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WO2001010451A1 - Medicaments contre le diabete - Google Patents

Medicaments contre le diabete Download PDF

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WO2001010451A1
WO2001010451A1 PCT/IB2000/001112 IB0001112W WO0110451A1 WO 2001010451 A1 WO2001010451 A1 WO 2001010451A1 IB 0001112 W IB0001112 W IB 0001112W WO 0110451 A1 WO0110451 A1 WO 0110451A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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diabetes
polylactic acid
lactic acid
medicament
condensation
Prior art date
Application number
PCT/IB2000/001112
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shigeo Takada
Yasuhiro Nagato
Masahiro Murakami
Original Assignee
Amato Pharmaceutical Products, Ltd.
Tokai Education Instruments Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amato Pharmaceutical Products, Ltd., Tokai Education Instruments Co., Ltd. filed Critical Amato Pharmaceutical Products, Ltd.
Priority to EP00949844A priority Critical patent/EP1213021A4/en
Priority to NZ517082A priority patent/NZ517082A/en
Priority to KR1020027001715A priority patent/KR20020068497A/ko
Priority to EA200200238A priority patent/EA004250B1/ru
Priority to CA002379302A priority patent/CA2379302A1/en
Priority to US10/030,170 priority patent/US6734214B1/en
Priority to AU63102/00A priority patent/AU779592B2/en
Publication of WO2001010451A1 publication Critical patent/WO2001010451A1/ja
Priority to HK02108824.3A priority patent/HK1047237A1/zh

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for the prevention and / or treatment of diabetes or diabetic complications, and more particularly to a diabetic or diabetic complication comprising a polylactic acid mixture having a specific degree of condensation as an active ingredient. It relates to a medicament for prevention and / or treatment.
  • Background art
  • Diabetes is a metabolic disorder centered on glucose metabolism based on insufficient secretion of insulin or a decrease in the sensitivity of its target cells, and is characterized by hyperglycemia. If hyperglycemia persists for a long time, serious complications occur in various organs and nerves, such as retinopathy, nephropathy, and neuropathy, mainly due to vascular disorders. Therefore, in the treatment of diabetes, it is extremely important to control and maintain a normal blood glucose level, and the means for that have been studied for a long time.
  • Diabetes is further classified into insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM; type I diabetes) and non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM; type I diabetes) according to the type of disease.
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • Non-insulin dependent diabetes mellitus type II diabetes
  • insulin secretagogues one of the oral hypoglycemic agents
  • all of the currently available insulin secretagogues stimulate insulin secretion independently of blood glucose, so incorrect doses can cause severe hypoglycemia or poor blood glucose control This is not always satisfactory.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for preventing and / or treating diabetes or a complication of diabetes having a hypoglycemic effect.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, by administering a cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a condensation degree of 3 to 19 to a diabetes-induced model rat, Have been found to be able to significantly suppress this, and have led to the present invention.
  • cyclic and / or chain poly-L-lactic acid mixtures having a degree of condensation of 3 to 19 have been identified as antineoplastic agents (see Japanese Patent Application Laid-open No. Hei 9-222 7388 and As a QOL improving agent for cancer patients (Japanese Patent Application No. 11-39894); Japanese Journal of Cancer Therapy Vol. 33, No. 3 No. 493), but it is reported to be useful, but it has been found for the first time by the present inventors that it has a hypoglycemic effect.
  • a cyclic and / or linear polylactic acid mixture having a degree of condensation of 3 to 19. are provided.
  • a medicament for lowering blood glucose comprising a cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a degree of condensation of 3 to 19 as an active ingredient.
  • the medicament of the present invention can be used particularly for the prevention and / or treatment of type II diabetes or its complications.
  • the lactic acid which is a repeating unit in the polylactic acid, consists essentially of L-lactic acid.
  • lactic acid preferably, lactic acid substantially composed of L-lactic acid
  • a cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a degree of condensation of 3 to 19, which is an inert atmosphere.
  • the resulting reaction solution is subjected to dehydration condensation under ethanol and methanol-soluble components, and subjected to reverse phase column chromatography.
  • the fraction eluted with a 50% by weight aqueous solution of acetonitrile and then eluted with a 90% by weight or more aqueous solution of acetonitrile having a pH of 2-3 can be used.
  • the dehydration-condensation of lactic acid can be performed, for example, in a nitrogen gas atmosphere by stepwise decompression and heating.
  • reverse phase column chromatography can be performed by ODS column chromatography.
  • a cyclic and / or linear polysaccharide having a degree of condensation of 3 to 19 in the production of a medicament for preventing and / or treating diabetes or a complication of diabetes or a medicament for lowering blood glucose is provided.
  • Use of a lactic acid mixture is provided.
