0 0倍） で観 察したところ、 その部分のゲル紐はすでに消失しており、 肝臓内部 に新しい血管が形成されていることが判明した。
実施例 3
2 %ヒアル口ン酸 （商品名 ： ヒアル口ン酸ナト リ ウム、 鶏冠製、 和光純薬工業株式会社 （大阪市） 製） 、 4 %デキス トラン （商品名
： デキス ト ラン 4 0 0 , 0 0 0和光純薬株式会社 （大阪） 製） の混 合溶液 （混合比 = 1 ： 1 ) を作製し、 この混合溶液を用いて実施例
1 と同様にゲル紐を作製した。 更にこのゲル紐を実施例 1 と同様に 凍結乾燥した後、 1 モル濃度の塩化鉄アルコール （エタノール） 溶 液中に室温で 1 0分間浸漬することにより、 ゲル中のヒアル口ン酸 の金属錯体を作らせることで不溶化させた。 このよ う に作製したゲル紐は、 太さ 1 . 5 m m、 長さ 4 c mであ り、 1 4ゲージのエラスター針の中に揷入することが可能であった ゥサギ （雄、 1才） の肝臓を左葉部分に相当する部位で選択的に 肝臓内胆管を、 1 — 0ポリエスエル糸を用いて結紮して、 作用部分 の胆汁流出を阻害する手術を行った。 その結果、 肝臓の左部分では 胆汁の排出がきわめて悪くなり、 その部分の肝臓が腫大してきた。
前述の処置を行って 1週間が経過した後に、 前記で作製したゲル 紐を 1 4ゲージのエラスター針を用いて、 肝臓の左葉部分から右葉 部分へ貫通する様に挿入した。 ゲル紐留置後、 エラスター針の内針 の太さに相当するプッシヤー棒を用いて、 ゲル紐だけを肝臓内に残 すよ うにしつつ、 エラスター針を引き抜いた。
上記手術後 2週間経過した後に肝臓を調べると、 肝臓内に、 ゲル 紐を揷入していた部分に位置して管腔ができており、 ゲル紐はすで に分解吸収されていた。 このよ うにして新たに形成された管腔の中 を胆汁が流れて折り、 結果的には新たな胆汁流出路が肝臓内に形成 されていた。 このようにして左側の肝臓の腫大は消失していた。 光 学顕微鏡 （倍率 X 2 0 0倍） での検査では、 この新たに形成された 胆汁流出路の壁は、 通常の肝臓内胆管の内面に存在する細胞と同じ 細胞が覆っていた。
実施例 4
2 %ヒアル口ン酸 （商品名 ： ヒアル口ン酸ナト リ ウム、 鶏冠製、 和光純薬工業株式会社 （大阪市） 製社製） 、 0 . 2 %へパリ ン （商 品名 ： へパリ ンナト リ ウム、 豚肝臓製、 和光純薬工業株式会社 （大 阪市） 製） の混合溶液 （混合比 1 ： 1 ) を作製し、 この混合溶液を 用いて実施例 1 と同様にゲル紐を作製し、 実施例 3 と同様に 0 . 1 モルの塩化鉄アルコール溶液に浸漬し、 ヒアルロン酸の金属錯体を 作らせることで不溶化した。 作製したゲル紐は、 太さ 0. 5 mm、 長さ 2 c mであり、 2 0ゲージのエラスター針の中に揷入すること が可能であった。
鶏 （雌、 4ヶ月） の脚の腱鞘を、 一般の手術手技に準じて清潔下 に開き、 この一部を切除した後に、 作製したゲル紐をエラスター針 と ともに挿入して、 腱鞘を不完全に閉じた。
次にゲル紐をエラスターの中に留置後、 プッシヤーロ ッ ドをエラ スターの中に徐々に押し込みつつエラスター針を引き抜く ことで、 ゲル紐を、 一部切除された腱鞘の部分に留置した。
上記手術後 2週間経過して腱鞘部分を開く と、 腱の癒着はなくて 、 この部分に新たな腱鞘が形成されていた。 挿入したゲル紐はすで に消失していた。 光学顕微鏡 （X 2 0 0倍） による観察では、 新た に形成された腱鞘部分には、 正常な腱鞘の内面を覆う細胞がそれを 覆っていた。
実施例 5
実施例 1 と同様の方法で 2 %ヒアルロ ン酸、 0. 0 2 %プロタミ ン、 0. 0 2 %へパリ ンの混合溶液 （混合比 = 1 : 1 : 1 ) を作製 し、 この混合溶液を用いて実施例 1 と同様にゲル紐を作製し、 凍結 乾燥した後にエポキシ化合物 （E X— 3 1 3 , 長瀬化成株式会社、 大阪） で架橋した。 作製した紐を、 用手的に圧迫して、 太さを 0. 4 mmの糸状と して、 更に糸の先端にまっすぐな、 長い針 （株式会 社二プロ製、 長さ 6 3 mm、 太さ 1 . 1 0 mm) を血管内留置針 （ 商品名 ： 八光エラスター 2型、 八光メディカル株式会社製） を用い て装着した。