  • the method comprises administering a therapeutically effective amount of a cyclic and / or linear polylactic acid mixture having a degree of condensation of 3 to 19 to mammals including humans, comprising: A method for preventing and / or treating a disease or a method for lowering blood glucose is provided. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 shows a mass spectrum of the polylactic acid mixture obtained in Production Example 1 of the present specification.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of the polylactic acid mixture on the fasting blood glucose level.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of the polylactic acid mixture on the early morning blood glucose level.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of a polylactic acid mixture on food intake.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of a polylactic acid mixture on weight gain.
  • a cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a condensation degree of 3 to 19 is used as an active ingredient.
  • the “polylactic acid mixture” referred to in the present invention is a cyclic and / or chain having a condensation degree of 3 to 19 Of polylactic acid is present in any proportion. That is, the term “mixture” means a mixture of polylactic acids having any of the condensation degrees of 3 to 19, and is also used as a concept including a mixture of cyclic and linear polylactic acids. . Such a “polylactic acid mixture” can be obtained by dehydrating and condensing lactic acid and purifying it by an appropriate method, as described later in this specification. In this specification, the term “polylactic acid mixture” is used for convenience, but includes a single component such as cyclic polylactic acid having a certain degree of condensation or chain polylactic acid having a certain degree of condensation. And polylactic acid consisting of
  • the degree of condensation means the number of lactic acid units which are repeating units in polylactic acid.
  • the lactic acid includes all L-lactic acid, D-lactic acid, or a mixture of these in any proportion.
  • the lactic acid consists essentially of L-lactic acid.
  • “substantially” means that the ratio of L-lactic acid units in the polylactic acid mixture [that is, (L—number of lactic acid units / L—number of lactic acid units + D—number of lactic acid units) X 100]
  • it means 70% or more, preferably 80% or more, more preferably 85% or more, further preferably 90% or more, and particularly preferably 95% or more.
  • the ratio of L-lactic acid units in the polylactic acid mixture The rate depends on the ratio of L-lactic acid and D-lactic acid present in the lactic acid used as starting material.
  • the cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a degree of condensation of 3 to 19 exhibits a hyperglycemic inhibitory effect in a diabetic-induced mouse, diabetes or a complication thereof (eg, retinopathy, nephropathy, or neuropathy) It is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of stomach.
  • the method for producing a cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a degree of condensation of 3 to 19 is not particularly limited.
  • JP-A-9-227388, JP-A-10-130153 And Japanese Patent Application No. 11-39894 all of the contents described in these patent specifications are incorporated by reference into the disclosure of the present specification.
  • a cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a condensation degree of 3 to 19 can be obtained by the following method.
  • lactic acid preferably lactic acid consisting essentially of L-lactic acid
  • an inert atmosphere examples include a nitrogen gas and an argon gas, and it is preferable to use a nitrogen gas.
  • the dehydration condensation reaction is carried out at a temperature of 110 to 210 ° C, preferably 130 to 190 ° C, under a reduced pressure of normal pressure to about 1 mmHg. It is particularly preferred to carry out the process by raising the temperature.
  • the reaction time can be set as appropriate, and for example, the reaction can be performed for 1 to 20 hours. When stepwise decompression and stepwise heating are used, the reaction time is divided into two or more partial reaction times, and the reaction is performed by setting the pressure and temperature in each part.
  • the pressure can be reduced, for example, from normal pressure to 150 mmHg to 3 mmHg, and when stepwise heating is used, for example, 145 ° C ⁇ 155 ° C ⁇ 185 ° C
  • the temperature can be raised. In practice, these are combined, for example, at 145 ° C for 3 hours at normal pressure, at 145 ° C for 3 hours at 150 mmHg, at 155 ° C for 3 hours at 3 mmHg, and at 185 ° C for 3 hours at 1 mmHg.
  • the reaction can be performed for 5 hours.
  • ethanol and methanol are added to the reaction mixture obtained by the dehydration-condensation reaction, and the mixture is filtered and the filtrate is dried to obtain ethanol and methanol soluble components.
  • the term “ethanol- and methanol-soluble matter” as used herein means a fraction soluble in a mixture of ethanol and methanol.
  • the reaction mixture of the dehydration condensation reaction is mixed with ethanol and methanol, and the ratio of ethanol to methanol can be set as appropriate.
  • ethanol: methanol 1: 9.
  • the order and method of adding ethanol and methanol to the reaction mixture are not limited, and may be appropriately selected.For example, it is possible to first add ethanol to the reaction mixture for the dehydration condensation reaction, and then add methanol. it can.
  • the ethanol / methanol-soluble matter obtained above is subjected to reverse phase column chromatography, especially chromatography using an octyl decylsilane (ODS) column, and first, 25 to 50% by weight of pH 2-3.
  • the fraction eluted with an aqueous solution of acetonitrile is removed, and then the fraction eluted with an aqueous solution of acetonitrile having a pH of not less than 90% by weight of pH 2 to 3, preferably at least 99% by weight of an aqueous solution of acetonitrile is collected.
  • a cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a degree of condensation of 3 to 19 is obtained.
  • the obtained cyclic and / or chain-like polylactic acid mixture can be neutralized with an alkali substance such as sodium hydroxide, dried under reduced pressure, and then formulated into a desired form as described below by a conventional method. .
  • the formulation of the medicament of the present invention is not particularly limited, and an appropriate form most suitable for the purpose of treatment or prevention can be selected from the formulation for oral administration or parenteral administration.
  • Pharmaceutical forms suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, granules, fine granules, syrups, solutions, emulsions, suspensions, chewables, and the like.
  • Suitable pharmaceutical forms include, for example, injections (subcutaneous injection, intramuscular injection, or intravenous injection, etc.), drops, inhalants, sprays, suppositories, gels, ointments, and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include water, sucrose, sorbitol, fructose and other sugars, polyethylene glycol, propylene glycol and other glycerides, sesame oil, and oil. It can be produced by using oils such as oil and soybean oil, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannite, starch, disintegrants such as sodium alginate, magnesium stearate, talc And the like, binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin, surfactants such as fatty acid esters, and plasticizers such as glycerin.
  • Formulations for injection or infusion suitable for parenteral administration preferably contain the above-mentioned substances, which are the active ingredient, dissolved or suspended in a sterile aqueous medium isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution can be prepared using a saline solution, a glucose solution, or an aqueous medium composed of a mixture of saline and a glucose solution.
  • Formulations for enteral administration can be prepared using carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats, or hydrogenated carboxylic acids, and are provided as suppositories.
  • the above-mentioned substance as an active ingredient can be dispersed as fine particles, which does not irritate the oral and respiratory mucosa of the recipient and facilitates the absorption of the active ingredient.
  • the body can be used.
  • Specific examples of the carrier include lactose and glycerin.
  • Formulations in the form of aerosol or dry powder can be prepared depending on the substance serving as the active ingredient and the nature of the carrier used. These preparations for parenteral administration include one or more selected from glycols, oils, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, and the like. Two or more auxiliary components can be added.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are appropriately set depending on various factors such as the type and severity of the disease, the dosage form, conditions such as the age and weight of the patient, and the presence or absence of complications.
  • the dose of the active ingredient is 20 to 200 mg / kg, preferably 20 to 200 mg / kg, more preferably 50 to 50 mg / kg per day. O mg / kg. It is preferable to administer the above dose of the drug in about 1 to 4 times a day, preferably about 2 to 4 times a day.
  • the medicament of the present invention can be administered to any mammal, including humans, but is preferably administered to humans.
  • the medicament of the present invention can be used for prevention and / or treatment of diabetes or a complication of diabetes.
  • Diabetes is a disease based on abnormal glucose metabolism characterized by hyperglycemia, and it is possible to treat diabetes by reducing the blood glucose level of diabetic patients using the medicament of the present invention. Diabetes can also be prevented by controlling the blood glucose level of the suspected patient with the medicament of the present invention. Also, it is known that complications such as retinopathy, wisdom, and neuropathy occur in diabetic patients due to long-term hyperglycemia due to vascular disorders. By controlling the blood sugar level of a diabetic patient using the medicament of the present invention, prevention and / or treatment of these diabetic complications can also be achieved.
  • the medicament of the present invention can be widely used not only for the prevention and / or treatment of these diabetes or its complications, but also for lowering blood sugar. If hyperglycemia is clinically present, diabetes is suspected, but it may be due to various diseases other than diabetes, such as organic damage to Teng tissue, chronic liver disease, endocrine disease, cerebral hypertension, obesity, Hyperglycemia can be caused by a variety of factors, including overeating, alcohol overdose, dietary hyperglycemia after gastrectomy, febrile illness, carbon monoxide poisoning, and drug-induced hyperglycemia. The medicament of the present invention may be used to reduce these hyperglycemia.
  • Production Example 1 Production of polylactic acid mixture 500 ml of L-lactic acid (containing D-lactic acid) was placed in a separable flask in the mantle heater. Nitrogen gas was introduced and stirred at 300 m1 / min, and the distilled water was heated at 145 ° C for 3 hours while being guided to a flask equipped with a reflux condenser through a warmed down-type connecting pipe. After further reducing the pressure to 15 OmmHg and heating at the same temperature for 3 hours, heat under reduced pressure of 3 mmHg at 155 ° C for 3 hours and finally heat at 3 mmHg under reduced pressure of 18.5 ° C for 1.5 hours. A polylactic acid as a reaction product was obtained.
  • the obtained polylactic acid was kept at 100 ° C, and after adding 10 Oml of ethanol and 40 Oml of methanol, the mixture was allowed to cool. This was added to 500 ml of methanol, stirred well, allowed to stand, and then purified by filtration. The filtrate was dried under reduced pressure and dissolved in acetate nitrile to make a total volume of 200 ml (stock solution).
  • Diabetes mice (diabetes mice; C57BL / KsJ-db / dbJc1) were used as test animals. This mouse is a homozygous individual of the recessive gene db present on chromosome 4, and is a diabetes model mouse that rapidly develops type I diabetes due to heavy eating.
  • mice female, 6 weeks old, obtained from Clea Japan, Inc.