犬 （ビーグル犬、 雄、 2才） の左前足の付け根の部分の結合組織 をリ ンパ節を含めてことごと く取り去る手術を行った。 このような 手術を行った後に 1 ヶ月経過して、 左右の前足の太さを測定し、 手 術を行った左側の脚の太さが著しく太くなつている犬において、 以 下の手術を行つた。
作製した針の付いた糸を、 皮下組織や筋肉内を通して、 前脚の前 腕部分から前胸部へ、 1 0本の糸を縫い込んで、 その' :部位 1 0本の ゲル紐を留置した。 これはリ ンパ液などの組織液の流れが悪く なつ ている状態に対しての手術である。
上記手術後、 1 ヶ月経過して前腕の太さを検討すると、 それぞれ 、 約 1 0 %ほど、 腕は細くなつていた。 ト リパンプル一染色液 （商 品名 ： ト リパンブルー、 和光純薬株式会社 （大阪市） 製） を皮下組 織に注入する と、 糸を縫い込んだ部分に、 その染色液の流れる経路 が形成されていることが判明した。 光学顕微鏡 （ X 8 0倍） による 観察では、 この部分に、 きわめて細い管腔が形成されており、 その 部分を組織液が流れていることが判明した。
実施例 6
実施例 1 と同様に、 デキス トランと硫酸プロタ ミ ンとへパリ ンと を混合 （混合比 = 1 : 1 : 1 ) して、 少量の水を加えて練り合わせ たゲル紐を作製し、 それを 1 2時間自然乾燥した。 その太さは 2 m mで、 長さは 8 c mであった。 作製したゲル紐を、 ィヌ （ビーグル 犬、 雄、 5才） 大の後足である下肢の皮下組織内 （つま先から 1 5 c m程度の位置、 深さ 1 0 m m程度） に挿入した。
ゲル紐の揷入後 2週間経過して、 その皮下組織内揷入部を開いて みると、 ゲル紐は吸収されており、 その部分に向かって無数の毛細 血管が集まってきており、 ゲルの存在していた部分には管腔が形成 されていた。
このよ うにして形成された管腔の内腔を光学顕微鏡 （X 1 0 0倍 ) で観察すると、 内腔面を構成する組織はコラーゲン線維と線維芽 細胞によって覆われた結合組織であつたが、 その内面の約 5 0 % ( 面積比） は内皮細胞で覆われていた。
実施例 7
富士システムズ株式会社製のシリ コーンの丸紐 （外径 3 mm、 長 さ 8 c m) の表面をプラズマ処理 （プラズマ処理装置 ： ピンホール テスター一、 東京高周波電気炉株式会社製 ； プラズマ照射条件、 3 0 k V、 1 ΜΗ ζ、 3 0秒間、 ） によって親水性化した後に、 ゼラ チン （商品名 ： サクシニール化ゼラチン、 株式会社高研製） にへパ リ ン （商品名 ： へパリ ンナ ト リ ゥム、 和光純薬株式会社製） を混ぜ たゲル （混合比 = 1 0 ： 1 ) を作って塗布し、 1 2時間自然乾燥さ せた。 そのあと、 紫外線でゼラチンを架橋した （紫外線照射条件 ： 5 0 0マイクロワッ ト ' m i n / c m2) 。
このよ うにして作製した紐の周囲にポリエステル繊維で作製した メ ッシュのチューブ （商品名 ： マイクロニッ ト、 ゴラスキー社製） で覆った。 このようにして得たチューブを、 実施例 6 と同様の方法 で犬の下肢の筋肉内 （深さ 1 0 mm程度） に挿入し、 3週間放置し た。
3週間後、 シリ コーンの紐の断端部分を約 1 c m切開してシリ コ 一ンの丸紐を抜去したところ、 シリ コーンの丸紐の周囲にはポリエ ステル繊維を枠組みと した結合組織の管が形成されていた。 光学顕 微鏡 （倍率 5 0倍から 2 0 0倍） でこの結合組織を観察したところ 、 ポリエステル繊維のメ ッシュを取り囲んでコラーゲンと線維芽細 胞の多い結合組織の壁ができていたが、 この結合組織の壁の中には 無数の毛細血管が認められた。 更に、 この壁の内腔面を光学顕微鏡 ( X 1 0 0倍） で観察したところ、 約 5 5 %の部分が内皮細胞によ つて覆われていた。 すなわち血管壁に酷似した壁が形成されていた さらに新生してきた毛細血管を連続切片 （大きさ 2 0 mm X l O m m程度） の光学顕微鏡 （倍率 5 0倍及び 2 0 0倍） 観察によって 追求したところ、 組織の周囲に既に存在していた比較的太い動脈と 繁がってていることが判明した。 すなわち、 新生した毛細血管は、 既に存在していた周囲動脈との血管網を形成していた。
以上の実施例に示すとおり、 本発明では容易に一面が平滑面を有 する管腔組織形成が短期間のうちに、 生体内で得られることが判明 し、 本発明の効果が顕著に現れていることが明らかとなった。 産業上の利用可能性