  • CE 2 group (12 mice) bred on standard solid diet CE 2 (obtained from Clea Japan, Inc.) 2) 1% by weight (use the fraction obtained by chromatography as it is % Of a polylactic acid mixture (also referred to as CPL) in a CPL group (12 mice) bred on a standard solid diet CE2 and bred for 35 days.
  • the control group was a mouse having heterozygous db gene (C57BL / KsJ-db / -Jcl) (four mice) and bred on standard solid diet CE2.
  • the fasting blood glucose level of the mice in the CE 2 group increased with growth, reaching 300 mg / d 1 at the start of breeding.
  • the fasting blood glucose level of the CPL group was significantly lower than that of the CE 2 group throughout the breeding period.
  • the fasting blood glucose level on the 27th day of breeding averaged about 203 mg / d1 on average, and was about 67% of that of the CE2 group on the 28th day. This showed that administration of a diet containing 1% polylactic acid mixture significantly reduced fasting blood glucose.
  • the diabetic model mice used in this study are not only difficult to control the blood sugar level by diet and exercise therapy, but also difficult to control the blood sugar level even if insulin is administered. is there. It is a surprising result that administration of a diet containing 1% of a polylactic acid mixture to such a model mouse reduced fasting blood glucose to about 67% of control. These results suggest that administration of a polylactic acid mixture in combination with diet and exercise may be able to control blood glucose levels in diabetic patients.
  • control mice C57BL / KsJ—db / _Jcl
  • the average daily intake increased rapidly with growth, and reached about 7.5 g 29 days after breeding.
  • the medicament of the present invention has a blood glucose lowering effect, and is particularly useful for preventing and / or treating diabetes or a complication of diabetes.
  • the polylactic acid mixture used as an active ingredient in the present invention is a low condensate of lactic acid derived from a biological component, and therefore has high biocompatibility and few side effects.

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Description

明細書
糖尿病治療剤 技術分野
本発明は、 糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び/又は治療のための医薬、 よ り詳細には、 特定の縮合度を有するポリ乳酸混合物を有効成分として含む、 糖尿 病又は糖尿病の合併症の予防及び/又は治療のための医薬に関する。 背景技術
糖尿病は、 ィンスリンの分泌不足又はその標的細胞側の感受性低下などに基づ く糖代謝を中心とした代謝異常であり、高血糖をきたすことが大きな特徴である。 高血糖が長期間持続すると、 血管障害を主要因として、 網膜症、 腎症、 神経障害 など、 種々の臓器や神経に深刻な合併症が生じる。 従って、 糖尿病の治療では血 糖値をコントロールして正常値に維持することが極めて重要であり、 そのための 手段が古くから研究されている。