本発明のフィプリ ンおよび Z又は血小板非付着性を有する材料を 含む管腔形成誘導性材料は、 生体内に配置された場合にも、 該材料 表面への線維芽細胞付着を効果的に抑制することが可能となる。 こ れにより、 例えば該材料を浮遊状態と し、 該材料を取り囲む組織表 面に内皮細胞や中皮細胞の層を形成させることによ り、 その表面へ の内皮細胞の侵入を容易にし、 細胞誘導型の組織管腔を形成するこ とができる。 本発明の管腔形成誘導性材料は、 特に細い管腔を形成 させる'ために有利である。
本発明の管腔形成誘導性材料に細胞増殖因子を併用する態様にお いては、 更に積極的に、 かつ選択的に細胞の侵入と遊走等の細胞活 動を誘発することができるため、 意図した細胞構成による組織を作 製することが更に容易となる。
本発明の管腔形成誘導性材料は、 その少なく とも一部のフィブリ ンおよび/又は血小板非付着性を有する材料の存在に基づき、 形成 される管腔の内面を平滑にすることが容易である。
本発明管腔形成誘導性材料を生体内分解吸収される物質で形成し た態様においては、 生体内で内皮細胞等によ り管腔が形成された後 には、 その管腔形成誘導性材料は実質的に吸収されているよ うにす ることが容易である。 したがって、 管腔形成誘導性材料を除去する 操作を省略することができ、 後の管腔の機能維持における障害を除 去することが容易である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 管腔内表面の少く とも一部に細胞が露出した管腔を形成する 性質を有する管腔形成誘導性材料。
2 . 前記管腔形成性が、 フイブリ ンおよび Z又は血小板非付着性 である請求項 1記載の管腔形成誘導性材料。
3 . 紐状固体材料の形状を有する請求項 1 または 2記載の管腔形 成誘導性材料。
4 . 少なく とも一部にゲル材料を含む請求項 1〜 3のいずれかに 記載の管腔形成誘導性材料。
5 . 少なく とも一部に生分解性材料を含む請求項 1〜 4のいずれ かに記載の管腔形成誘導性材料。
6 . 前記管腔形成性が、 細胞非接着性および/又は抗血栓性であ る請求項 1〜 5のいずれかに記載の記載の管腔形成誘導性材料。
7 . 医用材料である請求項 1〜 6のいずれかに記載の管腔形成誘 導性材料。
8 . 前記管腔形成誘導性材料が、 生理機能を有する因子、 それら のいずれかの複合体または誘導体の群から選ばれた一つ以上を保持 可能である請求項 1〜 7のいずれかに記載の管腔形成誘導性材料。
9 . 前記生理機能を有する因子が、 抗生物質、 蛋白、 脂質、 多糖 類、 酵素、 抗生物質、 ホルモン、 サイ ト力イ ン、 へパリ ン、 プロ タ ミ ン、 ゥロキナーゼ、 血液抗凝固剤、 細胞成長因子、 細胞成長抑制 因子、 それらのいずれかの複合体または誘導体の群から選ばれた一 つ以上である請求項 8記載の管腔形成誘導性材料。
1 0 . 前記管腔形成誘導性材料が、 ポリ ダリ コール酸、 ポリ乳酸 、 ポリ乳酸ーポリ グリ コ一ル酸共重合体、 生分解性 （ 3 — ヒ ドロキ シルブチレ一ト ー 4 ー ヒ ドロ キシルプチレー ト） ポ リ エステル重合 体、 ポリ ジォキサン、 ポリ エチレングリ コール、 コラーゲン、 ゼラ チン、 アルブミ ン、 フイブリ ン、 キ トサン、 キチン、 フイブ口イ ン 、 セルロース、 ムコ多糖類、 フイブロネクチン、 ラミニン、 アルギ ン酸、 ヒ アルロ ン酸、 へパリ ン、 へパラン硫酸、 コンドロイチン硫 酸、 ポリ アミ ノ酸、 澱粉、 デキス ト リ ン、 デキス トラン、 ァガロー ス、 ぺクチン、 マンナン、 およびそれらの誘導体、 からなる群から 選ばれた一つ以上を含む請求項 1 〜 9のいずれかに記載の管腔形成 誘導性材料。
1 1 . 中空管状体と ； 該中空管状体内に、 少なく ともその一部が 挿入された管腔形成誘導性材料とを含み ；
前記管腔形成誘導性材料が、 管腔内表面の少く とも一部に細胞が 露出した管腔を形成する性質を有する体内揷入用器具。
1 2 . 管腔形成誘導性材料を組織内に配置し、
前記管腔形成誘導性材料を所定期間、 前記組織内に留置し、 前記体管腔形成誘導性材料の少なく とも一部を除去および Z又は 消失させて、 前記組織内に管腔を形成する管腔形成方法であって、 前記管腔形成誘導性材料が、 管腔内表面の少く とも一部に細胞が 露出した管腔を形成する性質を有する管腔形成方法。
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