糖尿病はさらに病型により、 インスリン依存型糖尿病 （ I D D M ; I型糖尿病） とインスリン非依存型糖尿病 （N I D D M ； I I型糖尿病） に分類される。 イン スリン非依存型糖尿病 （ I I型糖尿病） は、 発症が緩徐で生命維持に必ずしもィ ンスリン治療を必要とはせず、 食事療法、 運動療法および薬物療法の組み合わせ により血糖値をコントロールすることができる。 薬物療法においては、 経口血糖 低下剤の 1種であるインスリン分泌促進剤が臨床で広く用いられている。 しかし ながら、 現在利用可能なインスリン分泌促進剤は、 いずれも血糖値に非依存的に ィンスリン分泌を促進するため、 用量を誤ると重篤な低血糖を引き起こしたり、 あるいは十分に血糖値をコントロールできないという問題があり、 必ずしも満足 できるものではない。
そこで、 副作用が少なく、 血糖値を十分にコントロールすることができる新規 な医薬が提供されれば、 糖尿病患者の血糖管理に極めて有用であることが期待さ
1 確認用写し れる。 発明の開示
本発明は、 血糖低下作用を有する糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び/又は 治療のための医薬を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物を糖尿病誘発モデルラットに投与す ることによって血糖値を有意に抑制することができることを見出し、 本発明を提 供するに至った。 なお、 これまでの研究により、 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又 は鎖状のポリ L—乳酸混合物は、 抗悪性腫瘍剤として （特開平 9一 2 2 7 3 8 8 号公報および特開平 1 0— 1 3 0 1 5 3号公報）、また癌患者の Q O L改善剤とし て （特願平 1 1— 3 9 8 9 4号明細書； 日本癌治療学会誌第 3 3卷第 3号第 4 9 3頁） 有用であることが報告されているが、 血糖低下作用を有することは本発明 者らにより今回初めて見出されたものである。
即ち、 本発明の第 1の側面によれば、 縮合度 3〜 1 9の環状及びノ又は鎖状の ポリ乳酸混合物を有効成分として含む、 糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び/ 又は治療のための医薬が提供される。
本発明の別の側面によれば、 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸 混合物を有効成分として含む、 血糖低下用医薬が提供される。
本発明の医薬は、 特に I I型糖尿病またはその合併症の予防及び/又は治療の ために用いることができる。
本発明の好ましい態様においては、 ポリ乳酸中における反復単位である乳酸は 実質的に L一乳酸から成る。
本発明の一態様においては、 有効成分として用いる縮合度 3〜 1 9の環状及び /又は鎖状のポリ乳酸混合物として、 乳酸 （好ましくは、 実質的に L—乳酸から 成る乳酸） を不活性雰囲気下で脱水縮合し、 得られた反応液のエタノールおよび メタノール可溶分を逆相カラムクロマトグラフィ一に付し、 p H 2〜 3の 2 5〜 5 0重量％のァセトニトリル水溶液で溶離後、 p H 2〜 3の 9 0重量％以上のァ セトニトリル水溶液で溶離した画分を用いることができる。
乳酸の脱水縮合は、 例えば、 窒素ガス雰囲気下、 段階的減圧及び昇温により行 うことができる。
また、 逆相カラムクロマトグラフィーは、 O D Sカラムクロマトグラフィーに より行うことができる。
本発明の別の側面によれば、 糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び/又は治療 のための医薬または血糖低下用医薬の製造における、 縮合度 3〜 1 9の環状及び /又は鎖状のポリ乳酸混合物の使用が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、 治療有効量の縮合度 3〜 1 9の環状及び/ 又は鎖状のポリ乳酸混合物をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、 糖尿病 又は糖尿病の合併症の予防及び/又は治療のための方法または血糖を低下する方 法が提供される。 図面の簡単な説明
図 1は、 本明細書の製造例 1で得られたポリ乳酸混合物の質量スぺクトルを示 す。
図 2は、 空腹時血糖値に及ぼすポリ乳酸混合物の効果を示すグラフである。 図 3は、 早朝血糖値に及ぼすポリ乳酸混合物の効果を示すグラフである。
図 4は、 摂食量に及ぼすポリ乳酸混合物の効果を示すグラフである。
図 5は、 体重増加に及ぼすポリ乳酸混合物の効果を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の実施態様および実施方法について詳細に説明する。
本発明の医薬においては、 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混 合物が有効成分として用いられる。
本発明で言う 「ポリ乳酸混合物」 とは、 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状 のポリ乳酸が任意の割合で存在する混合物を意味する。即ち、 「混合物」という用 語は、 縮合度 3〜 1 9の何れかを有するポリ乳酸の混合物であることを意味する と同時に、 環状および鎖状のポリ乳酸の混合物を含む概念としても用いられる。 このような 「ポリ乳酸混合物」 は、 本明細書中以下に述べるように、 乳酸を脱水 縮合し、 適当な方法で精製することにより得ることができる。 なお、 本明細書で は便宜上 「ポリ乳酸混合物」 という用語を用いたが、 この中には一定の縮合度を 有する環状のポリ乳酸または一定の縮合度を有する鎖状のポリ乳酸といった単一 成分から成るポリ乳酸も含まれる。
縮合度とは、 ポリ乳酸中における反復単位である乳酸単位の数を意味する。 例 えば、 環状のポリ乳酸は下記の構造式を有することが推測されるが、 式中の nが 縮合度を表す （即ち、 n = 3〜 l 9 )。
Figure imgf000005_0001
本明細書で単に 「乳酸」 と称する場合、 この乳酸には L一乳酸、 D—乳酸また はこれらの任意の割合の混合物の全てが包含される。 本発明においては好ましく は、 乳酸は実質的に L—乳酸から成る。 ここで言う 「実質的に」 とは、 ポリ乳酸 混合物中における L一乳酸単位の比率 [即ち、 （ L—乳酸単位数/ L -乳酸単位数 + D—乳酸単位数） X 1 0 0 ] が、 例えば 7 0 %以上、 好ましくは 8 0 %以上、 より好ましくは 8 5 %以上、さらに好ましくは 9 0 %以上、特に好ましくは 9 5 % 以上であることを意味する。 なお、 ポリ乳酸混合物中における L—乳酸単位の比 率は、 出発物質として使用する乳酸中に存在する L—乳酸と D—乳酸の比率に依 存する。
縮合度 3〜1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物は、 糖尿病誘発マウス において高血糖抑制作用を示すことから、 糖尿病又はその合併症 （例えば、 網膜 症、 腎症、 又は神経症） の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有 用である。
縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物の製造方法は、 特に限 定されるものではないが、 例えば、 特開平 9— 227388号公報、 特開平 1 0 - 130 1 53号公報、 または特願平 1 1— 39894号明細書 （これらの特許 明細書に記載の内容は全て引用により本明細書の開示として含める。）などに記載 の製造方法により得ることができる。
より具体的には、 例えば、 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混 合物は、 下記の方法により得ることができる。
先ず、 乳酸 （好ましくは、 実質的に L一乳酸から成る乳酸） を不活性雰囲気下 で脱水縮合させる。 不活性雰囲気としては、 例えば、 窒素ガス、 アルゴンガスな どが挙げられるが、 窒素ガスを用いるのが好ましい。
脱水縮合反応は、 常圧〜 1 mmH g程度の減圧下、 1 1 0〜2 1 0°C、 好まし くは 1 30〜1 90°Cの温度で行われるが、 段階的減圧および段階的昇温によつ て行うのが特に好ましい。 反応時間は適宜設定できるが、 例えば 1〜20時間反 応を行うことができる。 段階的減圧および段階的昇温を用いる場合には、 反応時 間を 2以上から成る部分的な反応時間に分け、 それそれの部分において圧力と温 度を設定して反応を行う。 段階的減圧を用いる場合は、 例えば、 常圧→1 50m mHg→ 3 mmH gと減圧することができ、段階的昇温を用いる場合は、例えば、 145 °C→ 155 °C→ 185 °Cと昇温することができる。 実際には、 これらを組 み合わせて、 例えば、 145°Cで常圧で 3時間、 145°Cで 150 mmH gで 3 時間、 155°Cで 3mmHgで 3時間そして 185°Cで 3mmHgで 1. 5時間 反応を行うことができる。 次いで、 この脱水縮合反応により得られた反応混合物にェ夕ノールおよびメ夕 ノールを加え、 濾過して濾液を乾燥してエタノールおよびメタノール可溶分が得 られる。 即ち、 本明細書で言う 「エタノールおよびメタノール可溶分」 とはエタ ノールとメタノールの混合液に可溶な画分を意味する。 なお、 エタノールおよび メタノール可溶分を得る際には、 脱水縮合反応の反応混合物をエタノールおよび メタノールと混合するが、 その際のエタノールとメタノールの比率は適宜設定す ることができ、 例えばエタノール： メタノール = 1 ： 9である。 なお、 反応混合 物にエタノールとメタノールを添加する順番、 方法などは限定されず、 適宜選択 することができ、例えば、脱水縮合反応の反応混合物に先ずエタノールを添加し、 次いでメタノールを添加することができる。
上記で得られたエタノール · メタノール可溶分を逆相カラムクロマトグラフィ 一、 特にォク夕デシルシラン （O D S ) カラムを用いたクロマトグラフィーに付 し、 まず p H 2〜3の 2 5〜5 0重量％のァセトニトリル水溶液で溶離する画分 を除去し、 次いで p H 2〜3の 9 0重量％以上のァセトニトリル水溶液、 好まし くは 9 9重量％以上のァセトニトリル水溶液で溶離してくる画分を採取すると、 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物が得られる。
得られた環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物は、 水酸化ナトリウムなどのァ ルカリ物質で中和し、 減圧乾燥後、 常法により下記に述べるような所望の形態に 製剤化することができる。
本発明の医薬の製剤形態は特に限定されず、 経口投与又は非経口投与用の製剤 形態の中から治療や予防の目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが 可能である。 経口投与に適した製剤形態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 シロップ剤、 溶液剤、 乳剤、 懸濁剤、 チユアブル剤など を挙げることができ、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤（皮 下注射、 筋肉内注射、 又は静脈内注射など）、 点滴剤、 吸入剤、 噴霧剤、 坐剤、 ゲ ル剤若しくは軟膏剤などの形態の経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 貼付剤若しくはテ ープ剤などの形態の経皮吸収剤などを挙げることができるが、 これらに限定され ることはない。
経口投与に適当な液体製剤、 例えば、 溶液剤、 乳剤、 又はシロップ剤などは、 水、 蔗糖、 ソルビッ ト、 果糖などの糖類、 ポリエチレングリコール、 プロピレン グリコ一ルなどのグリコ一ル類、 ごま油、 オリ一ブ油、 大豆油などの油類、 p— ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 ストロベリーフレーバー、 ペパー ミントなどのフレーバー類などを用いて製造することができる。 また、 カプセル 剤、錠剤、 散剤、 又は顆粒剤などの固体製剤の製造には、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニヅトなどの賦形剤、 澱粉、 アルギン酸ソ一ダなどの崩壊剤、 ステアリン酸 マグネシウム、 タルクなどの滑沢剤、 ポリビニールアルコール、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ゼラチンなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グ リセリンなどの可塑剤などを用いることができる。
非経口投与に適当な注射用又は点滴用の製剤は、 好ましくは、 受容者の血液と 等張な滅菌水性媒体に有効成分である上記の物質を溶解又は懸濁状態で含んでい る。 例えば、 注射剤の場合、 塩溶液、 ブドウ糖溶液、 又は塩水とブドウ糖溶液と の混合物からなる水性媒体などを用いて溶液を調製することができる。 腸内投与 のための製剤は、 例えば、 カカオ脂、 水素化脂肪、 又は水素化カルボン酸などの 担体を用いて調製することができ、 座剤として提供される。 また、 噴霧剤の製造 には、 有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させることができ、 受 容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、 かつ有効成分の吸収を容易ならしめる担 体を用いることができる。 担体としては、 具体的には、 乳糖又はグリセリンなど が例示される。 有効成分である物質及び使用する担体の性質に応じて、 エアロゾ ル又はドライパウダーなどの形態の製剤が調製可能である。 これらの非経口投与 用製剤には、 グリコール類、 油類、 フレーバー類、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑 沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤などから選択される 1種又は 2種以上の補助 成分を添加することもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は、 疾患の種類や重篤度、 投与形態、 患者 の年齢や体重などの条件、 合併症の有無などの種々の要因により適宜設定するこ とができるが、 一般的には、 有効成分の投与量として一日当り 2 0〜2 0 0 O mg /kg, 好ましくは 2 0〜 2 0 0 mg/kg, より好ましくは 5 0〜； L 5 O mg/kgであ る。 上記投与量の医薬を一日 1〜4回程度、 好ましくは 2〜4回程度に分けて投 与することが好ましい。
本発明の医薬は、 ヒトを含む任意の哺乳動物に投与することができるが、 好ま しくはヒトに投与される。
本発明の医薬は、 糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び/又は治療のために用 いることができる。 糖尿病は高血糖を特徴の一つとする糖代謝異常に基づく疾患 であり、 本発明の医薬を用いて糖尿病患者の血糖値を低下させることにより、 糖 尿病を治療することができ、 また糖尿病の疑いのある患者の血糖値を本発明の医 薬によりコントロールすることによって糖尿病を予防することもできる。 また、 糖尿病の患者は高血糖が長期間持続することにより、 血管障害を主要因として網 膜症、 賢症、 神経障害などの合併症が生じることが知られている。 本発明の医薬 を用いて糖尿病患者の血糖値をコントロールすることにより、 これら糖尿病合併 症の予防及び/又は治療を達成することもできる。
さらに、 本発明の医薬は、 これら糖尿病又はその合併症の予防及び/又は治療 のためのみならず、 血糖低下のために広く用いることができる。 臨床的に高血糖 が存在すれば、 糖尿病が疑われるが、 糖尿病以外の各種疾患によることもあり、 例えば、滕組織の器質的障害、慢性肝疾患、 内分泌疾患、 脳圧亢進状態、肥満症、 過食、 アルコール過飲、 胃切除後の食餌性高血糖、発熱性疾患、一酸化炭素中毒、 薬剤による血糖上昇など様々な要因により高血糖が生じることがある。 本発明の 医薬はこれらの高血糖を低下させるために用いてもよい。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明は実施例によ つていかなる点においても限定されることはない。 実施例
製造例 1 ：ポリ乳酸混合物の製造 マントルヒー夕一に収めたセパラブルフラスコに L—乳酸 （D—乳酸も混入し ているもの） 500 mlを入れた。 窒素ガス 300 m 1/分の流入及び撹拌を行 い、 溜出水は保温した下降型接続管を経て還流冷却器付フラスコに導きながら、 145°Cで 3時間加熱した。 更に 15 OmmHgに減圧して同温度で 3時間加熱 した後、 3 mmH gの減圧下 1 55°Cで 3時間、 最後に 3 mmH gの減圧下 1 8 5°Cで 1. 5時間加熱し、 反応生成物であるポリ乳酸を得た。
得られたポリ乳酸は 100°Cに保ち、 エタノール 1 0 Omlに続いてメタノー ル 40 Omlをそれそれ加えた後放冷した。 これをメタノール 500 ml中に加 え、 よく撹拌して静置した後濾過して精製した。 その濾液を減圧乾燥してァセト 二トリルに溶解し、 全量を 200 ml (原液） とした。
この原液を、 予め平衡化した逆相 0 D Sカラム （TSK ge l 0DS- 80TM) にかけ、 0. 0 1 M塩酸を含む 30%、 50 %および 1 00 %ァセトニトリル（p H 2. 0) でステップワイズに溶離し、 ァセトニトリル 100 %溶出画分である ポリ乳酸 （縮合度 3〜 19) を得た。 得られた物質の質量スぺクトルを図 1に示 す。 図 1中の規則的なフラグメントイオンピークから明らかなように、 得られた ポリ乳酸の混合物は、 環状縮合体を主体とし、 直鎖状縮合体が少量混在した状態 になっている。 試験例 1 ：糖尿病誘発マウスを用いたポリ乳酸混合物の作用の評価
(方法）
試験用動物として糖尿病誘発マウス （diabetesマウス ； C 57 B L/K s J - db/db J c 1) を用いた。 このマウスは第 4染色体に存在する劣性遺伝子 dbのホモ個体であり、 多食により急速にェ I型糖尿病を発症する糖尿病モデル マウスである。
このマウス （雌；年齢 6週齢、 日本クレア株式会社より入手） を、 （ 1 ) 標準固 形食 CE 2(日本クレア株式会社より入手）で飼育する CE 2群 （マウス 12頭） と、 （2) 1重量％ (クロマトで得られた画分をそのまま使用し、 その濃度が 1重 量％) のポリ乳酸混合物 （CPLとも称する） を含む標準固形食 CE 2で飼育す る CP L群 （マウス 1 2頭） に分け、 35日間飼育した。 対照群は d b遺伝子を ヘテロにもつマウス （C 57 BL/K s J— db/— J c l) を用い （マウス 4頭）、 標準固形食 CE 2で飼育した。
飼育の全期間に渡って、 空腹時血糖値、 早朝血糖値、 一日当たりの摂食量並び に体重を測定した。
(結果）
空腹時血糖値の測定で得られた結果は下記の表 1および図 2に示し、 早朝血糖 値、一日当たりの摂食量並びに体重の測定で得られた結果は、図 3〜図 5に示す。
¾ 1 ： flflfeffn搪値の 結果（表 Φの教値の 位は、 m g/d l )
飼育期間 （日） 対照群 midb/db)
(dh/-)
2 77.5±10.4 76.2±16.6 81.6±16.6
7 143.0±18.6 97.3±17.7
12 134.4±19.3
13 192.8±58.5
18 69.2±11.2
19 142.7±26.7
20 203.6±44.0
24 98.0±11.0
26 173.5±37.8
27 203.4±45.2
28 302.7±75.3
3 1 84.9±14.2
33 209.0±46.1
層.9 + 53.5 表 1および図 2から分かるように、 CE 2群のマウスの空腹時血糖値は成長に 伴って増加し、 飼育開始 28曰目には 300 mg/d 1に達した。 一方、 CP L 群の空腹時血糖値は飼育全期間に渡って CE 2群の値よりも有意に低かった。 特 に飼育開始 27日目の空腹時血糖値は平均約 203 mg/d 1であり、 28日目 の CE 2群の値の約 67 %であった。 これにより、 1 %のポリ乳酸混合物を含有 する餌を投与することによって空腹時血糖値が有意に低下することが示された。 特に、 本試験で用いた糖尿病モデルマウスは、 食事療法や運動療法で血糖値を コントロールすることが困難であるのみならず、 ィンスリンを投与しても血糖値 のコントロールが難しいとされているモデルである。 このようなモデルマウスに 1 %のポリ乳酸混合物を含有する餌を投与することによって、 空腹時血糖値を対 照の約 67 %まで低下させることができたことは驚異的な結果と言える。 これら の結果より、 食事療法と運動療法と組み合わせてポリ乳酸混合物の投与を行うこ とにより、 糖尿病患者における血糖値のコントロールを行うことができる可能性 が示唆される。
また、 図 3から分かるように、 早朝血糖値については CE 2群と CPL群との 間に有意差はなく、 同様の値を示した。
また、 図 4から分かるように、 d b遺伝子をへテロにもつ対照マウス （C 57 BL/K s J— db/_ J c l) の一日平均摂食量は約 4 gであつすこが、 糖尿 病誘発マウスでは CE 2群および CP L群の何れも成長に伴って一日平均摂食量 は急速に増え、 飼育開始 29日後には約 7. 5 gに達した。 また、 一日平均摂食 量について、 CE 2群および CP L群との間に有意差はなかった。
さらに、 図 5から分かるように、 マウスの成長に伴う体重増加についても CE 2群と CP L群との間に有意差はなく、 両群ともに著しく体重が増加し、 飼育開 始後 29日で共に平均で約 43 gに達した。 一方、 対照マウス （C 57 B L/K s J-db/- J c l) の体重増加はそれより緩やかであり、 飼育開始 3 1日 目の体重は平均で約 24 gであった。 産業上の利用の可能性
本発明の医薬は、 血糖低下作用を有し、 特に糖尿病又は糖尿病の合併症の予防 及び/又は治療のために有用である。 また、 本発明において有効成分として用い られるポリ乳酸混合物は、 生体成分に由来する乳酸の低縮合体であることから、 生体適合性が高く、 副作用が少ない。

Claims

請求の範囲
1. 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物を有効成分とし て含む、 糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び/又は治療のための医薬。
2. 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物を有効成分とし て含む、 血糖低下用医薬。
3. ポリ乳酸中における反復単位である乳酸が実質的に L一乳酸から成る、 請求項 1または 2に記載の医薬。
4. 糖尿病が I I型糖尿病である、 請求項 1に記載の医薬。
5. 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物が、 乳酸を不活 性雰囲気下で脱水縮合し、 得られた反応液のエタノールおよびメ夕ノール可溶分 を逆相カラムクロマトグラフィ一に付し、 pH2〜3の 25〜5 0重量％のァセ トニトリル水溶液で溶離後、 pH 2〜3の 9 0重量％以上のァセトニトリル水溶 液で溶離した画分である、 請求項 1から 3の何れか 1項に記載の医薬。
6. 脱水縮合を窒素ガス雰囲気下、 段階的減圧及び昇温により行う、 請求項 5に記載の医薬。
7. 逆相カラムクロマトグラフィーを、 OD Sカラムクロマトグラフィーに より行う請求項 5または 6に記載の医薬。
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